含有钙拮抗剂、他汀类药物的组合物及其用途
阅读：540发布：2020-05-18
专利汇可以提供含有钙拮抗剂、他汀类药物的组合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及含有 钙 拮抗剂和 他汀类药物 的组合物及其在制备 治疗 高同型半胱 氨 酸血症或同型半胱氨酸升高的 疾病 的药物中的用途。钙拮抗剂与他汀类药物合用可进一步降低Hcy 水 平，优于单用药物，表明钙拮抗剂类药物与本发明中要求的他汀类药物合用在降低Hcy水平，从而减轻Hcy损伤上具有协同作用。，下面是含有钙拮抗剂、他汀类药物的组合物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙拮抗剂；
(2)药用剂量的他汀类药物；及
(3)药剂学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂选自氨氯地平、左旋氨氯 地平、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼 伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平、地尔硫卓、维拉帕米中 的一种；所述他汀类药物选自匹伐他汀、瑞舒伐他汀中的一种。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂选自氨氯地平、左旋氨氯 地平、硝苯地平、拉西地平和非洛地平中的一种，其中氨氯地平含量为2.5-10mg、左旋氨 氯地平含量为2.5-5mg、硝苯地平含量为20-60mg、拉西地平含量为4-6mg、非洛地平 含量为2.5-20mg；所述他汀类药物选自匹伐他汀和瑞舒伐他汀中的一种，其中，匹伐他 汀含量为1-4mg、瑞舒伐他汀含量为5-80mg。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为拉西地平，含量为4-6mg； 所述他汀类药物为匹伐他汀，含量为1-4mg。
5.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为拉西地平，含量为4-6mg； 所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5-80mg。
6.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为左旋氨氯地平地平，含量 为2.5-20mg；所述他汀类药物为匹伐他汀，含量为1-4mg。
7.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为硝苯地平，含量为20-60mg； 所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5-80mg。
8.权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述钙拮抗剂为氨氯地平，含量为2.5- 10mg；所述他汀类药物为瑞舒伐他汀，含量为5-80mg。
9.权利要求1至8中任何一项所述的组合物，其特征在于：该组合物可制成普通片剂、 普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延 迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或 小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂剂型。
10.权利要求1至9中任何一项所述的组合物的在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同 型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
技术领域
本发明涉及含有钙拮抗剂、他汀类药物的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症 或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
早在1969年人们就提出假说，认为同型半胱氨酸(Hcy，一种含硫氨基酸)可能是心血 管疾病的危险因素，自那时起，有大量研究积累了客观证据，认为血浆同型半胱氨酸水平 与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。
大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险 因素，Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％(OR，1.59；95％CI，1.30-1.95)，深静 脉血栓风险增加60％(OR，1.60；95％CI，1.15-2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心 绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％(OR，1.33；95％CI，1.22- 1.46)；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性 心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[Wald DS， Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality from a meta-analysis. BMJ.2002；325：1202-1206.]。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。
高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)，认知功能障碍，痴呆(Clarke et al.1998；Morris，2003)，骨质疏 松症(Verhoef&de Groot，2005)，抑郁症，帕金森病(PD)，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷， 习惯性流产等多种疾病密切相关。
20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相 关。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R，Smith AD，Jobst KA，et al.Folate，vitamin B 12，and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease.Arch Neurol 1998；55：1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年 龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示，AD患者的Cambridge认知能力检查(the Cambridge Cognitive Examination，CAMCOG)评分及简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)评分显著低于对照组，而血浆Hcy水平显著增高；该研究的最大特 点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊，确诊后的AD患者及对照之间Hcy浓度 的差别较164名临床诊断患者的更为显著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危 险性就增加40％，并认为至少可将8年前的Hcy水平与痴呆及AD的诊断相联系；Postrglion [Postiglione A，Milan G，Ruocco A，Gallotto G，Di Mimmo G.Plasma folate，vitamin B12，and total homocysteine tetrahydrofolate reducase gene in patients with Alzheimer’s dementia.A case-control study. Gerontolgy 2001；47：324-349.]等人研究证实，AD患者不仅具有较高的血浆Hcy水平，其病 程进展也与Hcy成正比，因此认为Hcy血症不仅为AD的独立危险因素，更与其病程发展 及严重程度相关。更有研究认为，Hcy水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、 维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程 度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受损中可能的作用机制：Hcy对神经元的直 接损害；加强淀粉样蛋白Aβ的神经毒作用；通过损害微循环而影响大脑功能等。
有研究[OpSuilleabhain PE，Sung V，Hernandez C，et al.Arch Neurol，2004，61：865.]显示高Hcy的 PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照 组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水 平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[SusserE， Brown AS，Klonowski E，Allen RH，Lindenbaum J：Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism：a possible association[J].Biol Psychiatry 1998，44：141]。Gonzalez S等研究表明，在无任何慢性疾 病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S，Huerta JM，Fernandez S，et al.Homocysteine increase the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007；1-7]。
一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分解点。国外 Hcy水平约8-10μmol/L。Hughes et al[J Epidemiol Community Health.2000；54(1)：31-4.]发现，中 国男性Hcy平均为15.3μmol/L，女性为12.2μmol/L。若以血浆tHcy＞14μmol/L为判断标准， 中国男性高tHcy发生率为57％，女性为31％。Hao et al[J Nutr 2007；137：407-13]的研究亦表 明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项meta分析表明，叶酸小于 1mg/d(平均0.5mg)，1-3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗 效相当[BMJ.1998；316：894-898]。
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的Ca2+释放，降低细胞 内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使肌细胞松弛、血管 扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、 心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑 卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性Ca2+ 通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激 动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的αl亚单位(二氢吡啶类 敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞 Ca2+进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca2+通道阻滞作用。二氢吡 啶类钙拮抗剂包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、左旋氨氯地平、 尼莫地平(nimodi pine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索 地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地 平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平 (cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。
他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂的总称，能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，亦能轻度升高高密度脂蛋白胆 固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。目前 国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)， 匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他 汀(fluvatin)等。
大量不同类型的研究证实，血浆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险 因素，Hcy升高5μmol/L，脑卒中风险增加59％(OR，1.59；95％CI，1.30-1.95)，深静 脉血栓风险增加60％(OR，1.60；95％CI，1.15-2.22)，缺血性心脏病(包括冠心病、心 绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33％(OR，1.33；95％CI，1.22- 1.46)；而Hcy降低3μmol/L，脑卒中风险降低24％，深静脉血栓风险降低25％，缺血性 心脏病风险降低16％。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[Wald DS， Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality from a meta-analysis. BMJ.2002；325：1202-1206.]。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、 破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。
高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外，还和其他疾病如阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD)，认知功能障碍，痴呆(Clarke et al.1998；Morris，2003)，骨质疏 松症(Verhoef&de Groot，2005)，抑郁症，帕金森病(PD)，精神分裂症，死亡，新生儿缺陷， 习惯性流产等多种疾病密切相关。
20世纪90年代以来，大量的报道提示血浆高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相 关。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R，Smith AD，Jobst KA，et al.Folate，vitamin B 12，and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease.Arch Neurol 1998；55：1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年 龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示，AD患者的Cambridge认知能力检查(the Cambridge Cognitive Examination，CAMCOG)评分及简易精神状态检查(mini-mental state examination，MMSE)评分显著低于对照组，而血浆Hcy水平显著增高；该研究的最大特 点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊，确诊后的AD患者及对照之间Hcy浓度 的差别较164名临床诊断患者的更为显著；有研究表明Hcy每升高5mmol/L，患AD的危 险性就增加40％，并认为至少可将8年前的Hcy水平与痴呆及AD的诊断相联系；Postrglion [Postiglione A，Milan G，Ruocco A，Gallotto G，Di Mimmo G.Plasma folate，vitamin B12，and total homocysteine tetrahydrofolate reducase gene in patients with Alzheimer’s dementia.A case-control study. Gerontolgy 2001；47：324-349.]等人研究证实，AD患者不仅具有较高的血浆Hcy水平，其病 程进展也与Hcy成正比，因此认为Hcy血症不仅为AD的独立危险因素，更与其病程发展 及严重程度相关。更有研究认为，Hcy水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、 维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程 度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受损中可能的作用机制：Hcy对神经元的直 接损害；加强淀粉样蛋白Aβ的神经毒作用；通过损害微循环而影响大脑功能等。
有研究[OpSuilleabhain PE，Sung V，Hernandez C，et al.Arch Neurol，2004，61：865.]显示高Hcy的 PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照 组同型半胱氨酸水平，将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组，结果发现在低叶酸水 平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[SusserE， Brown AS，Klonowski E，Allen RH，Lindenbaum J：Schizophrenia and impaired homocysteine metabolism：a possible association[J].Biol Psychiatry 1998，44：141]。Gonzalez S等研究表明，在无任何慢性疾 病的老年人中，高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S，Huerta JM，Fernandez S，et al.Homocysteine increase the risk of mortality in elderly individuals.BJN 2007；1-7]。
一般认为Hcy水平与其造成的损害呈正相关，不存在一个明显的危险分解点。国外 Hcy水平约8-10μmol/L。Hughes et al[J Epidemiol Community Health.2000；54(1)：31-4.]发现，中 国男性Hcy平均为15.3μmol/L，女性为12.2μmol/L。若以血浆tHcy＞14μmol/L为判断标准， 中国男性高tHcy发生率为57％，女性为31％。Hao et al[J Nutr 2007；137：407-13]的研究亦表 明，中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hcy在我国发病人群广泛，造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素，主要是叶酸来降低Hcy，一项meta分析表明，叶酸小于 1mg/d(平均0.5mg)，1-3mg/d(平均1.2mg)，大于3mg/d(平均5.7mg)降低Hcy的疗 效相当[BMJ.1998；316：894-898]。
钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的Ca2+释放，降低细胞 内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使肌细胞松弛、血管 扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、 心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑 卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性Ca2+ 通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激 动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的αl亚单位(二氢吡啶类 敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞 Ca2+进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca2+通道阻滞作用。二氢吡 啶类钙拮抗剂包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、左旋氨氯地平、 尼莫地平(nimodi pine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索 地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地 平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平 (cilnidipine)、尼鲁地平(niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。
他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制 剂的总称，能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，亦能轻度升高高密度脂蛋白胆 固醇，临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症，及冠心病和脑中风的防治。目前 国内外常用的他汀类降脂药物有阿托伐他汀(atorvastatin)，辛伐他汀(simvastatin)， 匹伐他汀(pitavastatin)，普伐他汀(pravastatin)，洛伐他汀(lovastatin)，氟伐他 汀(fluvatin)等。
发明内容
本发明的目的是克服现有药物在治疗高Hcy时的不足，提供一种含有钙拮抗剂和他汀 类药物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙拮抗剂；
(2)药用剂量的他汀类药物；及
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，更加优选二 氢吡啶类。二氢吡啶类类包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、 尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平， 优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、非洛地平；非二氢吡啶类包括地尔 硫卓、维拉帕米等。优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、尼 索地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，氨氯地 平含量为2.5-20mg、左旋氨氯地平含量为2.5-10mg、硝苯地平含量为20-120mg、尼卡地 平含量为30-240mg、拉西地平含量为2-8mg、尼索地平含量为5-60mg、尼群地平含量为 10-60mg、非洛地平含量为2.5-40mg、伊拉地平含量为2.5-20mg、地尔硫卓含量为30-240mg、 维拉帕米含量为40-480mg。上述药物的更佳剂量分别为：氨氯地平(2.5-10mg)、左旋氨 氯地平(2.5-5mg)、硝苯地平(20-60mg)、尼卡地平(60-120mg)、拉西地平(4-6mg)、尼索 地平(10-60mg)、尼群地平(20-60mg)、非洛地平(2.5-20mg)、伊拉地平(2.5-10mg)、地尔硫 卓(90-240mg)、维拉帕米(80-360mg)。
本发明所述的组合物中，他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀、氟伐他汀。优选匹伐他汀或瑞舒伐他汀，其中，匹伐他汀含量为1-4mg、 瑞舒伐他汀含量为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为硝苯地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 硝苯地平的含量为20-60mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为硝苯地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中硝 苯地平的含量为20-60mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为氨氯地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 氨氯地平的含量为2.5-10mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为氨氯地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中氨 氯地平的含量为2.5-10mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为拉西地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 拉西地平的含量为4-6mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为拉西地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中拉 西地平的含量为4-6mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为非洛地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 非洛地平的含量为2.5-20mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为非洛地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中非 洛地平的含量为2.5-20mg，匹伐他汀为1-4mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来 自于钙拮抗剂类药物中的一种，另一个活性成分来他汀类药物，该药物组合物的剂型包括 但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微 孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延 迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、 含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有钙 拮抗剂和他汀类药物的组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、 普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一 种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。 所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚 丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其 他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种 规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯 酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控 释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和 /或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维 素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为 药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜 材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤 维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化 钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉 伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液； 润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、 柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘 露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤 维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等； 包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处 理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油 以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形 剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十 八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材 料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂 (如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸 二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙 酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片， 包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八 醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述 的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯 苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻 苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、 蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000) 等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸 或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂 类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、 柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸 酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和 S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤 维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、 甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰 基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000) 等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等 剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂 的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、 聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种 或几种物质的组合物。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分 别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的 延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存 在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式 存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说 明书。在本发明中优选所述的钙拮抗剂类药物中的一种和所述的他汀类药物中的一种组成 的复方片剂。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可 分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与 的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。 “组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明的另一目的是提供含有钙拮抗剂和他汀类药物的药物组合物在制备治疗高同 型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果：
目前临床尚无高效治疗同型半胱氨酸升高的药物，使用B族维生素(单方或复方)疗 效不佳，甚至会产生不利的影响。钙拮抗剂与他汀类(瑞舒伐他汀、匹伐他汀)药物合用 可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，具有协同作用，可以完美的解决目前治疗Hcy的 临床空白。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明 内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙拮抗剂；
(2)药用剂量的他汀类药物；及
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，更加优选二 氢吡啶类。二氢吡啶类类包括硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、 尼索地平、尼群地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼鲁地平、阿折地平， 优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、拉西地平、非洛地平；非二氢吡啶类包括地尔 硫卓、维拉帕米等。优选氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平、尼莫地平、拉西地平、尼 索地平、尼群地平、非洛地平、伊拉地平、地尔硫卓、维拉帕米中的一种，其中，氨氯地 平含量为2.5-20mg、左旋氨氯地平含量为2.5-10mg、硝苯地平含量为20-120mg、尼卡地 平含量为30-240mg、拉西地平含量为2-8mg、尼索地平含量为5-60mg、尼群地平含量为 10-60mg、非洛地平含量为2.5-40mg、伊拉地平含量为2.5-20mg、地尔硫卓含量为30-240mg、 维拉帕米含量为40-480mg。上述药物的更佳剂量分别为：氨氯地平(2.5-10mg)、左旋氨 氯地平(2.5-5mg)、硝苯地平(20-60mg)、尼卡地平(60-120mg)、拉西地平(4-6mg)、尼索 地平(10-60mg)、尼群地平(20-60mg)、非洛地平(2.5-20mg)、伊拉地平(2.5-10mg)、地尔硫 卓(90-240mg)、维拉帕米(80-360mg)。
本发明所述的组合物中，他汀类药物选自阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀、氟伐他汀。优选匹伐他汀或瑞舒伐他汀，其中，匹伐他汀含量为1-4mg、 瑞舒伐他汀含量为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为硝苯地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 硝苯地平的含量为20-60mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为硝苯地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中硝 苯地平的含量为20-60mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为氨氯地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 氨氯地平的含量为2.5-10mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为氨氯地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中氨 氯地平的含量为2.5-10mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为拉西地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 拉西地平的含量为4-6mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为拉西地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中拉 西地平的含量为4-6mg，匹伐他汀为1-4mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为非洛地平，他汀类药物为瑞舒伐他汀；其中 非洛地平的含量为2.5-20mg，瑞舒伐他汀为5-80mg。
本发明所述的组合物中，所述钙拮抗剂为非洛地平，他汀类药物为匹伐他汀；其中非 洛地平的含量为2.5-20mg，匹伐他汀为1-4mg。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组分，其中一个活性成分来 自于钙拮抗剂类药物中的一种，另一个活性成分来他汀类药物，该药物组合物的剂型包括 但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微 孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延 迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、 含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂，应该特别指出的是，将含有钙 拮抗剂和他汀类药物的组合物制成片剂或胶囊。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成普通口服制剂，包括普通片剂、 普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制 剂的赋形剂和辅药，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸和亚硫酸钠等的一 种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。 所述的赋形剂和辅料包括起缓释作用的辅料为羟丙甲基纤维素和/或乙基纤维素和/或聚 丙烯酸树脂类和/或聚羧乙烯类和/或海藻酸的可溶性/不溶性盐和/或乙基纤维素和/或其 他起缓释作用的辅料，羟丙甲纤维素采用内含羟丙甲基纤维素(HPMC)的各种商品如各种 规格的美多秀(Methocel)，乙基纤维素采用内含乙基纤维素(EC)的各种商品，聚丙烯 酸树脂采用内含聚丙烯酸树脂II、III类或类似物如各种规格的丙烯酸树脂(Eudragit)。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成控释制剂，包括活性药物及起控 释作用的辅料。上述起控释作用的辅料为聚氧乙烯和/或羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素和 /或氯化钠和/或乳糖和/或甘露醇和/或果糖和/或葡萄糖和/或蔗糖或低取代羟丙基纤维 素和/或交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮和/或醋酸纤维素。上述的辅料为 药物载体、膨胀材料、助渗剂、增溶剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂、着色剂、致孔剂、膜 材料、抗粘剂、增塑剂、避光剂、溶剂。药物载体、膨胀材料可采用聚氧乙烯、羟丙甲纤 维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素，甲基纤维素、山嵛酸甘油酯类等；助渗剂可采用氯化 钠、乳糖、甘露醇等；增溶剂可采用十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆等；粘合剂可采用聚乙烯 吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、甲壳胺、海藻酸钠、甲基纤维素，乙基纤维素，淀粉浆，阿拉 伯胶，明胶，蔗糖，聚乙烯醇等；润湿剂可采用无水乙醇、水、各种浓度的乙醇-水溶液； 润滑剂可采用硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、石蜡等；着色剂可采用胭脂红、苋菜红、 柠檬黄、亮兰、靛兰、棕红色氧化铁等天然色素和合成色素等等；致孔剂可采用蔗糖、甘 露醇、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、二氧化硅等；膜材料可采用醋酸纤维素、乙基纤维 素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、琳苯二甲酸醋酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯纤 维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等；溶剂可采用丙酮、无水乙醇、乙醇、水等。
该组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成舌下含片、口腔速崩片或分散片等； 包括赋形剂和辅料等。所述的赋形剂和辅料有甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、低取代羟丙基 甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、处 理琼脂、环糊精、甘草酸、甜菊苷、柠檬酸、薄荷油、桉叶油、丁香油、柠檬油、桔子油 以及其它一些用微囊包裹的矫味剂等。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成肠溶片或肠溶胶囊等，包括赋形 剂和辅料等，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十 八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，肠溶包衣材 料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素，以及增塑剂 (如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸 二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙 酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000)等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成延迟释放片或定时(位)释放片， 包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八 醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，所述 的起延迟释放或定时(位)释放的包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和S型等)、聚醋酸 乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素、聚醋酸乙烯 苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、甘油三乙酸酯、邻 苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、 蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG1000、PEG4000、PEG6000) 等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸 或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊等，包括赋形剂和辅料，所述的赋形剂 和辅料有淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂 类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、氯化钠、半胱氨酸、 柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物，包衣材料包括：虫胶、醋酸纤维素酞酸 酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类(如Eudragit L和 S型等)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤 维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、以及增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇、 甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰 基柠檬酸三乙酯、蓖麻油和各种百分比的乙酰化单酸甘油酯等)与致孔剂(如PEG6000) 等多种药剂学辅料。
该药物组合物中还含有药剂学可接受的载体，可制成颗粒剂、口服液、膜剂、贴剂等 剂型。制成贴剂膜剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂 的赋形剂和辅料，如聚乙烯醇、三醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺、聚乙丁烯类压敏胶、丙烯酸树脂类压敏胶、硅酮类压敏胶等，以及聚氯乙烯、 聚乙烯、铝箔、聚丙烯、聚酯等背衬材料，聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯等保护膜等的一种 或几种物质的组合物。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分 别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的 延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存 在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式 存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说 明书。在本发明中优选所述的钙拮抗剂类药物中的一种和所述的他汀类药物中的一种组成 的复方片剂。
本发明提供的药物组合物中的化合物在不相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可 分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与 的延迟不应当导致活性成分联合带来有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中 的化合物以不同的制剂形式独立存在，药物组合物也可以变通的以“组合药盒”形式存在。 “组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合，及其使用说明书。
本发明的另一目的是提供含有钙拮抗剂和他汀类药物的药物组合物在制备治疗高同 型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
本发明的有益效果：
目前临床尚无高效治疗同型半胱氨酸升高的药物，使用B族维生素(单方或复方)疗 效不佳，甚至会产生不利的影响。钙拮抗剂与他汀类(瑞舒伐他汀、匹伐他汀)药物合用 可进一步降低Hcy，从而减少Hcy损伤，具有协同作用，可以完美的解决目前治疗Hcy的 临床空白。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明 内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1：制备左旋氨氯地平瑞舒伐他汀片(1000片)
配方组成：
左旋氨氯地平 2.5g
瑞舒伐他汀 10g
VB12 6mg
淀粉 10g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 30g
10％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺：
将5g氨氯地平、10g瑞舒伐他汀、50g乳糖、50g微晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120 目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚为酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、 整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片 即得。
实施例2：制备拉西地平、匹伐他汀(1000片)
配方组成：
拉西地平 4g
匹伐他汀 2g
叶酸 0.8g
淀粉 45.0g
微晶纤维素 45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例1。
实施例3：制备硝苯地平瑞舒伐他汀胶囊(1000粒)
配方组成：
硝苯地平 30.0g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 30.0g
微晶纤维素 15.0g
淀粉 20.0g
羧甲基淀粉钠5.0g
硬脂酸镁 适量
制备工艺：
按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2 小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶 囊灌装。
实施例4：制备氨氯地平瑞舒伐他汀胶囊(1000粒)
配方组成：
氨氯地平 5g
瑞舒伐他汀 10g
淀粉 10.0g
微晶纤维素 50.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 30.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例4。
实施例5：拉西地平瑞舒伐他汀对高Hcy血症大鼠模型的疗效
1、方法
取250～300g雄性大鼠105只，随机分为7组，15只/组。其中1组给予正常饲料， 其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。然后各组分别给予拉西地平(0.4mg/kg)、拉西 地平(0.6mg/kg)、瑞舒伐他汀(1mg/kg)、瑞舒伐他汀(2mg/kg)、拉西地平+瑞舒伐他 汀(0.5mg+1mg/kg)，其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。
2、结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。拉西地平单药组，瑞舒伐 他汀单药组对Hcy均无显著影响；拉西地平+瑞舒伐他汀组可显著降低Hcy水平，优于单 用拉西地平组和瑞舒伐他汀组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。
小结：Hcy升高是机体的独立危险因素，目前使用叶酸或复方B族维生素在临床高Hcy 的治疗中效果并不理想，甚至会产生不良反应。该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从 而减少Hcy损伤，将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。
配方组成：
左旋氨氯地平 2.5g
瑞舒伐他汀 10g
VB12 6mg
淀粉 10g
微晶纤维素 50g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 30g
10％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺：
将5g氨氯地平、10g瑞舒伐他汀、50g乳糖、50g微晶纤维素、10g淀粉粉碎，过120 目筛，按照等量递加法混合均匀，用适量的10％聚为酮乙醇溶液制成软材，制粒、干燥、 整粒，将含水量为3％左右的颗粒与适量的硬脂酸镁混合均匀，按常规方法制成1000片 即得。
实施例2：制备拉西地平、匹伐他汀(1000片)
配方组成：
拉西地平 4g
匹伐他汀 2g
叶酸 0.8g
淀粉 45.0g
微晶纤维素 45.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 5.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例1。
实施例3：制备硝苯地平瑞舒伐他汀胶囊(1000粒)
配方组成：
硝苯地平 30.0g
瑞舒伐他汀 10g
乳糖 30.0g
微晶纤维素 15.0g
淀粉 20.0g
羧甲基淀粉钠5.0g
硬脂酸镁 适量
制备工艺：
按照处方配比，取乳糖、微晶纤维素、淀粉、羧甲淀粉钠于100℃左右分别干燥约2 小时，过100目筛；将原料药过100目筛后与上述辅料按等量递增法混合均匀，用3号胶 囊灌装。
实施例4：制备氨氯地平瑞舒伐他汀胶囊(1000粒)
配方组成：
氨氯地平 5g
瑞舒伐他汀 10g
淀粉 10.0g
微晶纤维素 50.0g
羧甲基淀粉钠(CMS·Na) 30.0g
5％聚维酮K-30(溶剂为无水乙醇) 适量
硬脂酸镁 适量
制备工艺同实施例4。
实施例5：拉西地平瑞舒伐他汀对高Hcy血症大鼠模型的疗效
1、方法
取250～300g雄性大鼠105只，随机分为7组，15只/组。其中1组给予正常饲料， 其他组给予高蛋氨酸的饲料，连续12周。然后各组分别给予拉西地平(0.4mg/kg)、拉西 地平(0.6mg/kg)、瑞舒伐他汀(1mg/kg)、瑞舒伐他汀(2mg/kg)、拉西地平+瑞舒伐他 汀(0.5mg+1mg/kg)，其余两组模型组和正常组分别给予等量生理盐水。
2、结果
结果表明，与正常组比较，蛋氨酸饲料组Hcy均显著升高。拉西地平单药组，瑞舒伐 他汀单药组对Hcy均无显著影响；拉西地平+瑞舒伐他汀组可显著降低Hcy水平，优于单 用拉西地平组和瑞舒伐他汀组，表明二者在降低Hcy上具有显著的协同作用。
小结：Hcy升高是机体的独立危险因素，目前使用叶酸或复方B族维生素在临床高Hcy 的治疗中效果并不理想，甚至会产生不良反应。该发明的复方药物可进一步降低Hcy，从 而减少Hcy损伤，将是更佳的选择，为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。
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