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一种生物多肽药物血管 支架及其制备方法

阅读：1007发布：2020-09-26

专利汇可以提供一种生物多肽药物血管支架及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种生物多肽药物血管支架及其制备方法。包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；其特征在于所述的带有孔洞的支架本体内表面固定有生物多肽药物，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物；其制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥工艺步骤；能够选择性的吸附内皮祖细胞，在支架置入后快速分化成内皮细胞，促进内皮的修复；并能够有效抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移，持续有效降低新生内膜的形成，有效防治支架内再狭窄，避免迟发性血栓的风险。，下面是一种生物多肽药物血管支架及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种生物多肽药物血管支架，包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；其特征在于所述的带有孔洞(101)的支架本体(1)内表面固定有生物多肽药物(201)，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物(202)；其中所述孔洞(101)为多尺寸的纳米级复合孔洞；所述生物多肽药物(201)为含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的线性多肽和环形多肽。
2.一种生物多肽药物血管支架的制备方法，首先通过化学或物理方法对支架本体(1)制备大量的孔洞(101)，或在支架表面形成一层带孔洞(101)的涂层，其特征在于，在支架本体(1)的外表面包埋、固定和涂布一种或多种能够抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移的活性药物(202)，然后在带孔洞(101)的支架本体(1)内表面包埋、固定和涂覆、浸涂RGD生物多肽药物(201)。
3.根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的多肽药物(201)溶解在磷酸盐缓冲液中，直接固定在支架本体(1)内表面的孔洞(101)中；
所述的抗平滑肌细胞增殖药物(202)直接溶解在有机溶剂中或借助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物喷涂于支架本体(1)外表面。
4.根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥工艺步骤，其中：
①支架本体表面的预处理：使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，或浓度为75％的医用乙醇溶剂，利用频率为28～100khz超声波清洗支架本体材料，清洗5～15min，去除本体材料表面的杂质，将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～
60min后取出备用；
②制备孔洞：是采用酸溶液腐蚀致孔，将支架本体材料浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有1～38％的盐酸混合1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不同控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞；再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米级复合孔洞，其电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为
1～98％硫酸溶液，时间1～20min，电流0.01～0.1A，频率25～3000赫兹；
③支架本体表面的后处理：将上述处理好的本体材料先使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28～100khz 超声波清洗本体材料5～15min；最后将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1～38％的盐酸溶液，将本体材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；
④药物的配制：配制含量为重量百分比0.01-10％的RGD生物多肽药物(201)；抗平滑肌细胞增殖的药物为有机溶液，有机溶液可选用0.2～5％四氢呋喃或丙酮，将该药物直接溶解在有机溶剂中，并充分溶解；所述的活性药物与有机溶液的重量百分比为1∶10～
1∶10000；
⑤外表面涂覆抗平滑肌细胞增殖的药物：将支架本体(1)安装在喷涂机上，采用球囊保护支架内表面，然后将上述配制好的活性药物或聚合物分散液均匀的涂覆在支架本体的外表面；再将带有涂层的支架本体(1)放于真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；
上述①支架本体表面的预处理、③支架本体表面的后处理、⑤外表面涂覆步骤可多次重复，或只重复⑤外表面涂覆步骤，重复涂覆活性药物或不同组分的聚合物分散液，直至达到载药量；
⑥内表面固定促进内皮细胞生长的RGD生物多肽药物：取下保护性球囊，将带涂层的支架本体(1)浸涂在含量为重量百分比0.01-10％的RGD生物多肽药物(201)的溶液中
0.5～2小时；
⑦低温干燥：将支架本体(1)从RGD药物溶液中取出，低温-20～-60℃干燥。
5.根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的支架本体(1)内表面固定的生物多肽药物(201)包括线性多肽和环形多肽，其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)，可选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，可选用其中任一种或任几种。
6.根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的支架本体(1)外表面涂覆的抗平滑肌细胞增殖药物(202)包括西罗莫司，他克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内皮生长因子(VEGF)，雌二醇类，可选用其中任一种或任几种。
7.根据权利要求2所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上。
8.根据权利要求4所述的一种生物多肽药物血管支架的制备方法，其特征在于所述的⑦低温干燥工艺步骤后进行⑧有效性实验、⑨体外释放测定。

说明书全文

一种生物多肽药物血管 支架及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明属于医疗器械领域，涉及一种生物多肽药物血管支架及其制备方法。

背景技术

[0002] 自1987年，希格沃特(Sigwart)等首次将血管内金属支架用于冠状动脉以来，为治疗血管堵塞性疾病提供了良好的途径，然而血管支架内再狭窄一直是影响经皮冠状动脉介入治疗(PCI)疗效的主要原因。血管支架内再狭窄主要机制为血管内膜的增生和血管内皮化的延迟，因此，防治支架内再狭窄主要是促进血管内皮的快速修复，抑制平滑肌细胞的过度增殖。

[0003] 药物洗脱支架的广泛应用大大减少了血管支架内再狭窄的发生，药物洗脱支架虽然能够有效抑制平滑肌细胞的增殖，减少和预防内膜增生，但是延迟了血管内皮的修复；CD34抗体工程支架虽然能够在血管内根据抗原-抗体结合理论捕获内皮祖细胞，在血管支架表面快速内皮化，但是忽视对平滑肌细胞的特异性抑制。因此，制备能够快速内皮化而不影响平滑肌细胞增殖，甚至能够一定程度上抑制平滑肌细胞增殖的药物支架对于进一步降低血栓形成和支架内再狭窄的发病率具有重要的意义。

发明内容

[0004] 本发明的目的在于解决上述问题而提供一种生物多肽药物血管支架及其制备方法，采用带孔洞的血管支架内表面固定生物多肽，这种生物多肽能够受体配体结合的方式更多捕捉内皮祖细胞(EPCs)，能够在支架置入后快速分化成内皮细胞，促进内皮的修复，并增加支架内表面的生物相容性；在支架外表面涂覆抑制平滑肌细胞增殖药物，可通过抑制平滑肌细胞的增殖有效降低血栓的形成和支架内再狭窄的发病率。

[0005] 本发明采用的技术方案：一种生物多肽药物血管支架，包括支架本体、活性药物，其支架本体为带孔洞的具有良好生物相容性的医用材料，选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金或聚乳酸生物高分子材料；活性药物包括生物多肽药物、抗平滑肌细胞增殖药物；所述的带有孔洞的支架本体内表面固定有生物多肽药物，外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物。

[0006] 一种生物多肽药物血管支架的制备方法，首先通过化学或物理方法对支架本体制备大量的孔洞，或在支架表面形成一层带孔洞的涂层，然后在带孔洞的支架本体内表面包埋、固定和涂覆、浸涂RGD生物多肽药物，再在支架本体的外表面包埋、固定和涂布一种或多种能够抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移的活性药物。

[0007] 所述的多肽药物溶解在磷酸盐缓冲液中，直接固定在支架本体内表面的孔洞中；所述的抗平滑肌细胞增殖药物直接溶解在有机溶剂中或借助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物喷涂于支架本体外表面。

[0008] 所述的制备方法包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥工艺步骤，其中：

[0009] ①支架本体表面的预处理：使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，或浓度为75％的医用乙醇溶剂，利用频率为28～100khz超声波清洗支架本体材料，清洗5～15min，去除本体材料表面的杂质，将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；

[0010] ②制备孔洞：是采用酸溶液腐蚀致孔，将支架本体材料浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有1～38％的盐酸混合1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不同控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞；再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米级复合孔洞，其电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为1～98％硫酸溶液，时间1～20min，电流0.01～0.1A，频率25～3000赫兹；

[0011] ③支架本体表面的后处理：将上述处理好的本体材料先使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28～100khz 超声波清洗本体材料5～15min；最后将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1～38％的盐酸溶液，将本体材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；

[0012] ④药物的配制：配制含量为重量百分比0.01-10％的RGD生物多肽药物；抗平滑肌细胞增殖的药物为有机溶液，有机溶液可选用0.2～5％四氢呋喃或丙酮，将该药物直接溶解在有机溶剂中，并充分溶解；所述的活性药物与有机溶液的重量百分比为1∶10～1∶10000；

[0013] ⑤外表面涂覆抗平滑肌细胞增殖的药物：将支架本体安装在喷涂机上，采用球囊保护支架内表面，然后将上述配制好的活性药物或聚合物分散液均匀的涂覆在支架本体的外表面；再将带有涂层的支架本体放于真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；

[0014] 上述①支架本体表面的预处理、③支架本体表面的后处理、⑤外表面涂覆步骤可多次重复，或只重复⑤外表面涂覆步骤，重复涂覆活性药物或不同组分的聚合物分散液，直至达到载药量；

[0015] ⑥内表面固定促进内皮细胞生长的RGD生物多肽药物：取下保护性球囊，将带涂层的支架本体浸涂在含量为重量百分比0.01-10％的RGD生物多肽药物的溶液中0.5～2小时；

[0016] ⑦低温干燥：将支架本体从RGD药物溶液中取出，低温-20～-60℃干燥。

[0017] 所述的支架本体内表面固定的生物多肽药物包括线性多肽和环形多肽，其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)，可选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，可选用其中任一种或任几种。

[0018] 所述的支架本体外表面涂覆的抗平滑肌细胞增殖药物包括西罗莫司，他克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内皮生长因子(VEGF)，雌二醇类，可选用其中任一种或任几种。

[0019] 所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上。

[0020] 所述的⑦低温干燥工艺步骤后进行⑧有效性实验、⑨体外释放测定。

[0021] 本发明具有如下积极有益的效果：

[0022] 1.采用在支架本体制备纳米级孔洞，通过控制孔洞深度和尺寸固定多肽药物和有效控制抗平滑肌增殖药物的释放，这种纳米级孔洞对器械本体的机械性能没有影响，已经通过动物试验证明其安全性和有效性均不低于甚至略高于现有聚合物药物洗脱器械；

[0023] 2.在支架内表面固定精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物，利用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽与内皮祖细胞的整合素受体结合的方式特异捕获内皮祖细胞(EPCs)，促进内皮祖细胞在支架表面的快速分化和增殖，对整合素αvβ3受体和α5β1受体具有较大的亲和力，尤其是对整合素αvβ3受体比α5β1受体具有更大亲和力的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)环肽及其修饰物青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，不仅能够通过受体配体结合的方式更多捕捉内皮祖细胞(EPCs)，使其在支架表面快速分化成血管内皮细胞，促进血管内皮的修复，而且对平滑肌细胞的增殖没有影响；

[0024] 3.将精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物固定在形成有金属孔洞的支架内表面，利用孔洞的尺寸和深度有效固定精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物；

[0025] 4.在同一支架内表面涂覆精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物，外表面涂布有效抑制平滑肌细胞增殖活性药物的一种或几种，有效抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移；动物试验表明本发明可选择性的吸附内皮祖细胞和血管内皮细胞，支架可在1天内快速修复内皮，并能够持续有效降低新生内膜的形成，有效防治支架内再狭窄，避免迟发性血栓的风险。附图说明

[0026] 图1为本发明生物多肽药物血管支架结构示意图的横截面剖视图；

[0027] 图2为本发明的带孔洞的支架本体俯视图。

具体实施方式

[0028] 参阅图1、图2所示，一种生物多肽药物血管支架，主要包括支架本体1、活性药物2等；其支架本体1由具有良好生物相容性的医用材料制造，可选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金等金属材料，所述的活性药物2包括生物多肽药物201、抗平滑肌细胞增殖药物202。本发明是在带孔洞101的支架本体1内表面固定精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)生物多肽药物201，在支架本体1的外表面涂覆有抗平滑肌细胞增殖药物202。

[0029] 一种生物多肽药物血管支架的制备方法，首先通过化学或物理，如腐蚀、阳极氧化、微弧氧化、微弧氮化等方法或这些方法的结合对支架本体1制备大量的孔洞101，或在支架表面形成一层带孔洞101的涂层，支架本体由具有良好生物相容性的医用材料制造，可选用不锈钢、钴基合金、钛合金、镍钛合金等金属材料，也可选用聚乳酸的生物高分子材料；然后采用特殊工艺保护支架内表面，预留出支架内表面的孔洞以便固定生物多肽，同时在支架本体1的外表面包埋、固定和涂布一种或多种能够抑制血管平滑肌细胞增殖与迁移的活性药物202，如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)生物多肽药物的混合物，所述的抗平滑肌细胞增殖药物202可直接溶解在有机溶剂中或借助不可生物降解高分子材料、可降解生物高分子材料的聚合物喷涂于支架本体1外表面；最后采用不同的涂布工艺在带孔洞101的支架本体1内表面包埋、固定RGD生物多肽药物201，如青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，所述的多肽药物201可溶解在磷酸盐缓冲液中，直接涂覆在支架本体1内表面的孔洞101中；所述的支架本体1内表面固定的生物多肽药物201包括线性多肽和环形多肽，其中线性多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(GRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(RGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸(GRGDS)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-络氨酸(GRGDSY)，甘氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸-半胱氨酸(GRGDSPC)等活性药物2，可选用其中任一种或任几种；其中环形多肽包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-苯丙氨酸-缬氨酸环肽(cyclo-RGDFV)，天冬氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸环肽(cyclo-DFKRGD)，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丙氨酸环肽(cyclo-RGD-SAA)，青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)等活性药物2，可选用其中任一种或任几种。

[0030] 所述的支架本体1外表面涂覆的抗平滑肌细胞增殖药物202包括西罗莫司，他克莫司，艾罗莫司，免疫抑制剂ABT-578，地塞米松，咪唑立宾，雷帕霉素，紫杉醇及其衍生物，放线菌素，长春新碱及其衍生物，他汀类药物，2-氯去氧腺苷，核酶，巴马司他，溴氯哌喹酮，C-蛋白酶抑制剂，普罗布可，血管内皮生长因子(VEGF)，雌二醇类等活性药物2，可选用其中任一种或任几种。

[0031] 所述的可生物降解高分子材料或不可生物降解高分子材料的聚合物，包括丙交酯、乙交酯、ε-己内酯的均聚物和两者之间或三者的共聚物、纤维素类、聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、阿拉伯胶、海藻酸钠、白明胶、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、乙烯-乙烯醇共聚物或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一种或一种以上。

[0032] 所述的制备方法主要包括①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理、④药物的配制、⑤外表面涂覆、⑥内表面固定、⑦低温干燥等工艺步骤，其中：

[0033] ①支架本体表面的预处理：选用不锈钢裸支架，使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，或浓度为75％的医用乙醇溶剂，利用频率为28～100khz超声波清洗支架本体材料，清洗5～15min，去除本体材料表面的杂质，将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；

[0034] ②制备孔洞：采用酸溶液腐蚀致孔是将支架本体材料浸泡在0～100℃温度的腐蚀液中，所述的腐蚀液优选浓度为1～38％的盐酸，或含有1～38％的盐酸混合1～98％的硫酸成分的盐酸混酸溶液，腐蚀时间根据浓度、温度不同控制在1min～480h后形成单尺寸纳米级孔洞；再采用阳极氧化或微弧氧化、微弧氮化相结合的方法，通过阳极脉冲设备进行阳极氧化制备多尺寸的纳米级复合孔洞，其电解液优选浓度为1～38％的盐酸溶液或浓度为1～98％硫酸溶液，时间1～20min，电流0.01～0.1A，频率25～3000赫兹；

[0035] ③支架本体表面的后处理：将上述处理好的本体材料先使用浓度为99.5％的丙酮分析纯溶液，再经蒸馏水利用频率为28～100khz超声波清洗本体材料5～15min；最后将清洗后的本体材料放置在干燥机中，温度设定在30～40℃，干燥30～60min后取出备用；或用蒸馏水配制浓度为1～38％的盐酸溶液，将本体材料浸泡在配好的溶液中，放置在真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；

[0036] ④药物的配制：配制含量为重量百分比0.01-10％的RGD生物多肽药物201；抗平滑肌细胞增殖的药物202为有机溶液，有机溶液可选用0.2～5％四氢呋喃或丙酮，将该药物直接溶解在有机溶剂中，并充分溶解；所述的活性药物与有机溶液的重量百分比为1∶10～1∶10000；

[0037] ⑤外表面涂覆抗平滑肌细胞增殖的药物：将本体材料安装在喷涂机上，采用球囊保护支架内表面，然后将上述配制好的活性药物或聚合物分散液均匀的涂覆在支架本体的外表面；再将带有涂层的支架本体放于真空干燥箱中，在20～100℃干燥0.5～72小时固化；

[0038] 上述①支架本体表面的预处理、③支架本体表面的后处理、⑤外表面涂覆步骤可多次重复，或只重复⑤外表面涂覆步骤，重复涂覆活性药物或不同组分的聚合物分散液，直至达到载药量；

[0039] ⑥内表面固定促进内皮细胞生长的RGD生物多肽药物：小心取下保护性球囊，将带涂层的支架本体浸涂在含量为重量百分比0.01-10％的抗平滑肌细胞增殖的RGD生物多肽药物201的溶液中0.5～2小时；

[0040] ⑦低温干燥：将支架本体从RGD药物溶液中取出，低温-20～-60℃干燥。

[0041] 以下给出较佳实施例：

[0042] 实施例1

[0043] 本实施例为在带有孔洞101的支架本体1内表面固定精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物201，在支架本体1外表面涂布雷帕霉素抗平滑肌细胞增殖药物202；

[0044] ①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理工艺步骤同前所述；

[0045] ④药物的配制：将0.2g雷帕霉素加入10ml四氢呋喃溶液中；

[0046] ⑤外表面涂覆：用球囊保护带有孔洞的支架本体内表面，并将上述配制的药物室温条件下分散均匀，然后喷涂于支架外表面，空气中固化60min；重复⑤外表面涂覆步骤，2
直到载药量达到2.2μg/mm ；将支架置于真空烘箱中干燥；

[0047] ⑥内表面固定：所述的生物多肽药物201选用0.5g青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，溶解在磷酸盐缓冲溶液中，其配比重量百分比为：磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml，其余为水稀释至200ml即得，将涂覆后的支架浸在所述的青霉胺环肽溶液中5min～2小时；

[0048] ⑦低温干燥：将支架本体从上述RGD药物溶液中取出，低温-20～-60℃冻干；

[0049] ⑧有效性实验：对本发明RGD生物多肽药物支架的安全性和有效性实验是在中华小雄猪模型中进行，实验结果包括由内皮化观察、冠脉造影定量分析(QCA)和组织形态学测得的新生内膜面积的改变；在猪模型中，与无药物涂层的支架相比，RGD生物多肽药物支架在支架置入后30天新生内膜面积明显减少，由此可见，在猪模型中RGD生物多肽药物支架能够持续降低新生内膜形成，防止再狭窄和血栓形成；

[0050] ⑨体外释放测定：对本发明RGD生物多肽药物支架体外释放测定是将支架置于体外循环装置中，加入一定量，如500ml的4％小牛血清白蛋白磷酸盐缓冲液0.1mol/L，pH7.4，保持温度为37±0.5℃；每周更换一次释放介质，分别在6h、1天、2天、7天、14天和30天取出药物支架，用高效液相色谱方法(HPLC)分析药物在RGD生物多肽药物支架中的残余量。

[0051] 实施例2

[0052] ①支架本体表面的预处理、②制备孔洞、③支架本体表面的后处理工艺步骤同前所述；

[0053] ④药物的配制：将0.1g聚乳酸(PLA)加入10ml四氢呋喃溶液中，配制生物多肽药物201，再加入0.5g雷帕霉素，雷帕霉素与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)多肽药物的混合比例为0.1～10；

[0054] ⑤外表面涂覆：用球囊保护带有孔洞的支架本体1内表面，并将上述配制的药物室温条件下混合分散均匀，然后将包裹有上述药物的聚合物分散液均匀地涂覆于支架的外2
表面，空气中固化30min；重复上述操作直到载药层重量达到2.5μg/mm ；再将带有涂层的支架1置于真空烘箱中干燥；

[0055] ⑥内表面固定：称取0.5g青霉胺环肽(cyclo-GpenGRGDSPCA)，溶解在磷酸盐缓冲溶液中，其配比重量百分比为：磷酸二氢钾1.36g，加0.1mol/L氢氧化钠溶液79ml，其余为水稀释至200ml即得，将喷涂的支架浸在所述的青霉胺环肽溶液中5min～2小时；

[0056] 所述的⑦低温干燥、⑧有效性实验、⑨体外释放测定同实施例1。

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