1－[(3－羟基－金刚烷基－1－基氨基)－乙酰基]－吡咯烷基－2(s)－腈的调释制剂专利检索-他汀类药物药理专利检索查询-专利查询网

1－[(3－羟基－金刚烷基－1－基氨基)－乙酰基]－吡咯烷基－2(s)－腈的调释制剂

阅读：994发布：2020-11-20

专利汇可以提供1－[(3－羟基－金刚烷基－1－基氨基)－乙酰基]－吡咯烷基－2(s)－腈的调释制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了每单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂：(a)作为活性成分的下式的化合物或其可药用盐：[此处应插入化学式，如同它在纸件的摘要中出现的一样]其中R是取代的金刚烷基且n是0至3的整数；(b)当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；(c)微晶纤维素；和(d) 硬脂酸镁。，下面是1－[(3－羟基－金刚烷基－1－基氨基)－乙酰基]－吡咯烷基－2(s)－腈的调释制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.每单位剂型例如每片的药物片剂制剂包含以下成分：
(a)作为活性成分的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物具有下式的结构：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数；
(b)当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值 100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；
(C)微晶纤维素；和
(d)硬脂酸镁。
2.权利要求1的药物片剂制剂，其中相对于制剂的重量：
(a)化合物以20％至30％的重量存在；
(b)羟丙基甲基纤维素以30％至50％的重量存在；
(c)微晶纤维素以25％至35％的重量存在；和
(d)硬脂酸镁以0.1％至3％的重量存在。
3.权利要求1或2的药物片剂制剂，其中相对于制剂的重量：
(a)化合物以约25％的重量存在；
(b)羟丙基甲基纤维素以约40％的重量存在；
(c)微晶纤维素以约30％的重量存在；和
(d)硬脂酸镁以约1％的重量存在。
4.权利要求1-3的任意项的药物片剂制剂，还包含乳糖。
5.权利要求4的药物片剂制剂，其中乳糖以1％至8％的重量存在。
6.权利要求3的药物片剂制剂，还包含约4％的重量的乳糖。
7.权利要求1-6的任意项的药物片剂制剂，其中所述化合物是 1-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基(s)-吡咯烷酮或其可药用盐。
8.权利要求1-6的任意项的药物片剂制剂，其中所述化合物是维达列汀或其可药用盐。
9.权利要求8的药物片剂制剂，其中所述化合物是维达列汀的晶体形式优选为晶型“A”或其可药用盐。
10.药物片剂制剂，其每400mg片包含以下成分：
(a)维达列汀或其可药用盐；
(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)；
(c)120mg量的微晶纤维素；
(d)约16mg量的乳糖；和
(e)4mg量的硬脂酸镁。
11.制备权利要求1-10的任意项的药物片剂制剂的方法，其包括组合这一权利要求中所述量的成分。
12.抑制个体中二肽基肽酶IV活性的方法，其包括给个体施用权利要求1-10的任意项的有效抑制个体中的二肽基肽酶IV活性的药物片剂制剂的量。
13.权利要求12的方法，其中所述个体是人。
14.通过抑制遭受这种病症的个体中二肽基肽酶可得到缓解的病症的治疗方法，包括给所述个体施用治疗有效剂量的权利要求1-10的任意项的药物片剂制剂。
15.权利要求14的方法，其中所述病症是非胰岛素依赖型糖尿病。
16.权利要求14的方法，其中所述病症是肥胖症、关节炎、或骨质疏松症。
17.权利要求14-16的任意项的方法，其中所述个体是人。
18.通过抑制遭受这种病症的个体中二肽基肽酶可得到缓解的病症的治疗方法，其包括给个体施用与治疗有效剂量的抗糖尿病或抗关节炎药物组合的治疗有效量的权利要求1-10的任意项的药物片剂制剂。
19.权利要求18的方法，其中所述个体是人。
20.每单位剂型例如每片的药物片剂制剂包含以下成分：
(a)作为活性成分的化合物或其可药用盐，其中所述的化合物具有下式的结构：

其中R是取代的金刚烷基且n是从0至3的整数；和
(b)当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP) 的表观粘度的羟丙基甲基纤维素。
21.权利要求20的药物片剂制剂，其中亦包含填充剂。
22.权利要求21的药物片剂制剂，其中所述填充剂是乳糖。
23.权利要求21的药物片剂制剂，其中所述填充剂是微晶纤维素。
24.权利要求20的药物片剂制剂，其中亦包含润滑剂。
25.权利要求24的药物片剂制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
26.权利要求20的药物片剂制剂，其中以相对于制剂的重量计，羟丙基甲基纤维素存在的量从30％至50％。
27.权利要求20的药物片剂制剂，其中的羟丙基甲基纤维素存在的重量从34％至46％优选为38％至42％。
28.每单位剂型例如每片的药物片剂制剂包含以下成分：
(d)作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(e)当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP) 的表观粘度的羟丙基甲基纤维素，
(f)并任选填充剂和/或润滑剂。
29.根据权利要求28的药物片剂制剂，其中在单位剂型中，维达列汀与羟丙基甲基纤维素的重量比是0.16至2.5，优选为0.3至1.16或0.4至1。
30.根据权利要求28或权利要求29的药物片剂制剂，其包含：
(a)15-55％优选地25-45％重量的以干重为基础的可药用填充剂；并任选
(b)0.1-10％优选0.1-3％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。
31.根据权利要求28或29的药物片剂制剂，其包含：
(a)15-55％优选25-45％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选
(b)0.1-10％优选0.1-3％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。
32.根据权利要求28的药物片剂制剂，每单位剂型包含：
(a)10-50％优选15-35％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(b)20-60％优选30-50％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，
并任选填充剂和/或润滑剂。
33.根据权利要求28的药物片剂制剂，每单位剂型包含：
(a)10-50％优选15-35％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(b)20-60％优选30-50％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；
(c)填充剂；和
(d)润滑剂。
34.根据权利要求28的药物片剂制剂，每单位剂型包含：
(c)10-50％优选15-35％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(d)20-60％优选30-50％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；
(e)15-55％优选25-45％重量的以干重为基础的可药用填充剂；并任选
(f)0.1-10％优选0.1-3％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。
35.根据权利要求28的药物片剂制剂，每单位剂型包含：
(c)10-50％优选15-35％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(d)20-60％优选30-50％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；
(e)15-55％优选25-45％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选
(f)0.1-10％优选0.1-3％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。
36.根据权利要求28的药物片剂制剂，每单位剂型包含：
(a)10-50％优选15-35％重量的以干重为基础的作为活性成分的维达列汀或其可药用盐，
(b)20-60％优选30-50％重量的以干重为基础的当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；
(c)25-40％重量的以干重为基础的一种或两种选自乳糖和微晶纤维素的可药用填充剂；并任选
(d)0.1-10％优选0.1-3％重量的以干重为基础的可药用润滑剂。
37.根据权利要求28-36的任意项的药物片剂制剂，其中所述填充剂选自乳糖和微晶纤维素。
38.根据权利要求28-37的任意项的药物片剂制剂，其包含至少两种填充剂。
39.根据权利要求38的药物片剂制剂，其中所述填充剂为乳糖和微晶纤维素。
40.根据权利要求39的药物片剂制剂，其中所述乳糖存在的量以重量计从1至8％优选1至5％，且微晶纤维素存在的量以重量计从25至35％。
41.根据权利要求28-40的任意项的药物片剂制剂，其中20-30％重量的以干重为基础的维达列汀被包含在制剂中。
42.根据权利要求28-41的任意项的药物片剂制剂，其中所述羟丙基甲基纤维素存在的量以重量计从34％至46％优选从38％至42％。
43.根据权利要求28-42的任意项的药物片剂制剂，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
44.根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，在其中的单位剂型中，维达列汀存在的量为100mg至200mg，或其任意盐的相应量。
45.根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，在其中的单位剂型中，维达列汀存在的量为100mg、150mg或200mg，或其任意盐的相应量。
46.每600mg片的药物片剂制剂包含以下成分：
(a)约150mg量的1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷 -2(S)-腈或其可药用盐；
(b)约240mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值为100,000cP)；
(c)180mg量的微晶纤维素；
(d)约24 mg量的乳糖；和
(e)6mg量的硬脂酸镁。
47.药物片剂制剂，其每400mg片包含以下成分：
(a)约100mg量的1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷 -2(S)-腈或其可药用盐；
(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素当存在于1％溶液中时有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标示值为100,000cP)；
(c)120mg量的微晶纤维素；
(d)约为16mg量的乳糖；和
(e)4mg量的硬脂酸镁。
48.药物多层片，其中权利要求28-47的任意项的药物片剂制剂，表示片层中的一层。
49.根据权利要求48的药物多层片，其中另外的层包含格列酮(例如，吡格列酮或罗格列酮)或二甲双胍。
50.根据权利要求48的药物多层片，其中另外的层是包含格列酮(例如，吡格列酮或罗格列酮)或二甲双胍的速释制剂。
51.药物片剂，其通过压制权利要求1至47任意项的药物片剂制剂而获得。
52.通过压制权利要求1至47的任意项的药物片剂制剂获得的药物片剂，其中所述药物片剂制剂在压成片之前经过辊压。
53.根据权利要求52的药物片剂，其包含100mg的维达列汀或其盐，其中所述片剂硬度范围在10至13Kp之间。
54.根据权利要求52的药物片剂，其包含150mg的维达列汀或其盐，其中所述片剂硬度范围在11至25Kp之间。
55.包含100mg的维达列汀或其盐的药物片剂制剂，优选压制成缓释片的形式，其中：
-10％和16％之间优选地在11％和15％之间的维达列汀在0.5h后释放，
-18％和24％之间优选地在19％和23％之间的维达列汀在1h后释放，
-30％和36％之间优选地在31％和35％之间的维达列汀在2h后释放，
-46％和52％之间优选地在47％和51％之间的维达列汀在4h后释放，
-58％和64％之间优选地在59％和63％之间的维达列汀在6h后释放，
-67％和73％之间优选地在68％和72％之间的维达列汀在8h后释放，
-74％和80％之间优选地在75％和79％之间的维达列汀在10h后释放，
-80％和86％之间优选地在81％和85％之间的维达列汀在12h后释放，
-91％和97％之间优选地在92％和96％之间的维达列汀在18h后释放，
-95％和100％之间优选地在96％和100％之间的维达列汀在24h后释放。
56.包含150mg的维达列汀或其盐的药物片剂制剂，优选地压制成缓释片的形式，其中：
-3.8％和9.8％之间优选地在4.8％和8.8％之间的维达列汀是在0.25h后释放的，
-8.1％和14.1％之间优选地在9.1％和13.1％之间的维达列汀是在0.5h 后释放的，
-14.7％和20.7％之间优选地在15.7％和19.7％之间的维达列汀是在 1h后释放的，
-25.3％和31.3％之间优选地在26.3％和30.3％之间的维达列汀是在2h 后释放的，
-40.9％和46.9％之间优选地在41.9％和45.9％之间的维达列汀是在6h 后释放的，
-62.1％和68.1％之间优选地在63.1％和67.1％之间的维达列汀是在 8h后释放的，
-76.5％和82.5％之间优选地在77.5％和81.5％之间的维达列汀是在 10h后释放的，
-83.5％和89.5％之间优选地在84.5％和88.5％之间的维达列汀是在 12h后释放的，
-88.5％和94.5％之间优选地在89.5％和93.5％之间的维达列汀是在 18h后释放的。
57.根据权利要求55或56的药物片剂制剂，其包含羟丙基甲基纤维素，以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间、30％和50％之间。
58.根据权利要求55或56的药物片剂制剂，其包含当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，以当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间、或30％和50％之间。
59.根据权利要求55至56的任意项的药物片剂制剂是根据权利要求1 至47的任意项的药物片剂制剂。
60.药物片剂，其通过压制权利要求55至59的任意项的药物片剂制剂而获得。
61.通过压制权利要求1至47或55至59的任意项的药物片剂制剂获得的根据权利要求60的药物片剂，其中所述的药物片剂制剂在压制成片剂前经过辊压。
62.根据权利要求60或权利要求61包含100mg的维达列汀或其盐的药物片剂，其中所述片剂的硬度范围在10至13Kp之间。
63.根据权利要求60或权利要求61包含150mg的维达列汀或其盐的药物片剂制剂，其中片剂的硬度范围在11至25Kp之间。
64.药物胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒，其包含权利要求1 至47或55至59的任意项的药物片剂制剂。
65.根据权利要求1至64的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含含有DPP-IV抑制剂优选为游离形式或酸加成盐形式的维达列汀的粒子，且其中制剂中的粒度分布的至少60％、优选为80％且最优选为90％是小于250μm或优选地在10至250μm之间。
66.根据权利要求1至64的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含含有DPP-IV抑制剂优选为游离形式或酸加成盐形式的维达列汀的粒子，且其中片剂中的粒度分布的至少60％、优选为80％且最优选为90％大于10μm。
67.根据权利要求1至66的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述分散体包含含有DPP-IV抑制剂优选为游离形式或酸加成盐形式的LAF237，且其中制剂中粒度分布的至少25％、优选为35％且最优选为45％的制剂中的颗粒粒度分布是在50至150μm之间。
68.根据权利要求1至67的药物片剂制剂或药物片剂，包含至少另外一种治疗剂。
69.根据权利要求68的药物片剂制剂或药物片剂，包含至少另外一种选自抗糖尿病药、血管紧张素II拮抗剂或他汀类药物的治疗剂。
70.根据权利要求68和69的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述抗糖尿病药选自匹格列酮、罗格列酮或二甲双胍。
71.根据权利要求1至70的任意项的药物片剂制剂或药物片剂，其中所述药物片剂制剂是以多层或双层片的一层的形式存在。
72.根据前述的权利要求的任意项的药物制剂、胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒用于生产治疗以下病症和与可通过GLP-1和/或GLP-2 水平介导的以上作用有关的病症的药物的用途，所述病症包括诸如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率。
73.治疗以下病症和与可通过GLP-1和/或GLP-2水平介导的以上作用有关的病症的方法，诸如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、异体器官移植、降钙素-骨质疏松症、心衰、葡萄糖代谢受损、IGT(葡萄糖耐量降低)、神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病和帕金森氏病、调节性高脂血症、与高脂血症或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相关的调节性病症、心血管病或肾病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、动脉和/或大血管肥大性中膜增厚、肠系膜脉管系统肥大、肾小球系膜增厚、神经变性障碍和认知障碍，以产生镇静和抗焦虑作用，减轻术后分解代谢变化和激素对应激的响应，降低心肌梗塞后的死亡率和发病率，治疗方法包括给需要其的温血动物施用治疗有效量的根据前述权利要求的任意项的药物制剂、胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒。
74.制备单位剂型的片剂的方法，其包括：
(a)混合根据前述权利要求的任意项的药物片剂制剂，
(b)压制(a)步骤期间制备的制剂，形成单位剂型的压制片。
75.制备单位剂型的片剂的方法，包括
(a)混合根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂，
(b)辊压步骤(a)期间制备的制剂，
(C)压制步骤(b)期间制备的制剂以形成单位剂型的压制片。
76.制备单位剂型的片剂的方法，其包括：
(a)混合根据前述权利要求的任意项的药物片剂制剂，
(b)用包含10至16KN之间的压片力辊压步骤(a)期间制备的制剂，
(c)辊压在步骤(b)期间制备的制剂以形成单位剂型的压制片。
77.缓释固体口服药物剂型，其是：
i-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在给患者施用所述剂型后约0.5h至约 16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约15.8ng/mL±6.85 ng/mL至约173ng/mL±52ng/mL之间，所述患者在所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
i-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天在施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.3ng/mL±13.1ng/mL至约175ng/mL±62.5 ng/mL之间，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA 早餐，和/或
i-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约26.9ng/mL±14.1ng/mL至约186ng/mL±80.6 ng/mL之间，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
ii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-inf)从约1073至约1825ng·h/mL即1449ng·h/mL±376 ng·h/mL，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
ii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-24)从约1001 至约1977ng·h/mL即1489ng·h/mL±488ng·h/mL，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
ii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-24)从约1103 至约2173ng·h/mL即1638ng·h/mL±535ng·h/mL，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
iii-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为3.61h±1.44h，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
iii-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为2.59h± 1.4h，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
iii-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为3.74h± 1.44h，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
iv-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为205ng/ml±47ng/ml，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
iv-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为200ng/ml± 64ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
iv-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为245ng/ml± 68ng/ml，其中所述患者是在空腹状态内下，和/或
v-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后的24h提供DPP-IV 活性的抑制作用％的算术平均值为85.64％±12.76％，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
v-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为87.78％±16.37％，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min 内提供以ADA早餐，和/或
v-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.20％±7.35％，其中所述患者是在空腹状态内下，和/或
vi-1)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图24中，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
vi-2)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图25中，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
vi-3)包含约100mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图26中，其中所述患者是在空腹状态下。
78.根据权利要求77的缓释固体口服药物制剂，其包含根据前述权利要求任意项的药物片剂制剂。
79.缓释固体口服药物制剂，其是：
i-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在给患者施用所述剂型后约0.5h至约 16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约30.7ng/mL±21.9 ng/mL至223ng/mL±77.3ng/mL之间，所述患者在所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
i-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约48.7ng/mL±25.8ng/mL至223ng/mL±99.7 ng/mL之间，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA 早餐，和/或
i-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服药物剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后约0.5h至约16h间提供维达列汀的算术平均最大血浆浓度范围从约44.6ng/mL±28.5ng/mL至263ng/mL±84.4 ng/mL之间，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
ii-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-inf)从约1346至约3196ng·h/mL即2271ng·h/mL±925 ng·h/mL，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
ii-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-24)从约1277 至3207ng·h/mL即2242ng·h/mL±965ng·h/mL，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
ii-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均AUC(0-24)从约1643 至3273ng·h/mL即2458ng·h/mL±815ng·h/mL，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
iii-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为3.57hr±1.17h，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
iii-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为2.87hr± 1.59h，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
iii-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均tmax为4.13hr± 1.24h，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
iv-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为257ng/ml±59ng/ml，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
iv-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为272ng/ml± 111ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
iv-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供维达列汀的算术平均Cmax为308ng/ml± 91ng/ml，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
v-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后的24h提供DPP-IV 活性的抑制作用％的算术平均值为90.04％±11.91％，其中所述施用之前未用维达列汀处理且其中所述患者在空腹条件下，和/或
v-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为90.4％±17.50％，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
v-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算术平均值为91.64％±8.47％，其中所述患者是在空腹状态下，和/或
vi-a)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在口服施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图24中，其中所述施用之前未用维达列汀治疗且其中所述患者在空腹条件下，和/或
vi-b)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第9天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图25中，其中所述患者在早晨施用所述剂型的30min内提供以ADA早餐，和/或
vi-c)包含约150mg的维达列汀游离碱或其相应量的可药用盐、及载体基质的固体口服剂型，所述剂型在用所述剂型治疗患者自第1天起每日一次的第10天施用所述剂型后提供的药动学特性基本地描绘在图26中，其中所述患者是在空腹状态内下。
80.根据权利要求79的缓释固体口服药物制剂，其包含根据前述权利要求的任意项的药物片剂制剂。
81.根据权利要求79或权利要求77的缓释固体口服药物制剂，其包含羟丙基甲基纤维素，以羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在 20％和60％之间，在30％和50％之间。
82.根据权利要求79或权利要求77的缓释固体口服药物制剂，其包含当存在于1％溶液中时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值 100,000cP)的羟丙基甲基纤维素，以当存在于1％溶液中时的表观粘度为 80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)的羟丙基甲基纤维素的干重为基础的重量优选地在20％和60％之间，或在30％和50％之间。
83.根据权利要求79或权利要求77的缓释固体口服药物剂型，其中：
i)制剂是包含可阻滞维达列汀扩散的可药用亲水聚合物的骨架制剂，
ii)所述固体口服药物剂型是压制片，并任选
iii)当使用桨法时，维达列汀在开始试验后30min的洗脱速率低于 30％。

说明书全文

本发明涉及用于预防或治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、关节炎、骨质疏松症、和其他疾病的包含二肽基肽酶IV抑制剂(DPP-IV) 的缓释制剂。

DPP-IV是用于治疗糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、关节炎、骨质疏松症、和其他疾病的有用药物，因为它抑制在血浆中的胰高血糖素样肽-I(GLP-I)的失活，并增加其内分泌作用(WO 02/062,764，WO 01/55105，WO 02/02560)。

但是，如以下详述，在活体中DPP-IV活性强烈抑制作用中，有些不总是合宜的情况。

例如，有报道DPP-IV抑制剂通过物质O提高了血管舒张作用且当治疗慢性鼻窦炎时DPP-IV活性提高，因为在慢性鼻窦炎患者的鼻粘膜的 DPP-IV活性与鼻粘膜上的炎性细胞的密度之间有负相关关系(例如， FASEB J.，2002，16：1132-1134)。因此，认为不需要强烈地抑制并发慢性炎症的糖尿病患者的DPP-IV活性，因为其可导致炎症加剧。

有报道选择性DPP-IV活性对葡萄糖自我平衡是重要的，因为GLP-I 与DPP-IV的代谢物GLP-I(9-36)酰胺降低血液葡萄糖水平(Am.J.Physiol. Endocrinol.Metab.，2002，282：E873-E879)。

此外，有报道在使用干扰素-α的丙型肝炎患者的治疗中，抑郁和焦虑的严重程度与血清DPP-IV活性的下降相关(例如，Mol.Psychiatry，2001， 6：475-480)。

由当前的情况看，有一些体内DPP-IV活性强烈抑制不总是对活体适宜的情况，本发明人认为有必要开发能适当地抑制DPP-IV活性且同样具有优秀的便利性和依从性的制剂。

为了这些目的，本发明人在本文公开了1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(s)-腈(也称作LAF237或维达列汀(vildagliptin) (INN))调释/缓释制剂。包含维达列汀的调释/缓释(MR)制剂的开发对改善被治疗患者的治疗质量是必要的。维达列汀是适用于II型糖尿病血糖控制的改善的口服活性的二肽基肽酶IV抑制剂。

LAF237在WO 00/34241的实施例1中具体公开。LAF237可以照WO 00/34241中或国际专利申请No.EP2005/000400(申请号)中的描述进行配制。

因为维达列汀对水分敏感，在上市制剂(MF)开发的主要重点之一是产品的稳定性。水解是维达列汀的主要降解途径。已知维达列汀的稳定性受片剂中初始的水分含量、具有高的固有水分的赋形剂和片剂中存在的赋形剂量(载药量％)影响。当前验证的维达列汀制剂是有25％载药量的DC(直接压制)片。

考虑到维达列汀的水敏感性，临床服务制剂(CSF)和上市制剂(MF)开发计划集中于不需要使用水的技术，例如直接压片技术。

维达列汀按分类为第II类，因此无需特别的处理操作。

维达列汀原料药(DS)对水分敏感。需要十分密闭的包装。当前的重新检验日期是25℃贮存30个月。

人所共知患者对药物服用的坚持间接地与给药频率相关，即与每日两次给药(BID)方案相比，可看到每日一次(OD)更易坚持。当前维达列汀的大多数数据是基于维达列汀BID给予的速释(IR)制剂的研究得到的。

用OD调释剂量替代50mg IR BID剂量将提供患者服药方便和给进行治疗的患者创新的OD产品的双重益处。

本发明提供了能被压制、优选地被直接压制成为有足够硬度/脆碎度、可接受的崩解时间、对水分的低敏感性、改善的稳定性、可接受的溶出型态和在被治疗的患者中改善的药动学特性的片剂的药物片剂。药物片剂亦可以用于例如胶囊、片剂、压制片、直接压制片、颗粒。

发明概述

本发明提供了每单位剂量形式例如每单位片剂包含以下成分的药物片剂：

(a)下式的化合物或其可药用盐作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数；

(b)当以1％溶液存在时具有80,000cP至120,000cP的表观粘度(标值为100,000cP)的羟丙基甲基纤维素；

(c)微晶纤维素；和

(d)硬脂酸镁

本发明亦提供每400mg的片剂包含以下成分的药物片剂：

(a)约100mg量的维达列汀或其可药用盐；

(b)约160mg量的羟丙基甲基纤维素，其中羟丙基甲基纤维素以1 溶液存在时的表观粘度为80,000cP至120,000cP(标示值100,000cP)；

(d)约16mg的量的乳糖；和

(e)4mg量的硬脂酸镁。

本发明亦提供每单位剂量形式例如每片包含以下成分的药物片剂：

(a)下式的化合物或其可药用盐作为活性成分：

其中R是取代的金刚烷基，且n是从0至3的整数；且

(b)当以1％溶液存在时具有表观粘度80,000cP至120,000cP(标示值为 100,000cP)的羟丙基甲基纤维素。

附图说明

图1.方法流程图。本图显示了选择的制造方法。

图2.快速和慢速释放的溶出曲线。

图3.含40％HPMC的CSF制剂的维达列汀MR 100mg片的压制曲线。

图4.含40％HPMC的CSF制剂的维达列汀MR 100mg片的脆碎度。

图5.辊压和持压时间对30％HPMC，100mg片的影响。评价 30％HPMC改善了压制曲线。同时评价了在速度从40到80rpm时片剂持压时间的影响。

图6.辊压对100mg片硬度的影响。用不加硬脂酸镁的中间粉体混合物，在压制力增加时对Fitzpatrick(Chilsonator，model IR220)进行了评价。

图7.辊压对150mg片硬度的影响。用不加硬脂酸镁的中间粉体混合物，在压片力增加时对Fitzpatrick(Chilsonator，model IR220)进行了评价。

图8.辊压对100mgMR溶出特性的影响。用40％HPMC K100M研究了辊压对溶出特性的影响，并与临床批号的溶出特性进行比较。

图9.辊压对150mgMR溶出特性的影响。用40％HPMC K100M研究了辊压对溶出特性的影响，并与临床批号的溶出特性进行比较。

图10.使用Bepex辊压机辊压对维达列汀100mg片硬度的影响。研究了增加压片力的影响。

图11.使用Bepex辊压机辊压对维达列汀150mg片的影响。研究了增加压片力的影响。

图12.辊压对100mg片的影响。Fitzpatrick(Chilsonator.model IR220)辊压机在压片力从500至10000lb/in时对包含40％HPMC的粉末混合物的影响。

图13.辊压对150mg片的影响。Fitzpatrick(Chilsonator，model IR220)辊压机在压片力从500至10,000lb/in时对包含40％HPMC的粉末混合物的影响。

图14.辊压对100mg片脆碎度的影响。辊压力大于5000lb/in(或 43.75KN)时生产的片剂的压制曲线比CSF没有辊压或预压的更差。

图15.辊压对100mg片的HPMC浓度和持压时间的影响。

图16.辊压对150mg片的HPMC浓度和持压时间的影响。

图17.100mg片的溶出曲线。

图18.150mg片的溶出曲线。

图19.辊压对筛析的影响。

图20.辊压对筛析的影响。

发明详述

术语

“DPP-IV抑制剂”意指抑制DPP-IV(由IUBMB分类：EC3.4.14.5)的酶活性的化合物。化合物可能是肽基的或非肽基的。只要DPP-IV抑制剂保留其抑制活性，在施用进入活体前或后的形式可以不同。命名上，DPP-IV 抑制剂可以是在活体通过代谢发生结构变化后有DPP-IV抑制活性的“活性代谢物”。另外，DPP-IV抑制剂可以是在体内生理条件下通过酶、胃酸等的反应变化成激活形式的“前药”。另外，DPP-IV抑制活性可通过利用，例如Raymond等人的方法证实(Diabetics，1998，47：1253-1258)。

DPP-IV抑制剂的具体实施例包括

(1)WO 02/062764中描述的下式化合物：

(其中环A是可被取代的5-至10-元芳环；R1和R2各自可以是相同或不同的且可以是取代的烃基，或可能是取代的杂环基团；X是价键、-O-、 -S-、-SO-、-SO2-、或-NR3-(R3是氢原子或可被取代的烃基)；且L是二价烃基团)。

式(I)表示的化合物可以是无水或有水物质，以及前药。

式(I)表示的化合物的合适实施例包括以下化合物。

化合物I-a

其中环A是可有1或2个选自以下基团的取代基的苯环的化合物：

1)氰基；

2)可分别被氨基甲酰基基团或羧基基团取代的C1-10烷基基团(优选地，乙基)或C2-10链烯基基团(优选地，乙烯基)；

3)可有1至3个选自氨基甲酰基基团、羧基基团和2-5个C的烷氧基羰基基团(优选地，甲氧基羰基)的取代基的可被取代的羟基(优选地，1-10 个C的烷氧基基团(优选地，甲氧基、异丙氧基)；羟基基团；7-13个C的芳烷氧基基团(优选地，苄氧基))(更优选地氨基甲酰基甲氧基)；

4)酰基基团(优选地，C1-6烷基-羰基(优选地乙酰基)、氨基甲酰基、单 -或二-(可有1至3个选自卤素原子和C1-6烷氧基-羰基的取代基的C1-6烷基)-氨基甲酰基(优选地，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲酰基、乙氧基羰基甲基氨基甲酰基等)。C3-10环烷基-氨基甲酰基(优选地，环丙基氨基甲酰基)、C7-13芳烷基-氨基甲酰基(优选地，苯甲基氨基甲酰基)、可被羟基取代的含氮杂环- 羰基(优选地，吡咯烷基羰基、哌啶基羰基)、C1-6烷基磺酰基(优选地，甲基磺酰基)、C1-6烷基亚磺酰基(优选地，甲基亚磺酰基)、羧基、C1-6烷氧基 -羰基(优选地，甲氧基羰基)、和氨基硫羰基)；

5)可被取代的氨基(优选地，氨基甲酰基氨基)；

6)巯基(优选地，可被氨基甲酰基基团取代的1-10个C的烷硫基(优选地为甲硫基)；

7)分别为可被取代的杂环基团(芳香杂环基团(优选地，呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香杂环基团(优选地，二氧代异吲哚、5-氧代二唑-3-基、 5-oxothiaxialole-3-基)，其可有1或2个优选地选自以下基团的取代基：可被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基基团(优选地，甲基、三氟甲基)、羧基基团、2-8个C的烷氧基羰基(优选地，乙氧基羰基)、氰基基团、氨基甲酰基基团、氨基基团、单-或二-C2-10烷酰基氨基基团(例如，乙酰氨基异戊酰基氨基)、C1-10烷氧基-羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、单-或二-C1-10烷基-氨基甲酰基氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基)、C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、C3-10环烷基-羰基氨基基团、C7-13芳基烷氧基-羰基氨基、二甲基磺酰氨基)、单-或二-C1-10烷基磺酰氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、二乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基基团和C1-6烷氧基-氨基甲酰基氨基基团 (例如，甲氧基氨基甲酰基氨基)；

8)可有1或2个选自以下基团的取代基的苯环：脒基；R1是4-10个 C的烷基基团(优选地，异丁基、新戊基)或4-10个C的环烷基烷基基团(优选地，环丙基甲基)；R2是可有1或2个选自卤素原子(优选地，氟、氯)和 C1-6烷基(优选地为甲基)的取代基的6-14个C的芳基基团(优选为苯基)；X 是价键；且L是C1-10亚烷基(优选为-CH2-)。

化合物I-b

其中环A是可有1或2个选自下列基团的取代基的苯环的化合物：

1)分别为可被2-8个C的烷氧基羰基基团(优选地，乙氧基羰基)或氨基甲酰基基团取代的C1-10烷基基团(优选地，乙基)或C2-10链烯基基团(优选地，乙烯基)；

2)可被取代的羟基基团(优选地，1-10个C的烷氧基(优选甲氧基)，烷氧基可被氨基甲酰基取代；更优选地，氨基甲酰基甲氧基)；

3)酰基基团(优选地，氨基甲酰基，硫代氨基甲酰基、羧基)；

4)可被取代的杂环基团(芳香杂环基基团(优选地，呋喃基、噻吩基、 唑基、二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、三唑基)或非芳香杂环基(优选地，5-氧代二唑-3-基)，其可有1或2个优选地选自以下基团的取代基：C1-6烷基(优选地，甲基)、羧基基团、2-8个C的烷氧基羰基基团(优选地，乙氧基羰基)、氰基基团、氨基甲酰基基团、氨基基团、单-或二-C2-10烷酰基氨基基团(例如，乙酰氨基、异戊酰基氨基)、C1-10烷氧基羰基氨基基团(例如，甲氧基羰基氨基)、氨基甲酰基氨基基团、单-或二 -C1-10烷基氨基甲酰基氨基基团(例如，甲基氨基甲酰基氨基、二甲基氨基甲酰基氨基基团)、C6-14芳基-羰基氨基基团(例如，苯甲酰基氨基)、C3-10 环烷基-羰基氨基基团(例如，甲基磺酰基氨基、二甲基磺酰基氨基)、C6-14 芳基磺酰基氨基基团和C1-6烷氧基-氨基甲酰基氨基基团(例如，甲氧基氨基甲酰基氨基))；R1是4-10个C的烷基基团(优选地，异丁基、新戊基)或 4-10个C的环烷基烷基基团(优选地，环丙基甲基)；R2是可被1至3个卤素原子取代的1-10个C的烷基基团(优选地，丁基)；X是-O-；且L是C1-10 亚烷基(优选地是-CH3-)。

在式(I)表示的化合物中，特别优选1-[2-[(5-氰基吡啶基-2-基)氨基]乙基氨基]乙酰基-2-氰基(S)-吡咯烷酮；1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6- 异喹啉基-1，3-噻唑-4-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基-1，3-噻唑-4-甲酸；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代 -1，2-二氢-6-异喹啉基-1，3-噻唑-4-甲酰胺；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯；(E)3-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-异丁基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-2-丙烯酰胺； (E)-3-[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]-2-丙烯酰胺；3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢-6-异喹啉甲酰胺； 2-{[3-(氨基甲基)-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6-异喹啉基]氧基}乙酰胺。

(2)下式表示的化合物

(其中f是1或2；g是0、1或2；x是-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2- 或-NR3-(R3是氢原子或C1-6烷基基团)；R是氢原子、氰基基团、-CHO、 -B(OH)2、P(O)(O-R3)、CC-R4、或CH＝N-R5(R4是氢原子、氟原子、C1-6 烷基基团、氰基基团、硝基基团、-OR3、-CO2R3、或-COR3(R3表示与上文相同的意义)；R5是苯基基团、羟基基团、-OR3、-OCOR3、或苄氧基基团(R3表示与上文相同的意义)；且A表示描述于WO95/15309等的可被取代的氨基酸残基)。

在式中，R3表示的C1-6烷基基团包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

以A表示的“可被取代的氨基酸残基”中的氨基酸残基包括组成α-或β- 氨基酸的羧基基团的羟基从这些氨基酸移去的基团。

这里的α-氨基酸包括例如，丙氨酸、精氨酸、门冬酰胺、门冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甜菜碱、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、高半胱氨酸等。

β-氨基酸包括例如，β-丙氨酸、β-氨基环丙酸、β-氨基环丁酸、β-氨基环戊酸、β-氨基环己酸、β-氨基环庚酸、β-氨基环辛酸。这些β-氨基酸在构成氨基酸的碳链中可以有不饱和键。

以上所述的α-和β-氨基酸可以是D-、L-、和DL-型的任何形式，优选地是天然形式的L-型。

所述氨基酸残基在组成氨基酸或氨基酸侧链上的氨基基团上可有1或 2个取代基。

所述“氨基基团上被取代”优选地包括可被取代的烃基和可被取代的哌啶基。

“可被取代的烃基”中的烃基包括例如，C1-6烷基基团、C3-12环烷基基团、C2-6链烯基基团、C3-12环烯基基团、C2-6链烯基基团、C4-12环二烯基基团、C6-14芳基基团(优选地，苯基基团)、C7-15芳烷基基团(优选地，苄基基团、苯乙基基团)、金刚烷基基团、双环[2，2，1]庚基基团、双环[3，1，1]庚基基团等。

烃基基团在可取代的位置可有1至3个取代基，且这样的取代基包括例如，卤素原子(优选地，氟、氯)；氰基基团；可被酰基基团取代的羟基基团；羟甲基基团；可被1至3个卤素原子(优选地为氟)取代的C1-6烷氧基基团；可被可被取代的C6-14芳基基团或可被取代的杂环基基团单取代或二取代的氨基基团。

本文中，“可被酰基基团取代的羟基基团”上的酰基基团包括例如，在所述化合物I-a作为环A上的取代基例举的那些。

在“可被取代的C6-14芳基基团”中的C6-14芳基基团包括例如苯基或萘基。

在“可被取代的杂环基基团”中的杂环基基团包括例如，吡啶基基团、嘧啶基基团、吡唑基(pyrazyl)基团、喹啉基基团、异喹啉基基团、喹啉基团等。

C6-14芳基基团和杂环基基团在可被取代的位置可有1至3个取代基且这些取代基包括例如，卤素原子(优选地，氟、氯、溴)；氰基基团；硝基基团；C1-6烷基基团；可被1至3个卤素原子(优选地为氟)取代的C1-6烷氧基基团；羧基基团；氨基甲酰基基团；C1-6烷基磺酰基基团(优选地，甲烷磺酰基基团)；可被C1-6烷基基团单取代或二取代的氨基磺酰基基团(优选地二甲基氨基磺酰基基团)。

所述“可被取代的烃基基团”中的特别优选的取代基是5-硝基-2-吡啶基氨基基团、5-氰基-2-吡啶基氨基基团、2-嘧啶基氨基基团、2-吡唑基氨基基团等。

所述“可被取代的哌啶基基团”中的取代基包括例如，C1-6烷基基团；羟甲基基团、在所述的“被可被取代的C6-14芳基基团或可被取代的杂环基基团单取代或二取代的氨基基团”中可举为例证的“可被取代的C6-14芳基基团”和“可被取代的杂环基基团”。取代基的数目是例如1至3。

所述的“氨基酸侧链上的取代基”包括例如，可被取代的烃基基团、羟基基团、可被1至3个卤素原子(优选为氟)取代的C1-10烷氧基基团、酰基基团、和可被取代的氨基基团等。

本文中，所述的“可被取代的烃基”中的烃基包括例如，C1-10烷基基团、 C3-12环烷基基团、C2-10链烯基基团、C3-12环烯基基团等。

烃基基团在可被取代的位置可有1至3个取代基，且这些取代基包括例如，氨基基团、C1-6烷基-羰基氨基基团(优选地，乙酰氨基基团)、羟基基团、C1-6烷氧基基团、杂环基基团(优选地，吡啶基基团)等。

所述的“酰基基团”是优选为可被取代的含氮杂环-羰基基团。“可被取代的含氮杂环”包括可有1至3个取代基的含氮杂环(优选为，吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、唑、异唑、等)，取代基选自以下基团，例如，卤素原子(优选为氟、氯、溴)、氰基基团、硝基基团、可被1至3个卤素原子(优选为氟)取代的C1-6烷基基团(例如，三氟甲基基团)、C1-6烷氧基基团、可被C1-6烷基基团单取代或二取代的氨基基团、羟基基团、羧基基团和C1-6烷基-氧基羰基基团。

所述的“可被取代的氨基基团”的取代基包括可有1至3个选自以下基团的取代基的C1-6烷基基团等，例如羧基基团、氨基甲酰基基团、C1-6烷基-氧基羰基基团和含氮杂环基团(优选为吡啶基)。这些取代基可与羟基基团、羧基基团、和氨基酸侧链上的氨基基团等偶联。

由式(II)表示的化合物的适当的实例包括N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基 -吡咯烷基衍生物诸如：(2s)-1-{{{2-[5-氰基吡啶基-2-基]氨基}乙基}氨基}乙酰基}-2-氰基-吡咯烷基(DPP-728)(描述于WO98/19998中)，其由下式表示：

(2S)-1-{[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基}-2-氰基-吡咯烷(1-[(3-羟基-1-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(s)-腈(亦称作LAF237或维达列汀)(描述于WO00/32421)，其由下式表示：

(2s)-1-{{{2-[(嘧啶-2-基哌啶-4-基)氨基]-乙酰基-2-氰基-吡咯烷(描述于 WO02/30890中)。

(2s)-1-{{{2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基}氨基}乙酰基}-2-氰基-吡咯烷和 (s)-1-{1-[5-(N，N’-二甲基氨基磺酰基)-2-吡啶基氨基]-2-甲基-丙基氨基}乙酰基-2-吡咯烷腈(K-361)(描述于WO02/51836)；噻唑啉或吡咯烷衍生物诸如 L-苏-异亮氨酰噻唑啉(P32/98)、L-别-异亮氨酰基噻唑啉，L-苏-异亮氨酰吡咯烷，L-别-异亮氨酰吡咯烷和L-缬氨酰吡咯烷(描述于WO01/72290)，其由下式表示

(3)描述于WO01/55105的N-取代2-氰基吡咯和2-氰基吡咯烷衍生物。优选(S，S)-1-(2-氨基-3，3-二甲基丁酰基)-2，5-二氢-1H-吡咯-2-腈。 (4)描述于WO02/02560的杂环化合物。优选地，7-苄基-8-[6-羟甲基]-1，4- 二氮-1-基]-1，3-二甲基-3，7-二氢嘌呤-2，6-二酮。

(5)描述于WO01/68603中的与环丙烷缩合环的吡咯烷衍生物。优选 (1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-3-氰基-2-氮杂双环[3，1，0]己烷。

(6)描述于WO02/14271中的脯氨酸衍生物。优选地(2s)-1-[(2S，4S)-4-(3-氯 -4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷。

(7)描述于WO02/38451的氰基吡咯烷衍生物。优选(2S，4S)-1-[(2S，3S)-2- 氨基-3-甲基-戊酰基]-2-氰基-4-氟吡咯烷、(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(1-羟甲基)-环戊氨基]乙酰基吡咯烷，和(2S，4S)-2-氰基-4-氟-1-[(1-羟基-3-金刚烷基氨基]乙酰基吡咯烷。

(8)诸如描述于WO 02/02560、WO 03/055881、WO 03/040174、WO 03/037327、WO 03/035057、WO 03/035067、WO 03/024942、WO 03/024965、 WO 03/004498、WO 03/004496、WO 03/000250、WO 03/002530、WO 03/002531、WO 03/002553、WO 03/000180、WO 03/000181、EP 1258476、 WO 02/51836、WO 02/68420、US 6,432,969等的P93/01的化合物。

(9)另一个优选的DPP-4抑制剂是公开于WO2001068603或美国专利 No.6395767(实施例60的化合物)化合物BMS-477118，亦称作 (1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-{3-羟基三环[3.3.1.13，7]癸-1-基}-1-氧代乙基]-2- 氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，如专利申请WO2004/052850第2页中的式M 描绘的苯甲酸盐(1∶1)，和相应的游离碱，如专利申请WO2004/052850第3 页中的式M描绘的(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-{3-羟基-三环[3.3.1.13，7]癸-1- 基}-1-氧代乙基]-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-3-腈(M’)及其一水合物(M”)。化合物BMS-477118亦被称作saxagliptin。

(10)另一个优选的抑制剂是公开于WO03/002531(实施例9)的化合物 GSK23A亦称作(2S，4S)-1-((2R)-2-氨基-3-[(4-甲氧基苄基)磺酰基]-3-甲基丁酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈盐酸盐。

(11)其他优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO03/004498中，特别是实施例1至33，且实施例7描述了最优选的下式化合物，且亦被称作 MK-0431或西他列汀(Sitagliptin)(INN)。

(12)其他优选的DPP-IV抑制剂描述于专利申请WO2004/037169，特别是那些描述于实施例1至48和WO02/062764特别是实施例1至293中描述的那些，更优选的是化合物3-(氨基甲基)-2-异丁基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氢 -6-异喹啉甲酰胺和描述于第7页和专利申请WO2004/024184中特别是在参照实施例1至4中的2-{[3-氨基甲基]-2-异丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氢-6- 异喹啉基}氧基}乙酰胺。

羟丙基甲基纤维素的具体的实施例包括美多秀SB-4(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约 4mPa·s)，TC-5RW(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20 ℃下2％(重量)水溶液的粘度：约6mPa·s)，TC-5S(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约 15mPa·s)，美多秀60SH-50(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd. 生产)(20℃下的粘度：约50mPa·s)，美多秀65SH-50(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约 50mPa·s)，美多秀90SH-100(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd. 生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100mPa·s)，美多秀 90SH-100SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下 2％(重量)水溶液的粘度：约100mPa·s)，美多秀65SH-400(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约 400mPa·s)，美多秀65SH-1500(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd 生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约1500mPa·s)，美多秀 65SH-4000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下 2％(重量)水溶液的粘度：约1000mPa·s)，美多秀65SH-1000(商品名， Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约1000mPa·s)，美多秀90SH-1000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约4000mPa·s)，美多秀 90SH-1000SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下 2％(重量)水溶液的粘度：约4000mPa·s)，美多秀90SH-30000(商品名， Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约30000mPa·s)，美多秀90SH-100000(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100000mPa·s)，美多秀90SH-100000SR(商品名，Shinetsu Chemical Industry Co.Ltd.生产)(20℃下2％(重量)水溶液的粘度：约100000mPa·s)。

本文的“缓释制剂”或“调释制剂”意指其中当用日本药典中洗脱试验方法的第二法(桨法)使用900mL适当的试验溶液进行试验时“药物在开始试验后的30min时的洗脱速率”低于85％的制剂，其中适当的试验溶液是当制剂中的药物100％洗脱进入试验溶液低于1/3药物饱和溶解度。同样，使用药物技术领域中传统的试验溶液，例如，水、缓冲溶液等。“制剂”意指药物制剂或单位剂量形式例如片剂、颗粒。

另外，在本说明书中，当进行日本药典中洗脱试验方法的第二法(桨法) 在与以上相似的条件下在开始试验后的30min时其中药物洗脱速率不低于 85％的药物制剂是指速释制剂。

本缓释制剂的剂型或单位剂型包括例如，口服制剂例如片剂、胶囊(包括微囊)、颗粒、或粉末；和肠胃外制剂例如栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂，等)，和那些分别能安全地经口施用或肠胃外施用的形式。这些剂型中，口服制剂例如片剂、胶囊、或颗粒是优选的。

本发明的缓释制剂可通过混合DPP-IV抑制剂和亲水性聚合物并模制进行生产。本文中，混合和模制是按照传统药学方法进行的。同样，当进行所述的混合和模制时，可使用药学上可接受的载体。

本文中，药学上可接受载体包括不同型号的传统的有机或无机载体物质，例如，赋形剂、打光剂、粘合剂、崩解剂、等作为制剂的基质材料。再者，制剂的添加剂诸如防腐剂、抗氧剂、着色剂、和甜味剂等附加剂在需要时亦可使用。

当用于本发明的缓释制剂中的DPP-IV抑制剂是碱性时，可加入有机酸调节缓释制剂的洗脱行为。一般地，因为碱性药物的溶解度在酸性条件下比中性条件下大，从缓释制剂中的药物洗脱可随周围pH而变化。在这种情况下，药物洗脱性质基于周围pH的变化可由于有机酸的使用而减小。因为人体的pH可因各个患者而变化，基于周围pH的药物洗脱变化的减小对于不同患者获得一致的药物效应是相当重要的。

有机酸包括例如，枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、苹果酸、富马酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、门冬氨酸、谷氨酸，等。这些酸中，枸橼酸、酒石酸、抗坏血酸、等是优选的。

本发明的缓释制剂有较低的毒性和较少的副作用，相应地它可以作为各种疾病的预防和治疗药给哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)施用。

本发明的缓释制剂可用作预防和治疗药，例如，对于诸如糖尿病(例如， 1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病)、高脂血症(例如，高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症、餐后高脂血症)、动脉硬化、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、空腹血糖偏高(IFG)、和糖尿病并发症(例如，神经病变、肾病、视网膜病变、白内障、大血管血管病变、骨量减少、糖尿病高渗性昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、尿道感染、消化系统感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听力减退、脑血管病、外周循环障碍)，并用作降低血糖的药物等。

本发明的缓释制剂可预防耐量异常、空腹血糖受损(IFG)或空腹血糖偏高(IFG)发展为糖尿病。

另外，本发明的缓释制剂可用于提高胰脏(β-细胞)功能、胰脏(β-细胞) 再生、胰脏(β-细胞)再生加速等。

因为DPP-IV抑制剂是加速葡萄糖依赖的胰岛素分泌的药物，呈现选择性加速作用于有高血糖患者(例如，空腹时血糖值不低于126mg/dL的患者，或口服75g葡萄糖耐量试验2h后的血糖值不低于140mg/dL(75g OGTT) 的患者)的胰岛素分泌。本发明的缓释制剂用作糖尿病安全的预防和治疗药对胰岛素的有害影响——血管并发症、低血糖症的诱导等有较低的风险。

但是本发明的缓释制剂的给药剂量因个体、施用途径、靶疾病等而不同，例如对于施用于成人糖尿病患者，活性成分DPP-IV抑制剂的单次剂量通常应为约0.01-100mg/kg体重，优选0.05-30mg/kg体重，更优选地为 0.1-10mg/kg体重，且理想地为每天施用一次或两次。优选地，缓释制剂应施用以在活体中在餐前至餐后至少2h(优选为餐后4h)期间持续获得 DPP-IV抑制作用。

本DPP-IV抑制剂的缓释制剂在活体中的释放持续时间应优选为1至 24h；更优选地为2至14h。

通常，当使用DPP-IV抑制剂用于预防或治疗糖尿病时，需要在每餐前服用DPP-IV抑制剂，因为DPP-IV的底物GLP-1是在食物吸收时分泌的。但是，因为本发明的缓释制剂能在长时间释放DPP-IV抑制剂，其甚至当每天服用一次时仍呈现出充分的DPP-IV抑制作用。

本发明的缓释制剂可用于与药物组合使用(下文中指合并用药)例如糖尿病的治疗药、糖尿病并发症的治疗药、抗高血脂药、抑制剂、和减肥药、利尿药、和抗血栓药。在这种情况下，本发明的缓释制剂和合并使用的药物的给药时间不受限制。因此，这些药可以同时施用于个体，或在不同的时间分别施用于个体。再者，本发明的缓释制剂和合并使用的药物可以作为每种制剂包含一种活性成分的两种制剂施用，或以包含两种活性成分的一种制剂施用。

合并药物的给药量可基于临床使用的剂量适当地选择。本发明的缓释制剂与合并用药的比例可基于个体、施用途径、靶疾病、症状、组合等适当地选择。例如，当个体是人时，可使用合并药物的重量为基于缓释制剂的活性成分DPP-IV抑制剂的重量0.01-100份(以重量计)比1份(以重量计)。

所述糖尿病治疗药(抗糖尿病药)包括例如，胰岛素制剂(例如，由牛或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；基因工程E.coli或酵母合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌、精蛋白锌胰岛素；胰岛素片段或衍生物(例如，INS-1，等))，抗胰岛素改善药(例如，盐酸匹格列酮、Lociglytazone(马来酸盐)、 GI-262570、Reglixane(JTT-501)、Netoglitazone(MCC-555)、YM-440、 KRP-297、CS-011、FK-614、Ragaglitazar(NN-622)、Tesaglitazar(AZ-242)、 DMS-298585、EML-16336、WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5- 甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸))、PPARγ激动剂、PPARγ拮抗剂、PPARγ/α双重激动剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、Emiglytate)、双胍类药物(例如，苯乙双胍、二甲双胍、Buformine或其盐)(例如，盐酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂(磺酰脲类药物(例如，甲苯磺丁脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺环己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物)、GLP-1受体激动剂(例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exedin-4)、 BIM-51077、Alb(8，35)h GLP-1(7，37)NH2)、amyline激动剂(例如， Plamlintide、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸)、β3激动剂(例如， CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、 AZ40140)、新型糖抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄糖-6- 磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、生长抑素受体激动剂)、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)抑制剂(例如T-1095)等。

糖尿病并发症治疗药包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(Phydarestat)、SNK-860、 CT-1 12)、神经营养因子及其增加剂(例如NGF、NT-3、BDNF、描述于 WO01/14372)神经营养因子生产/分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基 -1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑等))，描述于WO01/14372)、ACE 抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、N-苯乙酰噻唑溴化物(ALT766)、 (EXO-226)、活性氧-crasing剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，泰必利、美西律)。

抗高血脂药包括胆固醇合成抑制剂的他汀类化合物(例如，西立伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、罗伐他汀(Rovastatin)、阿伐他汀、Fluevastatin、伊伐他汀、或其盐(例如钠盐))、角鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO 97/10224 中描述的化合物，例如，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯 -5-(2，3-二甲氧基苯基-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氮杂-3-基)乙酰基] 哌啶-4-azetic acid等)、贝特类化合物(例如，苯扎贝特、氯贝特、双贝特、克利贝特)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布、Eflucimibe)、阴离子交换树脂(例如消胆胺)、普罗布考、烟酸类药物(例如，尼可莫尔、烟酸戊四醇酯)、 ethyl icosapentoate、植物甾醇(大豆固醇)、γ-谷维素、等。

降压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦、环庚塞、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、钾通道开放药(例如，左克罗卡林、L-27152、AL671、NIP-121)、可乐定等。

减肥药包括，例如，中枢减肥药(例如，Dexphenfluramine、 Phenfluramine、Phentelmine、西布曲明、Anfepramone、Dexanfetamine、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、Kobenzorex、胰脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特)、β3 激动剂(例如CL 316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、 BMS-196085、AZ40140)、肽类厌食药(例如来普汀、睫状神经细胞营养因子(CNTF))、胆囊收缩素激动剂(例如FPL-15849))等。

利尿剂包括例如，黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙)、噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、bentylhydrochlorothiazide、戊氟噻嗪、多噻嗪、methichlothiazide)、抗醛固酮制剂(例如，spylonoacetone、trimetellen)、碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、chlorbenzenesufonamide制剂(例如，氯噻酮、meflucide、吲达帕胺)、azocernide、异山梨醇、依他尼酸、pyrcladnide、bromethanide、 flocemide等。

抗血栓形成药包括例如肝素(例如，肝素钠、肝素钙、达特肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗纤维蛋白酶药(例如，阿加曲班)、溶栓剂(例如，尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制因子(例如，flolopidine盐酸盐、西洛他唑、ethyl icosapentoate、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯)等。

合并用的药物优选的是胰岛素制剂、抗胰岛素改善药、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药物、胰岛素分泌促进剂(优选地为磺脲类药物)等。

再者，本发明涉及“含两种或多种DPP-IV抑制剂的制剂和不同释放速率的DPP-IV抑制剂的组合。”。

本文中，“含DPP-IV抑制剂的制剂”可能是任何含DPP-IV抑制剂的制剂，不论是缓释制剂或速释制剂。另外，DPP-IV抑制剂在“含DPP-IV 抑制剂的制剂”中的释放控制机制无特别的限制，且制剂可以是任何释放 DPP-IV抑制剂的制剂；通过被动扩散伴随制剂的降解；通过对周围pH变化的响应；通过由于吸收周围的水引起制剂内部溶胀的内部压力；由制剂的崩解或溶出的速释等。

本文中，“通过被动扩散释放DPP-IV抑制剂的制剂“包括例如，本发明的缓释制剂，(优选地，使用亲水聚合物的骨架片(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、和polyethyleneoxixde)、使用亲脂性基质材料的骨架片(例如，巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、氢化菜籽油、聚甘油脂肪酸酯)、用缓释基质材料包衣的片剂或颗粒(例如，纤维素聚合物例如乙基纤维素、丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(丙烯酸树脂RS(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产)、乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物混悬液(丙烯酸树脂NE(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产)等。

“通过制剂的降解从制剂中释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，含聚乙二醇甘油酯(例如，Gelucire10/13(商品名，GATTEFOSSE Co.Ltd.生产))的胶囊等。

“响应周围pH变化释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，用肠溶性基质材料包衣的片剂或颗粒(丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(丙烯酸树脂L(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))、甲基丙烯酸共聚物LD(丙烯酸树脂L-30D55(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))、甲基丙烯酸共聚物S(丙烯酸树脂S(商品名，Rohm Pharma Co.Ltd.生产))等。

“通过由于吸收周围的水引起制剂内部溶胀的内部压力释放DPP-IV 抑制剂的制剂”包括例如渗透泵系统，即，ConcertaTM(Alza Co.Ltd.，Fort Washington，PA)等。

“通过制剂的崩解或溶出即时地释放DPP-IV抑制剂的制剂”包括例如，通过DPP-IV抑制剂与可药用载体混合然后模制获得的那些制剂。本文中，可药用载体包括那些与本发明缓释制剂相似的载体。同样，混合与模制可依照传统药物技术实施。

组成本发明药物的“两种或多种DPP-IV抑制剂的制剂”的释放控制机制可以是彼此相同的或不同的。“两种或多种包含DPP-IV抑制剂的制剂” 可以是单一制剂或彼此独立的多个制剂。单个制剂包括含两种或多种含 DPP-IV抑制剂的制剂的单个胶囊；多层片(优选地为双层片)或有多种释放控制部分的有核片等。

本发明的本药物应优选地由含DPP-IV抑制剂的缓释制剂和含 DPP-IV抑制剂的速释制剂的组合构成的，且通过采取这种组合，优秀的 DPP-IV抑制作用可在施用后立即获得并持续长时间。

含DPP-IV抑制剂的缓释制剂中DPP-IV抑制剂的含量可随DPP-IV 抑制剂的类型、制剂量等而变化，含量是例如20-30％的重量、优选地 25-35％重量、和理想地25％的重量。

含DPP-IV抑制剂的制剂的剂型是与本发明缓释制剂的那些剂型相似。

本发明的药物有较低的毒性和较少的副作用，相应地可施用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)作为与本发明的所述的缓释制剂相似的各种疾病的预防和治疗药。

本发明的本药物的剂量可将施用时包含DPP-IV抑制剂的两种或多种制剂合并。这样的剂型包括例如，1)以包含DPP-IV抑制剂的两种或多种制剂的单个制剂施用，2)以两种或多种包含DPP-IV抑制剂的多个制剂同时施用，3)两种或多种包含DPP-IV抑制剂的多个制剂不同时间施用等。

本发明的本药物的给药剂量根据个体、施用途径、靶疾病、等而不同，当口服施用给成年糖尿病患者时，例如，通常的DPP-IV抑制剂的剂量，活性成分应是约0.01-100mg/kg体重，优选地0.5mg/kg体重，更优选地为 1-10mg/kg体重，且这些量应理想地一日一次或两次施用。优选地，本发明的药物应当施用以在活体中从餐前至餐后至少2小时优选为餐后4小时持续获得DPP-IV抑制剂的作用。

本发明的本药物可以与本发明的缓释制剂的情况相似的药物相伴合并使用。

本发明进一步涉及“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用1h 后降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选10至85％)”、“含DPP-IV 抑制剂的控制释放制剂，可在施用8h后降低血浆中的DPP-IV活性10至 90％(优选10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用12h 后降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选地，10至85％)”、“含DPP-IV 抑制剂的控制释放制剂，可降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选地，在施用后的1至8h期间10至85％)”、“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂，可在施用后的1至12h期间降低血浆中的DPP-IV活性10至90％(优选10 至85％)”等。

本文中，“血浆中的DPP-IV活性”中的血浆是指外周静脉血浆。尽管 DPP-IV活性及其下降速率可随血浆的类型而变化(例如，静脉、动脉或门静脉血浆)，只要它们能降低外周静脉血浆中DPP-IV活性10-90％(优选为 10-85％)，任何控制释放制剂均属于本发明的“包含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂”。

本发明的包含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂可降低血浆中的 DPP-IV活性10-90％，优选为10-85％，更优选地10-80％，最优选地 15-75％。

血浆中的DPP-IV活性可按照例如“Raymond等人的方法，糖尿病， Vol.47，p.1253-1258，1998”测定。只要所述血浆中的DPP-IV活性下降速率在正常误差之内，其可能与所述数值不同(10、15、75、80、85、90％)。再者，血浆中的DPP-IV活性下降速率可能根据测定血浆中的DPP-IV活性的方法不同而不同。例如，如果测定条件例如底物类型、底物浓度、反应时间、血浆稀释倍数及血浆中DPP-IV的活性等与以上文献描述的方法不同，则血浆中的DPP-IV活性的下降速率可能大于以上描述的那些数值，例如，90％的数值可能超过95％。

在包含本发明的DPP-IV抑制剂的制剂中，本发明的“含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂”是其中DPP-IV抑制剂的释放是可被控制的制剂。

这样的制剂优选地是发明的缓释制剂。同样，本发明的药物中，“由包含DPP-IV抑制剂的缓释制剂和包含DPP-IV抑制剂的速释制剂的组合的药物”是优选的。

本发明的含DPP-IV抑制剂的控制释放制剂有较低的毒性和较少的副作用，因此可施用于哺乳动物(例如，人、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、和大鼠)作为与本发明的缓释制剂相似的各种疾病的预防和治疗药。

含本发明的DPP-IV抑制剂的控释制剂的剂量可随个体、施用途径、靶疾病等而不同，当口服施用于成年糖尿病患者时，例如，通常的活性成分DPP-IV抑制剂的剂量应当是约0.01-100mg/kg体重，优选地为0.05-30 mg/kg体重，更优选地为0.1-10mg/kg体重，且理想地每日施用一次或两次。优选地，含本发明的DPP-IV抑制剂的控制释放制剂应当施用以便 DPP-IV抑制剂在活体中的作用从餐前至餐后至少2h(优选地为餐后4h)持续获得。

含本发明的DPP-IV抑制剂的控释制剂可以在本发明的缓释制剂的情况下与相伴的药物合并使用。

微晶纤维素的具体实施例包括例如AvicelPH102和101(FMC Biopolymer，费城，PA)。

硬脂酸镁的具体实施例包括例如Synpro硬脂酸镁NF-植物级(Ferro Corp.，Walton Hills，OH)。

乳糖的具体的实施例包括例如乳糖DT和乳糖SD。

另外，片剂常包含加入以增加混合粉末的重量以得到可操作用于压片的大小的稀释剂或填充剂。可选择一种、两种或多种稀释剂和/或填充剂。可药用填充剂和可药用稀释剂的实例包括但不限于糖果剂的糖、可压性糖、葡聚糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂，例如可存在的量为组合物重量的约15％至约50％、或约15％至约45％。最优选地以上所述组合物包含一种或两种选自微晶纤维素诸如Avicel PH 102和乳糖的填充剂。

一般地加入润滑剂是为防止压片材料粘冲，在压片期间使摩擦最小化以允许压制的片剂从模中移开。这样的润滑剂通常是包含在最终的片剂混合物中通常的量为约1％或少于1％的重量。润滑剂成分可以是疏水的或亲水的。这样的润滑剂成分的实例包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸镁。硬脂酸镁在压片和弹片期间降低了模壁与片剂混合物之间的摩擦。它可帮助防止片剂与冲和模的粘附。硬脂酸镁亦可辅助料斗中的粉末流动并进入模中。粒度范围为450-550μm，密度范围为1.00-1.80g/mL。其是稳定的且不在压片混合物内部聚集。优选的润滑剂硬脂酸镁也可使用于制剂中。优选地，润滑剂存在于片剂制剂中的量从约0.25％至约6％；同样优选的是约0.5％至约4％的重量水平；且最优选的从0.1％至约1％的重量。其他可能的润滑剂包括滑石粉、聚乙二醇、硅胶和硬化植物油。在本发明任选的实施方案中，润滑剂未存在于制剂中，但喷在模或冲上面而不是直接加在制剂中。

本发明在以下试验细节中详细描述，本发明不限于这些实施例且本发明的用途可以改变只要不超出本范围。

本发明的实施方案

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂 (制剂C)：

(a)DPP-IV抑制剂优选为维达列汀，或其可药用盐作为活性成分，

(b)当存在于1％溶液时的表观粘度为80000cP至120000cP(标示值为 100000cP)的羟丙基甲基纤维素，

(c)及任选的填充剂和/或润滑剂。

本发明提供了每个单位剂型例如每片包含以下成分的药物片剂制剂 (制剂D)：