本发明涉及新的大环内酯衍生物，可用作包括人在内的哺乳动物以 及鱼和鸟类的抗细菌与抗原生动物剂。本发明也涉及含有该新的化合物 的药物组合物，和治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌与原生动物感染和与 细菌感染有关的病症的方法，例如动脉粥样硬化和癌症，该方法是将该 新的化合物对需要这种治疗的哺乳动物、鱼和鸟类给药。

已知大环内酯抗生素可用于哺乳动物、鱼和鸟类广谱细菌与原生动 物感染的治疗。这样的抗生素包括红霉素A的各种衍生物，例如阿齐霉 素，它是商业上可得到的，参见美国专利4474768和4517359，二者 全文引用在此作为参考文献。象阿齐霉素和其它大环内酯抗生素一样， 本发明的新大环内酯化合物也是广谱大环内酯抗生素，有效对抗由某些 革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌以及原生动物所导致的感染。

发明概述

本发明涉及下式化合物 或其药学上可接受的盐；其中 10位与11位之间的虚线代表可选的双键； a是0或1；

R1是氢或可选被氟、氰基、R7、R7O2C、R7C(O)NH和R7S(O)n取代的 (C1-C10)烷基，其中的n是0、1或2，R7是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯 基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6) 烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的 烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至 三个卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9) 杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2取代，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被 (C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R2是氢或羟基保护基团；

R3是氨基、氰基、N3、R10NH、R10C(O)NH、R10NHC(O)NH、R10NHC(S)NH、 R10NHNHC(O)NH、R10ONHC(O)NH、R10O、R10OC(O)NH、R10S(O)n、R10磷 酰氨基、R10亚磺酰氨基、SH、R10S，其中的n定义同上，R10是(C1-C6) 烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、 (C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷 基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地 选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9) 杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被(C6-C10) 芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；或者R3是R12R13N，其中的 R12和R13各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或 (C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；

R4是氢、可选被一至两个硝基、氰基、R14C(O)和R14OC(O)取代的 甲基；或者R4是N3、R14O、R14NH、R14S，其中的R14是(C1-C6)烷基、(C2-C12) 链烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基 (C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳 基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳 基和杂芳基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、 (C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、 R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被(C6-C10)芳基或 (C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；或者R4是R15N(C1-C6)烷基，其中的 R15是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6) 烷基；

X是氧或NOR16，其中的R16是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取 代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰 基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、 R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独 立地是氢或可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R5是氢或甲基；

或者R3和R4可以与它们所连接的碳一起形成

其中在式II中的氮与可变基团W之间的虚线代表可选的双键；

W是C＝O、C＝S、SO2或C＝NR10，其中的R10定义同上；

Y是氧、硫或NR17，其中的R17是氢、R19、R19O或R19NH，其中的R19 是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基 (C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10) 芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、 炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取代基取代， 取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10) 芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、 R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独立地是氢或可 选被(C5-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R18是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或 (C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的芳基和杂芳基可选地被一至三个取 代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰 基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R20R21N、R20C(O)、R20C(O)O、R20OC(O)、 R20C(O)NH、R20NHC(O)、R20R21NC(O)和R20OC(O)2，其中的R20和R21各 自独立地是氢、可选被(C6-C10)酰基或(C5-C10)芳基取代的(C1-C6)烷基、 或(C2-C9)杂芳基；

R6是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔 基或烷氧基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和卤 素；或者R6是可选被(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C10)环烷基或(C5-C10) 环烯基；或者R6是可选被(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、 (C3-C10)环烷基、(C5-C10)环烯基或芳基取代的(C2-C8)杂环烷基或 (C2-C9)杂芳基，其中的芳基可选地被烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；

其条件是R17或R18至少有一个是氢；

其条件是若10位与11位之间的虚线代表双键，则R4是氢；

其条件是若a是零，则R1是氢。

本文所用的术语“烷基”除非另有指示，包括具有直链、支链或环 状基团的饱和一价烃基。对环状基团来说不言而喻的是，在所述烷基中 需要至少三个碳原子，对包括碳-碳双键或叁键的所述烷基来说不言而 喻的是，在所述烷基中需要至少两个碳原子。

本文所用的术语“羟基保护基团”除非另有指示，包括苯甲酰基、 苄基、(C1-C6)烷酰基、((C1-C3)烷基)3甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅 烷基，优选为乙酰基。烷酰基能够在作为前体药物给药后裂解。

本文所用的术语“芳基”除非另有指示，包括从芳烃除去一个氢而 衍生的有机基团，例如苯基或萘基。

本文所用的(C2-C9)杂环烷基指吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃 基、四氢吡喃基、吡喃基、噻喃基、吖丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧 基、苯并吡喃基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3- 噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代 吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、 吗啉基、1，2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、四氢氮杂基、 哌嗪基、苯并二氢吡喃基等。本领域普通技术人员将领会到，所述(C2-C9) 杂环烷基环是通过碳原子或sp3杂化氮杂原子连接的。

本文所用的(C2-C9)杂芳基指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、 异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、 1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二 唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、 哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b] 吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基、苯并[b] 噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异 噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、 异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异喹啉基、喹啉 基、二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本领域普通技 术人员将领会到，所述(C2-C9)杂芳基环是通过碳原子或sp3杂化氮杂原 子连接的。

本文所用的术语“酰基”除非另有指示，包括通式RCO基团，其中 R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，术语“烷基”或“芳基” 定义同上。

式I大环内酯衍生物的位置定义如下：

本发明化合物包括式I化合物的所有构型异构体(例如顺式和反式 异构体)和所有旋光异构体(例如对映体和非对映体)，以及这些异构 体的外消旋混合物、非对映体混合物和其它混合物。

本文所用的措辞“药学上可接受的盐”除非另有指示，包括可以存 在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。碱性的本发明化合物能够 与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备这些碱性化合物的药学上 可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的那些，即含有药学上可 接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸 盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水 杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、 抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、 glucaronate、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、 乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双(2- 羟基-3-萘甲酸盐))。除了上述酸以外，包括氨基基团的本发明化合 物还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。

酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。 这些盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，确切地说是钙 盐、镁盐、钠盐和钾盐。

某些本发明化合物可以具有不对称中心，因此以不同的对映和非对映 形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其 混合物的用途，涉及可以采用或含有它们的所有药物组合物和治疗方法。

本发明包括这样的本发明化合物及其药学上可接受的盐，其中一个 或多个氢、碳或其它原子被其同位素取代。这样的化合物在代谢药动学 研究和结合测定中可用作研究和诊断工具。

优选的式I化合物包括其中a是1且R1是(C1-C10)烷基的那些。

其它优选的式I化合物包括其中R2是氢的那些。

其它优选的式I化合物包括其中R3是N3、R10NH、R10C(O)、 R10NHC(O)NH或R10NHNHC(O)NH的那些。

其它优选的式I化合物包括其中R4是氢、R14NH或R14S的那些。

其它优选的式I化合物包括其中R6是乙基的那些。

其它优选的式I化合物包括其中W是C＝O且Y是NR17的那些。

更优选的式I化合物包括其中a是1；R1是(C1-C10)烷基；R2是氢； R3是N3、R10NH、R10C(O)、R10NHC(O)NH或R10NHNHC(O)NH；R4是氢、 R14NH或R14S且R6是乙基的那些。

更优选的式I化合物包括其中a是1；R1是(C1-C10)烷基；R2是氢； R3和R4与它们所连接的碳一起形成式II化合物；W是C＝O且Y是NR17的那些。

具体优选的式I化合物包括如下：

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡 喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-12，11-(亚氨基羰基(2-(3-(4-喹啉基) 丙基)亚肼基))-3-氧代红霉素；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-12-亚氨基羰基 ((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基亚氨基))-3-氧代红霉素；

11，12-二脱氧-11，12-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖-5-基)氧)-6-O-甲基-10-亚氨基羰基 ((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基亚氨基))-3-氧代红霉素；

11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代红霉素-1，2-烯醇 -1，12-环醚-2’-乙酸盐；

11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-8-表-3-氧代红霉素-1，2-烯 醇-1，12-环醚-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-叠氮基-6-O-甲 基-3-氧代红霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-叠氮基-6-O-甲基-3-氧代 -8-表红霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-氨基-6-O-甲基-3-氧代红 霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-氨基-6-O-甲基-3-氧代 -8-红霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-乙酰氨基-6-O-甲基-3-氧 代红霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-11，12-脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-10-β-叠氮基-6-O-甲基-3-氧代红霉 素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-11，12-脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-10-β-氨基-6-O-甲基-3-氧代红霉素 -2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-11，12-脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-10-β-乙酰氨基-6-O-甲基-3-氧代红 霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡 喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(亚氨基羰基亚肼基)红霉 素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-11，12-脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O- 甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-10-β-亚氨基羰基亚肼基-6-O-甲基 -3-氧代红霉素-2’-乙酸盐；

11，12-二脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基 -3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-异硫氰酸根合-6-O-甲基 -3-氧代红霉素-2’-乙酸盐；

11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-12-β-炔丙氧基-6-O-甲基-3-氧代红霉 素-2’-乙酸盐；

11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-11-硝基甲基-3-氧代红霉素 -1，2-烯醇-1，12-环醚-2’-乙酸盐；和

11-脱氧-10，11-二脱氢-3-脱((2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲 基-α-L-吡喃己核糖基)氧)-6-O-甲基-11-硝基甲基-8-表-3-氧代红 霉素-1，2-烯醇-1，12-环醚-2’-乙酸盐。

本发明也涉及用于哺乳动物、鱼或鸟类病症治疗的药物组合物，这 些病症选自细菌感染、原生动物感染、或与细菌感染或原生动物感染有 关的病症，该药物组合物包含治疗学上有效量的式I化合物或其药学上 可接受的盐和药学上可接受的载体。

本发明也涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟类病症的方法，这些病症选自 细菌感染、原生动物感染、或与细菌感染或原生动物感染有关的病症， 该方法包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对 所述哺乳动物、鱼或鸟类给药。

本发明也涉及用于哺乳动物、特别是人的癌症、特别是非小细胞肺 癌治疗的药物组合物，该药物组合物包含治疗学上有效量的式I化合物 或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

本发明也涉及治疗哺乳动物癌症、特别是非小细胞肺癌的方法，该 方法包括将治疗学上有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐对所 述哺乳动物给药。

本文所用的动词“治疗”除非另有指定，指逆转、减轻、抑制该术语 所适用的病症或疾病的进展或预防之，或者针对该病症或疾病的一种或多 种症状。本文所用的名词“治疗”指如刚才所定义的动词“治疗”的行为。

除非另有指定，本文所用的术语或措辞“细菌感染”、“原生动物感 染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的病症”包括如下：与肺炎链球 菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎摩拉克氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌感 染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓 链球菌、C族与G族链球菌、白喉梭状芽孢杆菌(clostridium diptheriae)或溶血性放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾 炎；与肺炎支原体、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原 体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性葡萄球菌(即 表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌 C-F族(微小菌落链球菌)、绿色链球菌(viridans streptococci)、 极小棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、梭状芽孢杆菌或 汉氏巴尔通氏体感染有关的非并发性皮肤与软组织感染、脓肿和骨髓炎以 及产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌感染有关的非复发性急性尿道感染； 尿道炎与子宫颈炎；与沙眼衣原体、杜氏嗜血菌、梅毒密螺旋体、解脲尿 枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食 物中毒和中毒性休克综合征)或A、B与C族链球菌感染有关的毒素疾病； 与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热包柔氏螺旋体感染有关的全身发 热综合征；与博氏包柔氏螺旋体感染有关的莱姆病；与沙眼衣原体、淋病 奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌 或李司忒氏菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟结核分枝杆菌或 胞内分枝杆菌感染有关的播散性鸟结核分枝杆菌综合征(MAC)；与空肠弯 曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐孢子虫(Cryptosporidium spp.)感染 有关的肠内原生动物疾病；与绿色链球菌感染有关的牙原性感染；与百日 咳博代氏杆菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭状芽胞杆菌或拟杆菌 感染有关的气性坏疽；和与肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管 疾病。可以被治疗或预防的动物细菌感染和原生动物感染以及与这些感染 有关的病症包括与溶血性巴斯德氏菌、出血败血性巴斯德氏菌、牛支原体 或博代氏杆菌感染有关的牛呼吸疾病；与大肠埃希氏杆菌或原生动物(即球 虫、隐孢子虫等)感染有关的母牛肠疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球 菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷白氏杆菌、棒状杆菌属或肠球菌感染 有关的乳牛乳腺炎；与A.pleuro、出血败血性巴斯德氏菌或支原体感 染有关的猪呼吸疾病；与大肠埃希氏杆菌、Lawsonia intracellularis、 沙门氏菌属或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠疾病；与梭形杆菌感染有关的 牛蹄坏疽病；与大肠埃希氏杆菌感染有关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌或 节拟杆菌感染有关的母牛毛疣；与牛摩拉克氏菌感染有关的母牛红眼；与 原生动物(即新孢子虫(neosporium))感染有关的母牛早产；与大肠埃 希氏杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、 凝固酶阴性葡萄球菌(coagulase neg.Staph.)或出血败血性巴斯德氏 菌感染有关的狗和猫皮肤与软组织感染；和与产碱杆菌、拟杆菌、梭状芽 胞杆菌、肠杆菌、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单孢菌属或普雷沃氏菌 属感染有关的狗和猫牙或口腔感染。按照本发明的方法，其它可以被治疗 或预防的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的病症参见J.P. Sanford等《Sanford抗微生物疗法指南》第26版(抗微生物疗法公司 1996)(“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，26th Edition，Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。

本发明也涉及下式化合物 或其药学上可接受的盐；其中 10位与11位之间的虚线代表可选的双键； a是0或1； R1是氢或可选被氟、氰基、R7、R7O2C、R7C(O)NH和R7S(O)n取代的 (C1-C10)烷基，其中的n是0、1或2，R7是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯 基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6) 烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的 烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至 三个取代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝 基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、 R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和 R9各自独立地是氢、可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6) 烷基；

R2是氢或羟基保护基团；

R3是N3、R10NH、R10C(O)NH、R10NHC(O)NH、R10NHC(S)NH、 R10NHNHC(O)NH、R10ONHC(O)NH、或R10OC(O)NH，其中的R10是(C1-C6) 烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、 (C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷 基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔基、环烷基、 杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地 选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9) 杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被(C6-C10) 芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；或者R3是R14(C2-C4)炔基， 其中的R11是(C1-C6)烷基、(C6-C10)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或 (C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；或者R3是R12R13N，其中的R12和R13各自独 立地是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基 (C1-C6)烷基；

X是氧或NOR16，其中的R16是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取 代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰 基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、 R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独 立地是氢或可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R5是氢或甲基；

R6是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔 基或烷氧基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和卤 素；或者R6是可选被(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C10)环烷基或(C5-C10) 环烯基；或者R6是可选被(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、 (C3-C10)环烷基、(C5-C10)环烯基或芳基取代的(C2-C8)杂环烷基或 (C2-C9)杂芳基，其中的芳基可选地被烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代；

其条件是若a是零，则R1是氢。

本发明也涉及下式化合物

其中a是0或1；

R1是氢或可选被氟、氰基、R7、R7O2C、R7C(O)NH和R7S(O)n取代的 (C1-C10)烷基，其中的n是0、1或2，R7是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯 基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6) 烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的 烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至 三个独立选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、 (C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2的取代基取代，其中的R8和R9各自独立地是氢、 可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R2是氢或羟基保护基团；

R3是NH2、N3、O＝C＝N或S＝C＝N；

X是氧或NOR16，其中的R16是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取 代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰 基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、 R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独 立地是氢或可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R5是氢或甲基；

R6是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔 基或烷氧基可选地被一至三个羟基或卤素取代；或者R6是可选被(C1-C6) 烷基或卤素取代的(C3-C10)环烷基或(C5-C10)环烯基；或者R6是可选被 (C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、(C5-C10) 环烯基或芳基取代的(C2-C8)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，其中的芳基可 选地被烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。

本发明也涉及下式中间体化合物 其中a是0或1； R1是氢或可选被氟、氰基、R7、R7O2C、R7C(O)NH和R7S(O)n取代的 (C1-C10)烷基，其中的n是0、1或2，R7是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯 基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6) 烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的 烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至 三个卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9) 杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2取代，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被 (C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R2是氢或羟基保护基团；

R3是NH2或N3；

X是氧或NOR16，其中的R16是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯基、(C2-C12) 炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基、 (C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的烷基、 链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至三个取 代基取代，取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰 基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、 R8C(O)NH、R8NHC(O)、R8R9NC(O)和R8OC(O)2，其中的R8和R9各自独 立地是氢或可选被(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R5是氢或甲基；

R6是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔 基或烷氧基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和卤 素；或者R6是可选被(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C10)环烷基或(C5-C10) 环烯基；或者R6是可选被(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、 (C3-C10)环烷基、(C5-C10)环烯基或芳基取代的(C2-C8)杂环烷基或 (C2-C9)杂芳基，其中的芳基可选地被烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。

本发明也涉及下式化合物

其中a是0或1；

R1是氢或可选被氟、氰基、R7、R7O2C、R7C(O)NH和R7S(O)n取代的 (C1-C10)烷基，其中的n是0、1或2，R7是(C1-C6)烷基、(C2-C12)链烯 基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂环烷基(C1-C6) 烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，其中的 烷基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可选地被一至 三个卤素、(C1-C3)烷氧基、羟基、硝基、氰基、(C6-C10)芳基、(C2-C9) 杂芳基、R8R9N、R8C(O)、R8C(O)O、R8OC(O)、R8C(O)NH、R8NHC(O)、 R8R9NC(O)和R8OC(O)2取代，其中的R8和R9各自独立地是氢、可选被 (C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基取代的(C1-C6)烷基；

R2是氢或羟基保护基团；

R5是氢或甲基；

R6是氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧 基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，其中的烷基、链烯基、炔 基或烷氧基可选地被一至三个取代基取代，取代基独立地选自羟基和卤 素；或者R6是可选被(C1-C6)烷基或卤素取代的(C3-C10)环烷基或(C5-C10) 环烯基；或者R6是可选被(C1-C6)烷基、(C2-C8)链烯基、(C2-C8)炔基、 (C3-C10)环烷基、(C5-C10)环烯基或芳基取代的(C2-C8)杂环烷基或 (C2-C9)杂芳基，其中的芳基可选地被烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素取代。

发明的详细说明

下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指定，反应流程 和随后讨论中的a、R1、R2、R3、R4、R5和R6定义同上。

                     制备A

                     制备A(续)

                     制备B

                     制备C

                     流程1

                     流程2

                     流程3

                     流程4

                     流程5

                     流程6

                     流程7

                     流程8

                     流程9

                     流程10

                     流程11

                     流程12

在制备A的反应1中，式VII化合物转化为对应的式VI乙烯酮缩 二乙醇化合物；式VII中R22是良好的离去基团，例如(C1-C6)烷磺酰氧 基、(C6-C10)芳磺酰氧基、(C1-C6)酰氧基或咪唑羰基氧基，转化方法是 在一种极性非质子传递溶剂的存在下，例如乙腈、二甲基甲酰胺、四氢 呋喃，优选为乙腈，将VII用一种碱处理，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、乙基二异丙胺、三 乙胺、六甲基二硅叠氮化锂或六甲基二硅叠氮化钾，优选为1，8-二氮 杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。将反应物在约20℃至约100℃的温度下， 优选为约80℃，搅拌约0.5小时至约6小时的时间阶段，优选为约2 小时。

在制备A的反应2中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式V叠氮化物，方法是在一种路易斯酸的存在下，例如氯化锡(IV)、 氯化钛(IV)、三氟化硼二乙醚合物或三氯化铝，优选为氯化锡(IV)， 并在一种非质子传递溶剂的存在下，使VI与一种叠氮化剂反应，例如 叠氮基三甲基硅、叠氮化钠或三丁基叠氮化锡，优选为叠氮基三甲基硅。 适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四氯化碳，优选为二氯甲 烷。反应在约-78℃至约25℃的温度下，优选为约0℃，进行约3小时 至约12小时的时间阶段，优选为约6小时。

在制备A的反应3中，式V叠氮化物转化为对应的式IV氨基化合 物，方法是在氢和一种催化剂的存在下，例如钯-碳、钯-碳酸钙、氧化 铂(IV)或钌-碳，优选为钯-碳酸钙，并在一种溶剂的存在下，例如乙 醇、甲醇或乙酸乙酯，优选为乙醇，还原V。反应在约1psi至约50psi 的压力下，优选为约20psi，在约0℃至约50℃的温度下，优选为约 25℃，进行1小时至约6小时的时间阶段，优选为约2.5小时。

在制备A的反应4中，式IV氨基化合物转化为对应的式XXII异 氰酸酯化合物，方法是在一种碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，并在一 种非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃或二噁烷，使IV与光气或 三光气反应。反应在约0℃至约50℃的温度下，优选为约0℃，进行 0.5小时至约12小时的时间阶段，优选为约2小时。

在制备A的反应5中，式V化合物转化为对应的式IX化合物，方 法是在乙醇、四氢呋喃或二噁烷中，加热V至约30℃至约100℃的温 度，优选为约70℃，进行约0.5小时至约6小时的时间阶段，优选为 约2小时。

在制备A的反应6中，式IX叠氮化物转化为对应的式VIII氨基 化合物，按照上文制备A反应3所述步骤进行。

在制备B的反应1中，式VIII氨基化合物转化为对应的式XIII 异氰酸酯化合物，按照上文制备A反应4所述步骤进行。

在制备C的反应1中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XXXIX化合物，当R4是被一至两个硝基、R14O2C或氰基取代的亚甲 基时，转化方法是在一种碱的存在下，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、三乙胺、氢化钠或 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，优选为1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一 碳-7-烯，并在一种非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃、乙腈或 二甲基甲酰胺，优选为乙腈，使VI与式R4H化合物反应。反应在约-20 ℃至约100℃的温度下，优选为约80℃，进行约0.5小时至约6小时 的时间阶段，优选为约2小时。

在流程1的反应1中，式IV氨基化合物转化为对应的式X酰胺化 合物，方法是在一种碱的存在下，例如吡啶或三乙胺，使IV与式 R10-CO-X化合物反应，其中的X是氯、溴或一种酸酐。适合的溶剂包 括二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二噁烷，优选为四氢呋喃。将反应 物在约0℃至约50℃的温度下，优选为约0℃，搅拌约1小时至约24 小时的时间阶段，优选为约12小时。生成式X化合物酰胺的反应也可 以这样进行，在一种脱水剂的存在下，例如1，3-二环己基碳二亚胺或 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，使IV与式R10-COOH羧酸化合 物反应。

在流程1的反应2中，式IV氨基化合物转化为对应的式XI脲化合 物，方法是在一种碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，并在一种非质子传 递溶剂的存在下，例如四氢呋喃或二噁烷，使IV与光气或三光气反应。 在四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺的存在下，将式R10NH2的胺加入到 所形成的反应混合物中。反应在约0℃至约100℃的温度下，优选为约 65℃，进行约0.5小时至约12小时的时间阶段，优选为约6小时。生 成式XI化合物的脲的反应也可以这样进行，在一种非质子传递溶剂的 存在下，例如四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺，使IV与式R10N＝C＝O化合物反应。反应在约0℃至约50℃的温度下，优选为约25℃，进行 约0.5小时至约24小时的时间阶段，优选为约12小时。

在流程1的反应3中，式IV氨基化合物转化为对应的式XII氨基 甲酸酯化合物，方法是在一种碱的存在下，例如三乙胺、吡啶或乙基二 异丙胺，并在一种非质子传递溶剂的存在下，使IV与式R10COCl氯甲 酸酯反应。适合的溶剂包括四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺。反应在 约0℃至约50℃的温度下，优选为约25℃，进行约0.5小时至约24 小时的时间阶段，优选为约6小时。式XII化合物也可以这样制备， 使式XXII化合物与式R10OH醇反应。

在流程1的反应4中，式IV氨基化合物转化为对应的式XIII化 合物，方法是在一种催化剂的存在下，例如钯-碳，利用式R10CHO醛或 酮和一种还原剂，例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或氢，进行 IV的还原性胺化。适合的溶剂包括乙醇或甲醇。将反应混合物在约0 ℃至约50℃的温度下，优选为约25℃，搅拌约0.5小时至约24小时 的时间阶段，优选为约12小时。

在流程2的反应1中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XIV化合物，方法是在一种酸的存在下，例如氯化锡(IV)、氯化钛 (IV)、异丙醇钛(IV)或三氟化硼二乙醚合物，并在一种非质子传递溶 剂的存在下，例如二氯甲烷和二氯乙烷，使VI与式R10-OH醇化合物反 应。反应在约-78℃至室温的温度下，优选为约0℃，进行约1小时至 约24小时的时间阶段，优选为约6小时。

在流程2的反应2中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XV化合物，方法是在一种酸的存在下，例如氯化锡(IV)、氯化钛 (IV)、异丙醇钛(IV)或三氟化硼二乙醚合物，并在一种极性非质子传 递溶剂的存在下，例如二氯甲烷，使VI与式R10-SH硫醇化合物反应。 反应在约-78℃至室温的温度下，优选为约0℃，进行约1小时至约24 小时的时间阶段，优选为约6小时。

在流程2的反应3中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XVI氰基化合物，方法是在一种酸的存在下，例如氯化锡(IV)，并 在一种非质子传递溶剂的存在下，例如二氯甲烷和二氯乙烷，使VI与 三甲基甲硅烷基氰或四丁基氰化铵反应。反应在约-78℃至室温的温度 下，优选为约0℃，进行约1小时至约24小时的时间阶段，优选为约 6小时。

在流程2的反应4中，式VI乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XVII化合物，方法是在一种酸的存在下，例如氯化锡(IV)，并在一 种非质子传递溶剂的存在下，例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或二 噁烷，使VI与三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯反应约1小时至约24小时 的时间阶段，优选为约6小时。在四氢呋喃、二噁烷或二甲基甲酰胺 的存在下，将式R10NH2的胺加入到所形成的反应混合物中。反应在约0 ℃至约50℃的温度下，优选为约25℃，进行约0.5小时至约24小时 的时间阶段，优选为约6小时。

在流程3的反应1中，式VIII氨基化合物转化为对应的式XVIII 酰胺化合物，按照上文流程1反应1所述步骤进行。

在流程3的反应2中，式VIII氨基化合物转化为对应的式XIX脲 化合物，按照上文流程1反应2所述步骤进行。

在流程3的反应3中，式VIII氨基化合物转化为对应的式XX氨 基甲酸酯化合物，按照上文流程1反应3所述步骤进行。

在流程3的反应4中，式VIII氨基化合物转化为对应的式XXI化 合物，按照上文流程1反应4所述步骤进行。

在流程4的反应1中，式XXII异氰酸酯化合物转化为对应的式 XXIII化合物，方法是在一种非质子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃、 二噁烷或二甲基甲酰胺，使XXII与式R19ONH2化合物反应。反应在约0 ℃至约100℃的温度下，优选为约25℃，进行约0.5小时至约12小时 的时间阶段，优选为约6小时。

在流程4的反应2中，式XXIII化合物转化为对应的式XIV环脲 化合物，方法是有或没有氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾或乙酸和一种 溶剂的存在下，例如甲苯、苯或二甲基甲酰胺，加热XXIII。反应在约 25℃至约100℃的温度下，优选为约80℃，进行约0.5小时至约12 小时的时间阶段，优选为约3小时。

在流程5的反应1中，式XI脲化合物转化为对应的式XXV环脲化 合物，按照上文流程4反应2所述步骤进行。

在流程6的反应1中，式IV乙烯酮缩二乙醇化合物转化为对应的 式XXVI硫代异氰酸酯化合物，方法是在一种路易斯酸的存在下，例如 氯化锡(IV)、氯化钛(IV)、三氟化硼二乙醚合物或三氯化铝，优选为 氯化锡(IV)，并在一种非质子传递溶剂的存在下，使IV与三甲基甲硅 烷基异硫氰酸酯反应。适合的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿或四 氯化碳，优选为二氯甲烷。反应在约-78℃至约50℃的温度下，优选为 约0℃，进行约0.5小时至约24小时的时间阶段，优选为约12小时。

在流程6的反应2中，式XXVI硫代异氰酸酯转化为对应的式XXVII 硫脲化合物，按照上文流程1反应2所述步骤进行。

在流程6的反应3中，式XXVII硫脲化合物转化为对应的式XXVIII 氨基噻唑啉化合物，按照上文流程4反应2所述步骤进行。

在流程7的反应1中，式XXIX环脲化合物转化为对应的式XXX化 合物，方法是在乙醇或吡啶的存在下，使XXIX与式NHOR16化合物反应。 反应在约25℃至约100℃的温度下，优选为约80℃，进行约1小时至 约48小时的时间阶段，优选为约24小时。

在流程7的反应2中，式XXX化合物转化为对应的式XXXI化合物， 方法是在硼氢化钠和一种极性非质子传递溶剂的存在下，例如甲醇或乙 醇，优选为甲醇，使XXX与式R19CHO醛化合物反应。反应在约0℃至 约50℃的温度下，优选为约25℃，进行约0.5小时至约24小时的时 间阶段，优选为约12小时。

在流程8的反应1中，式XXXII氨基化合物转化为对应的式XXXIII 化合物，方法是在一种碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，并在一种非质 子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷，使XXXII 与磺酰二咪唑、磺酰氯或亚硫酰氯反应。反应在约-78℃至约25℃的温 度下，优选为约0℃，进行约0.5小时至约24小时的时间阶段，优选 为约12小时。在一种碱的存在下，例如三乙胺或吡啶，并在一种非质 子传递溶剂的存在下，例如四氢呋喃、二噁烷或二氯甲烷，将式R17NH2的胺加入到所形成的反应混合物中。反应在约0℃至约25℃的温度下， 优选为约0℃，进行约0.5小时至约24小时的时间阶段，优选为约6 小时。

在流程8的反应2中，式XXXIII化合物转化为对应的式XXXIV化 合物，方法是在有或没有叔丁醇钾或乙酸的存在下，在四氢呋喃或二甲 基甲酰胺中加热XXXIII。反应在约60℃至约100℃的温度下，优选为 约85℃，进行约0.5小时至约12小时的时间阶段，优选为约2小时。

在流程9的反应1中，式XIII化合物转化为对应的式XXXV化合 物，按照上文流程4反应1所述步骤进行。

在流程9的反应2中，式XXXV化合物转化为对应的式XXXVII化 合物，方法是使XXXV与式R10CHO醛和一种还原剂反应，例如氰基硼氢 化钠。适合的溶剂包括甲醇、乙醇或二氯乙烷。将反应混合物在约0℃ 至约50℃的温度下，优选为约25℃，搅拌约0.5小时至约24小时的 时间阶段，优选为约12小时。

在流程10的反应1中，式XIII异氰酸酯化合物转化为对应的式 XXXVI化合物，按照上文流程4反应1所述步骤进行。

在流程11的反应1中，式XXVII硫脲化合物转化为对应的式 XXXVIII环状硫脲化合物，按照上文流程4反应2所述步骤进行。

在流程12的反应1中，式XXIX化合物转化为对应的式XXXX化合 物，按照上文流程9反应2所述步骤进行。

式VII起始化合物可以按照美国专利5543400所述方法制备。其 中R1是不同基团的式VII起始化合物可以按照WO 98/09978所述方法 制备。

碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。 尽管这些盐必须是药学上对动物给药可接受的，不过在实践中也经常需 要最初从反应混合物中分离本发明化合物的药学上不可接受的盐，然后 通过碱性试剂的处理，简单地将后者转化为游离的碱化合物，随后将后 者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐 是易于制备的，方法是在一种含水溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如 甲醇或乙醇，将该碱化合物用基本上为当量的选定无机或有机酸处理。 小心地蒸发溶剂，易于获得所需的固体盐。所需的酸盐也可以从游离碱 在有机溶剂中的溶液中沉淀出来，方法是向该溶液中加入适当的无机或 有机酸。

酸性的本发明化合物能够与各种药学上可接受的阳离子形成碱盐。 这些盐的例子包括碱金属或碱土金属的盐，确切为钠盐和钾盐。这些盐 都是通过常规工艺制备的。作为试剂用于制备本发明的药学上可接受的 碱盐的化学碱是与本发明酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这样的无毒 碱盐包括从药学上可接受的阳离子衍生的那些，例如钠、钾、钙和镁等。 这些盐能够易于制备，方法是将相应的酸性化合物用含有所需药学上可 接受的阳离子的水溶液处理，然后蒸发所得溶液至干，优选在减压条件 下。或者，它们也可以这样制备，将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需 碱金属醇化物一起混合，然后按前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两 种方法中，优选地采用化学计算量的试剂，目的是确保反应完全，和所 需终产物的收率最高。

本发明化合物对抗细菌和原生动物病原体的活性通过该化合物抑 制所定义的人病原体(测定I)或动物病原体(测定II和III)菌株 生长的能力加以证明。

                       测定I

下述测定I采用常规方法和解释标准，经过设计，可提供化学修饰 的方向，这种化学修饰可以使化合物规避明确的大环内酯耐药性机理。 测定I中，收集一组细菌菌株，包括各种目标病原品种，其中包括了已 被特征鉴定的大环内酯耐药性机理的代表。这组菌株的使用能够建立化 学结构/活性关系，测定效力、活性谱和结构元素或对排除耐药性机理 可能是必要的修饰。包含筛选组的细菌病原体列在下表中。在多数情况 下，大环内酯易感性母体菌株和从其衍生的大环内酯耐受性菌株都是可 以利用的，以提供关于化合物规避耐药性机理的能力的更为准确的评 价。含有名为ermA/ermB/ermC的基因的菌株耐受大环内酯、 lincosamides和链阳性菌素B抗生素，这是由于Erm甲基化酶对23S rRNA分子的修饰(甲基化)，从而一般防止了全部三种结构类型的结 合。已经描述了两种类型的大环内酯流出物：msrA编码葡萄球菌流出 物系统中防止大环内酯和链阳性菌素进入的组分，而mefA/E编码似乎 仅流出大环内酯的跨膜蛋白。可能发生大环内酯抗生素的失活，并且2’- 羟基的磷酸化(mph)或大环内酯的裂解(酯酶)都能够介导这种失活作 用。利用常规的聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过耐药性决定子测序， 可以对菌株进行特征鉴定。PCR技术在本申请中的应用参见J. Sutcliffe等“PCR对红霉素耐药性决定子的检测”《抗微生物剂与化 学疗法》(“Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy)40(11)， 2562-2566(1996)。测定在微量滴定盘中进行，解释参照Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests- Sixth Edition；Approved Standard，由国家临床实验室标准委员 会(NCCLS)指导小组出版；比较对菌株的最低抑菌浓度(MIC)。最初将 化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)，作为40mg/ml储备溶液。     菌株名称     大环内酯耐受性机理     金黄色葡萄球菌1116     易感性母体     金黄色葡萄球菌1117     ermB     金黄色葡萄球菌0052     易感性母体     金黄色葡萄球菌1120     ermC     金黄色葡萄球菌1032     msrA、mph、酯酶     溶血性葡萄球菌1006     msrA、mph     酿脓链球菌0203     易感性母体     酿脓链球菌1079     ermB     酿脓链球菌1062     易感性母体     酿脓链球菌1061     ermB     酿脓链球菌1064     ermB     无乳链球菌1024     易感性母体     无乳链球菌1023     ermB     肺炎链球菌1016     易感性     肺炎链球菌1046     ermB     肺炎链球菌1095     ermB     肺炎链球菌1175     mefE     肺炎链球菌0085     易感性     流感嗜血杆菌0131     易感性     粘膜炎摩拉克氏菌0040     易感性     粘膜炎摩拉克氏菌1055     红霉素中等耐受性     大肠埃希氏杆菌0266     易感性

测定II用于试验对抗出血败血性巴斯德氏菌的活性，测定III用 于试验对抗溶血性巴斯德氏菌的活性。

                        测定II

这项测定的基础是微升格式(format)的液体稀释法。将出血败血 性巴斯德氏菌(59A067菌株)的单一菌落接种在5ml脑心浸液(BHI) 肉汤中。供试化合物是这样预备的，将1mg化合物溶于125μl二甲基 亚砜(DMSO)。利用未接种的BHI肉汤制备供试化合物的稀释液。所用 供试化合物的浓度范围从200μg/ml至0.098μg/ml，通过两倍连续稀 释而得。经过出血败血性巴斯德氏菌接种的BHI用未接种的BHI肉汤 稀释，得到104个细胞悬液每200μl。将BHI细胞悬液与供试化合物的 各种系列稀释液混合，在37℃下培养18小时。最低抑菌浓度(MIC)等 于化合物对出血败血性巴斯德氏菌的生长表现100％抑制作用时的浓 度，这是通过与未接种的对照进行比较而测定的。

                       测定III

这项测定的基础是利用Steers Replicator所进行的琼脂稀释法。 从琼脂板上分离二至五个菌落，接种在BHI中，在37℃下培养过夜， 同时摇动之(200rpm)。第二天早上，将300μl充分生长的溶血性巴斯 德氏菌预培养物接种在3ml新鲜的BHI肉汤中，在37℃下培养，同时 摇动之(200rpm)。将适量供试化合物溶于乙醇，制备一系列的两倍系 列稀释液。将2ml各种系列稀释液与18ml熔化的BHI琼脂混合，固化。 当所接种的溶血性巴斯德氏菌培养物达到0.5McFarland标准密度时， 利用Steers Replicator将约5μl溶血性巴斯德氏菌培养物接种在含 有各种浓度供试化合物的BHI琼脂板上，在37℃下培养18小时。供试 化合物的最初浓度范围为100-200μg/ml。MIC等于供试化合物对溶血 性巴斯德氏菌的生长表现100％抑制作用时的浓度，这是通过与未接种 的对照进行比较而测定的。

式I化合物的体内活性可以通过常规的动物保护研究加以测定，这 些研究是本领域技术人员熟知的，通常在小鼠中进行。

按照到达顺序将小鼠分配在笼中(每笼10只)，使用前有最少48 小时的适应时间。动物腹膜内接种0.5ml 3×103CFU/ml细菌悬液(出 血败血性巴斯德氏菌59A006菌株)。每次实验具有至少3个非给药对 照组，包括一组用0.1X攻击剂量感染，两组用1X攻击剂量感染；也 可以采用10X攻击细菌感染数据组。一般地，在一项给定研究中的所有 小鼠都在30-90分钟内被细菌感染，尤其是在使用反复注射器(例如 Cornwall注射器)进行细菌感染的情况下。细菌感染开始后30分钟， 进行第一次化合物治疗。如果全部动物在30分钟结束时都已被细菌感 染的话，可能需要第二个人来开始化合物给药。给药途径是皮下或口服。 皮下给药部位在颈部背侧松弛的皮肤，而口服给药是通过饲喂针头进行 的。在两者情况下，每只小鼠的用药体积为0.2ml。在细菌感染后30 分钟、4小时和24小时将化合物给药。已知功效的对照化合物通过相 同途径给药也包括在每次试验中。每天观察动物，记录每组的存活数量。 攻击性细菌感染后继续进行出血败血性巴斯德氏菌模型监测96小时 (四天)。

计算PD50，在该剂量下，所试验的化合物保护一组小鼠的50％不因 细菌感染而死亡，在没有药物治疗的情况下，这种细菌感染将是致命性 的。

式I化合物及其药学上可接受的盐(以下称为“活性化合物”)可 以通过口服、肠胃外、局部或直肠途径给药，用于细菌或原生动物感染 的治疗或预防。一般来说，这些化合物最可取的给药剂量范围从约 0.2mg每kg体重每天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天，分单次或多次给 药(即每天给药1至4次)，不过根据受治疗者的种类、体重与条件和 所选择的特定给药途径，也可以进行必要的调整。不过，最可取地采用 约4mg/kg/天至约50mg/kg/天的剂量水平。即便如此，根据所治疗的 哺乳动物、鱼或鸟类的种类及其对所述药物的反应、以及所选择的药物 制剂类型和进行给药的时间阶段与间隔，还可以进行调整。在有些情况 下，低于上述范围下限的剂量水平可能是更为适当的，而在另一些情况 下，可以采用更大的剂量，而不会导致任何有害的副作用，只要先将这 种大剂量分成若干小剂量，在全天内给药即可。

活性化合物可以单独或与药学上可接受的载体或稀释剂结合给药， 给药途径如上所述，并且给药可以分单剂或多剂进行。更确切地说，活 性化合物可以以多种不同的剂型给药，也就是说，它们可以与各种药学 上可接受的惰性载体结合为片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖剂、粉 末剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、 软膏剂、水悬液、注射溶液、酏剂、糖浆剂等。这样的载体包括固体稀 释剂或填充剂、无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药 物组合物可以适当地赋予甜味和/或矫味。一般来说，活性化合物在这 些剂型中的浓度水平范围从约5.0重量％至约70重量％。

关于口服给药，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤 维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，和各种崩解剂，例如淀 粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及 造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，出 于压片的目的，润滑剂也是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠 和滑石。还可以采用相似类型的固体组合物作为胶囊剂中的填充剂；在 这方面优选的物质也包括乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇。当口服给药 需要水悬液和/或酏剂时，活性化合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着 色物质或染剂结合，如果需要的话，还有乳化剂和/或悬浮剂，以及稀 释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

关于肠胃外给药，可以采用活性化合物在芝麻油或花生油或含水丙 二醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲(优选地pH大 于8)，并且首先赋予液体稀释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内 注射的目的。油溶液适合于动脉内、肌内和皮下注射的目的。按照本领 域技术人员已知的标准药学工艺，易于实现所有这些溶液在无菌条件下 的制备。

另外，还可能将本发明的活性化合物局部给药，按照标准药学实践， 这可以通过霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏剂等加以进行。

关于对除人以外的动物给药，例如牛或家畜，活性化合物可以在动 物饲料中给药或者作为兽用顿服药组合物口服给药。

活性化合物也可以以脂质体释放系统的形式给药，例如单层小泡、 单层大泡和多层泡。脂质体可以从各种磷脂生成，例如胆固醇、硬脂胺 或磷脂酰胆碱。

活性化合物也可以与可溶性聚合物偶联，例如可定向的药物载体。 这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯 酰胺苯基、聚羟乙基天冬氨酰胺-苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙 烯-聚赖氨酸。此外，活性化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联， 可用于实现药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇 酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡 喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

下列实施例阐述发明的具体实施方式，但是本发明并不限于实施例 具体例证的范围。

实施例1

式XIII(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α或β；R4 是硝基甲基；R6是乙基)

将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(76μl，0.5mmol)加入到 式VII(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R3是咪唑羰 基；R4是氢；R6是乙基)(71mg，0.1mmol)与硝基甲烷(76μl，0.5mmol) 的2ml乙腈溶液中。

所得溶液在氮下回流1.5小时。将乙酸乙酯(10ml)加入到反应混 合物中，有机层用饱和磷酸二氢钠溶液洗涤。

乙酸乙酯溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后所得残余物 经过硅胶色谱(TLC，5％MeOH-0.5％NH4OH-CH2Cl2)得到19mg(29％) 标题化合物(C-8甲基是α)；MS m/e 655(M+1)和11mg(17％)标题 化合物(C-8甲基是β)；MS m/e 655(M+1)

实施例2

式VI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α或β；R6是 乙基)

将1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(90μl，0.61mmol)加入 到式VII(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R3是咪唑 羰基；R4是氢；R6是乙基)(4.30g，6.1mmol)的120ml无水乙腈溶 液中。

溶液回流4小时。蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱(1％甲醇-0.5％ 三乙胺-甲基叔丁基醚)得到2.44g(67％)标题化合物(C-8甲基是α) 和643mg(18％)标题化合物(C-8甲基是β)；MS m/e 594(M+1)

实施例3

式V(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基)

将式VI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙 基)(555mg，0.94mmol)化合物溶于40ml乙烯，冷却至-78℃。滴加 三甲基甲硅烷基叠氮化物(744μl 1M氯化锡(IV)的二氯甲烷溶液)。反 应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液使反应骤 停，产物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸 发溶剂，残余物经过色谱得到410mg(69％)标题化合物；MS m/e 637 (M+1)

实施例4

式X(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基； R7是甲基)和式XVIII(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是 α；R6是乙基；R7是甲基)

将林德乐(Lindlar)催化剂(25mg)加入到式V(a是1；R1是甲 基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基)化合物(25mg，0.039mmol) 的5ml乙醇溶液中，所得溶液在Parr摇动器内用20psi氢在室温下氢 化2小时。溶液通过硅藻土过滤，蒸发溶剂。将残余物溶于2ml四氢 呋喃，用50μl吡啶和50μl乙酸酐在4℃下处理过夜。蒸发溶剂和过 量试剂，残余物通过硅胶板色谱(5％甲醇-0.5％NH4OH-CH2Cl2)得到 6.6mg(26％)式X；MS m/e 653(M+1)和2.7mg(11％)式XVIII；MS m/e 653(M+1)

实施例5

式XXIX(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R5是α- 甲基；R6是乙基)和式XXXV(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲 基是α；R6是乙基)

将林德乐催化剂(137mg)加入到式V(a是1；R1是甲基；R2是乙 酰基；C-8甲基是α；R6是乙基)化合物(137mg，0.215mmol)的15ml 乙醇溶液中。所得溶液在20psi氢下氢化2小时。溶液通过硅藻土过 滤，在减压下除去溶剂。将残余物溶于5ml四氢呋喃，在冰浴中冷却。 加入三乙胺(85μl，0.611mmol，2.84eq)和光气(0.25ml 1.93M甲苯 溶液，0.483mmol，2.24eq)。溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物 用25ml乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。

经硫酸钠干燥后，在减压下除去溶剂。然后将残余物溶于2ml二甲 基甲酰胺，加入无水肼(67μl，2.15mmol，10eq)。所得溶液在60℃ 下加热6小时。在减压下除去二甲基甲酰胺，残余物经过SiO2色谱(5％ 甲醇-0.5％NH4OH-CH2Cl2)得到两种主要的部分。第一部分进一步经过 SiO2板色谱(7.5％MeOH-0.75％NH4OH-CH2Cl2)得到9mg(7％)式XXIX； MS m/e 627(M+1)

第二部分进一步经过SiO2板色谱(5％MeOH-5％三乙胺-甲基叔丁基 醚)得到12mg(9％)式XXXV；MS m/e 627(M+1)

实施例6

式L(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R5是α-甲 基；R6是乙基)

将式XXIX(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R5是 甲基；R6是乙基)化合物(12m，0.027mmol)与3-(喹啉-4-基)丙醛 (10mg，0.054mmol)在1ml甲苯中加热至90℃达14小时。在减压下 除去甲苯，将残余物溶于1ml甲醇(MeOH)。加入氰基硼氢化钠(16.9mg， 0.27mol)和乙酸(25μl，0.43mmol)，所得溶液在室温下搅拌46小时。 除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。 经硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，残余物经过硅胶色谱(TLC，5％甲醇-0.5％ NH4OH-二氯甲烷)得到13mg浅黄色玻璃状物。该物质进一步经过硅胶 色谱(TLC，5％MeOH-5％三乙胺-甲基叔丁基醚)得到10mg(47％)标题 化合物；MS m/e 839(M+1)

实施例7

式XI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基； R7是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁基)和式XIX(a是1；R1是甲基；R2 是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基；R7是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1- 丁基)

将林德乐催化剂(137mg)加入到式V(a是1；R1是甲基；R2是乙 酰基；C-8甲基是α；R6是乙基)化合物(137mg，0.215mmol)的15ml 乙醇溶液中。所得溶液在20psi氢下氢化2小时。溶液通过硅藻土过 滤，在减压下除去溶剂。将残余物溶于5ml THF，在冰浴中冷却。加入 三乙胺(85μl，0.611mmol，2.84eq)和光气的甲苯溶液(250μl 1.93M 溶液，0.483mmol，2.24eq)。溶液在0℃下搅拌2小时。反应混合物 用25ml乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。经Na2SO4干 燥，在减压下除去溶剂。将残余物溶于2ml DMF，加入4-(3-吡啶 基)-1H-咪唑-1-丁胺(139mg，0.645mmol)。

溶液温热至60℃达6小时。在减压下除去DMF，残余物经过硅胶色 谱(TLC，5％MeOH-0.5％ NH4OH-CH2Cl2)得到两个部分。弱极性部分进 一步经过制备型SiO2 TLC色谱(7.5％MeOH-0.75％ NH4OH-CH2Cl2)得 到5mg(3％)式XI化合物；MS m/e 853(M+1)

强极性部分进一步经过硅胶色谱(TLC 5％ MeOH-5％三乙胺-甲基叔 丁基醚)得到12mg(7％)式XIX化合物；MS m/e 853(M+1)

实施例7B

式XXV(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙 基；R7是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁基)

将XI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙基； R7是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁基)(35mg，0.041mmol)与3.5mg 氢氧化钾的1ml甲苯溶液在90℃下加热1小时。冷却后的溶液用乙酸 乙酯稀释，用水洗涤。含水层用新鲜的乙酸乙酯萃取。合并后的有机层 经Na2SO4干燥，蒸发。残余物经过硅胶色谱(TLC 10％MeOH-CH2Cl2) 得到15mg(43％)标题化合物；MS m/e 853

实施例8

式XI(a是1；R1是甲基；R2是氢；C-8甲基是α；R6是乙基；R7 是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁基)

将式XI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙 基；R7是4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁基)化合物(6mg，7mmol)在甲 醇中温热1小时。然后蒸发甲醇，残余物经过硅胶色谱(TLC 10％ MeOH-1％NH4OH-CH2Cl2)得到4mg(70％)标题化合物；MS m/e 812(M+1)

实施例9

式XXVI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α或β；R5 是甲基；R6是乙基)

将式VI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α或β；R6 是乙基)(54mg，0.091mmol)溶于5ml CH2Cl2，在干冰-丙酮浴中冷 却。加入三甲基甲硅烷基异硫氰酸酯(128μl，0.91mmol)和氯化锡(IV) 溶液(137μl 1M二氯甲烷溶液)，所得溶液逐渐温热至室温过夜。然后 加入饱和碳酸氢钠溶液，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥。蒸发溶剂后所得残余物经过硅胶色谱(己烷∶丙酮＝2∶1)得 到10mg(17％)标题化合物；MS m/e 653

实施例10

式XIV(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α；R6是乙 基；R7是炔丙基)

将式VI(a是1；R1是甲基；R2是乙酰基；C-8甲基是α或β；R6 是乙基)化合物(118mg，0.2mmol)溶于10ml无水二氯甲烷，冷却至-78 ℃。加入炔丙醇(35μl，0.6mmol)和1M氯化锡(IV)的二氯甲烷溶液 (220μl，0.22mmol)，溶液逐渐温热至室温过夜。加入饱和碳酸氢钠 溶液使反应骤停，二氯甲烷溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发二氯 甲烷后所得残余物经过硅胶色谱(TLC 5％甲醇-2.5％三乙胺-甲基叔丁 基醚)。适当的带用5％甲醇-二氯甲烷萃取，再次经过色谱(10％丙酮- 己烷)得到6mg(5％)标题化合物；MS m/e 649(M+1)

发明背景