阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法
阅读：134发布：2020-05-17
专利汇可以提供阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及到一种肠溶缓释制剂制备方法，特别涉及一种阿司匹林肠溶缓释制剂制备方法。该制备方法是将制备出的阿司匹林缓释药片作为片芯，肠溶的衣层包裹在片芯的外层。为防止片芯中阿司匹林与肠溶材料相互作用，还可以在片芯和 肠溶衣 层之间包裹隔离层。阿司匹林制成本发明的肠溶缓释制剂后，胃内几乎没有或少有释放，肠内释放时间大为延长，不会在肠内发生激烈的崩解与溶出现象，阿司匹林的释放更加平缓， 生物 利用度有较大的提高；避免了阿司匹林遇 水 后的降解反应； 给药 次数较少，患者的 顺应性 提高。，下面是阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：先制备出阿司匹林缓释片芯，再包隔离衣，最后包肠溶衣层，其制备步骤如下：
（1）制备片芯：将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合后制成缓释片芯； （2）包隔离层：将药学上可接受的辅料通过包衣构成胃溶型隔离层或溶蚀型隔离层；
（3）包肠溶衣层：取药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂制成肠溶液后，在步骤（2）制得的片芯上包肠溶衣。
2.根据权利要求1所述阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的药学可接受的辅料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、微晶纤维素、酒石酸、柠檬酸、富马酸、乳糖、糊精、十二烷基硫酸钠的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述阿司匹林是阿司匹林或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述阿司匹林药学上可接受的盐为阿司匹林精氨酸盐或阿司匹林赖氨酸盐。
阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及到一种肠溶缓释制剂的制备方法，特别涉及一种阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法。
背景技术
[0002] 阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸（Acetylsalicylic acid，ASA），是由Charles Gerhardt在1853年最先合成，1899年拜耳公司首先上市的非甾体抗炎药。其药理作用广泛，具有抗炎、抗风湿、镇痛、解热、抑制血小板聚集的作用。上市的剂型较多，有胶囊剂、缓释胶囊剂、肠溶胶囊剂、片剂、口崩片剂、舌下片剂、缓释片剂、肠溶片剂、颗粒剂、凝胶剂、乳膏剂、注射剂、咀嚼胶剂、散剂、溶液剂、滴剂、栓剂等多种。
[0003] 阿司匹林的药用盐有阿司匹林赖氨酸盐、阿司匹林精氨酸盐等。前者又称赖氨酸阿司匹林（Lysine aspirin），为阿司匹林和赖氨酸的复盐；后者又称精氨酸阿司匹林（Arginine aspirin），为阿司匹林和精氨酸的复盐，均为非甾体抗炎药。在体内可分解成阿司匹林和赖氨酸或精氨酸，具有解热、镇痛、抗炎、抗血小板凝集作用。其作用机制与阿司匹林相同，与后者相比，具有易溶、对胃肠道刺激性小的特点（卫生部合理用药专家委员会编.中国医师药师临床用药指南（第1版）.重庆:重庆出版社.2009:1334）。
[0004] 小剂量的阿司匹林（每天剂量在300mg以内）是通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的而具有抑制血小板聚集作用，能预防心血管疾病（见国家药典委员会编.中华人民共和国药典临床用药须知2005年版（化学药与生物制品卷）北京:人民卫生出版社:698）。临床已证实阿司匹林对预防血栓形成疾病，包括脑血栓、冠心病、心肌梗死、既往或再发性心肌梗塞、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、不稳定性心绞痛以及手术后的血栓形成和血栓闭塞等疾病具有重要作用。
[0005] 用于解热镇痛的常规剂量较少引起不良反应，但长期大量用药（尤其当血药浓度大于200g/mL时）较易出现不良反应。血药浓度愈高，不良反应愈明显。最常见的不良反应是胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛，停药后多可消失（卫生部合理用药专家委员会编.中国医师药师临床用药指南（第1版）.重庆:重庆出版社.2009:638）。如服用者无任何不良反应，可长期或终身服用。
[0006] 为了减少阿司匹林的胃肠道不良反应，一般采用肠溶技术来延缓阿司匹林的释放，使阿司匹林制剂在胃内不能崩解，在肠内能较好的崩解并溶解。这种肠溶制剂通常通过对于药片在其外层包裹肠溶衣来实现（如US 4716042），也可小丸上包肠溶衣制备成肠溶微丸（如US5846566、200310119379.X和CN 03144249.8），另外，还可采用把肠溶材料、其他辅料与阿司匹林混合后，通过制粒（如US 4857337和CN 200810020313.8）、包衣、喷雾干燥、或形成固体分散体等方式使阿司匹林小颗粒裹上肠溶衣来达到阿司匹林的延迟释放。现已有阿司匹林肠溶片上市，如拜耳公司生产的拜阿司匹 （国外商品名： 规格为100mg），GSK公司生产的 （规格为100mg）。
[0007] 还可以采用缓控释技术来减少胃肠道的不良反应。虽然极大地降低了在胃内的不良反应，但这种技术不能避免阿司匹林在胃内有部分释放，对胃的损害仍然较大，长期使用亦诱发胃出血（如US 4601895）。因此，也有将阿司匹林制成透皮吸收制剂（如US 5716636和US 5861170）和栓剂，后者已有药品上市（商品名： ）。
[0008] 虽然肠溶制剂能避免阿司匹林在胃内的释放，但由于片芯或丸芯或颗粒核心不是肠溶或缓释材料制备而成，在肠内肠溶包衣膜破裂后阿司匹林释放量较大，不可避免地造成对十二指肠、等肠等损伤（Neal M.Davies.Sustained Release and Enteric Coated NSAIDs Are They Really GI Safe?[J].J Pharm Pharmaceut Sci1999,2(1):5-14）。
[0009] 本专利提供了一种肠溶缓释制剂的结构，即先制备成缓释片芯，其外包衣肠溶衣，可最大限度地降低阿司匹林的不良反应，临床试验表明，与拜耳公司生产的拜阿司匹（阿司匹林肠溶片的商品名）相比，本专利提供的方法可缓慢释放阿司匹林，体内平均滞留时间更长，且生物利用度更高。
[0010] 由于阿司匹林不稳定，易水解成水杨酸和醋酸，后者可使制剂有较大的醋味。而前者对胃肠道的刺激性比阿司匹林大，且毒性也增加。因此，中国药典2010年版规定阿司匹林原料中游离水杨酸不超过0.1%，普通片不超过0.3%，肠溶片不超过1.5%。常见的肠溶材料有丙烯酸树脂（包括甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯、乙酯、或丁酯的共聚物，商品名为 ）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP，商品名为 ）、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（PVAP，商品名为 ）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯（HPMCP，
商品名为Mantrocel）、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯（HPMCAS，商品名为 ）等。若直接在片芯上包肠溶衣，由于阿司匹林与肠溶材料直接接触，可能使前者水解反应加速，造成水杨酸超标，因此，需要加入某种辅料（如在US 4900559专利中加入盐酸谷氨酸）或在两层之间加隔离层。本专利提供了后面一种方法。这种方法的优点是不需加入盐酸谷氨酸等水解反应抑制剂，只需在片芯与肠溶衣之间包胃溶型隔离衣。
商品名为Mantrocel）、琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯（HPMCAS，商品名为 ）等。若直接在片芯上包肠溶衣，由于阿司匹林与肠溶材料直接接触，可能使前者水解反应加速，造成水杨酸超标，因此，需要加入某种辅料（如在US 4900559专利中加入盐酸谷氨酸）或在两层之间加隔离层。本专利提供了后面一种方法。这种方法的优点是不需加入盐酸谷氨酸等水解反应抑制剂，只需在片芯与肠溶衣之间包胃溶型隔离衣。
[0011] 本专利提供的肠溶缓释制剂的方法不同于一些文献的报道，如岳红坤，韩娜娜提出了阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，采用固体分散技术将阿司匹林先制成肠溶缓释固体分散体，再添加稀释剂、粘合剂、润滑剂等压制成片（岳红坤,韩娜娜.阿司匹林肠溶缓释制剂的研究[J].石家庄学院学报,2009,11(6):18-22）。这种方法能达到肠溶缓释的效果，但存在的问题是使用肠溶材料较多（该文献中主药、肠溶材料优特奇L-100和肠溶材料优特奇RD100的最佳比例为1:1:1.5，若主药每片为100mg，则肠溶材料为250mg），使得制出的药片较大（不加其他辅料情况下，至少也是350mg）；另外，固体分散体长期贮存后，出现硬度变大，析出晶体，药物溶出度下降也是一个令人担忧的问题（陆彬主编.药物新剂型与新技术(第二版).北京:人民卫生出版社:24）。
[0012] 专利CN 201010195587.8提出了一种阿司匹林肠溶缓释胶囊的制备方法。该方法是将阿司匹林与可可豆脂、单棕榈酸甘油酯、山嵛酸甘油酯等脂质基质和泊洛沙姆、聚氧乙烯单硬脂酸等调节释放剂按一定比例混合挤出，包隔离衣和肠溶衣，最后装入胶囊中。由于没有使用水的介入，使得阿司匹林水解反应得以抑制。
发明内容
[0013] 本发明提供了一种用于抑制血小板的粘附和聚集的非甾体抗炎药的肠溶缓释制剂，避免了阿司匹林遇水后的降解反应；给药次数较少，患者的顺应性提高；不会在肠内发生激烈的崩解与溶出现象，阿司匹林的释放更加平缓。
[0014] 本发明所述的阿司匹林肠溶缓释制剂的制备方法，是将制备出的阿司匹林缓释药片作为片芯，处于内层，肠溶衣层包裹在外，处于片芯的外层。
[0015] 阿司匹林肠溶缓释制剂可采用如下步骤制备：
[0016] （1）制备片芯：将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合压片后制成缓释片芯；
[0019] 步骤（2）所述药学上可接受的肠溶材料为丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯中的一种或多种；
[0020] 步骤（2）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯；
[0021] 步骤（2）所述抗粘剂为硬脂酸和/或滑石粉；
[0022] 步骤（2）所述溶剂为乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮与水的混合溶剂。
[0023] 为防止肠溶衣中辅料与阿司匹林直接接触而产生水解反应，在片芯和肠溶衣层之间包裹隔离层。本发明所述的阿司匹林肠溶缓释制剂还可以如下制备：
[0024] 将制备出的阿司匹林缓释药片作为片芯，肠溶衣层包裹在外，处于片芯的外层，在片芯和肠溶衣层之间增加隔离层；制备步骤如下：
[0025] （1）制备片芯：将阿司匹林和药学上可接受的辅料直接混合压片后制成缓释片芯；
[0026] （2）包隔离层：将药学上可接受的辅料通过包衣构成胃溶型隔离层或溶蚀型隔离层；
[0027] （3）包肠溶衣层：将药学上可接受的肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和溶剂制成肠溶液后，在片芯上包肠溶衣。
[0028] 步骤（1）所述药学上可接受的辅料为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、酒石酸、柠檬酸、富马酸、乳糖、糊精、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
[0029] 步骤（2）所述所用药学上可接受的辅料羟丙纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、瓜耳胶、壳聚糖、聚维酮、硬脂酸、巴西棕榈钠、硬脂醇中的一种或多种；
[0030] 步骤（2）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯；
[0031] 步骤（2）所述抗粘剂为硬脂酸和/或滑石粉；
[0032] 步骤（2）所述溶剂为乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮与水的混合溶剂。
[0033] 步骤（3）所述所用药学上可接受的辅料丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯中的一种或多种；
[0034] 步骤（3）所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、三醋酸甘油酯、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000、丙二醇、甘油或乙酰化枸橼酸三乙酯；
[0035] 步骤（3）所述抗粘剂为硬脂酸和/或滑石粉；
[0036] 步骤（3）所述溶剂为乙醇和/或丙酮，或者是乙醇和/或丙酮与水的混合溶剂。
[0037] 本发明中阿司匹林指的是阿司匹林或其药学上可接受的盐。后者指的是阿司匹林精氨酸盐（Lysine acetylsalicylate）或阿司匹林赖氨酸盐（Arginine Aspirin）。其中阿司匹林精氨酸盐又名赖氨匹林。
[0038] 本发明主要采用了两种技术达到肠溶缓释效果，并最大限度降低了阿司匹林在胃肠道的不良反应，同时减少血药浓度的波动性，使血药浓度更平稳，在体内起到长效的特点。本本发明同时采用了缓释技术和肠溶技术。前者避免了阿司匹林的快速释放，是阿司匹林在肠溶衣溶解后，仍平稳地在体内溶解与吸收。后者避免了阿司匹林在胃内的释放，使胃内出血、恶心、呕吐、上腹部不适等不良反应降到最低。
[0039] 这种技术不同于目前已经报道的各种制剂技术。如岳红坤等人报道了一种肠溶缓释片的制备方法，采用固体分散体制备出阿司匹林的颗粒，在与其他物料混合制备出片剂。金庆平等人公开了一种肠溶缓释胶囊的制备方法（专利CN 201010195587.8），该专利是先将阿司匹林与生物降解骨架材料和释放调节剂混合，再先后包隔离衣和肠溶衣，最后装入胶囊中。
[0040] 本发明提供的方法的优点有：①通过阿司匹林与缓释材料以及其他辅料直接混合，避免了阿司匹林遇水后的降解反应；②与普通释放行为的片剂相比，给药次数大为较少，患者的顺应性大为提高；③与肠溶释放行为的片剂相比，副作用的发生也大为降低，并不会在肠内发生激烈的崩解与溶出等现象，使阿司匹林的释放更加平缓；④与具有骨架材料制备的盐酸二甲双胍相比，渗透泵制备的盐酸二甲双胍不受胃肠道不同位段的影响，或影响很小，释放药物具有零级释药特征；⑤与已经上市的拜阿司匹 （拜耳公司生产）相比，本专利提供的制剂达峰浓度和达峰时间有所延长，血药浓度更平缓，且生物利用度有略高。⑥给药剂量可相应降低。由于本专利提供的方法生物利用度较高，因此，为达到相同的体内血药浓度与时间曲线下面积（AUC），可降低给药剂量。附图说明
[0041] 图1是由片芯和肠溶衣层组成的阿司匹林肠溶缓释制剂；
[0042] 图2是由片芯、隔离层和肠溶衣层组成的阿司匹林肠溶缓释制剂；
[0043] 图3是拜阿司匹 和实施例1-8的溶出曲线对比图；
[0044] 图4是拜阿司匹 和实施例9-16的溶出曲线对比图。
[0045] 图5是自制品与拜阿司匹灵的血药浓度对比图。
具体实施方式
[0046] 下面结合实施例对本发明作进一步描述。
[0047] 实施例1
[0048] 处方
[0049] ⑴片芯
[0050]
[0051] ⑵肠溶衣层
[0052]
[0053] 工艺
[0054] ⑴制片芯取阿司匹林加入羟丙甲纤维素K15M、微晶纤维素PH102、乳糖和十二烷基硫酸钠，混合均匀。置于旋转压片机（C&C800，北京创博佳维科技有限公司，下同）中，采用直径为6mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为50-80N，共制备1000片。
[0055] ⑵包肠溶衣层取Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散体（两者均为德国罗姆公司的产品），加入柠檬酸三乙酯滑石粉、95%乙醇（v/v）和水，搅拌均匀。将上述的药片置于包衣机（BGB-5B型，温州市制药设备厂，下同）中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-12%。包完衣后在60℃下保温干燥约2小时。
[0056] 上述制备方法可以得到规格为25mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0057] 实施例2
[0058] 处方
[0059] ⑴片芯
[0060]
[0061] ⑵隔离衣层
[0062] 羟丙甲纤维素 17g
[0063] 聚乙二醇400 3g
[0064] 60%乙醇溶液（v/v） 280g
[0065] ⑶肠溶衣层
[0066]
[0067] 工艺
[0068] ⑴制片芯取阿司匹林加入羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素PH102、预胶化淀粉和十二烷基硫酸钠，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为60-100N，共制备1000片。
[0069] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素、聚乙二醇400溶于60%乙醇溶液中，搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在5-8%。
[0070] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入邻苯二甲酸醋酸纤维素、丙二醇和硬脂酸，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-12%。上述制备方法可以得到规格为50mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0071] 实施例3
[0072] 处方
[0073] ⑴片芯
[0074]
[0075] ⑵肠溶衣层
[0076]
[0077] 工艺
[0078] ⑴制片芯取阿司匹林加入羟甲纤维素Klucel HF（Aqualon公司生产）、酒石酸、糊精，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为60-100N，共制备1000片。
[0079] ⑵包肠溶衣层取丙酮，加入邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、三醋酸甘油酯和甘油，搅拌均匀，再加入水和滑石粉，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-12%。
[0080] 上述制备方法可以得到规格为75mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0081] 实施例4
[0082] 处方
[0083] ⑴片芯
[0084]
[0085] ⑵隔离衣层
[0086]
[0087] ⑶肠溶衣层
[0088]
[0089] 工艺
[0090] ⑴制片芯取阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K100M、柠檬酸、糊精和十二烷基硫酸钠，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5mm的浅凹型圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为60-100N，共制备1000片。
[0091] ⑵包隔离层取聚维酮、乙酰化枸橼酸三乙酯和聚乙二醇600，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在4-8%。
[0092] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素酯、聚乙二醇3350和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-12%。
[0093] 上述制备方法可以得到规格为100mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0094] 实施例5
[0095] 处方
[0096] ⑴片芯
[0097]
[0098] ⑵隔离衣层
[0099]
[0100] ⑶肠溶衣层
[0101]
[0102] 工艺
[0103] ⑴制片芯取阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、聚维酮K90和富马酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为7×15mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为100-150N，共制备1000片。
[0104] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、枸橼酸三乙酯和丙二醇，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在5-10%。
[0105] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、丙二醇、聚乙二醇3350和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-12%。
[0106] 上述制备方法可以得到规格为300mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0107] 实施例6
[0108] 处方
[0109] ⑴片芯
[0110]
[0111] ⑵隔离衣层
[0112]
[0113] ⑶肠溶衣层
[0114]
[0115] 工艺
[0116] ⑴制片芯取阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、淀粉、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为8×15mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为100-150N，共制备1000片。
[0117] ⑵包隔离层取海藻酸钠、聚乙二醇4000、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在5-10%。
[0118] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、三醋酸甘油酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0119] 上述制备方法可以得到规格为500mg的阿司匹林肠溶缓释片。
[0120] 实施例7
[0121] 处方
[0122] ⑴片芯
[0123]
[0124] ⑵隔离衣层
[0125]
[0126] ⑶肠溶衣层
[0127]
[0128] 工艺
[0129] ⑴制片芯取赖氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、淀粉、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.0mm的圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为70-120N，共制备1000片。
[0130] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、聚乙二醇6000、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在6-10%。
[0131] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号、三醋酸甘油酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0132] 上述制备方法可以得到规格为45mg的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0133] 实施例8
[0134] 处方
[0135] ⑴片芯
[0136]
[0137] ⑵隔离衣层
[0138]
[0139] ⑶肠溶衣层
[0140]
[0141] 工艺
[0142] ⑴制片芯取赖氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、淀粉、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5mm的圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为70-120N，共制备1000片。
[0143] ⑵包隔离层取甲基纤维素、聚维酮、聚乙二醇400、聚乙二醇3350和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其完全溶解。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在
6-10%。
6-10%。
[0144] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、甘油、枸橼酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0145] 上述制备方法可以得到规格为90mg的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0146] 实施例9
[0147] 处方
[0148] ⑴片芯
[0149]
[0150] ⑵隔离衣层
[0151]
[0152] ⑶肠溶衣层
[0153]
[0154] 工艺
[0155] ⑴制片芯取赖氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、柠檬酸、聚维酮K90和富马酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5×12mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为70-120N，共制备1000片。
[0156] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、枸橼酸三乙酯和丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在5-10%。
[0157] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、枸橼酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0158] 上述制备方法可以得到规格为180mg的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0159] 实施例10
[0160] 处方
[0161] ⑴片芯
[0162]
[0163] ⑵隔离衣层
[0164]
[0165] ⑶肠溶衣层
[0166]
[0167] 工艺
[0168] ⑴制片芯取赖氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K100M、糊精、淀粉和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为8.0×15mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为100-180N，共制备1000片。
[0169] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、聚乙二醇4000、丙二醇、枸橼酸三乙酯和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在6-10%。
[0170] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0171] 上述制备方法可以得到规格为540mg的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0172] 实施例11
[0173] 处方
[0174] ⑴片芯
[0175]
[0176] ⑵隔离衣层
[0177]
[0178] ⑶肠溶衣层
[0179]
[0180] 工艺
[0181] ⑴制片芯取赖氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、柠檬酸、聚维酮K90和富马酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为9×18mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为150-200N，共制备1000片。
[0182] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、聚乙二醇6000、聚乙二醇600、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在6-10%。
[0183] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、乙酰化枸橼酸三乙酯、聚乙二醇3350和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0184] 上述制备方法可以得到规格为900mg的赖氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0185] 实施例12
[0186] 处方
[0187] ⑴片芯
[0188]
[0189] ⑵肠溶衣层
[0190]
[0191] 工艺
[0192] ⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、糊精、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为5.0mm的圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为60-120N，共制备1000片。
[0193] ⑵包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、三醋酸甘油酯、丙二醇和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为6-10%。
[0194] 上述制备方法可以得到规格为50mg的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0195] 实施例13
[0196] 处方
[0197] ⑴片芯
[0198]
[0199] ⑵隔离衣层
[0200]
[0201] ⑶肠溶衣层
[0202]
[0203] 工艺
[0204] ⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、柠檬酸、聚维酮K90和富马酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.0×12mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为80-120N，共制备1000片。
[0205] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、聚乙二醇4000、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在6-10%。
[0206] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、三醋酸甘油酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0207] 上述制备方法可以得到规格为100mg的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0208] 实施例14
[0209] 处方
[0210] ⑴片芯
[0211]
[0212] ⑵肠溶衣层
[0213]
[0214] 工艺
[0215] ⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、羟丙纤维素、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为6.5×10mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为100-150N，共制备1000片。
[0216] ⑵包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、三醋酸甘油酯、聚乙二醇3350和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0217] 上述制备方法可以得到规格为200mg的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0218] 实施例15
[0219] 处方
[0220] ⑴片芯
[0221]
[0222] ⑵隔离衣层
[0223]
[0224] ⑶肠溶衣层
[0225]
[0226] 工艺
[0227] ⑴制片芯取精氨酸阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K15M、淀粉、聚维酮K30和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为7×14mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为150-200N，共制备1000片。
[0228] ⑵包隔离层取羟丙纤维素、聚乙二醇400、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于压片机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在5-10%。
[0229] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为6-10%。
[0230] 上述制备方法可以得到规格为600mg的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0231] 实施例16
[0232] 处方
[0233] ⑴片芯
[0234]
[0235]
[0236] ⑵隔离衣层
[0237]
[0238] ⑶肠溶衣层
[0239]
[0240] 工艺
[0241] ⑴制片芯取阿司匹林，加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、聚维酮K90和酒石酸，混合均匀。置于旋转压片机中，采用直径为8.5×16mm的椭圆形冲压片，调节片重与压力，控制硬度为200-250N，共制备1000片。
[0242] ⑵包隔离层取羟丙甲纤维素E15、丙二醇和滑石粉，溶于40%乙醇溶液中，搅拌使其分散均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重在6-10%。
[0243] ⑶包肠溶衣层取95%乙醇（v/v），加入丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂III号、柠檬酸三乙酯、丙二醇和滑石粉，搅拌均匀，再加入水，混合均匀。将上述的药片置于包衣机中，调节包衣机转速、喷液速度、进风温度、进风气压、雾化压力、片喷距，控制药片温度为35-43℃，控制包衣增重约为8-10%。
[0244] 上述制备方法可以得到规格为1000mg的精氨酸阿司匹林肠溶缓释片。
[0245] 溶出曲线测定：
[0246] A：酸中释放量
[0247] 释放度测定法：见中国药典2010年版二部附录XD第二法方法1
[0248] 装置：见中国药典2010年版二部溶出度测定法第一法
[0249] 溶出介质：0.1mol/L的盐酸溶液
[0250] 转速：每分钟50转
[0251] 时间：2小时
[0252] 取样量：5ml
[0253] 测定方法：HPLC
[0254] B：缓冲液中释放量
[0255] 释放度测定法：见中国药典2010年版二部附录X D第二法方法1
[0256] 装置：见中国药典2010年版二部溶出度测定法第一法
[0257] 溶出介质：pH值为6.8磷酸盐溶液
[0258] 转速：每分钟50转
[0259] 时间：1、2、4、6小时
[0260] 取样量：5ml
[0261] 测定方法：HPLC
[0262] C：色谱条件：
[0264] 流动相：乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）
[0265] 检测波长：276nm
[0266] 进样量：10μl
[0267] 实施例1-16的溶出曲线见附图3和4
[0268] 临床试验
[0269] 供试制剂：阿司匹林肠溶缓释片（规格：50mg/片，也称为自制品）
[0270] 参比制剂：拜阿司匹 （拜耳公司生产，规格：100mg/片）
[0271] 受试者例数：20名健康自愿受试者；
[0272] 性别：均为男性，年龄：18-40岁；
[0273] 体重：标准体重±10%
[0275] 实验方案：采用双交叉试验设计方案，即20名男性健康受试者，按体重区组随即分成A、B两组，一组服用拜耳公司生产的拜阿司匹灵（100mg/片）；另一组服用自制品（50mg/片）；剂量均为300mg；两种制剂间隔2周；受试者于早上7:00空腹服用，用200ml温开水送服；于服药后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、10.0、12.0、24.0、48.0小时于肘静脉取血3.0ml，置肝素化试管中，于3000rpm下离心，转移血浆，立即置于-80℃冰箱保存直至分析。分析前，血浆在冰水浴中融解后提取。
[0276] 血浆分析仪器：HP1100LC/MSD联用系统，含双高压泵，在线真空脱气机，自动进样器，柱温箱，电喷雾离子化接口的四极质谱检测器以及HP ChemStation RevA 06.03色谱工作站。
[0277] 分析色谱条件：
[0278] 流动相：甲醇-乙腈-1%醋酸铵（46:23:31，v/v/v）
[0279] 色谱柱：Kromasil-ODS，5μm,250mm×4.6mm I.D.
[0280] 流速：0.7ml/min
[0281] 柱温箱：25℃
[0282] 质谱检测参数和电喷雾参数
[0283] MSD：选择性离子检测
[0284] 离子极性：负离子
[0285] 离子化方式：电喷雾离子化
[0286] 检测离子：阿司匹林137[M-CH3CO]-
[0287] 对乙酰氨基酚150[M-H]-
[0289] 干燥气流速：10L/min
[0290] 雾化室压力：30psig
[0291] 干燥气温度：300℃
[0292] 毛细管电压：4000V
[0293] 血浆样品的处理：于试管中精密加入血浆0.5ml，并加入内标对乙酰氨基酚标准溶液20μl（20ng/μl），振荡10秒，再加入0.1mol/l盐酸0.1ml，振荡30秒；然后加入5ml有机溶剂（氯仿-异丙醇95:5，v/v），振荡2分钟，于3000rpm下离心10分钟。将下层有机相定量4ml转移至另一试管中，冰水浴氮气吹干。用200μl流动相溶解残渣，于18000rpm4℃下离心10分钟，将上清液分为两份（各80μ），用LC-MSD进行测定，进样量均为20μl。
所有操作均在冰水浴下进行。
所有操作均在冰水浴下进行。
[0294] 20名健康受试者单剂量自制品（6×50mg/片/人）后阿司匹林血药浓度-时间数据表（ng/ml）
[0295]
[0296] （ND：低于最低检出浓度）
[0297] 20名健康受试者单剂量拜阿司匹灵（3×100mg/片/人）后阿司匹林血药浓度-时间数据表（ng/ml）
[0298]
[0299] （ND：低于最低检出浓度）
[0300] 表20名健康受试者单剂量口服自制品（T）和拜阿司匹灵（R）后阿司匹林平均血药浓度-时间下面积（AUC）及吸收率（%）
[0301]
[0302] 单剂量阿司匹林方差分析结果表
[0303]Souce of variance Freedom SS MS F P
Total variance 39 14.327
Dosage 1 0.7869 0.7869 4.6687 0.0444*
Period 1 2.0022 2.0022 11.8795 0.0029**
Subject 19 8.5040 0.4476 2.6555 0.0217*
Variances 18 3.0338 0.1685
Total variance 39 14.327
Dosage 1 0.7869 0.7869 4.6687 0.0444*
Period 1 2.0022 2.0022 11.8795 0.0029**
Subject 19 8.5040 0.4476 2.6555 0.0217*
Variances 18 3.0338 0.1685
[0304] *：有显著性差异（p<0.05）；**：有极显著性差异（p<0.01）
[0305] 单剂量阿司匹林双单侧t检验结果表（α=0.05）
[0306]参数 S T1 T2 T(1-0.05)(18) 90%置信区间
AUC 0.411 3.88 -0.44 1.734 124.8-199.6%
AUC 0.411 3.88 -0.44 1.734 124.8-199.6%
[0307] 单剂量口服自制品后阿司匹林药代动力学参数表
[0308]
[0309] 单剂量口服拜阿司匹灵后阿司匹林药代动力学参数表
[0310]
[0311] 药代动力学结论：
[0312] 以拜阿司匹 （R片）为参比制剂，用曲线下面积法估算的自制品（T片）的平均生物利用度为166.2%（以阿司匹林为指标）。AUC0-24经方差分析，结果表明，两制剂和个体间吸收程度有显著差异。双单侧t检验结果表明，两制剂间生物不等效。90%置信区间为124.8-199.6%，受试制剂的AUC明显大于参比制剂。拜阿司匹灵的生物半衰期为3.37小时，自制品的半衰期为5.06小时，后者高于前者是由于制剂中缓释作用的结果。
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