组合物及其方法
阅读：606发布：2020-06-13
专利汇可以提供组合物及其方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供了式I化合物，(I)或其对映异构体、其 代谢物 、其衍 生物 、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N- 氧 化物、或其组合、其制备所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。药物组合物，包含式I化合物和式II化合物：(IIa)(IIb)或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。用于改善DEX功效、或对DEX提供有益的药物动 力 学效应的组合物和方法，包含共同给予式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX至对其有需求的受试者，以及其剂型、药物递送系统、 治疗 方法。，下面是组合物及其方法专利的具体信息内容。
1.一种包含式I化合物的组合物：
其中，
R1、R2、和R3为C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、或C5-10杂芳基；
X是一个键、C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-CO-C5-10芳基、CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；
R4为NH-R5、S-R5、O-R5、-CO-R5、或-CO-O-R5，其中R5为酰基；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；前提是当X为乙基且R4为O-R5时，R5不是柠檬酸根。
2.如权利要求1的组合物，其中R4为O-R5，其中R5为乙酸根、乙酰基水杨酸根、己二酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、庚酸根、甲酸根、戊二酸根、异酞酸根、马来酸根、丙二酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、邻苯二甲酸根(phthallate)、水杨酸根、癸二酸根、琥珀酸根、对苯二甲酸根(terephthallate)、酪胺酸根、色胺酸根、或戊酸根。
3.如权利要求1的组合物，进一步包含式II化合物：
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。
4.如权利要求3的药物组合物，其中该式I化合物是作用为5-HT2A受体拮抗剂并作用为CYP2D6抑制剂的双重制剂。
5.如权利要求4的药物组合物，其中该式I化合物为：化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物
21、化合物22、化合物23、化合物24、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29、化合物30、化合物31、化合物32、化合物33、化合物34、化合物35、化合物36、化合物37、化合物
38、化合物39、化合物40、化合物41、化合物42、化合物43、化合物44、化合物45、化合物46、化合物47、化合物48、化合物49、化合物54、化合物55、化合物56、化合物57、化合物58、化合物
59、化合物60、化合物61、化合物62、化合物63、化合物64、化合物65、化合物66、化合物67、化合物68、化合物69、化合物70、化合物71、化合物72、化合物73、化合物74、化合物75、化合物
76、化合物77、化合物78、化合物79、化合物80、化合物81、化合物82、化合物83、化合物84、化合物85、化合物86、化合物87、化合物88、化合物89、化合物90、化合物91、化合物92、化合物
93、化合物94、化合物95、化合物96、化合物97、化合物98、化合物99、化合物100、化合物101、化合物102、化合物103、化合物104、化合物105、化合物106、化合物107、化合物108、化合物
109、化合物110、化合物111、化合物112、化合物113、化合物114、化合物115、化合物116、化合物117、化合物118、化合物119、化合物120、化合物121、化合物122、化合物123、化合物
124、化合物125、化合物126、化合物127、化合物128、化合物129、化合物130、化合物131、化合物132、化合物133、化合物134、化合物135、化合物136、化合物137、化合物138、化合物
139、化合物140、化合物141、化合物142、化合物143、化合物144、化合物145、化合物146、化合物147、化合物148、化合物158、化合物159、化合物160、化合物161、化合物162、化合物
163、化合物164；化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、化合物178、化合物183、化合物184、化合物185、化合物186、化合物187、化合物
188、化合物189、化合物190、化合物191、化合物192、化合物193、化合物194、化合物195、化合物196、化合物197、化合物199、化合物200、化合物201、化合物202、化合物203、化合物
204、化合物205、化合物206、化合物207、化合物208、化合物209、化合物210、化合物211、化合物212、化合物213、化合物214、化合物215、化合物216、化合物217、化合物218、化合物
219、化合物220、化合物221、化合物222、化合物223、或化合物224；以及该式II化合物为化合物149、化合物150、化合物151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物
156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、或化合物182。
6.一种药物组合物，包含治疗有效量的能够抑制CYP2D6并作用为5-HT2A受体拮抗剂的双重作用制剂，其选自由下列构成的组：化合物50、化合物51、或化合物52；或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；以及治疗有效量的NMDA受体拮抗剂为化合物149、或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。
7.如权利要求6的药物组合物，其中该组合物进一步包含：a.聚合物、b.乳化剂、c.结合剂、d.崩解剂、及/或e.润滑剂。
8.如权利要求7的药物组合物，其中该双重制剂为特定的对映异构体化合物51或化合物52。
9.如权利要求8的药物组合物，其中该双重制剂是基于该双重制剂降低受试者中的NMDA受体拮抗剂诱发的活动过度的能力来选择。
10.如权利要求9的药物组合物，其中该组合物为固体或液体剂型。
11.如权利要求10的药物组合物，其中该固体剂型为片剂、含片、丸剂、或胶囊。
12.如权利要求11的药物组合物，其中该结合剂包含黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；该崩解剂包含玉米淀粉、马铃薯淀粉、或海藻酸；以及该润滑剂包含硬脂酸镁；以及进一步包含甜味剂、和/或加味剂。
13.一种组合物，包含治疗有效量的能够抑制CYP2D6并作用为5-HT2A受体拮抗剂的双重制剂，其选自由下列构成的组：化合物165、化合物166、化合物167、化合物168、化合物
169、化合物170、化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、或化合物178；或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合；以及治疗有效量的NMDA受体拮抗剂化合物149、或其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其氟化衍生物、其前药、药学上可接受的盐、其N-氧化物、或其组合。
14.一种肠溶包衣口服药物配制品，包含：
(a)核心材料，其包含如权利要求6的组合物；
(b)分离层；以及
(c)肠溶包衣层。
15.一种肠溶包衣口服药物配制品，包含：
(a)核心材料，其包含如权利要求13的组合物；
(b)分离层；以及
(c)肠溶包衣层。
16.如权利要求6的组合物，进一步包含选自由下列构成的组的一个或多个化合物：硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚
(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、阿义马林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁(quinidine)、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(cocaine)、安尼替丁(anitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼
(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、西布曲明
(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、吗氯贝胺(moclobemide)、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、达泊西汀(dapoxetine)、硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚
(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪
(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪
(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁(quinidine)、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维
(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、吗氯贝胺(moclobemide)、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、和达泊西汀(dapoxetine)。
17.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波苹果酸盐(sarpomalate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为苹果酸盐，其中沙波苹果酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
18.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波甲硫胺酸盐(sarpomethionate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为甲硫胺酸盐，其中沙波甲硫胺酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
19.如权利要求1的 组合物，其中该式 I化合物为沙波邻苯二甲 酸盐
(sarpophthallate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为邻苯二甲酸盐，其中沙波邻苯二甲酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
20.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波丙二酸盐(sarpomalonate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为丙二酸盐，其中沙波丙二酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
21.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波酪胺酸盐(sarpotyrosinate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为酪胺酸盐，其中沙波酪胺酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
22.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波色胺酸盐(sarpotryptophanate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为色胺酸盐，其中沙波色胺酸盐为外消旋体、(S)或(R)对映异构体。
22.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波苹果酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬(dextromethorphan)，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
23.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波苹果酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬(dextromethorphan)，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
24.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波甲硫胺酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
25.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波邻苯二甲酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
26.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波丙二酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
27.如权利要求1的组合物，其中该式I化合物为沙波酪胺酸盐，该组合物进一步包含右美沙芬，该组合物形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体。
28.一种在对其有需求的受试者中增加NMDA受体拮抗剂的血浆水平的方法，其中该受试者是NMDA受体拮抗剂的迅速代谢者(extensive metabolizer)，该方法包含给予治疗有效量的组合物至该受试者，该组合物包含如权利要求6的组合物。
29.如权利要求28的方法，其中该NMDA受体拮抗剂为化合物149、化合物150、化合物
151、化合物152、化合物153、化合物154、化合物155、化合物156、化合物157、化合物179、化合物180、化合物181、或化合物182。
30.一种在对其有需求的受试者中增加右美沙芬的血浆水平的方法，其中该受试者是右美沙芬的迅速代谢者，该方法包含给予治疗有效量的如权利要求6的组合物至该受试者。
31.如权利要求28的方法，其中该组合物是一日一次或两次给予，其中化合物149的每日剂量为约0.1mg至约1000mg，使得化合物149的AUC0-12是大于给予相同份量的NMDA受体拮抗剂化合物149而无如权利要求6的双重制剂将达到的NMDA受体拮抗剂化合物149的AUC0-12。
32.如权利要求29的方法，其中该组合物进一步包含聚合物、乳化剂、结合剂、崩解剂、和/或润滑剂。
33.如权利要求30的方法，该方法进一步包含一日一次或两次将该组合物给予至该受试者，持续至少1日、连续2日、连续3日、连续4日、连续5日、连续6日、连续7日、连续8日、连续
9日、连续10日、连续11日、连续12日、连续13日、连续14日、连续15日、连续16日、连续17日、连续18日、连续19日、连续20日、连续21日、连续22日、连续23日、连续24日、连续25日、连续
26日、连续27日、连续28日、连续29日、连续30日、连续31日、连续32日、连续33日、连续34日、连续35日、连续36日、连续37日、连续38日、连续39日、连续40日、连续41日、连续42日、连续
43日、连续44日、连续45日、连续46日、连续47日、连续48日、连续49日、连续50日、连续51日、连续52日、连续53日、连续54日、连续55日、连续56日、连续57日、连续58日、连续59日、连续
60日、连续70日、连续80日、连续90日、连续100日、连续110日、连续120日、连续130日、连续
140日、连续150日、连续160日、连续170日、连续180日、连续190日、或连续200日。
34.如权利要求28的方法，其中该双重制剂的AUC0-12为至少约10ng/hr/mL、约100ng/hr/mL、200ng/hr/mL、约300ng/hr/mL、或约400ng/hr/mL。
35.如权利要求28的方法，其中该双重制剂、和该NMDA受体拮抗剂是经氘化、氟化或为N-氧化物。
36.如权利要求35的方法，其中该氘化双重制剂包含化合物184、化合物185、化合物
186、化合物187、化合物188、化合物189、或化合物190。
37.如权利要求35的方法，其中该氟化双重制剂为化合物171、化合物172、化合物173、化合物174、化合物175、化合物176、化合物177、或化合物178。
38.如权利要求35的方法，其中该双重制剂的N-氧化物为化合物183。
39.如权利要求28或权利要求30的方法，其中该组合物为局部地、口服地或胃肠外给予。
40.如权利要求39的方法，其中该组合物为固体或液体剂型。
41.如权利要求40的方法，其中该双重制剂、和该NMDA受体拮抗剂是以两个分开的剂型来共同给予。
42.如权利要求40的方法，其中该方法包含一口服剂型，其包含片剂、胶囊、液体、或溶液。
43.如权利要求30的方法，其中该给予为皮肤的、口服的、鼻内的、肛门的、直肠的、阴道的、舌下的、颊的、唇下的、肌肉的、肌肉内的、静脉内的、腹膜的、硬膜外的，脑内的、脑室内的、表皮的或局部的、关节内的、心内的、海绵体内的、皮内的、病灶内的、肌肉内的、眼内的、骨内的、腹膜内的、鞘内的、子宫内的、阴道内的、膀胱内的、玻璃体内的、穿皮的、或穿透黏膜的。
44.如权利要求28或30的方法，其中该受试者是需要症状性和疾病调修性预防型治疗、或预防痴呆的行为和精神症状(BPSD)，包含妄想、幻觉、激动、侵略性、烦躁不安、焦虑、欣快症、淡漠、失控、易怒/不稳、异常的运动活性、夜间行为紊乱、食欲和进食不正常、或其组合。
45.一种治疗对其有需求的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包含给予如权利要求6的组合物，其中该方法为症状性和疾病调修性治疗，其中该疾病或障碍为神经退行性疾病、脑损伤及其后遗症、器质性脑症候群、慢性创伤性脑病、慢性或顽固性疼痛、和视网膜病变相关的眼科适应症、焦虑症、创伤后压力症、抑郁症、糖尿病、有或无神经性疼痛的周边神经病变、伯格氏症(Buerger’s disease)、雷诺氏症(Raynaud’s disease)、冠状动脉疾病、心绞痛、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、血管性认知功能障碍、血管性痴呆、宾斯瓦格症(Binswanger’s Disease)、肾病变、阿兹海默症(AD)、AD的侵略性、AD的淡漠、AD的不适当性行为、AD的失禁、帕金森氏症、血管性认知功能障碍(VCI)、血管性痴呆(VaD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶退化症(FTLD)、行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)、焦虑症、恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症(agoraphobia)、强迫症、和创伤后压力障碍(PTSD)、躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单极抑郁症、抑郁症、压力症、身心症(somatoform disorders)、人格障碍、精神异常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍、类精神分裂病质(schizotypy)、激动、淡漠、侵略性、敌意、漫游(wandering)、头痛、睡眠障碍、情绪障碍、身心症、第一型双极性障碍、第二型双极性障碍、循环性情感障碍、以及其他注明或未注明的双极性及其相关障碍、药物滥用和成瘾、糖尿病性和代谢性症候群、第1型或第2型神经纤维瘤、逢希伯-林道症(von Hippel-Lindau disease)、结节性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型和第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type
2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、痣样基底细胞癌症候群、和神经母细胞瘤。
组合物及其方法
技术领域
背景技术
[0002] 脑部障碍，包括发育性、精神性和神经退行性疾病，和癌症代表了关于人类受苦和经济成本的巨大疾病负担。
[0003] 由于对患者、照料者和社会所造成的破坏性的个人和经济后果，影响大脑和中枢神经系统的疾病代表最大的全球治疗保健挑战和最大的治疗需求之一。全球估计有五千五百万人患有神经退行性疾病，目前尚未取得已获批准的疾病调修性疗法。随着现代治疗干预措施增加预期寿命，预期这些疾病的患者数量将在每20年翻倍。治疗这些疾病的成本目前估计为8180亿美元，到2030年，预期将增长至超过1兆美元。
[0004] 多达一百万美国人患有帕金森氏症，而全世界超过一千万人正患有帕金森氏症。每年约有60,000位美国人被诊断患有帕金森氏症。仅在美国，帕金森氏症的直接和间接成本，包括治疗费用、社保费用和无力工作的收入损失估计每年接近250亿美元。PD个人患者的医药费用平均每年为2,500美元，每位患者的治疗手术费用高达100,000美元。
[0005] 阿兹海默症(AD)占所有经诊断痴呆病例的一半以上，痴呆是一种损害记忆、思考、和独立功能的退行性病状。目前估计AD在美国危害三百万到五百万人，在全球危害三千五百万人。在无有效的治疗来预防或减缓阿兹海默症和相关痴呆的病程的情况下，随着世界人口老年化，预期AD患病人数到2035年将加倍，到2060年将增加成三倍。
[0006] 不论脑血管疾病的众多潜在病因，现在建立了术语血管性痴呆(VaD)来描述血管性认知功能障碍(VCI)的末期阶段。由于诊断分类的历史不确定性，流行病学数据是可变的。然而，每1000人-年的阿兹海默症和VaD的年龄调整率分别为19.2和14.6，显示VaD是富裕国家的痴呆第二大主要原因(Gorelik等人,Vascular Contributions to Cognitive Impairment and Dementia.[血管对认知障碍和痴呆的贡献]Stroke[中风]42:2672-2713(2011))。在许多情况下，随着大型尸检系列已一再显示和AD有重叠或共同发病情形(“混合性痴呆”)。由于VaD的发病可能如同AD般隐发，因此在既定受试者的诊断特异性仍然是一个挑战，同时治疗的医疗需求并不亚于AD。
[0007] 路易体痴呆(DLB)近年来已被证实为痴呆的主要形式。它的临床特征将DLB与AD和VaD区分开来。尤其，有出现认知性、神经精神性、运动、及其他症状。疗法是非特异性的，且用于AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可能恶化病情，尤其是触发或恶化妄想和幻觉。使用抗精神病药物来急性管理大量的行为障碍、妄想或视觉幻觉伴随着痴呆患者随之而来的死亡风险，且尤其是在DLB的情况下，鉴于严重敏感反应的风险增加，只要有可能，他们应尽可能避免(McKeith等人,Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies.[路易体痴呆的诊断和治疗]Neurology[神经学]89:88-100(2017))。
[0008] 额颞叶退化症(FTLD)是一种临床和病理学上的痴呆异质性集合，其显示行为、认知、运动、言语、和其他损伤(Rabinovici,Miller,Frontotemporal Lobar Degeneration:Epidemiology,Pathophysiology,Diagnosis and Management.[额颞叶变性：流行病学、病理生理学、诊断和管理]CNS Drugs[中枢神经系统药物]24:375-398(2010))。最常见的形式是行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)，其特征在于BPSD病谱的突出症状。治疗是非特异性的，且总是在标签标示以外，因为并无存在特定的药物疗法。尤其，在bvFTD中，对于特定地针对行为障碍的非精神安定剂疗法有着很高的医疗需求。
[0009] 一般来说，在过去二十年，特定地针对痴呆的治疗需求的进展极为缓慢。事实上，自从EMA(2002)和FDA(2003)批准美金刚(memantine)以来，几乎所有的阿兹海默症开发计划皆告失败。监管机构已借由向症候群的适应症标示治疗开放可批准药物的范围来解决持续的高治疗需求，而不坚持“治疗”适应症。此类症候群的适应症标示可涵盖例如痴呆的行为和精神症状(BPSD)、或甚至亚症候群的适应症，像是阿兹海默症的侵略性或淡漠。发明内容
[0010] 本发明一实施例为包含式I化合物的组合物：
[0011]
[0012] 另一实施例为包含式II化合物的组合物。
[0013]
[0014] 另一实施例为包含式I化合物和式II化合物的组合物。
[0015] 一些实施例包括在对治疗有需求的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包含有效量的一组合物，该组合物包含式II化合物、其对映异构体、代谢物、衍生物、或前药、或是其组合；和式I化合物、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、或其组合；或式II化合物和式I化合物的组合、其盐和非对映异构体、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其制造所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。
[0016] 一些实施例包括在对治疗有需求的受试者中治疗疾病或障碍的方法，该方法包含有效量的一组合物，该组合物包含右美沙芬(dextromethorphan)、其对映异构体、代谢物、衍生物、或前药、或其组合(DEX)；沙格雷酯(sarpogrelate,SGL)、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、和/或其前药、或其组合(式I化合物或SARPO)；或DEX和式I化合物或SARPO的组合(SARPODEXTM)、其盐和非对映异构体、其药学上可接受的盐、其N-氧化物、其制造所用的方法和中间体、其组合物、以及其用途。
[0017] 在一实施例中，该方法是减少可给予的DEX的剂量数目和/或每日总剂量，同时增加效力并保障耐受性和安全性的方法；降低与DEX治疗有关的不良事件的方法，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险；减少右啡烷(dextrorphan,DO)血浆水平的方法、治疗神经障碍的方法、在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者(extensive metabolizer)；抑制DEX代谢的方法；增加DEX的代谢寿命的方法；校正DEX的迅速代谢的方法；改善DEX的镇咳特性的方法；治疗咳嗽的方法。另一实施例为该方法，其中该疾病或障碍为神经障碍，其中该组合物是给予至少一日一次，持续至少1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、或8日。
[0018] 一些实施例包括治疗神经障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或所需份量的DEX至对其有需求的受试者。
[0019] 另一实施例为一种药物组合物，包含DEX和选自在包含5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂的组的一个或多个制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。在另一实施例中，该药物组合物包含SARPODEXTM。
[0021] 图1：狄克森图(Dixon plots)以决定式I化合物或SARPO(A)、M-1(B)、和奎尼丁(quinidine)(C)对于CYP2D6的Ki值。右美沙芬浓度分别决定为2.5mM(实心圆圈)、5mM(空心圆圈)、和10mM(三角)。V表示右啡烷的形成速率(pmol/min/mg蛋白)。数据是一式三份测定的平均值。式I化合物或SARPO、M-1、和奎尼丁的实线极为拟合所有竞争型抑制类型(Cho等人,Effect of the potent CYP2D6 inhibitor sarpogrelate,on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers.[有效的CYP2D6抑制剂沙格雷酯对健康男性韩国志愿者中美托洛尔的药代动力学和药效学的影响]Xenobiotica[共生学],45(3):256-63(2015年3月)，以参照方式将整体内容并入)。
[0022] 图2：就依序平行比较设计内所包括的患者依阶段及访视的平均神经性精神量表激动/侵略性领域得分及10-周分析。A，第1阶段(第1-5周)；B，第2阶段(第6-10周)，针对第1阶段后经再次随机化的安慰剂无反应者；C，10-周结果(10-周二级分析仅包括在整个研究参与期间持续相同治疗分配的患者；亦即，经随机化成仅接受右美沙芬-奎尼丁或仅接受安慰剂的患者[排除在第2阶段被再次随机化而从安慰剂换成右美沙芬-奎尼丁的患者]，从而模拟平行组设计)。以治疗为固定效应和基线为协变量的协方差分析模型是用于比较在各时间点组间自基线的平均变化。第2阶段的基线是患者在第2阶段开始时的得分。最小二乘平均处理差如下：就第1阶段而言，第1周，-0.8(95％CI，-1.5至-0.03；P＝.04)，第3周，-1.0(95％CI，-1.8至-0.2；P＝.01)，以及第5周，-1.5(95％CI，-2.3至-0.7；P<.001)；就第2阶段而言，第6周，0.7(95％CI，-0.4至1.9；P＝.19)，第8周，-0.1(95％CI，-1.3至1.2；P＝.93)，以及第10周，-1.6(95％CI，-2.9至-0.3；P＝.02)；就10-周分析而言，第1周，-0.9(95％CI，-1.8至-0.04；P＝.047)，第3周，-1.3(95％CI，-2.2至-0.3；P＝.01)，第5周，-1.8(95％CI，-
2.7至-0.9；P<.001)，第6周，-0.9(95％CI，-2.0至0.1；P＝.06)，第8周，-1.3(95％CI，-2.4至-0.3；P＝.01)，以及第10周，-1.8(95％CI，-2.8至-0.7；P＝.003)。观察案例(Cummings等人,Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with
Alzheimer Disease dementia:a randomized clinical trial.[右美沙芬奎尼丁对阿兹海默症痴呆患者中的激动的影响：一项随机临床试验]JAMA[美国医学会杂志]314(12):
1242-1254(2015)，以参照方式将整体内容并入)。
2.7至-0.9；P<.001)，第6周，-0.9(95％CI，-2.0至0.1；P＝.06)，第8周，-1.3(95％CI，-2.4至-0.3；P＝.01)，以及第10周，-1.8(95％CI，-2.8至-0.7；P＝.003)。观察案例(Cummings等人,Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with
Alzheimer Disease dementia:a randomized clinical trial.[右美沙芬奎尼丁对阿兹海默症痴呆患者中的激动的影响：一项随机临床试验]JAMA[美国医学会杂志]314(12):
1242-1254(2015)，以参照方式将整体内容并入)。
[0023] 图3：在完整分析集的6周研究时间中对精神异常严重度降低的治疗效应。完整分析集包括接受≥1剂量且在基线和之后至少一次进行SAPS评估的所有患者。数据点显示最小二乘平均值(标准误差)。(A)SAPS-PD改善。(B)CGI-严重性得分的变化。(C)CGI-改善得分。SAPS＝阳性症状的评估规模。CGI＝临床总体印象(Cummings等人,Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomized,placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森氏症精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀],383(9916):533-40(2014年2月8日)，以参照方式将整体内容并入)。
[0024] 图4：特定原因对神经障碍和脑血管疾病的合并负担的贡献(总失能调整寿命年的百分比)(Global Burden of Disease Study[全球疾病负担研究]2010(GBD 2010)Results by Cause[由病因造成的结果]1990-2010,Global Health Data Exchange(GHDx)[全球健康数据交换(GHDx)])。
[0025] 图5：Chiralpak IA-1(4.6x250mm)Iz.10％IPA+Hex+0.05％AE；F＝l mL/min；T＝25℃。图5显示使用Chiralpak分离M1对映异构体。
[0026] 图6：借由层析获得的(-)沙格雷酯层析图谱，以 C18柱3.5μm,2.1x50mm流动相，梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)，速率：0.5ml/min。检测：UV 254nm。
[0027] 图7：M1的(-)和(+)对映异构体以及M-100,907在大鼠中对MK-801所诱发的活动过度的效应。数据是以60-min测试区段的平均(±SEM)平均活性呈现。每组N＝5-9。
[0028] 图8：沙格雷酯对嗅球切除术(OBX)或假手术(SHAM)后的大鼠的运动活性的效应。数据是以5-min测试区段的平均(±SEM)平均活性呈现。每组N＝12。
[0029] 图9：在雄性温斯特大鼠中单次静脉给予沙格雷酯盐酸盐(2mg/kg)后的沙格雷酯和M1的血浆水平曲线。数据是以平均(±SD)浓度(ng/ml)呈现。N＝4。
[0030] 图10：在t＝0h时在静脉内推注沙格雷酯(1、3或10mg/kg；外消旋体或对映异构体之一)或经由血管入口给予载体的不久后立即接受右美沙芬(50mg/kg，口服)的雄性温斯特大鼠的右美沙芬的血浆水平曲线。数据是以平均(±SD)浓度(ng/ml)呈现。N＝2-3。
[0031] 图11：右美沙芬和沙格雷酯外消旋体(上图)、(-)沙格雷酯(中图)或(+)沙格雷酯的组合对大鼠中PCP所诱发的活动过度的效应。
[0032] 图12：右美沙芬和沙格雷酯外消旋体对血糖水平的效应。数据是以口服葡萄糖(2g/kg)挑战后的30-180min时间期的血糖水平曲线下面积(平均值±SEM)呈现。每组N＝8。
[0033] 术语的缩写和定义
[0034] 术语“拮抗剂”是借由防止激动剂结合至受体来降低激动剂的效应的制剂。中性拮抗剂在没有激动剂存在时没有活性，但可阻断任一激动剂的活性。
[0035] 术语“反向激动剂”是结合至和激动剂相同的受体但通常具有对标靶细胞相反的效应并抑制自发受体激动剂-独立活性的制剂。反向激动剂的主要药理效应是受体拮抗作用。
[0036] 拮抗剂和反向激动剂两者均降低受体的活性。在本文中，拮抗剂和反向激动剂可互换使用，并且两个术语均以“拮抗剂”表示。
[0037] 本说明书的术语“双重制剂”被定义为用作针对两种不同标靶受体或酶的抑制剂或拮抗剂的制剂。在本文中，式I化合物及其衍生物是具有针对5-HT2A受体和CYP2D6的活性的双重试剂，以沙格雷酯(化合物50)、其对映异构体(化合物51和化合物52)、及其代谢物为代表。
[0038] 术语SGL表示沙格雷酯外消旋体或其药学上可接受的盐。
[0039] 术语SGL-E1表示(R)沙格雷酯或其药学上可接受的盐。
[0040] 术语SGL-E2表示(S)沙格雷酯或其药学上可接受的盐。
[0041] 术语M1表示沙格雷酯外消旋体代谢物1或其药学上可接受的盐。
[0042] 术语M1-E1表示(R)沙格雷酯代谢物1或其药学上可接受的盐。
[0043] 术语M1-E2表示(S)沙格雷酯代谢物1或其药学上可接受的盐。
[0044] 药物的葡萄糖醛酸苷(Glu)是如下所示，并以药物-Glu表示。
[0045]
[0046] 葡萄糖醛酸化是大多数哺乳动物物种形成水溶性底物的异化物的生物转化(xenobiotic biotransformation)的主要途径，需要辅因子尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸，并且是从体内消除异化物的最重要反应之一并涉及尿苷5’-二磷酸葡糖醛酸的反应，葡萄糖醛酸化位点一般是富含电子的亲核杂原子(氧、氮或硫)，例如R-OH、R-NH2、R-COOH、RSH等。许多药物在人类肝脏中的葡萄糖醛酸化也是立体-和镜像选择性的。
[0047] 术语SG1表示沙格雷酯葡萄糖醛酸苷1或其药学上可接受的盐。
[0048] 术语SG2表示沙格雷酯葡萄糖醛酸苷2或其药学上可接受的盐。
[0049] 术语SMG1表示沙格雷酯代谢物葡萄糖醛酸苷1或其药学上可接受的盐。
[0050] 术语SMG2表示沙格雷酯代谢物葡萄糖醛酸苷2或其药学上可接受的盐。
[0051] 术语SMG3表示沙格雷酯代谢物葡萄糖醛酸苷3或其药学上可接受的盐。
[0052] 术语DEX表示选自由下列构成的组的一个或多个化合物：式II、右美沙芬(DEX-H3)、其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。代谢物包括，但不限于，右啡烷(DO)、3-羟基吗啡喃(HYM)、和3-甲氧基吗啡喃(MEM)。氘化衍生物包括，但不限于，DEX-D3和DO-D3。
[0053]
[0054] 术语“药学上可接受的盐”是指当本发明的药学活性化合物为碱性时，由药学上可接受的无毒酸制备的盐，或当本发明的药学活性化合物为酸性时，由药学上可接受的无毒碱制备的盐。药学上可接受的有机和无机酸盐包括，但不限于，与下列酸形成的盐，例如乙酸、苯磺酸、苄酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。盐可由药学上可接受的无毒碱制备。药学上可接受的无毒碱性盐包括，但不限于，衍生自所有稳定形式的无机碱，包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌等的盐，以及衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐，包括下列的盐：伯胺、仲胺、叔胺、和取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精胺酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、异丙胺、离胺酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。
[0055] 正电子发射断层扫描(PET)是非侵入性成像方法，该方法提供特定目标区域的高分辨率(2-3mm)和定量信息。PET需要用正电子发射核素标记的放射性配体，通常为11C(t1/2＝20min)或18F(t1/2＝110min)。
[0056] 术语SARPO表示选自由下列构成的组的一个或多个化合物：式I化合物、沙格雷酯(SGL)、其对映异构体、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其代谢物M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其组合。
[0057] 术语SARPODEXTM表示DEX和SARPO的组合，如上文所定义。
[0058] 术语SARPODEXTERTM表示SGL和DO的酯。
[0059] 术语SARPODEXAMIDETM表示SGL和MEM的酰胺。
具体实施方式
[0060] 本发明一实施例为包含具有式I的化合物的组合物：
[0061]
[0062] 其中：
[0063] R1、R2、和R3为H、经取代或未经取代的C1-10烷基、(卤基)n-C1-10-烷基、经取代或未经取代的C3-10环烷基、经取代或未经取代的C5-10芳基、经取代或未经取代的C5-10杂芳基、或葡萄糖醛酸苷(Glu)；或R1和R2共同与氮形成一具有选自N、O、和S的一个或多个杂原子的饱和或不饱和杂环；其中卤素为F、Cl、或Br，n为1至12的整数；
[0064] X是一个键、C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10芳基、-CO-C1-10烷基、-CO-C3-10环烷基、-COC5-10芳基、CO-C5-10杂芳基、-CO-NH-C1-10烷基、-CO-NH-C3-10环烷基、-CO-NH-C5-10芳基、或-CO-NH-C5-10杂芳基；
[0065] R4为NH-R5、S-R5、-OH、O-R5、-CO-R5、-O-CO-R5、或-CO-O-R5，其中R5为酰基、氢、或Glu；或R5和R2形成一杂环；或
[0066] 其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0068] 在另一实施例中，该化合物为式I化合物，其中R5为选自由下列构成的组的酰基：乙酸根、乙酰基水杨酸根、己二酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、庚酸根、甲酸根、戊二酸根、异酞酸根、马来酸根、丙二酸根、草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、邻苯二甲酸根(phthallate)、水杨酸根、癸二酸根、琥珀酸根、对苯二甲酸根(terephthallate)、酪胺酸、色胺酸根、和戊酸根。
[0069] 另一实施例为式II化合物，
[0070]
[0071] 其中，
[0072] R6、R7、和R8独立地为H、D、经取代或未经取代的C1-10-烷基、(卤基)n-C1-10-烷基，其中卤素为F、Cl、或Br，n为1至12的整数；
[0073] R9和R10独立地为H；C1-10-烷基；(卤基)n-C1-10-烷基，其中卤素为F、Cl、或Br，并且n为1至12的整数；OH；或R9和R10共同形成五元杂环，其中杂原子为O、S、或N。
[0074] 另一实施例为式III化合物，其中Y为N或O，且R5和R2形成选自下列基的杂环，例如吗啉、二氢噁嗪、噁嗪、哌嗪、二氢哌嗪、和四氢吡嗪。
[0075]
[0076] 此实施例的化合物包括，但不限于，下列化合物10-24：
[0077]
[0078] 另一实施例为选自式Ia或Ib的式I纯对映异构体。
[0079]
[0080] 在另一实施例中，该式I化合物，其中R1、R2、和R3为甲基，前提是X不是乙基。
[0081] 在另一实施例中，该组合物包含式I化合物，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，R4为OR5，且R5为琥珀酰基。此实施例的式I化合物包括SGL、SGL-E1、和SGL-E2。
[0082] 在另一实施例中，该组合物包含式I化合物，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为OH。此实施例的式I化合物包括M1、M1-E1、和M1-E2。
[0083] 在另一实施例中，该组合物包含式I，其中R1和R2共同与氮形成一具有选自N、O、和S的一个或多个杂原子的饱和或不饱和杂环；以及R3为甲基，X为乙基，且R4为OH。在另一实施例中，该杂环为五元环。另一实施例为其中该杂环为六元环。在另一实施例中，该杂环为饱和的。另一实施例具有不饱和杂环。在一实施例中，该杂环具有一个杂原子。在另一者中，该杂环具有两个杂原子。
[0084] 在另一实施例中，该式I化合物，其中由R1和R2共同与氮形成的杂环是选自下列所列示的杂环：
[0085]
[0086] 本发明一实施例为包含式I化合物的组合物，其中R5不是柠檬酸根。
[0087] 本发明一实施例为包含式I化合物和右美沙芬的组合物。
[0088] 本发明一实施例为包含式I化合物和DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3的组合物。
[0089] 本发明一实施例为包含下列的组合物：M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；以及DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3。
[0090] 本发明另一实施例为包含式I化合物和式II化合物的组合物。本发明另一实施例为包含式I化合物和式IIa或IIb化合物的组合物。本发明另一实施例为包含式I化合物和式IIa化合物的组合物。
[0091] 另一实施例为包含式I化合物、和选自下列的至少一化合物的组合物：硫利达嗪(thioridazine)、奋乃静(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚
(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪
(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿义马林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀
(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪
(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪
(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪
(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令
(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔
(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬
(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾
(yohimbine)、氯米帕明(clomipramine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林
(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼
(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛
(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、西布曲明
(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛
(brasofensine)、吗氯贝胺、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明
(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、和达泊西汀(dapoxetine)。
(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪
(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿义马林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀
(azelastine)、塞来昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪
(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾霉素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪
(imipramine)、英地那韦(indinavir)、兰索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪
(levomepromazine)、洛匹那韦(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令
(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米贝地尔
(mibefradil)、吗氯贝胺(moclobemide)、奈非那韦(nelfinavir)、奈韦拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奋乃静(perphenazine)、匹莫齐特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利达嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普兰(citalopram)、氯氮平(clozapine)、古柯碱(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那维(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬
(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨宾
(yohimbine)、氯米帕明(clomipramine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、2-氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普罗替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林
(nortriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、异卡波肼
(isocarboxazid)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚满(aryloxy indanamine)、苯乃静(benactyzine)、依地普仑(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛
(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司来吉兰(selegiline)、西布曲明
(sibutramine)、米那普仑(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛
(brasofensine)、吗氯贝胺、雷沙吉兰(rasagiline)、尼亚拉胺(nialamide)、异丙烟肼(iproniazid)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明
(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、和达泊西汀(dapoxetine)。
[0092] 本发明一实施例为包含式I化合物、DEX、和选自下列的至少一化合物的组合物：硫利达嗪、奋乃静、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾霉素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韦、兰索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韦、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米贝地尔、吗氯贝胺、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奋乃静、匹莫齐特、特芬那定、硫利达嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、古柯碱、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、沙奎那维、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨宾、杜使平、米安色林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、去甲替林、马普替林、苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、西酞普兰、舍曲林、芳氧胺基茚满、苯乃静、依地普仑、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司来吉兰、西布曲明、米那普仑、特索芬辛、巴索芬辛、吗氯贝胺、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、和达泊西汀。
[0093] 在本发明的以上实施例中，该式I化合物为M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2。
[0094] 在本发明的以上实施例中，该式I化合物为M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；以及DEX为DEX-H3。
[0095] 在另一实施例中，式I化合物或沙格雷酯类似物是使用下列羧酸制作：
[0096] 表1
[0097]
[0098]
[0099] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物选自由下列构成的组：化合物25至49和53至109；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0100] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物选自由下列构成的组：化合物25至49和53至109，以及式II化合物；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0101] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物为沙波苹果酸盐(sarpomalate)，其中R1、R2和R3为甲基，X为乙基，且R4为苹果酸根；化合物25-29；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0102] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物为沙波甲硫胺酸盐(sarpomethionate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为甲硫胺酸盐；化合物30-34；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0103] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物为沙波邻苯二甲酸盐(sarpophthallate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为邻苯二甲酸盐；化合物35-37；
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0104] 本发明一实施例为式I化合物，其中该化合物为沙波丙二酸盐(sarpomalonate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为丙二酸盐；化合物38-40；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0105] 本发明一实施 例为式 I化合物，其中该化合物为沙波酪胺酸盐(sarpotyrosinate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为酪胺酸盐；化合物41-43；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0106] 本发明一实施 例为式 I化合物，其中该化合物为沙波色胺酸盐(sarpotryptophanate)，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为色胺酸盐；化合物44-46；
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0107] 在一实施例中，该组合物为DEX和选自由下列构成的组的至少一化合物的组合：化合物10-46、SGL、SGL-E1、SGL-E2、M1、M1-E1、和M1-E2；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0108] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0109] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成非对映异构体混合物。
[0110]
[0111] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成盐，其中该盐为非对映异构体混合物。
[0112] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯，和右美沙芬，其中沙格雷酯和右美沙芬形成盐，其中该盐为纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0113] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙格雷酯代谢物M1，和右美沙芬；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0114] 本发明一实施例为组合物，其包含右美沙芬和式I化合物，其中该化合物为沙波苹果酸盐，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0115] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波甲硫胺酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0116] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波邻苯二甲酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0117] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波丙二酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0118] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波酪胺酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0119] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为沙波色胺酸盐，和右美沙芬，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0120] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为SGL，和右美沙芬HCl，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0121] 本发明一实施例为组合物，其包含式I化合物，其中该化合物为SGL，和右美沙芬HBr，形成盐，该盐包含其非对映异构体混合物或纯的非对映异构体；或其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0122] 本发明一实施例为包含选自由下列所构成组的化合物的组合物：SGL、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0123] 本发明一实施例为包含选自由下列所构成组的化合物的组合物：SGL、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合；以及右美沙芬或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0124] 另一实施例为式1化合物，其中该Ra和R2形成五或六元杂环部分，实例示化合物为化合物110-145；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0125] 本发明一实施例为包含选自由下列所构成组的化合物的组合物：SGL、其对映异构体、其代谢物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其卤化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合，以及式II化合物或右美沙芬和/或选自由下列构成的组的化合物：硫利达嗪、奋乃静、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕罗西汀、阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾霉素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韦、兰索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韦、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米贝地尔、吗氯贝胺、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奋乃静、匹莫齐特、特芬那定、硫利达嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、古柯碱、去甲丙咪嗪、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、沙奎那维、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨宾、杜使平、米安色林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、普罗替林、曲米帕明、去甲替林、马普替林、苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺、曲唑酮、西酞普兰、舍曲林、芳氧胺基茚满、苯乃静、依地普仑、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司来吉兰、西布曲明、米那普仑、特索芬辛、巴索芬辛、吗氯贝胺、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、和达泊西汀；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0126]
[0127]
[0128] 在另一实施例中，该组合物包含式II化合物或DEX和式I化合物和/或心舒宁(prehexiline)、氟卡尼(flecainide)、奎尼丁、(R)-普罗帕酮((R)-propaphenone)、(S)-普罗帕酮、异烟碱酰胼(isoniazid)、(R)-氟西汀、(S)-氟西汀、奈法唑酮、帕罗西汀、酮康唑(ketoconazole)、氯喹(chloroquine)、奥沙尼喹(oxamniquine)、伯氨喹(primaquine)、奎宁(quinine)、醋丁洛尔(acetbutolol)、倍他洛尔(betaxolol)、丁呋洛尔(bufuralol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、布地品(budipine)、辛伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、沛拉嗪(perazine)、阿马里新(ajamlicine)、柯楠次碱(corynanthine)、洛贝林(lobeline)；
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0129]
[0130] 在另一实施例中，式I化合物的实例─其中该杂环是由R1和R2共同与氮形成─是由包含饱和(下列所示)和不饱和杂环的具有式Ic-Is的化合物表示：
[0131]
[0132] 在另一实施例中，该化合物为式Ic-Is化合物，其中该5元杂环为不饱和的。
[0133] 在另一实施例中，该组合物包含式I，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为OH，其由下列化合物M1、M1-E1、和M1-E2表示；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0134]
[0135] 在另一实施例中，该组合物包含式I，其中R1、R2、和R3为甲基，X为乙基，且R4为琥珀酰基，其由下列化合物SGL、SGL-E1、和SGL-E2表示；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0136]
[0137] 在一实施例中，该组合物包含DEX-H3、DEX-D3、DO、DO-D3、左美沙芬(levomethorphan)、吗啡、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、苯佐卡因(benzocaine)、莨菪烷类生物碱，例如古柯碱、阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)等；或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0138]
[0139] 在另一实施例中，该组合物包含选自下列的化合物：化合物149至157、或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0140] 在另一实施例中，该组合物包含NMDA受体拮抗剂，例如克他命(ketamine)、美沙冬、美金刚、金刚烷胺(amantadine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、凯托米酮(ketobemidone)和右美沙芬(Jamero等人,The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management[NMDA拮抗剂在疼痛管理中的新作用],US Pharm.[美国药典]36(5):HS4-HS8(2011)；Sang,NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain:experimental methods to clinical trials[神经性疼痛中的NMDA受体拮抗剂：临床试验的实验方法],J Pain Symptom Manage[疼痛与症状管理杂志]19(增刊1)S21-5(2000)；以参照方式将整体内容并入本案)。DEX为σ2受体的激动剂、N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)拮抗剂、和α3β4尼古丁受体拮抗剂。去甲肾上腺素和血清素的吸收也受到抑制。数种神经性精神疾病和症候群，例如阿兹海默症和痴呆的行为和精神症状涉及谷胺酸性、胆碱性、血清素性和去甲肾上腺素性神经递质系统。
[0141] 在另一实施例中，该药物组合物包含SARPODEXTM。
[0142] 另一实施例为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。在另一实施例中，该药物组合物包含SARPODEXTM。
[0143] 另一实施例为包含下列的组合物：本发明的一个或多个制剂、式I化合物、SARPO、DEX、或SARPODEXTM单独或合并其他药物，例如镇痛剂(例如，乙酰胺酚(acetaminophen))、抗组胺剂(例如，氯苯那敏)、去充血剂(例如，拟麻黄素(pseudoephedrine))和/或祛痰剂(例如，呱芬那辛(guaifenesin))。
[0144] 一实施例为选自化合物10至170的化合物。另一实施例为包含来自化合物10-170的至少一化合物的组合物。
[0145] 另一实施例是选自由下列构成的组的化合物：化合物10至148、和158至170、或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合；以及选自由下列构成的组的化合物：化合物149至157、或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0146] 另一实施例是一种药物组合物，其包含选自由下列构成的组的至少一化合物：化合物10至148、和158至170、或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合；以及选自由下列构成的组的至少一化合物：化合物149至157或其对映异构体、其代谢物、其衍生物、其氘化衍生物、其前药、其药学上可接受的盐、N-氧化物、或其组合。
[0147] 在一实施例中，当本发明的药学活性化合物为碱性时，式I和式II化合物的药学上可接受的盐是由药学上可接受的无毒酸制备，或当本发明的药学活性化合物为酸性时，盐是由药学上可接受的无毒碱制备。药学上可接受的有机和无机酸盐包括，但不限于，与下列酸形成的盐，例如乙酸、苯磺酸、苄酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。盐可由药学上可接受的无毒碱制备。药学上可接受的无毒碱性盐包括，但不限于，衍生自所有稳定形式的无机碱，包括铝、铵、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌等的盐，以及衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐，包括下列的盐：伯胺、仲胺、叔胺、和取代胺，包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精胺酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、异丙胺、离胺酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。
[0148] 在另一实施例中，本发明的前药为化合物10至148和160至178，这些为活性代谢物M1的前药。
[0149] 在另一实施例中，本发明的前药为化合物149至159，这些为右啡烷的前药。
[0150] 非极性溶质在水中的自由能有利缔合称为疏水效应，这对配体和蛋白质的结合作出了主要贡献。当并入分子中时，氟可提供许多有益的特性。调节接近经氟取代的官能基的pKaH可增加生理pH下的膜渗透性。氟化芳烃比起其非氟化对应物更为亲脂，其可用于在药物开发获得优势。在药物化学中，氟有时被用作氢的同电子排列体，但是氟的范得华半径更类似在氧(氟为 对比于氧为 及氢为 )。
[0151] 氟在药物设计和开发中的角色是由于与其相关的独特特性。明智地将氟引进分子中可有效地影响构形、pKa、内在效力、膜渗透性、代谢途径、和药物动力学特性。此外，18F已被建立为在药物发现和开发中对成像技术有用的正电子发射同位素。借由将氟策略性地并入药物分子中的氟在药物中的广泛应用包括，但不限于，正电子发射断层扫描(PET)。氟化化合物可策略性地用作过渡态抑制剂。由于碳和氟之间的库仑引力所造成的极化共价键，氟的高电负度有助于高的碳-氟键强度；大的键结极化导致C-F片段和氢键供体、其他氟化化合物、极性官能基，例如羰基和疏水部分的吸引交互作用(Gillis等人,Applications of Fluorine in Medicinal Chemistry[氟在药物化学中的应用]J.Med.Chem.[药物化学杂志],2015,58(21),第8315-8359页)。此外，氟化分子可显示出对蛋白质的增加的结合亲和力，可能是由于吸引的极性交互作用。大多数的氟化化合物还借由阻碍不需要的氧化代谢途径而展现增加的代谢稳定性(Liang等人,Introduction of Fluorine and Fluorine-Containing Functional Groups[含氟和含氟官能团的介绍],Angewandte Chemie International Edition[德国应用化学国际版]52,32期:8214-8264(2013)；以参照方式将整体内容并入)。因此，在一实施例中，本发明的化合物为式I化合物，
[0152]
[0153] 其中，
[0154] R1、R2和R3独立地为取代有一、二或三个卤素的C1-10烷基，其中该卤素为F、Cl、或Br。式I氟衍生物的实例：
[0155]
[0156]
[0157] 在一实施例中，本发明关于式I和II化合物的N-氧化物。N-氧化物是许多三级胺的代谢物，在大部分情况也是三级胺及其N-去烷基化类似物的中间体。本发明的N-氧化物是由相应的三级胺合成(WO 97/036893、WO 00/029397、US 7750013B2、和WO 01/085725；以参照方式并入本文)。
[0158]
[0159] 在另一实施例中，式I的氘化化合物包括，但不限于，化合物184-190及其对映异构体。
[0160]
[0161] 在一些实施例中，本发明为式I化合物，其中X为-(CH2)n-，其中n为0-10，其实例包括，但不限于，下列：
[0162]
[0163] 在一些实施例中，本发明的化合物为化合物191的位置异构体，其实例包括但不限于下列，而且可为具有式I的化合物制备类似的位置异构体。
[0164]
[0165] 另一实施例为来自式Ic-Is组的化合物。
[0166] 另一实施例为选自下列的式Ic-Is化合物：
[0167]
[0168] 使用方法
[0169] 抗氧化芳香醇，例如雌激素，从它们的酚羟基提供氢原子给羟基自由基或脂质过氧自由基，防止氧化性神经元死亡。在克隆海马HT22细胞及在原代皮质神经元中，不同的芳香醇可预防麸胺酸所诱发的氧化性细胞死亡。亲脂性是神经保护作用的增强剂，因为，举例来说，仅从酚到4-十二酚的转变导致分子的亲脂性显著增加，并且神经保护活性也显著增加。4-十二酚和4,4’-双-酚衍生物对于麸胺酸所诱发的HT22细胞死亡有很高的保护作用(Moosmann等人,Neuroprotective potential of aromatic alcohols against oxidative cell death[芳香醇对氧化细胞死亡的神经保护作用],FEBS Letters[FEBS快报]413,467-472(1997)，以参照方式将整体内容并入)。因此，一实施例为化合物式I。另一实施例为选自由化合物10-210构成的组的化合物。
[0170] 痴呆的行为和精神症状(BPSD)─也称作神经性精神症状─代表患有痴呆的受试者所出现的非认知症状和行为的异质性组。与亚型无关，BPSD构成痴呆症候群的主要组成。他们与认知症状具有临床相关性，因为他们与功能和认知障碍的程度密切相关。BPSD包括激动、异常的运动行为、焦虑、欢欣、易怒、抑郁症、淡漠、失控、妄想、幻觉、和睡眠或食欲改变。据估计，在患病过程中，BPSD影响所有痴呆受试者的高达90％，并独立地和不良预后相关，包括患者和看护人员的困扰、长期住院、不当用药、和增加的医疗保健费用。虽然这些症状可个别地出现，但更常见的是各式精神病理学特征在相同患者中同时一起发生。于是，考虑到自然病程，预后和治疗反应，将BPSD分类成群集在临床实践中可能是有用的。
[0171] 最近的研究强调了BPSD临床表征背后的神经化学、神经病理学、和遗传因素的作用。非药理学和谨慎使用药理学干预的组合是管理BPSD的推荐治疗法。考虑到目前策略的适度功效，迫切需要识别新的药理学标靶并开发新的非药理学方式来改善与BPSD相关的不良后果。BPSD在痴呆患者中非常普遍，并且与患者和看护人员的困扰、机构化的更大风险、加速进展成严重痴呆和死亡相关。痴呆的核心特征是逐渐发作的多发性认知缺陷(涉及记忆和至少一个额外的认知领域)，不仅仅发生在谵妄期间并代表从先前的功能水平衰退。临床上显著的行为障碍的存在或不存在可以被编码，但是没有提供关于这些症状的诊断标准的指南。也可能将痴呆(例如，阿兹海默症(AD)编码在第III轴，而将特定的精神障碍(例如，情绪或精神病障碍)编码在第I轴，其优点是更好地表征与痴呆有关的突出临床特征。BPSD的神经性精神症状的评估需要彻底检查，以收集关于临床病史、病人的主观经验、和客观行为的明确和详细的讯息(Cerejeira等人,Behavioral and psychological symptoms of dementia[痴呆的行为和心理症状],Frontiers in Neurology[神经学前沿],第3卷,文章73(2012年5月7日)；DSM-IV-TR:numerical listing of codes and diagnoses[代码和诊断的数字列表]；ICD-10-CM Official Guidelines for Coding and Reporting[编码和报告的ICD-10-CM官方指南],2018财政年度(2017年10月1日-2018年9月30日)；Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia[痴呆的行为和心理症状](BPSD)教育包,the International Psychogeriatric Association[国际老年精神病学会](IPA)(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0172] 推荐非药理学干预作为第一线疗法，但许多患者无法反应，常常需要药物疗法。目前市面上的痴呆疗法在治疗BPSD尚有很多改进空间，但也有其他非认知方面的顾虑。在持续缺乏疾病调修性疗法时，这变得越来越重要，因为像是敌意、侵略性、漫游(wandering)、不适当性行为或失禁的症状给看护人员和家庭造成重大问题，并且是(昂贵的)养老院安置的预测因素。开出(典型的或非典型的)精神安定剂以帮助护理和看护是惯例。在所有痴呆当中，降低癫痫发作临界值是精神安定剂的另一种罕见但非常不欲见的潜在不良效应。慢性糖尿病性代谢状况、代谢症候群、AD病理生理学的风险和出现之间的联是已被证实(Goldwaser等人,Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier:A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease.[脑血管和血脑屏障的破裂：糖尿病与阿兹海默症之间的机制联系]J Alzheimers Dis[阿兹海默症期刊]54(2):445-56(2016年8月1日)；以参照方式将整体内容并入)。
[0173] 在数个大型尸检系列中，超过三分之一的临床诊断为典型AD的所有受试者显示脑血管疾病的证据(Grandal Leiros等人,Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic[在精神病学诊所中痴呆的临床和死后诊断之间的患病率和一致性],Neurologia[神经学]S0213-4853(16)30070-6(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。从临床角度来看，因为血糖控制影响认知障碍的严重性，因此希望借由优化潜在的糖尿病代谢情况或老年受试者中相当常见的2型糖尿病来解决认知障碍(Zilliox等人,Diabetes and
Cognitive Impairment.[糖尿病和认知障碍]Curr Diab Rep[最新糖尿病报告]16(9):87(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，以治疗BPSD。由于沙格雷酯的明确抗糖尿病作用，本发明一实施例为治疗的认知症状和疾病进展、AD的BPSD、和主要血管来源的认知和非认知障碍(多发梗塞性痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍)的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物至对其有需求的患者。
Cognitive Impairment.[糖尿病和认知障碍]Curr Diab Rep[最新糖尿病报告]16(9):87(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，以治疗BPSD。由于沙格雷酯的明确抗糖尿病作用，本发明一实施例为治疗的认知症状和疾病进展、AD的BPSD、和主要血管来源的认知和非认知障碍(多发梗塞性痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍)的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物至对其有需求的患者。
[0174] 全球约有一千万人患有帕金森氏症。帕金森氏症是一种突触核蛋白病变，导致以运动功能障碍和包括精神异常在内的非运动症状为特征的进行性神经退化。超过50％的帕金森氏症患者有一段时间患有精神异常。精神异常影响高达75％的帕金森氏痴呆患者，而且症状在此群体中更难治愈。此类精神异常主要表现为幻觉和妄想，这会造成病人和他们的看顾人员很大的困扰。这些事件对治疗和护理构成了重大挑战，增加了安置于疗养院的可能性，并且与死亡率增加有关。最佳实践治疗指南推广对合并症和减少多巴胺能疗法的初步考虑。然而，这些方式往往不够，而且极少其他的治疗选项存在。抗精神病药物可能引起深刻的多巴胺D2拮抗作用并使帕金森氏病恶化和/或耐受性差。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的受试者的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体(sigma ligands)相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗帕金森氏症的行为和心理症状。
[0175] 药物和酒精依赖是严重的公共健康问题。据估计，全世界有2640万至3600万人滥用阿片类药物(UNODC,World Drug Report[世界毒品报告]2012)，在2012年，美国估计有210万人患有与处方阿片类止痛药有关的物质使用障碍及估计有467,000人对海洛因成瘾(Substance Abuse and Mental Health Services Administration[药物滥用和心理健康服务管理局],Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health:
Summary of National Findings[2012年全国药物使用和健康调查结果：国家调查结果摘要],NSDUH系列H-46,HHS出版物编号.(SMA)13-4795,罗克维尔市,马里兰州:Substance Abuse and Mental Health Services Administration[药物滥用和心理健康服务管理局],2013；以参照方式将其整体内容并入)。此种滥用的后果是毁灭性的，而且正在上升。举例来说，在美国，因处方止痛药无意中过量而死亡的人数飙升，自1999年以来增加了四倍多。在美国还有越来越多的证据表明，阿片类镇痛药的非治疗用途增加和海洛因滥用之间的关系(Pradip等人,Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US[在美国使用和开始使用海洛因的非医疗止痛药协会],Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review[行为健康统计和质量数据审查中心],SAMHSA(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。目前努力减少阿片类用药的受试者往往导致有限的结果，因为高复发率和麻烦的主观症状。阿片类的耐受性、依赖性、和成瘾性都是慢性阿片类滥用导致大脑改变的表征。阿片类滥用者为恢复而进行的奋斗在很大程度上是为了克服这些变化的影响而进行的奋斗。长期使用酒精和药物，例如海洛因、羟考酮(oxycodone)、及其他吗啡衍生的药物导致的脑异常是阿片类依赖(需要继续服用药物以避免戒断症候群)和成瘾(密集的药物渴求和强迫使用)的根本原因。
Summary of National Findings[2012年全国药物使用和健康调查结果：国家调查结果摘要],NSDUH系列H-46,HHS出版物编号.(SMA)13-4795,罗克维尔市,马里兰州:Substance Abuse and Mental Health Services Administration[药物滥用和心理健康服务管理局],2013；以参照方式将其整体内容并入)。此种滥用的后果是毁灭性的，而且正在上升。举例来说，在美国，因处方止痛药无意中过量而死亡的人数飙升，自1999年以来增加了四倍多。在美国还有越来越多的证据表明，阿片类镇痛药的非治疗用途增加和海洛因滥用之间的关系(Pradip等人,Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US[在美国使用和开始使用海洛因的非医疗止痛药协会],Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review[行为健康统计和质量数据审查中心],SAMHSA(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。目前努力减少阿片类用药的受试者往往导致有限的结果，因为高复发率和麻烦的主观症状。阿片类的耐受性、依赖性、和成瘾性都是慢性阿片类滥用导致大脑改变的表征。阿片类滥用者为恢复而进行的奋斗在很大程度上是为了克服这些变化的影响而进行的奋斗。长期使用酒精和药物，例如海洛因、羟考酮(oxycodone)、及其他吗啡衍生的药物导致的脑异常是阿片类依赖(需要继续服用药物以避免戒断症候群)和成瘾(密集的药物渴求和强迫使用)的根本原因。
[0176] 科学所理解的产生依赖性的异常现象似乎可在停止使用阿片类后的数天或数周内的解毒后解决。然而，产生成瘾的异常现象更为广泛、复杂、和持久。他们可能涉及环境效应的交互作用，例如压力、初始使用鸦片类(opiate)的社会背景、和心理调节，以及甚至在摄入第一剂阿片类之前已然异常的脑部通路形式的遗传素质。此类异常会导致渴求，使得该个体不再依赖阿片类的数月或数年后复发。尽管有例如纳曲酮(naltrexone)用药的可用性，其有效性也是有限的，这些用药往往必须连同适当的心理治疗使用(Kosten等人,The Neurobiology of Opioid Dependence:Implications for Treatment[阿片类药物依赖的神经生物学：对治疗的影响],Sci Pract Perspect[科学与实践观点]1(1):13-20(2002年7月)，以参照方式将其整体内容并入)。
[0177] 右美沙芬在大鼠中产生PCP样刺激效应并在猴中部分地取代PCP。在大鼠和猴子中，右啡烷产生PCP的完全取代。右美沙芬和右啡烷均在先前自我给予PCP的恒河猴中产生自我给予(Nicholson等人,Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine.[评估低亲和力N-甲基-D-天冬氨酸通道阻断剂美金刚的增强和辨别刺激性质]Behav Pharmacol[行为药理学]9(3):231-43(1998)，以参照方式将其整体内容并入)。
[0178] 右美沙芬可改变几种滥用药物，例如吗啡、古柯碱、和甲基安非他命的自我给予。它减弱了甲基安非他命调节性位置偏好和行为敏化作用，但对古柯碱自我给予、运动效应和调节性位置偏好具有双相效应(Shin等人,Neuropsychotoxicity of abused drugs:
potential of dextromethorphan and novel neuroprotective analogs of
dextromethorphan with improved safety profiles in terms of abuse and
neuroprotective effects.[滥用药物的神经心理毒性：具有改善的安全性的右美沙芬和右美沙芬的新颖神经保护类似物在滥用和神经保护作用方面的潜力]J Pharmacol Sci[药学科学杂志]106(1):22-7(2008)，以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗药物滥用和成瘾。
potential of dextromethorphan and novel neuroprotective analogs of
dextromethorphan with improved safety profiles in terms of abuse and
neuroprotective effects.[滥用药物的神经心理毒性：具有改善的安全性的右美沙芬和右美沙芬的新颖神经保护类似物在滥用和神经保护作用方面的潜力]J Pharmacol Sci[药学科学杂志]106(1):22-7(2008)，以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗药物滥用和成瘾。
[0179] 在下呼吸道感染、周产期病状、和HIV/AIDS之后，抑郁症目前在世界范围内主要残疾原因中排名第四。百分之十七的人在其一生中会患上抑郁症；更糟糕的是，已患有急性或慢性病的人甚至更容易患抑郁症，其中根据特定的治疗条件而定，患者的抑郁症发生率为30％至50％。到2020年，据估计，单极性重度抑郁症将在全球的失能调整寿命年(DALY)的来源中排第二位。在美国，抑郁症是女性中第二大的失能(DALY)来源，抗抑郁剂无反应者是医疗保健资源最重度使用者之一。尽管与抑郁症有关的生活质量明显下降及生产力减少，但常常没有得到充分的诊断和适切的治疗。抑郁症与单胺功能降低有关。选择性5-HT再吸收抑制剂(SSRI)和5-HT和NE再吸收抑制剂(SNRI)目前是重度抑郁障碍(MDD)的第一线治疗选项。单胺基能机制可借由以多模式药物靶向单胺基能受体和额外的转运子和三重再吸收抑制剂或借由添加非典型抗精神病药物至SSRI或SNRI治疗来完善。
[0180] 谷胺酸受体可借由静脉输注N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体拮抗剂克他命来靶向。同时调节数个神经递质和神经调节系统，例如胆碱能和珈玛-胺基丁酸(GABA)能传递、神经元可塑性、压力/下丘脑垂体肾上腺(HPA)轴、奖赏系统、和神经炎症可借由使用包含给予调节数个神经递质和神经调节系统的制剂的疗法和治疗方法来实现。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含调节数个神经递质和神经调节系统的制剂的组合物。在另一实施例中，该治疗对其有需求的患者的方法包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂是调节数个神经递质和神经调节系统。
[0181] 据估计，在十多年前，双极性障碍(BP)─也称作躁狂抑郁症─的总花费高达每年450亿美元。此成本的大部分是由和功能能力减少和失去工作有关的间接成本来解释的。相较于一般人群及相较于患有其他类型的精神病状的患者，BP患者使用医疗资源的比例较高。合并症导致了BP对社会的沉重负担。BP经常与其他精神障碍一起发生，尤其是焦虑症和物质滥用。此外，BP已与各式各样的一般医学障碍相关，这进一步使精神障碍的处理复杂化(Hirschfeld,Bipolar Disorder-Costs and Comorbidity.[双极性障碍-成本和合并症]Am J Manag Care[美国管理式医疗杂志],11:S85-S90(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。BP是一种导致情绪、精力、活动水平，以及执行日常任务的能力的异常转变的脑部障碍。BP的特征是情绪失调、冲动、危险行为和人际问题。BP是反复发作的慢性精神病，与功能障碍、自杀率升高和精神健康系统的利用有关。BP通常尚未被充分认识，多达40％的BP患者起初被误诊，使得自杀、躁狂症和慢性心理社会痛苦的风险增加。当正确诊断时，有<50％的确诊患者可能成功治疗，多达10％-15％的患者因自杀而亡(NIMH 2002)。
[0182] BP有四种基本类型：第一型双极性障碍、第二型双极性障碍、循环性情感障碍、和其他注明或未注明的双极性及其相关障碍。所有的BP在情绪、精力、和活动水平上都有清楚的变化。这些情绪的范围从极度兴奋、欢欣、和充满活力行为的时期(称为躁狂事件)到非常悲伤的、失落、或无望的时期(称为抑郁事件)。较不严重的躁狂事件被称作轻度躁狂事件。第一型双极性障碍是由持续至少7天的躁狂事件、或由严重到需要立即医院护理的躁狂症状所定义。经常，也会发生抑郁事件，通常持续至少2周。带有混合特征的抑郁事件(同时具有抑郁和躁狂症状)也是可能的。第二型双极性障碍是由抑郁事件和轻度躁狂事件的模式定义，但不是上述的完全躁狂事件。循环性情感障碍(也称为循环性精神病(cyclothymia))是由持续至少两年(儿童和青少年为1年)的无数轻度躁狂症状时期和无数抑郁症状时期定义。然而，这些症状不符合轻度躁狂事件和抑郁事件的诊断要求。其他注明或未注明的双极性及其相关障碍是由不匹配上列三种类别的BP症状所定义(Bipolar Disorder[双极性障碍],Mental Health Information[心理健康信息],National Institute of Mental Health[国立精神卫生研究所](2016年4月)，以参照方式将整体内容并入)。尽管已建立治疗的药理学指导方针，但BP的治疗仍然不甚理想。在用药期间，大多数人仍然有突发事件或明显的残留症状。此外，功能缺陷通常在患者缓解时仍然存在(NIMH 2002，以参照方式将整体内容并入)。因为即使在完全依从用药方案的同时，许多BP患者仍然有症状，从研究双极性用药的药理学机制来看，更为迫切的是需要更深入地了解这种疾病的致病机转。情绪稳定剂的常见神经保护效应在BP的脑细胞功能障碍扮演一定角色，该功能障碍可能最终导致神经元损失。体积神经影像─现在越来越多地用来评估不同大脑结构在情绪调节中的潜在参与─可应用于测试情绪障碍的神经解剖模型。影像学研究表明，正在进行的神经元萎缩伴随着BP。举例而言，脑血流的PET影像和关于脑活动的葡萄糖代谢速率侦侧到在双极性抑郁症期间，大脑膝下前额皮质区中的活性降低。此活动的减少部分至少可部分地借由皮层体积的相应减少来解释，就像磁共振成像验证平均灰质体积一样。在BP中，也注意到第三脑室、额叶、小脑，可能还有颞叶的异常。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂是调节一或数个神经递质和神经调节系统，其中该患者是患有BP症状。
[0183] 脑肿瘤由异常生长形成，并可出现在脑的不同区域。良性(非癌性)肿瘤可能在大脑的邻近区域生长和压迫，但极少传播到其他组织。恶性(癌性)肿瘤可能迅速生长并扩散到其他脑组织中。生长在大脑区域内或挤压在大脑区域上的肿瘤可能阻止大脑该部分应为的工作，无论肿瘤本身是良性的或恶性的，然后将需要治疗。所见到的最普遍脑肿瘤类型并非源于脑组织本身，而是来自颅外癌，例如肺癌和乳腺癌的转移。脑肿瘤包括第1型或第2型神经纤维瘤、逢希伯-林道症(von Rippel-Lindau disease)、结节性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型和第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、和痣样基底细胞癌症候群。神经母细胞瘤是在发育中神经细胞发现的癌症，通常在10岁以下的儿童。几乎90％的病例在5岁以前被确诊。不同的因素会影响孩子的神经母细胞瘤类型和预后。
[0184] 神经系统癌症的特定治疗是基于几个因素，包括患者的整体健康状况和病史；肿瘤的类型、位置和大小；病状的程度；以及其他个人因素。一般来说，对脑癌或脊髓癌患者的治疗包括手术、化疗、放疗、和/或类固醇，以治疗和预防尤其是脑内的肿胀；抗癫痫发作用药，以治疗和预防与颅内压相关的癫痫发作；放置分流器(以帮助排出大脑中的多余液体)；腰椎穿刺/脊椎抽液(以测量脊髓和大脑的压力)；骨髓移植；恢复(重获失去的运动技能和肌肉强度)；和/或抗生素(治疗和预防感染)。化疗是使用抗癌药物来治疗癌细胞。在大多数情况下，化疗是借由干扰癌细胞生长或繁殖的能力起作用。这些药物可给予静脉或借由片剂经口给予。
[0185] 英国大约有4500万例脑部障碍，每年花费1340亿欧元。最盛行的是头痛、焦虑症、睡眠障碍、情绪障碍和身心症(somatoform disorder)。然而，五种最昂贵的障碍(百万欧元)为：痴呆：22,164欧元；精神障碍：16,717欧元；情绪障碍：19,238欧元；成瘾：11,719欧元；焦虑症：11,687欧元。除了精神异常以外，这五种障碍排在每个受试者的直接医疗支出最低(<3000欧元)的列。成本大致分成：间接成本为50％、直接非治疗成本为25％且直接治疗保健成本为25％(Feinberg等人,The size,burden and cost of disorders of the brain in the UK[在英国大脑疾病的规模、负担和成本],J Psychopharmacol.[精神药理学杂志]27(9):761-770(2013年9月)，以参照方式将整体内容并入)。据预测，2010年有1380万位癌症幸存者和2020年有1810万位癌症幸存者，2010的癌症治疗相关费用分别为1245.7和1577.7亿美元。2020年的总费用预计为1730亿美元(Mariotto等人,Projections of the Cost of Cancer Care in the United States:2010-2020[美国癌症护理费用预测：2010-2020],J Natl Cancer Inst.[国家癌症研究所杂志]103(2):117-128(2011 Jan 19)，以参照方式将整体内容并入)。脑部疾病在欧洲是相当大的社会和经济负担。在2010年，年花费约8000亿欧元且估计有1.79亿人受折磨，对于神经科学家来说，脑部疾病是一个不容置疑的紧急情况和巨大挑战(DiLuca,The Cost of Brain Diseases:A Burden or a
Challenge？[脑部疾病的代价：负担还是挑战？]Neuron[神经元]82(6):1205-8(2014)，以参照方式将其整体内容并入)。
Challenge？[脑部疾病的代价：负担还是挑战？]Neuron[神经元]82(6):1205-8(2014)，以参照方式将其整体内容并入)。
[0186] 全球疾病负担研究测量“失能调整寿命年”(DALY)的负担，其为量化当前和理想健康状态之间的健康差距的方式。DALY结合了因早于预期的死亡而损失的多年寿命，还有因失能而损失的多年健康寿命，其以失能的严重度加权。一个DALY等同于健康生活的一年损失，例如，由于疾病或受伤而比预期寿命提早一年死亡或百分之50失能的两年生活。在2010年，全球的精神和行为障碍共计183,912,000个DALY、或者每100,000个DALY中有2,669个。全球的神经障碍总共73,814,100个DALY、或每100,000个DALY中有1,071个。虽然DALY不能直接转化为货币成本，但其他方法可让我们洞察这些障碍的成本。
[0187] 2010年的心理健康病状的全球成本估计为2.5兆美元，预计2030年将增至超过6兆美元。在欧洲，2010年的所有脑部障碍的成本估计为7980亿欧元。在美国，神经疾病和精神障碍每年花费超过7600亿美元(Global Burden of Neurological and Mental Disorders[全球神经和精神障碍的负担],2014年10月10日；World Health Organization:Neurological Disorders:Public Health Challenges.[世界卫生组织：神经疾病：公共卫生挑战](2006)Institute for Health Metrics and Evaluation[卫生计量与评估研究所]；World Health Organization:The global burden of disease:2004update[世界卫生组织：全球疾病负担：2004年更新](2004)；World Economic Forum.[世界经济论坛]The Global Economic Burden of Non-communicable Diseases[非传染性疾病的全球经济负担](2011)；Olesen等人,The economic cost of brain disorders in Europe.[欧洲脑部障碍的经济代价]European Journal of Neurology.[欧洲神经病学杂志]19:155-162(2012)；BrainFacts:A Primer on the Brain and Nervous System.[大脑事实：大脑和神经系统的入门读物]Society for Neuroscience[神经科学学会](2012)；The Numbers Count:Mental Disorders in America.[数字计数：美国的精神障碍]National Institute of Mental Health[国立精神卫生研究所](2010)，以参照方式将其整体内容并入)。多形性神经胶质母细胞瘤是成人中最常见的恶性原发性脑肿瘤，估计美国的发病率为每100,000人-年4.43次，中位年龄为64岁。症状通常包括头痛；恶心和呕吐；以及渐进的记忆、个性或神经缺陷。治疗仍然是一个挑战，尽管在过去十年批准了多种新疗法，但存活并没有得到改善。此患者群体的总支出估计为每月6364美元(GBD 2010 Results by Cause[由病因造成的结果]1990-2010；The Global Burden of Disease:Generating Evidence[全球疾病负担：产生证据],Guiding Policy[指导政策],2013 Institute for Health Metrics and Evaluation[卫生计量与评估研究所]；以参照方式将其整体内容并入)。
[0188] 随着人口的老龄化而增长，脑部障碍可代表全球经济中的定时炸弹，因为其巨大的社会代价。仅仅在欧洲，每年估计约有7980亿欧元的巨额成本。每年有超过三分之一的欧盟总人口患有精神障碍。包括神经障碍在内的“脑部障碍”的真正规模甚至更大。在欧盟，如DALY所测量，脑部障碍是造成所有病因发病率负担的最大原因。
[0189] 预计在2005年造成9200万个DALY的神经障碍在2030年会增加到1.03亿(大约增加12％)。同时从2005到2030年，阿兹海默及其他痴呆预计显示增加66％(Neurological disorders:public health challenges[神经系统障碍：公共卫生挑战],第2章global burden of neurological disorders estimates and projections[全球神经系统疾病负担估计和预测],第27-39页)。
[0190] 表2
[0191]
[0192] 因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的受试者的方法，该方法包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗痴呆的行为和精神症状。
[0193] 右美沙芬以高亲和力和西格马配体相关位点结合，并以低亲和力和N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道结合，形成NR1次单元和四个NR2次单元(NR2A-2D)的一个或多个的五聚或四聚复合物。口服给予后，右美沙芬在胃肠道迅速被吸收，在2-
2.5h内达到血清峰值水平。右美沙芬从血流中被吸收，大约33％-80％跨过血脑进入脑脊液(Hollander等人,High-dose dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis:
phase I safety and pharmacokinetic studies.[肌萎缩侧索硬化症中的高剂量右美沙芬：I期安全性和药代动力学研究]Ann Neural[人工神经网络]36(6):920-4(1994)，以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬的活性持续大约5-6小时且血浆半衰期为2-4小时(Pender等人,Toxicity with dextromethorphan-containing preparations:a
literature review and report of two additional cases.[含右美沙芬的制剂的毒性：
文献综述和两例附加病例的报告]Pediatr Emerg Care[儿科急救护理]7(3):163-5
(1991)，以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗痴呆的行为和精神症状，其中该患者具有痴呆的行为和精神症状，其中该制剂为式II化合物。
2.5h内达到血清峰值水平。右美沙芬从血流中被吸收，大约33％-80％跨过血脑进入脑脊液(Hollander等人,High-dose dextromethorphan in amyotrophic lateral sclerosis:
phase I safety and pharmacokinetic studies.[肌萎缩侧索硬化症中的高剂量右美沙芬：I期安全性和药代动力学研究]Ann Neural[人工神经网络]36(6):920-4(1994)，以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬的活性持续大约5-6小时且血浆半衰期为2-4小时(Pender等人,Toxicity with dextromethorphan-containing preparations:a
literature review and report of two additional cases.[含右美沙芬的制剂的毒性：
文献综述和两例附加病例的报告]Pediatr Emerg Care[儿科急救护理]7(3):163-5
(1991)，以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗痴呆的行为和精神症状，其中该患者具有痴呆的行为和精神症状，其中该制剂为式II化合物。
[0194] 2D6同工酶家族的细胞色素P450使右美沙芬失活。右美沙芬是无变化地经肾脏或作为去甲基化代谢物被清除。大约有5％-10％的欧洲白人因种族而缺乏CYP2D6，其是使右美沙芬去甲基化成右啡烷所必需的。当给予大剂量(5-10倍的建议剂量)时，此可能导致右美沙芬的急性中毒水平(Motassim等人,Direct determination of dextromethorphan and its three metabolites in urine by high-performance liquid chromatography using a precolumn switching system for sample clean-up[通过高效液相色谱法使用预柱切换系统进行样品净化直接测定尿中右美沙芬及其三种代谢物],J Chromatogr[色谱杂志]422:340-5(1987))。主要代谢物右啡烷在药学上具有活性，半衰期约为3.5至6h且为强效的NMDA拮抗剂(Church等人,Dextromethorphan and phencyclidine receptor ligands:differential effects on K(+)-and NMDA-evoked increases in cytosolic free Ca2+ concentration.[右美沙芬和苯环利定受体配体：对K(+)诱发的和NMDA诱发的细胞溶质游离Ca2+浓度增加的不同影响]Neurosci Lett[神经科学通讯]124(2):232-4(1991)，以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬是被肝迅速代谢并被O-去甲基化，产生其活性代谢物右啡烷，随后进一步被N-去甲基化，并与葡萄糖醛酸和硫酸根离子部分共轭(Woodworth等人,The polymorphic metabolism of dextromethorphan.[右美沙芬的多态代谢]J Clin Pharmacol[临床药理学杂志]27(2):139-43(1987)，以参照方式将整体内容并入)。右美沙芬为含NR1/NR2A的NMDA受体偏好的拮抗剂(Avenet等人,Antagonist
properties of eliprodil and other NMDA receptor antagonists at rat NR1A/NR2A and NR1A/NR2B receptors expressed in Xenopus oocytes.[依利罗地和其他NMDA受体拮抗剂对非洲爪蟾卵母细胞表达的大鼠NR1A/NR2A和NR1A/NR2B受体的拮抗剂属性]
Neurosci Lett[神经科学通讯]223(2):133-6(1997)，以参照方式将整体内容并入)，同时其活性代谢物右啡烷则否，并以低亲和力和西格马配体相关位点结合并以高亲和力结合至PCP-位点(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to
dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙
芬/奎尼丁 临床应用的相关性]Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗痴呆的行为和精神症状，其中该患者具有痴呆的行为和精神症状，其中该组合物包含有效治疗痴呆的行为和精神症状的式II化合物，以及避免式II化合物迅速代谢的CYP2D6抑制剂。
properties of eliprodil and other NMDA receptor antagonists at rat NR1A/NR2A and NR1A/NR2B receptors expressed in Xenopus oocytes.[依利罗地和其他NMDA受体拮抗剂对非洲爪蟾卵母细胞表达的大鼠NR1A/NR2A和NR1A/NR2B受体的拮抗剂属性]
Neurosci Lett[神经科学通讯]223(2):133-6(1997)，以参照方式将整体内容并入)，同时其活性代谢物右啡烷则否，并以低亲和力和西格马配体相关位点结合并以高亲和力结合至PCP-位点(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to
dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙
芬/奎尼丁 临床应用的相关性]Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，本发明一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，包含给予一包含本发明的一个或多个制剂的组合物，该制剂具有对西格马配体相关位点的高亲和力及对N-甲基-D-天门冬胺酸(NMDA)受体的苯环利定(PCP)通道的低亲和力，以治疗痴呆的行为和精神症状，其中该患者具有痴呆的行为和精神症状，其中该组合物包含有效治疗痴呆的行为和精神症状的式II化合物，以及避免式II化合物迅速代谢的CYP2D6抑制剂。
[0195] 另一实施例为治疗对其有需求的患者的痴呆的行为和精神症状的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物。
[0196] 另一实施例为治疗对其有需求的受试者的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。
[0197] 右啡烷(DO)是以其可能由于NMDA受体阻断所引起的精神效应而最引人注目的物质。对于NMDA受体，DO具有相较于DEX的实质上较高的亲和力。DEX的不良精神效应是和其代谢成DO有关(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙
芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，另一实施例为在治疗对其有需求的患者期间降低DEX不良效应的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。
芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，另一实施例为在治疗对其有需求的患者期间降低DEX不良效应的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。
[0198] 痴呆的心理症状涉及谷胺酸能、胆碱能、血清素能和去甲肾上腺素能神经递质系统的失调。因此，一实施例为治疗痴呆的行为和精神症状的方法。另一实施例是以式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX、或SARPODEXTM治疗，以改善EEG异常、行为、认知、并减少癫痫发作，以及改善呼吸异常、运动能力、骨质密度和GI功能障碍。另一实施例是以本发明的一个或多个制剂、式I化合物或SARPO、DEX、或SARPODEXTM治疗其他疾病和病状，包括不自主的情感表达障碍(IEED)或假性延髓效应(PBA)、神经退行性疾病、神经性疼痛、和脑损伤。
[0199] 右美沙芬在肝中以O-和N-去甲基化开始，代谢成活性代谢物，以形成主要代谢物DO，3-甲氧基-吗啡喃进一步分别被N-和O-去甲基化成3-羟基-吗啡喃。主要的代谢催化剂为细胞色素P450酶2D6(CYP2D6)，其负责右美沙芬和3-甲氧基吗啡喃的O-去甲基化反应。右美沙芬和DO的N-去甲基化是借由相关CYP3A家族中的酶催化。DO和3-羟基吗啡喃的共轭物可在摄入数小时内在人类血浆和尿中侦测到。DO是以精神效应而最引人注目的物质。因此，另一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，该方法包含给予右美沙芬、DO、3-羟基吗啡喃、或3-甲氧基-吗啡喃、或其组合。
[0200]
[0201] SGL为5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂。SGL抑制了由5-HT2A受体所介导的对5-HT的反应，例如血小板聚集、血管收缩和血管平滑肌增殖。显示SGL对于5-HT2A受体具有和利坦色林(ritanserin)相同的亲和力(Nishio等人,Binding affinity of sarpogrelate to 5-HT2A receptor ligand recognition sites in rat renal
cortical and mesangial cells in culture.[在培养的大鼠肾皮质和肾小球膜细胞中，沙格雷酯与5-HT2A受体配体识别位点的结合亲和力]Gen Pharmacol[普通药理学]33:51-
57(1999年3月-4月)；以参照方式将整体内容并入)。阻断5-HT2A受体可抑制血栓形成，抑止血小板聚集，并抑制血管平滑肌细胞增殖(Pertz等人,In-vitro pharmacology of
sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity,stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery.[沙格雷酯及其主要代谢产物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性，立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节]J Pharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，该方法包含给予包含式I化合物或SARPO的组合物。
cortical and mesangial cells in culture.[在培养的大鼠肾皮质和肾小球膜细胞中，沙格雷酯与5-HT2A受体配体识别位点的结合亲和力]Gen Pharmacol[普通药理学]33:51-
57(1999年3月-4月)；以参照方式将整体内容并入)。阻断5-HT2A受体可抑制血栓形成，抑止血小板聚集，并抑制血管平滑肌细胞增殖(Pertz等人,In-vitro pharmacology of
sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity,stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery.[沙格雷酯及其主要代谢产物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性，立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节]J Pharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对其有需求的个体的方法，该方法包含给予包含式I化合物或SARPO的组合物。
[0202] 体外：主要代谢物(R,S)-M-1在5-HT2A受体阻断5-HT。据报导，M1的立体化学构形在结合至5-HT2A受体时并不起关键作用(Pertz等人,In-vitro pharmacology of sarpogrelate and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity,stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery.[沙格雷酯及其主要代谢产物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性，立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节]J Pharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将整体内容并入)。
[0203] 体内：将PAD患者分成两组。一组以100mg式I化合物或SARPO治疗，口服一天3次，持续12周(n＝10)，而维持惯用治疗的另一组作为对照组(n＝11)。借由应变容积描记术测量前臂血流量(FBF)和腿部血流量(LBF)对反应性充血(RH)和舌下给药硝酸甘油(NTG)的反应。在给予12周后，在RH期间的FBF和LBF反应分别地展现每100mL组织从13.2 6 1.7显著增加到18.1 6 2.2mL/min(P 0.01)以及每100mL组织从8.2 6 0.9显著增加到14.2 6 2.1mL/min(P 0.05)。由式I化合物或SARPO诱发的FBF和LBF增强、对RH的反应是维持在24周。对照组在各个随访时间点皆未观察到变化。在两组的随访期间，舌下NTG后的FBF和LBF的变化是相似。这些发现表明，长期口服给予式I化合物或SARPO改善了PAD患者的血管功能(Miyazaki等人,Sarpogrelate hydrochloride,a selective 5-HT2A antagonist,
improves vascular function in patients with peripheral arterial disease.[盐酸沙格雷酯是一种选择性5-HT2A拮抗剂，可改善患有外周动脉疾病患者的血管功能]J Cardiovasc Pharmacol.[心血管药理学杂志]49(4):221-7(2007年4月)；以参照方式将整体内容并入)。
improves vascular function in patients with peripheral arterial disease.[盐酸沙格雷酯是一种选择性5-HT2A拮抗剂，可改善患有外周动脉疾病患者的血管功能]J Cardiovasc Pharmacol.[心血管药理学杂志]49(4):221-7(2007年4月)；以参照方式将整体内容并入)。
[0204] 一种治疗对其有需求的受试者的疾病或障碍的方法，该方法包含给予本发明的组合物，其中该方法为症状的和疾病的改善治疗，其中该疾病或障碍为神经退行性疾病、脑损伤及其后遗症、器质性脑症候群、慢性创伤性脑病、慢性或顽固性疼痛、和视网膜病变相关的眼科适应症、焦虑症、创伤后压力症、抑郁症、糖尿病、有或无神经性疼痛的周边神经病变，伯格氏症(Buerger’s disease)、雷诺氏症(Raynaud’s disease)、冠状动脉疾病、心绞痛、动脉粥样硬化、多发梗塞性痴呆、血管性认知功能障碍、血管性痴呆、宾斯瓦格症(Binswanger’s Disease)、肾病变、阿兹海默症(AD)、AD的侵略性、AD的淡漠、帕金森氏症、血管性认知功能障碍(VCI)、血管性痴呆(VaD)、路易体痴呆(DLB)、额颞叶退化症(FTLD)、行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)、焦虑症、恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症(agoraphobia)、强迫症、和创伤后压力障碍(PTSD)、躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单极抑郁症、抑郁症、压力症、身心症、人格障碍、精神异常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍、类精神分裂病质(schizotypy)、侵略性、侵略性、激动、淡漠、以及AD的侵略性、淡漠、敌意、侵略性、漫游、不适当性行为或失禁、头痛、睡眠障碍、情绪障碍、身心症、第一型双极性障碍、第二型双极性障碍、循环性情感障碍、以及其他注明或未注明的双极性及其相关障碍、药物滥用和成瘾、糖尿病性和代谢性症候群、第1型或第2型神经纤维瘤、逢希伯-林道症(von Hippel-Lindau disease)、结节性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型和第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、痣样基底细胞癌症候群、和神经母细胞瘤。
[0205] 另一实施例为治疗方法，其中该患者是患有下列疾病或障碍，包含周边动脉疾病(例如雷诺氏症(Raynaud’s disease)、和间歇性跛行，Norgen等人Sarpogrelate,a 5-HT2A receptor antagonist in intermittent claudication.[间歇性跛行中的5-HT2A受体拮抗剂]A Phase II European study.[II期欧洲研究]Vascular Medicine[血管医学]11:75-83(2006))、肺动脉高压(Saini等人,Therapeutic Potentials of Sarpogrelate in Cardiovascular Disease.[沙格雷酯在心血管疾病中的治疗潜力]Cardiovascular Drug Reviews[心血管药物综述]22:27-54(2004)；以参照方式并入)、心绞痛(Kinugawa等人,Effectiveness of a novel serotonin blocker,sarpogrelate,for patients with angina pectoris.[新颖的血清素阻断剂沙格雷酯对患有心绞痛的患者的疗效]Am Heart J[美国心脏杂志]144(2):E1(2002)；以参照方式并入)、和/或糖尿病(Pietraszek等人,The effect of MCI-9042 on serotonin-induced platelet aggregation in type 2
diabetes mellitus.[MCI-9042对2型糖尿病中血清素诱导的血小板聚集的影响]Thromb Res[血栓形成研究]70(2):131-8(1993)；Ogawa等人,Reduced Albuminuria with
Sarpogrelate Is Accompanied by a Decrease in Monocyte Chemoattractant
Protein-1 Levels in Type 2 Diabetes.[用沙格雷酯减少白蛋白尿伴随着2型糖尿病中单核细胞趋化蛋白-1水平的下降]Clin J Am Soc Nephrol[美国肾脏病学会期刊]3:362-
368(2008)；以参照方式并入)。在另一实施例中，治疗冠状动脉支架术后患者的方法包含式I化合物或SARPO，并可用于再狭窄(Doggrell SA.Sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential.[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力]Expert Opinion Invest Drugs[关于研究药物的专家意见]13:865-874(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
diabetes mellitus.[MCI-9042对2型糖尿病中血清素诱导的血小板聚集的影响]Thromb Res[血栓形成研究]70(2):131-8(1993)；Ogawa等人,Reduced Albuminuria with
Sarpogrelate Is Accompanied by a Decrease in Monocyte Chemoattractant
Protein-1 Levels in Type 2 Diabetes.[用沙格雷酯减少白蛋白尿伴随着2型糖尿病中单核细胞趋化蛋白-1水平的下降]Clin J Am Soc Nephrol[美国肾脏病学会期刊]3:362-
368(2008)；以参照方式并入)。在另一实施例中，治疗冠状动脉支架术后患者的方法包含式I化合物或SARPO，并可用于再狭窄(Doggrell SA.Sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential.[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力]Expert Opinion Invest Drugs[关于研究药物的专家意见]13:865-874(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0206] DO是以其可能由于NMDA受体阻断所引起的精神效应而最引人注目的物质。对于NMDA受体，DO具有相较于DEX的实质上较高的亲和力。DEX的不良精神效应是和其代谢成DO有关(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美
沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，另一实施例为在治疗对其有需求的患者期间降低DEX不良效应的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。
沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther.[药理学与治疗学]164:
170-82(2016年8月)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，另一实施例为在治疗对其有需求的患者期间降低DEX不良效应的方法，该方法包含给予药物组合物的步骤，该组合物包含DEX和选自包含下列的组的一个或多个制剂：5-HT2A受体拮抗剂、5-HT2A受体反向激动剂、和CYP2D6抑制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为具有5-HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂两者特性的制剂。在另一实施例中，该制剂为式I化合物或SARPO。
[0207] 另一实施例为包含下列的组合物：(6)-1-{2-[2-(3-甲氧基酚)乙基]-苯氧基}-3-(二甲基胺基)-2-丙醇(M-1)，5-HT2A受体拮抗剂/反向激动剂和CYP2D6抑制剂。
[0208] 另一实施例为包含下列的组合物：SGL、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3或其组合的一个或多个对映异构体。
[0209] 遗传多态性细胞色素CYP2D6已参与许多抗精神病制剂，包括硫利达嗪、奋乃静、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、和舍吲哚的代谢(Michalets,Update:clinically significant cytochrome P-450 drug interactions.[更新：临床上显着的细胞色素P-450药物相互作用]Pharmacotherapy[药物疗法]18(1):84-112(1998)，以参照方式将其整体内容并入)。此酶在普遍开出给精神障碍患者的其他药物的代谢中也很重要，例如，三环类抗抑郁药(去甲替林、去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪、和氯米帕明)以及选择性血清素再吸收抑制剂，包括氟西汀和帕罗西汀(Taylor,Cytochromes and psychotropic drug interactions.[细胞色素和精神药物相互作用]Br J Psychiatry[英国精神病学杂志]168(5):529-32(1996)；Sproule等人,Selective serotonin reuptake inhibitors and CNS drug interactions.[选择性血清素再摄取抑制剂和CNS药物相互作用]A
critical review of the evidence.[证据的批判性审查]Clin Pharmacokinet[临床药代动力学]33(6):454-71(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。预期到抑制这些酶的药物将造成共同给予的抗精神病药物的血浆浓度增加(Michalets,Update:clinically
significant cytochrome P-450 drug interactions.[更新：临床上显著的细胞色素P-
450药物相互作用]Pharmacotherapy[药物疗法]18(1):84-112(1998)；以参照方式将整体内容并入)。这些增加反过来可能导致抗精神病药引起的副作用，包括心脏毒性、抗胆碱能副作用、或直立性低血压的发展或恶化(Ereshefsky,Pharmacokinetics and drug
interactions:update for new antipsychotics.[药代动力学和药物相互作用：新的抗精神病药物的更新]J Clin Psychiatry[临床精神医学杂志]57(11增刊):12-25(1996)；以参照方式将整体内容并入)。
critical review of the evidence.[证据的批判性审查]Clin Pharmacokinet[临床药代动力学]33(6):454-71(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。预期到抑制这些酶的药物将造成共同给予的抗精神病药物的血浆浓度增加(Michalets,Update:clinically
significant cytochrome P-450 drug interactions.[更新：临床上显著的细胞色素P-
450药物相互作用]Pharmacotherapy[药物疗法]18(1):84-112(1998)；以参照方式将整体内容并入)。这些增加反过来可能导致抗精神病药引起的副作用，包括心脏毒性、抗胆碱能副作用、或直立性低血压的发展或恶化(Ereshefsky,Pharmacokinetics and drug
interactions:update for new antipsychotics.[药代动力学和药物相互作用：新的抗精神病药物的更新]J Clin Psychiatry[临床精神医学杂志]57(11增刊):12-25(1996)；以参照方式将整体内容并入)。
[0210] 相较于其他CYP同功型催化的反应，众多抗精神病药物抑制CYP2D6所催化的DEX O-去甲基化作用。在受测的抗精神病药物当中，硫利达嗪和奋乃静是最强效的抑制剂，使DO形成率分别在10μM降低至26.5％和19.7％的对照活性，在25μM降低至11.4％和10.7％的对照活性。这些药物在DEX O-去甲基化的抑制效力是相仿于10至25μM奎尼丁的抑制效应。硫利达嗪和奋乃静的估计平均IC50值分别为2.7±0.5和1.5_±0.3μM。在这些条件下，强效CYP2D6抑制剂奎尼丁的IC50估计为0.52±0.2μM。氯丙嗪、氟非那嗪、和氟哌啶醇(haloperidol)的估计IC50为9.7、16.3、和14.4μM。替沃噻吨(Cisthiothixene)、氯氮平、和利培酮展现出比其他受测药物更弱的抑制作用，平均的IC50分别估计为136.6、92.2、和
39.1μM(Shin等人,Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450(CYP)Isoforms in Vitro:Preferential Inhibition of CYP2D6[抗精神病药物对人肝细胞色素P-450(CYP)异构体的体外作用：优先抑制CYP2D6],Drug Metab Dispos[药物代谢与处置]27(9):1078-84(1999)；以参照方式将其整体内容并入)。
39.1μM(Shin等人,Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450(CYP)Isoforms in Vitro:Preferential Inhibition of CYP2D6[抗精神病药物对人肝细胞色素P-450(CYP)异构体的体外作用：优先抑制CYP2D6],Drug Metab Dispos[药物代谢与处置]27(9):1078-84(1999)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0211] 在一实施例中，本发明的药物组合物包含CYP2D6抑制剂的一个或多个，例如但不限于，阿义马林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞来昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾霉素、氟西汀、氟非那嗪、氟伐他汀、氟伏沙明、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韦、兰索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韦、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米贝地尔、吗氯贝胺、奈非那韦、奈韦拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、帕罗西汀、奋乃静、匹莫齐特、特芬那定、硫利达嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普兰、氯米帕明、氯氮平、古柯碱、去甲丙咪嗪、雷尼替丁、利培酮、利托那韦、沙奎那维、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、文拉法辛、和育亨宾。
[0212] 在一实施例中，本发明为5HT2A受体拮抗剂和CYP2D6抑制剂的组合，提供了同时并存的5HT2A受体拮抗作用和2D6抑制的治疗优势。在另一实施例中，本发明为5HT2A受体反向激动剂和CYP2D6抑制剂的组合，提供了同时并存的5HT2A受体反向促效作用和2D6抑制的治疗优势。借由合并CYP2D6抑制作用和5HT2A受体反向促效作用两者，式I化合物或SARPO提供独特的治疗优势，以改善对DEX治疗反应的幅度。于是，本发明的制剂避免了和抗心律不整药物奎尼丁和DEX同时使用有关的潜在健康风险。因此，一实施例为包含SARPODEXTM的组合物。
[0213] 一些实施例包括减少可给予的右美沙芬、其代谢物、衍生物或前药(DEX)的剂量数目和/或每日总剂量，同时增加效力并保障耐受性和安全性的方法，该方法包含口服给予有效量的本发明的一个或多个制剂、式I化合物或SARPO、式II化合物或DEX、或SARPODEXTM。
[0214] 一些实施例包括降低和DEX治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予本发明的一个或多个制剂、式I化合物或SARPO至对治疗有需求的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX或式II化合物治疗所造成的不良事件的风险。
[0215] 一些实施例包括减少DO血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO至需要用DEX治疗的受试者，其中该式I化合物或SARPO是在用DEX治疗至少两日的第一日给予，其中DO血浆水平的减少发生在已共同给予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相较于给予相同的DEX份量而无包含式I化合物、或SARPO的本发明的一个或多个制剂。
[0216] 另一实施例为减少DO血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，持续至少连续八日，其中，在第八日，该DO血浆水平是低于连续八日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DO血浆水平。
[0217] 另一实施例为使用5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO来改善DEX，例如在治疗神经障碍的治疗特性的方法。式I化合物─无关乎立体化学─可有效于抑制或降低一些受试者的DEX代谢，其是借由共同给予式I化合物达成。
[0218] 另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂和DEX至对其有需求的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者。
[0219] 另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体反向激动剂、拮抗剂、和DEX至对其有需求的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者。
[0220] 另一实施例为在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至该受试者。
[0221] 另一实施例为抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予式I化合物或式I化合物或SARPO至该受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，其中DEX和式I化合物或SARPO是同时存在于该受试者的体内。
[0222] 另一实施例为增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予式I化合物至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，其中DEX和式I化合物或SARPO是同时存在于该受试者的体内。
[0223] 另一实施例为校正DEX的迅速代谢的方法，该方法包含给予式I化合物至对其有需求的受试者。
[0224] 另一实施例为改善DEX的镇咳特性的方法，该方法包含给予式I化合物连同给予DEX至对咳嗽治疗有需求的受试者。
[0225] 另一实施例为治疗咳嗽的方法，该方法包含给予式I化合物和式II化合物的组合至对其有需求的受试者。
[0226] 另一实施例为一种治疗神经障碍的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO、和DEX至对其有需求的受试者，其中该式I化合物或SARPO、和DEX是给予至少一日一次，持续至少八日。
[0227] 另一实施例为一种治疗神经障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约
300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或所需份量的DEX至对其有需求的受试者。
300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或所需份量的式I化合物或SARPO，以及约0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或所需份量的DEX至对其有需求的受试者。
[0228] 另一实施例为在需要用DEX治疗的受试者中增加DEX血浆水平的方法，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至该受试者。
[0229] 另一实施例为抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO至一受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，其中DEX和式I化合物或SARPO是同时存在于该受试者的体内。
[0230] 另一实施例为增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是DEX的迅速代谢者，其中DEX和式I化合物或SARPO是同时存在于该受试者的体内。
[0231] 另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中该式I化合物或SARPO是在共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至少两日的第一日给予，其中DEX血浆水平的增加是发生在已共同给予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相较于给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO。
[0232] 另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，持续至少连续五日，其中，在第五日，该DEX血浆水平是高于连续五日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DEX血浆水平。
[0233] 另一实施例为增加DEX血浆水平的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，持续至少连续六日，其中，在第六日，该DEX血浆水平是高于连续六日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DEX血浆水平。
[0234] 另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物或SARPO、和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的血浆水平的至少两倍。
[0235] 另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物或SARPO、和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的血浆水平的至少两倍。
[0236] 另一实施例为降低DEX的波谷效应的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要用DEX治疗的受试者，其中DEX具有共同给予式I化合物或SARPO、和DEX后12小时的血浆水平，其为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的血浆水平的至少两倍。
[0237] 另一实施例为降低和DEX治疗有关的不良事件或其他非所希望后果，例如成瘾、滥用、身体或心理依赖的方法，该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和DEX至需要DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
[0238] 另一实施例为降低与式I化合物或SARPO治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予DEX和式I化合物或SARPO至需要式I化合物或SARPO治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用式I化合物或SARPO治疗所造成的不良事件的风险。
[0239] 另一实施例为改善DEX的镇咳特性的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO、连同给予DEX至对治疗咳嗽有需求的受试者。
[0240] 另一实施例为治疗咳嗽的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO、和DEX的组合至对其有需求的受试者。
[0241] 另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予式I化合物或SARPO、和DEX至对其有需求的受试者，其中该式I化合物或SARPO、和DEX是给予至少一日一次，持续至少8日。
[0242] 另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予包含DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO的组合物至对其有需求的受试者，其中该DEX、SARPODEXTM、或式I化合物或SARPO是给予至少一日一次，持续至少8日。
[0243] 另一实施例为治疗神经障碍的方法，该方法包含给予包含DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO的组合物至对其有需求的受试者，其中该式I化合物或SARPO、和DEX是给予至少一日一次，持续至少8日。
[0244] 另一实施例为用于DEX的口服持续释放递送系统，该系统包含一组合物，该组合物包含DEX、SARPODEXTM、式I化合物或SARPO、以及水溶性载体。该口服持续释放递送系统为药物-树脂复合物，以制备欲在悬浮液中合并的不同药物-树脂复合物、或其中一个或多个药物是作为药物-树脂复合物提供而一个或多个药物是溶于液体载剂中。另一实施例为药学持续释放口服悬浮液，其包含涂覆有式I化合物或SARPO的离子交换树脂颗粒且悬浮于包含式I化合物I或DEX的液体载体中。另一实施例为药学持续释放口服悬浮液，其包含涂覆有式II化合物或DEX的离子交换树脂颗粒且悬浮于包含式I化合物或SARPO的液体载体中(Savjani等人,Drug Solubility:Importance and Enhancement Techniques[药物溶解度：重要性和增强技术],International Scholarly Research Network ISRN
Pharmaceutics[国际学术研究网络ISRN药剂学]第2012卷,文章ID 195727,10页；US 2,
780,355A；US 4,999,189A；US 5,128,142A；以参照方式将整体内容并入)。
Pharmaceutics[国际学术研究网络ISRN药剂学]第2012卷,文章ID 195727,10页；US 2,
780,355A；US 4,999,189A；US 5,128,142A；以参照方式将整体内容并入)。
[0245] 另一实施例提供一种控制释放配制品，包含1重量份药学上有用的活性成分，其包含式I化合物或SARPO和/或式II化合物或DEX、或SARPODEXTM和0.1至100重量份无活性物质的混合物的吸附物以1重量份混合物对0.5-200重量份交联聚合物的比例吸附在交联聚合物上，该无活性物质是经挑选，以修饰活性药物从该交联聚合物的体内溶解，前提是，当该无活性物质为平均分子量介于15,000至50,000的范围内的聚乙烯吡咯烷酮时，该活性成分不是二氢吡啶，该交联聚合物为交联的聚乙烯吡咯烷酮。在另一实施例中，聚合物对活性药物比例为约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1、或约10:1。可用于本发明的膨胀剂的实例包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧氧基甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠等。膨胀剂可以占组合物总重量的约5％至约50％、较佳约10％至约30％、且更佳约10％至约20％重量的份量存在。该药物组合物进一步含有黏溶剂(viscolyzing agent)，例如黄原胶、黄蓍胶、刺槐胶、瓜尔豆胶、阿拉伯胶等。此外，该药物组合物可含有凝胶形成聚合物，例如聚糖醛酸，例如甘露糖醛酸、古洛糖醛酸、海藻酸等的水溶性盐，其中该盐是和金属，例如钠或钾形成、或其铵盐，其份量是占组合物总重量的约0.1％至约20％重量。此外，该药物组合物也可含有亲水的水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸、或交联的聚丙烯酸(US 5,128,142A；US 6261601B1；US 4,777,033；US 5,651,985以参照方式将整体内容并入)。
[0246] 另一实施例为减少可给予的DEX的剂量数目而不丧失功效的方法，该方法包含口服给予有效量的包含DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO的组合物至需要用DEX治疗的受试者。
[0247] 另一实施例为药物组合物、剂型、或药剂，包含治疗有效量的DEX、治疗有效量的式I化合物或SARPO、和药学上可接受的赋形剂。
[0248] 在一方面中，所提供的是增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂至需要用DEX治疗的受试者，其中5-HT2A受体拮抗剂为CYP2D6酶的抑制剂且其中DEX和CYP2D6抑制剂是同时存在于该受试者的体内。在另一实施例中，该组合物包含DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO。
[0249] 在另一方面中，所提供的是预防和DEX治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
[0250] 在另一方面中，所提供的是使用5HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO来改善DEX治疗神经障碍的治疗特性的方法。
[0251] 在另一方面中，所提供的是治疗障碍或疾病的方法，该方法包含给予包含5HT2A受体拮抗剂和DEX的组合物至对其有需求的受试者。在另一实施例中，该组合物包含DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO。
[0252] 在另一方面中，所提供的是选择5-HT2A受体拮抗剂以和DEX在对其有需求的受试者中合并使用的方法。
[0253] 另一实施例，以纳洛酮(naloxone)沉淀戒断所测得，NMDA受体拮抗剂降低了吗啡依赖所表达的物理方面(Popik等人,Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist,memantine.[通过N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚抑制吗啡的增强作用和纳洛酮沉淀的阿片类药物戒断的动机方面]J.Pharmacol.Exp.Ther.[药理学与实验治疗学杂志]280:854-865(1997)；Popik等人,Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated
opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor
antagonists.[通过新颖的甘氨酸位点和非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制吗啡和纳洛酮沉淀阿片类药物戒断的增强作用]Neuropharmacology.[神经药理学]37:1033-1042(1998)；US
8785472B2；US 20060167032 A1；以参照方式将其整体内容并入)并可减弱禁欲状态的不只是物理、还有情感和动机成分，以及渴求(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):
177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。借由减少戒断症状，此类用药在治疗阿片类依赖的急性解毒阶段期间应该对患者有益(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):
177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。
opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor
antagonists.[通过新颖的甘氨酸位点和非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制吗啡和纳洛酮沉淀阿片类药物戒断的增强作用]Neuropharmacology.[神经药理学]37:1033-1042(1998)；US
8785472B2；US 20060167032 A1；以参照方式将其整体内容并入)并可减弱禁欲状态的不只是物理、还有情感和动机成分，以及渴求(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):
177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。借由减少戒断症状，此类用药在治疗阿片类依赖的急性解毒阶段期间应该对患者有益(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):
177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0254] 因此，一实施例是治疗需要治疗和成瘾和物质滥用有关的障碍或疾病的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO。
[0255] 在另一实施例中，NMDA拮抗剂抑制了吗啡自我给予并抑制了吗啡调节性位置偏好的发展和表达两者(Popik等人,Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists.[通过新颖的甘氨酸位点和非竞争性NMDA受体拮抗剂抑制吗啡和纳洛酮沉淀阿片类药物戒断的增强作用]Neuropharmacology.[神经药理学]37:1033-1042(1998)；Kim等人,Inhibition by MK-801 of morphine-induced conditioned place preference and postsynaptic dopamine receptor
supersensitivity in mice.[在小鼠中通过MK-801抑制对吗啡诱导的条件性位置偏爱和突触后多巴胺受体超敏反应]Pharmacol.Biochem.Behav.[药理学生物化学与行为学]55:
11-17(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，DEX阻止调节性药物依赖效应的发展和表现。
supersensitivity in mice.[在小鼠中通过MK-801抑制对吗啡诱导的条件性位置偏爱和突触后多巴胺受体超敏反应]Pharmacol.Biochem.Behav.[药理学生物化学与行为学]55:
11-17(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，DEX阻止调节性药物依赖效应的发展和表现。
[0256] 慢性暴露在吗啡是致使边缘系统的谷胺酸能受体的许多生物化学调适(Fitzgerald等人,Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area:
common adaptations among cross-sensitizing agents.[滥用和应激药物增加大鼠腹侧被盖区中GluR1和NMDAR1谷氨酸受体亚单位的表达：交叉敏化剂之间的共同适应]
J.Neurosci.[神经科学杂志]16:274-282(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。兴奋性氨基酸是涉及慢性暴露在滥用药物导致的许多神经化学和行为效应的介导，其中若干可使用谷胺酸能拮抗剂来预防或反转(Inturrisi,Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence.[谷氨酸能系统在阿片类药物耐受和依赖中的作用的临床前证据]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:110-119(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。持续的自我给予滥用药物，包括阿片类是致使脑部奖赏中心的多巴胺过度刺激及包括谷胺酸的兴奋性氨基酸的释放增加，导致耐受性和依赖性的发展，其可能被谷胺酸拮抗剂阻断(Herman等人,Clinical medication
development for opiate addiction:focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention.[阿片成瘾的临床药物开发：专注于非阿片类药物和阿片类拮抗剂，以改善阿片戒断症状和复发预防]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:158-172(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为借由缓解阿片类戒断症状和预防复发来治疗对治疗与由阿片类耐受性和依赖性导致的成瘾和物质滥用有关的障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO。
common adaptations among cross-sensitizing agents.[滥用和应激药物增加大鼠腹侧被盖区中GluR1和NMDAR1谷氨酸受体亚单位的表达：交叉敏化剂之间的共同适应]
J.Neurosci.[神经科学杂志]16:274-282(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。兴奋性氨基酸是涉及慢性暴露在滥用药物导致的许多神经化学和行为效应的介导，其中若干可使用谷胺酸能拮抗剂来预防或反转(Inturrisi,Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence.[谷氨酸能系统在阿片类药物耐受和依赖中的作用的临床前证据]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:110-119(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。持续的自我给予滥用药物，包括阿片类是致使脑部奖赏中心的多巴胺过度刺激及包括谷胺酸的兴奋性氨基酸的释放增加，导致耐受性和依赖性的发展，其可能被谷胺酸拮抗剂阻断(Herman等人,Clinical medication
development for opiate addiction:focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention.[阿片成瘾的临床药物开发：专注于非阿片类药物和阿片类拮抗剂，以改善阿片戒断症状和复发预防]Semin.Neurosci.[神经科学研讨会]9:158-172(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为借由缓解阿片类戒断症状和预防复发来治疗对治疗与由阿片类耐受性和依赖性导致的成瘾和物质滥用有关的障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM或式I化合物或SARPO。
[0257] DEX在数个基于炎症的动物帕金森氏症模型中提供对多巴胺神经元的神经保护作用(Li等人,Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice.[右美沙芬对小鼠内毒素休克的保护作用]Biochemical Pharmacology.[生化药理学]69(2):233-40(2005)；Liu等人,Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation.[右美沙芬通过抑制小胶质细胞激活来保护多巴胺能神经元免受炎症介导的变性]Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics.[药理学与实验治疗学杂志]305(1):212-8(2003)；Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced
neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEBJournal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。在大鼠初级混合的中脑神经元-神经胶质细胞培养物中，1-10μM DEX保护了多巴胺神经元免于脂多醣(LPS)-诱发的多巴胺摄取的减少。在形态学上，在LPS-处理的培养物中，除了多巴胺神经元富集度减少之外，其余多巴胺神经元的树突显著少于对照组的树突。在LPS刺激之前用DEX(10μM)预处理的培养物中，多巴胺神经元显著更多且树突较无受到影响。在添加LPS至多60分钟之后添加了DEX的培养物中，观察到显著的神经保护作用。于是，DEX不仅以预处理，也以后处理显著地保护了单胺神经元(Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]
FASEBJournal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。使用LPS和MPTP PD模型两者的动物研究也显示出DEX的强效保护效应(Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。因TM
此，一实施例为治疗对治疗帕金森氏症有需求的受试者的方法，包含给予DEX、SARPODEX 、式I化合物或式II化合物、或其组合。
neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEBJournal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。在大鼠初级混合的中脑神经元-神经胶质细胞培养物中，1-10μM DEX保护了多巴胺神经元免于脂多醣(LPS)-诱发的多巴胺摄取的减少。在形态学上，在LPS-处理的培养物中，除了多巴胺神经元富集度减少之外，其余多巴胺神经元的树突显著少于对照组的树突。在LPS刺激之前用DEX(10μM)预处理的培养物中，多巴胺神经元显著更多且树突较无受到影响。在添加LPS至多60分钟之后添加了DEX的培养物中，观察到显著的神经保护作用。于是，DEX不仅以预处理，也以后处理显著地保护了单胺神经元(Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]
FASEBJournal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。使用LPS和MPTP PD模型两者的动物研究也显示出DEX的强效保护效应(Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。因TM
此，一实施例为治疗对治疗帕金森氏症有需求的受试者的方法，包含给予DEX、SARPODEX 、式I化合物或式II化合物、或其组合。
[0258] DEX的神经保护效应是与借由抑制由NADPH氧化酶产生的超氧化物阴离子来抑制小胶质细胞过度活化有关，而且DEX的此种神经保护效应与其NMDA受体拮抗剂特性无关。Zhang等人(Zhang等人,3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic
neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005))检验了数个NMDA受体拮抗剂，包括MK801、AP5和美金刚。他们发现NMDA受体拮抗剂活性的亲和力和对多巴胺神经元的神经保护效应的效力之间没有相关性。相反地，在抗炎症效力和神经保护之间观察到更好的相关性。这些结果表明，在炎症相关的神经退行性模型中，由DEX提供的多巴胺神经保护并非透过NMDA受体介导。此结论和先前的报导并无冲突，指出NMDA受体阻断是与DEX在急性麸胺酸诱发的兴奋毒性模型中的神经保护效应有关。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，包含给予DEX、SARPODEXTM或式I化合物，其中该障碍或疾病为炎症相关的神经退行性障碍。
neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.[3-羟基吗啡喃对多巴胺能神经元具有神经营养作用，并且对LPS诱导的神经毒性也具有神经保护作用]FASEB Journal.[美国实验生物学会联合会杂志]19(3):395-7(2005))检验了数个NMDA受体拮抗剂，包括MK801、AP5和美金刚。他们发现NMDA受体拮抗剂活性的亲和力和对多巴胺神经元的神经保护效应的效力之间没有相关性。相反地，在抗炎症效力和神经保护之间观察到更好的相关性。这些结果表明，在炎症相关的神经退行性模型中，由DEX提供的多巴胺神经保护并非透过NMDA受体介导。此结论和先前的报导并无冲突，指出NMDA受体阻断是与DEX在急性麸胺酸诱发的兴奋毒性模型中的神经保护效应有关。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，包含给予DEX、SARPODEXTM或式I化合物，其中该障碍或疾病为炎症相关的神经退行性障碍。
[0259] 已报导阿片类激动剂是通过中枢神经系统(CNS)中的阿片类受体调节免疫系统。在体外研究中观察到鸦片类对免疫细胞的直接作用(Madden等人,Opiate binding sites in the cellular immune system:expression and regulation.[细胞免疫系统中的阿片结合位点：表达和调节]J Neuroimmunol[神经免疫学杂志]83(1-2):57-62(1998)；以参照方式将其整体内容并入)。包括μ3和δ同功型的阿片类受体是在免疫细胞中发现。吗啡的间接作用也可以在免疫系统中得到证实。吗啡在体内是诱发胸腺细胞凋亡(Fuchs等人,Morphine induces apoptosis in murine thymocytes in vivo but not in vitro:
involvement of both opiate and glucocorticoid receptors.[吗啡在体内诱导小鼠胸腺细胞凋亡但不在体外诱导凋亡：阿片和糖皮质激素受体的参与]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]266(1):417-23(1993)；以参照方式将其整体内容并入)。胸腺发育不全被显示是糖皮质激素(GC)依赖性的(Sei等人,Morphine-induced thymic
hypoplasia is glucocorticoid-dependent.[吗啡诱导的胸腺发育不全是糖皮质激素依赖的]J.Immunol.[免疫学杂志]146(1):194-8(1991)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM、式I化合物或式II化合物、或其组合，其中该障碍或疾病为胸腺发育不全。
involvement of both opiate and glucocorticoid receptors.[吗啡在体内诱导小鼠胸腺细胞凋亡但不在体外诱导凋亡：阿片和糖皮质激素受体的参与]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]266(1):417-23(1993)；以参照方式将其整体内容并入)。胸腺发育不全被显示是糖皮质激素(GC)依赖性的(Sei等人,Morphine-induced thymic
hypoplasia is glucocorticoid-dependent.[吗啡诱导的胸腺发育不全是糖皮质激素依赖的]J.Immunol.[免疫学杂志]146(1):194-8(1991)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM、式I化合物或式II化合物、或其组合，其中该障碍或疾病为胸腺发育不全。
[0260] 吗啡的GC-依赖效应活化了下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴。HPA轴的活化增加了如同强效免疫调节激素的GC产物(Freier等人,A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression:corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity.[吗啡诱导的免疫抑制的作用机制：皮质酮介导吗啡诱导的自然杀伤细胞活性的抑制]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]270(3):1127-33(1994)；Mellon等人,Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity.[中枢阿片受体亚型在吗啡诱导的外周淋巴细胞活性改变中的作用]Brain Res[脑研究]
789(1):56-67(1998)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对治疗障碍TM
或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予SARPODEX ，其中该障碍或疾病为阿片类药物依赖。对于正在经历戒断的海洛因成瘾者，建议了高达约500mg/日的DEX的剂量，包括
120、240、和480mg/日的DEX剂量。高剂量的DEX会造成心率、血压、体温、和血浆溴化物的轻微升高(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。在一些族群，例如台湾的汉人中，由于CYP2D6的表达和/或活性的差异，DEX代谢曲线可能异于西方人口(Yeh等人,Analysis of pharmacokinetic parameters for
assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes.[分析用于评估右美沙芬代谢表型的药代动力学参数]J.Biomed.Sci.[生物医学科学]10:552-564(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。
789(1):56-67(1998)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，一实施例为治疗对治疗障碍TM
或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予SARPODEX ，其中该障碍或疾病为阿片类药物依赖。对于正在经历戒断的海洛因成瘾者，建议了高达约500mg/日的DEX的剂量，包括
120、240、和480mg/日的DEX剂量。高剂量的DEX会造成心率、血压、体温、和血浆溴化物的轻微升高(Cornish等人,A randomized,double-blind,placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.[在美沙冬维持的男性住院患者中的高剂量右美沙芬的随机、双盲、安慰剂对照安全性研究]Drug&Alcohol Dependence.[药物和酒精依赖]67(2):177-83(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。在一些族群，例如台湾的汉人中，由于CYP2D6的表达和/或活性的差异，DEX代谢曲线可能异于西方人口(Yeh等人,Analysis of pharmacokinetic parameters for
assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes.[分析用于评估右美沙芬代谢表型的药代动力学参数]J.Biomed.Sci.[生物医学科学]10:552-564(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0261] 比起正常对照组，在双极性障碍(BP)患者的躁狂和抑郁事件期间，表达出显著较高的白介素-6、白介素-8、和TNF-α-水平(Kim等人,Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea.[韩国抑郁障碍患者的述情障碍和应激反应模式]Psychiatry Investig.[精神病学调查]6(1):13-8(2009)；O’Brien等人,Cytokine profiles in bipolar affective disorder:focus on acutely ill patients.[双极性情感障碍中的细胞因子谱：关注急性病患者]J Affect Disord.[情感障碍杂志]90(2-3):263-7(2006)；Brietzke等人,Comparison of cytokine levels in depressed,manic and euthymic patients with bipolar disorder.[患有双极性情感障碍的抑郁、躁狂和异位症患者的细胞因子水平的比较]JAffect Disord.[情感障碍杂志]116(3):214-7(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0262] 在来自BP患者的死后额叶皮质中，发现显著更高的IL-1β受体和神经炎症标志物可诱导的一氧化氮合成酶(iNOS)和c-fos的蛋白质和mRNA水平(Rao 等人,Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients.[来自双极性障碍患者的死后额叶皮质中的兴奋性毒性和神经炎症标志物增加]Mol.Psychiatry.[分子精神病学]15(4):384-92(2010)；以参照方式将其整体内容并入)。总之，免疫系统的不平衡，继而导致神经元的炎症反应，可能和脑萎缩的进展和BP症状加重有关。以免疫靶向疗法进行的BP治疗显示出抗抑郁效应。举例来说，当添加氟西汀时，开放标签的乙酰基水杨酸导致先前对氟西汀单一治疗无反应的重度抑郁症受试者的缓解率增加(Mendlewicz等人,Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation:a pilot open-label study.[使用乙酰水杨酸增强缩短抗抑郁药在重度抑郁症中的起效作用：试点开放性研究]Int.Clin.Psychopharmacol.[国际临床精神药理学]21(4):227-31(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0263] 于是，使用合并了情绪稳定剂的抗炎剂改善了对BP的治疗效果。已经显示情绪稳定剂是活化促进神经新生和突触可塑性的互连性细胞内信号传导途径。发现到BP患者的脑容量减少被帝拔癫(Valproate，VPA)的长期治疗所大量制止，从而产生神经保护效应，因为VPA使神经元不易受各种损伤的影响(Chen等人,Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes.[丙戊酸通过刺激星形胶质细胞释放神经营养因子来保护中脑神经元/神经胶质细胞培养物中的多巴胺能神经元]Mol Psychiatry.[分子精神病学]11(12):1116-1125(December 2006)；以参照方式将其整体内容并入)而且甚至刺激成年啮齿动物脑中的神经新生。VPA诱导细胞保护性蛋白，像是Bc1-2、葡萄糖调控蛋白78(Grp78)、脑源性神经营养因子(BDNF)和热休克蛋白70。而且，VPA促进神经突生长，同时治疗水平的VPA据报导抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)，一种催化从组蛋白的离胺酸残基去除乙酰基的酶，从而促进局部、神经元的BDNF生物合成。因此，一实施例为治疗对治疗障碍或疾病有需求的受试者的方法，该方法包含给予DEX、SARPODEXTM、式I化合物、式II化合物、或其组合，其中该障碍或疾病为BP。
[0264] 另一实施例是降低对DEX有需求的受试者中的DEX不良事件的方法，包含：
[0265] a.给予DEX；以及
[0266] b.给予式I化合物或SARPO至该受试者。
[0267] 一些实施例包括治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的抗抑郁剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0268] 一些实施例包括增强DEX治疗神经性精神障碍的治疗特性的方法，该方法包含共同给予DEX和抗抑郁剂，例如式I化合物或SARPO。
[0269] 一些实施例包括增加DEX的迅速代谢者的受试者的DEX血浆水平，该方法包含共同给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO、和DEX至该受试者。
[0270] 一些实施例包括抑制DEX代谢的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至该受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，其中DEX和5-HT2A受体拮抗剂是同时存在于该受试者的体内。
[0271] 一些实施例包括增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包括增加DEX的消除半衰期(T1/2)。这些实施例可包含给予5-HT2A受体拮抗剂，实施例如式I化合物或SARPO至该受试者，其中该受试者为DEX的迅速代谢者，其中DEX和5-HT2A受体拮抗剂是同时存在于该受试者的体内。
[0272] 一些实施例包括校正DEX的迅速代谢的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有需求的受试者，例如对治疗疼痛有需求的受试者。
[0273] 一些实施例包括改善DEX治疗神经性精神障碍的治疗特性的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO、连同给予DEX至对治疗神经性精神障碍有需求的受试者。
[0274] 一些实施例包括治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO、和DEX的组合至对其有需求的受试者。
[0275] 在一实施例中，该治疗方法包含剂量方案，该方案包含一日6次(每4小时)、一日4次(每6小时)、或一日3次(每8小时)给予DEX至对其有需求的受试者(OTC专论[21CFR341.74])。
[0276] DEX是迅速地在人肝中代谢。此种迅速的肝代谢可能会限制迅速代谢者个体的全身性药物暴露。受试者可为：1)DEX的迅速代谢者-迅速代谢DEX的那些人；2)DEX的不良代谢者-不良地代谢DEX的那些人；或3)DEX的中等代谢者-DEX代谢处于迅速代谢者和不良代谢者之间某处的那些人。迅速代谢者也可为超级迅速代谢者。DEX的迅速代谢者占人口的很大一部分。DEX可以，举例来说，代谢成DO。
[0277] 当给予相同口服剂量的DEX时，相较于DEX迅速代谢者，在不良代谢者或中等代谢者中的DEX的血浆水平是明显较高。DEX的低血浆浓度可限制其作为DEX的迅速代谢者和可能地中等代谢者的单一制剂的临床应用性。一些抗抑郁剂，例如式I化合物或SARPO，可抑制DEX的代谢，因此可改善其治疗功效。类似地，抗抑郁剂可允许较不经常地给予DEX而不丧失治疗功效，例如一天一次而非一天两次、一天一次而非一天三次、一天一次而非一天四次、一天两次而非一天三次、或一天两次而非一天四次。
[0278] 因此，本发明一实施例为治疗疼痛或其他神经性精神障碍的方法，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0279] 本发明另一实施例为方法，用以治疗或增效地治疗神经性精神障碍，包括但不限于：情感障碍、精神障碍、脑功能障碍、运动障碍、痴呆、创伤性脑损伤、慢性创伤性脑病、PTSD、运动神经元疾病、神经退行性疾病、癫痫发作障碍、和头痛，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0280] 本发明另一实施例为情感障碍的治疗或增效治疗方法，该情感障碍包括，但不限于，抑郁症、重度抑郁症、难治型抑郁症和难治型双极性抑郁症、包括循环性精神病的BPs、季节性情感障碍、躁狂症、焦虑症、注意力不足障碍(ADD)、注意力不足障碍伴随活动过度(ADDH)、及注意力不足/活动过度障碍(ADHD)、双极性和躁狂病状、强迫症、贪食症、厌食症、肥胖或体重增加、嗜睡症、慢性疲劳症候群、经前症候群、物质成瘾或滥用、尼古丁成瘾、精神性-性功能障碍、假性延髓效应、和情绪不稳，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0281] 抑郁症的表征是情绪变化、强烈的悲伤、绝望、精神放缓、睡眠紊乱，注意力丧失、悲观忧虑、激动、和自我贬低。抑郁症的身体症状可能包括失眠、厌食、体重减轻、精力和性欲下降、淡漠、和异常的荷尔蒙昼夜节律。
[0282] 本发明另一实施例是精神障碍的治疗或增效治疗方法，该精神障碍包括，但不限于，焦虑症，包括但不限于恐惧症、广泛性焦虑症、社交焦虑症、恐慌症、广场恐惧症、强迫症、和创伤后压力障碍(PTSD)；躁狂症、躁狂抑郁症、轻度躁狂症、单极抑郁症、抑郁症、压力症、身心症、人格障碍、精神异常、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障碍、类精神分裂病质、侵略性、阿兹海默症的侵略性、激动、与阿兹海默症的淡漠，该方法包含给予治疗有效量的DEX与治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求之人员。
[0283] 淡漠、或动机丧失是阿兹海默症(AD)最常见的行为改变。其在从轻度认知障碍到严重的阿兹海默症(AD)的认知衰退谱系内及在各种其他神经性精神障碍中是很常见的。淡漠代表执行性认知功能障碍的一种形式。淡漠患者苦于日常功能下降和特定的认知缺陷，并倚赖家庭提供更多的照顾，导致家庭压力增加。淡漠为与额叶和皮质下病理相关的主要症候群之一，而AD的淡漠似乎有多重神经解剖关联，涉及额叶皮质下网络的组分。尽管此常见症候群有深远影响，但只有少数仪器被设计来专门评估淡漠，且这些仪器并无直接比较。AD的淡漠评估需要临床医生区分由于认知衰退所致的动机丧失和能力丧失。虽然淡漠可能因症状重迭而被误诊为抑郁症，但目前的研究已显示淡漠是分别的症候群。区分淡漠和抑郁症具有重要的治疗意义，因为这些障碍是回应至不同的干预。
[0284] 淡漠量表(IA)─用于全面评估淡漠和分开评估情感迟钝、缺乏主动性、和缺乏兴趣的评分表─是用于失智和非失智老年受试者中评估淡漠症候群的数个维度、还有该受试者对这些症状的察觉的可靠方法。IA是如同神经性精神量表的淡漠段落一样有效地评估淡漠(Robert等人,The Apathy Inventory:assessment of apathy and awareness in Alzheimer’s disease,Parkinson’s disease and mild cognitive impairment,[冷漠调查：评估阿兹海默症，帕金森氏症和轻度认知障碍的冷漠和意识]the Journal of Geriatric Psychiatry[老年精神病学杂志],第17卷,第12期,第1099-1105页(2002年12月)；Landes等人,Apathy in Alzheimer’s Disease[阿兹海默症的冷漠],the Journal of American Geriatric Society[美国老年医学会杂志],第49卷,第12期,第1700-1707页(2001年12月)；Malloy等人,Apathy and Its Treatment in Alzheimer’s Disease and Other Dementias[阿兹海默症和其他痴呆的冷漠及其治疗],Psychiatric Times[精神病学时报],第XXII卷,第13期(2005年11月1日)；以参照方式将其整体内容并入)。淡漠可能是大脑的一个或多个区域，例如额叶皮质、丘脑、纹状体和杏仁核受损的结果。在大多数情况下，直接损害额叶或和额叶相连的皮层下核导致淡漠。与阿兹海默症相关的淡漠很难治疗。抗抑郁剂、SSRI、精神兴奋剂、乙酰基胆碱酯酶抑制剂等仅在一定程度上缓解了淡漠。
[0285] 因此，本发明一实施例是SARPODEXTM和一个或多个抗抑郁剂、SSRI、精神兴奋剂、乙TM酰基胆碱酯酶抑制剂、多巴胺能制剂的组合。另一实施例是SARPODEX 和下列一个或多个的组合：多奈哌齐(donepezil)、美金刚、金刚烷胺、安非他酮(bupropion)、罗匹尼罗(ropinirole)、哌甲酯(methylphenidate)、安非他命、莫达非尼(modafinil)、美曲磷酯(metrifonate)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine)、利凡斯明(rivastigmine)、奈非西坦(nefiracetam)、银杏萃取物等(Ruthirakuhan等人,Pharmacological
interventions for apathy in Alzheimer’s disease(Protocol)[阿兹海默症中的冷漠的药物干预(方案)],Cochran Database of Systemic Studies[系统研究的科克伦数据库],2016,第5期.文章号:CD012197,由约翰威利父子有限公司(John Wiley&Sons,Ltd.)出版；Theleritis等人,Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease:A Systematic Review Across Modalities[阿兹海默症的冷漠的药理学和非药物治疗：跨模式的系统评价],Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology[老年精神病学和神经病学杂志]30(1):26-49(2017)；以参照方式将文献的整体内容并入)。
interventions for apathy in Alzheimer’s disease(Protocol)[阿兹海默症中的冷漠的药物干预(方案)],Cochran Database of Systemic Studies[系统研究的科克伦数据库],2016,第5期.文章号:CD012197,由约翰威利父子有限公司(John Wiley&Sons,Ltd.)出版；Theleritis等人,Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease:A Systematic Review Across Modalities[阿兹海默症的冷漠的药理学和非药物治疗：跨模式的系统评价],Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology[老年精神病学和神经病学杂志]30(1):26-49(2017)；以参照方式将文献的整体内容并入)。
[0286] 神经性精神症状是患有阿兹海默症(AD)、帕金森氏痴呆(PDD)、及许多其他神经退行性障碍，包括但不限于路易体痴呆(DLB)、血管性痴呆(VaD)、和额颞叶痴呆(FTLD)的患者的共同负担(Kazui等人,Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Van der Schyf,Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases.[针对阿兹海默症和帕金森氏症的神经精神病因的精神药物开发策略]Drug Dev Res.[药物开发研究]77:458-468(2016))。
[0287] 许多神经性精神症状在神经退行性疾病阶段很早就表达出来，甚至被认为是前驱指标或疾病进展的指标(Kazui等人,Differences of Behavioral andPsychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Peters等人,Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of
Progression to Severe Alzheimer’s Dementia and Death:The Cache County
Dementia Progression Study.[神经精神症状作为进展为严重阿兹海默症痴呆和死亡的预测因子：卡什县痴呆进展研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]172:460-465(2015))。
Progression to Severe Alzheimer’s Dementia and Death:The Cache County
Dementia Progression Study.[神经精神症状作为进展为严重阿兹海默症痴呆和死亡的预测因子：卡什县痴呆进展研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]172:460-465(2015))。
[0288] 在包括但不限于AD的神经退行性疾病和疾病状态中，痴呆的行为和精神症状(BPSD)─也称为神经性精神症状─具有多因子起源(McClam等人,Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer’s disease:a review of the literature.[对阿兹海默症引起的神经认知障碍的神经精神症状的干预：文献综述]Harv Rev Psychiatry[哈佛精神病学评论]23:377-393(2015))。因此，旨在同时靶向疾病的多重病因(因此，多重药物标靶)的策略构成了开发包括但不限于AD的一系列疾病的治疗策略的最优选地方式(Nikolic等人,Drug design for CNS diseases:polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic,3D-QSAR and virtual screening methodologies.[中枢神经系统疾病的药物设计：使用化学信息学，3D-QSAR和虚拟筛选方法对化合物进行多药理学分析]Front Neurosci[神经科学的前沿]10:265(2016))。
[0289] 个别的BPSD症状可能看起来相互排斥，但仍然可以共享潜在机制。此共享机制可同样地发生在神经化学和/或神经解剖学水平，并作为开发解决超过一种BPSD症状的靶向、而非机制专一疗法的基础。共享机制是由从皮层区域到基底神经节到丘脑并回到皮层的突起物的类似神经化学组织来说明。举例来说，背外侧前额叶皮层突出至背外侧尾状核，其继而靶向内侧苍白球的外侧背内侧部分，其将突起物送至腹侧前丘脑或背丘脑的主要部分，其使突起物返回皮层。相比的下，眼眶额叶皮层突出至腹内侧尾状核，其突出至内侧苍白球的内侧背内侧部分，其将突起物送至腹侧前丘脑或背丘脑的大细胞部分，其使突起物返回皮层。于是，皮质的不同部分可能负责不同的功能，但有皮质网络所依据操作的共同原理(Aouizerate等人,Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder:a necessary link between phenomenology,neuropsychology,imagery and physiology.[强迫症的病理生理学：现象学，神经心理学，图像学和生理学之间的必然联系]Prog Neurobiol[神经生物学进展]72(3):195-221(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，不同线路中的损伤是不同BPSD症状出现的背后基础。神经退行性障碍的临床表现的异质性是由病理学的主要位置(即受影响的网络)决定。举例来说，在淡漠患者中，背侧前扣带回皮质和背外侧前额叶皮层受到更多的影响，而在患有abvFTLD的失控患者中，是内侧眼眶额叶皮质(Massimo等人,Dement Geriatr Cogn Disord[痴呆症和老年痴呆症]27:96-104(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0290] 就式I化合物或SARPO所靶向的5-HT2A受体而言，已经充分建立了血清素通过5-HT2A受体增加前额叶皮质的第五层锥体细胞的顶端树突中的谷胺酸能自发性兴奋性突触后电流(Aghajanian等人,Serotonin,via 5-HT2A receptors,increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release.[血清素通过5-HT2A受体，通过谷氨酸释放的异步模式，增加前额叶皮层的V层锥体细胞中的EPSC]Brain Res[脑研究]825:161-71(1999)；以参照方式将其整体内容并入)。此类过度的异步传播可能取决于大脑皮层的哪一部分受到影响而从功能上表达出众多形式─从听觉或视觉幻觉到失控和淡漠─但在大多数情况下，对于涉及出现在各式皮质区域的5-HT2A受体的操纵将是敏感的(van Dyck等人,PET quantification of 5-HT2A
receptors in the human brain:a constant infusion paradigm with[18F]altanserin.[人脑中5-HT2A受体的PET定量：在[18F]阿坦色林情况下的恒定输注范例]J Nucl Med[核医学杂志]41(2):234-41(2000)；以参照方式将其整体内容并入)。
receptors in the human brain:a constant infusion paradigm with[18F]altanserin.[人脑中5-HT2A受体的PET定量：在[18F]阿坦色林情况下的恒定输注范例]J Nucl Med[核医学杂志]41(2):234-41(2000)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0291] 就由右美沙芬所靶向的谷胺酸能信号传导而言，已知其介导丘脑皮层信号传导，造成该皮层的相应区域的活化(Kharazia等人,Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex.[丘脑纤维中的谷氨酸终止于初级感觉皮层的IV层]J Neurosci[神经科学杂志]14(10):6021-6032(1994)；Sherman SM.Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning.[丘脑在持续的皮质功能中起着重要作用]Nat Neurosci[自然神经科学]19(4):533-41(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0292] 像是阿兹海默症的疾病的特征在于全身性的、渐进的、可能跨突触散播的神经退化现象。这不仅意味着在大脑的某个区域丧失更多的细胞，而且还会将病理散播到其他大脑区域。因为不同的大脑区域具有不同的功能角色，这解释了为何更晚期的疾病伴随着更广泛的症状谱系(Kazui等人,Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0293] 痴呆的行为和精神症状─也称为神经性精神症状─经常使用研究工具在临床上进行研究，例如神经性精神量表(NPI；Cummings,The Neuropsychiatric Inventory:Assessing psychopathology in dementia patients.[神经精神病学清单：评估痴呆患者的精神病理学]Neurology[神经内科]48:S10-S16(1997))。NPI量表认可行为功能的12个子领域：妄想、幻觉、激动/侵略性、烦躁不安、焦虑、欣快症、淡漠、失控、易怒/不稳、异常的运动活性、夜间行为紊乱、和食欲和进食违常。
[0294] 患者很少一次显现这些NPI症状的每一者，因为即使在临床痴呆评分(CDR)的得分为3时，也存在罕见的NPI项目，像是欣快症。反之，临床经验指出很少有患者只显示一个特定的项目，而其余皆无。而是，BPSD症状以各式组合或群集发生。举例来说，常见的AD群集可例如为侵略性、激动、漫游、重复，而常见的血管性痴呆群集可例如为错乱和不安，但NPI项目的频率和严重程度可能会改变，例如日复一日，尤其是疾病进展期间(Kazui等人,Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias.[四种主要痴呆的疾病严重程度痴的呆行为和心理症状的差异]PLoS ONE[公共科学图书馆期刊]11(8):e0161092(2016)；Johnson等人,Neuropsychiatric profiles in dementia.[痴呆的神经精神病学概况]Alzheimer Dis Assoc Disord[阿兹海默症协会]25(4):326-332(2011)；以参照方式将其整体内容并入)。因为既定患者可能一次表现出此类临床相关性的数个症状的群集，所以对于可靶向症状的各式群集或整个范围的BPSD症状的治疗有很高的医疗需求，而不管对该疾病的任何目前流行的病理生理学假设。
[0295] 妄想的发生率在普通群体、正常认知衰老人群中较低(0.4％-2.4％)，但在轻度认知功能障碍的受试者中增加了(MCI；3.1％-3.4％)且在痴呆中明显增加(18.0％-31.0％)(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知老化中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of
neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
幻觉的发生率在普通群体、正常认知衰老人群中也低(0.4％-0.6％)，但在患有MCI(0.6％-
1.3％)和痴呆(10.5％-16.0％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of
Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review andmeta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
幻觉的发生率在普通群体、正常认知衰老人群中也低(0.4％-0.6％)，但在患有MCI(0.6％-
1.3％)和痴呆(10.5％-16.0％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of
Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review andmeta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0296] 妄想和幻觉均是各式神经和精神疾病和疾病状态中的精神异常的一部分或症状。不得已而求其次(faute-de-mieux)，精神稳定的剂在传统上已用于标示外治疗痴呆的此类症状；然而，除了极少数例外，在标示外使用于失智症时「，典型」与「非典型」精神安定剂均会增加CV不良事件的发生并显示死亡率显著增加。因此，FDA发布了“黑盒子”警告，反对那些在精神分裂症之外的标示外用途，这使得治疗痴呆的此类BPSD症状几乎没有治疗选项。
在此背景下，一个完全不同的类别，也就是5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂在临床前研究中证明了类似抗精神病的功效曲线(Weiner等人,5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics.[5-羟色胺2A受体反向激动剂作为抗精神病药]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]299(1):268-76(2001)；以参照方式将其整体内容并入)。数个5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂已被开发用于神经性精神适应症，并且有报导以例如依利色林(eplivanserin)的化合物获得的有益的抗精神病效果(Meltzer等人,Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评估四种新颖的化合物治疗精神分裂症和分裂情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161:975-84
(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林
(pimavanserin)显著降低中度至重度帕金森氏症患者的精神障碍状，包括幻觉和妄想(Cummings等人,Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomised,placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森氏症精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))并已被FDA批准专门治疗PDD的这些症状。在阿兹海默症痴呆患者中，HTR2A T102C多态性是精神异常的显著危险因子，C等位基因的等位基因OR为2.191，就纯合CC基因型而言，增加至5.143(Ramanathan等人,Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia:meta-
analysis.[阿兹海默症痴呆精神病中的血清素能系统基因：荟萃分析]Am J Geriatr Psychiatry[美国老年精神病学杂志]17(10):839-46(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
在此背景下，一个完全不同的类别，也就是5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂在临床前研究中证明了类似抗精神病的功效曲线(Weiner等人,5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics.[5-羟色胺2A受体反向激动剂作为抗精神病药]J Pharmacol Exp Ther[药理学和实验治疗学杂志]299(1):268-76(2001)；以参照方式将其整体内容并入)。数个5-HT2A受体拮抗剂和反向激动剂已被开发用于神经性精神适应症，并且有报导以例如依利色林(eplivanserin)的化合物获得的有益的抗精神病效果(Meltzer等人,Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评估四种新颖的化合物治疗精神分裂症和分裂情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161:975-84
(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林
(pimavanserin)显著降低中度至重度帕金森氏症患者的精神障碍状，包括幻觉和妄想(Cummings等人,Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomised,placebo-controlled phase 3trial.[用于帕金森氏症精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))并已被FDA批准专门治疗PDD的这些症状。在阿兹海默症痴呆患者中，HTR2A T102C多态性是精神异常的显著危险因子，C等位基因的等位基因OR为2.191，就纯合CC基因型而言，增加至5.143(Ramanathan等人,Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia:meta-
analysis.[阿兹海默症痴呆精神病中的血清素能系统基因：荟萃分析]Am J Geriatr Psychiatry[美国老年精神病学杂志]17(10):839-46(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0297] 右美沙芬被描述为具有NMDA受体通道阻断特性，而且已知NMDA受体通道阻断剂，例如苯环利定或克他命拥有拟精神病性而非抗精神病特性。有右美沙芬诱发人类精神异常的报导(Miller,Dextromethorphan psychosis,dependence and physical withdrawal.[右美沙芬精神病，依赖和身体戒断]Addict Biol[成瘾生物学]10(4):325-7(2005)，以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬的这些精神特性可能是其代谢降解的一个功能，导致产生右啡烷(Zawertailo等人,Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan.[代谢阻滞对右美沙芬精神活性作用的影响]Hum Psychopharmacol[人类精神药理学]25(1):71-9(2010)；以参照方式将其整体内容并入)。
在一些受试者中观察到的右美沙芬的精神效应并不排除右美沙芬在某些情形下也具有抗精神病特性的可能性。确实，右美沙芬─而非其代谢物右啡烷─据报导在大鼠中减弱了苯环利定所诱发的运动行为(Székely等人,Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan.[通过右啡烷而非右美沙芬诱导大鼠的苯环利定样行为]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]40(2):381-6(1991)；以参照方式将其整体内容并入)。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使妄想显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
在一些受试者中观察到的右美沙芬的精神效应并不排除右美沙芬在某些情形下也具有抗精神病特性的可能性。确实，右美沙芬─而非其代谢物右啡烷─据报导在大鼠中减弱了苯环利定所诱发的运动行为(Székely等人,Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan.[通过右啡烷而非右美沙芬诱导大鼠的苯环利定样行为]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]40(2):381-6(1991)；以参照方式将其整体内容并入)。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使妄想显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0298] 激动和侵略性在NPI量表上是分在一起作为一个项目。激动和侵略性的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(2.8％-2.9％)，但在患有MCI(9.1％-11.3％)和痴呆(30.3％-40％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；
Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71
(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。所以，此NPI项目是一最盛行且同时难以治疗的临床BPSD症状。
Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71
(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。所以，此NPI项目是一最盛行且同时难以治疗的临床BPSD症状。
[0299] 临床前研究指出阻断5-HT2A受体降低了实验室啮齿动物的侵略性(Sakaue等人,Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice.[在分离的小鼠中通过5-hT2A受体调节攻击行为]Jpn J Pharmacol[日本药理学杂志]89(1):89-92(2002)；以参照方式将其整体内容并入)。人类遗传学数据指出巴贝氏侵略性问卷(Buss-Perry Aggression Questionnaire)(敌意、愤怒和身体侵略性)的四个分量表上的三个得分显示和HTR2A rs7322347 T等位基因显著相关(Banlaki等人,Polymorphism in the serotonin receptor 2a(HTR2A)gene as possible predisposal factor for
aggressive traits.[血清素受体2a(HTR2A)基因多态性作为可能的侵略性特征的易感因素]PLoS One[公共科学图书馆期刊]10(2):e0117792(2015))。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的侵略性是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam等人,5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿兹海默症的神经精神症状]Int J Geriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
aggressive traits.[血清素受体2a(HTR2A)基因多态性作为可能的侵略性特征的易感因素]PLoS One[公共科学图书馆期刊]10(2):e0117792(2015))。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的侵略性是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam等人,5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿兹海默症的神经精神症状]Int J Geriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0300] 已显示各式NMDA受体通道阻断剂可在小鼠中减弱侵略性行为，而这些效果可能难以和镇静作用区分(Belozertseva,Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice.[NMDA受体通道阻滞对离体雄性小鼠侵略性行为的影响]Aggr Behav[侵略性行为]25:381-396(1999))。在患有可能的阿兹海默症和临床上显著激动的患者中，右美沙芬-奎尼丁组合降低了NPI的激动/侵略性得分(Cummings等人,Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia:A Randomized Clinical Trial.[右美沙芬-奎尼丁对阿兹海默症痴呆患者躁动的影响：随机临床试验]JAMA[美国医学会杂志]314(12):1242-54(2015)；以参照方式将其整体内容并入)；此组合治疗已被批准用于治疗激动)。另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚也促使激动/侵略性显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0301] 烦躁不安/抑郁症的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是适中的(7.2％-11.4％)，但在患有MCI的受试者中增加了(20.1％-27.0％)，而且它是痴呆最普遍的问题之一(32.3％-42％)(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen
Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0302] 使用大脑刺激奖励的临床前研究指出5-HT2A受体拮抗作用可能会抵消惯用精神安定剂，例如氟哌啶醇所诱发的烦躁不安(Benaliouad等人,Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward.[阻断5-HT2a受体可减少氟哌啶醇诱导的奖赏减弱]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]32(3):551-
61(2007)；以参照方式将其整体内容并入)。在对临床使用的抗抑郁药物敏感的临床前模型中，5-HT2A受体拮抗剂发挥类似抗抑郁剂的效应(Marek等人,The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine.[选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907增强SSRI氟西汀的抗抑郁样行为作用]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]30:2205-2215(2005)；Patel等人,The highly selective 5-hydroxytryptamine(5-HT)2A receptor antagonist,EMD
281014,significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test.[高选择性5-羟色胺(5-HT)2A受体拮抗剂，EMD 281014，在强迫游泳测试中，显著增加游泳并减少雄性先天性无助大鼠的不动性]Synapse[突触]52:73-75(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
61(2007)；以参照方式将其整体内容并入)。在对临床使用的抗抑郁药物敏感的临床前模型中，5-HT2A受体拮抗剂发挥类似抗抑郁剂的效应(Marek等人,The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine.[选择性5-HT2A受体拮抗剂M100907增强SSRI氟西汀的抗抑郁样行为作用]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]30:2205-2215(2005)；Patel等人,The highly selective 5-hydroxytryptamine(5-HT)2A receptor antagonist,EMD
281014,significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test.[高选择性5-羟色胺(5-HT)2A受体拮抗剂，EMD 281014，在强迫游泳测试中，显著增加游泳并减少雄性先天性无助大鼠的不动性]Synapse[突触]52:73-75(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0303] 在临床前模型中，已显示出NMDA受体通道阻断剂，例如右美沙芬拥有类似抗抑郁剂的特性(Sakhaee等人,The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of
dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test.[NMDA受体和一氧化氮/环鸟苷一磷酸途径在右美沙芬用于小鼠强制游泳试验和尾悬吊试验的抗抑郁样作用中的作用]Biomed Pharmacother[生物医学和药物疗法]85:627-634(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。NMDA受体通道阻断剂克他命已被证实在难治型重度抑郁障碍的患者中具有快速和强大的抗抑郁剂活性(Singh等人,A Double-Blind,Randomized,Placebo-Controlled,Dose-FrequencyStudy of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression.[在患有治疗抗性抑郁的患者中静脉注射氯胺酮的双盲、随机化、安慰剂对照、剂量-频率研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]173(8):816-26(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。在人类中，合并奎尼丁给予的右美沙芬也发挥抗抑郁剂效应(Murrough等人,Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression:A proof of concept clinical trial.[右美沙芬/奎尼丁在患有治疗抗性抑郁症的患者中的药物治疗：概念临床试验的证明]J Affect Disord[情感障碍杂志]218:277-283(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬不是选择性NMDA受体通道阻断剂，而且在血清素和去甲肾上腺素的转运蛋白以及可能有助于右美沙芬的治疗效应的西格玛-1受体是更加强效(Stahl,Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine:comparison with ketamine.[右美沙芬/奎尼丁的作用机制：与氯胺酮的比较]CNS Spectrums[中枢神经系统谱]18:225-227(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。尽管单胺转运蛋白被大多数目前使用的抗抑郁药所靶向，但西格玛-1受体也被发现在实验动物中有助于右美沙芬的类似抗抑郁效应(Nguyen等人,Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of
dextromethorphan.[σ-1受体参与右美沙芬的抗抑郁样作用]PLoS One[公共科学图书馆期刊]9(2):e89985(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。
dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test.[NMDA受体和一氧化氮/环鸟苷一磷酸途径在右美沙芬用于小鼠强制游泳试验和尾悬吊试验的抗抑郁样作用中的作用]Biomed Pharmacother[生物医学和药物疗法]85:627-634(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。NMDA受体通道阻断剂克他命已被证实在难治型重度抑郁障碍的患者中具有快速和强大的抗抑郁剂活性(Singh等人,A Double-Blind,Randomized,Placebo-Controlled,Dose-FrequencyStudy of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression.[在患有治疗抗性抑郁的患者中静脉注射氯胺酮的双盲、随机化、安慰剂对照、剂量-频率研究]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]173(8):816-26(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。在人类中，合并奎尼丁给予的右美沙芬也发挥抗抑郁剂效应(Murrough等人,Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression:A proof of concept clinical trial.[右美沙芬/奎尼丁在患有治疗抗性抑郁症的患者中的药物治疗：概念临床试验的证明]J Affect Disord[情感障碍杂志]218:277-283(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬不是选择性NMDA受体通道阻断剂，而且在血清素和去甲肾上腺素的转运蛋白以及可能有助于右美沙芬的治疗效应的西格玛-1受体是更加强效(Stahl,Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine:comparison with ketamine.[右美沙芬/奎尼丁的作用机制：与氯胺酮的比较]CNS Spectrums[中枢神经系统谱]18:225-227(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。尽管单胺转运蛋白被大多数目前使用的抗抑郁药所靶向，但西格玛-1受体也被发现在实验动物中有助于右美沙芬的类似抗抑郁效应(Nguyen等人,Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of
dextromethorphan.[σ-1受体参与右美沙芬的抗抑郁样作用]PLoS One[公共科学图书馆期刊]9(2):e89985(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0304] 淡漠的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(3.2％-4.8％)，但在患有MCI(14.7％-18.5％)和痴呆(35.9％-49％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的淡漠是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam等人,5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿兹海默症的神经精神症状]Int J Geriatr
Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。淡漠是精神分裂症患者常见的症状并属于负性症状的分组。5-HT2A受体拮抗剂降低了精神分裂症患者的负性症状的严重性(Davidson等人,Efficacy and Safety of MIN-101:
A 12-Week Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia.[MIN-101的功效和安全性：一12周的随机化、双盲、安慰剂对照的新药物在开发用于治疗精神分裂症阴性症状的试验]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]DOI:10.1176/
appi.ajp.2017.17010122(2017)；Meltzer等人,Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评价四种新颖化合物用于治疗精神分裂症和分裂情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161(6):975-84(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。在中国AD患者的病例对照研究中，AD的淡漠是和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam等人,5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿兹海默症的神经精神症状]Int J Geriatr
Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。淡漠是精神分裂症患者常见的症状并属于负性症状的分组。5-HT2A受体拮抗剂降低了精神分裂症患者的负性症状的严重性(Davidson等人,Efficacy and Safety of MIN-101:
A 12-Week Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia.[MIN-101的功效和安全性：一12周的随机化、双盲、安慰剂对照的新药物在开发用于治疗精神分裂症阴性症状的试验]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]DOI:10.1176/
appi.ajp.2017.17010122(2017)；Meltzer等人,Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder.[安慰剂对照评价四种新颖化合物用于治疗精神分裂症和分裂情感障碍]Am J Psychiatry[美国精神病学杂志]161(6):975-84(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0305] NMDA受体通道阻断剂，例如美金刚被报导降低患有下列的某些患者的淡漠：神经退行性疾病(Links等人,A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine.[由于对美金刚有反应的额颞叶痴呆导致的冷漠的病例]
Neurocase[神经学病例]19(3):256-61(2013)；以参照方式将其整体内容并入)或精神分裂症的负性症状(Paraschakis,Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine.[用美金刚治疗精神分裂症的阴性症状]Case Rep Psychiatry[精神病学案例报告]2014:384783(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。
Neurocase[神经学病例]19(3):256-61(2013)；以参照方式将其整体内容并入)或精神分裂症的负性症状(Paraschakis,Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine.[用美金刚治疗精神分裂症的阴性症状]Case Rep Psychiatry[精神病学案例报告]2014:384783(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0306] 焦虑的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(5.0％-5.8％)，但在患有MCI(9.9％-14.1％)和痴呆(21.5％-39％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0307] 5-HT2A受体拮抗剂在各种临床前模型，尤其是条件性恐惧模型中发挥抗焦虑作用(Adamec等人,Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014,a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats.[急性全身注射EMD 281014(一种选择性血清素2A受体拮抗剂)对大鼠捕食者应激引起的焦虑的预防和治疗作用]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]504(1-2):79-96(2004)；Millan,The neurobiology and control of anxious states.[神经生物学和焦虑状态的控制]Progr Neurobiol[神经生物学进展]70:83-244(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。在人类中，5-HT2A受体阻断减弱了涉及社会相关刺激评估的眼眶额叶皮层的情绪加工(Hornboll等人,Acute serotonin 2A receptor blocking alters the processing of fearful faces in the orbitofrontal cortex and
amygdala.[急性血清素2A受体阻断改变了眶额皮质和杏仁核中可怕表面的加工]J
Psychopharmacol[精神药理学杂志]27(10):903-14(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。5-HT2受体拮抗剂舍若西平(serazepine)(CGS-15040A)在广泛性焦虑症患者的临床实验中已显示出功效(Katz等人,Serotonergic(5-HT2)mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder.[血清素能(5-HT2)介导舍若西平在广泛性焦虑症的焦虑-治疗效果]Biol Psychiatry[生物精神病学]34:41-44(1993)；以参照方式将其整体内容并入)。
amygdala.[急性血清素2A受体阻断改变了眶额皮质和杏仁核中可怕表面的加工]J
Psychopharmacol[精神药理学杂志]27(10):903-14(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。5-HT2受体拮抗剂舍若西平(serazepine)(CGS-15040A)在广泛性焦虑症患者的临床实验中已显示出功效(Katz等人,Serotonergic(5-HT2)mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder.[血清素能(5-HT2)介导舍若西平在广泛性焦虑症的焦虑-治疗效果]Biol Psychiatry[生物精神病学]34:41-44(1993)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0308] 跟NMDA受体拮抗剂类别的其他成员一样(Chojnacka-Wójcik等人,Glutamate receptor ligands as anxiolytics.[谷氨酸受体配体作为抗焦虑药]Curr Opin Investig Drugs[研究药物的当前观点]2(8):1112-9(2001)；以参照方式将其整体内容并入)，观察到右美沙芬在某些剂量范围内在实验动物中诱发类似抗焦虑的效应(Dere等人,NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice.[通过右美沙芬和艾芬地尔的NMDA受体的拮抗作用调节C57BL/6小鼠的分级焦虑测试表现]Behav Pharmacol[行为药理学]14(3):
245-9(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬的临床前抗焦虑效应可能不仅和抑制NMDA受体功能有关，而且和西格玛-1受体的交互作用有关(Kamei等人,(+)-SKF-10,
047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the
activation of phenytoin-regulated sigma 1sites.[(+)-SKF-10,047和右美沙芬通过激活苯妥英调节的σ1位点改善条件性恐惧应激]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]299(1-3):21-8(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，用另一种非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚的治疗显著降低了焦虑症的NPI分量表的得分(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in
patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
245-9(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。右美沙芬的临床前抗焦虑效应可能不仅和抑制NMDA受体功能有关，而且和西格玛-1受体的交互作用有关(Kamei等人,(+)-SKF-10,
047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the
activation of phenytoin-regulated sigma 1sites.[(+)-SKF-10,047和右美沙芬通过激活苯妥英调节的σ1位点改善条件性恐惧应激]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]299(1-3):21-8(1996)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，用另一种非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚的治疗显著降低了焦虑症的NPI分量表的得分(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in
patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0309] 欣快症/欢欣的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中很低(0.3％-0.4％)，但在患有MCI(0.6％-1.3％)和痴呆(3.1％-7％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA [美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。人类PET研究已经建立了兴奋剂药物诱发的欣快症模拟量表得分的改变和尾状核和壳核中[11C]雷氯必利(raclopride)受体结合电位(BP)降低和内源性多巴胺增加一致的正相关性(Drevets,Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria.[安非他明诱导的人腹侧纹状体中的多巴胺释放与欣快症相关]Biol Psychiatry[生物精神病学]49(2):81-96(2001))。非选择性5-HT2A受体激动剂裸盖菇碱(psilocybin)显著降低腹侧纹状体中的[11C]雷氯必利BP，其和欣快症相关的去人格化有关(Vollenweider等人,5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man--a PET study with[11C]raclopride.[5-HT在人中调节裸盖菇素诱导的精神病中基底神经节中多巴胺的释放-用[11C]雷氯必利进行的PET研究]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]20(5):424-33(1999))。临床前数据已指出，突出至背中缝核和腹侧被盖区的大部分前额皮质锥体神经元表达5-HT2A受体
(Vazquez-Borsetti等人,Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors.[大鼠前额叶皮质中的锥体神经元突出到腹侧被盖区和中缝背核表达5-HT2A受体]Cereb Cortex[大脑皮层]19:1678-86(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，阻断前额的
5-HT2A受体可调节突出至中脑的锥体神经元，借此抑制中脑的多巴胺能系统(Erbdrup等人,Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia.[血清素2A受体拮抗剂用于治疗精神分裂症]Expert Opin Investig Drugs[关于调查药物的专家意见]20(9):1211-1223(2011)；以参照方式将其整体内容并入)。多巴胺能中脑系统也处于胆碱能突出物的控制的下，例如源自缰核者，且这些突出物的活性是借由含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体调节(McCallum等人,α3β4nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute
nicotine in vivo.[内侧缰核中α3β4烟碱型乙酰胆碱受体调节体内对急性尼古丁的中脑边缘多巴胺能反应]Neuropharmacology[神经药理学]63(3):434-40(2012)；以参照方式将其整体内容并入)。在含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体的拮抗作用和归因于降低的多巴胺张力(tone)的各式效应有关(Maisonneuve等人,Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a novel treatment.[依波加生物碱同源物的抗成瘾作用：新颖治疗的新颖机制]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]75(3):607-18(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体是右美沙芬的主要靶标之一(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:
Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的
药理学：与右美沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与
治疗学]164:170-82(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。人类PET研究已经建立了兴奋剂药物诱发的欣快症模拟量表得分的改变和尾状核和壳核中[11C]雷氯必利(raclopride)受体结合电位(BP)降低和内源性多巴胺增加一致的正相关性(Drevets,Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria.[安非他明诱导的人腹侧纹状体中的多巴胺释放与欣快症相关]Biol Psychiatry[生物精神病学]49(2):81-96(2001))。非选择性5-HT2A受体激动剂裸盖菇碱(psilocybin)显著降低腹侧纹状体中的[11C]雷氯必利BP，其和欣快症相关的去人格化有关(Vollenweider等人,5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man--a PET study with[11C]raclopride.[5-HT在人中调节裸盖菇素诱导的精神病中基底神经节中多巴胺的释放-用[11C]雷氯必利进行的PET研究]Neuropsychopharmacology[神经心理药物学]20(5):424-33(1999))。临床前数据已指出，突出至背中缝核和腹侧被盖区的大部分前额皮质锥体神经元表达5-HT2A受体
(Vazquez-Borsetti等人,Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors.[大鼠前额叶皮质中的锥体神经元突出到腹侧被盖区和中缝背核表达5-HT2A受体]Cereb Cortex[大脑皮层]19:1678-86(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。因此，阻断前额的
5-HT2A受体可调节突出至中脑的锥体神经元，借此抑制中脑的多巴胺能系统(Erbdrup等人,Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia.[血清素2A受体拮抗剂用于治疗精神分裂症]Expert Opin Investig Drugs[关于调查药物的专家意见]20(9):1211-1223(2011)；以参照方式将其整体内容并入)。多巴胺能中脑系统也处于胆碱能突出物的控制的下，例如源自缰核者，且这些突出物的活性是借由含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体调节(McCallum等人,α3β4nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute
nicotine in vivo.[内侧缰核中α3β4烟碱型乙酰胆碱受体调节体内对急性尼古丁的中脑边缘多巴胺能反应]Neuropharmacology[神经药理学]63(3):434-40(2012)；以参照方式将其整体内容并入)。在含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体的拮抗作用和归因于降低的多巴胺张力(tone)的各式效应有关(Maisonneuve等人,Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a novel treatment.[依波加生物碱同源物的抗成瘾作用：新颖治疗的新颖机制]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]75(3):607-18(2003)；以参照方式将其整体内容并入)。含有α3β4的尼古丁乙酰基胆碱受体是右美沙芬的主要靶标之一(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:
Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的
药理学：与右美沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与
治疗学]164:170-82(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0310] 失控的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(0.9％-1.6％)，但在患有MCI(3.1％-4.7％)和痴呆(12.7％-17％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):
1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0311] 5-HT系统内的功能活性平衡的变化是脉冲控制和临床前研究的基础，表明5-HT2A受体是调节冲动行为，包括固有的和被诱发的行为失控(Anastasio等人,Serotonin(5-hydroxytryptamine)5-HT(2A)receptor:association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats.[血清素(5-羟色胺)5-HT(2A)受体：与大鼠内在的和可卡因诱发的行为去抑制有关]Behav Pharmacol[行为药理学]22(3):248-61(2011)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0312] 在人类中，高水平的行为冲动和某些5-HT2A多态性，例如rs6313的C/C基因型之间发现有显著关联(Jakubczyk A等人The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients.[HTR2A T102C多态性的CC基因型与酒精依赖患者的行为冲动有关]J Psychiatr Res[精神病学研究杂志]46(1):44-9(2012)；以参照方式将其整体内容并入)。带有HTR2A 1438A/G多态性的A/A基因型的人具有较高的适应不良冲动得分(Tomson等人,Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity:Dependence on cholesterol levels.[人血清素5-HT2A受体基因多态性对冲动的影响：对胆固醇水平的依赖性]J Affect Disord[情感障碍杂志]206:23-30(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。从神经解剖学的角度来看，已知新皮质富含5-HT2A受体，且在神经退行性疾病，例如行为变异额颞叶痴呆中的行为失控是和右侧海马旁回、右侧眼眶额叶皮层和右侧脑岛的皮质厚度有关联(Santillo等人,Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease.[灰质和白质临床-神经退行性疾病抑制的解剖学相关性]PLoS One[公共科学图书馆期刊]11(10):e0164122(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0313] 右美沙芬和奎尼丁的组合对于假性延髓效应(PBA)患者具有正向的治疗效果(Pioro,Review of Dextromethorphan 20mg/Quinidine 10mg for
Pseudobulbar Affect.[右美沙芬20mg/奎尼丁10mg 对于假性延髓效应
的综述]Neural Tuer[神经疗法]3(1):15-28(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。PBA可和众多神经疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、锥体外是和小脑型障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、阿兹海默症、中风、和脑瘤关联性地发生。PBA是一种失控症候群，其中涉及血清素和谷胺酸的途径被破坏(Ahmed等人,Pseudobulbar affect:prevalence and management.[假性延髓效应：患病率和管理]Tuer Clin Risk Manag[治疗和临床风险管理]9:483-9(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使失控显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
Pseudobulbar Affect.[右美沙芬20mg/奎尼丁10mg 对于假性延髓效应
的综述]Neural Tuer[神经疗法]3(1):15-28(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。PBA可和众多神经疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、锥体外是和小脑型障碍、多发性硬化、创伤性脑损伤、阿兹海默症、中风、和脑瘤关联性地发生。PBA是一种失控症候群，其中涉及血清素和谷胺酸的途径被破坏(Ahmed等人,Pseudobulbar affect:prevalence and management.[假性延髓效应：患病率和管理]Tuer Clin Risk Manag[治疗和临床风险管理]9:483-9(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。另一个NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使失控显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0314] 易怒/不稳的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(4.6％-7.6％)，但在患有MCI(14.7％-19.4％)和痴呆(27％-36％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0315] 动物和人类的功能磁共振研究已指出5-HT2A受体特异性地参与突出至杏仁核上之前额皮质(PFC)反馈调节。因为此受体在前额叶皮质区域高度表达，它影响了抑制型控制情绪基础和情绪控制的行为，例如各式冲动相关的行为(Aznar等人,Regulating prefrontal cortex activation:an emerging role for the 5-HT2A serotonin
receptor in the modulation of emotion-based actions？[调节前额皮质激活：5-HT2A血清素受体在调节基于情绪的行为中的新兴作用？]Mol Neurobiol[分子神经生物学]48(3):841-53(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。
receptor in the modulation of emotion-based actions？[调节前额皮质激活：5-HT2A血清素受体在调节基于情绪的行为中的新兴作用？]Mol Neurobiol[分子神经生物学]48(3):841-53(2013)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0316] 右美沙芬和奎尼丁的组合对于假性延髓效应患者具有正向的治疗效果，其特征在于情绪不稳、不受控制的哭或笑，这可能和社会背景不相称或不适当(Pioro,Review of Dextromethorphan 20mg/Quinidine 10mg for Pseudobulbar Affect.[右美沙芬20mg/奎尼丁10mg 对于假性延髓效应的综述]Neural Ther
[神经疗法]3(1):15-28(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，用另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚治疗是显著减少NPI项目对易怒/不稳的得分(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚在控制易怒/不稳上是优在对照组(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
[神经疗法]3(1):15-28(2014)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，用另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚治疗是显著减少NPI项目对易怒/不稳的得分(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚在控制易怒/不稳上是优在对照组(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0317] 异常运动活性的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(0.4％-0.6％)，但在患有MCI(1.3％-3.8％)和痴呆(16％-32％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0318] 发现AD的异常的运动行为和5-HT2A受体多态性，例如T102C显著相关(Lam等人,5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease.[5-HT2A T102C受体多态性和阿兹海默症的神经精神症状]Int J Geriatr Psychiatry[国际老年精神病学杂志]19(6):523-6(2004)；Pritchard等人,Role of 5HT
2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer’s disease.[5HT 2A和5HT 2C多态性在阿兹海默症的行为和心理症状中的作用]Neurobiol Aging[衰老神经生物学]29(3):341-7(2008))。
2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer’s disease.[5HT 2A和5HT 2C多态性在阿兹海默症的行为和心理症状中的作用]Neurobiol Aging[衰老神经生物学]29(3):341-7(2008))。
[0319] 各式神经疾病状态，例如帕金森氏症的异常的运动行为是由于基底节中的异常可塑性过程所致，其可表达为对下列敏感的行为敏化：谷胺酸/NMDA受体阻断(Chase等人,Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders.[纹状体谷氨酸能机制和锥体外系运动障碍]Neurotox Res[神经毒性研究]5(1-2):139-46(2003)；以参照方式将其整体内容并入)和含有α3β4的受体的拮抗作用(Maisonneuve等人,Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener:a novel mechanism for a novel treatment.[依波加生物碱同源物的抗成瘾作用：新颖治疗的新颖机制]Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学]75(3):607-18(2003)；以参照方式将其整体内容并入)、右美沙芬的两个受体标靶(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:
Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药
理学：与右美沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与治
疗学]164:170-82(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药
理学：与右美沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]Pharmacol Ther[药理学与治
疗学]164:170-82(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0320] 夜间行为紊乱的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是适中的(10.9％)，但在患有MCI(13.8％-18.3％)和痴呆(27.4％-39％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0321] 5-HT2A受体在睡眠的调控中发挥重要作用(Vanover等人,Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia.[5-HT2A受体拮抗剂在治疗失眠症中的作用]Nat Sci Sleep[睡眠的本质和科学]2:139-50(2010))。在中度至严重帕金森氏症患者中评估5-HT2A受体反向激动剂匹莫范色林的安全性和功效的临床试验中，参与者报告相较于安慰剂，匹莫范色林改善了夜间睡眠和白天清醒(Cummings等人,Pimavanserin for patients with Parkinson’s disease psychosis:a randomised,placebo-
controlled phase 3trial.[用于帕金森氏症精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照
3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))。另一5-HT2A受体反向激动剂依利色林已在失眠患者中证实有临床功效(欧洲药品管理局(European Medicines Agency).Withdrawal Assessment Report for Sliwens(Eplivanserin)[Sliwens(依利色林)的戒断评估报告],
2010年3月18日,伦敦EMA/CHMP/90435/2010；以参照方式将其整体内容并入)。
controlled phase 3trial.[用于帕金森氏症精神患者的匹莫范色林：随机化、安慰剂对照
3期试验]Lancet[柳叶刀]383:533-40(2014))。另一5-HT2A受体反向激动剂依利色林已在失眠患者中证实有临床功效(欧洲药品管理局(European Medicines Agency).Withdrawal Assessment Report for Sliwens(Eplivanserin)[Sliwens(依利色林)的戒断评估报告],
2010年3月18日,伦敦EMA/CHMP/90435/2010；以参照方式将其整体内容并入)。
[0322] 另一个非选择性NMDA受体通道阻断剂美金刚在阿兹海默症患者中的随机对照研究的统合分析指出美金刚是促使夜间干扰/昼夜节律紊乱显著改善(Kishi等人,The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease:a meta-analysis.[美金刚对阿兹海默症患者行为障碍的影响：荟萃分析]
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，美金刚是有效减少片段睡眠，且多导睡眠监测显示睡眠时间延长，睡眠效率和第II阶段的占时增加，以及夜间觉醒、周期性肢体运动指数、和第I阶段的占时减少了(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
Neuropsychiatr Dis Treatment[神经精神疾病和治疗]13:1909-1928(2017)；以参照方式将其整体内容并入)。在AD患者中，美金刚是有效减少片段睡眠，且多导睡眠监测显示睡眠时间延长，睡眠效率和第II阶段的占时增加，以及夜间觉醒、周期性肢体运动指数、和第I阶段的占时减少了(Ishikawa等人,The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer’s disease.[美金刚对阿兹海默症患者睡眠结构和精神症状的影响]Acta Neuropsychiatr[神经精神病学报]28(3):157-64(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0323] 食欲和进食违常的发生率在普通群体、在正常认知衰老人群中是低的(5.3％)，但在患有MCI(10.4％-10.7％)和痴呆(19.6％-34％)的受试者中增加了(Geda等人,The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging:A Population-Based Study.[轻度认知障碍和正常认知衰老中神经精神症状的患病率：基于人群的研究]Arch Gen Psychiatry[一般精神病学档案]65(10):1193-1198(2008)；Lyketsos等人,Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment:results from the cardiovascular health study.[痴呆和轻度认知障碍中神经精神症状的患病率：心血管健康研究的结果]JAMA[美国医学会杂志]288(12):1475-83(2002)；Zhao等人,The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease:Systematic review and meta-analysis.[阿兹海默症中神经精神症状的患病率：系统评价和荟萃分析]J Affect Disord[情感障碍杂志]190:264-71(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0324] 血清素在出现和维持各式进食障碍中扮演主要角色(Steiger,Eating disorders and the serotonin connection:state,trait and developmental effects.[饮食失调和血清素关系：状态、特征和发育影响]J Psychiatry Neurosci[精神病学与神经科学杂志]29(1):20-9(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。编码5-HT2A受体(HTR2A)的基因已被认为是许多神经性精神表型，包括进食障碍的功能候选者(Norton等人,HTR2A:association and expression studies in neuropsychiatric genetics.[HTR2A：神经精神遗传学中的关联和表达研究]Ann Med[医学年鉴]37(2):121-9(2005)；以参照方式将其整体内容并入)。进食行为和食欲也借由右美沙芬的受体标靶之一的血清素转运蛋白调节，该蛋白在进食障碍患者中是受到影响(Spies等人,The serotonin transporter in
psychiatric disorders:insights from PET imaging.[精神障碍中的血清素转运蛋白：
来自PET成像的见解]Lancet Psychiatry[柳叶刀精神病学]2(8):743-55(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。
psychiatric disorders:insights from PET imaging.[精神障碍中的血清素转运蛋白：
来自PET成像的见解]Lancet Psychiatry[柳叶刀精神病学]2(8):743-55(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0325] 本发明另一实施例为治疗下列物质使用障碍及成瘾的方法，包括，但不限于药物依赖、对古柯碱(Cocaine)、精神兴奋剂(例如，快克(crack)、古柯碱、安非他命(speed)、甲安(meth))、尼古丁、酒精、阿片类、抗焦虑药和安眠药、大麻属(大麻)、安非他命、迷幻药、苯环利定、挥发性溶剂、和挥发性亚硝酸盐成瘾，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。尼古丁成瘾包括所有已知形式的尼古丁成瘾，例如吸烟、雪茄和/或烟斗，以及咀嚼烟草成瘾。
[0326] 本发明另一实施例包括治疗下列脑功能障碍的方法，包括，但不限于涉及智力缺陷的障碍，例如血管性痴呆、阿兹海默型痴呆、路易氏体痴呆、额颞叶退化症、记忆丧失、健忘症/遗忘症候群、癫痫、意识紊乱、昏迷、注意力降低、言语障碍、声音痉挛、帕金森氏症、内诺-格斯妥氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、自闭症、多动症候群、和精神分裂症，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。脑功能障碍也包括脑血管疾病导致的障碍，包括，但不限于，中风、脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化、脑静脉血栓形成、头部损伤等等，当中的症状包括意识障碍、痴呆、昏迷、注意力降低、淡漠、和言语障碍。在缺血前5min的海马内注射2.0μL右美沙芬(DEX,100μmol/L)加快EEG变化的恢复、EEG的总功率谱、和再灌注之后的主频的功率。在再灌注之后的240min，EEG的总功率提高至92+/-30(P<0.01)。在脑缺血10min和再灌注24h后，DEX实质上减少了严重缺血性神经元损伤。在沙鼠中，DEX对短暂性脑缺血和再灌注损伤具有神经保护效果(Ying等人,Neuroprotective effects of dextromethorphan against transient cerebral ischemia/reperfusion injury in gerbils[右美沙芬对沙土鼠短短暂性脑缺血/再灌注损伤的神经保护作用],Acta Pharmacol Sinica[中国药理学报]16(2):133-6(1995年3月))。
[0327] 本发明另一实施例包括治疗下列运动障碍的方法，包括，但不限于，静坐不能、运动不能、关联性运动、指痉症、共济失调、颤搐、偏侧颤搐、运动迟缓、脑性麻痹、舞蹈病、亨丁顿氏症(Huntington’s disease)、风湿性舞蹈病、薛登汉氏舞蹈病(Sydenham’s chorea)、运动困难、迟发性运动困难、肌肉紧张不足、睑痉挛、痉挛性斜颈、多巴胺反应型肌肉紧张不足、帕金森氏症、不宁腿症候群(RLS)、震颤、自发性震颤、妥瑞氏症候群、和威尔逊氏症(Wilson’s disease)，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0328] 本发明另一实施例包括治疗下列痴呆的方法，包括，但不限于阿兹海默症、帕金森氏症、血管性痴呆、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、混合型痴呆、额颞叶痴呆、库贾氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常压脑积水、亨丁顿氏症、韦尼克-高沙可夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、和额颞叶退化症(FTLD)，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0329] 本发明另一实施例包括治疗下列运动神经元疾病的方法，包括，但不限于，肌萎缩性侧索硬化(ALS)、进行性延髓麻痹、原发性侧索硬化(PLS)、进行性肌肉萎缩、脊髓灰质炎后症候群(PPS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓运动萎缩、泰-歇克斯症(Tay-Sach’s disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、和遗传性痉挛性截瘫，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0330] 本发明另一实施例包括治疗下列神经退行性疾病的方法，包括，但不限于，阿兹海默症、朊病毒相关疾病、小脑型共济失调、脊髓小脑型共济失调(SCA)、脊髓性肌萎缩(SMA)、延髓性肌萎缩、费氏共济失调(Friedrich’s ataxia)、亨丁顿氏症、路易氏体症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS或卢伽雷氏症，Lou Gehrig’s disease)、多发性硬化(MS)、多重系统萎缩、夏-崔症候群(Shy-Drager syndrome)、大脑皮质基底核退化症、进行性核上性麻痹、威尔逊氏症(Wilson’s disease)、门克斯症(Menkes disease)、肾上腺白质退化症、体显性脑动脉血管病变合并皮质下脑梗塞及脑白质病变(CADASIL)、肌肉营养不良症、恰克-马里-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT)、家族性痉挛性截瘫、神经纤维瘤、橄榄体脑桥小脑萎缩或变性、纹状体变性、吉兰巴雷症候群(Guillain-Barrésyndrome)、和痉挛性截瘫，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0331] 本发明另一实施例包括治疗下列癫痫发作障碍的方法，包括，但不限于，癫痫性发作、非癫痫性发作、癫痫、发热性惊厥；局部癫痫发作，包括，但不限于，单纯局部癫痫发作、杰克逊癫痫发作(Jacksonian seizures)、复杂局部癫痫发作、和持续性局部癫痫症(epilepsia partialis continua)；广泛性癫痫发作，包括，但不限于，广泛性强直阵挛性发作、失神发作、非典型癫痫发作、肌抽跃性癫痫发作、青少年肌抽跃性癫痫发作、和婴儿痉挛症；以及癫痫重积状态，该方法包含给予治疗有效量的DEX与治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求之人员。
[0332] 本发明另一实施例包括治疗下列头痛的方法，包括，但不限于，偏头痛、三叉型头痛、紧张、和丛集性头痛，包括炳-霍顿症候群(Bing-Horton-Syndrome)，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0333] 本发明另一实施例包括治疗其他神经障碍的方法，包括雷特氏症候群(Rett Syndrome)、自闭症、耳鸣、意识紊乱障碍、性功能障碍、顽固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由于不受控制的喉部肌肉痉挛所致的语音障碍，包括，但不限于，外展痉挛性发音障碍、内收肌痉挛性发音障碍、肌肉紧张性发音障碍、和声音震颤；糖尿病性神经病变、化疗引起的神经毒性，例如氨甲喋呤神经毒性；失禁，包括，但不限于，压力性尿失禁、急迫性尿失禁、和大便失禁；以及勃起功能障碍，该方法包含给予治疗有效量的DEX和治疗有效量的5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO至对其有所需求的人员。
[0334] 在一些实施例中，DEX和5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO、任何这些化合物的代谢物、衍生物、代谢物或前药可用来治疗疼痛、假性延髓效应、抑郁症(包括治疗难治性抑郁症)、记忆和认知相关障碍、精神分裂症、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、雷特氏症候群、癫痫发作、咳嗽(包括慢性咳嗽)等。
[0335] 在一些实施例中，DEX和5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO的组合可用来治疗皮肤炎。
[0336] 在一些实施例中，DEX的疼痛缓解特性是借由包含共同给予DEX和5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO、任何这些化合物的代谢物、衍生物、或前药、和DEX的方法来增强。
[0337] 在一些实施例中，这些方法是用来治疗任何疼痛或为任何疼痛提供缓解，包括，但不限于，肌肉骨骼疼痛、神经性疼痛、癌症相关疼痛、急性疼痛、伤害感受性疼痛(nociceptive pain)等。
[0338] 肌肉骨骼疼痛的实例包括下背痛(即腰骶部疼痛)、原发性痛经、和关节炎疼痛，例如与下列有关的疼痛：类风湿性关节炎、幼年类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、骨关节病(osteoarthosis)、轴向脊柱关节炎，包括强直性脊柱炎等。
[0339] 在一些实施例中，DEX和5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO的组合是用来治疗慢性肌肉骨骼疼痛。
[0340] 神经性疼痛的实例包括特发性和糖尿病性周边神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、单侧根神经病变(monoradiculopathies)、幻肢痛、中枢疼痛等。神经性疼痛的其他病因包括癌症相关疼痛、腰神经根压迫、脊髓损伤、中风后疼痛、中枢多发性硬化疼痛、HIV-相关神经病变、以及放疗或化疗相关神经病变等。
[0341] 术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括诊断、治愈、缓解、治疗、或预防人类或其他动物的疾病，或以其他方式影响人类或其他动物身体的结构或任何功能的任何活动。
[0342] 在一些实施例中，任何5-HT2A受体拮抗剂可用于和DEX合并，以改善DEX的治疗特性。DEX和5-HT2A受体拮抗剂可以分开的组合物或剂型给予、或可以包含两者的单一组合物或剂型给予。
[0343] 在一些实施例中，可和DEX共同给予的5-HT2A受体拮抗剂包括，但不限于，式I化合物或SARPO、氯米帕明、杜使平、氟西汀、米安色林、丙咪嗪、2-氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普罗替林、曲米帕明、去甲替林、马普替林、苯乙肼、异卡波肼、反苯环丙胺、帕罗西汀、曲唑酮、西酞普兰、舍曲林、芳氧胺基茚满、苯乃静、依地普仑、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司来吉兰、西布曲明、米那普仑、特索芬辛、巴索芬辛、吗氯贝胺、雷沙吉兰、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、去甲氟西汀、达泊西汀等、或任何这些化合物的代谢物或前药、或任何这些化合物的药学上可接受的盐。
[0344] 在一些实施例中，比起单独给予任一组分所达到的功效，合并式I化合物或SARPO、和DEX提供了更大的功效，例如更佳的疼痛缓解。在迅速代谢者中，DEX可更快且迅速地被代谢，即使在高剂量下也产生低的全身性暴露。在一些实施例中，除了拥有抗抑郁和镇痛特性以外，式I化合物或SARPO是DEX代谢的抑制剂。式I化合物或SARPO的代谢物─包括式I化合物或SARPO、衍生物、代谢物─也是DEX代谢的抑制剂。于是，式I化合物或SARPO，包括在体内快速转换的式I化合物或SARPO的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、多晶形物等等)是式I化合物或SARPO的前药。
[0345] 在一些实施例中，该方法包含抑制DEX代谢，以增强DEX血浆水平，产生加成或协同的功效，例如缓解神经障碍，包括疼痛、抑郁症、戒烟等。以该组合、共同给予DEX和式I化合物或SARPO抑制DEX代谢具有许多潜在益处。在一些实施例中，就许多病状而言，给予SARPO和DEX的组合或共同给予DEX和式I化合物或SARPO加强了式I化合物或SARPO的功效。就许多病状而言，共同给予DEX和式I化合物或SARPO可加强式I化合物或SARPO的镇痛特性。就许多病状而言，共同给予DEX和式I化合物或SARPO也可加强式I化合物或SARPO的抗抑郁特性，包括更加速效。
[0346] 在一些实施例中，该共同给予DEX和式I化合物或SARPO的方法是为了在对用DEX治疗有需求的受试者中，例如处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险中降低和用DEX治疗有关的不良事件，例如嗜睡或精神错乱的潜在性。
[0347] 在一些实施例中，该共同给予DEX和式I化合物或SARPO的方法是为了在对用式I化合物或SARPO治疗有需求的受试者中，举实例来说，处于经历用式I化合物或SARPO治疗所造成的不良事件的风险中降低和用式I化合物或SARPO治疗有关的不良事件，例如癫痫发作。
[0348] 在一些实施例中，该共同给予DEX和式I化合物或SARPO的方法是为了降低和任何这些化合物有关的中枢神经系统不良事件、肠胃道事件、或另一类型的不良事件。中枢神经系统(CNS)不良事件包括，但不限于，紧张、晕眩、失眠、头晕、震颤、幻觉、抽搐、CNS抑郁症、恐惧、焦虑、头痛、易怒或激动、耳鸣、嗜睡、晕眩、镇静、嗜眠、精错乱、迷向、乏力、不协调、疲累、欣快症、紧张、失眠症、睡眠障碍、抽搐性癫痫发作、兴奋、紧张状态(catatonic-like states)、歇斯底里、幻觉、妄想、偏执、头痛和/或偏头痛、和锥体外症状，例如动眼神经危象(oculogyric crisis)、斜颈、过度兴奋、肌张力增高、共济失调、和舌突起。
[0349] 在一些实施例中，该共同给予DEX和式I化合物或SARPO的方法是为了降低肠胃道不良事件，包括，但不限于，恶心、呕吐、腹痛、吞咽困难、消化不良(dyspepsia)、腹泻、腹胀、胀气、消化性溃疡伴随出血、稀便、便秘、胃痛、胃灼热、积气、食欲不振、胃有饱胀感、消化不良(indigestion)、胃胀、胃酸过多、口干、胃肠道紊乱、和肚子痛。
[0350] 在一些实施例中，该共同给予DEX和具式I的5-HT2A受体拮抗剂或SARPO的方法包含同时地、或依序地在相同时间或不同时间给予单一剂型、或两个分别剂型，只要在治疗期间，两者一起在该受试者内持续至少一部分的时间。
[0351] 在一些实施例中，本发明为治疗对疼痛缓解有需求的受试者的方法，其中该方法包含共同给予式I化合物或SARPO、和式II化合物或DEX的组合，借其该疼痛是借由该组合由于经改良的疼痛缓解特性，包括─相较于单独的式I化合物或SARPO、或相较于单独的DEX─潜在地更加速效的治疗而缓解。
[0352] 在一些实施例中，该组合方法改善疼痛缓解特性的至少约0.5％、至少约1％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少100％、高达约500％或高达1000％、约0.5％至约1000％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约110％、约110％至约120％、约120％至约130％、约130％至约140％、约140％至约150％、约150％至约160％、约160％至约170％、约170％至约180％、约180％至约190％、约190％至约200％、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的疼痛缓解，相较于单独的式I化合物或SARPO。
[0353] 在一些实施例中，该组合方法改善疼痛缓解特性的至少约0.5％、至少约1％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约50％、至少100％、高达约500％或高达1000％、约0.5％至约1000％、约10％至约20％、约20％至约30％、约30％至约40％、约40％至约50％、约50％至约60％、约60％至约70％、约70％至约80％、约80％至约90％、约90％至约100％、约100％至约110％、约110％至约120％、约120％至约130％、约130％至约140％、约140％至约150％、约150％至约160％、约160％至约170％、约170％至约180％、约180％至约190％、约190％至约200％、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的疼痛缓解，相较于相较于单独的DEX。
[0354] 除另有指示外，任何时候以结构、名称、或任何其他方式提到本案化合物，例如DEX、式I化合物或SARPO、和SARPODEXTM是包括药学上可接受的盐；另择的固体形式，例如多晶形物、溶剂合物、水合物等等；互变异构体；经氘修饰的化合物，例如经氘修饰的DEX和式I化合物或SARPO；或在化合物如本案所述般使用的条件下，可迅速转换成本案所述化合物的任何化学物种。经氘修饰的DEX和式I化合物或SARPO的实例包括，但不限于，下文所显示者。
[0355] 一剂型或一组合物可为DEX和抑制DEX代谢的化合物，例如式I化合物或SARPO单独或连同载体的混掺物或混合物。举例来说，DEX和式I化合物或SARPO可分散在彼此当中或一起分散在载体内。分散液可包括固体材料的混合物，其中小型个别颗粒实质上是一种化合物，但该小型颗粒是分散在彼此当中，例如可能发生假使两种不同药物的两种粉末是以固体载体材料混掺，该混掺是于固体形式中完成。在一些实施例中，DEX和式I化合物或SARPO可实质上均匀分散在一组合物或剂型内。可替代地，DEX和式I化合物或SARPO可在一组合物或剂型的分别区块或相中。举例来说，一药物可在包衣内，另一药物可位在包衣里面的核心内。举例来说，一药物可调配用于持续释放，另一药物可调配用于立即释放。
[0356] 一些实施例包括给予含有呈现提供持续释放的形式的式I化合物或SARPO和呈现提供立即释放的形式的DEX或相反的片剂。尽管有许多方式可实现式I化合物或SARPO的持续释放，但在一些实施例中，式I化合物或SARPO是和羟丙基甲基纤维素合并。举例来说，式I化合物或SARPO盐酸盐的颗粒可和微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCELTM)混掺，以形成混掺粉末的掺和物(admixture)。此随后可和立即释放DEX合并在单一片剂中。
[0357] DEX和/或5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO可和基于选择的给予途径和标准药学实务(Troy编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学的科学与实践],第21版,2005)所选择的药学载体合并。活性成分和载剂的相对比例可借由，举例来说，化合物的溶解度和化学本质、选择的给予途径和标准药学实务来决定。
[0358] 治疗性化合物可借由可让(多个)活性制剂和患者体内的所希望作用位点或(多个)位点接触的任何方式来给予。该化合物可借由连同医药品使用的任何惯用方式给予，像是个别治疗性制剂抑或治疗性制剂的组合。举例来说，他们可作为药物组合物的唯一活性制剂来给予、或他们可和其他治疗活性成分合并使用。
[0359] 治疗性化合物可以适在选定的给予途径，例如口服或肠胃外的多种形式给予至受试者。此方面的肠胃外给予包括借由下列途径给予：静脉内、肌肉内、皮下、眼内、滑膜内、跨上皮(包括穿皮)、眼部、舌下和颊内；局部包括眼部、皮肤、眼、直肠与经由吹入、气雾剂的鼻内吸入以及直肠全身性。
[0360] DEX对式I化合物或SARPO的比例可变动。在一些实施例中，DEX对式I化合物或SARPO的重量比例可为约0.1至约10、约0.1至约2、约0.2至约1、约0.1至约0.5、约0.1至约0.3、约0.2至约0.4、约0.3至约0.5、约0.5至约0.7、约0.8至约1、约0.2、约0.3、约0.4、约
0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。比例为0.1指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的1/10。比例为10指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的10倍。
0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。比例为0.1指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的1/10。比例为10指示DEX的重量是式I化合物或SARPO的重量的10倍。
[0361] 在治疗性组合物中的DEX份量可变动。举例来说，一些液体组合物可包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约0.001％(w/v)至约1％(w/v)、约0.1％(w/v)至约0.5％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、或约40％(w/v)至约50％(w/v)DEX。
[0362] 一些液体剂型可含约10mg至约500mg、约30mg至约350mg、约50mg至约200mg、约50mg至约70mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约40mg至约42mg、约
42mg至约44mg、约44mg至约46mg、约46mg至约48mg、约48mg至约50mg、约80mg至约100mg、约
110mg至约130mg、约170mg至约190mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg、或约180mg DEX、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的DEX。
42mg至约44mg、约44mg至约46mg、约46mg至约48mg、约48mg至约50mg、约80mg至约100mg、约
110mg至约130mg、约170mg至约190mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg、或约180mg DEX、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的DEX。
[0363] 一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、或约80％(w/w)至约90％(w/w)DEX。
[0364] 一些固体剂型可含约10mg至约500mg、约30mg至约350mg、约20mg至约50mg、约30mg至约60mg、约40mg至约50mg、约40mg至约42mg、约42mg至约44mg、约44mg至约46mg、约46mg至约48mg、约48mg至约50mg、约50mg至约200mg、约50mg至约70mg、约80mg至约100mg、约110mg至约130mg、约170mg至约190mg、约60mg、约90mg、约120mg、或约180mg DEX、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的DEX。
[0365] 在治疗性组合物中的式I化合物或SARPO的份量可变动。假使所希望的是增加DEX的血浆水平，则式I化合物或SARPO应以增加DEX的血浆水平的份量来给予。举例来说，式I化合物或SARPO可以致使，在第8日，该受试者的DEX血浆浓度为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、或至少约80倍的份量来给予。
[0366] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，DEX的给药时间起12小时曲线下面积(AUC0-12)、或给药后12小时的受试者平均血浆浓度(Cavg)为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、或至少约80倍的份量来给予至一受试者。
[0367] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者的DEX最大血浆浓度(Cmax)为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO时的血浆浓度的至少约2倍、至少约5倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约30倍、或至少约40倍的份量来给予至一受试者。
[0368] 就共同给予式I化合物或SARPO而言，DEX的血浆水平的增加可发生在已给予式I化合物或SARPO的第一日，相较于给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO。举例来说，已给予式I化合物或SARPO的第一日的DEX血浆水平可为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的水平的至少约1.5倍、至少约至少2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、或至少约10倍。
[0369] 在一些实施例中，已给予式I化合物或SARPO的第一日的DEX AUC可为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的AUC的至少两倍。
[0370] 在一些实施例中，已给予式I化合物或SARPO的第一日的DEX Cmax可为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的Cmax的至少两倍。
[0371] 在一些实施例中，已给予式I化合物或SARPO的第一日的DEX波谷水平(例如，给予后12小时的血浆水平)可为给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的波谷水平的至少两倍。
[0372] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是在用DEX治疗至少两日的第一日给予，其中DO血浆水平的减少发生在已共同给予式I化合物或SARPO、和DEX的第一日，相较于给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO。举例来说，相较于给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的DO血浆水平，在第一日的DO血浆水平可降低至少5％。
[0373] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续五日，其中，在第五日，DEX血浆水平是高于连续五日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第五日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续五日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少65倍、或高达约500倍。
[0374] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO、和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续六日，其中，在第六日，DEX血浆水平是高于连续六日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第六日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续六日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少75倍、或高达约500倍。
[0375] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO、和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续七日，其中，在第七日，DEX血浆水平是高于连续七日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DEX血浆水平。举例来说，在第七日的DEX血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可为连续七日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或高达约500倍。
[0376] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO、和DEX是共同给予持续至少连续八日，其中，在第八日，DEX是具有，举实例来说，在共同给予式I化合物或SARPO、和DEX后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时为连续八日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的血浆水平的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或高达约1,000倍的血浆水平。
[0377] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO、和DEX是共同给予至需要用DEX治疗的受试者持续至少连续八日，其中，在第八日，DO血浆水平是低于连续八日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO所将达到的DO血浆水平。举例来说，相较于连续八日给予相同的DEX份量而无式I化合物或SARPO将达到的DO血浆水平，在第八日的DO血浆水平(举例来说，在给予后0小时、1小时、3小时、6小时、或12小时)可降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、或至少50％。
[0378] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的AUC0-12为至少约100nghr/mL、至少约200nghr/mL、至少约500nghr/mL、至少约600nghr/mL、至少约700nghr/mL、至少约800nghr/mL、至少约900nghr/mL、至少约1,
000nghr/mL、至少约1,200nghr/mL、至少1,600nghr/mL、或高达约15,000nghr/mL的份量来给予至一受试者。
000nghr/mL、至少约1,200nghr/mL、至少1,600nghr/mL、或高达约15,000nghr/mL的份量来给予至一受试者。
[0379] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cavg为至少约10ng/mL、至少约20ng/mL、至少约40ng/mL、至少约50ng/mL、至少约60ng/mL、至少约70ng/mL、至少约80ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少120ng/mL、或高达约1,500ng/mL的份量来给予至一受试者。
[0380] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cmax为至少约10ng/mL、至少约20ng/mL、至少约50ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约110ng/mL、至少约120ng/mL、至少约130ng/mL、至少约140ng/mL、至少
200ng/mL、或高达约1,500ng/mL的份量来给予至一受试者。
200ng/mL、或高达约1,500ng/mL的份量来给予至一受试者。
[0381] 在一些实施例中，液体组合物包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约5％(w/v)至约15％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、或约40％(w/v)至约50％(w/v)的式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO。
[0382] 在一些实施例中，液体剂型含有约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约40mg至约90mg、约200mg至约300mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约110mg至约140mg、约180mg至约220mg、约280mg至约320mg、约200mg、约150mg、或约300mg式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO。
[0383] 在一些实施例中，固体组合物包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、或约80％(w/w)至约90％(w/w)的式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO。
[0384] 在一些实施例中，固体剂型含有约10mg至约1000mg、约50mg至约1000mg、约10mg至约50mg、约50mg至约100mg、约40mg至约90mg、约200mg至约300mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约110mg至约140mg、约50mg至约150mg、约180mg至约220mg、约280mg至约320mg、约200mg、约150mg、或约300mg的式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO。
[0385] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使式I化合物或SARPO血浆水平为约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约3μM,0.1μM至约1μM、约0.2μM至约2μM,1μM至约10μM、约1μM至约5μM、约2μM至约3μM、或约2.8μM至约3μM、约1.5μM至约2μM、约4.5μM至约5μM、约2.5μM至约3μM、约1.8μM、约4.8μM、约2.9μM、约2.8μM、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的剂量来给予。
[0386] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使式I化合物或SARPO血浆水平为约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约3μM、0.1μM至约1μM、约0.2μM至约2μM、1μM至约10μM、约1μM至约5μM、约2μM至约3μM、或约2.8μM至约3μM、约1.5μM至约2μM、约4.5μM至约5μM、约2.5μM至约3μM、约1.8μM、约4.8μM、约2.9μM、约2.8μM、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的剂量来给予。
[0387] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的AUC0-12为至少约3,000nghr/mL、至少约7,000nghr/mL、至少约10,000nghr/mL、至少约15,000nghr/mL、至少约20,000nghr/mL、至少约30,000nghr/mL、高达约50,000nghr/mL、高达约150,000nghr/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何AUC的份量来给予至一受试者。
[0388] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cmax为至少约300ng/mL、至少约700ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约1,500ng/mL、至少约2,000ng/mL、至少约4,000ng/mL、高达约10,000ng/mL、高达约50,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cmax的份量来给予至一受试者。
[0389] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cavg为至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、至少约700ng/mL、至少约1,000ng/mL、至少约1,500ng/mL、至少约2,000ng/mL、至少约4,000ng/mL、高达约10,000ng/mL、高达约50,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cavg的份量来给予至一受试者。
[0390] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO代谢物、或式I化合物或SARPO代谢物之前药是以致使式I化合物或SARPO代谢物血浆水平为约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约3μM、0.1μM至约1μM、约0.2μM至约2μM、1μM至约10μM、约1μM至约5μM、约2μM至约3μM、或约2.8μM至约3μM、约1.5μM至约2μM、约4.5μM至约5μM、约2.5μM至约3μM、约1.8μM、约4.8μM、约2.9μM、约2.8μM、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的剂量来给予。
[0391] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的AUC0-12为至少约1,000nghr/mL、至少约2,000nghr/mL、至少约4,000nghr/mL、至少约5,000nghr/mL、至少约8,000nghr/mL、高达约10,000nghr/mL、高达约40,000nghr/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何AUC的份量来给予至一受试者。
[0392] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cmax为至少约100ng/mL、至少约200ng/mL、至少约400ng/mL、至少约500ng/mL、至少约600ng/mL、至少约800ng/mL、高达约2,000ng/mL、高达约10,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cmax的份量来给予至一受试者。
[0393] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cavg为至少约100ng/mL、至少约300ng/mL、至少约400ng/mL、至少约600ng/mL、至少约800ng/mL、高达约2,000ng/mL、高达约10,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cavg的份量来给予至一受试者。
[0394] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使式I化合物或SARPO血浆水平为约0.1μM至约10μM、约0.1μM至约5μM、约0.2μM至约3μM,0.1μM至约1μM、约0.2μM至约2μM、1μM至约10μM、约1μM至约5μM、约2μM至约3μM、或约2.8μM至约3μM、约1.5μM至约2μM、约4.5μM至约5μM、约2.5μM至约3μM、约1.8μM、约4.8μM、约2.9μM、约2.8μM、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的剂量来给予。
[0395] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的AUC0-12为至少约200nghr/mL、至少约400nghr/mL、至少约700nghr/mL、至少约1,000nghr/mL、至少约1,500nghr/mL、至少约3,000nghr/mL、高达约5,000nghr/mL、高达约30,
000nghr/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的份量来给予至一受试者。
000nghr/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何血浆水平的份量来给予至一受试者。
[0396] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cmax为至少约30ng/mL、至少约60ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、高达约1,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cmax的份量来给予至一受试者。
[0397] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO是以致使，在第8日，受试者中的式I化合物或SARPO的Cavg为至少约20ng/mL、至少约30ng/mL、至少约50ng/mL、至少约80ng/mL、至少约90ng/mL、至少约100ng/mL、至少约150ng/mL、至少约200ng/mL、至少约300ng/mL、高达约1,
000ng/mL、高达约5,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cavg的份量来给予至一受试者。
000ng/mL、高达约5,000ng/mL、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何Cavg的份量来给予至一受试者。
[0398] 就包含DEX和式I化合物或SARPO两者的组合物而言，一些液体可包含约0.0001％(w/v)至约50％(w/v)、约0.01％(w/v)至约20％(w/v)、约0.01％至约10％(w/v)、约1％(w/v)至约3％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、约5％(w/v)至约7％(w/v)、约5％(w/v)至约15％(w/v)、约7％(w/v)至约10％(w/v)、约10％(w/v)至约15％(w/v)、约15％(w/v)至约
20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、约40％(w/v)至约
50％(w/v)的合并的DEX和式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量。一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、约80％(w/w)至约90％(w/w)的合并的DEX和式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量。在一些实施例中，在单一组合物或剂型中，DEX对式I化合物或SARPO的重量比例可为约0.1至约2、约0.2至约1、约0.1至约0.3、约0.2至约0.4、约0.3至约0.5、约0.5至约
0.7、约0.8至约1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。
20％(w/v)、约20％(w/v)至约30％(w/v)、约30％(w/v)至约40％(w/v)、约40％(w/v)至约
50％(w/v)的合并的DEX和式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量。一些固体组合物可包含至少约5％(w/w)、至少约10％(w/w)、至少约20％(w/w)、至少约50％(w/w)、至少约70％(w/w)、至少约80％、约10％(w/w)至约30％(w/w)、约10％(w/w)至约20％(w/w)、约20％(w/w)至约30％(w/w)、约30％(w/w)至约50％(w/w)、约30％(w/w)至约40％(w/w)、约40％(w/w)至约50％(w/w)、约50％(w/w)至约80％(w/w)、约50％(w/w)至约60％(w/w)、约70％(w/w)至约80％(w/w)、约80％(w/w)至约90％(w/w)的合并的DEX和式I化合物或SARPO、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量。在一些实施例中，在单一组合物或剂型中，DEX对式I化合物或SARPO的重量比例可为约0.1至约2、约0.2至约1、约0.1至约0.3、约0.2至约0.4、约0.3至约0.5、约0.5至约
0.7、约0.8至约1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.45、约0.6、约0.9、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何比例。
[0399] 在一些实施例中，治疗有效量的治疗性化合物可看情形来变化，举实例来说，DEX的每日剂量在一些情况下可介于下列的范围：约0.1mg至约1000mg、约40mg至约1000mg、约20mg至约600mg、约60mg至约700mg、约100mg至约400mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约
50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约20mg至约60mg、约60mg至约100mg、约100mg至约200mg、约100mg至约140mg、约160mg至约200mg、约200mg至约300mg、约220mg至约260mg、约300mg至约400mg、约340mg至约380mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约15mg、约30mg、约
60mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何每日剂量。DEX可给予一日一次；或一日两次或每12小时、一日三次、一日四次或一日六次，其份量分别为每日剂量的约一半、三分之一、四分之一、或六分之一。
50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约20mg至约60mg、约60mg至约100mg、约100mg至约200mg、约100mg至约140mg、约160mg至约200mg、约200mg至约300mg、约220mg至约260mg、约300mg至约400mg、约340mg至约380mg、约400mg至约500mg、约500mg至约600mg、约15mg、约30mg、约
60mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何每日剂量。DEX可给予一日一次；或一日两次或每12小时、一日三次、一日四次或一日六次，其份量分别为每日剂量的约一半、三分之一、四分之一、或六分之一。
[0400] 在一些实施例中，式I化合物或SARPO的每日剂量在一些情况下可介于下列的范围：约10mg至约1000mg、约50mg至约600mg、约100mg至约2000mg、约50mg至约100mg、约70mg至约95mg、约100mg至约200mg、约105mg至约200mg、约100mg至约150mg、约150mg至约300mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约200mg约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、约400mg至约600mg、约360mg至约440mg、约560mg至约640mg、或约500mg至约600mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约600mg、或是任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何每日剂量。式I化合物或SARPO可给予一日一次；或一日两次或每12小时、或一日三次，其份量分别为每日剂量的约一半或三分之一。
[0401] 在一些实施例中：
[0402] 1)约50mg/日至约100mg/日、约100mg/日至约150mg/日、约150mg/日至约300mg/日、约150mg/日至约200mg/日、约200mg/日至约250mg/日、约250mg/日至约300mg/日的式I化合物或SARPO、或约300mg/日至约500mg/日的式I化合物或SARPO；和/或
[0403] 2)约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约30mg/日、约30mg/日至约45mg/日、约45mg/日至约60mg/日、约60mg/日至约100mg/日、约80mg/日至约110mg/日、约100mg/日至约
150mg/日、或约100mg/日至约300mg/日的DEX是给予至对其有需求的受试者。
150mg/日、或约100mg/日至约300mg/日的DEX是给予至对其有需求的受试者。
[0404] 在一些实施例中，约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约5mg/日的DEX、约10mg/日的DEX、约15mg/日的DEX、约20mg/日的DEX、约30mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约60mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约90mg/日的DEX、约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约120mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约60mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约90mg/日的DEX、约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约120mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约
60mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约90mg/日的DEX、或约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约120mg/日的DEX是给予至该受试者。
60mg/日的DEX、约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约90mg/日的DEX、或约300mg/日的式I化合物或SARPO、和约120mg/日的DEX是给予至该受试者。
[0405] 在一些实施例中，约100mg/日的式I化合物或SARPO、和约15mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX。在一些实施例中，约100mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约200mg/日的式I化合物或SARPO、和约60mg/日的DEX。
[0406] 在一些实施例中，约75mg/日的式I化合物或SARPO、和约15mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX。在一些实施例中，约75mg/日的式I化合物或SARPO、和约30mg/日的DEX是给予至该受试者持续1、2、或3日，接着给予约150mg/日的式I化合物或SARPO、和约60mg/日的DEX。
[0407] 在一些实施例中，5-HT2A受体拮抗剂，例如式I化合物或SARPO可以根据需要给予，以治疗神经病状，例如疼痛、抑郁症或咳嗽。在一些实施例中，5-HT2A受体拮抗剂，实施例如式I化合物或SARPO、和DEX是给予至少一日一次，实施例如一日一次或一日两次，持续至少1日、至少3日、至少5日、至少7日、至少8日、至少14日、至少30日、至少60日、至少90日、至少180日、至少365日、或更久。
[0408] 在一些实施例中，治疗性化合物可以，举实例来说，和惰性稀释剂或和可食用载体调配以供口服给予、或其可包封在硬质或软质外壳明胶胶囊内、压成片剂、或直接并入用膳的食物内。就口服治疗给予而言，该活性化合物可和赋形剂合并并以可摄入片剂、颊内片剂、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、薄片(wafers)等等形式使用。
[0409] 在一些实施例中，片剂、含片、丸剂、胶囊等等也可含有下列一个或多个：结合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、或糖精；或加味剂，例如薄荷、冬青油、或樱桃加味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载剂。各种其他材料可以作为包衣存在，举例而言，片剂、丸剂、或胶囊可涂覆有虫胶、糖或两者。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和丙基对羟基苯甲酸酯、染料和香料，例如樱桃或橙子香味。可能所希望的是，在剂型或药物组合物中的材料为药学上纯净的且以运用份量而言实质上无毒。
[0410] 在一些实施例中，组合物或剂型可为液体、或可包含分散在液体中的固相。
[0411] 在一些实施例中，治疗性化合物可调配成供胃肠外或腹膜内给予。作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液可在混合有表面活性剂，例如羟基丙基纤维素的水中制备。分散液也可具有分散于甘油、液体聚乙二醇、及其混合物以内的油、或分散于甘油、液体聚乙二醇、及其混合物中的油。在平常的储存和使用条件下，这些制品可含有防止微生物生长的防腐剂。
[0412] 虽然痴呆，例如阿兹海默症(AD)的特征是认知缺陷，但神经性精神症状(痴呆的行为和精神症状，BPSD)才是看护人员负担和住院的主要驱动因素之一。BPSD症状的频率随疾病进展而增加(例如在轻度和中度AD中，高达60％，在严重AD中，高达90％)。目前市面上的痴呆疗法在治疗BPSD尚有很多改进空间，但也有其他非认知方面的顾虑。在持续缺乏疾病调修性疗法时，这变得越来越重要，因为像是敌意、侵略性、漫游、不适当性行为或失禁的症状给看护人员和家庭造成重大问题，并且是(昂贵的)养老院安置的预测因素。开出(典型的或非典型的)精神安定剂以帮助护理和看护是全球惯例。然而，FDA已经确定，精神安定剂的标示外处方对失智受试者的健康构成了重大威胁，并已发布了黑盒子警告，引证了严重的心血管不良事件和增加的死亡风险。欧盟批准了利培酮(risperidone)允许在中重度AD患者短期使用，只有在对自身或其他人造成伤害的情况下。在帕金森氏症中，精神安定剂的抗胆碱能效应是非常不欲见的，因为那些不可避免地又恶化了运动病状和营养性神经系统的症状。在所有痴呆当中，降低癫痫发作临界值是精神安定剂的另一种罕见但非常不欲见的潜在不良效应。这些关于在痴呆使用精神安定药物的顾虑致使在此类患者中使用精神安定剂的情况减少，在绝大多数的轻度至中度AD患者中，BPSD症状基本上未受治疗。
[0413] 因此，数个实施例为新颖组合物及方法，其可用于下列的症状性和疾病调修性治疗：神经退行性疾病和脑损伤，包括其后遗症，像是器质性脑症候群和慢性创伤性脑病；慢性或顽固性疼痛、和视网膜病变有关的眼科适应症、焦虑症、创伤后压力症、抑郁症、糖尿病及其并发症，像是有或无神经性疼痛的周边神经病变、伯格氏症(Buerger’s disease)、雷诺氏症、冠状动脉疾病、心绞痛、动脉粥样硬化，包括CNS，像是多发梗塞性痴呆、血管性认知功能障碍、血管性痴呆或宾斯瓦格症(Binswanger’s Disease)、和肾病变。
[0414] 在第一方面中，所提供的是增加DEX的代谢寿命的方法，该方法包含给予5-HT2A受体拮抗剂，例如M1至需要用DEX治疗的受试者，其中5-HT2A受体拮抗剂为CYP2D6酶的抑制剂且其中DEX和M1是同时存在于该受试者的体内。
[0415] 在第二方面中，所提供的是预防和DEX治疗有关的不良事件的方法，该方法包含共同给予5-HT2A受体拮抗剂，例如M1至需要用DEX治疗的受试者，其中该受试者是处于经历用DEX治疗所造成的不良事件的风险。
[0416] 在第三方面中，所提供的是在治疗神经性精神障碍时使用5HT2A受体拮抗剂，例如M1改善DEX治疗特性的方法。
[0417] 在第四方面中，所提供的是治疗神经性精神障碍的方法，该方法包含给予5HT2A受体拮抗剂，例如M1和DEX至对其有需求的受试者。
[0418] 在第一、第二、第三和第四方面的一实施例中，5-HT2A受体拮抗剂是M1，例如式I化合物或SARPO之前药、或其药学上可接受的盐。
[0419] 在第一、第二、第三和第四方面的一实施例中，5-HT2A受体拮抗剂是M1的对映异构体，例如(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)、或其药学上可接受的盐。
[0420] 在第一、第二、第三和第四方面的一实施例中，5-HT2A受体拮抗剂5-HT2A受体拮抗剂是(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)之前药、或其药学上可接受的盐。
[0421] 在第三和第四方面的一实施例中，神经性精神障碍是阿兹海默症。
[0422] 在第五方面中，所提供的是选择5-HT2A受体拮抗剂以和DEX在对其有需求的受试者中合并使用的方法。
[0423] 在第五方面的一实施例中，带有强力CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂的特定对映异构体具有较高的血脑屏障穿透作用。
[0424] 在第五方面的一实施例中，在和DEX合并给予时，带有强效CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂的特定对映异构体具有中枢对周边效应的优选比例，其中中枢效应是借由直接或间接的5HT2A受体联结方法来评估，而周边效应是借由基于血糖测量的方法来评估。
[0425] 在第五方面的一实施例中，DEX和选定的5-HT2A拮抗剂是以合并剂量给予，其中所给予的DEX份量包含约20mg/日至约80mg/日。
[0426] 在第五方面的一实施例中，DEX是和M1的选定对映异构体以合并剂量给予，其中所给予的M1对映异构体的份量包含约0.1mg/日至约1000mg/日。
[0427] 本发明一实施例为增强DEX治疗特性的方法，该方法是借由给予DEX和具有强效CYP2D6抑制活性的5HT2A受体拮抗剂、以及其自身的多重治疗益处。
[0428] 一些实施例包括治疗疾病或障碍的方法，该方法包含给予约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约300mg/日、约5mg/日至约400mg/日、约5mg/日至约500mg/日、约5mg/日至约600mg/日、约5mg/日至约1,000mg/日、约50mg/日至约1000mg/日、约100mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约1000mg/日、约150mg/日至约5000mg/日、约150mg/日至约
300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或依照所需份量的式I化合物或SARPO，以及约
0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约
120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO、或依照所需份量的DEX至对其有需求的受试者。
300mg/日、或约150mg/日至约100mg/日、或依照所需份量的式I化合物或SARPO，以及约
0.1mg/日至约1mg/日、约0.5mg/日至约15mg/日、约15mg/日至约60mg/日、约15mg/日至约
120mg/日、约0.1mg/日至约200mg/日、或任何这些值所界定的范围、或介于任何这些值之间的任何份量的式I化合物或SARPO、或依照所需份量的DEX至对其有需求的受试者。
[0429] 本发明也提供如同外消旋体或特定对映异构体的M1用于制备合并DEX治疗神经性精神障碍的药物组合物的用途，借其该组合涵盖了更广泛的症状和/或在治疗上更有效，比起单独给予任一组分，产生了加成或协同的治疗益处。
[0430] 在方法的所有实施例中，下式化合物选自下列化合物
[0431] 药物组合物和配制品
[0432] 本发明是基于下列发现：当使用前先以无机碱性材料处理树脂时，药物-树脂复合物的稳定性显著地改善了。药物-树脂复合物的稳定性可借由于最终调配之前先浸渍药物-树脂复合物来进一步改善。该药物-树脂复合物可进一步涂覆有扩散屏障，以获得所需的药物溶出曲线。
[0433] 在一个方面中，本发明提供具经改良的稳定性的药物组合物，其包含药物-树脂复合物，其中用于该复合物的树脂已以无机碱性材料处理，且其中该药物-树脂复合物已以碱化剂和任选地溶剂化剂浸渍。
[0434] 在另一方面中，本发明提供具经改良的稳定性的药物组合物，其包含药物-树脂复合物，其中用于该复合物树脂已以无机碱性材料处理，且其中该药物-树脂复合物已以L-甲硫胺酸、抗氧化剂、或其组合浸渍。药物稳定性可借由添加磷酸以及避免在配制品中使用丙二醇来进一步改善。
[0435] 在又另一方面中，本发明提供具经改良的稳定性的药物组合物，其包含药物-树脂复合物，其中本案使用的树脂已以无机碱性材料处理，且其中该药物-树脂复合物已涂覆有扩散屏障，以改变药物溶出曲线。
[0436] 在另外的方面中，本发明提供制备具经改良的药物稳定性的药物组合物的方法。该方法包括以下步骤：(1)以无机碱性材料处理树脂；(2)使药物和经处理的树脂合并，以形成药物-树脂复合物；(3)以适宜试剂浸渍或涂覆该药物-树脂复合物，以改善药物的稳定性或改变药物的溶出曲线；以及(4)调配来自先前步骤的复合物，以形成药物组合物。
[0437] 根据本发明，只要适宜用作药物的任何无毒树脂即可充分结合或吸收进入树脂。树脂为离子交换树脂。适用于本发明的离子交换树脂为不溶于水的并包含药学上惰性的有机和/或无机介质，其含有离子性或在适当pH条件下能够离子化的官能基。有机介质可为合成的(例如，丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯基苯的聚合物或共聚物)、或部分合成的(例如修饰纤维素和糊精)。无机介质包含借由添加离子基团来修饰的硅胶。也可使用共价结合的离子树脂。共价结合的离子基团可为强酸性(例如，磺酸、磷酸)、弱酸性(例如，羧酸)、强碱性(例如，一级胺)、弱碱性(例如四级铵)、或酸性和碱性的组合(Borodkin,Book chapter:Ion-exchange resin delivery system[书中章节：离子交换树脂输送系统],在“Polymers for Controlled Drug Delivery[用于控制药物递送的聚合物]”,Tarcha,P J编辑,CRC出版社(CRC Press),波卡拉顿(Boca Raton),1990；以参照方式将其整体内容并入)。
[0438] 已知可用于本发明的离子交换树脂是二乙烯基苯磺酸阳离子交换树脂，呈钠盐或钾盐形式。在一实施例中，使用具有小于150微米粒径的Purolite C 100 E MR/4395。可使用的其他市售等效树脂是Amberlite IRP-69和Dow XYS-40010.00。两者皆是由交联有约8％二乙烯基苯的聚苯乙烯构成的磺化聚合物，离子交换容量为约4.5至5.5meq/g干燥树脂(H+形式)。它们的基本差异在于物理形式。Amberlite IRP-69是由研磨Amberlite IRP-120的母体大尺寸球体所制成的尺寸范围为约5微米至约149微米的不规则形状的颗粒构成。
Dow XYS-40010.00产品是由尺寸范围为45微米至150微米的球形颗粒构成。
Dow XYS-40010.00产品是由尺寸范围为45微米至150微米的球形颗粒构成。
[0439] 在本发明中，以离子性形式存在的所有药物可用于结合离子交换树脂。此类药物包括，但不限于，许多药物家族，例如抗细菌药、抗病毒药、抗真菌药、抗寄生虫药、抗肿瘤药、抗代谢物、多肽、免疫球蛋白、免疫调节剂、血管扩张剂、抗炎症药、抗青光眼药、散瞳化合物、抗抑郁药、解痉药、抗溃疡药、抗焦虑药、钙通道阻断剂、多巴胺受体激动剂和拮抗剂、麻醉剂拮抗剂、蛋白酶抑制剂、呼吸兴奋剂、反转录病毒蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂。
[0440] 尤其受益于本发明的药物是那些，举例来说，由于氧化或水解而容易在复合后发生降解的药物。在一些实施例中，该药物是选自由下列构成的组：右美沙芬、可待因、吗啡、氢可酮(hydrocodone)、拟麻黄素、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)及其盐。在一实施例中，该药物是右美沙芬。
[0441] 根据本发明，该树脂─在和药物复合前─是在水中以无机碱性材料处理。观察到相较于使用未处理树脂的药物-树脂复合物，以经处理树脂制成的药物-树脂复合物展现显著改善的稳定性。
[0442] 该处理可借由于无机碱性材料的水溶液中浸泡树脂同时搅拌一段延长时间来进行。可使用高温来增加处理的有效性。无机碱性材料的浓度可变动。在一实施例中，无机碱性材料为2N氢氧化钠。取决于欲预先处理的树脂份量、温度、时间、无机碱性材料的种类及其浓度，该处理所需的时间也会变动。
[0443] 该处理也可在层析柱中执行，借由反复地使无机碱性材料的水溶液流过含有欲处理树脂的层析柱。
[0444] 该碱化材料是碱金属和碱土金属的药学上可接受的无机盐，例如呈氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐形式等等的锂盐、钾盐、钠盐。供树脂用的碱化剂是氢氧化钠。
[0445] 用于本发明的所有水为蒸馏水或净化水，不含矿物质、离子、和离子交换组分可用于本发明。在一实施例中，使用去离子水(DI)。
[0446] 在该碱性预处理之后，过滤收集经处理的树脂，任选地，该树脂是以水洗涤多次。随后使树脂在约50℃干燥，直到水含量小于8％，其是借由众所周知的卡尔-费雪法(Karl-Fischer方法)测得。随后可使用标准技术使干燥的经处理树脂和药物反应，以形成药物-树脂复合物。
[0447] 在一实施例中，药物-树脂复合物是借由将药物水溶液加至含有经处理树脂的容器中，并搅拌足够时间来形成。将所得药物-树脂复合物悬浮液过滤，任选地用水洗涤多次，以生成药物-树脂复合物。随后使药物-树脂复合物干燥，直到水含量低于8％，其是借由众所周知的卡尔-费雪法测得。
[0448] 为了形成有效药物-树脂复合物所需的药物和树脂份量变化很大。在决定药物对树脂的比例当中要考虑的因素是特定药物本身、树脂、反应条件、和最终剂型。该树脂对于所指涉的药物具有高负载能力。小的负载能力可能导致所得剂型过度笨重或生产昂贵。药物在树脂颗粒上的实际负载可占树脂重量介于约1％至90％的范围内，但占重量5％至30％。
[0449] 药物-树脂复合物的稳定性也借由以碱化剂浸渍该药物-树脂复合物浸渍来改善。
[0450] 用于本发明的适宜碱性制剂可为有机或无机制剂。无机碱性制剂包括，但不限于，3
碳酸盐、碱性氧化物、和氢氧化物。无机碱性制剂包括MgO、Mg(OH)2、CaCO 、Ca(OH)2、MgCO3。
在一实施例中，无机碱性制剂是氧化镁(MgO)。有机碱性制剂包括，但不限于，拟麻黄素和苯丙醇胺。
碳酸盐、碱性氧化物、和氢氧化物。无机碱性制剂包括MgO、Mg(OH)2、CaCO 、Ca(OH)2、MgCO3。
在一实施例中，无机碱性制剂是氧化镁(MgO)。有机碱性制剂包括，但不限于，拟麻黄素和苯丙醇胺。
[0451] 碱化剂是以占树脂重量约5％至约30％的份量存在。在一实施例中，碱化剂是占树脂重量约10％。
[0452] 此外，该药物-树脂复合物可以溶剂化剂处理，以帮助碱化剂的浸渍。此步骤可和浸渍氧化镁同时或在浸渍氧化镁之前进行。溶剂化剂包括多元醇，例如聚乙二醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、或PEG 3350。溶剂化剂可为占树脂重量约5％至约35％或约15％的份量。
[0453] 已观察到碱化的药物-树脂复合物，即已浸渍PEG和MgO的复合物展现显著改良的稳定性，相较于无此浸渍的药物-树脂复合物。
[0454] 由经无机碱性材料预先处理的树脂制成的药物-树脂复合物可进一步以L-甲硫胺酸浸渍。为了更佳的结果，在此步骤中添加溶剂化剂。观察到L-甲硫胺酸和溶剂化剂的浸渍改善了药物组合物的药物稳定性。在一实施例中，该浸渍是借由下列进行：添加数滴水以湿润L-甲硫胺酸、PEG和碱化的药物-树脂复合物的混合物，彻底混合这些成分，随后干燥。为了更佳的结果，在使用前，先将L-甲硫胺酸和PEG磨成细粉。L-甲硫胺酸可为占树脂重量约5％至约30％、或约10％的份量。使用的PEG份量是占树脂重量约5％至约35％、或约15％。
[0455] 其他成分，例如抗氧化剂也可和L-甲硫胺酸同时浸渍。已知抗氧化剂是改善树脂的化学稳定性。可能的抗氧化剂包括，但不限于，丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。抗氧化剂是以占树脂重量约0.05％至约0.5％、或约0.2％的份量使用。应注意到，抗氧化剂也可添加至最终配制品，而非浸渍到树脂上，以改善组合物的稳定性。
[0456] 本发明的药物-树脂复合物可配制成用于口服、局部、直肠、阴道、鼻内、或眼部给予的任何药学剂型。剂型包括糖浆和悬浮剂。用来配制药物-树脂药物组合物的常见已知成分和流程是落在本领域技术人员的职权范围内。各种方法(US 4,221,778、US 4,762,709、US 4,788,055、US 4,959,219、US 4,996,047、US 5,071,646、和US 5,186,930；以参照方式将其整体内容并入本文)可用于配制该组成物。
[0457] 测试了药物-树脂药学悬浮剂的稳定性。在用于配制悬浮液的常见已知成分中，发现丙二醇使悬浮液不稳定，而且发现磷酸使悬浮液稳定。
[0458] 本发明更提供一种药物组合物，其不仅具有稳定化的药物-树脂复合物，也具有所希望的溶出曲线。此是借由于最终配制品之前先以成膜聚合物涂覆该碱化药物-树脂复合物来实现。成膜聚合物被称作扩散屏障，因为它可减缓药物溶出的速率。可能的包衣材料包括，但不限于，羟丙基纤维素(HPC)、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、甘露醇、乳糖及其他，HPC为该包衣材料。此外，功能性包衣可用于进一步控制溶出，举例而言，持续或延迟该药物从药物-树脂复合物的释放。改变包衣份量或在相同配制品中合并包衣和未包衣的复合物可用来依照所希望调整溶出曲线。
[0459] 惯用的包衣流程(US 4,221,778A，以参照方式将其整体内容并入)可用来涂覆这些颗粒。在一实施例中，该涂覆是于配有沃斯特柱的流体床涂覆装置中进行。以三个区间收集样本，以评估被包衣增重影响的释放。涂覆之后，使复合物和胶体二氧化硅1％充分混合，接着在40℃强制通风炉中固化48小时。
[0460] 已包衣的药物-树脂复合物被配制成期望的药学剂型。根据本发明制备的药物组合物能够维持相仿于品牌产品的持续释放曲线。
[0461] 在一实施例中，口服配制品和片剂配制品为肠溶包衣分层配制品，其包含一分离层，以将酸性肠溶包衣材料和身为酸敏感物质的奥美拉唑(omeprazole)分开。本案揭示的HPC或其他适宜聚合物可用于在所述配制品将核心材料和肠溶包衣层分开的层中。
[0462] 合成方法
[0463] SGL盐酸盐(CAS号：135159-51-2)，它的系统名称为丁二酸单(2-(二甲基胺基)-1-((2-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)苯氧基)甲基)乙基)酯盐酸盐，可经由许多合成方法制造(Chen等人,A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues[沙格雷酯盐酸盐的实用合成及其类似物的体外血小板聚集抑制剂活性],Chinese Chemical Letters[中国化学快报],第21卷,第3期,2010年3月,第287-28页；J Med Chem[药物化学杂志]33(6)(1990)；CN 103242179A；WO 2015008973；以参照方式并入本案)。
[0464] 2-羟基-3’-甲氧基联苄与表氯醇凭借碱在适宜溶剂中的反应给予2-(2,3-环氧基丙氧基)-3’-甲氧基联苄，其与二甲胺在适宜溶剂中回流反应生成了2-[3-(二甲基胺基)-2-羟基丙氧基]-3’-甲氧基联苄。最后，此化合物是以琥珀酸酐处理，同时于适宜溶剂中与酸一起回流。
[0465]
[0466] 如下列方案显示，2-羟基-3’-甲氧基联苄与表氯醇凭借NaH在DMF中的反应给予2-(2,3-环氧基丙氧基)-3’-甲氧基联苄，其与二甲胺在回流THF中反应生成了2-[3-(二甲基胺基)-2-羟基丙氧基]-3’-甲氧基联苄。最后，此化合物是在回流THF中，以琥珀酸酐处理及在丙酮中，以HCl处理(J Med Chem[药物化学杂志]33(6)(1990)，以参照方式并入本案)。
[0467]
[0468] SGL盐酸盐是由水杨醛经由苄基保护、还原、氯化、艾伯佐夫反应(Arbuzov reaction)、威悌-霍纳反应(Wittig-Horner reaction)、催化性氢化以生成2-2-(3-甲氧基苯基)乙酚，使其与表氯醇反应、胺化、酯化和盐形成而合成。
[0469] 用于制备SGL盐酸盐片剂的SGL盐酸盐药物物质是达到可接受的纯度，单一异质含量满足相应的要求。SGL盐酸盐是由适宜的溶剂系统再结晶，以获得纯的SGL盐。溶剂系统包含一个或多个溶剂，例如丙酮、乙腈、丙腈、1,4-二噁烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环丁砜、二甲亚砜等，或这些超过两种和甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚或等等的混合物可用作SGL盐酸盐的再结晶溶剂；或C2-10烷烃、C3-10酮、C2-10羧酸酯、C1-10卤化烷烃、芳香烃或芳香族衍生物在室温至回流温度，水作为再结晶溶剂或有机溶剂、水性5％或更多(US 4,485,258 A；CN 101,239,920 A；以参照方式将整体内容并入)。
[0470]
[0471] SGL的对映体纯的形式可使用手性配体制造，以诱发形成如下所示的选择的单一对映异构体：
[0472]
[0473]
[0474] 手性有机化合物在具有有用的生物活性医药品、农化品及其他材料扮演重要角色。酶和其他天然结合位点是识别带有特定手性的受质，以产生各式各样生物功能。这些酶或受体位点的作用是特异性的，因为手性的缘故，对映异构体可展现不同的特性。因此就生物活性化合物而言，对映异构体中可能只有一者是有活性的，另一者则没有活性，对映异构体两者都有活性，但它们具有不同效力或对映异构体两者具有类似或相等的活性。因此，药物的对映体纯分子的制造是令人感兴趣的并且方法论具有三个基本策略，1)解析(2)使用手性结构单元以及(3)不对称合成。迄今为止，不对称合成提供最有效地使用一个手性材料来制备另一者。
[0475]
[0476] 生物上感兴趣的对映体纯的分子的制备可有效地借由不对称合成实现。此方法涉及到在手性受质的影响下，从前手性起始材料创建一个或多个手性中心。对映体纯的化合物的制备涉及使用手性辅剂、手性试剂或手性催化剂、或其组合。
[0477] 在另一实施例中，本披露内容的化合物可由(2R)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇和(2S)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇(方案VIII)制备。
[0478] 可在文献中查得各种多功能和便利的手性羧酸配体，例如扁桃酸、2-甲基扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-甲氧基扁桃酸、O-乙酰基扁桃酸、α-甲氧基苯基乙酸、苹果酸、酒石酸等。手性配体可以从容易取得的结构单元制备(Moloney等人,Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid[衍生自樟脑酸的手性羧酸配体],
Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称],第7卷,第9期,1996年9月,第2551-2562页；US
7230135 B2；Product:(S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene[产物：
(S)-2-氨基-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-萘],手性探索公司(Chiral Quest Corp)；Ager(编辑),CHAPTER I CHIRAL HYDROXY COMPOUNDS AS LIGANDS IN ASYMMETRIC SYNTHESIS[],Handbook of Chiral Chemicals[第一章手性羟基化合物作为非对称合成中的配体],第二版；Hu等人,Adventure in Asymmetric Hydrogenation:Synthesis of Chiral
Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics[不对称氢化中的冒险：手性磷配体的合成和杂芳烃的不对称氢化],Top Organomet Chem[有机金属化学专题]36:313-354(2011)；Ishihara等人,An extremely simple,convenient,and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of
secondary alcohols[一种非常简单、方便和选择性的方法，用于在仲醇存在下乙酰化伯醇],J.Org.Chem.[有机化学杂志],58(15),第3791-3793页(1993)；Edwards等人,The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine,using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent[使用甲磺酰氯-N,N-二甲基甲酰胺试剂，通过氯立体选择性置换羟基],Carbohydrate Research[碳水化合物研究],第35,第1期,第111-
129页(1974年7月)；以参照方式并入本案)。
Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称],第7卷,第9期,1996年9月,第2551-2562页；US
7230135 B2；Product:(S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene[产物：
(S)-2-氨基-1,2,3,4-四氢-6-甲氧基-萘],手性探索公司(Chiral Quest Corp)；Ager(编辑),CHAPTER I CHIRAL HYDROXY COMPOUNDS AS LIGANDS IN ASYMMETRIC SYNTHESIS[],Handbook of Chiral Chemicals[第一章手性羟基化合物作为非对称合成中的配体],第二版；Hu等人,Adventure in Asymmetric Hydrogenation:Synthesis of Chiral
Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics[不对称氢化中的冒险：手性磷配体的合成和杂芳烃的不对称氢化],Top Organomet Chem[有机金属化学专题]36:313-354(2011)；Ishihara等人,An extremely simple,convenient,and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of
secondary alcohols[一种非常简单、方便和选择性的方法，用于在仲醇存在下乙酰化伯醇],J.Org.Chem.[有机化学杂志],58(15),第3791-3793页(1993)；Edwards等人,The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine,using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent[使用甲磺酰氯-N,N-二甲基甲酰胺试剂，通过氯立体选择性置换羟基],Carbohydrate Research[碳水化合物研究],第35,第1期,第111-
129页(1974年7月)；以参照方式并入本案)。
[0479]
[0480]
[0481] 对映体纯的沙格雷酯可从二甲基胺基-丙二醇开始，借由于以琥珀酸选择性酯化的二醇上的主要位置形成酚醚来制备。反应的顺序可借由改变次序来异动。对映体纯的沙格雷酯可从二甲基胺基-丙二醇开始，借由选择性地在主要位置形成酚醚，随后用琥珀酸在二级羟基酯化来制备(方案X)。
[0482]
[0483] 为了制备化合物197-205，在所有以上方案中，2-(3-甲氧基苯乙基)酚被置换成适当的市售酚衍生物，例如4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-醇、3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-醇、2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-醇、4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-醇、4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-
2-醇、3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-醇、3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-醇、2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-醇、和2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-醇。
2-醇、3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-醇、3’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-醇、2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-3-醇、和2’-甲氧基-[1,1’-联苯]-2-醇。
[0484] 类似地，为了制备化合物191-196和同系物，在所有以上方案中，2-(3-甲氧基苯乙基)酚被置换成适当的市售酚衍生物，例如2-(3-甲氧基苄基)酚、2-(3-(3-甲氧基苯基)丙基)酚、2-(4-(3-甲氧基苯基)丁基)酚、2-(5-(3-甲氧基苯基)戊基)酚、2-(6-(3-甲氧基苯基)己基)酚、2-(7-(3-甲氧基苯基)庚基)酚、2-(8-(3-甲氧基苯基)辛基)酚、2-(9-(3-甲氧基苯基)壬基)酚、和2-(10-(3-甲氧基苯基)癸基)酚。
[0485] 手性分离
[0486] 可用于本发明化合物的对映异构分离和非对映异构分离的手性剂包括，但不限于，下列：
[0487]
[0488]
[0489] 非对映异构化合物和盐的形成是在适宜的反应介质中进行。适宜的反应介质包括水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醚、甲基三级丁基醚、四氢呋喃、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯、和/或其混合物。
[0490] SARPODEXTERTM和SARPODEXAMIDETM
[0491] 在以上方案中，可用于合成SARPODEXAMIDETM衍生物的联结子包括，但不限于，文献描述的联结子(Simplicio等人,Prodrugs for Amines[胺的前药],Molecules[分子]13,519-547(2008)；Mahato等人,Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency[用于改善肿瘤靶向性和效率的前药],Adv Drug Deliv Rev[高级药物递送评论].63(8):659-670(2011年7月18日)；Jornada等人,The Prodrug Approach:A
Successful Tool for Improving Drug Solubility[前药方法：用于提高药物溶解度的成功工具],Molecules[分子]21,42(2016)；Jain等人,Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers[含有生物可裂解和药物可释放的二硫化物接头的互联体前药],Bioorganic Chemistry[生物有机化学]49C:40-48(2013年7月)；US 20130053301、WO 2011089216 A1；WO 2006136586 A2；US7932294；US 20060046967 A1；US 8357723；US 8349901；US 8354455；US 9550734；US 20160220694；US 20160002167；
US 20150328323；US 9090563；US 20140058063；US 20130158271；US 8288557；US
20110274695；WO 1998043961；以参照方式并入本文)，其使用习知的酰胺化和酰化技术(Synthesis of amides[酰胺的合成],Organic Chemistry Portal[有机化学门户网站],Making Amides from Acid Anhydrides[由酸酐制备酰胺],Making Amides from
Carboxylic Acids[由羧酸制备酰胺],Making Amides from Acyl Chlorides[由酰氯制备酰胺],Making Amides from Nitriles[由腈类制备酰胺]-所有这些都可以在Chemistry LibreTexts网站上找到；MAKING AMIDES[制备酰胺]，可在Chemguide.co.uk查到；WO
1998043961；各以参照方式将整体内容并入本案)。
Successful Tool for Improving Drug Solubility[前药方法：用于提高药物溶解度的成功工具],Molecules[分子]21,42(2016)；Jain等人,Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers[含有生物可裂解和药物可释放的二硫化物接头的互联体前药],Bioorganic Chemistry[生物有机化学]49C:40-48(2013年7月)；US 20130053301、WO 2011089216 A1；WO 2006136586 A2；US7932294；US 20060046967 A1；US 8357723；US 8349901；US 8354455；US 9550734；US 20160220694；US 20160002167；
US 20150328323；US 9090563；US 20140058063；US 20130158271；US 8288557；US
20110274695；WO 1998043961；以参照方式并入本文)，其使用习知的酰胺化和酰化技术(Synthesis of amides[酰胺的合成],Organic Chemistry Portal[有机化学门户网站],Making Amides from Acid Anhydrides[由酸酐制备酰胺],Making Amides from
Carboxylic Acids[由羧酸制备酰胺],Making Amides from Acyl Chlorides[由酰氯制备酰胺],Making Amides from Nitriles[由腈类制备酰胺]-所有这些都可以在Chemistry LibreTexts网站上找到；MAKING AMIDES[制备酰胺]，可在Chemguide.co.uk查到；WO
1998043961；各以参照方式将整体内容并入本案)。
[0492] 酯化：酯是衍生自羧酸。羧酸含有-COOH基团，在酯中，此基团的氢被烃基R’置换，例如烷基、环烷基、芳基、和杂芳基。酯是于羧酸和醇在酸催化剂的存在下加热时制得。该催化剂为酸，通常是浓硫酸。在一些情况中，可使用无水氯化氢气体。也时常使用TsOH(对甲苯磺酸)。
[0493] 酯化反应是缓慢且可逆的。酸RCOOH和醇R’OH(其中R和R’可相同或不同)之间的反应方程式是：
[0494]
[0495] 醇一般是使用作为溶剂，所以过量存在(酯化可在下列网站查到：Chem Portal[化学门户网站],organic chemistry org；,master organic chemistry,vigo schools,and science jrank org；WO 1998043961；以参照方式并入本文)。
[0496] SARPODEXTERTM的制备
[0497] 在制备本申请的组合物的另一实施例中，非对映体纯的SARPODEXTER可借由使消旋的沙格雷酯和光学上纯的右啡烷(DO-H3，化合物151)在温和酯化条件下反应来获得，以获得非对映异构酯的混合物，化合物165-166，其可借由上文提到的结晶和层析技术及本说明书描述的技术来分离，以获得非对映体纯的SARPODEXTER 165和166。
[0498]
[0499] SARPODEXAMIDETM衍生物的制备
[0500] 式I化合物或SARPOdexamidetm衍生物可借由下列获得：使如同单一异构体或其混合物的右美沙芬和2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯在回流甲苯中反应，于是获得N-去甲基化化合物。
[0501]
[0503] 如上述般获得或购得的N-去甲基右美沙芬(CAS号：125-71-3)可以三氟甲磺酸酐和吡啶在室温处理(Liebigs Ann.Chem.[莱比锡化学年鉴]1986,336和WO 1998043961，将整体内容并入本文)。
[0504] 光学上纯的SARPODEXAMIDE
[0505]
[0506] 如方案XIII所示，酰胺(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(桥亚胺基乙醇基)菲-
11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物167)和(R)-1-(二甲基胺)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(桥亚胺基乙醇基)菲-11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物168)可由沙格雷酯借由使用HBTU合并许尼碱(Hünig’s base)以N-去甲基右美沙芬酰胺化在1-2h获得。可使用下列试剂，例如铀盐(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基胺基氧基)二甲基胺基吗啉代碳六氟磷酸盐(COMU)、2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基亚胺基)乙酸乙酯(o-NosylOXY)、EDCI和NaHCO3、B(OCH2CF3)3、三甲基铝、三氟甲磺酸镧、ZrOCl2·8H2O、甲磺酰氯和N-甲基咪唑、N,N’-羰二咪唑(CDI)等。
11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物167)和(R)-1-(二甲基胺)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氢-5H-9,4b-(桥亚胺基乙醇基)菲-11-基)-4-氧代丁酸酯(化合物168)可由沙格雷酯借由使用HBTU合并许尼碱(Hünig’s base)以N-去甲基右美沙芬酰胺化在1-2h获得。可使用下列试剂，例如铀盐(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基胺基氧基)二甲基胺基吗啉代碳六氟磷酸盐(COMU)、2-氰基-2-(2-硝基苯磺酰氧基亚胺基)乙酸乙酯(o-NosylOXY)、EDCI和NaHCO3、B(OCH2CF3)3、三甲基铝、三氟甲磺酸镧、ZrOCl2·8H2O、甲磺酰氯和N-甲基咪唑、N,N’-羰二咪唑(CDI)等。
[0507] 光学上纯的SARPODEXTM盐
[0508]
[0509] 化合物50和化合物149在氯仿或其他适宜溶剂，例如二氯甲烷、DMF等中形成右美沙芬(S)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯(S-SARPODEXTM)盐和右美沙芬(R)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸酯(R-SARPODEXTM)盐的非对映异构盐混合物，这些可借由于适宜溶剂，例如DMF中结晶和再结晶和/或本说明书提到并描述的层析技术来分离。
[0510] 在一实施例中，所提供的是用于分离化合物的非对映异构体的方法，该方法是借由使用离子性液体来增加分离效率。当非对映异构体，举例来说，是借由，例如液体-液体萃取的方法分离时，可使用一个或多个离子性液体作为萃取剂。
[0511] 在一实施例中，此分离方法可在含有至少一对非对映异构体的混合物的化合物进行，这些非对映异构体可借由使该混合物接触至少一个离子性液体，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体来分离。本案揭示的本发明于是包括用于分离非对映异构体的方法、此类方法的用途、以及借由此类方法所获得及可获得的产物。
[0512] 在另一实施例中，此分离方法可在化合物，例如SARPODEXTM盐的非对映异构体混合物进行，其中，该非对映异构体是借由使该混合物接触至少一个离子性液体，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体来分离。
[0513] 在又另一实施例中，提供有一用于从两个非对映异构体的混合物中分离TM
SARPODEX 的赤型或苏型非对映异构体的方法，该方法是借由使用至少一个离子性液体作为萃取溶剂的液体-液体萃取。
SARPODEX 的赤型或苏型非对映异构体的方法，该方法是借由使用至少一个离子性液体作为萃取溶剂的液体-液体萃取。
[0514] 另一实施例为用于执行选自由下列构成的组的工业操作的方法：校准操作、清洁操作、润洗操作、干燥操作、微粒去除操作、溶剂操作、分散操作、热传递操作、以及绝缘操作，该方法包含使包含SARPODEXTM的一对非对映异构体的混合物和至少一个离子性液体接触，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体，并在该操作中运用所分离的非对映异构体。
[0515] 另一实施例为用于从化合物的一对非对映异构体分离一个非对映异构体和另一个非对映异构体的方法。在此类方法中，离子性液体是用于促进分离，这些非对映异构体可借由使该混合物和至少一个离子性液体接触，其中这些非对映异构体的一者是比另一非对映异构体的溶解程度更高，并从该混合物分离该较低溶解度的非对映异构体。
[0516] 术语“离子性液体”是定义为在约100℃或低于约100℃时呈流体的有机盐。
[0517] “液体-液体萃取”是借由于两个不混溶的液相之间的分配来分离溶液中的组分的方法。液体-液体萃取涉及使物质从一个液相转移到第二个不混溶的液相中，并且使用萃取剂或溶剂来实行。
[0518] 液体混合物中的组分可借由，例如使用单一平衡(或理论)阶段、或使用多重阶段的液体-液体萃取的方法分离。平衡、或理论阶段是允许进料和不混溶的液体充分混合以使浓度接近平衡，接着将两个不混溶液相物理分离的装置。单一阶段装置可为分液漏斗、或搅拌容器，其允许将进料和不混溶的萃取剂充分混合。在充分混合之后，可借由，举例来说，倾析来回收这些液体的一或两者。
[0519] 用于液体分离的多重阶段装置可为交错流或逆流装置。在多重阶段装置中，进料进入第一平衡阶段并和萃取剂接触。使两个液相混合，一个相的液滴是悬浮于第二相中，随后将两相分离，使来自第一阶段的SARPODEXTM和另外的萃取剂接触，并重复该分离方法。下列方法：(1)使SARPODEXTM和萃取剂接触，(2)允许接近平衡浓度，以及(3)重复地分离液相，直到达到感兴趣组分的所希望纯度。平衡阶段的数目将取决于所希望纯度，还有组分在萃取剂中的溶解度以及进料和萃取剂的流速。
[0520] 在交错流系统(或装置)中，进料在第一平衡阶段中首先和萃取剂接触。来自此阶段的SARPODEXTM随后级联通过一个或多个额外的阶段。在各个阶段，SARPODEXTM和新鲜的萃取剂接触，并实现SARPODEXTM中的所希望组分的进一步纯化。交错流系统的一个实例是显示在图式，其中SARPODEXTM的苏型异构体是使用离子性液体1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([bmim][BF4]作为萃取剂来纯化。
[0521] 在逆流系统或装置中，萃取剂在离进料最远的阶段进入，并且两相是从两个不同的(例如相反)方向通过并穿过彼此。图式绘示SARPODEXTM的苏型和赤型异构体从该进料的逆流分离。
[0522] 用于液体-液体萃取的设备可被分类成“阶段式”或“连续式(微分)接触”设备。阶段式设备也称作“混合机-沉降机”。液体的混合是借由使进料和萃取剂接触而发生，随着两相分离，所得分散液是沉降。混合可使用挡板或叶轮发生，分离方法可以分批或连续进行。沉降机可为简单的重力沉降机，例如倾析器，或可为旋风分离器或离心机，其加强了沉降的速度。
[0523] 连续式接触设备通常被排列成用于不混溶液体的多阶段逆流接触，而在阶段之间没有液体彼此的重复分离。反之，液体在通过设备的整个过程中保持连续的接触。逆流流动是借由液体密度和重力(垂直塔)或离心力(离心萃取机)的差异来维持。重力操作式萃取机可分为喷淋塔、填料塔或多孔板(筛板)塔。重力操作塔也包括本领域已知的带有旋转搅拌器和脉冲塔的塔。
[0524] 当化合物，例如SARPODEXTM的非对映异构体，尤其是2,3-二氢十氟戊烷的苏型和赤型异构体是借由例如液体-液体萃取的方法来分离时，可使用上述的任何设备执行分离。在一较佳实施例中，分离是使用具有多孔板的垂直塔进行。在从含有萃取剂和较高溶解度的非对映异构体的相中分离含有较低溶解度的非对映异构体的相之后，可以借由例如蒸馏的方法将较高溶解度的非对映异构体从萃取剂中分离。
[0525] 借由液体-液体萃取将物质从一个液相转移到分别的不混溶相中，以及其中所使用的设备(Robbins and Cusack,“Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment[液-液萃取操作和设备]”在Perry’s Chemical Engineers’ Handbook[佩里的化学工程师手册],第7版,(McGraw-Hill,1997,第15节)，以参照方式并入)。和应用于本文所述的分离相同或相似的已知液体-液体萃取方法的操作原理包括使用乙醚或乙酸乙酯作为萃取剂从水回收乙酸(Brown,Chem.Engr.Prog.[化学与生物分子工程](1963)59:65)，用甲基异丁基酮作为萃取剂从水回收酚是物(Scheibel“,Liquid-Liquid Extraction[液-液萃取],”Perry and Weissburg(编辑),Separation and Purification[分离和纯化],第3版(1978)第3章,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),霍博肯,新泽西州)，以参照方式并入)。
[0526] 溶剂的介电常数(使溶剂是用于解析)改变结晶的形成、组成和对映异构体辨别(Sakai等人,Tetrahedron:Asymmetry[四面体：不对称],14,3716(2003)，以参照方式并入)。结晶质非对映异构体的组成也受到反应混合物的pH影响(Fogassy等人,J.Chem.Res.[化学研究杂志],S 11,346(1981)；Fogassy等人,J.Chem.Soc.[化学学会杂志]Perkin Trans.[珀金会报]2.(1988)，以参照方式并入)。非对映异构体的纯度(de)可使用结构相关的解析剂的混合物来改善。在文献中时常称作“荷兰式解析”(Kellogg等人,Synthesis[合成],1626(2003)，以参照方式并入)。假使非对映异构体盐不能借由分级沉淀分离，则可借由分级沉淀从溶剂合物形成溶液得到其结晶质溶剂合物(Schindler等人,Chirality[手性],19,239(2007)，以参照方式并入)。当不适宜分离非对映异构体的溶剂含有和溶剂合物形成溶液结构上部分相似的化合物时，对映异构体的分离是借由非对映异构体盐的分级沉淀变得可行(Palovics等人,Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization[通过结晶分离手性化合物的混合物],Advances in Crystallization Processes[结晶过程的进展],第1-37页(2012)；US 214,720 A；Chem.Abs.[化学文摘]124,117097(1995)；US 2,133,894 A；Chem.Abs.[化学文摘]139,90595(2001)，以参照方式将整体内容并入)。
[0527] 在形成外消旋体的对映异构混合物的熔融物结晶时，共晶组合物通常决定结晶混合物和油性残余物的组成。该共晶组合物可以从二元熔点相图中获知。当初始异构组合物(ee0)高于共晶组合物时，纯的光学异构体可结晶。
[0528] 离子性液体、或其二或多者的混合物可用于本发明来分离化合物的非对映异构体。很简单地，离子性液体就是完全由离子组成的液体。当，举例来说，SARPODEXTM的非对映异构体是借由例如液体-液体萃取的方法分离时，所使用的萃取剂可为离子性液体或二或多个离子性液体的混合物。离子性液体是在室温(约25℃)为液体的有机化合物。他们和大多数盐的不同的处于他们具有非常低的熔点，并且他们液体一般倾向于在广大温度范围内是液体。那些也一般倾向于不溶于非极性烃；和水不能混溶(取决于阴离子)；并且是高度电离的(但具有低介电强度)。离子性液体基本上没有蒸汽压，大部分是空气和水稳定的，他们可以是中性、酸性或碱性。
[0529] 可用于本案的离子性液体的阳离子或阴离子原则上可为任何阳离子或阴离子，以使阳离子和阴离子一起形成在约100℃或低于约100℃时为液体的有机盐。然而，离子性液体的特性可借由改变阳离子和/或阴离子的身份来量身订作。举例来说，离子性液体的酸度可借由改变所使用的路易斯酸的摩尔当量和类型以及组合来调整。
[0530] 许多离子性液体是借由下列形成：使含氮杂环，优选杂芳环和烷基化制剂(举例来说，烷基卤化物)反应以形成四级铵盐，并和各式路易斯酸或其共轭碱进行离子交换或其他适宜的反应来形成离子性液体。适宜的杂芳环的实例包括经取代吡啶、咪唑、经取代咪唑、吡咯和经取代吡咯。这些环可被实际上任何直链、支链或环状C1-20烷基来烷基化，但优选的是，该烷基为C1-16基团，因为大于此的基团可能产生低熔点固体而不是离子性液体。各式三芳基膦、硫醚和环状和非环状四级铵盐也可用于此目的。可使用的相对离子包括氯铝酸根、四氯铝酸根(III)、溴铝酸根、氯化镓、四氟硼酸根、四氯硼酸根、六氟磷酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、六氟锑酸根、六氟砷酸根、四氯铝酸根、四溴铝酸根、过氯酸根、氢氧根阴离子、二氯化铜阴离子、三氯化铁阴离子、三氯化锌阴离子，以及各种镧、钾、锂、镍、钴、锰、和其他含金属阴离子。
[0531] 离子性液体也可借由盐复分解(salt metathesis)、借由酸碱中和反应或借由将所选定的含氮化合物四级铵化来合成；或那些可从数间公司购得，例如默克(Merck)(达姆施塔特,德国)或巴斯夫(BASF)(芒特奥利夫,新泽西州州)。
[0532] 在一实施例中，可制备离子性液体库，举实例来说，借由制备特定阳离子(例如四级铵阳离子)的各式烷基衍生物，并改变缔合的阴离子(US 20090131728 A1，以参照方式将整体内容并入)。在另一实施例中，本发明的非对映异构体可借由于固相萃取(SPE)程序中以混合模式吸附剂的阳离子交换来有效地分离。
[0533] 在一实施例中，非对映异构体可借由萃取蒸馏分离，其中使欲分离的各式非对映异构体的分压改变到不同程度的辅剂是允许借由蒸馏以良好产率来容易地分离非对映异构体。分离可使用分馏塔完成，优选地在约10-3巴至约1巴的低压(US 4874473 A、US 20070225505 A1，以参照方式将整体内容并入)。
[0534] 在一实施例中，逆相(RP-HPLC)和正相层析(NP-HPLC)分离可用于分离本发明的非对映异构体。可用于分离对映异构体的柱可为Primesep C、NUCLEOSIL、纤维素基底手性HPLC柱、SHISEIDO手性CD-Ph等(Fekete等人,Comparative Study Separation of Diastereomers by HPLC[高效液相色谱法分离非对映异构体的对比研究],
Chromatographia[色谱学],57,No.3/4(2003年2月),US 7119211 B2，以参照方式将整体内容并入)。
Chromatographia[色谱学],57,No.3/4(2003年2月),US 7119211 B2，以参照方式将整体内容并入)。
[0535] 药物配制品
[0536] 可制备本发明的组合物，将式I化合物或SARPODEXTM加至并溶于适宜的溶剂中。将依此获得的溶液加至复合硅酸镁铝，以形成糊状物质。尽管前述步骤是在大约室温下进行的，但如果需要，可以采用高温。然后，添加氯化钠和糖精钠，并均匀分布于该糊剂。食用色素和加味材料可以在制备方法的任何阶段并入该系统。在另一实施例中，将可溶性成分加至在第一步骤制备的式I化合物或SARPODEXTM溶液。依此获得的糊剂可轻易地并入传统的硬糖形成物质中，该物质继而可借由常规程序处理成具吸引力的、口味宜人的口含片，各别含有均匀分布的治疗有效量的式I化合物或SARPODEXTM。
[0537] 本案所呈现的制备方法的异动是落入本发明的范围内。举例来说，在制造本发明的组合物时，我们可混合式I的(R,S)化合物或SARPODEXTM、式I的R-或S-化合物或SARPODEXTM和复合硅酸镁铝，之后对其添加适宜的溶剂，以形成糊剂。在使混合物形成糊剂前，可先将氯化钠和糖精钠加至右美沙芬-复合硅酸镁铝混合物。在可替代方案中，可将氯化钠和糖精钠加至该糊剂。再者，可将适宜的加味剂和着色剂加至干燥的混合物或加至糊剂。在执行本发明时，可运用适用于药学用途的任何医药上可接受的有机溶剂，其中式I化合物或SARPODEXTM是可溶的。于是，举例来说，可使用有机溶剂，例如丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、苄醇等。在本发明组合物的实施例中，苄醇是运用作为SAPRODEXTM的溶剂。
[0538] 食用着色剂和食用加味剂可用于制备本发明组合物。适宜使用的加味剂包含，举例来说，甘草、姜、天然水果萃取物等。作为着色剂，我们可使用适宜用于食物及药物的任何颜色。用于配制本发明组合物的着色剂的用量和加味剂的用量是可变的。
[0539] 在一实施例中，该配制品含有约0.3g至约1.5g、约1.0g的增稠剂；约1g至约10g、约2.5g的1,2-丙二醇作为助溶剂；约0.12g至约0.19g、或0.15g的至少一个对羟基苯甲酸酯防腐剂，例如甲基对羟基苯甲酸酯；约0.05g至约0.2g、或约0.1g的山梨酸；约30g至约60g、或
40g的糖醇溶液；约0.05至约0.2g、或0.1g的人工甜味剂；生成约2.10g的所希望强度的份量的式I化合物或SARPODEXTM-树脂复合物(用以在20ml成人12小时剂量中传递相当在60mg式I化合物或SARPODEXTM所需的1:6复合物的份量)；以及足够的水使体积达到100ml。
40g的糖醇溶液；约0.05至约0.2g、或0.1g的人工甜味剂；生成约2.10g的所希望强度的份量的式I化合物或SARPODEXTM-树脂复合物(用以在20ml成人12小时剂量中传递相当在60mg式I化合物或SARPODEXTM所需的1:6复合物的份量)；以及足够的水使体积达到100ml。
[0540] 在另一实施例中，适宜的增稠剂包括：黄蓍；膨润土；阿拉伯胶以及纤维素的低级烷基醚(包括纤维素醚的羟基和羧氧基衍生物)。例示的对羟基苯甲酸酯防腐剂为C1-C4烷基对羟基苯甲酸酯，也就是甲基、乙基、丙基、和丁基对羟基苯甲酸酯。在一实施例中，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯皆存在于配制品中，呈甲基对羟基苯甲酸酯对丙基对羟基苯甲酸酯为约2.5:1至约7.5:1的比例。在另一实施例中，甲基和丙基对羟基苯甲酸酯比为4:1。
[0541] 在一实施例中，人工甜味剂是糖精或阿斯巴甜的一种形式。在一实施例中，糖精是糖精钠。在其他实施例中，可用其他已知甜味剂，例如糖醇山梨醇的等效增甜份量来取代。
[0542] 在另一实施例中，当以每12小时给予一次剂量时，该配制品包含足以递送治疗有效量的式I化合物和/或式II化合物、或SARPODEXTM达大约12小时的一段时间至对此类给予有需求的患者的份量的树脂酸盐。
[0543] 在一实施例中，该配制品包含20ml的成人剂量，其含有大约420mg的树脂酸盐，以递送相当在60mg的式I化合物或SARPODEXTM，当药物对树脂的比例为1:6且每100ml配制品中存在2.10g的树脂酸盐时。该剂量可类似地改成已知用于给予尚未和树脂复合的右美沙芬，即典型的每次剂量为15mg-30mg右美沙芬氯溴酸盐，一日1至4次，变成S-20ml，一日一到两次。
[0544] 在另一实施例中，该配制品包含根据本发明阻断NMDA受体的无毒物质，其为右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基吗啡喃)、式I化合物或SARPODEXTM或其衍生物、和SaprodexterTM、其混合物和药学上可接受的盐。
[0545] 在另一实施例中，该配制品包含阻断NMDA受体的物质，包括金刚烷胺(1-胺基金刚烷胺)、美金刚(3,5二甲基胺基金刚烷酮)、吡咯并喹啉醌和顺式-4-(膦酰甲基)-2-哌啶羧酸、其混合物和药学上可接受的盐。在NMDA受体拮抗剂中，式I化合物或SARPODEXTM或其药学上可接受的盐。(US 5,891,885，以参照方式将其整体内容并入)。
[0546] 在另一实施例中，治疗性组合物包含至少一个其他药理活性物质，例如，咖啡因(兴奋剂)、止吐药物，例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、颠茄生物碱和吩噻嗪类，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、和异丙嗪(promethazine)、非麻醉性止痛剂，例如，乙酰胺酚(acetaminophen)或非类固醇抗炎药物，例如阿司匹林、双氯芬酸(diclofenac)、二氟苯醚(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟芬酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)等。
[0547] 本发明化合物和组合物的合成
[0548] 所有反应都在氩气氛下以无水溶剂进行，除非另有指明。无水氯仿(CH3Cl)、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、和乙腈(CH3CN)为购得或制备。购买和使用所有市售试剂，并无进一步纯化。购买和使用所有市售试剂，并无进一步纯化。反应是借由硅胶盘(Merck TLC硅胶60 F254)上的薄层层析(TLC)，使用UV光，以PMA(磷钼酸的乙醇溶液)或ANIS(对茴香醛的乙醇溶液)作为目视剂来监控。产物的纯化是借由通过硅胶60(0.060--0.200mm)的柱层析执行。NMR光谱是于Bruker AVANCE III 500MHz(布鲁克公司(Bruker Corporation),比勒利卡,马萨诸塞州,美国)上获得，使用残余的未氘化溶剂或TMS(四甲基硅烷)作为内部参考。高解析质谱(HR-MS)是于JEOL JMS-700(JEOL,东京,日本)上使用EI(电子撞击)记录。
[0549] 实例1
[0550] 右美沙芬已由苄基异喹啉(带有平面结构)借由格氏环化反应(Grewe’s cyclization)合成，给予相应的吗啡喃，其中该1,2,3,4,5,6,7,8-八氢-1-(4-甲氧基苄基)异喹啉转换成N-甲酰基衍生物，结晶成N-甲酰基吗啡喃，使该甲酰基还原成N-甲基，给予3-甲氧基-17-甲基吗啡喃。右美沙芬是易溶于96％乙醇且基本上不溶于水。右美沙芬可为单水合氯溴酸盐或结合至以聚苯乙烯磺酸为基底的离子交换树脂。右美沙芬在水中的比旋光度为+27.6°(20℃，钠D-线)。
[0551] 实例2
[0552] 使等摩尔的沙格雷酯(429.506g/mol)和右美沙芬(271.40g/mol)在适宜溶剂中混合，搅动并使其结晶。式I化合物或沙格雷酯的酸性阴离子和右美沙芬正阳离子将形成氢键，而形成复合物并结晶。
[0553] 实例3
[0554] 在70℃，对54.28g右美沙芬溶于一升氯仿的溶液添加85.9g沙格雷酯溶于氯仿的溶液。借由添加乙酸乙酯，盐从热溶液中沉淀出来。冷却后，收集盐，用乙酸乙酯洗涤并干燥，生成d-3-甲氧基-N-甲基吗啡喃4-[1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙-2-基]氧基-4-氧代丁酸盐(式I化合物或SARPODEXTM)。式I化合物或SARPODEXTM从二甲基甲酰胺(DMF)水溶液再结晶，生成135g式I化合物或SARPODEXTM非对映异构体混合物。
[0555] 实例4
[0556]
[0557] 将甘油三硬脂酸酯溶于55℃-60℃的温四氯化碳。随后将式I化合物、其衍生物、SARPODEXTM或其衍生物添加并悬浮于该溶液中。随后使用90℃的入口温度和40℃的出口温度，将该悬浮液喷干。随后使具有约10至约200微米平均粒径的所得包衣式I化合物或SARPODEXTM悬浮于下列水性载体。
[0558] 黄蓍，USP 10.00g
[0559] 甲基对羟基苯甲酸酯，USP 1.20g
[0560] 丙基对羟基苯甲酸酯，USP 0.20g
[0561] 糖精钠，USP 0.30g
[0562] 磺化钠，USP 3.00g
[0563] 山梨酸 250.00mL
[0564] 甲基纤维素，15cps 1.00g
[0565] 仿黑醋栗 2.00mL
[0566] 蒸馏水 1000.00mL
[0567] 将对羟基苯甲酸酯、糖精钠、磺化钠和山梨酸溶于已加热至85℃的一部分蒸馏水。随后将黄蓍加至此溶液并均匀地分散。使此分散液再次加热、冷却，随后一边搅拌一边添加山梨醇溶液、甲基纤维素溶于水的溶液和仿黑醋栗，以形成该载体。随后将包衣的式I化合物或SARPODEXTM加至上述载体并混合，直到这些颗粒彻底润湿并均匀分散。
[0568] 本发明的控制药物释放组合物的特征在于包含100重量份的有机聚合材料，其溶于有机溶剂且不溶于水；5至60重量份的脂溶性、低分子量释放辅剂；以及1至70重量份的药物。
[0569] 在一实施例中，该聚合材料为生物可降解的或生物可相容的或两者皆具，举实例来说，生物可降解的脂族聚酯、或脂族聚(碳酸酯)、聚(乳酸)、乳酸-乙醇酸共聚物、聚(己内酯)、聚(羟基丁酸)等等。
[0570] 在一实施例中，释放辅剂是甘油的羧酸酯、单酯或二酯。在另一实施例中，释放辅剂为选自琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或等等的有机酸的酯、或是甘油的单乙酸酯或二乙酸酯。
[0571] 在一实施例中，该组合物可再包含在治疗装置表面上的细胞黏附材料或内皮化促进剂。
[0572] 在一实施例中，本发明是可释放药物的治疗装置，其特征在于含有本披露内容的组合物。该可释放药物的医疗装置于表面上形成一层组合物，并与活体接触、或并入或留置于活体内。该装置包括支架、导管、夹子、器官置换医疗装置、胶囊传感器或人工器官。支架在一实施例中是用于治疗冠状动脉狭窄并从表面逐渐释放该组合物。留置支架21天后的释放率为1/103μg/mm2/h至1μg/mm2/h。此外，本发明的支架的特征在于，欲被逐渐释放的药物是承载在涂覆于形成支架的金属的表面上的聚合材料中或承载在多孔支架基材中。
[0573] 涂覆在支架的表面上的聚合材料是无晶形的。涂覆在支架的表面上的聚合材料是无晶形的生物可降解聚合材料。该聚合材料聚(乳酸)或乳酸-乙醇酸共聚物，其是生物可降解的。该聚合材料进一步包含促进欲承载的药物释放的释放辅剂。促进药物释放的辅剂为酒石酸酯或苹果酸根酯，或甘油的单酯或二酯。形成支架的金属的表面可为多孔体且欲被逐渐释放的上述药物可承载在该多孔体内。在一实施例中，多孔体具有直径0.01nm至300nm的孔径。
[0574] 实例5
[0575] 光学上纯的沙波苹果酸盐
[0576] 苹果酸是我们每日食用的许多食物的一个组成部分。虽然它被发现是各种水果中天然存在的有机化合物，但许多人选择服用苹果酸补充剂来增加其整体健康，以及治疗各种不适。如今，酸是最常用的食品添加剂和防腐剂。当适量使用时，它是一种温和的、相对无害的酸。作为食品补充剂，它通常认为对健康有益，并且大量存在于苹果汁中(Hrenchir,Five Unexpected Benefits Delivered to the Body by Malic Acid[通过苹果酸给身体带来五大意想不到的好处],Newsmax,第1页(2015年月31日)；以参照方式将整体内容并入)。
[0577] 具有不对称碳的天然有机化合物通常存在光学活性材料并展现显著不同于对映异构体的生理活性的生理活性。
[0578] 在0℃，将苹果酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和苹果酸，生成消旋的或非对映异构地纯的沙波苹果酸盐(化合物25-29)。消旋的沙波苹果酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波苹果酸盐。
[0579] 实例6
[0580] 光学上纯的沙波甲硫胺酸盐
[0581] 在0℃，将甲硫胺酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和甲硫胺酸，生成消旋的或非对映异构地纯的沙波甲硫胺酸盐(化合物30-34)。消旋的沙波甲硫胺酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波甲硫胺酸盐。
[0582] 实例7
[0583] 光学上纯的沙波邻苯二甲酸盐
[0584] 在0℃，将邻苯二甲酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，分别取决于所使用的M1和邻苯二甲酸，以生成消旋的或光学上纯的沙波邻苯二甲酸盐，生成化合物35-37。消旋的沙波邻苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得非对映异构地纯的沙波苹果酸盐。
[0585] 实例8
[0586] 光学上纯的沙波丙二酸盐
[0587] 在0℃，将丙二酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丙二酸盐，分别取决于M1，生成化合物38-40。消旋的沙波丙二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波丙二酸盐。
[0588] 实例9
[0589] 光学上纯的沙波酪胺酸盐
[0590] 在0℃，将酪胺酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波酪胺酸盐，分别取决于M1，生成化合物41-43。消旋的沙波酪胺酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波酪胺酸盐。
[0591] 实例10
[0592] 光学上纯的沙波色胺酸盐
[0593] 在0℃，将色胺酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波色胺酸盐，分别取决于M1，生成化合物44-46。消旋的沙波色胺酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波色胺酸盐。
[0594] 实例11
[0595] 光学上纯的沙波马来酸盐
[0596] 在0℃，将马来酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波马来酸盐，分别取决于M1，生成化合物47-49。消旋的沙波马来酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波马来酸盐。
[0597] 实例12
[0598] 光学上纯的沙格雷酯
[0599] (+)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇盐酸盐
[0600] 1HNMR,400MHz 1H-NMR(CDCl3,ppm)11.84-11.52(br s,1H)7.22-7.12(m,3H)6.96-6.90(m,1H)6.83(d,J＝8.1Hz,1H)6.76-7.71(m,2H)6.70-6.67(m,1H)5.56-5.17(br s,1H)4.62-4.45(m,1H)4.14(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H)3.89(dd,J＝9.2,8.1Hz,1H)3.77(s,
3H)2.31-3.12(m,2H)2.97-2.76(m,10H)；ESI-MS,m/z)330[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件-柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV 254nm；样品浓度：
0.5mg/ml；分子式：C20H28ClNO3；分子量：365.9041；熔点(℃):124-125；旋光度，[α]D:+22.2(c 0.39,MeOH)。
3H)2.31-3.12(m,2H)2.97-2.76(m,10H)；ESI-MS,m/z)330[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件-柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV 254nm；样品浓度：
0.5mg/ml；分子式：C20H28ClNO3；分子量：365.9041；熔点(℃):124-125；旋光度，[α]D:+22.2(c 0.39,MeOH)。
[0601] (-)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇盐酸盐
[0602] 1HNMR,400MHz 1H-NMR(CDCl3,ppm)12.06-11.86(br s,1H)7.23-7.13(m,3H)6.97-6.91(m,1H)6.83(d,J＝8.1Hz,1H)6.76-7.71(m,2H)6.70-6.67(m,1H)5.42-5.08(br s,1H)
4.60-4.48(m,1H)4.16-4.10(m,1H)3.91-3.83(m,1H)3.77(s,3H)2.26-3.14(m,2H)2.95-
2.76(m,10H)；ESI-MS,m/z 330[M+H]+；NMR纯度(％)97；HPLC纯度(％)99；HPLC条件，柱：
C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％
MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV 254nm；样品浓度：0.5mg/ml。
4.60-4.48(m,1H)4.16-4.10(m,1H)3.91-3.83(m,1H)3.77(s,3H)2.26-3.14(m,2H)2.95-
2.76(m,10H)；ESI-MS,m/z 330[M+H]+；NMR纯度(％)97；HPLC纯度(％)99；HPLC条件，柱：
C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％
MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV 254nm；样品浓度：0.5mg/ml。
[0603] 分子式：C20H28ClNO3；分子量：365.9041；熔点(℃):124-125；旋光度，[α]D:-20.4(c 0.53,MeOH)。
[0604] 沙格雷酯对映异构体
[0605] 在0℃，将琥珀酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙格雷酯，分别取决于M1，生成化合物50-52。消旋的沙格雷酯可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的。
[0606] 本案所述化合物的对映异构体可使用层析技术制备。借由于手性静相(CSP)上的层析来制备分离对映异构体已被承认可用于替代更传统的方式，例如镜像选择性合成和酶催化转化作用(Francotte,Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers[对映选择性色谱法是制备药物对映体的有力替代品],Journal of Chromatography A[色谱杂志A],第906卷,第1-2期,第379-397页(2001年1月12日)；Rajendran等人,Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers[模拟移动床色谱用于分离对映体],Journal of Chromatography A[色谱杂志A],第1216卷,第4期,第709-738页(2009年1月23日)；Maier等人,Separation of enantiomers:needs,challenges,perspectives[对映体的分离：需求、挑战和观点],Journal of Chromatography A[色谱杂志A],第906卷,第1-2期,第3-33页(2001年1月12日)；Miller等人,Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale[从毫克到千克规模的药物中间体的对映体的色谱分离],Journal of Chromatography A[色谱杂志A],第849卷,第2期,第309-317页(1999年7月23日)；Andersson等人,Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery[药物发现中对映体的制备手性色谱拆分],Journal of Biochemical and Biophysical Methods[生物化学与生物物理方法杂志],第54卷,第1-3期,第11-23页(2002年12月31日)；Pirkle等人,第6章Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods[通过液相色谱法分离对映体],Asymmetric Synthesis[不对称合成],第87-124页,在第1卷:Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios[分析方法包括用于确定对映体比例的主要分析方法],由Morrison(编辑),爱思唯尔(Elsevier),(2012年12月2日)；以参照方式将整体内容并入)。本发明的外消旋体可从分析到制备规模皆借由此技术解析。
[0607] 模拟移动床层析可用于分离本发明化合物的对映异构体，从实验室到试产到生产工厂的所有生产规模皆可行(Juza等人,Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology[模拟移动床色谱及其在手性技术中的应用],Trends in Biotechnology[生物技术趋势],第18卷,第3期,第108-118页(2000年3月1日)，以参照方式将整体内容并入)。
[0608] 分离沙格雷酯盐酸盐
[0609] ((-)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-乙氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基氧基)-4-氧代丁酸盐酸盐)的对映异构体
[0610] 沙格雷酯盐酸盐是以 C18 3.5μm,2.1x50mm柱分离，使用流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)，流速为0.5ml/min，在UV
254nm，生成5.30mg对映异构体(99％HPLC纯度)。NMR:400MHz 1H-NMR(C0300,ppm)7.20-
7.14(m,2H)7.11(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H)6.94-6.87(m,2H)6.79-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,
1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(S,3H)3.70(dd,J＝
13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.53(m,
4H)。ESI-MS,m/z):429[M+H]+。熔点(℃):155-156。旋光度，[α]D:-20.0(c 0.33,MeOH)。
254nm，生成5.30mg对映异构体(99％HPLC纯度)。NMR:400MHz 1H-NMR(C0300,ppm)7.20-
7.14(m,2H)7.11(dd,J＝7.4,1.6Hz,1H)6.94-6.87(m,2H)6.79-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,
1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(S,3H)3.70(dd,J＝
13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.53(m,
4H)。ESI-MS,m/z):429[M+H]+。熔点(℃):155-156。旋光度，[α]D:-20.0(c 0.33,MeOH)。
[0611] (+)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸盐酸盐
[0612] 分子式：C24H32ClNO6；分子量：465.9787；熔点(℃):154-155；旋光度，[α]D:+20.8(c 0.53,MeOH)；1HNMR,400MHz 1H-NMR(CD3OD,ppm)7.20-7.14(m,2H)7.11(dd,J＝7.4,1.6Hz,
1H)6.93-6.87(m,2H)6.78-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(s,3H)3.70(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,
2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.54(m,4H)；ESI-MS,m/z,430[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV
254nm；样品浓度：0.5mg/ml。
1H)6.93-6.87(m,2H)6.78-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(s,3H)3.70(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,
2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.54(m,4H)；ESI-MS,m/z,430[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV
254nm；样品浓度：0.5mg/ml。
[0613] (-)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸盐酸盐
[0614] 分子式：C24H32ClNO6；分子量：465.9787；熔点(℃):155-156；旋光度，[α]D:-18.1(c 0.30,MeOH)；NMR,400MHz 1H-NMR(CD3OD,ppm)7.20-7.14(m,2H)7.11(dd,J＝7.4,1.6Hz,
1H)6.93-6.87(m,2H)6.78-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(s,3H)3.70(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,
2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.54(m,4H)；ESI-MS,m/z,430[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件，柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV
254nm；样品浓度：0.5mg/ml
1H)6.93-6.87(m,2H)6.78-6.71(m,3H)5.70-5.62(m,1H)4.18(dd,J＝10.6,4.1Hz,1H)4.15(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H)3.75(s,3H)3.70(dd,J＝13.8,10.1Hz,1H)3.54(dd,J＝13.8,
2.3Hz,1H)2.98(s,6H)2.96-2.77(m,4H)2.76-2.54(m,4H)；ESI-MS,m/z,430[M+H]+；NMR纯度(％)96；HPLC纯度(％)99；HPLC条件，柱： C18 3.5μm,2.1x50mm；流动相：梯度洗脱，从10％MeCN(含0.01％TFA)至95％MeCN(含0.01％TFA)；流速：0.5ml/min；检测：UV
254nm；样品浓度：0.5mg/ml
[0615] 实例13
[0616] 光学上纯的沙波戊二酸盐
[0617] 在0℃，将戊二酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波戊二酸盐，分别取决于M1，生成化合物53-55。消旋的沙波戊二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波戊二酸盐，如同实例12所说明的。
[0618] 实例14
[0619] 光学上纯的沙波己二酸盐
[0620] 在0℃，将己二酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波己二酸盐，分别取决于M1，生成化合物56-58。消旋的沙波己二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波己二酸盐，如同实例12所说明的。
[0621] 实例15
[0622] 光学上纯的沙波庚二酸盐
[0623] 在0℃，将庚二酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波庚二酸盐，分别取决于M1，生成化合物59-61。消旋的沙波庚二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波庚二酸盐，如同实例12所说明的。
[0624] 实例16
[0625] 光学上纯的沙波癸二酸盐
[0626] 在0℃，将癸二酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波癸二酸盐，分别取决于M1，生成化合物62-64。消旋的沙波癸二酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波癸二酸盐，如同实例12所说明的。
[0627] 实例17
[0628] 光学上纯的沙波甲酸盐
[0629] 在0℃，将甲酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物65-67。消旋的沙波甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波甲酸盐，如同实例12所说明的。
[0630] 实例18
[0631] 光学上纯的沙波乙酸盐
[0632] 在0℃，将乙酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波乙酸盐，分别取决于M1，生成化合物68-70。消旋的沙波乙酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酸盐，如同实例12所说明的。
[0633] 实例19
[0634] 光学上纯的沙波丙酸盐
[0635] 在0℃，将丙酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丙酸盐，分别取决于M1，生成化合物71-73。消旋的沙波丙酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波丙酸盐，如同实例12所说明的。
[0636] 实例20
[0637] 光学上纯的沙波丁酸盐
[0638] 在0℃，将丁酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波丁酸盐，分别取决于M1，生成化合物74-76。消旋的沙波丁酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波丁酸盐，如同实例12所说明的。
[0639] 实例21
[0640] 光学上纯的沙波戊酸盐
[0641] 在0℃，将戊酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波戊酸盐，分别取决于M1，生成化合物77-79。消旋的沙波戊酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波戊酸盐，如同实例12所说明的。
[0642] 实例22
[0643] 光学上纯的沙波己酸盐
[0644] 在0℃，将己酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波己酸盐，分别取决于M1，生成化合物80-82。消旋的沙波己酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波己酸盐，如同实例12所说明的。
[0645] 实例23
[0646] 光学上纯的沙波正庚酸盐
[0647] 在0℃，将正庚(庚)酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波正庚酸盐，分别取决于M1，生成化合物62-64。消旋的沙波正庚酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波正庚酸盐，如同实例12所说明的。
[0648] 实例24
[0649] 光学上纯的沙波辛酸盐
[0650] 在0℃，将辛酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波辛酸盐，分别取决于M1，生成化合物86-88。消旋的沙波辛酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波辛酸盐，如同实例12所说明的。
[0651] 实例25
[0652] 光学上纯的沙波壬酸盐
[0653] 在0℃，将壬酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波壬酸盐，分别取决于M1，生成化合物89-91。消旋的沙波壬酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波壬酸盐，如同实例12所说明的。
[0654] 实例26
[0655] 光学上纯的沙波癸酸盐
[0656] 在0℃，将癸酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波癸酸盐，分别取决于M1，生成化合物92-94。消旋的沙波癸酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波癸酸盐，如同实例12所说明的。
[0657] 实例27
[0658] 光学上纯的沙波草酸盐
[0659] 在0℃，将草酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波草酸盐，分别取决于M1，生成化合物95-97。消旋的沙波草酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波草酸盐，如同实例12所说明的。
[0660] 实例28
[0661] 光学上纯的沙波间苯二甲酸盐
[0662] 在0℃，将间苯二甲酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波间苯二甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物98-100。消旋的沙波间苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波间苯二甲酸盐，如同实例12所说明的。
[0663] 实例29
[0664] 光学上纯的沙波对苯二甲酸盐
[0665] 在0℃，将对苯二甲酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波对苯二甲酸盐，分别取决于M1，生成化合物101-103。消旋的沙波对苯二甲酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波对苯二甲酸盐，如同实例12所说明的。
[0666] 实例30
[0667] 光学上纯的沙波水杨酸盐
[0668] 在0℃，将水杨酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50ml)和饱和水性NaHCO3(30ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波水杨酸盐，分别取决于M1，生成化合物104-106。消旋的沙波水杨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波水杨酸盐，如同实例12所说明的。实例31
[0669] 光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐
[0670] 在0℃，将乙酰基水杨酸(0.55mmol,1.1当量)、二环己基碳二亚胺(DCC,0.55mmol,1.1当量)和4-二甲基胺基吡啶加至外消旋体或对映体纯的M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)的搅动溶液中，加热30min至25℃，使该混合物在25℃搅拌18至24h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以生成消旋的或光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐，分别取决于M1，生成化合物107-109。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐，如同实例12所说明的。
[0671] (Park等人,Aspirination ofα-Aminoalcohol(Sarpogrelate M1)[α-氨基醇(沙格雷酯M1)的阿斯匹林化],Molecules[分子]21(9),1126(2016)；以参照方式将整体内容并入)
[0672] 实例32
[0673] 在25℃，对M1(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)或CH3CN(5mL)的搅动溶液添加阿司匹林(0.55mmol,1.1当量)和1,1’-羰二咪唑(CDI,0.60mmol,1.2当量)。使混合物搅拌12h，并用CH2Cl2(40ml)和饱和水性NH4Cl(25mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐108和109，如同实例12所说明的。
[0674] 实例33
[0675] 在0℃，对M1(0.50mmol,1.0当量)溶于THF(5mL)的搅动溶液添加乙酰基水杨酸(0.75mmol,1.5当量)、三苯膦(0.75mmol,1.5当量)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD,0.75mmol,1.5当量)。使混合物在相同温度搅拌1h，并在减压下去除溶剂。残余物用EtOAc(30mL)和饱和水性NH4Cl(15ml)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。
借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐
108和109，如同实例12所说明的。
借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐
108和109，如同实例12所说明的。
[0676] 实例34
[0677] 在0℃，对乙酰基水杨酸盐(1.00mmol,2.0当量)溶于CH2Cl2(5mL)的搅动溶液添加草酰氯(2M，溶于CH2Cl2,0.60mL,1.20mmol,2.4当量)和二甲基甲酰胺(DMF,8.0μL,0.10mmol,0.2当量)。随后，使温度逐渐升至25℃。使混合物在相同温度搅拌12h。随后，对M1
3(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的另一搅动溶液添加吡啶(0.24mL,3.0mmol,6.0当量)和先前制备的阿司匹林氯化物溶液。使混合物再搅拌12h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物
107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐108和109，如同实例12所说明的。
3(0.50mmol,1.0当量)溶于CH2Cl2(5ml)的另一搅动溶液添加吡啶(0.24mL,3.0mmol,6.0当量)和先前制备的阿司匹林氯化物溶液。使混合物再搅拌12h，并用CH2Cl2(50mL)和饱和水性NaHCO3(30mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。借由柱层析(硅胶，己烷：EtOAc)纯化粗制残余物，以获得化合物107。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物
107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐108和109，如同实例12所说明的。
[0678] 实例35
[0679] 在0℃，对水杨酸酯(241mg,0.536mmol,1.0当量)溶于吡啶(2ml)的搅动溶液添加Ac2O(76μL,0.81mmol,1.5当量)。使温度升至25℃。使混合物在相同温度搅拌12h。随后，将混合物在减压下浓缩并用乙酸乙酯(30ml)稀释及用H2O(10mL)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下浓缩。粗制残余物是借由柱层析纯化(硅胶，己烷:EtOAc＝1:2)，获得化合物107(239mg，90％产率)。消旋的沙波乙酰基水杨酸盐化合物107可借由结晶和/或手性层析纯化，以获得光学上纯的沙波乙酰基水杨酸盐108和109，如同实例12所说明的。
[0680] 实例36
[0681]
[0682] 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基2-乙酰氧基苄酸酯(化合物163)：无色油状物；无色油状物；Rf＝0.25(硅胶，己烷：EtOAc 1:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.99(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.9Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.18(ddd,J1＝1.1Hz,J2＝7.9Hz,J3＝7.9Hz,1H),7.18-7.14(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.89-6.86(m,2H),6.77(d,J＝7.7Hz,1H),6.72-6.71(m,2H),5.56-5.51(m,1H),4.28-4.22(m,2H),3.75(s,3H),2.92-2.71(m,6H),2.32(s,6H),2.30(s,3H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝169.7,163.9,
159.7,156.5,150.9,144.1,134.0,131.9,130.5,130.3,129.3,127.4,126.1,123.9,
123.4,121.0,120.9,114.2,111.39,111.37,71.2,67.6,59.4,55.2,46.4,36.5,32.8,
21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2310。
159.7,156.5,150.9,144.1,134.0,131.9,130.5,130.3,129.3,127.4,126.1,123.9,
123.4,121.0,120.9,114.2,111.39,111.37,71.2,67.6,59.4,55.2,46.4,36.5,32.8,
21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2310。
[0683] 实例37
[0684]
[0685] 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基乙酸酯(化合物164)：无色油状物；Rf＝0.19(硅胶，己烷:EtOAc 1:2)；1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.21(t,J＝
7.8Hz,1H),7.16(ddd,J1＝1.7Hz,J2＝7.8Hz,J3＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J1＝1.7Hz,J2＝
7.4Hz,1H),6.87(ddd,J1＝1.0Hz,J2＝7.4Hz,J3＝7.4Hz,1H),6.84(t,J＝8.9Hz,2H),6.78(t,J＝1.9Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),5.39–5.34(m,1H),4.19–4.09(m,2H),3.80(s,3H),
2.91–2.84(m,4H),2.69–2.61(m,2H),2.30(s,6H),2.05(s,3H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝170.8,159.7,156.5,144.2,130.5,130.3,129.4,127.4,121.0,120.9,114.3,
111.3,111.2,70.4,67.7,59.7,55.3,46.4,36.6,33.2,21.4ppm；HRMS(EI)：以C22H29NO4计算[M+]：371.2097，发现371.2095。
7.8Hz,1H),7.16(ddd,J1＝1.7Hz,J2＝7.8Hz,J3＝7.8Hz,1H),7.11(dd,J1＝1.7Hz,J2＝
7.4Hz,1H),6.87(ddd,J1＝1.0Hz,J2＝7.4Hz,J3＝7.4Hz,1H),6.84(t,J＝8.9Hz,2H),6.78(t,J＝1.9Hz,1H),6.76–6.73(m,1H),5.39–5.34(m,1H),4.19–4.09(m,2H),3.80(s,3H),
2.91–2.84(m,4H),2.69–2.61(m,2H),2.30(s,6H),2.05(s,3H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝170.8,159.7,156.5,144.2,130.5,130.3,129.4,127.4,121.0,120.9,114.3,
111.3,111.2,70.4,67.7,59.7,55.3,46.4,36.6,33.2,21.4ppm；HRMS(EI)：以C22H29NO4计算[M+]：371.2097，发现371.2095。
[0686] 实例38
[0687]
[0688] 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基-2-羟基苄酸酯(化合1
物165)无色油状物；Rf＝0.23(硅胶，己烷：EtOAc 2:1)；H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝10.69(s,1H),7.83(dd,J1＝1.7Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.20–7.16(m,2H),7.11(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.4Hz,1H),6.96(dd,J1＝0.9Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.91–6.88(m,2H),
6.81–6.77(m,1H),6.76–6.72(m,3H),5.70–5.66(m,1H),4.30–4.29(m,2H),3.76(s,3H),
2.91–2.82(m,6H),2.40(s,6H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝169.6,161.8,159.7,
156.3,144.0,136.0,130.5,130.4,130.1,129.4,127.4,121.2,120.9,119.4,117.8,
114.3,112.5,111.3,111.2,71.2,67.6,59.4,55.2,46.1,36.5,32.8ppm；HRMS(EI)：以C27H31NO5计算[M+]：449.2202，发现449.2200。
物165)无色油状物；Rf＝0.23(硅胶，己烷：EtOAc 2:1)；H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝10.69(s,1H),7.83(dd,J1＝1.7Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.44–7.41(m,1H),7.20–7.16(m,2H),7.11(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.4Hz,1H),6.96(dd,J1＝0.9Hz,J2＝8.4Hz,1H),6.91–6.88(m,2H),
6.81–6.77(m,1H),6.76–6.72(m,3H),5.70–5.66(m,1H),4.30–4.29(m,2H),3.76(s,3H),
2.91–2.82(m,6H),2.40(s,6H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝169.6,161.8,159.7,
156.3,144.0,136.0,130.5,130.4,130.1,129.4,127.4,121.2,120.9,119.4,117.8,
114.3,112.5,111.3,111.2,71.2,67.6,59.4,55.2,46.1,36.5,32.8ppm；HRMS(EI)：以C27H31NO5计算[M+]：449.2202，发现449.2200。
[0689] 实例39
[0690]
[0691] 2-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙基2-乙氧基苄酸酯(化合物166)：无色油状物；Rf＝0.20(硅胶，己烷：EtOAc 1:1)；1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.98(dd,J1＝1.6Hz,J2＝7.8Hz,1H),7.55(ddd,J1＝1.7Hz,J2＝7.8Hz,J3＝7.8Hz,1H),7.28(ddd,J1＝1.1Hz,J2＝7.7Hz,J3＝7.7Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),7.13(dd,J1＝1.5Hz,J2＝7.4Hz,
1H),7.11(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.75–
6.73(m,2H),4.62–4.53(m,2H),4.20–4.12(m,2H),3.77(s,3H),3.29–3.24(m,1H),2.95–
2.85(m,4H),2.51(s,6H),2.31(s,3H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝169.9,164.3,
159.7,156.5,150.9,144.0,134.1,131.7,130.4,130.3,129.4,127.4,126.1,124.0,
123.2,121.0,120.9,114.2,111.4,111.1,65.7,62.8,62.0,55.2,42.6,36.6,32.6,
21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2309。
1H),7.11(dd,J1＝1.0Hz,J2＝8.1Hz,1H),6.92–6.88(m,2H),6.81(d,J＝7.7Hz,1H),6.75–
6.73(m,2H),4.62–4.53(m,2H),4.20–4.12(m,2H),3.77(s,3H),3.29–3.24(m,1H),2.95–
2.85(m,4H),2.51(s,6H),2.31(s,3H)ppm；13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ＝169.9,164.3,
159.7,156.5,150.9,144.0,134.1,131.7,130.4,130.3,129.4,127.4,126.1,124.0,
123.2,121.0,120.9,114.2,111.4,111.1,65.7,62.8,62.0,55.2,42.6,36.6,32.6,
21.1ppm；HRMS(EI)：以C29H33NO6计算[M+]：491.2308，发现491.2309。
[0692] 实例40
[0693] 氘化H-化合物以形成D-化合物的一般方法
[0694] 将H-化合物(本发明的化合物，约1.25mmol)溶于3ml的100mM pH＝7氘代磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)，以9.00ml D2O稀释至最终浓度为25mM。100mM D-PBS pH＝7(pH试纸)缓冲液是借由将259.5mg K3PQ4溶于D2O(12.00ml)并添加溶于D2O的264μL 20％DCl来制备。使反应混合物在室温下摇动11天，同时用LC/MS监测氢/氘(HID)完成交换。
[0695] 进行小规模之后处理，以制备氘化化合物的盐酸盐。于是，将1.2ml等份的反应混合物(总体积的10％)用5ml饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(3x 5mL)萃取。有机层以Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂给予20mg无色油状物，添加几滴4M HCl(溶于二噁烷)使其转换成HCl盐。用醚研磨该盐，并且蒸发溶剂，给予氘化化合物HCl盐。将9.6ml等份(总体积的80％)用40ml饱和NaHCO3稀释并用EtOAc(200ml)萃取一次。有机层以Na2SO4快速干燥。蒸发溶剂给予该化合物，将其储存在冰柜。
[0696] 实例41
[0697] 制备粗制沙格雷酯盐酸盐
[0698] 将1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇盐酸盐250ml13.7g和水25ml置于单颈烧瓶中并搅拌溶解。该溶液以20％氢氧化钠水溶液处理至pH约9至约14，并用30ml甲苯萃取，有机层在50℃减压浓缩，给予棕色油状物，将其溶于30ml四氢呋喃。随后，添加丁酸酐4.5g并加热至回流，同时搅拌约1至约4小时，在40℃减压下浓缩至干燥。添加乙酸乙酯(25ml)以溶解残余物，逐滴添加溶于乙酸乙酯溶液的饱和氯化氢，以调整PH 1或更低，同时搅拌约50-60min，获得沙格雷酯盐酸盐粗制湿产物，并在45℃至55℃减压(-0.08～-0.1MPa)干燥，生成粗制沙格雷酯盐酸盐14.7g，产率86％，HPLC纯度为
98.6％。
98.6％。
[0699] 实例42
[0700] 纯化粗制盐酸盐沙格雷酯
[0701] 将粗制沙格雷酯盐酸盐5g溶于丁酮(20mL)，加热同时搅拌直到溶解，回流20～30min，冷却至25-35℃，继续搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色松散固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予沙格雷酯盐酸盐4.6g，产率92％，HPLC纯度为
99.9％。
99.9％。
[0702] 实例43
[0703] 纯化粗制盐酸盐沙格雷酯
[0704] 将置于丁酮30ml的粗制沙格雷酯盐酸盐5g加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，冷却至25～35℃，温育同时搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色松散固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予4.55沙格雷酯盐酸盐，产率91％，HPLC纯度为99.7％。
[0705] 实例44
[0706] 纯化粗制盐酸盐沙格雷酯
[0707] 将置于丁酮40ml的粗制沙格雷酯盐酸盐5g加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，冷却至25～35℃，温育同时搅拌40～60min，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予沙格雷酯盐酸盐4.5g，产率90％，HPLC纯度
99.8％。
99.8％。
[0708] 实例45
[0709] 纯化粗制盐酸盐沙格雷酯
[0710] 粗制产物为沙格雷酯盐酸盐5g，添加丁酮20ml，加热同时搅拌，直到溶解并回流20～30min，一边搅拌一边慢慢冷却至室温，在-10℃静置结晶，过滤，滤块用少量甲基乙酮润洗，给予白色蓬松固体，并在55～65℃减压下干燥24h，给予盐酸盐沙格雷酯4.62g，产率92.4％，HPLC纯度99.2％，最大的单一物含量为0.09％。
[0711] 实例46
[0712] 1,3,4,9,10,10A-六氢-6-甲氧基-2H-10,4A-(亚胺基乙醇基)菲-11-羧酸2,2,2-三氯乙酯
[0713] 将右美沙芬氯溴酸盐单水合物(5.56g,15毫摩尔)溶于60ml氯仿和1.2g氢氧化钠溶于60ml水的溶液中。搅拌1小时后，将有机层分离，干燥(硫酸钠)，在真空蒸发。使获得的油状物在50ml甲苯和2.4ml 2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯回流4小时。用TLC(Kieselgel 60，氯仿-甲醇＝95:5,Rf＝0.7)检查反应。待反应完成后，在真空蒸发溶剂。将残余油状物置于Kieselgel 60(0.063-0.200)柱(冲提液：氯仿-甲醇＝95:5)上纯化，给予6.0g油状物(13.86毫摩尔，产率：92.42％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3,30℃):δ0.94-1.12(m,1H,CH)；1.16-1.72(m,9H,CH)；2.26-2.37(m,1H,CH)；2.54-2.76(m,2H,CH)；3.06(dd,1H,J＝17.7和
6.0Hz,CH)；3.72(s,3H,OCH3)；3.79-3.92(m,1H,CH),4.32(dd,1H,J＝4.6和4.4Hz,CH)；酰胺旋转异构体：[4.65和4.71(d,1H,J＝12.3Hz,CH2)以及4.66和4.79(d,1H,J＝12.0Hz,CH2)]；6.66(dd,1H,J＝8.4和3.0Hz,Ar)；6.77(d,1H,J＝3.0Hz,Ar)；酰胺旋转异构体：
[6.95和6.96(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)]；GC-MS:98.0％；MS:EI m/e 431(M+,6.7％),213(100.0％)。
6.0Hz,CH)；3.72(s,3H,OCH3)；3.79-3.92(m,1H,CH),4.32(dd,1H,J＝4.6和4.4Hz,CH)；酰胺旋转异构体：[4.65和4.71(d,1H,J＝12.3Hz,CH2)以及4.66和4.79(d,1H,J＝12.0Hz,CH2)]；6.66(dd,1H,J＝8.4和3.0Hz,Ar)；6.77(d,1H,J＝3.0Hz,Ar)；酰胺旋转异构体：
[6.95和6.96(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)]；GC-MS:98.0％；MS:EI m/e 431(M+,6.7％),213(100.0％)。
[0714] 实例47
[0715] 3-甲氧基吗啡喃四乙酸锌酸盐
[0716] 将以上制备的三氯乙酯衍生物7(6.0g,13.86毫摩尔)溶于57.5ml乙酸和5.89ml蒸馏水，对其添加2.9g锌粉。搅拌50分钟后，用TLC检查反应的完成度。再加2.9g锌至反应混合物。搅拌1小时后，将反应混合物过滤。获得白色粉末用醚洗涤三次。产量：10.7g粗产物；mp 161℃-164℃；1H-NMR(300MHz,CDCl3,30℃):δ0.80-1.00(m,1H,CH)；1.08-1.42(m,5H,CH)；
1.43-1.53(m,1H,CH)；1.54-1.76(m,2H,CH)；1.82(s,6H,CH3COO-),1.80-1.89(m,1H,CH)；
2.32-2.48(m,2H,CH)；2.74-3.07(m,3H,CH)；3.39-3.46(m,br,1H,CH)；3.72(s,3H,OCH3)；
3.00-5.00(s,vbr,3H,NH+和H2O),6.75-6.82(m,2H,Ar)；7.07(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；FABMS:
C+1＝258。
1.43-1.53(m,1H,CH)；1.54-1.76(m,2H,CH)；1.82(s,6H,CH3COO-),1.80-1.89(m,1H,CH)；
2.32-2.48(m,2H,CH)；2.74-3.07(m,3H,CH)；3.39-3.46(m,br,1H,CH)；3.72(s,3H,OCH3)；
3.00-5.00(s,vbr,3H,NH+和H2O),6.75-6.82(m,2H,Ar)；7.07(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；FABMS:
C+1＝258。
[0717] 实例48
[0718] N-去甲基-右美沙芬
[0719] 将以上制备的10.7g 3-甲氧基吗啡喃四乙酸锌酸盐8分配在300ml氯仿和100ml 1N氢氧化钠水溶液之间。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，在真空蒸发，生成：3.1g(12.04毫摩尔，产率：86.9％)；GC-MS:99.45％；1H-NMR(300MHz,CDCl3,30℃):δ1.00-1.12(m,1H,CH)；
1.24-1.45(m,5H,CH)；1.46-1.69(m,3H,CH)；1.70-1.80(m,1H,CH)；2.14(s,br,1H,NH)；
2.26-2.35(m,1H,CH)；2.55-2.76(m,3H,CH)；3.02-3.16(m,3H,CH)；3.79(s,3H,OCH3)；6.70(dd,1H,J＝8.4和2.7Hz,Ar)；6.81(d,1H,J＝2.7Hz,Ar)；7.03(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；MS EI m/e 257(M+,100.0％),228(M-29),214(M-43),212(M-45),171(M-(2x43))。
1.24-1.45(m,5H,CH)；1.46-1.69(m,3H,CH)；1.70-1.80(m,1H,CH)；2.14(s,br,1H,NH)；
2.26-2.35(m,1H,CH)；2.55-2.76(m,3H,CH)；3.02-3.16(m,3H,CH)；3.79(s,3H,OCH3)；6.70(dd,1H,J＝8.4和2.7Hz,Ar)；6.81(d,1H,J＝2.7Hz,Ar)；7.03(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；MS EI m/e 257(M+,100.0％),228(M-29),214(M-43),212(M-45),171(M-(2x43))。
[0720] 实例49
[0721] N-CD3-右美沙芬
[0722] 对以上制备的N-去甲基-右美沙芬4(3.1g,12.04毫摩尔)溶于265ml四氢呋喃的溶液添加10.1g氢化钠(在矿物油中的60％分散液)。搅拌20分钟后，将1ml(2.329g＝16.067毫摩尔)碘甲烷-d3滴入反应混合物中。反应用TLC控制。于rt搅拌1小时后，将反应混合物倒进180ml蒸馏水，用100ml乙醚萃取三次。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，在真空蒸发。残余物于正己烷中结晶。(产量：1.7g，6.195毫摩尔，51.5％；mp 98℃-103℃)。1H-NMR(300MHz,DMSO,
30℃):δ0.93-1.07(m,1H,CH)；1.11-1.40(m,5H,CH)；1.42-1.52(m,1H,CH)；1.53-1.66(m,
2H,CH)；1.66-1.75(m,1H,CH)；1.93(ddd,1H,J＝12.3,12.2和3.3Hz,CH)；2.25-2.38(m,2H,CH)；2.48(dd,1H,J＝17.7和5.7Hz,CH)；2.68(dd,1H,J＝5.7和3.3Hz,CH)；2.90(d,1H,J＝
17.7Hz,CH)；3.70(s,3H,OCH3)；6.65(dd,1H,J＝8.4和2.7Hz,Ar)；6.72(d,1H,J＝2.7Hz,Ar)；7.00(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；8.85(s,br,1H,-OH)；FAB-MS m/z 275(M1H+)；MS EI m/z
274(M1+,100.0％),271(M2+,～2-3％)。
30℃):δ0.93-1.07(m,1H,CH)；1.11-1.40(m,5H,CH)；1.42-1.52(m,1H,CH)；1.53-1.66(m,
2H,CH)；1.66-1.75(m,1H,CH)；1.93(ddd,1H,J＝12.3,12.2和3.3Hz,CH)；2.25-2.38(m,2H,CH)；2.48(dd,1H,J＝17.7和5.7Hz,CH)；2.68(dd,1H,J＝5.7和3.3Hz,CH)；2.90(d,1H,J＝
17.7Hz,CH)；3.70(s,3H,OCH3)；6.65(dd,1H,J＝8.4和2.7Hz,Ar)；6.72(d,1H,J＝2.7Hz,Ar)；7.00(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；8.85(s,br,1H,-OH)；FAB-MS m/z 275(M1H+)；MS EI m/z
274(M1+,100.0％),271(M2+,～2-3％)。
[0723] 实例50
[0724] N-CD3-右美沙芬(5)盐酸盐
[0725] 将N-CD3-右美沙芬5(1.7g)溶于乙酸乙酯-甲醇混合物并用HCl(溶于乙酸乙酯)酸化至pH＝2，将正己烷加至该溶液。将所获得的结晶过滤。产量：1.1g(3.54毫摩尔，57.1％)；mp 121℃-123℃。1H-NMR(见图4)(300MHz,DMSO,30℃)：质子化差向异构体的总和：δ0.87-
1.03(m,1H,CH)；1.04-1.67(m,7H,CH)；1.88-2.05(m,1H,CH)；2.12-2.27(m,1H,CH)；2.33-
2.49(m,2H,CH)；2.90-3.19(m,3H,CH)；3.50-3.56(m,1H,CH)；3.73(s,3H,OCH3)；6.79-6.85(m,2H,Ar)；7.09-7.16(m,1H,Ar)；11.18和11.22(s,1H,NH+)；MS FAB m/z 275(M1H+,
100.0％),272(M2H+,2％)；GC-MS:98.8％；HPLC:99.4％(220nm)；同位素富集97原子％D。
1.03(m,1H,CH)；1.04-1.67(m,7H,CH)；1.88-2.05(m,1H,CH)；2.12-2.27(m,1H,CH)；2.33-
2.49(m,2H,CH)；2.90-3.19(m,3H,CH)；3.50-3.56(m,1H,CH)；3.73(s,3H,OCH3)；6.79-6.85(m,2H,Ar)；7.09-7.16(m,1H,Ar)；11.18和11.22(s,1H,NH+)；MS FAB m/z 275(M1H+,
100.0％),272(M2H+,2％)；GC-MS:98.8％；HPLC:99.4％(220nm)；同位素富集97原子％D。
[0726] 实例51
[0727] N-CD3-右啡烷(6)盐酸盐
[0728] 使N-CD3-右美沙芬5(1.25g,4.555毫摩尔)在50ml氢溴酸(48％)在110℃加热两小时。冷却后，将125ml氯仿和40ml氢氧化铵溶液(25％)逐滴加至反应混合物(pH＝9)。将有机层分离，干燥(硫酸钠)，在真空蒸发。将残余物溶于乙醇-乙酸乙酯混合物。以HCl(溶于乙酸乙酯)将该溶液酸化至pH＝2，使获得的HCl盐结晶。
[0729] 产量：1.0g(3.369毫摩尔，74.0％)；mp 122℃-127℃；1H-NMR(300MHz,DMSO,30℃)：质子化差向异构体的总和：δ0.88-1.13(m,1H,CH)；1.10-1.67(m,7H,CH)；1.82-1.95(m,1H,CH)；2.09-2.19(m,1H,CH)；2.28-2.37(m,1H,CH)；2.40-2.49(m,1H,CH)；2.84-3.19(m,3H,CH)；3.50-3.56(m,1H,CH)；6.64(dd,1H,J＝8.4和2.4Hz,Ar)；6.71(d,1H,J＝2.4Hz,Ar)；7.00(d,1H,J＝8.4Hz,Ar)；9.22(s,br,1H,-OH)；10.69和10.71(s,1H,NH+)；MS:EI m/e 260(M1+,100.0％),257(M2+,～2-3％)；GC-MS:97.3％；HPLC:99.5％(220nm)；同位素富集
97原子％D。
97原子％D。
[0730] 实例52
[0731] 卤化的式I和II化合物的一般合成
[0732] 在室温，对氯化锆(IV)(0.05mmol)在二氯甲烷(2ml)的悬浮液添加式I或II化合物(0.5mmol)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH；0.25mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的溶液。使混合物在室温、室内灯光下搅拌2h。反应用饱和NaHCO3水溶液淬熄并用乙醚萃取，减压蒸发，生成溴化合物。使有机层进行GC分析，使用1,2-二氯苯作为内标。
[0733] 实例53
[0734] 式I和II化合物的N-氧化物的一般合成
[0735] 将5.00mmol式I或II化合物置于30ml无水乙醇的悬浮液加热，直到获得澄清溶液。随后对该热溶液一次性添加0.41ml 30％H2O2，在那之后，使混合物在油浴上加热至回流。5小时回流后，添加另一份的0.41ml 30％H2O2并继续回流16小时。随后添加少量的10％Pd/C，在45分钟的回流后，使反应混合物冷却至室温，给予棕色悬浮液。使用旋转蒸发器将悬浮液浓缩成棕色固体，其是借由硅胶上的快速层析(230-400目，冲提液DCM:MeOH:NH3 68:30:
2)纯化，获得相应的N-氧化物。
2)纯化，获得相应的N-氧化物。
[0736] 生物研究
[0737] 实例54
[0738] DEX代谢和5HT2A受体阻断的中枢效应
[0739] 抗精神病药物在实验室啮齿动物中减弱由精神兴奋剂和拟精神病药物诱发的活动过度。尽管由多巴胺能制剂，例如d-安非他命诱发的活动过度被目前临床使用的典型和非典型抗精神病药逆转，但5HT2A受体拮抗剂更有效地抵抗由NMDA受体拮抗剂，例如类似苯环利定的通道阻断剂诱发的活动过度(Carlsson等人,The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist-than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice[5-HT2A受体拮抗剂M100907在抵抗NMDA拮抗剂诱导的小鼠活动过度方面比多巴胺激动剂诱导的小鼠活动过度更有效],J.Neural.Transm.[神经传动学报]106(2):123-9(1999))。匹莫范色林(ACP-103)是5HT2A受体拮抗剂的一个实例，其在测试区段前15min和0.3mg/kg MK-801(i.p.)合并给予
(Vanover等人,Pharmacological and behavioral profile of N-(4-
fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide(2R,3R)-dihydroxybutanedioate(2:1)(ACP-103),a novel 5-hydroxytryptamine(2A)receptor inverse agonist[N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-
4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰二胺(2R,3R)-二羟基丁二酸(2:1)(ACP-
103)，新颖的5-羟色胺(2A)受体反向激动剂的药理学和行为学特征],J Pharmacol Exp Ther.[药理学和实验治疗学杂志]317(2):910-8(2006年5月)；以参照方式并入)。运动活性数据是在15-min区段期间在光照室收集。小鼠事先没接触过运动笼。在将小鼠置于运动室的不久之前，借由让每只小鼠的前爪和水平导线接触，同时借由尾巴的底部抓住小鼠来测量对肌松/共济失调的效应。小鼠需要在10s内使至少一只后爪和该导线接触以评为“通过”，做不到则被认为是共济失调。在分开的小鼠组测试各个剂量或剂量组合。在剂量为0.1和0.3mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103显著减弱MK-801诱发的活动过度。[F(7,63)＝6.010；p<
0.0001]，与类似抗精神病药的效应一致。
(Vanover等人,Pharmacological and behavioral profile of N-(4-
fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N’-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide(2R,3R)-dihydroxybutanedioate(2:1)(ACP-103),a novel 5-hydroxytryptamine(2A)receptor inverse agonist[N-(4-氟苯基甲基)-N-(1-甲基哌啶-
4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)碳酰二胺(2R,3R)-二羟基丁二酸(2:1)(ACP-
103)，新颖的5-羟色胺(2A)受体反向激动剂的药理学和行为学特征],J Pharmacol Exp Ther.[药理学和实验治疗学杂志]317(2):910-8(2006年5月)；以参照方式并入)。运动活性数据是在15-min区段期间在光照室收集。小鼠事先没接触过运动笼。在将小鼠置于运动室的不久之前，借由让每只小鼠的前爪和水平导线接触，同时借由尾巴的底部抓住小鼠来测量对肌松/共济失调的效应。小鼠需要在10s内使至少一只后爪和该导线接触以评为“通过”，做不到则被认为是共济失调。在分开的小鼠组测试各个剂量或剂量组合。在剂量为0.1和0.3mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103显著减弱MK-801诱发的活动过度。[F(7,63)＝6.010；p<
0.0001]，与类似抗精神病药的效应一致。
[0740] 当在患有神经疾病的患者中和奎尼丁合并给予时(Schoedel等人,Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect.[评价右美沙芬/奎尼丁在治疗假性延髓效应的安全性和有效性]Neuropsychiatric Disease and Treatment[神经精神疾病和治疗]2014:101161-1174；以参照方式将其整体内容并入)，右美沙芬是以10mg剂量使用，可给予一日两次。目前已知的沙格雷酯的临床剂量是100mg，通常以一日三次给予(Doggrell(2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical potential[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力],Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见],13:7,865-874；
以参照方式将其整体内容并入)。于是，目前沙格雷酯的临床剂量显著超过右美沙芬的临床剂量。鉴于沙格雷酯的分子量约为429，右美沙芬的分子量约为271，在目前的临床剂量，右美沙芬和沙格雷酯的合并使用并不得到1:1的摩尔比例。然而，此类1:1的摩尔比例是制备和使用右美沙芬的沙格雷酯盐的先决条件。因为沙格雷酯的目前临床用途是用于周边(非-CNS)适应症(Doggrell(2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical
potential[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力],Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见],13:7,865-874；以参照方式将其整体内容并入)，将沙格雷酯用于CNS适应症可能需要较低的剂量，因此能够和右美沙芬以右美沙芬的沙格雷酯盐或以1:1摩尔比例的混合物共同给予。在实验动物中，沙格雷酯通常以25mg/kg及以上的剂量给予以诱发周边效应(Ma等人,Effective treatment with combination of
peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7(6):833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。沙格雷酯的较高CNS活性的实例是由下例提供：在作用于中枢的5-HT2A激动剂DOI(3mg/kg；(1(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-胺基丙烷)盐酸盐)之前30min，先给予斯泼累格-多雷大鼠(Sprague-Dawley rats)
0.3、1和3mg/kg剂量的沙格雷酯，借由共同给予式I化合物或沙格雷酯，DOI诱发的摇头的频率降低了。
以参照方式将其整体内容并入)。于是，目前沙格雷酯的临床剂量显著超过右美沙芬的临床剂量。鉴于沙格雷酯的分子量约为429，右美沙芬的分子量约为271，在目前的临床剂量，右美沙芬和沙格雷酯的合并使用并不得到1:1的摩尔比例。然而，此类1:1的摩尔比例是制备和使用右美沙芬的沙格雷酯盐的先决条件。因为沙格雷酯的目前临床用途是用于周边(非-CNS)适应症(Doggrell(2004)sarpogrelate:cardiovascular and renal clinical
potential[沙格雷酯：心血管和肾脏的临床潜力],Expert Opinion on Investigational Drugs[关于研究药物的专家意见],13:7,865-874；以参照方式将其整体内容并入)，将沙格雷酯用于CNS适应症可能需要较低的剂量，因此能够和右美沙芬以右美沙芬的沙格雷酯盐或以1:1摩尔比例的混合物共同给予。在实验动物中，沙格雷酯通常以25mg/kg及以上的剂量给予以诱发周边效应(Ma等人,Effective treatment with combination of
peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7(6):833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。沙格雷酯的较高CNS活性的实例是由下例提供：在作用于中枢的5-HT2A激动剂DOI(3mg/kg；(1(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-胺基丙烷)盐酸盐)之前30min，先给予斯泼累格-多雷大鼠(Sprague-Dawley rats)
0.3、1和3mg/kg剂量的沙格雷酯，借由共同给予式I化合物或沙格雷酯，DOI诱发的摇头的频率降低了。
[0741] 式I化合物或SARPO，还有及主要代谢物M1的两个对映异构体皆为5HT2A受体拮抗剂(Pertz等人,In-vitro pharmacology of a compound of formula I or SARPO,and the enantiomers of its major metabolite:5-HT2A receptor specificity,stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery[式I化合物或SARPO及其主要代谢物的对映体的体外药理学：5-HT2A受体特异性、立体选择性和利坦色林诱导的大鼠尾动脉5-HT收缩抑制的调节],J Pharm Pharmacol.[药学和药理学杂志]47(4):310-6(1995年4月)；以参照方式将其整体内容并入)。为了确认M1S和R-对映异构体到达CNS的5HT2A受体的能力，用0.1mg/kg的MK801预处理大鼠，使用常规的运动监测器在120-min测试区段期间监测式I化合物或SARPO、和M1对映异构体两者的一系列剂量的下，MK801所激发的活动过度的减弱。
[0742] DEX作用于众多受体，其靶标之一是NMDA受体(Taylor等人,Pharmacology of dextromethorphan:Relevance to dextromethorphan/quinidine clinical use.[右美沙芬的药理学：与右美沙芬/奎尼丁 临床使用的相关性]
Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:170-82(2016 August)；以参照方式将其整体内容并入)。然而，比起其代谢物DO，DEX是较弱的NMDA受体拮抗剂。因此，比起DO，DEX不太可能诱发类似苯环利定的运动活性。在大鼠中比较DEX、DO和苯环利定(PCP)的行为效应。在诱发剂量依赖性运动过动、刻板动作和共济失调，DO(15-120mg/kg)是类似于PCP(1.25-20mg/kg)。
DEX(15-120mg/kg)仅在较高剂量处理之后约45min诱发中度的活动过度。DEX和DO以相反方向修饰了10mg/kg PCP诱发的运动促进作用。用DO预处理是为促进，而DEX剂量依赖性地抑制PCP引起的活动过度(Székely等人,Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX[通过DO但不通过DEX诱导大鼠中苯环利定样行为],Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学],40(2):381-6(1991年10月)；以参照方式将其整体内容并入)。
Pharmacol Tuer.[药理学与治疗学]164:170-82(2016 August)；以参照方式将其整体内容并入)。然而，比起其代谢物DO，DEX是较弱的NMDA受体拮抗剂。因此，比起DO，DEX不太可能诱发类似苯环利定的运动活性。在大鼠中比较DEX、DO和苯环利定(PCP)的行为效应。在诱发剂量依赖性运动过动、刻板动作和共济失调，DO(15-120mg/kg)是类似于PCP(1.25-20mg/kg)。
DEX(15-120mg/kg)仅在较高剂量处理之后约45min诱发中度的活动过度。DEX和DO以相反方向修饰了10mg/kg PCP诱发的运动促进作用。用DO预处理是为促进，而DEX剂量依赖性地抑制PCP引起的活动过度(Székely等人,Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX[通过DO但不通过DEX诱导大鼠中苯环利定样行为],Pharmacol Biochem Behav[药理学生物化学和行为学],40(2):381-6(1991年10月)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0743] 实例55
[0744] 式I化合物或SARPO，还有其主要代谢物M1的两个对映异构体为CYP2D6抑制剂。DEX是体外代谢研究中常用的受质，以揭露生物活性物质和药物的2D6抑制活性。在一组专门研究中，式I化合物或SARPO、和M1对映异构体是在DEX的前给予，监测大鼠的运动活性120min，以证明式I化合物或SARPO、和M1对映异构体防止受到DEX治疗的受试者出现活动过度。借由测量血浆DEX水平，这些研究是平行的。药物动力学(血浆DEX浓度)和药效动力学(MK-801和DEX诱发的活动过度)研究的组合是用于鉴定产生抗活动过度和DEX代谢抑止效果的最优化比例的M1对映异构体和(多个)剂量水平。
[0745] 实例57
[0746] 血糖和胰岛素敏感性
[0747] 与相较于载体处理导致显著较高的基础胰岛素分泌的磺酰脲药物相反，DO及其前药DEX不显著改变从小鼠或人类胰岛或体内分泌的基础胰岛素(Marquard等人,Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征]Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。更明确地说，经由饮用水施用DEX(4mg/ml)过夜并无改变小鼠中的基础血浆胰岛素和空腹血糖浓度，但造成，比起在非-DEX-处理的对照组中所见者，显著较高的由葡萄糖诱发的血浆胰岛素浓度和葡萄糖耐受性(腹膜内给予葡萄糖，1.5mg/kg体重)。
[0748] Marguard等人(2015)提出，DEX的效应是经由NMDA受体通道阻断剂介导，并特别点出DEX迅速代谢成为DO，为NMDA受体的强效抑制剂。为证明NMDA受体的参与，Marguard等人证实在缺乏NMDA受体功能的基改小鼠中并未观察到葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受性。
[0749] 为了测试DEX是否可造成患有2型糖尿病(T2DM)的人们中更高的血清胰岛素浓度和更低的血糖浓度，进行了2a期、双盲、安慰剂对照、随机化、交叉、单一剂量的证明概念研究(Marquard等人,Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征]Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。招募了患有T2DM以二甲双胍(metformin)单一药物治疗的二十例男性(年龄59(46-66)岁，(平均(范围))；平均体重指数(BMI)29.2(25.2-34.1)kg m-2；糖化血红蛋白(HbA1c)6.9(6.5-7.4)％)。每人接受单次口服剂量的60mg DEX、270mg DEX、100mg金刚烷胺或安慰剂，接着在四个治疗日的药物摄入1h后进行口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)，以7-14日的清除期隔开。
与小鼠的结果一致，相较于安慰剂，DEX并无造成更高的空腹血清胰岛素浓度和更低的空腹血糖浓度，而且在高达270mg的剂量，并无引起任何严重的低血糖事件。相比的下，在口服葡萄糖摄入后，相较于安慰剂所见，60和270mg DEX剂量皆造成显著(P<0.05)更高的最大血清胰岛素浓度。
与小鼠的结果一致，相较于安慰剂，DEX并无造成更高的空腹血清胰岛素浓度和更低的空腹血糖浓度，而且在高达270mg的剂量，并无引起任何严重的低血糖事件。相比的下，在口服葡萄糖摄入后，相较于安慰剂所见，60和270mg DEX剂量皆造成显著(P<0.05)更高的最大血清胰岛素浓度。
[0750] 此外，主要终点在270mg DEX达到；亦即，比起在不同治疗日接受安慰剂的相同受试者，在接受270mg的DEX剂量的受试者中，OGTT(葡萄糖AUC1-3h)之前2h内的血糖浓度曲线下面积是显著(P<0.05)较小。
[0751] 血糖水平也处于周边5HT2A受体的控制的下(Yamada等人,Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist,5-methoxytryptamine,in rats:involvement of the peripheral 5-HT2A receptor.[大鼠中5-HT受体激动剂5-甲氧基色胺诱导的高血糖：外周5-HT2A受体的参与]Eur J Pharmacol.[欧洲药理学杂志]323(2-3):235-40
(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。更明确地说，给予非选择性5HT受体激动剂，例如
5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是借由以5-HT2A受体拮抗剂酮舍林(ketanserin)以及作用于周边的5-HT2受体拮抗剂托西米定(xylamidine)来预防。这些结果表明5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是由周边5-HT2A受体所介导。
(1997)；以参照方式将其整体内容并入)。更明确地说，给予非选择性5HT受体激动剂，例如
5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是借由以5-HT2A受体拮抗剂酮舍林(ketanserin)以及作用于周边的5-HT2受体拮抗剂托西米定(xylamidine)来预防。这些结果表明5-甲氧基色胺诱发的高血糖症是由周边5-HT2A受体所介导。
[0752] 带有双重多巴胺和血清素受体拮抗作用的第二代抗精神病药物已和葡萄糖耐受性受损和糖尿病的风险增加有关。尽管此主要归因于体重增加，但抗精神病药对对葡萄糖耐受性也有直接的受体介导效应。某些5HT2A受体拮抗剂，例如酮舍林是损害胰岛素敏感性(Gilles等人,Antagonism of the serotonin(5-HT)-2receptor and insulin sensitivity:implications for atypical antipsychotics.[血清素(5-HT)-2受体的拮抗作用和胰岛素敏感性：对非典型抗精神病药物的影响]Psychosom Med.[身心医学]67(5):748-51(2005))；以参照方式将其整体内容并入)。在Gilles等人的研究中，将十名健康男性志愿者纳入单次剂量的40mg 5-HT2拮抗剂酮舍林和安慰剂的双盲、安慰剂对照的交叉研究中。胰岛素敏感性是借由血糖正常-高胰岛素钳夹技术测量。在研究的两部分中，受试者是以α-1肾上腺素能拮抗剂苯氧苄胺处理，以控制此受体水平的酮舍林的效应。相较于安慰剂条件，受试者在酮舍林之后显示胰岛素敏感性显著降低(安慰剂：9.4+/-3.6mg/kg/min；酮舍林：7.7+/-2.1mg/kg/min；p＝.047)。
[0753] 于是，合并DEX和5-HT2A受体拮抗剂可能导致血糖和胰岛素敏感性的协同效应，这在长期治疗的情况下可能是不欲见的，因为其可能具有性质上类似在于以抗精神病药物治疗的患者中观察到的非所希望的代谢副作用。这些效应可能会限制作为组合可安全给予的DEX和5-HT2A受体拮抗剂的剂量。
[0754] 有两个方式，这些为本发明的一部分且这些致使能够在治疗上使用DEX和5HT2A受体拮抗剂的组合，同时降低周边代谢不良效应的风险。
[0755] 一个方式是基于使用抑制CYP2D6的5HT2A受体拮抗剂，借此减少DEX转成DO。DEX和DO均是NMDA受体通道阻断剂，胰岛中的NMDA受体抑制被认为是葡萄糖刺激的胰岛素分泌的原因，并且DEX和DO增强了葡萄糖不耐受性(Marquard等人,Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征]Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。由于DO是比DEX更强效的NMDA受体通道阻断剂(Pechnick等人,Comparison of the Effects of DEX,DO,and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis[DEX，DO和左啡烷对下丘脑-垂体-肾上腺轴的影响的比较],The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics[药理学与实验治疗学杂志],309:515-522(2004)；以参照方式将其整体内容并入)，所以经由CYP2D6抑制DEX代谢可能降低DEX对葡萄糖刺激的胰岛素分泌和葡萄糖耐受性的效应的表达，并因此降低代谢副作用的风险。
[0756] 第二个方式是选择具有中心对周边5HT2A受体占用率的最优选地比例的5HT2A受体拮抗剂。因此，选择5HT2A受体拮抗剂，以在产生非所希望的代谢效应，例如但不限于葡萄糖不耐受性的风险最低的剂量产生治疗上相关的中枢5HT2A受体占用率。
[0757] 式I化合物是具有2D6抑制特性的5HT2A受体拮抗剂。已检视式I化合物或SARPO对葡萄糖耐受性和胰岛素抗性的急性和慢性效应(Takishita等人,Effect of sarpogrelate hydrochloride,a 5-HT2blocker,on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats(OLETF rats),a type 2 diabetic rat model.[沙格雷酯盐酸盐
5-HT2阻断剂对Otsuka Long-Evans Tokushima肥胖大鼠(OLETF大鼠)胰岛素抵抗的影响，这是一种2型糖尿病大鼠模型]J Cardiovasc Pharmacol[心血管药理学杂志]43(2):266-
70(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。在这些研究中，2型糖尿病模型大冢龙-伊文斯德岛脂肪大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats)被随机分为2组；这些以30mg/kg BW/d式I化合物或SARPO治疗4周(HTB组)和无(对照组)。和对照组相比，HTB组的葡萄糖输注率显著增加。HTB组的口服葡萄糖耐受性测试后的血糖水平和血浆胰岛素和血脂的水平均显著低于对照组。显示出式I化合物或SARPO逆转包括糖皮质激素药物治疗在内的各种手段所诱发的胰岛素抗性(Ma等人,Effective treatment with a combination of
peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
5-HT2阻断剂对Otsuka Long-Evans Tokushima肥胖大鼠(OLETF大鼠)胰岛素抵抗的影响，这是一种2型糖尿病大鼠模型]J Cardiovasc Pharmacol[心血管药理学杂志]43(2):266-
70(2004)；以参照方式将其整体内容并入)。在这些研究中，2型糖尿病模型大冢龙-伊文斯德岛脂肪大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats)被随机分为2组；这些以30mg/kg BW/d式I化合物或SARPO治疗4周(HTB组)和无(对照组)。和对照组相比，HTB组的葡萄糖输注率显著增加。HTB组的口服葡萄糖耐受性测试后的血糖水平和血浆胰岛素和血脂的水平均显著低于对照组。显示出式I化合物或SARPO逆转包括糖皮质激素药物治疗在内的各种手段所诱发的胰岛素抗性(Ma等人,Effective treatment with a combination of
peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0758] 式I化合物或SARPO对血糖和胰岛素敏感性的协同效应已显示在数个药物，包括卡比多巴(carbidopa)(Ma等人,Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with
hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)和吡格列酮(pioglitazone)(Iizuka等人,Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride,a 5-HT2A receptor antagonist,supplemented with pioglitazone on diabetic model mice.[补充有吡格列酮的沙格雷酯盐酸盐的化合物，一种5-HT2A受体拮抗剂，对糖尿病模型小鼠的有益作用]Endocr Res.[内分泌研究]34(1-2):18-30(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
hyperglycemia.[外周血5-羟色胺合成抑制剂和5-羟色胺2受体拮抗剂联合应用对糖皮质激素诱导的全身胰岛素抵抗和高血糖的有效治疗]J Diabetes Investig[糖尿病调查杂志]7:833-844(2016)；以参照方式将其整体内容并入)和吡格列酮(pioglitazone)(Iizuka等人,Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride,a 5-HT2A receptor antagonist,supplemented with pioglitazone on diabetic model mice.[补充有吡格列酮的沙格雷酯盐酸盐的化合物，一种5-HT2A受体拮抗剂，对糖尿病模型小鼠的有益作用]Endocr Res.[内分泌研究]34(1-2):18-30(2009)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0759] 式I化合物或SARPO的胰岛素敏化效应已经在人类中证实(Kokubu等人,Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride,a
serotonin 2A receptor antagonist,in patients with peripheral arterial
disease.[沙格雷酯盐酸盐(一种血清素2A受体拮抗剂)对外周动脉疾病患者的持续胰岛素敏感作用]Circ J[循环杂志]70(11):1451-6(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。在患有周边动脉疾病的24名患者(19名男性，76+/-9岁)中，在给予式I化合物或SARPO(300mg/日)的2周之前和之后，测量胰岛素抗性指数(空腹免疫反应性胰岛素)。24个患者中的十六名在3个月的治疗后也被检查。治疗2周后，观察到空腹免疫反应性胰岛素显著降低(p＝
0.03)。治疗3个月后，空腹免疫反应性胰岛素的显著降低(16.0+/-10.3vs 9.2+/-2.0μU/mL，p＝0.03)是维持。
serotonin 2A receptor antagonist,in patients with peripheral arterial
disease.[沙格雷酯盐酸盐(一种血清素2A受体拮抗剂)对外周动脉疾病患者的持续胰岛素敏感作用]Circ J[循环杂志]70(11):1451-6(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。在患有周边动脉疾病的24名患者(19名男性，76+/-9岁)中，在给予式I化合物或SARPO(300mg/日)的2周之前和之后，测量胰岛素抗性指数(空腹免疫反应性胰岛素)。24个患者中的十六名在3个月的治疗后也被检查。治疗2周后，观察到空腹免疫反应性胰岛素显著降低(p＝
0.03)。治疗3个月后，空腹免疫反应性胰岛素的显著降低(16.0+/-10.3vs 9.2+/-2.0μU/mL，p＝0.03)是维持。
[0760] 式I化合物或SARPO迅速代谢成M1，其也具有5HT2A受体拮抗剂和2D6抑制特性。M1的两个对映异构体都具有生物活性并共享阻断5HT2A受体和2D6的能力。为了建立哪一个对映异构体和DEX合并是具有最优化特性，评估了这些物质单独及和DEX合并对口服葡萄糖耐受性的影响(Taniguchi等人,Diabetes[糖尿病],55,2371-2378(2006)；以参照方式将其整体内容并入)。此方法是基于测量全血糖和血浆胰岛素。将测试物质投至雄性斯泼累格-多雷大鼠(组大小：每组8只)。动物是在整夜未食并单独圈养后测试。测试物质是在葡萄糖挑战之前60分钟，即在基线血糖测量之后给予。在血糖测量之后，于T0，以2g/kg的葡萄糖口服强饲来挑战动物。在8个时间点：基线(处理之前)、T0(葡萄糖之前)，随后在葡萄糖挑战后的15、30、60、90、120和180分钟，使用市售葡萄糖测量仪，从尾部切割尖端收集的一滴血液测量血糖。
[0761] 实例58
[0762] 单独的SARPO/M1对AD病理生理学的效应
[0763] 慢性糖尿病性代谢状态和AD病理生理学的风险和出现之间的联是近年来一直被怀疑和证实(Goldwasser等人,Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier:A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer’s Disease.[脑血管和血脑屏障的破裂：糖尿病与阿兹海默症之间的机制联系]J Alzheimers Dis[阿兹海默症杂志]54(2):445-56(2016年8月1日)；以参照方式将其整体内容并入)。在几个大型的尸检系列中，临床诊断为典型AD的受试者中超过三分的一显示出脑血管疾病的证据，并且不得不被重新归类为混合型痴呆(Grandal Leiros等人,Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic[在精神病学诊所中痴呆的临床和死后诊断之间的患病率和一致性],Neurologia[神经学]S0213-4853(16)30070-6(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。从临床角度来看，所希望的是将AD疗法扩展到目前批准的药物和机制之外，并借由优化在老年受试者中的潜在糖尿病性代谢状态或相当频繁的2型糖尿病来解决认知障碍。的确，血糖控制被认为对认知障碍的严重度有影响(Zilliox等人,Diabetes and Cognitive Impairment.[糖尿病和认知障碍]Curr Diab Rep[最新糖尿病报告],16(9):87(2016)；以参照方式将其整体内容并入)。
[0764] 由于如上所述的式I化合物或SARPO化合物的特异性抗糖尿病效应，因此可设想到意图对AD的症状和疾病进展、以及主要是血管起源的认知障碍(多发梗塞性痴呆、血管性痴呆、血管性认知功能障碍等)的附加益处。
[0765] 基于日本的管制标示，与安慰剂相比，在内科的式I化合物或SARPO疗法的不良事件发生率相当地低，所报导的AE的性质没有令人不安；因此，也在老年、多发病人群中添加式I化合物或SARPO疗流的益处-风险比似乎是可以捍卫的。
[0766] 实例59
[0767] 化合物M1在体内立体选择性逆转精神兴奋剂所诱发的活动过度
[0768] 运动活性数据是在15-min区段期间在光照室收集。小鼠事先没接触过运动笼。在将小鼠置于运动室的不久之前，借由让每只小鼠的前爪和水平导线接触，同时借由尾巴的底部抓住小鼠来测量对肌松/共济失调的效应。小鼠需要在10s内使至少一只后爪和该导线接触以评为“通过”，做不到则被认为是共济失调。在分开的小鼠组测试各个剂量或剂量组合。在剂量为0.1和0.3mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103显著减弱MK-801诱发的活动过度。[F(7,63)＝6.010；p<0.0001]，与类似抗精神病药的效应一致。
[0769] 表达人类重组5HT2A受体的HEK-293细胞是用于拮抗剂放射性配体结合研究。式I化合物，例如SARPO外消旋体和两个对映异构体是以介于3.0E-11M至1.0E-07M之间的浓度施用。M1对映异构体是以介于1.0E-11M至3.0E-08M之间的浓度施用。IC50值(造成对照组特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔是数(nH)是借由平均重复值所生成的竞争曲线的非线性回归分析，使用希尔方程式曲线拟合来决定。抑制常数(Ki)是使用郑-普鲁萨福方程式(Cheng Prusoff equation)计算。两个沙格雷酯对映异构体均是[3H]酮舍林结合的强效抑制剂(表1)。M1对映异构体也强效地结合至5HT2A受体，Ki值比沙格雷酯对映异构体的Ki值高了约一个数量级(表1)。就5-HT2A受体结合沙格雷酯或其主要代谢物而言，对映异构体之间并无有意义的差异。
[0770] 表3沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)和M-1对映异构体对5-HT2A受体结合的抑制效应
[0771]
[0772] 为了确认M1对映异构体诱发和CNS疾病有关并就5-HT2A受体激动剂和反向激动剂而言为已知的效应的能力，分开组别的雌性温斯特大鼠(Wistar rats)(n＝6-9)，每笼圈养4-5只，在标准菌落室条件下，自由取用食物和水，用两个M1对映异构体的一的不同剂量(0、
3或10mg/kg)腹膜内预处理，接着15分钟之后用0.1mg/kg的MK801或其载体，然后立即放入计算机控制的运动活性记录室(25 x 35.5 x 34cm，L x W x H；透明树脂玻璃墙壁和不透明的塑料地板；封闭在减音通风隔间内)持续60分钟，在该期间，记录红外光电池中断(离地面5厘米和14厘米)作为运动活性的量度。MK-801是类似苯环利定的NMDA受体通道阻断剂，经常用于包括新型抗精神病药在内的新型疗法的精神药理学研究。方差分析(ANOVA)已揭露M1剂量的主要效应及M1剂量和MK-801治疗因子之间的交互作用是对于(-)M1对映异构体[分别为F(2,39)＝6.154；p＝0.0048，F(2,39)＝4.613；p＝0.0159]而非对于(+)M1对映异构体[分别为F(2,42)＝0.5211；p＝0.5977，F(2,42)＝0.5229；p＝0.5966]。如图7所示，(-)M1对映异构体的两个剂量以及3mg/kg的原型5-HT2A受体拮抗剂M-100,907降低MK-801诱发的活动过度(Dunnett氏的多重比对测试)。于是，尽管M1对映异构体之间在结合至5-HT2A受体时没有显著差异，但出乎意料的是，这些对映异构体中仅有一个在已知对5-HT2A受体阻断敏感的精神运动活化的临床前模型中发挥功效。
3或10mg/kg)腹膜内预处理，接着15分钟之后用0.1mg/kg的MK801或其载体，然后立即放入计算机控制的运动活性记录室(25 x 35.5 x 34cm，L x W x H；透明树脂玻璃墙壁和不透明的塑料地板；封闭在减音通风隔间内)持续60分钟，在该期间，记录红外光电池中断(离地面5厘米和14厘米)作为运动活性的量度。MK-801是类似苯环利定的NMDA受体通道阻断剂，经常用于包括新型抗精神病药在内的新型疗法的精神药理学研究。方差分析(ANOVA)已揭露M1剂量的主要效应及M1剂量和MK-801治疗因子之间的交互作用是对于(-)M1对映异构体[分别为F(2,39)＝6.154；p＝0.0048，F(2,39)＝4.613；p＝0.0159]而非对于(+)M1对映异构体[分别为F(2,42)＝0.5211；p＝0.5977，F(2,42)＝0.5229；p＝0.5966]。如图7所示，(-)M1对映异构体的两个剂量以及3mg/kg的原型5-HT2A受体拮抗剂M-100,907降低MK-801诱发的活动过度(Dunnett氏的多重比对测试)。于是，尽管M1对映异构体之间在结合至5-HT2A受体时没有显著差异，但出乎意料的是，这些对映异构体中仅有一个在已知对5-HT2A受体阻断敏感的精神运动活化的临床前模型中发挥功效。
[0773] 实例60
[0774] 沙格雷酯所诱发的逆转大鼠中由嗅球切除术诱发的活动过度
[0775] 在一组专门研究中，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下对成年雄性斯泼累格-多雷大鼠(Charles River,Germany)进行双侧嗅球切除术。在手术后允许动物恢复14天，同时每日管理以消除或许会出现的任何攻击性。以相同的方式管理伪手术的动物，但嗅球保持完整。在连续的测试区段之间间隔72小时，对每只大鼠进行4次的给予和运动活性测试。在每次测试区段之前，先用右美沙芬(0、15、30或60mg/kg，口服)处理动物，15min后用沙格雷酯(1、3和10mg/kg，腹膜内)且再15min后置于Opto-Varimex笼中，以记录运动活性超过30min。大部分在测试区段的早期部分观察到嗅球切除术后大鼠的活动过度。图8呈现了在测试之前15分钟计数的平均活动，当被切除的动物的活动显著高于伪对照组时的平均活动。ANOVA揭脑了手术和沙格雷酯剂量因子两者的显著主要效应[分别为F(1,88)＝5.04,p＝0.0273；F(3,
88)＝5.02,p＝0.0029]。事后成对比较(Sidak氏的多重比较测试)确认了被切除者和伪手术者之间的显著差异仅在测试前以载体而非沙格雷酯预处理的大鼠中观察到。相较于接受载体而非沙格雷酯的个别对照组，以3或10mg/kg沙格雷酯预处理的被切除的大鼠花费更少的时间在步行。在不影响伪手术大鼠的活动的剂量下观察到了沙格雷酯的这些抗活动过度效应，因此不反映运动能力的泛发性非特定损害。于是，出乎意料的是，尽管之前被称为受限在周边而仅最少地穿透血脑屏障的5-HT2A受体拮抗剂(Obata H等人Antinociception in rat by sarpogrelate,a selective 5-HT(2A)receptor antagonist,is peripheral.[通过沙格雷酯(一种选择性5-HT(2A)受体拮抗剂)对大鼠的抗伤害作用是外周的]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]404(1-2):95-102(2000))，观察到沙格雷酯在嗅球切除术后的大鼠─经常用于研究CNS药物，例如抗抑郁剂的模型─发挥行为特异性的抗活动过度效果。
88)＝5.02,p＝0.0029]。事后成对比较(Sidak氏的多重比较测试)确认了被切除者和伪手术者之间的显著差异仅在测试前以载体而非沙格雷酯预处理的大鼠中观察到。相较于接受载体而非沙格雷酯的个别对照组，以3或10mg/kg沙格雷酯预处理的被切除的大鼠花费更少的时间在步行。在不影响伪手术大鼠的活动的剂量下观察到了沙格雷酯的这些抗活动过度效应，因此不反映运动能力的泛发性非特定损害。于是，出乎意料的是，尽管之前被称为受限在周边而仅最少地穿透血脑屏障的5-HT2A受体拮抗剂(Obata H等人Antinociception in rat by sarpogrelate,a selective 5-HT(2A)receptor antagonist,is peripheral.[通过沙格雷酯(一种选择性5-HT(2A)受体拮抗剂)对大鼠的抗伤害作用是外周的]Eur J Pharmacol[欧洲药理学杂志]404(1-2):95-102(2000))，观察到沙格雷酯在嗅球切除术后的大鼠─经常用于研究CNS药物，例如抗抑郁剂的模型─发挥行为特异性的抗活动过度效果。
[0776] 实例61
[0777] 沙格雷酯所诱发的抑制体外和体内右美沙芬代谢
[0778] 在人肝微粒体中测量右美沙芬O-去甲基酶活性。将沙格雷酯(1.0E-8M至3.0E-5M)或M-1(浓度：3.0E-9M至1.0E-5M)和右美沙芬溶于乙腈并用乙腈连续稀释至所需浓度，以给予在培育混合物中的1.0％最终有机溶剂浓度。培育混合物含有汇集的人肝微粒体(最终浓度：0.25mg/ml)、右美沙芬、和NADPH生成系统(1.3mM NADP+、3.3mM葡萄糖6-磷酸盐、3.3mM MgCl2、和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)。在培育和离心后，用乙腈将上清液稀释100倍，随后注入LC-MS/MS系统。所有培育物是进行一式三份，将平均值用于分析。IC50值(造成对照组特异性结合的半数最大抑制的浓度)和希尔是数(nH)是借由平均重复值所生成的竞争曲线的非线性回归分析，使用希尔方程式曲线拟合来决定。两个沙格雷酯对映异构体均抑制CYP2D6介导的右美沙芬O-去甲基化(表4)。
[0779] 表4.沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)和M-1对映异构体对CYP 2D6活性的抑制效应。
[0780]
[0781] 虽然M1的两个对映异构体均显著抑制2D6活性，IC50值为0.038-0.096μM，但沙格雷酯对映异构体的效力是小了约10-15倍(表4)。基于先前的体内研究，沙格雷酯被归类为弱的2D6抑制剂。此分类是基于底物UC增加少在2倍(即依据美国食品和药物管理局提供的指南，Draft guidance for industry:drug interaction studies-study design,data analysis,implication for dosing and labeling recommendations.[行业指南草案：药物相互作用研究-研究设计，数据分析，给药和标签建议的意义]Center for Drug Evaluation and Research[药物评估和研究中心],美国食品及药物管理局(2012),
[0782] http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf)。
[0783] 药物动力学研究是在装有颈静脉插管的雄性温斯特大鼠中进行。沙格雷酯盐酸盐是在Pharmasolv:PBS缓冲液(5:95)混合物中配制并以2mg/kg剂量静脉内给予。在预定的时间点使用肝素作为抗凝血剂从颈静脉收集血液样品：5min、15min、30min、1h、1.5h、2h、4h、和6h。LC-MS/MS生物分析方法是用来同时定量血浆样品中的沙格雷酯和M1。在2mg/kg静脉推注给予后，血浆水平曲线显示小的个体间变异性(图9)。估计末端消除半衰期为1.21±0.159h。因为在第一个取样时间点测到最高的M1浓度，所以沙格雷酯的M1代谢物的形成是快速的。尽管形成迅速，游离M1代谢物的浓度在循环中低于母体化合物的浓度好几个数量级(M1/沙格雷酯比例为2.98±0.597％)。于是，虽然比起母体化合物，M1对映异构体是显著更加强效的2D6抑制剂，但M1的潜在影响是因M1和沙格雷酯的血浆AUC比例表明的M1低相对暴露量而减轻。
[0784] 实例62
[0785] 在另外一组研究中，在大鼠中研究了沙格雷酯抑制体内右美沙芬代谢的能力。购自詹维尔实验室(Janvier Labs)(法国)的成年雄性斯泼累格多雷大鼠(RjHan:SD)圈养在12h光照/12h黑暗周期的气候控制室中，随意取用食物和水。在采血前的两三天，在大鼠的颈静脉设置导管，然后，在手术后直接用卡洛芬(Carprofen)(5mg/kg)处理大鼠一次，每天用肝素(500IE/ml)(20μl/大鼠/日)润洗导管。在实验当天，以口服管饲法给予右美沙芬(50mg/kg)，接着在t＝0h，立即经由血管入口以静脉内推注沙格雷酯(1、3或10mg/kg；外消旋体或对映异构体之一)或载体。在四个时间点收集血液样品，直到右美沙芬给予后的6小时。样品大小为80μl Li-肝素全血/时间点，即40μl Li-肝素血浆/时间点。将全血样品储存在冰上，直到离心(10min，在3000g，4℃)。血浆是在收集后的45min以内制备，在-20℃冷冻并储存在此温度下，直到加工用于LC-MS分析。
[0786] 如图10所示，在以沙格雷酯(外消旋体或对映异构体)处理的大鼠中，即使在较晚的时间点，右美沙芬的血浆水平仍然是高的，而在以载体处理的大鼠中，右美沙芬水平朝着6-h时间点下滑。
[0787] 出乎意料的是，右美沙芬的AUC定量指出，在10mg/kg的最高测试剂量，沙格雷酯使右美沙芬AUC增加了5.3-6.9倍。即使在3mg/kg的较低剂量下，右美沙芬AUC也增加了2.7(对于(-)对映异构体)至3.3倍(对于(+)对映异构体)。
[0788] 表5.在以沙格雷酯(外消旋体和对映异构体)治疗的大鼠中的右美沙芬血浆浓度的曲线下面积(0-6h)分析
[0789]
[0790] 实例63
[0791] 在以沙格雷酯和右美沙芬的组合治疗的大鼠中抑制苯环利定所诱发的活动过度[0792] 在大鼠中比较DEX、DO和苯环利定(PCP)的行为效应。在诱发剂量依赖性运动过动、刻板动作和共济失调，DO(15-120mg/kg)是类似于PCP(1.25-20mg/kg)。DEX(15-120mg/kg)仅在较高剂量处理之后约45min诱发中度的活动过度。DEX和DO以相反方向修饰了10mg/kg PCP诱发的运动促进作用。
[0793] 在一组专门研究中，SARPO外消旋体和对映异构体是和DEX共同给予，以证明此类(多个)药物组合抵消精神运动活化和过动的能力。雄性斯泼累格-多雷大鼠被腹膜内给予沙格雷酯外消旋体、(-)沙格雷酯、(+)沙格雷酯或载体以及皮下(外消旋体实验)或口服(对映异构体实验)右美沙芬或载体(水)且个别地置于Opto-Varimex-4自动轨道。十五分钟后，从箱子中取出大鼠，注射苯环利定(PCP；5mg/kg，皮下)并返回自动轨道再105min(即直到总记录时间为120min)。数据分析是聚焦在测试的第二个一半(60-120min)。ANOVA已揭露沙格雷酯剂量和右美沙芬剂量之间的显著交互作用(图11，上图；F(9,120)＝2.38,P＝0.015)。
[0794] 在(-)沙格雷酯(图11，中间图；F(9,141)＝3.07,P＝0.002)观察到和右美沙芬剂量类似的统计学显著的交互作用，但(+)沙格雷酯则否(图11，下图；F(9,120)＝1.65,P＝0.1)。事后分析指出，在右美沙芬的存在下，3mg/kg的沙格雷酯外消旋体以及1mg/kg或3mg/kg(-)沙格雷酯抑制经PCP处理的大鼠中的活动过度(Dunnett的多重比较测试)。就体外(表
4)和体内(表5)抑制右美沙芬代谢而言，考虑到沙格雷酯的(-)对映异构体比起(+)对映异构体的效力较差，此结果模式是出乎意料的。
4)和体内(表5)抑制右美沙芬代谢而言，考虑到沙格雷酯的(-)对映异构体比起(+)对映异构体的效力较差，此结果模式是出乎意料的。
[0795] 当没有右美沙芬给予时，沙格雷酯外消旋体和沙格雷酯对映异构体皆无降低经PCP处理的大鼠的活动。当和右美沙芬合并给予时，无论右美沙芬本身是否减少(皮下给予，以沙格雷酯外消旋体实验)或增强(口服给予，以沙格雷酯对映异构体实验)经PCP处理的大鼠的运动活性，皆观察到沙格雷酯的抑制效应。于是，在精神运动活化的受试者，例如带有暴露于拟精神病药物PCP后的活动过度的大鼠中，右美沙芬的存在对于沙格雷酯发挥抑制效应可能是必要的。右美沙芬和沙格雷酯之间的此类超迭加交互作用模式是出乎意料的。
[0796] 实例64
[0797] 右美沙芬和沙格雷酯的组合对血糖的效应
[0798] 为了测试式II化合物，例如DEX是否可造成患有2型糖尿病(T2DM)的人们中更高的血清胰岛素浓度和更低的血糖浓度，进行了2a期、双盲、安慰剂对照、随机化、交叉、单一剂量的证明概念研究(Marquard等人,Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment.[作为糖尿病治疗的可能药物靶标的胰腺NMDA受体的表征]Nat Med[自然医学]21(4):363-72(2015)；以参照方式将其整体内容并入)。招募了患有T2DM以二甲双胍(metformin)单一药物治疗的二十例男性(年龄59(46-66)岁，(平均(范围))；平均体重指数(BMI)29.2(25.2-34.1)kg m-2；糖化血红蛋白(HbA1c)6.9(6.5-7.4)％)。每人接受单次口服剂量的60mg DEX、270mg DEX、100mg金刚烷胺或安慰剂，接着在四个治疗日的药物摄入1h后进行口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)，以7-14日的清除期隔开。与小鼠的结果一致，相较于安慰剂，DEX并无造成更高的空腹血清胰岛素浓度和更低的空腹血糖浓度，而且在高达270mg的剂量，并无引起任何严重的低血糖事件。相比的下，在口服葡萄糖摄入后，相较于安慰剂所见，60和270mg DEX剂量皆造成显著(P<
0.05)更高的最大血清胰岛素浓度。
0.05)更高的最大血清胰岛素浓度。
[0799] 此外，主要终点在270mg DEX达到；亦即，比起在不同治疗日接受安慰剂的相同受试者，在接受270mg的DEX剂量的受试者中，OGTT(葡萄糖AUC1-3h)之前2h内的血糖浓度曲线下面积是显著(P<0.05)较小。
[0800] 在患有周边动脉疾病的24名患者(19名男性，76+/-9岁)中，在给予式I化合物或SARPO(300mg/日)的2周之前和之后，测量胰岛素抗性指数(空腹免疫反应性胰岛素)。24个患者中的十六名在3个月的治疗后也被检查。治疗2周后，观察到空腹免疫反应性胰岛素显著降低(p＝0.03)。治疗3个月后，空腹免疫反应性胰岛素的显著降低(16.0+/-10.3vs 9.2+/-2.0μU/mL，p＝0.03)是维持。
[0801] 实例65
[0802] 评估血糖水平和口服葡萄糖耐受性的方法
[0803] 将测试物质给予至成群圈养并自由取用食物和水的雄性温斯特(Han)大鼠(在实验开始时，180-280g；詹维尔实验室(Janvier Labs))。在整夜未食后，将尾部的尖端切下，每只大鼠秤重，个别圈养，并在无压力下放在安静的房间。大约1小时后，使用市售葡萄糖测量仪，用从尾部尖端收集的一滴血液测量基线血糖( Lifescan)，随后大鼠接受腹膜内注射沙格雷酯和/或右美沙芬，30min后，再次测量血糖，并立即用2g/kg葡萄糖借由口服强饲法挑战大鼠。随后，在6个时间点测量血糖，直到葡萄糖挑战后180分钟。如图12所示，有药物治疗的主要效应(F(4,59＝12.0,p<0.0001)。事后成对组比较指出，当单独给予时，右美沙芬已显著地降低血糖水平，当它和沙格雷酯外消旋体或对映异构体的任一者合并给予时，右美沙芬的此效应被逆转。
[0804] 实例66
[0805] 使用比格犬的52周慢性毒性测试和5周恢复测试(Suzuki等人,Pharmacology&Therapeutics[药理学与治疗学]第19卷’91增刊)
[0806] 将化合物50盐酸盐以5、20、80和320mg/kg/日的剂量水平口服给予比格犬，连续52周。没有动物死亡或在极端情况下被处死，无论性别如何。就大致状况而言，注意到接受320mg/kg/日的雄性和雌性和接受80mg/kg/日的雄性的呕吐和接受320mg/kg/日的雌性的流涎。接受320mg/kg/日的雄性和雌性动物的体重增加受到抑制。在接受80mg/kg/日及以上的雌性中，食物摄取受到抑制。接受320mg/kg/日的雌性也显示出饮水抑制。在恢复期间，所观察到的大致状况在对照组和处理组之间显示无差异。在心电图或眼科检查中没有和治疗相关的变化。在尿液分析中，揭露了接受320mg/kg/日的雌性的蛋白质增加，在血液学检查中，接受320mg/kg/日的雄性的血小板计数增加，而在生化检查中，接受80mg/kg/日及以上的雄性、和接受320mg/kg/日的雌性的钾增加了。在停药后，这些变化恢复了。接受80mg/kg/日及以上的雄性的甲状腺和肝脏的相对重量增加了，但在组织病理学检查中未见到和治疗相关的变化。在组织病理学检查中，接受320mg/kg/日的雄性的肾皮质髓质边界区出现脂肪变性。然而，在恢复期间，并无发现此变化。在52周的研究中，化合物50盐酸盐的剂量水平没有影响，估计为20mg/kg。
[0807] 虽然本案已例示并描述本发明的某些特征，但熟习此艺者现在将想到许多修饰、取代、变化、及等效物。因此，应当理解的是，随附申请专利范围是意图涵盖落入本发明真实精神内的所有此类修饰和变化。本领域技术人员将理解的是，在不脱离随附申请专利范围所陈述的本发明的精神和范围的下，可在形式和细节上进行各式变化。本领域技术人员将认知到、或不使用过度常规实验就能够确定本案所述发明的特定实施例的许多等效实例。此类等效例是意图被涵盖在申请专利范围的范围内。合理的变化不被认为是脱离本发明的范围。将显而易见的是，依此说明的发明可以变化且可进行对本案陈述的例示实例的各式修饰、添加、取代、和变化，而不脱离本发明的精神，因此，被认为落于本发明的范围内。上文引用的所有文件，包括，但不限于印刷出版物、和临时和经常性的专利申请案是以参照方式将其整体内容并入本文。
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