涂覆支架
阅读：148发布：2021-08-04
专利汇可以提供涂覆支架专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供涂覆冠脉 支架 ，冠脉支架包含：a.支架；b.在所述支架上沉积以形成所述冠脉支架的多个层；其中所述层中至少一层包含 生物 可吸收 聚合物 ，并且所述层中至少一层包含一种或更多种活性剂；其中至少部分活性剂以结晶形式存在。，下面是涂覆支架专利的具体信息内容。
1.一种涂覆支架，其包含：
a.包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；
b.包含活性剂和生物可吸收聚合物的涂层；
其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
2.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多50∶50。
3.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多65∶35。
4.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多70∶30。
5.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多75∶25。
6.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多80∶20。
7.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有遮蔽元件下用涂层涂覆支架期间达到。
8.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有屏蔽腔面下用涂层涂覆支架期间达到。
9.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于坍塌状态下用涂层涂覆支架期间达到。
10.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于扩展状态下用涂层涂覆支架期间达到。
11.权利要求1的涂覆支架，其中离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于中间状态下用涂层涂覆支架期间达到。
12.权利要求1的涂覆支架，其中处于中间状态下的支架内径介于处于扩展状态下的支架内径与处于坍塌状态下的支架内径之间。
13.权利要求1的涂覆支架，其中处于中间状态下的支架外径介于处于扩展状态下的支架外径与处于坍塌状态下的支架外径之间。
14.一种涂覆支架，其包含：
c.包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；
d.包含活性剂和聚合物的涂层；
其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面共形。
15.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面。
16.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
70％。
17.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
75％。
18.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
80％。
19.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
85％。
20.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
90％。
21.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
95％。
22.权利要求14的涂覆支架，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少
99％。
23.权利要求15-22中一项的涂覆支架，其中通过扫描电子显微镜检查支架撑架的至少一个截面测量涂层的粘附。
24.权利要求15-22中一项的涂覆支架，其中通过在支架处于坍塌状态时测量涂层的粘附。
25.权利要求15-22中一项的涂覆支架，其中通过在支架处于扩展状态时测量涂层的粘附。
26.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面。
27.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％。
28.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。
29.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。
30.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。
31.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。
32.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。
33.权利要求14的涂覆支架，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
34.权利要求26-33中一项的涂覆支架，其中通过扫描电子显微镜检查支架撑架的至少一个截面测量涂层与支架表面的接触。
35.权利要求26-33中一项的涂覆支架，其中通过在支架处于坍塌状态时测量涂层的接触。
36.权利要求26-33中一项的涂覆支架，其中通过在支架处于扩展状态时测量涂层的接触。
37.权利要求14的涂覆支架，其中至少一部分聚合物为生物可吸收的。
38.权利要求14的涂覆支架，其中活性剂包含药剂和生物制剂中的至少一种。
39.权利要求14的涂覆支架，其中活性剂包含雷帕霉素。
40.权利要求14的涂覆支架，其中至少一部分聚合物为耐用的。
41.一种涂覆支架，其包含：
e.包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；
f.包含活性剂和生物可吸收聚合物的涂层；
其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
42.权利要求41的涂覆支架，其中离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大10％。
43.权利要求41的涂覆支架，其中离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大20％。
44.权利要求41的涂覆支架，其中离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大30％。
45.权利要求41的涂覆支架，其中离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大50％。
46.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多140微米。
47.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多125微米。
48.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多100微米。
49.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多90微米。
50.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多80微米。
51.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多75微米。
52.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约65微米。
53.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约63微米。
54.权利要求1、14、41中一项的涂覆支架，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为63微米。
55.一种制备权利要求1-54中一项的涂覆支架的方法，所述方法包括：
a.提供支架；
b.在所述支架上沉积包含多个层的涂层；
其中所述层中至少一层包含药剂，其中所述层中至少一层包含聚合物，并且其中至少一部分药剂以结晶形式存在，并且其中聚合物包含生物可吸收聚合物。
56.一种制备权利要求1-54中一项的支架的方法，方法包括：
a.提供支架；
b.在所述支架上沉积包含多个层的涂层；
其中所述层中至少一层包含药剂，其中所述层中至少一层包含聚合物，并且其中至少一部分药剂以结晶形式存在，并且其中聚合物包含耐用聚合物。
57.权利要求55和56中一项的方法，其中药剂和聚合物在相同的层中；在分开的层中或在重叠层中。
58.权利要求55和56中一项的方法，其中支架由不锈钢制成。
59.权利要求55和56中一项的方法，其中支架由金属合金形成。
60.权利要求55和56中一项的方法，其中支架由钴铬合金形成。
61.权利要求55和56中一项的方法，其中支架由包含以下％(重量)的材料形成：0.05-0.15C、1.00-2.00Mn、0.040Si、0.030P、0.3S、19.00-21.00Cr、9.00-11.00Ni、
14.00-16.00W、3.00Fe和余量Co。
62.权利要求55和56中一项的方法，其中支架由最多包含以下％(重量)的材料形成：约为最多0.025C、最多0.15Mn、最多0.15Si、最多0.015P、最多0.01S、最多
19.00-21.00Cr、33-37Ni、9.0-10.5Mo、最多1.0Fe、最多1.0Ti和余量Co。
63.权利要求55和56中一项的方法，其中支架具有涂覆支架厚度的约50％或更少的厚度。
64.权利要求55和56中一项的方法，其中支架具有约100μm或更少的厚度。
65.权利要求55和56中一项的方法，其中所述生物可吸收的聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚l-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、
85/15DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
66.权利要求55和56中一项的方法，所述方法包括沉积4层或更多层。
67.权利要求55和56中一项的方法，所述方法包括沉积10、20、50或100层。
68.权利要求55和56中一项的方法，其中所述层包含交替的药剂和聚合物层。
69.权利要求68的方法，其中药剂层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药剂。
70.权利要求69的方法，其中所述药剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。
71.权利要求70的方法，其中大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、
40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1‘，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
72.权利要求70的方法，其中所述大环内酯类免疫抑制药物至少50％为结晶。
73.权利要求55和56中一项的方法，其中在所述支架上沉积涂层以形成所述冠脉支架包括通过RESS方法在所述支架上沉积聚合物颗粒。
74.权利要求55和56中一项的方法，其中在所述支架上沉积涂层以形成所述涂覆支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉积聚合物颗粒。
75.一种制备支架的方法，所述方法包括：
a.提供支架；
b.在所述支架上沉积包含多个层的涂层；
其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；
其中沉积涂层包括通过以下步骤沉积每一层：
以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；
在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；和
在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度与腔面上的腔涂层厚度的比率最多为90∶10。
76.权利要求75的方法，其中离腔涂层厚度与腔涂层厚度的比率为最多50∶50、最多
65∶35、最多70∶30和最多80∶20中的至少一种。
77.权利要求75的方法，其中离腔涂层厚度与腔涂层厚度的比率在用涂层涂覆支架期间达到，其中支架处于坍塌状态、扩展状态和中间状态中的至少一种。
78.权利要求75的方法，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多
140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一种。
79.一种制备支架的方法，所述方法包括：
a.提供支架；
b.在所述支架上沉积包含多个层的涂层；
其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；
其中沉积涂层包括通过以下步骤沉积每一层：
以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；
在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；和
在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
80.权利要求79的方法，其中涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％中的至少一种。
81.权利要求79的方法，其中涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％、至少
75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％中的至少一种。
82.一种制备支架的方法，所述方法包括：
c.提供支架；
d.在所述支架上沉积包含多个层的涂层；
其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；
其中沉积涂层包括通过以下步骤沉积每一层：
以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；
以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；
在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；和
在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度与腔面上的腔涂层厚度基本相同。
83.权利要求82的方法，其中离腔涂层厚度为最多比腔涂层厚度大10％、最多比腔涂层厚度大20％、最多比腔涂层厚度大30％、最多比腔涂层厚度大50％中的至少一种。
84.权利要求82的方法，其中当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多
140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一种。
85.权利要求75、79和82中任何一项的方法，所述方法进一步包括排放包含以治疗学上合乎需要的形态学存在的干燥粉末形式的第二药剂和/或活性生物制剂的第三干燥粉末，从而将包含至少两种不同药剂和/或活性生物制剂的层沉积在所述支架上，或者将每一层包含两种不同药剂和/或活性生物制剂之一的至少两层沉积在所述支架上。
86.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中支架被静电荷电。
87.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述支架为生物可吸收的。
88.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述药剂治疗学上合乎需要的形态学为结晶或半结晶。
89.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中以粉末形式存在的所述药剂至少
50％为结晶或半结晶。
90.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述药剂选自抗再狭窄药、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎剂、抗风湿药、抗低血压剂、抗高血压剂。
91.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述活性生物制剂的活性具有治疗或预防价值。
92.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述生物制剂选自肽类、蛋白质、酶、核酸、反义核酸、抗微生物剂、维生素、激素、类固醇、脂质、多糖和碳水化合物。
93.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述活性生物制剂的活性受到所述活性生物制剂的二级、三级或四级结构影响。
94.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述活性生物制剂具有在烧结所述层的步骤之后基本不变的二级、三级或四级结构。
95.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述活性生物制剂进一步包含稳定剂。
96.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述烧结包括用对于聚合物和药剂和/或生物制剂两者为非溶剂的压缩气体、压缩液体或超临界流体处理所述层。
97.权利要求96的方法，其中所述压缩气体、压缩液体或超临界流体包括二氧化碳、异丁烯或其混合物。
98.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中至少一层包含微观结构。
99.权利要求98的方法，其中所述微观结构包含微通道、微孔和/或微腔。
100.权利要求99的方法，其中所述药剂和/或活性生物制剂的颗粒被隔离或封装在所述微观结构内。
101.权利要求99的方法，其中所述微观结构被选择以使得能够控制释放所述药剂和/或活性生物制剂。
102.权利要求99的方法，其中所述微观结构被选择以使得能够持续释放所述药剂和/或活性生物制剂。
103.权利要求99的方法，其中所述微观结构被选择以使得能够连续释放所述药剂和/或活性生物制剂。
104.权利要求99的方法，其中所述微观结构被选择以使得能够脉冲释放所述药剂和/或活性生物制剂。
105.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述生物可吸收聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚l-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、85/15DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25DLPL、65/35DLPLG、
50/50DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
106.权利要求75、79和82中任何一项的方法，所述方法包括沉积4层或更多层。
107.权利要求75、79和82中任何一项的方法，所述方法包括沉积10、20、50或100层。
108.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述层包含交替的药剂和/或活性生物制剂层与聚合物层。
109.权利要求108的方法，其中药剂和/或活性生物制剂层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药剂和/或活性生物制剂。
110.权利要求75、79和82中任何一项的方法，其中所述药剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。
111.权利要求110的方法，其中大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、
40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
112.一种涂覆冠脉支架，其包含：
支架；
第一生物可吸收聚合物层；和
包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
113.一种涂覆冠脉支架，其包含：
支架；
第一生物可吸收聚合物层；和
包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
114.一种涂覆冠脉支架，其包含：
支架；
第一生物可吸收聚合物层；和
包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
115.权利要求112-114中一项的支架，其中快速吸收聚合物为具有比率为约40∶60 l-丙交酯∶乙交酯至约60∶40 l-丙交酯∶乙交酯的PLGA共聚物，和缓慢吸收聚合物为具有比率为约70∶30 l-丙交酯∶乙交酯至约90∶10 l-丙交酯∶乙交酯的PLGA共聚物。
涂覆支架
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2009年4月1日递交的美国临时申请第61/165880号、2009年4月17日递交的美国临时申请第61/212964号和2009年9月18日递交的美国临时申请第
61/243955号的权益。这些申请的内容通过引用以其全部结合到本文中。
61/243955号的权益。这些申请的内容通过引用以其全部结合到本文中。
[0003] 发明背景
[0005] 合乎需要的是具有在被排斥的时间期间之后于血管中具有最小的物理、化学和治疗遗留的药物洗脱支架。该时间期间基于在通过PCI/支架术打开阻塞之后血管的有效复原(目前被首席临床医生认为是6-18个月)。
[0006] 也合乎需要的是具有最小截面厚度的药物洗脱支架，用于(a)展开灵活性，(b)进入小和大的血管，(c)将对血管壁和血液的侵入减至最小。
[0007] 发明概述
[0008] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架(strut)的支架，每一个撑架具有离腔(abluminal)面、腔(luminal)面和两个侧壁面；涂层，包含活性剂和聚合物；其中涂层基本与支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面共形。
[0009] 在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
[0011] 在一些实施方案中，通过在支架处于坍塌状态时测量涂层的粘附。在一些实施方案中，通过在支架处于扩展状态时测量涂层的粘附。
[0012] 在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
[0013] 在一些实施方案中，通过扫描电子显微镜检查支架撑架的至少一个截面测量涂层与支架表面的接触。
[0014] 在一些实施方案中，通过在支架处于坍塌状态时测量涂层的接触。在一些实施方案中，通过在支架处于扩展状态时测量涂层的接触。
[0015] 在一些实施方案中，至少一部分聚合物为生物可吸收的，如本文进一步描述的那样。
[0016] 在一些实施方案中，活性剂包含如本文进一步描述的药剂和生物制剂中的至少一种。
[0017] 在一些实施方案中，活性剂包含雷帕霉素。
[0018] 在一些实施方案中，至少一部分聚合物为耐用的(durable)。
[0019] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，其包含活性剂和生物可吸收聚合物；其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0020] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大10％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大20％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大30％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大50％。
[0021] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，其包含活性剂和生物可吸收聚合物；其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
[0022] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多50∶50。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多65∶35。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多70∶30。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多75∶25。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多80∶20。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有遮蔽元件下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有屏蔽腔面下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于坍塌状态下用涂层涂覆支架期间达到。
[0023] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于扩展状态下用涂层涂覆支架期间达到。
[0024] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于中间状态下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，处于中间状态下的支架内径介于处于扩展状态下的支架内径与处于坍塌状态下的支架内径之间。在一些实施方案中，处于中间状态下的支架外径介于处于扩展状态下的支架外径与处于坍塌状态下的支架外径之间。
[0025] 在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多140微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多125微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多100微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多90微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多80微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多75微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约65微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约63微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为63微米。
[0026] 本文提供一种制备支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含药物-聚合物涂层，其中药物-聚合物涂层中的至少部分药物以结晶形式存在，并且药物-聚合物涂层中的聚合物为生物可吸收聚合物。
[0027] 本文提供一种制备支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含药物-聚合物涂层，其中药物-聚合物涂层中的至少部分药物以结晶形式存在并且药物-聚合物涂层中的聚合物为耐用聚合物。
[0028] 在一些实施方案中，药物和聚合物在相同的层中；在分开的层中或在重叠层中。
[0030] 在一些实施方案中，支架由金属合金形成。
[0031] 在一些实施方案中，支架由钴铬合金形成。
[0032] 在一些实施方案中，支架由包含以下％(重量)的材料形成：0.05-0.15C、1.00-2.00Mn、0.040Si、0.030P、0.3S、19.00-21.00Cr、9.00-11.00Ni、14.00-16.00W、
3.00Fe和余量(Bal.)Co。
3.00Fe和余量(Bal.)Co。
[0033] 在一些实施方案中，支架由最多包含以下％(重量)的材料形成：约为最多0.025C、最多0.15Mn、最多0.15Si、最多0.015P、最多0.01S、最多19.00-21.00Cr、33-37Ni、
9.0-10.5Mo、最多1.0Fe、最多1.0Ti和余量Co。
9.0-10.5Mo、最多1.0Fe、最多1.0Ti和余量Co。
[0034] 在一些实施方案中，支架具有涂覆支架厚度的约50％或更少的厚度。在一些实施方案中，支架具有约100μm或更少的厚度。
[0035] 在一些实施方案中，生物可吸收的聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚l-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、85/15DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
[0036] 一些实施方案包含沉积3层或更多层。一些实施方案包含沉积4层或更多层。一些实施方案包含沉积5层或更多层。一些实施方案包含沉积6层或更多层。一些实施方案包含沉积7层或更多层。一些实施方案包含沉积8层或更多层。一些实施方案包含沉积9层或更多层。一些实施方案包含沉积10、20、50或100层。一些实施方案包含沉积至少10层、至少20层、至少50层和至少100层中的至少一种。在一些实施方案中，所述层包含交替的药物和聚合物层。在一些实施方案中，药物层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药物。
[0037] 在一些实施方案中，活性剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus)(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0038] 在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物至少50％为结晶。
[0039] 一些实施方案包括在所述支架上沉积多个层以形成所述冠脉支架，方法包括通过RESS方法在所述支架上沉积聚合物颗粒。在一些实施方案中，在所述支架上沉积多个层以形成所述冠脉支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉积聚合物颗粒。
[0040] 本文提供一种制备支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
[0041] 本文提供一种制备支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0042] 本文提供一种制备支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度与腔面上的腔涂层厚度的比率最多为90∶10。
[0043] 一些实施方案进一步包括排放包含以治疗学上合乎需要的形态学存在的干燥粉末形式的第二药剂和/或活性生物制剂的第三干燥粉末，从而将包含至少两种不同药剂和/或活性生物制剂的层沉积在所述支架上，或者将每一层包含两种不同药剂和/或活性生物制剂之一的至少两层沉积在所述支架上。
[0044] 在一些实施方案中，支架被静电荷电。
[0045] 在一些实施方案中，支架为生物可降解的。
[0046] 在一些实施方案中，所述药剂治疗学上合乎需要的形态学为结晶或半结晶。
[0047] 在一些实施方案中，以粉末形式存在的至少50％所述药剂为结晶或半结晶。
[0048] 在一些实施方案中，药剂包含至少一种药物。
[0050] 在一些实施方案中，所述活性生物制剂的活性具有治疗或预防价值。
[0052] 在一些实施方案中，所述活性生物制剂的活性受到所述活性生物制剂的二级、三级或四级结构影响。
[0053] 在一些实施方案中，活性生物制剂具有在烧结所述层的步骤之后基本不变的二级、三级或四级结构。
[0054] 在一些实施方案中，活性生物制剂进一步包含稳定剂。
[0056] 在一些实施方案中，压缩气体、压缩液体或超临界流体包括二氧化碳、异丁烯或其混合物。
[0057] 在一些实施方案中，所述层包含微观结构。在一些实施方案中，所述微观结构包含微通道、微孔和/或微腔。在一些实施方案中，所述药剂和/或活性生物制剂的颗粒被隔离或封装在所述微观结构内。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够控制释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够持续释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够连续释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够脉冲释放所述药剂和/或活性生物制剂。
[0058] 在一些实施方案中，生物可吸收聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚1-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、85/15 DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG、50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
[0059] 所述方法的一些实施方案包含沉积3层或更多层。一些实施方案包含沉积4层或更多层。一些实施方案包含沉积5层或更多层。一些实施方案包含沉积6层或更多层。一些实施方案包含沉积7层或更多层。一些实施方案包含沉积8层或更多层。一些实施方案包含沉积9层或更多层。
[0060] 所述方法的一些实施方案包含沉积10、20、50或100层。所述方法的一些实施方案包含沉积至少10层、至少20层、至少50层和至少100层中的至少一种。
[0061] 在一些实施方案中，所述层包含交替的药物和聚合物层。
[0062] 在一些实施方案中，药物层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药物。
[0063] 在一些实施方案中，该一种或更多种活性剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。
[0064] 在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0065] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
[0066] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0067] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的雷帕霉素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
[0068] 在一些实施方案中，快速吸收聚合物为具有比率为约40∶60-约60∶40的PLGA共聚物和缓慢吸收聚合物为具有比率为约70∶30-约90∶10的PLGA共聚物。
[0069] 通过引用结合
[0073] 图1：本文描述的实施例3中阐明的，通过测定聚合物膜在20％乙醇/磷酸盐缓冲盐水中的降解的pH变化，在支架上的50∶50 PLGA-酯端基(MW～19kD)聚合物涂层配方的生物可吸收性测试。
[0074] 图2：本文描述的实施例3中阐明的，通过测定聚合物膜在20％乙醇/磷酸盐缓冲盐水中的降解的pH变化，在支架上50∶50 PLGA-羧酸酯端基(MW～10kD)PLGA聚合物涂层配方的生物可吸收性测试。
[0075] 图3：本文描述的实施例3中阐明的，通过测定聚合物膜在20％乙醇/磷酸盐缓冲盐水中的降解的pH变化，在支架上85∶15(85％乳酸，15％乙醇酸)PLGA聚合物涂层配方的生物可吸收性测试。
[0076] 图4：本文描述的实施例3中阐明的，通过测定聚合物膜在20％乙醇/磷酸盐缓冲盐水中的降解的pH变化，各种PLGA聚合物涂层膜配方的生物可吸收性测试。
[0077] 图5描绘本发明一个实施方案的涂覆支架的涂层厚度。
[0078] 图6描绘本发明一个实施方案的涂覆支架的涂层厚度。
[0079] 发明详述
[0080] 本发明在以下得到更详细说明。本描述不意欲为其中可实施本发明的所有不同途径或可加入到本发明的所有特征的详细目录。例如，有关一个实施方案阐明的特征可结合到其它实施方案中，并且有关具体实施方案阐明的特征可自该实施方案删除。另外，根据本公开，对本文建议的各实施方案的多种变化和添加对本领域技术人员将是显而易见的，其不背离本发明。因此，以下说明书意欲阐明本发明的一些具体实施方案，并且不意欲彻底地阐述其所有变换、组合和变化。
[0081] 定义
[0082] 如在本说明书中使用的，以下词语和短语通常意欲具有如以下阐明的含义，除了达到它们被使用的上下文另外指明的程度。
[0083] 如本文使用的“基底”指在其上合乎需要地沉积包含聚合物和药剂或生物制剂的涂层的任何表面，其中涂覆工艺基本不改变药剂的形态学或生物制剂的活性。生物医学植入物对本发明具有特殊重要性；然而本发明不意欲限于该类基底。本领域技术人员将意识到可得益于本文描述的涂覆工艺的备选基底，比如药物片芯，作为实验设备的部件或作为诊断试剂盒的组件(例如试验条)。
[0084] 如本文使用的“生物医学植入物”指用于插入到人或动物受试者体内的任何植入物，包括(但不限于)支架(例如血管支架)、电极、导管、引线、可植入起搏器、心电复率器或除纤颤器外壳、关节、螺钉、杆(rod)、眼科植入物、股骨钉、接骨板、移植物、吻合装置、血管周包裹物、缝合用线、肘钉、脑积水分流器、透析移植物、结肠瘘袋附件装置、耳引流管、用于起搏器和可植入心电复率器与除纤颤器的引线、椎间盘、骨针、缝合锚钉、止血屏障、钳、螺钉、板、夹、血管植入物、组织粘合剂和密封剂、组织支架、各种类型的敷料(例如伤口敷料)、骨替代物、管腔内装置、血管支托等。
[0085] 植入物可自任何合适的材料形成，包括(但不限于)有机聚合物(包括稳定或惰性的聚合物和生物可降解聚合物)、金属、无机材料比如硅，及其复合物，该复合物包括具有一种材料芯和一种或更多种不同材料涂层的层状结构。由导电材料形成的基底便于静电捕获。然而，本发明预期使用静电捕获结合具有低导电性或非导电的基底。为了提高采用非导电基底时的静电捕获，在基底附近保持强的电场时加工基底。然而在一些实施方案中，在向基底涂布涂层时没有采用静电捕获。在本文提供的方法和/或装置的一些实施方案中，基底在涂覆工艺中没有荷电。在本文提供的方法和/或装置的一些实施方案中，在基底与涂覆设备之间没有产生电位。
[0086] 本发明的生物医学植入物可应用或插入的受试者包括人受试者(包括男性和女性受试者及婴儿、少年、青少年、成年和老年受试者)以及用于兽医目的和/或医学研究的动物受试者(包括(但不限于)狗、猫、马、猴子等)两者。
[0087] 在一个优选的实施方案中，生物医学植入物为可通过与导管联合以膨胀和扩展血管腔的血管成形术气囊在血管中扩展的可扩展腔内血管移植物或支架(例如包含丝网管)，比如在Palmaz Shaz的美国专利第4733665号中描述的。
[0088] 如本文使用的“活性剂”指如本文描述的任何药剂或活性生物制剂。
[0089] 如本文使用的“药剂”指可被用作活性剂预防或治疗疾病(意指哺乳动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即引起疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起临床症状衰退)的多种药物或药用化合物中的任何一种。可能的是本发明的药剂也可包含两种或更多种药物或药用化合物。药剂包括(但不限于)抗再狭窄剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎剂、抗风湿药、抗低血压剂、抗高血压剂、精神药物、镇定剂、止吐剂、肌肉松弛剂、糖皮质激素、用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的药剂、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血剂、抗真菌剂、镇咳剂、动脉硬化症药物、利尿剂、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子、轻泻药、降脂剂、偏头痛药物、矿物质产品、耳科药、抗帕金森剂、甲状腺治疗剂、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药物、化学治疗剂和氨基酸。合适的活性成分的实例为阿卡波糖、抗原、β-受体阻滞剂、非甾体抗炎药物(NSAID)、强心苷、乙酰水杨酸、阻止病毒生长药物、阿柔比星、阿昔洛韦、顺铂、放线菌素、α-和β-拟交感神经药、(dmeprazole、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿莫西林、阿那曲唑、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、比卡鲁胺、地西泮及地西泮衍生物、布地缩松、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、头孢菌素类(cefalosporins)、西替利嗪、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、克拉霉素、克拉维酸、氯洁霉素、氯丁替诺、可乐定、磺胺甲基异□唑、可待因、咖啡因、维生素D及维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、环磷酰胺、环孢素、环丙孕酮、cytabarine、达哌唑、去氧孕烯、地奈德(desonide)、双肼屈嗪、地尔硫卓、麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、多柔比星(doxorubizin)、多西拉敏、达哌唑、苯并二氮卓类、双氯芬酸、糖苷抗生素、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依伯汀和依伯汀衍生物、吗啡南类、钙拮抗剂、伊立替康、莫达非尼、奥利司他、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、大环内脂抗菌素、雌激素和雌激素衍生物、孕激素和孕激素衍生物、睾酮和睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、依托泊苷、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、非诺贝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟达拉滨、氟桂利嗪、氟尿嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、庆大霉素、银杏、圣约翰草(Saint John’s wort)、格列本脲、作为口服抗糖尿病药的脲衍生物、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、戈舍瑞林、促旋酶抑制剂、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素和肝素衍生物、透明质酸、肼酞嗪、氢氯噻嗪和氢氯噻嗪衍生物、水杨酸盐、羟嗪、依达比星、异环磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、干扰素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸和硫辛酸衍生物、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美罗培南、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、甲氨蝶呤、哌醋甲酯、甲泼尼龙、美噻吨、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝哒唑、米安色林、咪康唑、米诺环素、米诺地尔、米索前列醇、丝裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、新斯的明、麦角溴烟酯、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、诺氟沙星、novamine sulfone、诺司卡品、制霉菌素、氧氟沙星、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、昂丹司琼、奥沙西罗、苯唑西林、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚、帕罗西汀、喷昔洛韦、口服青霉素类、喷他佐辛、己可可碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、苯妥英、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、前列腺素类、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利福平、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、罗红霉素、鲁斯可皂甙元、芦丁和芦丁衍生物、沙巴藜芦、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林(sertralion)、硅酸盐、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、司帕沙星、大观霉素、螺旋霉素、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、舒巴坦、磺胺类药物、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、舒噻嗪(sultiam)、舒马曲坦、氯琥珀胆碱、他克林、他克莫司、taliolol、他莫昔芬、牛磺罗定、他扎罗汀、替马西泮、替尼泊苷、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四环素、四氢唑啉(teryzoline)、可可碱、茶碱、butizine、甲硫咪唑、吩噻嗪类、塞替派、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺(tiropramide)、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素药物、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙和曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌丁苯、三氟尿苷、甲氧苄氨嘧啶、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲洛磷胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、熊去氧胆酸、鹅脱氧胆酸、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵(vecuronium chloride)、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、长春花碱、长春胺、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春西丁、维喹地尔、华法林、占替诺烟酸盐、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zopicone)、佐替平(zotipine)、克霉唑、两性霉素B、卡泊芬净，或伏立康唑、白藜芦醇、PARP-1抑制剂(包括咪唑并喹啉酮、咪唑并吡啶和异喹啉二酮、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、美拉加群、拉诺替普酶、瑞替普酶、葡激酶、溶栓酶、替奈普酶、尿激酶等。参见例如美国专利第6897205号；也参见美国专利第6838528号、美国专利第6497729号。
[0090] 连同本发明一起采用的治疗剂的实例包括：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、
4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司，temsirolimus)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司，zotarolimus)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司，temsirolimus)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司，zotarolimus)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0091] 如果要求，活性成分也可以其药学上可接受的盐或衍生物形式(意指，保持本发明化合物的生物效力和性质并且不为生物学上或其他方面不合需要的盐)使用，并且在手性活性成分的情况中能够采用光学活性异构体和外消旋体两者或非对映异构体的混合物。
[0092] 在一些实施方案中，药剂为以下中的至少一种：阿卡波糖、乙酰水杨酸、阿昔洛韦、别嘌呤醇、前列地尔、前列腺素、金刚烷胺、氨溴索、氨氯地平、S-氨基水杨酸、阿米替林、阿替洛尔、硫唑嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎贝特、地西泮及地西泮衍生物、布地缩松、丁苯羟酸、丁丙诺啡、美沙酮、钙盐、钾盐、镁盐、坎地沙坦、卡马西平、卡托普利、西替利嗪、鹅脱氧胆酸、茶碱和茶碱衍生物、胰蛋白酶、西咪替丁、氯丁替诺、可乐定、磺胺甲基异唑、可待因、咖啡因、维生素D及维生素D衍生物、考来烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、环孢素、环丙孕酮、cytabarine、达哌唑、去氧孕烯、地奈德、双肼屈嗪、地尔硫卓、麦角生物碱、茶苯海明、二甲基亚砜、二甲硅油、多潘立酮和多潘立酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、多西拉敏、苯并二氮卓类、双氯芬酸、地昔帕明、益康唑、ACE抑制剂、依那普利、麻黄素、肾上腺素、依伯汀和依伯汀衍生物、吗啡南类、钙拮抗剂、莫达非尼、奥利司他、肽抗生素、苯妥英、利鲁唑、利塞膦酸盐、西地那非、托吡酯、雌激素、孕激素和孕激素衍生物、睾酮衍生物、雄激素和雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托贝特、非诺贝特、乙羟茶碱、泛昔洛韦、法莫替丁、非洛地平、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制剂、氟康唑、氟桂利嗪、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特罗、磷霉素、呋塞米、夫西地酸、戈洛帕米、更昔洛韦、吉非贝齐、银杏、圣约翰草、格列本脲、作为口服抗糖尿病药的脲衍生物、胰高血糖素、葡糖胺和葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油和甘油衍生物、下丘脑激素、胍乙啶、卤泛群、氟哌啶醇、肝素(及衍生物)、透明质酸、肼酞嗪、氢氯噻嗪(及衍生物)、水杨酸盐、羟嗪、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰岛素、碘和碘衍生物、异康唑、异丙肾上腺素、山梨醇和山梨醇衍生物、伊曲康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、兰索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲状腺激素、硫辛酸(及衍生物)、赖诺普利、麦角乙脲、洛非帕明、洛哌丁胺、氯雷他定、马普替林、甲苯达唑、美贝维林、美克洛嗪、甲芬那酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛尔、甲丙氨酯、美沙拉秦、甲琥胺、安乃近、二甲双胍、哌醋甲酯、美噻吨、美托洛尔、甲硝哒唑、米安色林、咪康唑、米诺地尔、米索前列醇、咪唑斯汀、莫西普利、吗啡和吗啡衍生物、月见草、纳布啡、纳洛酮、替利定、萘普生、那可汀、纳他霉素、新斯的明、麦角溴烟酯、尼可刹米、硝苯地平、尼氟灭酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、肾上腺素和肾上腺素衍生物、novamine sulfone、诺司卡品、制霉菌素、奥氮平、奥沙拉秦、奥美拉唑、奥莫康唑、奥沙西罗、奥昔康唑、羟甲唑啉、泮托拉唑、对乙酰氨基酚(醋氨酚)、帕罗西汀、喷昔洛韦、喷他佐辛、己可可碱、己酮可可碱、奋乃静、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、保泰松、匹莫齐特、吲哚洛尔、哌嗪、吡拉西坦、哌仑西平、吡贝地尔、吡罗昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普鲁卡因、丙嗪、丙哌维林、普萘洛尔、异丙安替比林、丙硫异烟胺、丙羟茶碱、喹硫平、喹那普利、喹那普利特、雷米普利、雷尼替丁、瑞普特罗、利血平、利巴韦林、利培酮、利托那韦、罗匹尼罗、罗沙替丁、鲁斯可皂甙元、芦丁(及衍生物)、沙巴藜芦、沙丁胺醇、沙美特罗、东莨菪碱、司来吉兰、舍他康唑、舍吲哚、舍曲林、硅酸盐、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛尔、司谷氨酸、螺普利、螺内酯、司他夫定、链霉素、硫糖铝、舒芬太尼、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒噻嗪(sultiam)、舒马曲坦、氯琥珀胆碱、他克林、他克莫司、taliolol、牛磺罗定、替马西泮、替诺昔康、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、特非那定、特利加压素、特他洛尔、四氢唑啉(teryzoline)、可可碱、butizine、甲硫咪唑、吩噻嗪类、噻加宾、硫必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻吗洛尔、替硝唑、噻康唑、硫鸟嘌呤、噻克索酮、苯酰胺桂胺、替扎尼定、妥拉唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、托泊替康、托拉塞米、曲马多、曲马唑啉、群多普利、反苯环丙胺、曲匹地尔、曲唑酮、曲安西龙衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌丁苯、三氟尿苷、曲米帕明、曲吡那敏、曲普利啶、曲洛磷胺(trifosfamide)、曲金刚胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克芦丁、妥洛特罗、酪胺、短杆菌素、乌拉地尔、伐昔洛韦、丙戊酸、万古霉素、维库氯铵、伟哥、文拉法辛、维拉帕米、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、长春胺、长春西丁、维喹地尔、华法林、占替诺烟酸盐、希帕胺、扎鲁司特、扎西他滨、齐多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、佐匹克隆(zoplicone)、佐替平、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑、白藜芦醇、PARP-1抑制剂(包括咪唑并喹啉酮、咪唑吡啶和异喹啉二酮、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、美拉加群、拉诺替普酶、瑞替普酶、葡激酶、溶栓酶、替奈普酶、尿激酶、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二-甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫
司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)、阿昔单抗(ReoPro)、埃替非巴肽(eptifibatide)、替罗非班、普拉格雷(prasugrel)、氯吡格雷、双嘧达莫、西洛他唑、VEGF、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、伸长的“RGD”肽结合区、CD34抗体、西立伐他汀、etorvastatin、氯沙坦、缬沙坦(valartan)、促红细胞生成素、罗格列酮、吡格列酮、突变蛋白质载脂蛋白A1米兰突变体(Apo Al Milano)、脂联素(adiponectin)、(NOS)基因疗法、胰高血糖素样肽1、阿托伐他汀，和心房利钠肽(ANP)、利多卡因、丁卡因、地布卡因、海索草、生姜、姜黄、山金车、锦鸡菌素、大麻环萜酚、罗非考昔(rofecoxib)、透明质酸酶(hyaluronidase)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)、阿昔单抗(ReoPro)、埃替非巴肽(eptifibatide)、替罗非班、普拉格雷(prasugrel)、氯吡格雷、双嘧达莫、西洛他唑、VEGF、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、伸长的“RGD”肽结合区、CD34抗体、西立伐他汀、etorvastatin、氯沙坦、缬沙坦(valartan)、促红细胞生成素、罗格列酮、吡格列酮、突变蛋白质载脂蛋白A1米兰突变体(Apo Al Milano)、脂联素(adiponectin)、(NOS)基因疗法、胰高血糖素样肽1、阿托伐他汀，和心房利钠肽(ANP)、利多卡因、丁卡因、地布卡因、海索草、生姜、姜黄、山金车、锦鸡菌素、大麻环萜酚、罗非考昔(rofecoxib)、透明质酸酶(hyaluronidase)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0093] 如果要求，药剂也可以其药学上可接受的盐或衍生物形式(意指保持本发明化合物的生物效力和性质并且不为生物学的或其他方面不合需要的盐)使用，并且在手性活性成分的情况中能够采用光学活性异构体和外消旋体两者或非对映异构体的混合物。而且，药剂可包括化合物或分子的前药、水合物、酯、衍生物或类似物。
[0094] 药剂可为如本文描述的抗生素剂。
[0095] 药剂可为如本文描述的化学治疗剂。
[0096] 药剂可为如本文描述的抗血栓药剂。
[0097] 药剂可为如本文描述的他汀类药物。
[0098] 药剂可为如本文描述的血管发生促进剂。
[0099] 药剂可为如本文描述的局部麻醉剂。
[0100] 药剂可为如本文描述的抗炎剂。
[0101] 对于具有能够形成盐的官能度例如酸或碱官能度的任何药剂可制备“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐可衍生于有机或无机酸和碱。术语“药学上可接受的盐”在这些情况中指药剂的相对非毒性的无机和有机碱加成盐。
[0102] “前药”为通过加入赋予被要求递送的化合物更大溶解性的基团而衍生的衍生化合物。一旦在体内，前药通常通过酶例如酯酶、酰胺酶或磷酸酶起作用而产生活性化合物。
[0104] 化学治疗剂可包含例如在2010年3月23日递交的12/729580中描述的任何化学治疗剂，通过引用以其全部结合到本文中。
[0105] 如本文使用的“抗生素剂”为杀灭细菌(即杀菌的)或抑制细菌生长(即抑菌的)的物质或化合物。
[0106] 可用于本发明装置和方法的抗生素包括(但不限于)阿米卡星、阿莫西林、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、妥布霉素、格尔德霉素、除莠霉素、碳头孢烯(氯碳头孢)、厄他培南(ertapenem)、多利培南、亚胺培南、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯(cefprozil)、头孢呋辛、头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢吡肟、头孢比普(ceftobiprole)、克拉霉素、克拉维酸、氯洁霉素、替考拉宁、阿奇霉素、地红霉素、红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、氨曲南、氨苄西林、阿洛西林、巴卡西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、诺氟沙星、苯唑西林、青霉素G、青霉素V、哌拉西林、匹呋氨苄青霉素、匹美西林、替卡西林、杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、afenide、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、磺胺甲唑、磺胺异唑、甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑、地美环素、多西环素、土霉素、四环素、砷凡纳明、氯霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、呋喃唑酮、异烟肼、利奈唑胺、莫匹罗星、呋喃妥因、平板霉素(platensimycin)、吡嗪酰胺、奎奴普丁/达福普汀、利福平、甲砜霉素、利福平、米诺环素、舒他西林、舒巴坦、磺胺类药物、丝裂霉素、大观霉素、螺旋霉素、罗红霉素和美罗培南。
[0107] 抗生素也可归类到相关药物种类中，例如氨基糖苷类(例如阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素)、安沙霉素类(例如格尔德霉素、除莠霉素)、碳头孢烯(氯碳头孢)、碳青霉烯类(例如厄他培南、多利培南、亚胺培南、美罗培南)、第一代头孢菌素类(例如头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄)、第二代头孢菌素类(例如头孢克洛、头孢孟多、头孢西丁、头孢丙烯、头孢呋辛)、第三代头孢菌素类(例如头孢克肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松)、第四代头孢菌素类(例如头孢吡肟)、第五代头孢菌素类(例如头孢比普)、糖肽类(例如替考拉宁、万古霉素)、大环内酯类(例如阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、大观霉素)、单菌霉素类(例如氨曲南)、青霉素类(例如阿莫西林、氨苄西林、阿洛西林、巴卡西林、羧苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G和V、哌拉西林、匹呋氨苄青霉素、匹美西林、替卡西林)、多肽类(例如杆菌肽、粘菌素、多粘菌素B)、喹诺酮类(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星)、磺胺类药物(例如afenide、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、氨基苯磺酰胺(sulfanilamide)、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲唑、磺胺异唑、甲氧苄氨嘧啶、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲唑)、四环素类(例如地美环素、多西环素、米诺环素、土霉素、四环素)。
[0108] “抗血栓药剂”预期在治疗冠状动脉狭窄的辅助治疗中用于本发明方法中。使用抗血小板药物(例如用以预防血小板结合于暴露的胶原)预期用于抗再狭窄或抗血栓疗法。抗血小板剂包括“GpIIb/IIIa抑制剂”(例如阿昔单抗、埃替非巴肽、替罗非班、RheoPro)和“ADP受体阻断剂”(普拉格雷、氯吡格雷、噻氯匹定)。特别有用于局部疗法的是双嘧达莫，其具有改善内皮功能(例如通过引起局部释放t-PA，其使凝块破裂或防止凝块形成)和减少血小板与炎性细胞结合于损伤内皮的可能性的局部血管作用，以及cAMP磷酸二酯酶抑制剂例如西洛他唑，其可结合于受损内皮细胞或者已结合和受损的血小板任一之上的受体，以防止进一步的血小板结合。
[0109] “他汀类药物”(例如西立伐他汀、etorvastatin)，其可具有内皮保护作用并改善祖细胞功能，预期用于本文提供的方法和/或装置的实施方案。已经证实一些改善EPC定植、成熟或功能的证据并预期用于本发明方法中的其它药物为：血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I，例如卡托普利、依那普利和雷米普利)、血管紧缩素II的I型受体阻断剂(AT-II-阻断剂，例如氯沙坦、缬沙坦)、过氧化物酶体增殖子激活受体γ(PPAR-γ)激动剂和促红细胞生成素。PPAR-γ激动剂象格列酮类(glitazones)(例如罗格列酮、吡格列酮)可提供有用的血管作用，包括抑制血管平滑肌细胞增殖的能力，并具有抗炎功能、局部抗血栓性能、局部降脂作用，并可抑制基质金属蛋白酶(MMP)活性以稳定易损斑块。
[0110] “血管发生促进剂”可用于治疗再灌注损伤，其可发生于严重狭窄的动脉特别是慢性完全性闭塞被打开时。血管发生促进剂预期用于本文提供的方法和/或装置的实施方案。来自阻塞动脉下游的心肌细胞将下调通常用于预防来自氧自由基及其它血液负荷毒素的损伤的路径。突然注氧可导致不可逆的细胞损伤和死亡。如果经持续的局部递送提供，被开发预防该现象的药物可以是有效的。神经血管介入可特别得益于该治疗策略。潜在的有用于预防再灌注损伤的药剂实例为胰高血糖素样肽1、促红细胞生成素、阿托伐他汀和心房利钠肽(ANP)。其它血管发生促进剂已经例如在美国专利第6284758号“血管发生促进剂和血管发生增强剂”、美国专利第7462593号“用于促进血管发生的组合物和方法”及美国专利第7456151号“用神经生长因子1多肽促进血管发生”中得到描述。
[0112] 如本文使用的“抗炎剂”指用于减少炎症的药物。可用于本发明装置和方法的抗炎剂包括(但不限于)：阿司匹林、布洛芬、萘普生、海索草、生姜、姜黄、锦鸡菌素、大麻环萜酚、罗非考昔、塞来考昔、对乙酰氨基酚(醋氨酚)、西罗莫司(雷帕霉素)、地塞米松、双嘧达莫、阿夫唑嗪、他汀类药物和格列酮类药物。抗炎剂预期用于本文提供的方法和/或装置的实施方案。
[0113] 抗炎剂可根据作用分类。例如糖皮质激素为通过结合于皮质甾醇受体减少炎症或肿胀的类固醇。非甾体抗炎药物(NSAID)通过作用于环氧酶(COX)酶减轻疼痛，COX合成前列腺素，引起炎症。存在于大麻植物中的大麻素，大麻环萜酚已经被报导减少炎症。更新的COX抑制剂例如罗非考昔和塞来考昔也为抗炎剂。许多抗炎剂也为镇痛药(止痛药)，包括水杨酸、对乙酰氨基酚(醋氨酚)、COX-2抑制剂和NSAID。也包括在镇痛药中的有，例如，麻醉药比如吗啡，和具有麻醉性能的合成药物比如曲马多。
[0114] 可用于本发明方法的其它抗炎剂包括西罗莫司(雷帕霉素)和地塞米松。用地塞米松涂覆的支架据报导可用于经高血浆C-反应蛋白水平证明患有扩大的炎性疾病的特殊患者亚群。因为再狭窄和动脉硬化症两者具有这样大的炎性组分，抗炎剂对于局部治疗剂仍然受到关注。特别是，使用除其它有用的药理作用还具有抗炎活性的药剂的使用受到期待。实例包括双嘧达莫、他汀类药物和格列酮类药物。尽管对于使用环氧酶(COX)抑制剂(例如塞来考昔)被报导增加心血管疾病风险和全身性不良反应事件，这些药物可用于短期局部疗法。
[0115] 如本文使用的“稳定性”指以其最终产物形式存在的沉积于基底上的聚合物涂层中的药物稳定性(例如在涂覆支架中的药物稳定性)。术语稳定性限定在最终产物形式中药物降解5％或者更少。
[0116] 如本文使用的“活性生物制剂”指最初由活有机体产生的可用于预防或治疗疾病(意指哺乳动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即引起疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起临床症状衰退)的物质。可能的是本发明的活性生物制剂也可包含两种或更多种活性生物制剂或与药剂、稳定剂或者化学或生物实体组合的活性生物制剂。尽管活性生物制剂可能最初曾由活有机体产生，本发明的那些活性生物制剂也可合成制备，或者通过结合生物分离与合成修饰的方法制备。通过非限定性实例，核酸可为来自生物来源的分离形式，或者通过核酸合成领域技术人员已知的传统技术制备。另外，核酸可被进一步修饰以含有非天然存在的部分。活性生物制剂的非限定性实例包括肽类、蛋白质、酶、糖蛋白类、核酸(包括以单或双链形式存在的脱氧核糖核苷酸或核糖核酸，并且除非另外限定，包括以与天然存在的核苷酸类似的方式杂交于核酸的天然核苷酸的已知类似物)、反义核酸、脂肪酸、抗微生物剂、维生素、激素、类固醇、脂质、多糖、碳水化合物等。它们进一步包括(但不限于)：抗再狭窄剂、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎剂、抗风湿药、抗低血压剂、抗高血压剂、精神药物、镇定剂、止吐剂、肌肉松弛剂、糖皮质激素、用于治疗溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的药剂、抗过敏药、抗生素、抗癫痫药、抗凝血剂、抗真菌剂、镇咳剂、动脉硬化症药物、利尿剂、蛋白质、肽、酶、酶抑制剂、痛风药、激素及其抑制剂、强心苷、免疫治疗药和细胞因子、轻泻药、降脂药、偏头痛药物、矿物质产品、耳科药、抗帕金森剂、甲状腺治疗剂、解痉药、血小板聚集抑制剂、维生素、细胞抑制剂和转移抑制剂、植物药物和化学治疗剂。优选地，活性生物制剂为肽、蛋白质或酶，包括天然肽、蛋白质和酶的衍生物和类似物。
[0117] 如本文使用的“活性”指预防或治疗疾病(意指哺乳动物疾病的任何治疗，包括预防疾病，即引起疾病的临床症状不发展；抑制疾病，即阻止临床症状的发展；和/或缓解疾病，即引起临床症状衰退)的药物或活性生物制剂的能力。因此药物或活性生物制剂的活性应具有治疗或预防价值。
[0118] 如本文使用的“二级、三级和四级结构”定义如下。本发明的活性生物制剂的药剂活性取决于它通常具有的某种程度的二级、三级和/或四级结构。作为一个例证性的非限定性实例，蛋白质具有二级、三级和四级结构。二级结构指线性序列中彼此邻近的氨基酸残基的空间排列。α-螺旋和β-链为二级结构的元件。三级结构指线性序列中远离的氨基酸残基的空间排列并且指二硫键模式。含有多于一个多肽链的蛋白质呈现另外水平的结构组织。在这样蛋白质中的每一个多肽链称为亚基。四级结构指亚基的空间排列和它们接触的性质。例如血红素由两个α和两个β链组成。熟知蛋白质功能由其构造或原子的三维排列产生(展开的多肽链没有活性)。因此本发明的一个方面是操作活性生物制剂，同时小心保持其构造，以致不丧失其治疗活性。
[0119] 如本文使用的“聚合物”指已交联或聚合的一系列重复单体单元。任何合适的聚合物可用于实施本发明。可能的是本发明聚合物也可包含两种、三种、四种或更多种不同的聚合物。在本发明的一些实施方案中仅使用一种聚合物。在一些优选的实施方案中两种聚合物的组合被使用。聚合物的组合可以变化的比率存在，以提供具有不同性能的涂层。可用于本发明装置和方法的聚合物包括例如稳定或惰性的聚合物、有机聚合物、有机-无机共聚物、无机聚合物、生物可吸收的、生物可再吸收的、可再吸收的、可降解和可生物降解的聚合物。聚合物化学领域的技术人员将熟悉不同性能的聚合化合物。
[0120] 在一些实施方案中，涂层包含聚合物。在一些实施方案中，活性剂包含聚合物。在一些实施方案中，聚合物包含聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基、聚氨酯、聚酐、脂肪族聚碳酸酯、聚羟基链烷酸酯、含硅树脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、脂肪族聚酯、聚乙交酯、聚丙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚(e-己内酯)、聚四卤代亚烷基、聚苯乙烯、poly(phosphasones)、其共聚物及其组合中的至少一种。
[0121] 可用于本发明的聚合物的实例包括(但不限于)：聚羧酸、纤维素聚合物、蛋白质、多肽、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、聚酯、脂肪族聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅树脂、含硅树脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、聚原酸酯、聚酐、乙烯基单体的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚(e-己内酯)、聚羟基丁酸戊酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散体、聚丙烯酸酯、丙烯酸乳液分散体、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基、脂肪族聚碳酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚四卤代亚烷基、poly(phosphasones)、聚四卤代亚烷基、poly(phosphasones)及其混合物、组合和共聚物。
[0122] 本发明的聚合物可为天然或合成起源，包括明胶、壳聚糖、糊精、环糊精、聚氨酯、聚硅氧烷或硅树脂、聚丙烯酸酯比如[ρ]聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚乙烯醇、聚烯烃比如聚乙烯、[ρ]聚异戊二烯；卤化聚合物比如聚四氟乙烯-及衍生物和共聚物比如通常作为特氟隆(Teflon(R))产物销售的那些衍生物和共聚物，聚偏氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸等。
[0123] 可用于本发明的聚合物的实例包括(但不限于)：聚羧酸、纤维素聚合物、蛋白质、多肽、聚乙烯吡咯烷酮、马来酸酐聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇、聚环氧乙烷、糖胺聚糖、多糖、聚酯、脂肪族聚酯、聚氨酯、聚苯乙烯、共聚物、硅树脂、含硅树脂的聚合物、聚烷基硅氧烷、聚原酸酯、聚酐、乙烯基单体的共聚物、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚丙交酯、聚乙醇酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯、聚(e-己内酯)、聚羟基丁酸戊酯、聚丙烯酰胺、聚醚、聚氨酯分散体、聚丙烯酸酯、丙烯酸乳液分散体、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基、脂肪族聚碳酸酯、聚羟基链烷酸酯、聚四卤代亚烷基、poly(phosphasones)、聚四卤代亚烷基、poly(phosphasones)及其混合物、组合和共聚物。
[0124] 本发明的聚合物可为天然或合成起源，包括明胶、壳聚糖、糊精、环糊精、聚氨酯、聚硅氧烷或硅树脂、聚丙烯酸酯比如[ρ]聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯和聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚乙烯醇、聚烯烃比如聚乙烯、[ρ]聚异戊二烯；卤化聚合物比如聚四氟乙烯-及衍生物和共聚物比如通常作为特氟隆(Teflon(R))产物销售的那些衍生物和共聚物，聚偏氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚甲基丙烯酸等。
[0125] 合适的聚合物也包括可吸收和/或可再吸收聚合物，包括以下聚合物、以下聚合物的组合、共聚物和衍生物：聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚l-天冬氨酰胺(aspartamide)，包括衍生物DLPLA-聚dl-丙交酯；LPLA-聚l-丙交酯；PDO-聚二氧六环酮；PGA-TMC-聚(乙交酯-碳酸丙二醇酯)共聚物；PGA-LPLA-聚l-丙交酯-乙交酯共聚物；PGA-DLPLA-聚dl-丙交酯-乙交酯共聚物；LPLA-DLPLA-聚l-丙交酯-dl-丙交酯共聚物；和PDO-PGA-TMC-聚乙交酯-碳酸丙二醇酯-二氧六环酮共聚物，及其组合。
[0126] 如本文使用的“共聚物”指由两种或更多种不同单体组成的聚合物。共聚物也可和/或备选地指本领域技术人员已知的无规、嵌段、接枝共聚物。
[0127] 如本文使用的，术语“耐用聚合物”指不是生物可吸收的(和/或不是生物可侵蚀的，和/或不是生物可降解的，和/或不是生物可吸收的)并且因此为生物稳定的聚合物。在一些实施方案中，装置包含耐用聚合物。聚合物可包括交联的耐用聚合物。生物相容的耐用聚合物的实例包括(但不限于)：聚酯、脂肪族聚酯、聚酐、聚乙烯、聚原酸酯、聚磷腈(polyphosphazene)、聚氨酯、聚碳酸酯聚氨酯、脂肪族聚碳酸酯、硅树脂、含硅树脂的聚合物、聚烯烃、聚酰胺、聚己内酰胺、聚酰胺、聚乙烯醇、丙烯酸类聚合物、丙烯酸酯、聚苯乙烯、环氧树脂、聚醚、纤维素类(celluiosics)、泡沫聚四氟乙烯、磷酰胆碱、聚对苯二甲酸乙二酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸正丁酯、聚对二甲苯C、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、聚亚烷基-乙酸乙烯酯共聚物、聚亚烷基、聚烷基硅氧烷、聚羟基链烷酸酯、聚氟代烷氧基膦嗪(polyfluoroalkoxyphasphazine)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、聚甲基丙烯酸丁酯、聚-byta-二烯，及其混合物、组合、均聚物、缩聚物、交替、嵌段、枝状、交联和共聚物。聚合物可包括热固材料。聚合物可给涂覆的可植入医疗设备提供强度。聚合物可给涂覆的可植入医疗设备提供耐用性。通过建立多层涂层，其可为生物可吸收的或耐用的或其组合，并且其可递送活性剂和给血管(其中它被传递)提供弹性与径向强度两者，本文提供的涂层和涂覆方法由此提供实质保护。
[0128] 术语“生物可吸收的”、“生物可降解的”、“生物可侵蚀的”、“生物可再吸收的”和“可再吸收的”为领域公认的同义词。这些术语本文可交换使用。生物可吸收的聚合物通常不同于非生物可吸收的聚合物或“耐用”聚合物，在于其中前者在使用期间可被吸收(例如被降解)。在某些实施方案中，这样的使用包括体内使用比如体内疗法，并且在其它的某些实施方案中，这样的使用包括体外使用。通常，可归因于生物可降解性的降解包括将生物可吸收的聚合物降解为其组分亚基，或者例如通过生化过程将聚合物消化为更小的非聚合亚基。在某些实施方案中，生物降解可通过酶介导发生，在水(水解)和/或体内其它化学种类或两者存在下降解。聚合物的生物可吸收性可如本文描述的那样或者通过本领域技术人员已知的方法而体外显示。用于聚合物生物可吸收性的体外试验不需要活细胞或其它生物材料以显示生物吸收性能(例如降解、消化)。因此，再吸收、再吸收、吸收、吸收、侵蚀也可与术语“生物可吸收的”、“生物可降解的”、“生物可侵蚀的”和“生物可再吸收的”同义使用。生物可吸收聚合物的降解机制可包括(但不限于)：本体降解、表面侵蚀及其组合。
[0129] 如本文使用的，术语“生物降解”包括全部两种一般类型的生物降解。生物可降解聚合物的降解速率通常部分地取决于多种因素，包括成为任何降解原因的键合的化学特性、分子量、结晶度、生物稳定性和这样聚合物的交联程度、植入物的物理特征(例如形状和大小)以及给药方式和位置。例如，分子量越大、结晶度越高和/或生物稳定性越大，任何生物可吸收聚合物的生物降解通常更慢。
[0130] 如本文使用的“生物相容的”指当被置于与动物组织亲密接触时不引起动物损伤或死亡或者不诱导动物不良反应的任何物质。不良反应包括例如炎症、感染、纤维化组织的形成、细胞死亡或血栓形成。术语“生物相容的”和“生物相容性”当本文使用时为领域公认的并且意指指示对象既不是其本身对宿主(例如动物或人)有毒，也不是以有毒浓度产生副产物(例如单体或寡聚亚基或其它副产物)的速率降解(如果其降解)，在宿主引起炎症或刺激，或者诱导免疫反应。任何主题组合物不需要具有100％被认为是生物相容的纯度。因此，主题组合物可包含99％、98％、97％、96％、95％、90％、85％、80％、75％或者甚至更少的生物相容药剂，例如包括本文描述的聚合物和其它材料及赋形剂并且仍然是生物相容的。如本文使用的“非生物相容的”指当被置于与动物组织亲密接触时可引起动物损伤或死亡或者诱导动物不良反应的任何物质。这样的不良反应例如如以上提到的那样。
[0131] 为了确定聚合物或其它材料是否生物相容，可能需要的是实施毒性分析。这样的分析是本领域熟知的。这样分析的一个实例可以以下方式用活的癌细胞比如GT3TKB肿瘤细胞实施：将样品在37℃下用1M NaOH降解，直到观察到完全降解。然后用1M HCl中和溶液。将约200微升各种浓度的被降解样品产物置于96孔组织培养板上，并以104/孔密度用人胃癌细胞(GT3TKB)接种。被降解的样品产物用GT3TKB细胞温育48小时。分析结果可作为％相对生长与组织培养孔中被降解样品的浓度绘图。另外，本发明的聚合物和配方也可通过熟知的体内试验评价，比如大鼠的皮下植入以证实它们在皮下植入位置不引起显著水平的刺激或炎症。
[0132] 如本文使用的“治疗上合乎需要的形态学”指药剂一旦沉积到基底上的总的形式和结构，使得提供体外储存、体内保存和/或体内释放的最佳条件。这样的最佳条件可包括(但不限于)：增大保质期、增大体内稳定性、良好的生物相容性、良好的生物利用度或改进的释放速率。通常，对于本发明，所要求的药剂形态学为结晶或半结晶或无定形的，尽管这可依许多因素而广泛变化，因素包括(但不限于)：药剂的性质、所治疗/预防的疾病、使用之前基底意欲的储存条件或任何生物医学植入物的体内位置。优选地至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的药剂为以结晶或半结晶形式存在。
[0133] 如本文使用的“稳定剂”指保持或提高生物制剂稳定性的任何物质。理想地这些稳定剂被美国食品和药物管理局(FDA)分类为公认安全的(GRAS)材料。稳定剂的实例包括(但不限于)：载体蛋白比如白蛋白、明胶、金属或无机盐。可存在的药学上可接受的赋形剂可进一步见于相关文献例如，药用添加剂手册：多于6000种产品按商品名、化学、功能和制造商的国际指南(the Handbook of Pharmaceutical Additives：An International Guide to More Than 6000 Products by Trade Name，Chemical，Function，and Manufacturer)；Michael和Irene Ash(编辑)；Gower Publishing Ltd.；Aldershot，Hampshire，England，
1995。
1995。
[0134] 如本文使用的“层”指覆盖表面或形成叠加的部分或片段的材料。两个不同层可具有叠加的部分，从而一层的材料可与另一层的材料接触。不同层材料之间的接触可通过测定材料之间的距离来测量。例如，拉曼光谱可用于鉴定来自彼此紧密接近的两层的材料。
[0135] 尽管本文期待由均匀厚度和/或规则形状限定的层，本文描述的几个实施方案涉及具有不同厚度和/或不规则形状的层。一层的材料可延伸到主要被另一层材料占据的空间。例如，在具有以第一聚合物层、药剂层和第二聚合物层的序列形成的三层涂层中，来自在该序列最后沉积的第二聚合物层的材料可延伸到主要被药剂层的材料占据的空间，从而来自第二聚合物层的材料可与来自药剂层的材料接触。也期待来自第二聚合物层的材料可通过主要被药剂占据的整层并接触来自第一聚合物层的材料。
[0136] 然而应该注意在来自第二聚合物层(或第一聚合物层)的材料与来自药剂层的材料(例如药剂晶粒或其部分)之间的接触不必然地意指在来自第一或第二聚合物层的材料与来自药剂层的材料之间形成混合物。在一些实施方案中，层可通过由药剂(和/或生物制剂)的结晶颗粒占据的物理三维空间限定。预期这样的层可为或可不为连续的，因为由药剂晶粒占据的物理空间可中断，例如通过来自邻接聚合物层的聚合物材料。邻接的聚合物层可为物理接近于药剂层中药剂颗粒的层。类似地，邻接层可为在其中药剂颗粒被沉积形成药剂层的工序恰好之前或恰好之后的工序中形成的层。
[0137] 如本文描述的那样，本文提供的材料沉积和层形成是有利的，在于其中药剂在整个过程期间主要保持结晶形式。尽管聚合物颗粒和药剂颗粒可以接触，所述层形成过程被控制以避免在涂覆装置形成期间于药剂颗粒与聚合物颗粒之间形成混合物。
[0138] 在一些实施方案中，涂层包含沉积于所述基底上的多个层，其中所述层中至少一层包含活性剂。在一些实施方案中，所述层中至少一层包含聚合物。在一些实施方案中，聚合物为生物可吸收的。在一些实施方案中，聚合物为耐用聚合物。在一些实施方案中，活性剂和聚合物在同一层、在单独的层，或者形成叠加层。在一些实施方案中，多个层包含如下沉积的五层：第一聚合物层、第一活性剂层、第二聚合物层、第二活性剂层和第三聚合物层。
[0139] 在本文提供的方法和/或装置的一些实施方案中，涂层包含沉积于所述基底上的多个层，其中所述层中至少一层包含活性剂。在一些实施方案中，所述层中至少一层包含聚合物。在一些实施方案中，聚合物为生物可吸收的。在一些实施方案中，聚合物为耐用聚合物。在一些实施方案中，活性剂和聚合物在同一层、在单独的层，或者形成叠加层。在一些实施方案中，涂层包含沉积于所述基底上的多个层，其中所述层中至少一层包含药剂。在一些实施方案中，药剂和聚合物在同一层、在单独的层，或者形成叠加层。在一些实施方案中，多个层包含如下沉积的五层：第一聚合物层、第一活性剂层、第二聚合物层、第二活性剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中，多个层包含如下沉积的五层：第一聚合物层、第一药剂层、第二聚合物层、第二药剂层和第三聚合物层。在一些实施方案中，多个层包含如下沉积的五层：第一聚合物层、第一活性生物制剂层、第二聚合物层、第二活性生物制剂层和第三聚合物层。
[0140] 如本文使用的“压缩流体”指在标准温度和压力下为气体的具有可感知密度(例如＞0.2g/cc)的流体。如本文使用的“超临界流体”、“近临界流体”、“近超临界流体”、“临界流体”、“致密流体”或“致密气体”指在其中温度为流体临界温度的至少80％和压力为流体临界压力的至少50％条件下的压缩流体。
[0141] 证实超临界或近临界行为适合于本发明的物质的实例包括(但不限于)：二氧化碳、异丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、卤化和部分卤化的材料比如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、全氟化碳(比如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、一氟三氯甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷)及其混合物。
[0142] 如本文使用的“烧结”指部分基质或全部聚合物基质由此变为连续的过程(例如形成连续的聚合物膜)。如以下讨论的那样，烧结过程被控制以产生完全共形连续的基质(完全烧结)，或产生连续涂层的区或区域同时在基质中产生空隙(间断)。此外，烧结过程被控制以致于在聚合物不同的聚合物(例如聚合物A和B)之间得到一些相分离和/或在离散的聚合物颗粒之间产生相分离。通过烧结过程，涂层的附着性能被改善，以减少在使用中操作期间涂层自基底的脱离剥落。如以下描述的那样，在一些实施方案中，烧结过程被控制以提供聚合物基质的不完全烧结。在包括不完全烧结的一些实施方案中，聚合物基质被形成具有连续区域和空隙、间隙、空穴、孔隙、通道或，提供用于隔离在受控条件下释放的治疗剂的空间的裂缝。取决于聚合物的性质、聚合物颗粒大小和/或其它聚合物性质，压缩气体、致密气体、近临界流体或超临界流体可被采用。在一个实例中，二氧化碳被用于处理已经使用干燥粉末和RESS静电涂覆工艺涂覆聚合物和药物的基底。在另一个实例中，在烧结过程中采用异丁烯。在其它实例中，采用二氧化碳和异丁烯的混合物。
[0143] 当无定形材料被加热至高于其玻璃态转换温度的温度时，或当结晶材料被加热至高于相变温度的温度时，构成材料的分子更加易运动，其继而意指它们更具活性并因此更易于反应比如氧化。然而，当无定形材料被保持在低于其玻璃态转换温度的温度时，其分子基本被固定并因此不太易于反应。同样地，当结晶材料被保持在低于其相变温度的温度时，其分子基本被固定并因此较不易于反应。因此，在温和条件比如本文描述的沉积和烧结条件下处理药物组分，使药物组分的交叉反应和降解减至最小。通过本发明过程减至最小的一种类型的反应涉及避免常规溶剂的能力，其继而通过减少药物暴露于自由基、残余溶剂和自动氧化引发剂将药物的自动氧化减至最小，无论该药物是以无定形、半结晶还是结晶形式存在。
[0144] 如本文使用的“超临界溶液快速膨胀”或“RESS”包括将聚合物溶解进入压缩流体(通常为超临界流体)中，随后在较低压力通常为接近大气条件下快速膨胀进入室。超临界流体溶液通过小开口的快速膨胀，伴随其密度减少，减少流体的溶解能力并导致聚合物颗粒的晶核形成和生长。通过在室中保持孤立的气体“云”将室的气氛保持在电中性状态。二氧化碳或其它合适的气体被用于防止电荷从基底转移至周围环境。
[0145] 包括药剂或生物制剂的涂层可通过本发明方法提高的“主体性能”性质包括例如：粘附性、平滑度、正形性、厚度和组成混合。
[0146] 如本文使用的“静电荷电”或“电位”或“静电捕获”或“e-”指在比喷涂颗粒具有不同静电电位的基底上收集喷涂产生的颗粒。因此，基底在相对颗粒脱离有吸引力的电子电位下，这导致在基底上捕获颗粒，即基底和颗粒相反荷电，并且颗粒通过捕获容器的流体媒介到基底表面上的运输通过静电吸引得到提高。这可通过使颗粒荷电和使基底接地或者相反使基底荷电和使颗粒接地实现，或者通过静电捕获领域技术人员易于想象的一些其它方法实现。
[0147] 用于在支架形式上产生生物可吸收聚合物+药剂基质-形成最终装置的方法：
[0148] ●如在胶团(Micell)工艺(e-RESS、e-DPC、压缩气体烧结)中那样用药物和聚合物喷涂支架形式。
[0149] ●实施多个和连续的涂层烧结步骤，其中可在每一个步骤沉积不同材料，因此产生具有多个药物、聚合物或药物+聚合物薄层的层状结构，其构建最终支架。
[0150] ●实施在支架内部(腔)表面上包含遮蔽物的聚合物+药物层制品的沉积。这样的遮蔽物可简单如通过支架形式的内径插入的非导电性心轴。该遮蔽可发生于任何层被加入之前，或在几个层围绕整个支架形式连续沉积之后有目的地插入。
[0151] 本发明的另一个有利条件是产生具有受控(表盘计入(dialed in))药物洗脱分布的支架的能力。通过在层状结构的每一层具有不同材料的能力和在这些层中独立地控制药物位置的能力，所述方法使得支架可以非常特殊的洗脱分布、按程序的连续和/或平行洗脱分布来释放药物。而且，本发明使得能够控制洗脱一种药物而不影响第二种药物(或相同药物的不同剂量)的洗脱。
[0152] 结合支架形式或支架的实施方案提供射线照相监测展开支架的能力。在替代的实施方案中，支架的内径可被遮蔽(例如通过非导电性心轴)。这样的遮蔽将防止另外的层免于在支架内径(离腔)表面上。所生成的构造可以合乎需要地对要求抗再狭窄治疗作用的血管壁(支架的腔面)提供优先的药物洗脱，而在离腔表面不提供相同的抗增殖药物，其中它们可延迟康复，这继而又被推测是目前DES后期安全性问题的原因。
[0153] 本发明提供多种有利条件。本发明有利地使得能够采用结合基于压缩流体技术、静电捕获和烧结方法的层形成方法的平台(platform)。平台导致具有提高的治疗和机械性能的药物洗脱支架。本发明特别有利的是其中采用最优化的层状聚合物技术。尤其是，本发明使得能够形成具体药物平台的离散层。
[0154] 用于喷涂支架的常规工艺方法要求在可发生喷涂之前将药物和聚合物溶解于溶剂或互溶剂中。本文提供的平台，药物和聚合物以可同时或交替实施的分立步骤被涂覆在支架上。这使得活性剂(例如药物)分立沉积在聚合物基质中，从而使得能够将多于一种药物伴随或不伴随居间聚合物层地置于单一的医疗装置上。例如，本平台提供双重药物洗脱支架。
[0155] 由主题发明提供的一些有利条件包括采用压缩流体(比如基于超临界流体例如E-RESS的方法)；无溶剂沉积方法学；使得能够在较低温度下加工处理从而保持活性剂和聚合物基质质量的平台；加入两种、三种或更多种药物，同时在药物洗脱支架的制作和/或储存期间将各种药物和/或其赋形剂之间直接相互作用的有害影响减至最小的能力；干燥沉积；支架上所述层提高的粘附和机械性能；精确沉积和快速分批加工处理；以及形成复杂结构的能力。
[0156] 在一个实施方案中，本发明提供多药递送平台，其产生包括抗再狭窄药物(例如limus或紫杉醇)和抗血栓药物(例如肝素或其类似物)以及很好表征的生物可吸收聚合物的强的、弹性和柔韧的药物洗脱支架。部分地通过减少或完全消除形成血栓的聚合物和减少或完全消除可抑制康复的残余药物，本文提供的药物洗脱支架将血栓形成的可能性减至最小。
[0157] 平台提供最优化的多药递送疗法例如用于早期治疗(再狭窄)和晚期治疗(血栓形成)。
[0158] 平台也提供粘附涂层，其使得能够通过迂回曲折的损伤接近，而没有涂层被危及的风险。
[0159] 本平台的另一个有利条件是提供高度合乎需要的洗脱分布的能力。
[0160] 本发明的有利条件包括减少或完全消除潜在的形成血栓聚合物以及可抑制长期康复的可能残余药物的能力。此外，本发明提供具有最优化强度和弹性的有利支架，如果涂层其继而使得能够接近复杂损伤并减少或完全消除剥离。生物可吸收聚合物的层状层允许控制洗脱一种或更多种药物。
[0161] 本文提供的平台减少或完全消除与常规药物洗脱支架有关的缺点。例如，本文提供的平台允许好得多地调整活性剂洗脱时间期间和聚合物基质再吸收需要的时间期间，从而将血栓形成和与不佳的药剂控制释放有关的其它有害作用减至最小。
[0162] 本发明提供克服或减弱目前技术对于生物可吸收支架的限制因素的几个有利条件。例如，常规生物可吸收聚合物材料的固有限制因素涉及形成具有低分布的强的、柔韧、可变形(例如可气囊展开)支架的困难。聚合物通常缺乏高性能金属的强度。本发明通过在本质上为聚合物的支架上产生层状结构来克服这些限制因素。不希望受到任何具体理论或类似物的束缚，由本发明支架提供的增大的强度可通过比较夹板强度与薄木板强度而得到理解。
[0163] 涉及薄金属支架-支架的本发明实施方案提供包括克服大多数聚合物固有弹性的能力的有利条件。通常难以在聚合物中得到高比率(例如100％)的塑性变形(与其中材料具有一些“弹回到”最初形状的塑性变形相比较)。而且，不希望受到任何具体理论的束缚，中心金属支架(其太小和不牢固，不能用作支架本身)将像塑料可变形支架内部的金属丝一样起作用，基本克服聚合物的任何“弹性记忆”。
[0164] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，包含活性剂和聚合物；其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面共形。本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，包含活性剂和聚合物；其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的至少一个共形。当查看支架横截面并沿着支架纵向轴观看支架撑架时，撑架的离腔面为腔的壁侧上和/或远离腔的撑架侧上的表面，其中腔面为管状器官或中空器官(例如血管)内的空腔或通道的腔侧上的表面。侧壁在腔面与离腔面之间延伸。
[0165] 在一些实施方案中，基本与支架撑架表面共形的涂层为粘附于给定的撑架表面(无论是离腔、腔、侧壁面还是其组合)至少70％的涂层。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少70％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少75％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少80％。
在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少85％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少90％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少95％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少99％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少85％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少90％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少95％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少99％。在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
[0166] 在一些实施方案中，通过扫描电子显微镜检查支架撑架的至少一个截面测量涂层的粘附。
[0167] 在一些实施方案中，在支架处于坍塌状态时测量涂层的粘附。在一些实施方案中，通过在支架处于扩展状态时测量涂层的粘附。
[0168] 在一些实施方案中，基本与支架撑架表面共形的涂层为接触至少70％给定的撑架表面(无论是离腔、腔、侧壁面还是其组合)的涂层。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少70％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少
75％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少80％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少85％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少90％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少95％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。
在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少99％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
75％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少75％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少80％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少80％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少85％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少85％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少90％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少90％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少95％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少95％。
在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔面、腔面和侧壁面中至少一个的至少99％。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少99％。
[0169] 在一些实施方案中，通过扫描电子显微镜检查支架撑架的至少一个截面测量涂层与支架表面的接触。
[0170] 在一些实施方案中，通过在支架处于坍塌状态时测量涂层的接触。在一些实施方案中，通过在支架处于扩展状态时测量涂层的接触。
[0171] 在一些实施方案中，聚合物包含生物可吸收聚合物与耐用聚合物中的至少一种。在一些实施方案中，至少一部分聚合物如本文进一步描述的那样为生物可吸收的。在一些实施方案中，活性剂包含如本文进一步描述的药剂和生物制剂中的至少一种。在一些实施方案中，活性剂包含雷帕霉素。在一些实施方案中，药剂包含雷帕霉素。在一些实施方案中，活性剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。在一些实施方案中，至少一部分聚合物为耐用的。
[0172] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，包含活性剂和生物可吸收聚合物；其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。当提及与另一个涂层厚度“基本相同”的涂层厚度时，在一些实施方案中，涂层厚度存在不多于50％的差异。当提及与另一个涂层厚度“基本相同”的涂层厚度时，在一些实施方案中，涂层厚度存在不多于30％的差异。当提及与另一个涂层厚度“基本相同”的涂层厚度时，在一些实施方案中，涂层厚度存在不多于20％的差异。当提及与另一个涂层厚度“基本相同”的涂层厚度时，在一些实施方案中，涂层厚度存在不多于10％的差异。
[0173] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大10％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大20％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大30％。在一些实施方案中，离腔涂层厚度最多比腔涂层厚度大50％。
[0174] 本文提供涂覆支架，其包括：包含多个支架撑架的支架，每一个撑架具有离腔面、腔面和两个侧壁面；涂层，包含活性剂和生物可吸收聚合物；其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
[0175] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多50∶50。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多65∶35。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多70∶30。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多75∶25。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率为最多80∶20。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有遮蔽元件下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在没有屏蔽腔面下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于坍塌状态下用涂层涂覆支架期间达到。
[0176] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于扩展状态下用涂层涂覆支架期间达到。
[0177] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度和腔涂层厚度的比率在其中支架处于中间状态下用涂层涂覆支架期间达到。在一些实施方案中，处于中间状态下的支架内径介于处于扩展状态下的支架内径与处于坍塌状态下的支架内径之间。在一些实施方案中，处于中间状态下的支架外径介于处于扩展状态下的支架外径与处于坍塌状态下的支架外径之间。
[0178] 在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多140微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多125微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多100微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多90微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多80微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多75微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约65微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为约63微米。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为63微米。
[0179] 本文提供一种制备如本文描述的支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含药物-聚合物涂层，其中药物-聚合物涂层中的至少部分药物以结晶形式存在并且药物-聚合物涂层中的聚合物为生物可吸收聚合物。本文提供一种制备如本文描述的支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含药物-聚合物涂层，其中药物-聚合物涂层中的至少部分药物以结晶形式存在并且药物-聚合物涂层中的聚合物为耐用聚合物。如本文使用的“药物”可指如本文定义的任何活性剂。
[0180] 本文提供一种制备如本文描述的支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积包含多个层的涂层；其中所述层中至少一层包含药剂，其中所述层中至少一层包含聚合物，并且其中至少一部分药剂以结晶形式存在，并且其中聚合物包含生物可吸收聚合物与耐用聚合物中的至少一种。
[0181] 在一些实施方案中，药物和聚合物在相同的层中；在分开的层中或在重叠层中。在一些实施方案中，药剂和聚合物在相同的层中；在分开的层中或在重叠层中。
[0182] 在一些实施方案中，支架由不锈钢制成。在一些实施方案中，支架由金属合金形成。在一些实施方案中，支架由钴铬合金形成。在一些实施方案中，支架由包含以下％(重量)的材料形成：0.05-0.15C，1.00-2.00Mn，0.040Si，0.030P，0.3S，19.00-21.00Cr，9.00-11.00Ni，14.00-16.00W，3.00Fe和余量Co。在一些实施方案中，支架由最多包含以下％(重量)的材料形成：约为最多0.025C，最多0.15Mn，最多0.15Si，最多0.015P，最多
0.01S，最多19.00-21.00Cr，33-37Ni，9.0-10.5Mo，最多1.0Fe，最多1.0Ti和余量Co。
0.01S，最多19.00-21.00Cr，33-37Ni，9.0-10.5Mo，最多1.0Fe，最多1.0Ti和余量Co。
[0183] 在一些实施方案中，支架具有涂覆支架厚度的约50％或更少的厚度。在一些实施方案中，支架具有约100μm或更少的厚度。
[0184] 在一些实施方案中，生物可吸收的聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚l-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚e-己内酯PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、85/15 DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG、50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
[0185] 一些实施方案包含沉积3层或更多层。一些实施方案包含沉积4层或更多层。一些实施方案包含沉积5层或更多层。一些实施方案包含沉积6层或更多层。一些实施方案包含沉积7层或更多层。一些实施方案包含沉积8层或更多层。一些实施方案包含沉积9层或更多层。一些实施方案包含沉积10、20、50或100层。一些实施方案包含沉积至少10层、至少20层、至少50层和至少100层中的至少一种。在一些实施方案中，所述层包含交替的药物和聚合物层。在一些实施方案中，药物层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药物。
[0186] 在一些实施方案中，活性剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊
环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0187] 在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物至少50％为结晶。
[0188] 一些实施方案包括在所述支架上沉积多个层以形成所述冠脉支架，包括通过RESS方法在所述支架上沉积聚合物颗粒。一些实施方案包括在所述支架上沉积多个层以形成所述涂覆支架，包括通过RESS方法在所述支架上沉积聚合物。在一些实施方案中，在所述支架上沉积多个层以形成所述涂覆支架包括以干燥粉末形式在所述支架上沉积聚合物颗粒。
[0189] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
[0190] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积包含多个层的涂层；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；其中沉积所述涂层包括通过以下步骤沉积每一层：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
[0191] 在一些实施方案中，涂层粘附于支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％中的至少一种。在一些实施方案中，涂层接触支架撑架的离腔、腔和侧壁面的至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％中的至少一种。
[0192] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0193] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积包含多个层的涂层；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；其中沉积所述涂层包括通过以下步骤沉积每一层：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0194] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度为大于腔涂层厚度最多10％、大于腔涂层厚度最多20％、大于腔涂层厚度最多30％、大于腔涂层厚度最多50％中的至少一种。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一种。
[0195] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积多个层以形成所述支架；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物；其中在所述支架上沉积所述多个层中的每一层包括以下步骤：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度与腔面上的腔涂层厚度的比率最多为90∶10。
[0196] 本文提供一种制备涂覆支架的方法，方法包括：提供支架；在所述支架上沉积包含多个层的涂层；其中所述层中至少一层包含生物可吸收聚合物和耐用聚合物中的至少一种；其中沉积所述涂层包括通过以下步骤沉积每一层：以干燥粉末形式通过第一喷口排出至少一种药剂和/或至少一种活性生物制剂；以干燥粉末形式通过所述第一喷口或通过第二喷口排出至少一种聚合物；在所述支架上沉积聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒，其中电位被保持在支架与聚合物和药剂和/或活性生物制剂颗粒之间，从而形成所述层；并且在基本不改变所述药剂的形态学和/或所述生物制剂活性的条件下烧结所述层，其中离腔面上的离腔涂层厚度与腔面上的腔涂层厚度的比率最多为90∶10。
[0197] 在一些实施方案中，离腔涂层厚度与腔涂层厚度的比率为最多50∶50、最多65∶35、最多70∶30和最多80∶20中的至少一种。在一些实施方案中，离腔涂层厚度与腔涂层厚度的比率在用涂层涂覆支架期间达到，其中支架处于坍塌状态、扩展状态和中间状态中的至少一种。在一些实施方案中，当从离腔面到腔面测量时的支架的平均撑架厚度为最多140微米、最多125微米、最多100微米、最多90微米、最多80微米、最多75微米、最多65微米和最多63微米中的至少一种。
[0198] 一些实施方案进一步包括排放包含以治疗学上合乎需要的形态学存在的干燥粉末形式的第二药剂和/或活性生物制剂的第三干燥粉末，由此将包含至少两种不同药剂和/或活性生物制剂的层沉积在所述支架上，或者将每一层包含两种不同药剂和/或活性生物制剂之一的至少两层沉积在所述支架上。
[0199] 在一些实施方案中，支架被静电荷电。
[0200] 在一些实施方案中，支架为生物可降解的。
[0201] 在一些实施方案中，所述药剂的治疗学上合乎需要的形态学为结晶或半结晶。
[0202] 在一些实施方案中，以粉末形式存在的至少50％所述药剂为结晶或半结晶。
[0203] 在一些实施方案中，药剂包含至少一种药物。
[0204] 在一些实施方案中，该至少一种药物选自抗再狭窄剂(antirestenotic agent)、抗糖尿病药、镇痛药、抗炎剂、抗风湿药、抗低血压剂、抗高血压剂。
[0205] 在一些实施方案中，所述活性生物制剂的活性具有治疗或预防价值。
[0206] 在一些实施方案中，生物制剂选自肽类、蛋白质、酶、核酸、反义核酸、抗微生物剂、维生素、激素、类固醇、脂质、多糖和碳水化合物。
[0207] 在一些实施方案中，所述活性生物制剂的活性受到所述活性生物制剂的二级、三级或四级结构影响。
[0208] 在一些实施方案中，活性生物制剂具有在烧结所述层的步骤之后基本不变的二级、三级或四级结构。
[0209] 在一些实施方案中，活性生物制剂进一步包含稳定剂。
[0210] 在一些实施方案中，烧结包括用对于聚合物和药剂和/或生物制剂两者为非溶剂的压缩气体、压缩液体或超临界流体处理所述层。
[0211] 在一些实施方案中，压缩气体、压缩液体或超临界流体包括二氧化碳、异丁烯或其混合物。
[0212] 在一些实施方案中，至少一层包含微观结构。在一些实施方案中，所述微观结构包含微通道、微孔和/或微腔。在一些实施方案中，所述药剂和/或活性生物制剂的颗粒被隔离或封装在所述微观结构内。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够控制释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够持续释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够连续释放所述药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，微观结构被选择以使得能够脉冲释放所述药剂和/或活性生物制剂。
[0213] 在一些实施方案中，生物可吸收聚合物选自PGA聚乙交酯、LPLA聚l-丙交酯、DLPLA聚dl-丙交酯、PCL聚(e-己内酯)PDO、聚二氧戊环PGA-TMC、85/15 DLPLG聚dl-丙交酯-聚乙交酯共聚物、75/25 DLPL、65/35 DLPLG、50/50 DLPLG、TMC聚三甲基碳酸酯、p(CPP:SA)聚(1，3-双-对-(羧基苯氧基)丙烷癸二酸)共聚物。
[0214] 所述方法的一些实施方案包含沉积3层或更多层。一些实施方案包含沉积4层或更多层。一些实施方案包含沉积5层或更多层。一些实施方案包含沉积6层或更多层。一些实施方案包含沉积7层或更多层。一些实施方案包含沉积8层或更多层。一些实施方案包含沉积9层或更多层。
[0215] 所述方法的一些实施方案包含沉积10、20、50或100层。所述方法的一些实施方案包含沉积至少10层、至少20层、至少50层和至少100层中的至少一种。
[0216] 在一些实施方案中，所述层包含交替的药物和聚合物层。在一些实施方案中，药物层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药物。在一些实施方案中，一种或更多种活性剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。在一些实施方案中，所述层包含交替的药剂和/或活性生物制剂层与聚合物层。在一些实施方案中，药剂和/或活性生物制剂层基本不含聚合物并且聚合物层基本不含药剂和/或活性生物制剂。在一些实施方案中，所述药剂包含大环内酯类免疫抑制(limus)药物。
[0217] 在一些实施方案中，大环内酯类免疫抑制药物包含以下药物中的一种或更多种：雷帕霉素、比欧莫司(biolimus A9)、40-O-(2-羟基乙基)雷帕霉素(依维莫司)、40-O-苄基-雷帕霉素、40-O-(4’-羟基甲基)苄基-雷帕霉素、40-O-[4’-(1，2-二羟基乙基)]苄基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3’-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2’:E，4’S)-40-O-(4’，5’-二羟基戊-2’-烯-1’-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羟基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊环-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2，
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
3-二羟基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰基氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-吗啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N’-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、
39-O-去甲基-39，40-O，O-亚乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氢-40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-烟酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2’-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4’，5’-二乙氧羰基-1’，2’，3’-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-表-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)、42-[3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(坦罗莫司)、(42S)-42-脱氧-42-(1H-四唑-1-基)-雷帕霉素(佐他莫司)，及其盐、衍生物、异构体、外消旋体、非对映异构体、前药、水合物、酯或类似物。
[0218] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中涂层基本与支架撑架的离腔、腔和侧壁面中的每一个共形。
[0219] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度基本相同。
[0220] 本文提供涂覆冠脉支架，其包含：支架；第一生物可吸收聚合物层；和包含雷帕霉素与第二生物可吸收聚合物的涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且其中第一聚合物为缓慢吸收聚合物和第二聚合物为快速吸收聚合物，并且其中离腔面上的离腔涂层厚度和腔面上的腔涂层厚度的比率为最多90∶10。
[0221] 在一些实施方案中，快速吸收聚合物为具有比率为约40∶60 l-丙交酯∶乙交酯至约60∶40 l-丙交酯∶乙交酯的PLGA共聚物，和缓慢吸收聚合物为具有比率为约70∶30 l-丙交酯∶乙交酯至约90∶10 l-丙交酯∶乙交酯的PLGA共聚物。术语“约”当用于PLGA中l-丙交酯∶乙交酯的比率时可意指至高达5％、至高达10％和至高达20％的变化中的任一种。
[0222] 本文提供的支架可以比其它涂覆支架更薄，这是由于支架本身可以更薄，因为涂层可提供给涂覆支架硬度和径向强度。而且，或者备选地，涂层本身可由于本文所描述的可在支架上铺设很薄的层的过程而比其它涂覆支架更薄。实施例
[0223] 提供以下实施例以阐明所选择的实施方案。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅仅作为其例证和代表。对于本文列出的每一个实例，可提供多种分析技术。所列出多种技术中的任何单一技术可足以显示被试验的参数和/或特性，或者技术的任何组合可用于显示这样的参数和/或特性。本领域技术人员应熟悉用于表征药物/聚合物涂层的广泛范围的分析技术。在此呈现(但不限于)的技术可用于另外和/或备选地描绘涂层特殊性质，其所采用的变化和调整对本领域技术人员将是显而易见的。
[0224] 样品制备
[0225] 一般说来，在支架、在气囊、在试样、在其它基底或在制备用于体内模型的样品上的涂层如本文描述的那样制备。然而，对给定分析方法的改变呈现在所示的实施例中，和/或对本领域技术人员将是显而易见的。因此，多种变化、改变和取代现将由本领域技术人员想到而不背离本发明。应该理解对本文所描述本发明实施方案和所提供实施例的各种选择可用于实践本发明并显示所描述的参数和/或特性。支架上的涂层
[0226] 如本文描述的和/或通过本文公开的方法制备的涂覆支架被制备。在一些实例中，涂覆支架具有目标厚度为～15微米(～5微米活性剂)。在一些实例中，涂覆工艺为使用经RESS方法和本文描述的设备沉积干燥粉末形式的药物和沉积聚合物颗粒的PDPDP(聚合物、烧结物、药物、聚合物、烧结物、药物、聚合物、烧结物)。在本文的例示中，所生成的涂覆支架可具有3-层涂层，在第一层中包含聚合物(例如PLGA)，在第二层中包含药物(例如雷帕霉素)和在第三层中包含聚合物，其中第三层的一部分基本不含药物(例如在第三层中的亚层，具有等于第三层厚度一部分的厚度)。如所描述的那样，中间层(或药物层)可与第一(聚合物)和第三(聚合物)层中的一层或两者重叠。在药物层与聚合物层之间的重叠通过聚合物材料延伸到主要被药物占据的物理空间来限定。在药物与聚合物层之间的重叠可涉及药物颗粒在形成药物层期间的部分填塞。当晶体药物颗粒沉积在第一聚合物层之上时，可在干燥晶体颗粒之间留下空隙或间隙。该空隙和间隙可被形成第三(聚合物)层期间沉积的颗粒占据。来自第三(聚合物)层的一些颗粒可停留在第二(药物)层中的药物颗粒附近。当对第三(聚合物)层完成烧结步骤时，第三聚合物层颗粒融合形成连续膜，其形成第三(聚合物)层。在一些实施方案中，然而，第三(聚合物)层将具有沿着支架纵向轴线的部分，所述部分借以免于聚合物材料与药物颗粒之间的接触。明显与药物颗粒接触的第三层部分可薄如1纳米。
[0227] 具有包含聚合物但没有药物的涂层的聚合物涂覆支架可通过本文公开的方法制造，并被制备具有例如～5微米的目标厚度。一个实例涂覆工艺为使用RESS方法和本文描述的设备的PPP(PLGA、烧结物、PLGA、烧结物、PLGA、烧结物)。这些聚合物涂覆支架可用作以下一些实施例中的对照样品。
[0228] 在一些实例中，支架由钴铬合金制成并且长度为5-50mm，优选地长度为10-20mm，具有从离腔面到腔面测量或者从侧壁到侧壁测量的撑架厚度在20-100微米之间，优选地为50-70微米，在一些实例中，支架可纵向切割并且打开平放以观察和/或使用所提供的特定分析技术试验。
[0229] 涂层可通过使用手术刀、刀或其它锋利的工具刮掉涂层而除去(例如用于分析撑架上的涂层带和/或涂层，和/或被展平支架的离腔面上的涂层)。该涂层可被切成段，该段可被转动90度并使用本文呈现的表面组成技术或本领域已知用于表面组成分析(或其它特性，比如结晶度)的其它技术观察。以这种方式，当涂层在支架上或当自支架去除时通过深度(即从涂层的离腔面到曾经接触撑架或其部分的被除去涂层表面的深度)的涂层组成分析变为涂层的表面分析，其可例如在高得多的分辨率下显示涂层片中的层。自支架去除的涂层可如本文呈现的那样使用所描述的技术和/或本领域技术人员已知的其它技术以相同的方式处理并试验、显现和/或表征。
[0230] 试样上的涂层
[0231] 在一些实例中，样品包含玻璃、金属(例如钴-铬)或另外物质的试样，其制备具有如本文描述的涂层、具有如本文描述的多个层和/或通过本文公开的方法制造。在一些实例中，涂层包含聚合物。在一些实例中，涂层包含聚合物和活性剂。在一些实例中，涂覆试样被制备具有目标厚度为～10微米(具有～5微米的活性剂)，并具有如以下对涂覆支架样品描述的涂层。
[0232] 用于体内模型的样品制备
[0233] 包含具有本文所公开涂层的气囊的装置被展开在猪(家猪、幼年饲养猪或尤卡坦(Yucatan)小型猪)的猪冠状动脉中。在本文利用猪冠状动脉血管成形术，因为这样的模型得到与在人受试者试验新内膜增生的其它研究可比较的结果。将气囊膨胀至1∶1.1 气囊∶动脉的比率。在多个时间点，动物被实施安乐死(例如t＝1天、7天、14天、21天和28天)，干预部位周围的组织被提取并试验。
[0234] 或者，包含具有本文所公开涂层的气囊的装置被植入到新西兰白兔的髂总动脉中。将气囊膨胀至1∶1.1 气囊∶动脉的比率。在多个时间点，动物被实施安乐死(例如t＝1天、7天、14天、21天和28天)，干预部位周围的组织被提取并试验。
[0235] 实施例1
[0236] 在该实施例中阐明提供涂覆的冠脉支架的实施方案，冠脉支架包含：支架和雷帕霉素-聚合物涂层，其中至少部分雷帕霉素以结晶形式存在，并且雷帕霉素-聚合物涂层包含一种或更多种可再吸收聚合物。
[0237] 在这些实验中两种不同的聚合物被采用：
[0238] 聚合物A：-50∶50 PLGA-酯端基，MW～19kD，降解速率～70天
[0239] 聚合物B：-50∶50 PLGA-羧酸酯端基，MW～10kD，降解速率～28天
[0240] 金属支架被如下涂覆：
[0241] AS1：聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A
[0242] AS2：聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B
[0243] AS1(B)：聚合物B/雷帕霉素/聚合物B/雷帕霉素/聚合物B
[0244] AS1b：聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物A
[0245] AS2b：聚合物A/雷帕霉素/聚合物A/雷帕霉素/聚合物B
[0246] 如所描述的那样制备的涂覆支架被载荷到气囊导管上。一段O.D.＝0.125”，I.D.＝0.0625”的光学透明的TYGON B-44-3 Beverage Tubing(可得自McMaster-Carr，部件编号：5114K11(www.mcmaster.com)被填充磷酸盐缓冲盐水溶液并浸没在37℃下的水浴中以模拟配置到冠状动脉中的生理条件。将涂覆支架插入到该管中，并将导管-气囊充气至13ATM持续少于20秒，以紧靠管壁展开支架。在撤回支架输送系统之后立即实施的支架和管的光学显微镜分析显示一些涂层自撑架释放。通过面积测量的手段计算在支架上剩余的涂层量和/或自支架释放的涂层量，可确定自支架释放的、转移的和/或解离的涂层量以及在管中沉积和/或递送到管(即干预部位)的涂层量。
[0247] 在一个替代的实施方案中，支架构架不包含记忆金属，而是可塑性变形的并连接于气囊，以致于支架形状(例如直径)由气囊形状(例如直径)限定和/或控制，并且支架随着气囊扩展和坍塌。
[0248] 实施例2：装置上药物的结晶度
[0249] 活性剂结晶度的存在和或定量可由本领域已知(但不限于)的多种表征方法测定：XRPD、振动光谱(FTIR、NIR、拉曼(Raman))、偏光显微镜、量热法、热分析和固态NMR。
[0250] X-射线衍射测定活性剂结晶度的存在和/或定量
[0251] 活性剂和聚合物涂覆的代替物(proxy)基底使用用于X-射线粉末衍射(XRPD)测量的316L不锈钢试样制备以测定活性剂结晶度的存在。在试样上的涂层相当于在本文描述的支架上的涂层。本文描述的其它材料试样(比如钴铬合金)可类似地制备并试验。同样，基底比如支架或本文描述的其它医疗装置可被制备并试验。当涂覆支架被试验时，支架可被纵向切割并且打开平放于样品架中。
[0252] 例如，XRPD分析使用X-射线粉末衍射仪(例如Bruker D8 Advance X-射线衍射仪)使用Cu Kα辐射实施。衍射图通常在2-40°2θ之间采集。当要求低背景时，采用XRPD样品架将背景噪声减至最小。
[0253] 所沉积活性剂的衍射图与已知的结晶活性剂(例如以粉末形式存在的微粉化结晶西罗莫司)的衍射图相比较。结晶形式的XRPD图显示强的衍射峰，而无定形显示扩散和不清晰图。结晶度以任意强度单位显示。
[0254] 也可用于提供结晶度检测的相关分析技术为辐射的广角散射(例如广角X射线散射或WAXS)，例如如在F.Unger等，“聚碳酸亚乙酯：一种热弹性和生物可降解生物材料用于药物洗脱支架涂层？(Poly(ethylene carbonate)：A thermoelastic and biodegradable biomaterial for drug eluting stent coatings？(聚碳酸乙烯：用于药物洗脱支架涂层的热塑性和生物可降解生物材料？))″Journal of Controlled Release，第117卷，第3期，312-321(2007)中描述的那样，其技术和对于具体样品特异性的技术变化对本领域技术人员将是显而易见的。
[0255] 拉曼光谱学
[0256] 拉曼光谱学，一种振动光谱技术，可用于例如化学识别、分子结构表征、键的影响、对样品的固态形式、环境和压力的鉴定。拉曼光谱可很小的体积(＜1μm3)采集；这些光谱使得能够识别存在于该体积中的种类。空间分辨化学信息，通过映射或成像(术语通常可交换使用)，可经拉曼显微术实现。
[0257] 可使用的拉曼光谱学及其它分析技术，比如在Balss等，“西罗莫司和聚合物在药物洗脱支架中使用共焦拉曼显微术的定量空间分布(Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy)”J.of Biomedical Materials Research Part A，258-270(2007)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中，和/或在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0258] 例如，为了使用拉曼显微术并且特别是共焦拉曼显微术试验样品，应该理解为了得到合适的拉曼高分辨光谱，足够的获得时间，激光功率、激光波长、样品步长和显微镜物镜需要被最优化。例如样品(涂覆支架)如本文描述的那样制备。或者，涂覆试样可以该方法试验。使用拉曼显微术对涂层进行映射。在532nm下使用Nd:YAG激光器的WITec CRM200扫描共焦拉曼显微镜以拉曼成像模式应用。使用100x干物镜(数值孔径0.90)将激光聚焦在样品上，并将精确聚焦的激光光斑扫描到样品中。当激光扫描样品时，经每0.33微米间隔具有高信噪比的拉曼光谱使用0.3秒积分时间采集。涂层的每一个共焦横截面图像显示70μm宽x 10μm深区域，并且由采集6300个光谱伴随总成像时间为32分钟产生。
[0259] 使用来自雷帕霉素(无定形和结晶)和聚合物样品的参比光谱，多变量分析被用于展开光谱数据集卷积，以提供化学分布图。
[0260] 用于体外试验的红外(IR)光谱学
[0261] 红外(IR)光谱学比如FTIR和ATR-IR为充分采用的技术，可用于显示例如样品涂层中的定量药物含量、药物分布、涂层中的定量聚合物含量和涂层中的聚合物分布。红外(IR)光谱学比如FTIR和ATR-IR可类似地用于显示例如药物结晶度。下表(表2)列出用于各种用途的典型IR材料。这些IR材料被用于红外线窗、稀释剂或ATR晶体。
[0262] 表2
[0263]
[0264] 在一个试验中，结晶状ZnSe试样用本文描述的过程涂覆，产生为约10微米厚的PDPDP(聚合物、药物、聚合物、药物、聚合物)层状涂层。涂覆试样使用FTIR分析。所得的光谱显示结晶药物，这通过与结晶形式的药物标准品得到的光谱(即参比光谱)比较而确定。
[0265] 差示扫描量热法(DSC)
[0266] 使用对本领域技术人员显而易见的标准DSC技术，DSC可提供药物(例如雷帕霉素)结晶度的定性证据。结晶熔化可使用该分析方法显示(例如雷帕霉素结晶熔化-在约185℃-200℃，并具有为或约为46.8J/g的熔化热)。熔化热随着％结晶度而减小。因此，结晶度可相对于纯的样品，或对比自无定形药物样品用已知量的结晶状药物经DSC产生峰值和试验得到的校准曲线而确定。支架上结晶状药物的存在(至少)可通过自支架去除(刮去或剥离)一些药物并使用DSC设备测试涂层来测量，与已知标准品和/或标准曲线相比较测定样品的熔化温度和熔化热。
[0267] 共焦拉曼显微术
[0268] 共焦拉曼显微术可提供非破坏性深度分析并使得能够得到涂层特异性拉曼光谱特征(Bugay等，“药物的拉曼分析(Raman Analysis of Pharmaceuticals，)”在“振动光谱学在药物研究与开发中的应用(Applications of Vibrational Spectroscopy in Pharmaceutical Research and Development，)”编辑Pivonka，D.E.，Chalmers，J.M.，Griffiths，P.R.(2007)Wiley and Sons)。在共焦拉曼显微术中，光圈被置于汇集光束的焦点位置。该限制限定了景深的浅部并且从而提供用于数据采集的z-轴空间分辨率的定义。通过调整光圈并在样品内移动焦点，在样品中的取样部位发生移动。从上表面更深地向样品中移动取样焦点便于非破坏性深度分析。
[0269] 实施例3：测定聚合物涂层装置的生物可吸收性/生物可再吸收性/溶解速度[0270] 凝胶渗透色谱法体内重量损失测定
[0271] 本领域已知的标准方法可用于测定聚合物重量损失，例如凝胶渗透色谱法及其它分析技术比如在Jackson等，“含有紫杉醇的管周聚乳酸-乙醇酸共聚物膜的表 征 (Characterization of perivascular poly(lactic-co-glycolic acid)films containing paclitaxel)”Int.J.of Pharmaceutics，283：97-109(2004)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0272] 例如如以上描述的兔体内模型在多个时间点被处以安乐死(t＝1天、2天、4天、7天、14天、21天、28天、35天，n＝5每一时间点)。或者，如以上描述的猪体内模型在多个时间点被处以安乐死(t＝1天、2天、4天、7天、14天、21天、28天、35天，n＝5每一时间点)。支架被外植，并在气流下于30℃干燥至完全干燥。没有被植入动物体内的支架用作没有聚合物损失的对照。
[0273] 在外植支架上剩余的聚合物使用增溶溶剂(例如氯仿)除去。对每一个时间点过滤含有释放的聚合物的溶液。随后的GPC分析用于在每一个外植时间点定量化在支架中剩余的聚合物量。系统例如包含Shimadzu LC-10 AD HPLC泵、连接于 Hewlett Packard Pl-Gel柱的Shimadzu RID-6A折射率检测器。聚合物组分经折射率检测来检测，并且峰面积用于确定在外植时间点支架中剩余的聚合物量。使用具有分子量为300、600、1.4k、9k、20k和30kg/mol的聚苯乙烯标准品对 Pl-Gel柱建立对数分子量与保留时间的校准曲线图。在随后的研究时间点聚合物峰面积的减少被表达为相对于0天支架的重量％。
[0274] 凝胶渗透色谱法体外试验
[0275] 凝胶渗透色谱法(GPC)也可用于定量化聚合物涂层的生物可吸收性/生物可再吸收性、溶解速度和/或生物可降解性。体外试验为降解试验，当在模拟生理环境的水溶液中自支架释放时其中聚合物的浓度和分子量可被评价。参见例如Jackson等，“含有紫杉醇的管周聚乳酸-乙醇酸共聚物膜的表征(Characterization of perivascular poly(lactic-co-glycolic acid)films containing paclitaxel)”Int.J.ofPharmaceutics，283：97-109(2004)，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0276] 例如本文描述的支架(n＝15)被扩展并然后置于在于70rpm下浴旋转的37℃浴中的含有0.05％wt Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4)的溶液中(或者10mM Tris，0.4wt.％SDS，pH 7.4中)。或者，涂覆试样可以该方法试验。然后在以下时间点采集溶液：例如，0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、
16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时和逐日直至70天。溶液至少在每一时间点和/或定期(例如每4小时、每天、每周或更长(对于后来的时间点))替换以防止饱和，采集被除去的溶液、保存并试验。对于每一个时间点含有被释放聚合物的溶液被过滤以减少堵塞GPC系统。对于超过4小时的时间点，将多个被采集的溶液合并在一起用于液体提取。
16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时和逐日直至70天。溶液至少在每一时间点和/或定期(例如每4小时、每天、每周或更长(对于后来的时间点))替换以防止饱和，采集被除去的溶液、保存并试验。对于每一个时间点含有被释放聚合物的溶液被过滤以减少堵塞GPC系统。对于超过4小时的时间点，将多个被采集的溶液合并在一起用于液体提取。
[0277] 将1ml氯仿加入到磷酸盐缓冲盐水溶液中并摇动以自水相提取被释放的聚合物。然后收集氯仿相用于经GPC试验。
[0278] 系统包含Shimadzu LC-10 AD HPLC泵、连接于 Hewlett Packard Pl-Gel柱的Shimadzu RID-6A折射率(RI)检测器。流动相为氯仿，流速为1mL/分钟。聚合物样品的注射体积为100μL聚合物浓度。样品在环境温度下运行20分钟。
[0279] 为了在每一个时间点测定所释放的聚合物浓度，首先使用在氯仿中含有已知浓度每一种聚合物的溶液制作定量校准曲线图。首先经GPC分析以0-5mg/ml浓度范围含有每一种聚合物的储备液，并且使用峰面积对每一种聚合物产生单独的校准曲线。
[0280] 对于聚合物降解研究，使用具有分子量为300、600、1.4k、9k、20k和30kg/mol的聚苯乙烯标准品对 Pl-Gel柱(Hewlett Packard)建立对数分子量与保留时间的校准曲线图。在备选中，可安装多角度光散射(MALS)检测器以直接评价聚合物的分子量而不需要聚苯乙烯标准品。
[0281] 为了实施生物可再吸收聚合物的加速体外溶解，修改来自ISO标准13781“用于外科植入物-体外降解试验的聚L-丙交酯树脂和制作形式(Poly(L-lactide)Resins and Fabricated Forms for Surgical Implants-in vitro degradation testing)”(1997)的方案被修改，其通过引用以其全部结合到本文中。简而言之，使用pH为7.4的包含18％v/v的0.067mol/LKH2PO4储备液和82％v/v的0.067mol/L Na2HPO4储备液的洗脱缓冲液。本文描述的支架被扩展并然后置于在于70rpm下旋转的70℃浴中的1.5ml该加速洗脱溶液中。然后在以下时间点采集溶液：0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时。新鲜的加速洗脱缓冲液被每2小时定期加入以替换经温育的缓冲液，其被收集并保存以防止饱和。对于每一个时间点含有释放的聚合物的溶液被过滤以减少堵塞GPC系统。对于超过2小时的时间点，将多个采集的溶液合并在一起用于经氯仿液体提取。氯仿提取和GPC分析以以上描述的方式实施。
[0283] 聚焦离子束FIB为使得能够精确定点切割、研磨和沉积材料的工具。FIB可在环境或低温条件下结合SEM一起使用，以原位产生截面随后高分辨成像。FIB-SEM可产生支架上聚合物层的截面图像。图像可用于定量层厚度，以显示单一或多种聚合物的生物可再吸收性速率，以及显示在制造时和在支架术之后的时间点(或在不同的时间点体外洗脱之后)是否存在层厚度的均匀性。
[0284] 例如，试验在多个时间点实施。支架自洗脱媒介物除去并干燥，经干燥的支架使用FIB-SEM显现涂层变化。或者，涂覆试样可以该方法试验。
[0285] 本文描述的支架(n＝15)被扩展并然后置于在于70rpm下浴旋转的37℃浴中的含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4)中。或者涂覆试样可以该方法试验。磷酸盐缓冲盐水溶液在每一个时间点和/或每4小时用新鲜溶液定期替换以防止饱和。在以下时间点收集支架：30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时、48小时、60小时和72小时。支架在气流下于30℃干燥至完全干燥。没有受到这些条件的支架被用作t＝0对照。
[0286] FEI Dual Beam Strata 235 FIB/SEM系统为经30kV加速的精确聚焦的Ga离子束(FIB)与场发射电子束在扫描电子显微镜仪器中的结合，并且用于支架的成像和切割。两种束聚焦在样品的相同位置，探针直径少于10nm。FIB也可产生变细的截面用于TEM分析。
[0287] 为了防止入射离子损伤支架表面，在FIB切割之前首先经电子束辅助沉积和离子束沉积来沉积Pt涂层。对于FIB切割，Ga离子束被加速至30kV并且切割过程为约2小时持续时间。完成FIB切割使得能够经SEM观察和定量被吸收时留在支架上的聚合物层的厚度。
[0288] 拉曼光谱学体外试验
[0289] 如在实施例2中讨论的那样，拉曼光谱学可用于表征药物和聚合物涂层的化学结构与相对浓度。这也可用于表征支架或其它基底上的体外受试聚合物涂层。
[0290] 例如，共焦拉曼光谱学/显微术可用于表征作为暴露于洗脱媒介物的时间的函数的涂覆表面外部～1μm的相对药物-聚合物比率。另外共焦拉曼x-z或z(图或线扫描)显微术可用于表征作为暴露于洗脱媒介物之后时间t时的深度的函数的相对药物-聚合物比率。
[0291] 例如样品(涂覆支架)如本文描述的那样制备并被置于在于70rpm下浴旋转的37℃浴中的洗脱媒介物(例如10mM三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、0.4wt.％十二烷基硫酸钠(SDS)，pH 7.4或含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4))中。在洗脱之前对涂层取共焦拉曼图像。在48天间隔内于至少4个洗脱时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)，将样品自洗脱液除去并干燥(例如用氮气流)。干燥的支架使用拉曼显微术显现涂层变化。或者，涂覆试样可以该方法试验。在分析之后，将每一个试样返回到缓冲液用于进一步洗脱。
[0292] 可使用拉曼光谱学及其它分析技术，比如在Balss等，“西罗莫司和聚合物在药物洗脱支架中使用共焦拉曼显微术的定量空间分布(Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Ramanmicroscopy)”J.of Biomedical Materials Research Part A，258-270(2007)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中，和/或在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0293] 例如在532nm下使用Nd:YAG激光器的WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜以拉曼成像模式应用，产生x-z图。将样品置于压电驱动台上，使用100x干物镜(数值孔径0.90)将激光聚焦在样品上，并将精确聚焦的激光光斑扫描到样品中。当激光扫描样品时，经每0.33微米间隔具有高信噪比的拉曼光谱使用0.3秒积分时间采集。涂层的每一个共聚焦横截面图像显示70μm宽x 10μm深区域，并且由采集6300个光谱伴随总成像时间为32分钟产生。
[0294] SEM体外试验
[0295] 试验在多个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)实施。在这些时间点自洗脱媒介物(以上被描述)除去支架并干燥。干燥的支架使用SEM显现涂层变化。
[0296] 例如使用加速电压为800V的Hitachi S-4800通过SEM观察样品。各种放大倍率被用于评价涂层完整性，尤其是在高应变区。随着时间推移的涂层变化被评价以显现聚合物随着时间推移的生物吸收。
[0297] X-射线光电子能谱(XPS)体外试验
[0298] XPS可用于定量测量样品表面外部5-10nm存在的元素种类和化学键合环境。该技术可以光谱学或成像模式操作。当结合溅射源时，XPS可用于给出深度剖面分析化学表征。
[0299] XPS试验可用于表征在样品涂层真正表面的药物-聚合物比率。另外XPS试验可以时移(time lapse)运行来检测组成变化。因此，在一个试验中，样品使用XPS在多个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)试验。在这些时间点支架自在于70rpm下旋转的37℃浴中的洗脱媒介物(例如10mM Tris、0.4wt.％SDS，pH 7.4或含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4))除去并干燥。
[0300] 可使用XPS(ESCA)及其它分析技术，比如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0301] 例如，XPS分析使用Physical Electronics Quantum 2000 Scanning ESCA实施。单色Al Kα源在15kV下以4.5W功率操作。在45°出射角下进行分析。沿着每一个支架+
的长度进行三次测量，分析面积为直径～20微米。低能量电子和Ar 离子流用于电荷补偿。
的长度进行三次测量，分析面积为直径～20微米。低能量电子和Ar 离子流用于电荷补偿。
[0302] 飞行时间二次离子质谱法(TOF-SIMS)
[0303] 当在静态条件下操作时，TOF-SIMS可用于测定样品表面外部1-2nm的分子种类。该技术可用光谱学或成像模式以高空间分辨率操作。当在本领域已知的动态实验条件下操作时，可实现深度剖面分析化学表征。
[0304] TOF-SIMS试验可用于表征样品涂层最上表面的聚合物和或药物的存在。另外TOF-SIMS试验可以时移运行来检测组成变化。因此，在一个试验中，样品使用TOF-SIMS在多个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)试验。在这些时间点支架自70rpm下旋转的37℃浴中的洗脱媒介物(例如10mM Tris、0.4wt.％SDS，pH 7.4或含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4))除去并干燥。
[0305] 例如，为了仅分析最上表面，使用保持在低于1012个离子/cm2的25Kv Bi++初级离子源的静态条件(例如ToF-SIMS IV(IonToF，Munster))被使用。必要时，低能量电子流枪(0.6nA DC)被用于电荷补偿绝缘样品。
[0306] 团簇二次离子质谱可用于深度剖面分析，如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的那样，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0307] 例如，得到如本文描述的支架。支架经纵向切割并用镊子展开而制备用于SIMS分析。然后将支架压制成为外径朝外的多层铟箔。
[0308] TOF-SIMS深度剖面分析实验使用装有Bi和SF5+一次离子束团簇源两者的Ion-TOF IV仪器实施。溅射深度剖面分析以双束模式实施，同时保护样品的化学完整性。
例如，分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以对曲面法线成45°的入射角撞击表面。
对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x 200
微米。正和负的二次离子两者从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后通过微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪(flood gun)被用于在所述分析模式中的电荷中和。
例如，分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以对曲面法线成45°的入射角撞击表面。
对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x 200
微米。正和负的二次离子两者从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后通过微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪(flood gun)被用于在所述分析模式中的电荷中和。
[0309] 所使用的溅射源为也在对曲面法线成45°的入射角下操作的5-keV SF5+团簇源。对于Si上的薄型样品，SF5+电流被保持在 具有750微米x 750微米光栅。对于试样上的厚样品和对于支架上的样品，电流被保持在6nA，具有500微米x 500微米光栅。所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
[0310] 所有的深度剖面以非交错模式获得，在溅射与分析之间具有5-ms中断。每一个光谱经7.37秒时间期间平均化。分析立即接着为15秒的SF5+溅射。仅对于表面和表面下区域的深度剖面，溅射时间对于5％活性剂样品减小至1秒和对于25％和50％两种活性剂样品减小至2秒。
[0311] 对Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3.08软件使用可变温阶得到温度受控的深度剖面。样品首先被置于室温下的分析室中。使样品在超高真空条件下达到要求的温度并使其在分析之前稳定1分钟。所有的深度剖面分析实验在-100℃和25℃下实施。
[0312] 红外(IR)光谱法用于体外试验
[0313] 红外(IR)光谱法比如(但不限于)FTIR、ATR-IR和显微ATR-IR为充分采用的技术，其可用于显示涂层中的定量聚合物含量和涂层中的聚合物分布。
[0314] 例如使用FTIR，结晶ZnSe试样通过本文描述的过程涂覆，产生为约10微米厚的PDPDP(聚合物、药物、聚合物、药物、聚合物)层状涂层。在时间＝0和48天间隔内的至少4个洗脱时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、30小时、36小时和48小时)，样品(涂覆的结晶体)经FTIR试验聚合物含量。在每一个时间点将样品置于在70rpm下浴旋转的37℃浴中的洗脱媒介物(例如10mM Tris、0.4wt.％SDS，pH 7.4或含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4))中，自洗脱媒介物除去样品并干燥(例如用氮气流)。FTIR光谱用于定量化样品上的聚合物。在分析之后，每一个样品返回到缓冲液用于进一步洗脱。
[0315] 在使用FTIR的另一个实例中，在每一个时间点的样品洗脱媒介物被测试聚合物含量。在该实例中，通过本文描述的过程涂覆的涂覆支架被制备，产生为约10微米厚的PDPDP(聚合物、药物、聚合物、药物、聚合物)层状涂层。将涂覆支架置于在70rpm下旋转的37℃浴中的洗脱媒介物(例如10mM Tris、0.4wt.％SDS，pH 7.4或含有0.05％wt的Tween20的1.5ml磷酸盐缓冲盐水溶液(pH＝7.4))中，并在每一个时间点(例如0分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时、16小时、20小时、24小时、
30小时、36小时和48小时)，洗脱媒介物的样品被除去并干燥至结晶ZnSe窗上(例如用氮气流)。在每一个洗脱时间点，样品洗脱媒介物经FTIR测试聚合物含量。
30小时、36小时和48小时)，洗脱媒介物的样品被除去并干燥至结晶ZnSe窗上(例如用氮气流)。在每一个洗脱时间点，样品洗脱媒介物经FTIR测试聚合物含量。
[0316] 原子力显微术(AFM)
[0317] AFM为高分辨率表面表征技术。AFM在本领域用于提供形貌(torography)成像，TM另外当用于Tapping Mode 时可将表面材料和或化学性能成像。该技术可在环境、溶液、增湿或温度受控条件下使用。其它操作模式为本领域熟知的并可由本领域技术人员在此易于采用。AFM形貌图像可以时移运行来表征表面为洗脱时间的函数。三维描绘的图像显示涂覆支架的表面，其可显示涂层孔穴或空隙，其可随着时间推移因聚合物被吸收和药物被洗脱而发生。
[0318] 得到如本文描述的支架。AFM用于测定药物聚合物分布。AFM可如在Ranade等，“紫杉醇自TAXUS Express 2药物洗脱支架的控制释放的物理表征(Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent)”J.Biomed.Mater.Res.71(4)：625-634(2004)中描述的那样被采用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0319] 例如用毫微秒示波器IIIa(Nanoscope IIIa)和毫微秒示波器延伸电子设备(NanoScope Extender electronics)控制的多模式AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology，Santa Barbara，CA)被使用。样品在洗脱药物(例如雷帕霉素)之前使用AFM以干燥状态检验。样品也在整个洗脱时间期间(例如48小时)所选择的时间点经使用AFM探针尖和被建立允许分析湿样品的流通阶段检验。湿样品在用于体外动力学药物释放分析的相同洗脱媒介物(例如PBS-Tween 20或10mM Tris，0.4wt.％SDS，pH 7.4)存在下检验。TM
通过用几个体积的新鲜媒介物频繁交换释放媒介物来防止溶液饱和。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料和物理结构的差异。
通过用几个体积的新鲜媒介物频繁交换释放媒介物来防止溶液饱和。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料和物理结构的差异。
[0320] 纳米X-射线计算机断层摄影术
[0321] 可用于察看装置3-D物理结构的另一种技术是纳米X-射线计算机断层摄影术(例如由SkyScan制造)，其可用于洗脱试验和/或生物可吸收性试验，如本文描述的那样显示在每一个时间点剩余在支架上的涂层物理结构，与洗脱/生物吸收之前的扫描相比较。
[0322] pH试验
[0323] 涂覆支架的PLGA生物可吸收性可通过测试其中放置涂覆支架的洗脱媒介物(例如EtOH/PBS)的pH得到显示。随着时间推移，生物可吸收的PLGA涂覆支架(含或不含药物)将显示pH减小直到PLGA完全被洗脱媒介物生物吸收。
[0324] 试验使用仅用PLGA涂覆的支架、用PLGA和雷帕霉素涂覆的支架、PLGA膜和含有雷帕霉素的PLGA膜实施。将样品在37℃下置于20％EtOH/PBS洗脱媒介物中。洗脱媒介物在0-48天的多个间隔测试。在图1、2和3中，具有如本文提供涂层的支架按照该方法测试随着时间推移的pH。图4显示按照该方法测试的PLGA膜(含或不含雷帕霉素)的结果。对照洗脱媒介物一式三份与样品并行运行，并将该pH试验的结果取平均值并在图1-4的每幅中作为“对照平均”呈现。
[0325] 在图2中，“30D2雷帕支架平均”线表示具有含聚合物B(50∶50 PLGA-羧酸酯端基，MW～10kD)和雷帕霉素的实施例1(PDPDP)的AS1(213)涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“30D2支架平均”线表示具有仅含聚合物B(50∶50 PLGA-羧酸酯端基(MW～10kD)(无雷帕霉素)涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。
[0326] 在图1中，“60D雷帕支架平均”线表示具有含聚合物A(50∶50 PLGA-酯端基，MW～19kD)和雷帕霉素的实施例1(PDPDP)的AS1涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“60D支架平均”线表示具有仅含聚合物A(50∶50 PLGA-酯端基，MW～19kD)(无雷帕霉素)涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。
[0327] 自图3中，“85∶15 雷帕支架平均”线表示具有包含85％乳酸、15％乙醇酸的PLGA和雷帕霉素的PDPDP涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“85∶15 支架平均”线表示仅具有包含85％乳酸、15％乙醇酸的PLGA(无雷帕霉素)涂层的支架，其中涂层自支架除去并一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。
[0328] 在图4中，“30D平均”线表示包含聚合物B(50∶50 PLGA-羧酸酯端基，MW～10kD)(无雷帕霉素)的聚合物膜，其中该膜被一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“30D2平均”线也表示包含聚合物B(50∶50 PLGA-羧酸酯端基，MW～10kD)(无雷帕霉素)的聚合物膜，其中该膜被一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“60D平均”线表示包含聚合物A(50∶50 PLGA-酯端基，MW～19kD)(无雷帕霉素)的聚合物膜，其中该膜被一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。“85∶15 平均”线表示包含含有85％乳酸、15％乙醇酸的PLGA(无雷帕霉素)的聚合物膜，其中该膜被一式三份试验洗脱媒介物随着时间推移的pH变化，其平均值被呈现。为了产生图4中的聚合物膜，将聚合物溶解于二氯甲烷、THF和乙酸乙酯中。被试验的膜具有以下平均厚度和质量：30D-152.4um，12.0mg；30D2-127.0um，
11.9mg；60D-50.8um，12.4mg；85∶15-127um，12.5mg。
11.9mg；60D-50.8um，12.4mg；85∶15-127um，12.5mg。
[0329] 实施例4：聚合物/活性剂层涂覆装置的显像
[0330] 拉曼光谱学
[0331] 如在实施例2中讨论的那样，拉曼光谱学可用于表征药物和聚合物涂层的化学结构和相对浓度。例如，共焦拉曼光谱学/显微术可用于表征被涂覆表面外部～1μm的相对药物-聚合物比率。另外共焦拉曼光谱x-z或z(图或线扫描)显微术可用于表征作为深度函数的相对药物-聚合物比率。另外横截样品可被分析。可使用拉曼光谱学及其它分析技术，比如在Balss等，“西罗莫司和聚合物在药物洗脱支架中使用共焦拉曼显微术的定量空间分布(Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy)”J.of Biomedical Materials Research Part A，258-270(2007)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中，和/或在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0332] 样品(涂覆支架)如本文描述的那样制备。使用拉曼光谱学对涂层成像。或者，涂层试样可以该方法试验。为了使用拉曼显微术并且尤其是共焦拉曼显微术试验样品，应该理解为了得到合适的拉曼高分辨光谱，足够的获得时间，激光功率、激光波长、样品步长和显微镜物镜需要被最优化。
[0333] 例如在532nm下使用Nd:YAG激光器的WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜以拉曼成像模式应用以得到x-z图。将样品置于压电驱动台上，使用100x干物镜(数值孔径0.90)将激光聚焦在样品上，并将精确聚焦的激光光斑扫描到样品中。当激光扫描样品时，经每0.33微米间隔具有高信噪比的拉曼光谱使用0.3秒积分时间采集。涂层的每一个共聚焦横截面图像显示70μm宽x 10μm深区域，并且由采集6300个光谱伴随总成像时间为
32分钟产生。使用来自雷帕霉素和聚合物样品的参比光谱，多变量分析被用于展开光谱数据集卷积，以提供化学分布图。
32分钟产生。使用来自雷帕霉素和聚合物样品的参比光谱，多变量分析被用于展开光谱数据集卷积，以提供化学分布图。
[0334] 在另一个试验中，样品的光谱深度剖面(x-z图)用来自WITec Instruments Corporation(Savoy，IL)的CRM 200显微镜系统实施。仪器装有Nd:YAG倍频激光器(532激发)、采用600沟槽/mm格栅的单一单色器(Acton)和热电冷却的1024x 128像素阵列CCD相机(Andor Technology)。显微镜装有合适的光收集部件(collection optic)，其包括全息激光带通拒波滤波器(Kaiser Optical Systems Inc.)以将瑞利散射器最小化至单色器内。拉曼散射光用50微米光纤采集。使用仪器的“拉曼光谱成像”模式，光谱图像通过在x、z方向用压电驱动xyz扫描阶段扫描样品并在每一个像素采集光谱得到。典型的积分时间为0.3s每像素。光谱图像为4800个总光谱，相当于物理扫描尺寸为40x20微米。为了呈现共焦拉曼数据，图像基于独特的光谱性质(即拉曼带的积分、带高强度或带宽)产生。显微镜载物台用定制样品架修改，其围绕支架主轴定位并旋转支架。x方向被定义为平行于支架长度延伸的方向和z方向指从空气-涂层至涂层-金属界面穿过涂层的方向。样品台上的典型激光功率为＜10mW。所有实验可用平场消色差物镜实施，100x NA＝0.9(Nikon)。
[0335] 包含由L605(0.05-0.15％C、1.00-2.00％Mn、最多0.040％Si、最多0.030％P、最多0.3％S、19.00-21.00％Cr、9.00-11.00％Ni、14.00-16.00％W、3.00％Fe和Bal.Co)制成的支架并具有如本文描述的涂层和/或通过本文描述的方法生产的样品(n＝5)可被分析。对于每一个样品，沿着支架长度选择三个位置。三个位置位于支架的三分之一部分内，使得整个支架长度以数据表示。然后将支架围绕圆周旋转180度并且另外三个位置被沿着长度取样。在每一种情况中，数据自支架的撑架部分收集。6个随机空间位置也分布在由L605制成并具有如本文描述的涂层和/或通过本文描述的方法生产的涂覆试样样品上。存在于涂层中的每一种单独组分的拉曼光谱也被采集用于比较和参考。使用仪器软件，来自光谱图像数据的平均光谱通过选择对每一层独有的光谱图像像素而计算。然后将平均光谱输出到GRAMS/AI v.7.02软件(Thermo Galactic)中，并将合适的拉曼谱带拟合于Voigt函数。记录谱带面积和移动位置。
[0336] 对于涂层的每一种组分(例如药物、聚合物)的纯组分光谱也在532和785nm激发下被采集。用装备785nm二极管激光器、合适的光收集部件和对于可见和红外波长最优化的背照射(back illuminated)热电冷却的1024x128像素阵列CCD相机(Andor Technology)的共焦拉曼显微镜(WITec Instruments Corp.Savoy，IL)采集785nm激发光谱。
[0337] X射线光电子能谱(XPS)
[0338] XPS可用于定量测量样品表面外部5-10nm的元素种类和化学键合环境。该技术可以光谱学或成像模式操作。当结合溅射源时，XPS可用于给出深度剖面分析化学表征。可使用XPS(ESCA)及其它分析技术，比如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0339] 例如，在一个试验中，得到包含用本文描述的方法涂覆的支架和/或如本文描述装置的样品。对样品的XPS分析使用Physical Electronics Quantum 2000 Scanning ESCA实施。单色Al Kα源在15kV下以4.5W功率操作。在45°出射角下进行分析。沿着每一+个样品的长度进行三次测量，分析面积为直径～20微米。低能量电子和Ar 离子流用于电荷补偿。
[0340] 飞行时间二次离子质谱法(TOF-SIMS)
[0341] 当在静态条件下操作时，TOF-SIMS可用于测定样品表面外部1-2nm的分子种类(药物和聚合物)。该技术可用光谱学或成像模式以高空间分辨率操作。另外横截样品可被分析。当在本领域已知的动态实验条件下操作时，可实现深度剖面分析化学表征。
[0342] 例如，为了仅分析最上表面，使用保持在低于1012个离子/cm2的25Kv Bi++初级离子源的静态条件(例如ToF-SIMS IV(IonToF，Munster))被使用。必要时，低能量电子流枪(0.6nA DC)被用于电荷补偿绝缘样品。
[0343] 团簇二次离子质谱可用于深度剖面分析，如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的那样，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0344] 例如，得到如本文描述的支架。支架经纵向切割并用镊子展开而制备用于SIMS分析。然后将支架压制成为外径朝外的多层铱箔
[0345] TOF-SIMS深度剖面分析实验使用装备Bi和SF5+一次离子束团簇源两者的Ion-TOF IV仪器实施。溅射深度剖面分析以双束模式实施，同时保护样品的化学完整性。
分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以与曲面法线成45°的入射角撞击表面。对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x200微米。
正和负的二次离子两者被从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后通过微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪被用于在所述分析模式中的电荷中和。
分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以与曲面法线成45°的入射角撞击表面。对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x200微米。
正和负的二次离子两者被从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后通过微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪被用于在所述分析模式中的电荷中和。
[0346] 所使用的溅射源为也在与曲面法线成45°的入射角下操作的5-keV SF5+团簇源。对于Si上的薄型样品，SF5+电流被保持在 具有750微米x 750微米光栅。对于试样上的厚样品和对于支架上的样品，电流被保持在6nA，具有500微米x500微米光栅。
所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
[0347] 所有的深度剖面以非交错模式获得，在溅射与分析之间具有5-ms中断。每一个光+谱经7.37秒时间期间平均化。分析立即接着为15秒的SF5 溅射。仅对于表面和表面下区域的深度剖面，溅射时间被减小至1秒(对于5％活性剂样品)和2秒(对于25％和50％两种活性剂样品)。
[0348] 对Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3.08软件使用可变温阶得到温度受控的深度剖面。样品首先被置于室温下的分析室中。使样品在超高真空条件下达到要求的温度并使其在分析之前稳定1分钟。所有的深度剖面分析实验在-100℃和25℃下实施。
[0349] 原子力显微术(AFM)
[0350] AFM为高分辨率表面表征技术。AFM在本领域用于提供形貌成像，另外当用于TMTapping Mode 时可将表面材料和或化学性能成像。另外横截样品可被分析。该技术可在环境、溶液、增湿或温度受控条件下使用。其它操作模式为本领域熟知的并可由本领域技术人员在此易于采用。
[0351] 得到如本文描述的支架。AFM被用于测定药物聚合物层的结构。AFM可如在Ranade等，“紫杉醇自TAXUS Express 2药物洗脱支架的控制释放的物理表征(Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent)”J.Biomed.Mater.Res.71(4)：625-634(2004)中描述的那样被采用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0352] 聚合物和药物形态学、涂层组成至少可使用原子力显微术(AFM)分析测定。用毫微秒示波器IIIa和毫微秒示波器延伸电子设备控制的多模式AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology，Santa Barbara，CA)被使用。样品在洗脱药物(例如雷帕霉素)之前使用AFM以干燥状态检验。样品也在整个洗脱时间期间(例如48小时)所选择的时间点经使用AFM探针尖和被建立允许分析湿样品的流通阶段检验。湿样品在用于体外动力学药物释放分析的相同洗脱媒介物(例如PBS-Tween 20或10mM Tris，0.4wt.％SDS，pH 7.4)存在下TM检验。通过用几个体积的新鲜媒介物频繁交换释放媒介物来防止溶液饱和。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料性质的差异。AFM形貌图像可使得能够三维描绘显示涂覆支架的表面，其可显示例如随着时间推移因聚合物被吸收和药物被洗脱而出现的涂层孔穴或空隙。
[0353] 具有聚焦离子束(FIB)研磨的扫描电子显微术(SEM)
[0354] 如本文描述的和/或通过本文描述的方法产生的支架使用SEM-FIB显像。或者，涂覆试样可以该方法测试。聚焦离子束FIB为使得能够精确定点切割、研磨和沉积材料的工具。FIB可在环境或低温条件下结合SEM一起使用以原位产生切割随后高分辨成像。FIB-SEM可产生支架上聚合物和药物层的截面图像。图像可用于定量层厚度及在制造时和在支架术之后的时间点(或在不同的时间点体外洗脱之后)的层厚度均匀性。
[0355] FEI Dual Beam Strata 235 FIB/SEM系统为经30kV加速的精确聚焦的Ga离子束(FIB)与场发射电子束在扫描电子显微镜仪器中的结合，并且用于支架的成像和切割。两种束聚焦在样品的相同位置，探针直径少于10nm。FIB也可产生变细的截面用于TEM分析。
[0356] 为了防止入射离子损伤支架表面，在FIB切割之前首先经电子束辅助沉积和离子束沉积来沉积Pt涂层。对于FIB切割，Ga离子束被加速至30kV并且切割过程为约2小时持续时间。完成FIB切割使得能够经SEM观察和定量例如被吸收时留在支架上的聚合物层的厚度。
[0357] 实施例5：装置涂层的厚度分析
[0358] 分析可通过原位分析或自横截样品测定。
[0359] X-射线光电子能谱(XPS)
[0360] XPS可用于定量测量样品表面外部5-10nm存在的元素种类和化学键合环境。该技术可以光谱学或成像模式操作。当结合溅射源时，XPS可用于给出深度剖面分析化学表征。可使用XPS(ESCA)及其它分析技术，比如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0361] 因此，在一个试验中，得到包含用本文描述的方法涂覆的支架和/或如本文描述的装置的样品。对样品的XPS分析使用Physical Electronics Quantum 2000 Scanning ESCA进行。单色Al Kα源在15kV下以4.5W功率操作。在45°出射角下进行分析。沿着每一个样品的长度进行三次测量，分析面积为直径～20微米。低能量电子和Ar+离子流用于电荷补偿。
[0362] 飞行时间二次离子质谱法
[0363] 当在静态条件下操作时，TOF-SIMS可用于测定样品表面外部1-2nm的分子种类(药物和聚合物)。该技术可用光谱学或成像模式以高空间分辨率操作。另外横截样品可被分析。当在本领域已知的动态实验条件下操作时，可实现深度剖面分析化学表征。
[0364] 例如，使用保持在低于1012个离子/cm2的25Kv Bi++初级离子源的静态条件(例如ToF-SIMS IV(IonToF，Munster))被使用。必要时，低能量电子流枪(0.6nA DC)被用于电荷补偿绝缘样品。
[0365] 团簇二次离子质谱可用于深度剖面分析，如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的那样，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0366] 得到如本文描述的支架。支架经纵向切割并用镊子展开而制备用于SIMS分析。然后将支架压制成为外径朝外的多层铱箔。
[0367] TOF-SIMS实验在装备Bi和SF5+一次离子束团簇源两者的Ion-TOF IV仪器上实施。溅射深度剖面分析以双束模式实施。分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以对曲面法线成45°的入射角撞击表面。对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x200微米。正和负的二次离子两者被从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后经微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪被用于在所述分析模式中的电荷中和。
[0368] 所使用的溅射源为也在与曲面法线成45°的入射角下操作的5-keV SF5+团簇源。对于Si上的薄型样品，SF5+电流被保持在 具有750微米x750微米光栅。对于试样上的厚样品和对于支架上的样品，电流被保持在6nA，具有500微米x500微米光栅。
所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
[0369] 所有的深度剖面以非交错模式获得，在溅射与分析之间具有5-ms中断。每一个光+谱经7.37秒时间期间平均化。分析立即接着为15秒的SF5 溅射。仅对于表面和表面下区域的深度剖面，溅射时间被减小至1秒(对于5％活性剂样品)和2秒(对于25％和50％两种活性剂样品)。
[0370] 对Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3.08软件使用可变温阶得到温度受控的深度剖面。样品首先被置于室温下的分析室中。使样品在超高真空条件下达到要求的温度并使其在分析之前稳定1分钟。所有的深度剖面分析实验在-100℃和25℃下实施。
[0371] 原子力显微术(AFM)
[0372] AFM为高分辨率表面表征技术。AFM在本领域用于提供形貌成像，另外当用于TMTapping Mode 时可将表面材料和或化学性能成像。另外横截样品可被分析。
[0373] 得到如本文描述的支架。AFM或者可如在Ranade等，“紫杉醇自TAXUS Express2药物洗脱支架的控制释放的物理表征(Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent)”J.Biomed.Mater.Res.71(4)：625-634(2004)中描述的那样被采用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0374] 聚合物和药物形态学、涂层组成和截面厚度至少可使用原子力显微术(AFM)分析测定。用毫微秒示波器IIIa和毫微秒示波器延伸电子设备控制的多模式AFM(Digital TMInstruments/Veeco Metrology，Santa Barbara，CA)被使用。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料性质的差异。AFM形貌图像可使得能够三维描绘显示涂覆支架的表面或截面。
[0375] 具有聚焦离子束(FIB)的扫描电子显微镜(SEM)
[0376] 如本文描述的和/或通过本文描述的方法产生的支架使用SEM-FIB分析显现。或者，涂覆试样可以该方法测试。聚焦离子束FIB为使得能够精确定点切割、研磨和沉积材料的工具。FIB可在环境或低温条件下结合SEM一起使用以原位产生切割随后高分辨成像。FIB-SEM可产生支架上聚合物层的截面图像。图像可用于测定层厚度的量及显示在制造时和在支架术之后的时间点(或在不同的时间点体外洗脱之后)是否存在层厚度的均匀性。
[0377] FEI Dual Beam Strata 235FIB/SEM系统为经30kV加速的精确聚焦的Ga离子束(FIB)与场发射电子束在扫描电子显微镜仪器中的结合，并且用于支架的成像和切割。两种束聚焦在样品的相同位置，探针直径少于10nm。FIB也可产生变细的截面用于TEM分析。
[0378] 为了防止入射离子损伤支架表面，在FIB切割之前首先经电子束辅助沉积和离子束沉积来沉积Pt涂层。对于FIB切割，Ga离子束被加速至30kV并且切割过程为约2小时持续时间。完成FIB切割使得能够经SEM观察和定量例如被吸收时留在支架上的聚合物层的厚度。
[0379] 干涉量度学
[0380] 可另外和/或备选地用于测定涂层厚度的干涉量度学，如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中指出的那样，可被使用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0381] 椭圆光度法
[0382] 椭圆光度法为用于试样上涂层分析的灵敏测量技术。其使用偏振光探测样品的介电性质。通过分析自样品反射的光偏振状态，所述技术使得能够准确表征层厚度和均匀性。从几埃至数十微米范围内的厚度测量对单层或多层系统是可能的。参见例如Jewell等，“质粒DNA自超薄多层聚合电解质膜涂覆的血管内支架的释放(Release of Plasmid DNA from Intravascular Stents Coated with Ultrathin Multilayered Polyelectrolyte Films)”Biomacromolecules.7：2483-2491(2006)，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0383] 扫描电子显微术(SEM)
[0384] 得到本文描述的样品涂覆支架。涂层厚度可使用该分析技术评价。在多个撑架或在单一撑架上的涂层厚度可用于表征涂层和支架。涂层厚度可使用800V加速电压的Hitachi S-4800经SEM观察。使用各种放大倍率。SEM可提供各种放大倍率的由上而下和截面图像。
[0385] 在支架具体表面(例如侧壁、离腔面、腔面)上的涂层厚度可被视为沿着具体表面(例如接近该表面中心)的单次测量，或者可为沿着具体表面测量的多个厚度的平均值。侧壁面涂层厚度可为在任何一个或两个侧壁测量的厚度平均值，或者其可为沿着单一侧壁的单次测量。
[0386] 在一个试验中，支架如本文描述的那样产生。支架用西罗莫司涂覆，其与标称50∶50的聚d，l-丙交酯-乙交酯共聚物生物可吸收聚合物为约1∶4比率。所述涂覆工艺以约+2kV向支架施加电位并使用较低量值电位的相反极化的药物颗粒。总喷涂时间为约40秒的3个不等时脉冲的序列。首先将所喷涂的聚合物溶解于超临界气体中并稀释至约
2mg/ml的浓度。在喷涂序列期间产生的粉末经跨所有3个喷涂脉冲约相等的时间间隔而收集于支架上。药物使用约250psi的氮气背压冲进室中。涂层厚度使用描述支架截面的SEM技术测量。试验结果显示在图5中。厚度用以下设置获得：EAG 10.0kV，15.5mmx700。图
5描绘包含支架8和本发明一个实施方案涂层(在图中被描绘为交叉阴影线)的涂覆支架
16的涂层厚度。所描绘的是具有离腔面10、腔面12和两个侧壁面14a、14b的涂覆支架16。
涂层厚度在该试验中于离腔面的一个位置2a测量，其厚度被记录为9.07微米。涂层厚度在该试验中于腔面的两个位置4a、4b测量，其厚度分别被记录为3.69微米和4.54微米，平均腔涂层厚度为4.115微米。涂层厚度在该试验中于侧壁面的两个位置6a、6b测量，其厚度分别被记录为2.83微米和8.79微米，平均侧壁涂层厚度为5.81微米。因此，对于该试验，涂层厚度比率离腔∶腔被确定为9.07∶4.115，其等同于68.79∶31.21。这在如本文描述的约70∶30包括5％变化(即100的5％)的涂层比率内。该涂覆支架也满足如本文描述的最多70∶30的涂层比率规格(离腔∶腔)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多80∶20的涂层比率规格(离腔∶腔)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多90∶10的涂层比率规格(离腔∶腔)。
2mg/ml的浓度。在喷涂序列期间产生的粉末经跨所有3个喷涂脉冲约相等的时间间隔而收集于支架上。药物使用约250psi的氮气背压冲进室中。涂层厚度使用描述支架截面的SEM技术测量。试验结果显示在图5中。厚度用以下设置获得：EAG 10.0kV，15.5mmx700。图
5描绘包含支架8和本发明一个实施方案涂层(在图中被描绘为交叉阴影线)的涂覆支架
16的涂层厚度。所描绘的是具有离腔面10、腔面12和两个侧壁面14a、14b的涂覆支架16。
涂层厚度在该试验中于离腔面的一个位置2a测量，其厚度被记录为9.07微米。涂层厚度在该试验中于腔面的两个位置4a、4b测量，其厚度分别被记录为3.69微米和4.54微米，平均腔涂层厚度为4.115微米。涂层厚度在该试验中于侧壁面的两个位置6a、6b测量，其厚度分别被记录为2.83微米和8.79微米，平均侧壁涂层厚度为5.81微米。因此，对于该试验，涂层厚度比率离腔∶腔被确定为9.07∶4.115，其等同于68.79∶31.21。这在如本文描述的约70∶30包括5％变化(即100的5％)的涂层比率内。该涂覆支架也满足如本文描述的最多70∶30的涂层比率规格(离腔∶腔)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多80∶20的涂层比率规格(离腔∶腔)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多90∶10的涂层比率规格(离腔∶腔)。
[0387] 在另一个试验中，支架如本文描述的那样产生。支架用西罗莫司涂覆，其与标称50∶50的聚d，l-丙交酯-乙交酯共聚物生物可吸收聚合物为约1∶4比率。所述涂覆工艺以约+2kV向支架施加电位并使用较低量值电位的相反极化的药物颗粒。总喷涂时间为约40秒的3个不等时脉冲的序列。首先将所喷涂的聚合物溶解于超临界气体中并稀释至约2mg/ml的浓度。在喷涂序列期间产生的粉末经跨所有3个喷涂脉冲约相等的时间间隔而收集于支架上。药物使用约250psi的氮气背压冲进室中。涂层厚度使用描述支架截面的SEM技术测量。试验结果显示在图6中。厚度用以下设置获得：EAG 10.0kV，15.5mmx700。
图6描绘包含支架8和本发明一个实施方案涂层(在图中被描绘为交叉阴影线)的涂覆支架16的涂层厚度。所描绘的是具有离腔面10、腔面12和两个侧壁面14a、14b的涂覆支架
16。涂层厚度在该试验中于离腔面的两个位置2b、2c测量，其厚度分别被记录为7.94微米和14.2微米，平均离腔涂层厚度为11.07微米。涂层厚度在该试验中于腔面的两个位置
4c、4d测量，其厚度分别被记录为1.98微米和2.55微米，平均腔涂层厚度为2.265微米。
涂层厚度在该试验中于侧壁面的三个位置6c、6d和6e测量，其厚度分别被记录为5.67微米、5.76微米和3.32微米，平均侧壁涂层厚度为4.917微米。因此，对于该试验，涂层厚度比率离腔∶腔被确定为11.07∶2.265，其等于83.01∶16.99。这也满足如本文描述的最多80∶20的比率规格(离腔∶腔)(其中在规格中允许存在5％变化即100的5％)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多90∶10的涂层比率规格(离腔∶腔)。
图6描绘包含支架8和本发明一个实施方案涂层(在图中被描绘为交叉阴影线)的涂覆支架16的涂层厚度。所描绘的是具有离腔面10、腔面12和两个侧壁面14a、14b的涂覆支架
16。涂层厚度在该试验中于离腔面的两个位置2b、2c测量，其厚度分别被记录为7.94微米和14.2微米，平均离腔涂层厚度为11.07微米。涂层厚度在该试验中于腔面的两个位置
4c、4d测量，其厚度分别被记录为1.98微米和2.55微米，平均腔涂层厚度为2.265微米。
涂层厚度在该试验中于侧壁面的三个位置6c、6d和6e测量，其厚度分别被记录为5.67微米、5.76微米和3.32微米，平均侧壁涂层厚度为4.917微米。因此，对于该试验，涂层厚度比率离腔∶腔被确定为11.07∶2.265，其等于83.01∶16.99。这也满足如本文描述的最多80∶20的比率规格(离腔∶腔)(其中在规格中允许存在5％变化即100的5％)。该涂覆支架也满足如本文描述的最多90∶10的涂层比率规格(离腔∶腔)。
[0388] 实施例6：装置厚度分析
[0389] 扫描电子显微术(SEM)
[0390] 得到本文描述的样品涂覆支架。装置的厚度可使用该分析技术评价。取多个撑架的厚度以确保重现性和表征涂层与支架。涂层厚度经使用加速电压为800V的Hitachi S-4800通过SEM观察。各种放大倍率被使用。SEM可提供各种放大倍率的由上而下和截面图像。
[0391] 纳米X-射线计算机断层摄影术
[0392] 可用于察看装置3-D物理结构的另一种技术是纳米X-射线计算机断层摄影术(例如由SkyScan制造)。
[0393] 实施例7：聚合物涂层装置的类型或组成测定
[0394] 核磁共振(NMR)
[0395] 在洗脱之前和之后聚合物样品的组成可通过1H NMR光谱法测定，如在Xu等，“聚l-丙交酯-乙交酯共聚物管形支架在胆汁中的生物降解(Biodegradation ofpoly(l-lactide-co-glycolide)tube stents in bile)”Polymer Degradation and Stability.93：811-817(2008)中描述的那样，其通过引用以其全部结合到本文中。聚合物样品的组成例如使用300M Bruker光谱仪以d-氯仿作为溶剂于室温下测定。
[0396] 拉曼光谱学
[0397] FT-拉曼或共焦拉曼显微术可用于测定组成。
[0398] 例如，样品(涂覆支架)如本文描述的那样制备。使用拉曼光谱学对涂层成像。或者，涂覆试样可以该方法试验。为了使用拉曼显微术并且尤其是共焦拉曼显微术试验样品，应该理解为了得到合适的拉曼高分辨光谱，足够的获得时间，激光功率、激光波长、样品步长和显微镜物镜需要被最优化。可使用拉曼光谱学及其它分析技术，比如在Balss等，“西罗莫司和聚合物在药物洗脱支架中使用共焦拉曼显微术的定量空间分布(Quantitative spatial distribution of sirolimus and polymers in drug-eluting stents using confocal Raman microscopy)”J.of Biomedical Materials Research Part A，258-270(2007)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中，和/或在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0399] 例如在532nm下使用Nd:YAG激光器的WITec CRM 200扫描共焦拉曼显微镜被以拉曼成像模式应用。将样品置于压电驱动台上，使用100x干物镜(数值孔径0.90)将激光聚焦在样品上，并将精确聚焦的激光光斑扫描到样品中。当激光扫描样品时，经每0.33微米间隔具有高信噪比的拉曼光谱使用0.3秒积分时间采集。涂层的每一个共聚焦横截面图像显示70μm宽x10μm深区域，并且由采集6300个光谱伴随总成像时间为32分钟产生。使用来自雷帕霉素(无定形和结晶)和聚合物样品的参比光谱的多变量分析被用于展开光谱数据集卷积，以提供化学分布图。
[0400] 在另一个试 验中，样品的光 谱深度剖面用来 自WITec InstrumentsCorporation(Savoy，IL)的CRM 200显微镜系统实施。仪器装备NdYAG倍频激光器(532激发)、采用600沟槽/mm格栅的单一单色器(Acton)和热电冷却的1024x128像素阵列CCD相机(Andor Technology)。显微镜装备合适的光收集部件，其包括全息激光带通拒波滤波器(Kaiser Optical Systems Inc.)以将瑞利散射器最小化到单色器中。拉曼散射光用50微米光纤采集。使用仪器的“拉曼光谱成像”模式，光谱图像通过在x、z方向用压电驱动的xyz扫描阶段扫描样品并在每一个像素采集光谱得到。典型的积分时间为0.3s每像素。光谱图像为4800个总光谱，相当于物理扫描尺寸为40x20微米。为了呈现共焦拉曼数据，图像基于独特的光谱性质(即拉曼谱带的积分、带高强度或带宽)产生。显微镜载物台用定制样品架修改，其围绕支架主轴定位并旋转支架。x方向被定义为平行于支架长度延伸的方向，和z方向指从空气-涂层至涂层-金属界面穿过涂层的方向。样品台上的典型激光功率为＜10mW。所有实验可用平场消色差物镜实施，100xNA＝0.9(Nikon)。
[0401] 包含由L605制成的支架并具有如本文描述的涂层和/或通过本文描述的方法生产的样品(n＝5)可被分析。对于每一个样品，沿着支架长度选择三个位置。三个位置位于支架的三分之一部分内，使得整个支架长度以数据表示。然后将支架围绕圆周旋转180度并且另外三个位置被沿着长度取样。在每一种情况中，数据自支架的撑架部分收集。6个随机空间位置也分布在由L605制成并具有如本文描述的涂层和/或通过本文描述的方法生产的涂覆试样样品上。存在于涂层中的每一种单独组分的拉曼光谱也被采集用于比较和参考。使用仪器软件，来自光谱图像数据的平均光谱通过选择对每一层独有的光谱图像像素而计算。然后将平均光谱输入到GRAMS/AI v.7.02软件(Thermo Galactic)并将合适的拉曼谱带拟合于Voigt函数。记录谱带面积和移动位置。
[0402] 对于涂层的每一种组分(例如药物、聚合物)的纯组分光谱也在532和785nm激发下被采集。用装备785nm二极管激光器、合适的光收集部件和对于可见和红外波长最优化的背照射热电冷却的1024x128像素阵列CCD相机(Andor Technology)的共焦拉曼显微镜(WITec Instruments Corp.Savoy，IL)采集785nm激发光谱。
[0403] 飞行时间二次离子质谱法
[0404] 当在静态条件下操作时，TOF-SIMS可用于测定样品表面外部1-2nm的分子种类(药物和聚合物)。该技术可用光谱学或成像模式以高空间分辨率操作。另外横截样品可被分析。当在本领域已知的动态实验条件下操作时，可实现深度剖面分析化学表征。
[0405] 例如，使用保持在低于1012个离子/cm2的25Kv Bi++初级离子源的静态条件下(例如ToF-SIMS IV(IonToF，Munster))被使用。必要时，低能量电子流枪(0.6nA DC)被用于电荷补偿绝缘样品。
[0406] 可使用团簇二次离子质谱，如在Belu等，“药物洗脱支架涂层使用团簇二次离子质谱的三维组成分析(Three-Dimensional Compositional Analysis of Drug Eluting Stent Coatings Using Cluster Secondary Ion Mass Spectroscopy)”Anal.Chem.80：624-632(2008)中描述的那样，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0407] 得到如本文描述的支架。支架经纵向切割并用镊子展开而制备用于SIMS分析。然后将支架压制成为外径朝外的多层铱箔。
[0408] TOF-SIMS实验在装备Bi和SF5+一次离子束团簇源两者的Ion-TOF IV仪器上实施。溅射深度剖面分析以双束模式实施。分析源为脉冲的25-keV铋团簇离子源，其以与曲面法线成45°的入射角撞击表面。对于所有实验，靶电流为保持在 (+10％)的脉冲电流，光栅大小为200微米x 200微米。正和负的二次离子两者被从样品引出到反射型飞行时间质谱仪。二次离子然后经微通道板探测器检测，加速后能量为10kV。低能量电子流枪被用于在所述分析模式中的电荷中和。
[0409] 所使用的溅射源为也在与曲面法线成45°的入射角下操作的5-keV SF5+团簇源。对于Si上的薄型样品，SF5+电流被保持在 具有750微米x 750微米光栅。对于试样上的厚样品和对于支架上的样品，电流被保持在6nA，具有500微米x 500微米光栅。所有的初级束电流在深度剖面分析之前和之后均用法拉第筒测量。
[0410] 所有的深度剖面以非交错模式获得，在溅射与分析之间具有5-ms中断。每一个光+谱经7.37秒时间期间平均化。分析立即接着为15秒的SF5 溅射。仅对于表面和表面下区域的深度剖面，溅射时间被减小至1秒(对于5％活性剂样品)和2秒(对于25％和50％两种活性剂样品)。
[0411] 对Eurotherm Controls温度控制器和IPSG V3.08软件使用可变温阶得到温度受控的深度剖面。样品首先被置于室温下的分析室中。使样品在超高真空条件下达到要求的温度并使其在分析之前稳定1分钟。所有的深度剖面分析实验在-100℃和25℃下实施。
[0412] 原子力显微术(AFM)
[0413] AFM为高分辨率表面表征技术。AFM在本领域用于提供形貌成像，另外当用于TMTapping Mode 时可将表面材料和或化学性能成像。另外横截样品可被分析。涂层组成可TM
使用Tapping Mode 原子力显微术(AFM)分析测定。其它操作模式是熟知的并在此可由本领域技术人员采用。
使用Tapping Mode 原子力显微术(AFM)分析测定。其它操作模式是熟知的并在此可由本领域技术人员采用。
[0414] 得到如本文描述的支架。AFM可如在Ranade等，“紫杉醇自TAXUS Express 2药物洗脱支架的控制释放的物理表征(Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent)”J.Biomed.Mater.Res.71(4)：625-634(2004)中描述的那样采用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0415] 聚合物和药物形态学、涂层组成至少可使用原子力显微术(AFM)分析测定。用毫微秒示波器IIIa和毫微秒示波器延伸电子设备控制的多模式AFM(Digital Instruments/TMVeeco Metrology，Santa Barbara，CA)被使用。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料性质的差异。
[0416] 用于体外试验的红外(IR)光谱学
[0417] 使用FTIR、ATR-IR或显微ATR-IR的红外(IR)光谱学可用于通过与标准聚合物参比光谱相比较而鉴定聚合物组成。
[0418] 实施例8：包括粘附和/或接触的涂层正形性的确定和检测
[0419] 在快速膨胀的超临界溶液(RESS)实验系列中使用静电捕获以受控组成和厚度均匀涂覆装置(例如扩展前和扩展后的支架和气囊)的能力已经得到证实。
[0420] 扫描电子显微镜(SEM)
[0421] 使用加速电压为800V的Hitachi S-4800通过SEM观察装置。各种放大倍率被用于评价完整性，尤其是在高应变区。SEM可提供各种放大倍率的由上而下和截面图像。涂层均匀性和厚度也可使用该分析技术评价。涂层正形性、与基底的接触和/或粘附也可使用该分析技术评价。各种放大倍率通常被用于评价完整性，尤其是在基底和或装置的高应变区。SEM可提供各种放大倍率的由上而下和截面图像以确定装置和/或基底的碎片是否刺穿涂层。
[0422] 膨胀前-和膨胀后-气囊例如可经使用加速电压为800V的Hitachi S-4800通过SEM观察。各种放大倍率被用于评价层和/或涂层和/或基底的完整性或者装置完整性(以检测破碎基底片或装置片和/或由这样的碎片刺穿涂层)或涂层正形性，包括例如在各时间点(制造后、卷曲后、模拟递送后、支架扩展前和/或后)涂层与支架的接触和/或涂层与支架的粘附。
[0423] 具有聚焦离子束(FIB)的扫描电子显微术(SEM)
[0424] 如本文描述的和/或通过本文描述的方法产生的装置使用SEM-FIB分析显现。或者，涂覆试样可以该方法试验。聚焦离子束FIB为使得能够精确定点切割、研磨和沉积材料的工具。FIB可在环境或低温条件下结合SEM一起使用以原位产生切割随后高分辨成像。截面FIB图像可例如以70000x和/或以20000x放大倍率获得。可见厚度一致的均匀涂层。
具有碎片的装置可使用该方法成像以确定碎片是否刺穿涂层。涂层正形性可使用该技术评价，包括例如显现在各时间点(制造后、卷曲后、模拟递送后、支架扩展前和/或后)涂层与支架的接触和/或涂层与支架的粘附。
具有碎片的装置可使用该方法成像以确定碎片是否刺穿涂层。涂层正形性可使用该技术评价，包括例如显现在各时间点(制造后、卷曲后、模拟递送后、支架扩展前和/或后)涂层与支架的接触和/或涂层与支架的粘附。
[0425] 光学显微术
[0426] 光学显微镜可用于产生和检查装置以及凭经验观察基底的涂层(例如涂层均匀性)。使用该分析方法在基底表面可见药物和/或聚合物的纳米颗粒。在烧结之后，使用该方法可观看涂层以察看涂层正形性以及用于药物结晶度的证据。装置因此可被评价破碎的基底片或破碎的装置片，并确定这样的破碎基底是否刺穿涂层。涂层正形性可使用该技术评价，包括例如显现在各时间点(制造后、卷曲后、模拟递送后、支架扩展前和/或后)涂层与支架的接触和/或涂层与支架的粘附。
[0427] 实施例10：生物制剂二级结构存在的测定
[0428] 拉曼光谱学
[0429] FT-拉曼或共焦拉曼显微术可用于测定生物制剂的二级结构。例如拉曼光谱的酰胺I、II或III区的适配可阐明二级结构(例如α-螺旋、β-折叠(β-sheet))。参见例如Iconomidou等，“Teleosetan Fish Dentex海鲷的浆膜蛋白经ATR FR-IR和FT-拉曼光谱的二级结构(Secondary Structure of Chorion Proteins of the Teleosetan Fish Dentex dentex by ATR FR-IR and FT-Raman Spectroscopy)”J.of Structural Biology，132，112-122(2000)；Griebenow等，“关于在水-有机混合物中但不是在纯有机溶剂中的蛋白质变性(On Protein Denaturation in Aqueous-Organic Mixtures but Not in Pure Organic Solvents)”J.Am.Chem.Soc，第118卷，第47号，11695-11700(1996)。
[0430] 用于体外试验的红外(IR)光谱学
[0431] 使用红外光谱学例如FTIR、ATR-IR和显微ATR-IR可用于测定生物制剂的二级结构。例如红外光谱的酰胺I、II或III区的适配可阐明二级结构(例如α-螺旋、β-折叠)。
[0432] 实施例11：医疗装置上涂层微观结构的测定
[0433] 原子力显微术(AFM)
[0434] AFM为高分辨率表面表征技术。AFM在本领域用于提供形貌成像，另外当用于TMTapping Mode 时可将表面材料和或化学性能成像。另外横截样品可被分析。该技术可在环境、溶液、增湿或温度受控条件下使用。其它操作模式为熟知的并可由本领域技术人员在此易于采用。
[0435] 得到如本文描述的装置。AFM被用于测定涂层的微观结构。得到如本文描述的支架。AFM可如在Ranade等，“紫杉醇自TAXUS Express 2药物洗脱支架的控制释放的物理表征(Physical characterization of controlled release of paclitaxel from the TAXUS Express2 drug-eluting stent)”J.Biomed.Mater.Res.71(4)：625-634(2004)中描述的那样被采用，其通过引用以其全部结合到本文中。
[0436] 例如，聚合物和药物形态学、涂层组成和物理结构可使用原子力显微术(AFM)分析测定。用毫微秒示波器IIIa和毫微秒示波器延伸电子设备控制的多模式AFM(Digital Instruments/Veeco Metrology，Santa Barbara，CA)被使用。样品在洗脱药物(例如雷帕霉素)之前使用AFM以干燥状态检验。样品也在整个洗脱时间期间(例如48小时)选择的时间点经使用AFM探针尖和被建立允许分析湿样品的流通(flow through)阶段检验。湿样品在用于体外动力学药物释放分析的相同洗脱媒介物(例如PBS-Tween 20或10mM Tris，0.4wt.％SDS，pH 7.4)存在下检验。通过用几个体积的新鲜媒介物频繁交换释放媒介物来TM
防止溶液饱和。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料性质的差异。AFM形貌图像可使得能够三维描绘显示涂覆支架的表面，其可显示例如可随着时间推移因聚合物被吸收和药物自聚合物释放而出现的涂层孔穴或空隙。
防止溶液饱和。TappingMode AFM成像可用于显示整个样品区域的形貌(涂层表面微观结构的实空间投射)和AFM相角变化以对比材料性质的差异。AFM形貌图像可使得能够三维描绘显示涂覆支架的表面，其可显示例如可随着时间推移因聚合物被吸收和药物自聚合物释放而出现的涂层孔穴或空隙。
[0437] 纳米X-射线计算机断层摄影术
[0438] 可用于察看装置3-D物理结构的另一种技术是纳米X-射线计算机断层摄影术(例如由SkyScan制造)，其可用于洗脱试验和/或生物可吸收性试验，如本文描述的那样显示在每一个时间点剩余在基底上的涂层物理结构，与洗脱/生物吸收之前的扫描相比较。
[0439] 上述为本发明的例证性说明并且不解释为其限制。尽管本发明的实施方案本文已经显示和描述，对本领域技术人员显而易见的是这样的实施方案仅通过实例方式提供。多种变化、改变和取代现将由本领域技术人员想到而不背离本发明。应该理解对本文所描述的本发明实施方案的各种替代可用于实践本发明。意欲以所附权利要求定义本发明的范围，并由此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等价物。
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