菊花为药、食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿 痛，头眩，耳鸣，疔疮肿毒等症。以往人们用其水煎剂或与其它中药材组 合成复方制剂，但是其有生物利用度不高，用药剂量大，服用不方便的缺 点。
最近，天津市宝洁生物制品有限公司申报了“提取真菊药用成分的方 法及提取物”的专利，提供了菊花药用成分提取的方法及提取物，但尚未 提供提取物菊花镇痛制剂药物。

本发明的目的在于提供一种生物利用度高，固体分散好，吸收完全， 疗效好的镇痛药物制剂。
为此本发明采用如下技术方案：一种菊花镇痛药物制剂，其特征在于 该药物以菊花的提取物为原料制成的片剂：
A配方：菊花5000g  淀粉200g  蔗糖粉100g  甜味素4g
       柠檬酸5g   薄荷脑1g  硬脂酸镁2g
B、制备方法：
a)对菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍 量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液；药渣加 入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与 菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原 药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1 的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)；
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶ 1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既 得菊花提取物；
b)将上述提取物，加入淀粉200g、蔗糖粉100g、甜味素4g、柠 檬酸5g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃， 待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛；
c)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待 颗粒干燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，加入硬脂酸镁2g混 合均匀；
d)压片：将上述细粉送入压片机加工得菊花镇痛片。
一种菊花镇痛药物制剂，其特征在于该药物以菊花的提取物为原料制 成的颗粒剂：
A、配方：菊花5000g    糊精350g      蔗糖粉450g
         甜味素7g     柠檬酸7g      薄荷脑1g
B、制备方法：
a)菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量，安 装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液；药渣加入水8 倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊花投 料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原药材1∶ 1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的量，使 其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)；
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶ 1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既 得菊花提取物；
b)取上述提取的提取物，加入糊精350g、蔗糖粉450g、甜味素7 g、柠檬酸7g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温 度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛；
c)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待颗粒干 燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，既得镇痛颗粒。
一种菊花镇痛药物制剂，其特征在于该药物以菊花的提取物为原料制 成的胶囊：
A、配方：菊花5000g    淀粉250g      薄荷脑1g
B、制备方法：
a)、菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍 量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液；药渣加 入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与 菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原 药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1 的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)；
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶ 1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀，既 得菊花提取物；
b)、取上述提取的提取物，加入淀粉250g充分搅拌使其混合均匀， 然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉， 过60目筛。然后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，装入胶囊，既 得镇痛胶囊。
一种菊花镇痛药物制剂，其特征在于该药物以菊花的提取物为原料制 成的口服液：
A、配方：菊花5000g    蔗糖粉85g    甜味素5g    柠檬酸5g
B、制备方法：
a)菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量， 安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液；药渣加入 水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊 花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原药 材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的 量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)；
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，加入水用量与原药材1∶ 1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，减压浓缩至相对密度为1.15～ 1.20的清膏；
b)取上述提取的清膏，加入蔗糖粉85g、甜味素5g、柠檬酸5g， 加入挥发油，充分搅拌使其混合均匀，然后加入纯净水至溶液总量为1000 ml，既得镇痛口服液。
菊花中所含主要有效成分为挥发油、氨基酸、木犀草甙(溶于醋酸乙 酯)、绿原酸(溶于正丁醇)及维生素等，具有抗菌、抗炎、解热、解痉、 抑制感染、降血压等作用。对治疗伤风感冒、头痛眩晕、目赤肿痛症状有 很好的疗效。
经对菊花提取液小鼠口服急性毒性-最大给药量试验未见任何引起死 亡的毒性反应(见天津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠 口服急性毒性-最大给药量试验”报告附后)菊花提取液止咳、镇痛作用 (见天津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒 性-最大给药量试验”报告附后)证明菊花提取液具有明显的止咳(见天 津药物研究院新药评价中心所做的“菊花提取液小鼠口服急性毒性-最大 给药量试验”报告附后)菊花提取液止咳作用，显示一定的镇痛作用，而 我们提供的镇痛药物以菊花提取液为君药制备的药物，因此具有生物利用 度高，固体分散好，吸收完全，疗效好的有益效果。

实施例1制备菊花镇痛片
1、配方：菊花5000g    淀粉200g    蔗糖粉100g    甜味素4g
         柠檬酸5g     薄荷脑1g    硬脂酸镁2g
                                                         
                         1000片
2、制备方法：
1)对菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍 量，安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加 入水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与 菊花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原 药材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1 的量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材 1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀， 既得菊花提取物。
2)将上述提取物，加入淀粉200g、蔗糖粉100g、甜味素4g、柠 檬酸5g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温度60℃， 待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛。
3)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待 颗粒干燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，加入硬脂酸镁2 g混合均匀。
4)压片：将上述细粉送入压片机加工得菊花镇痛片1000片，每片重0.5 g，成人一日三次，一次2片
实施例2制备镇痛颗粒剂
1、配方：菊花5000g    糊精350g    蔗糖粉450g
         甜味素7g     柠檬酸7g    薄荷脑1g
                                 
                         1000g
2、制备方法：
1)菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量， 安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入 水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊 花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原药 材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的 量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材 1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀， 既得菊花提取物。
2)取上述提取的提取物，加入糊精350g、蔗糖粉450g、甜味素7 g、柠檬酸7g，充分搅拌使其混合均匀，然后置真空干燥箱中，干燥温 度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉，过100目筛。
3)取上述细粉用95％乙醇制颗粒，颗粒于温度60℃干燥，待颗粒干 燥后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，既得镇痛颗粒1000g，成 人一日三次，一次2g。
实施例3制备镇痛胶囊
1、配方：菊花5000g    淀粉250g    薄荷脑1g
                                
                         1000粒
2、制备方法：
1)菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量， 安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入 水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊 花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原药 材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的 量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材 1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，加入挥发油混合均匀， 既得菊花提取物。
2)取上述提取的提取物，加入淀粉250g充分搅拌使其混合均匀，然 后置真空干燥箱中，干燥温度60℃，待提取的稠膏干燥后，粉碎成细粉， 过60目筛。然后加入薄荷脑1g，充分混合，使之均匀，装入胶囊，既 得镇痛胶囊1000粒，成人一日三次，一次2粒。
实施例4制备镇痛口服液
1、配方：菊花5000g    蔗糖粉85g
         甜味素5g     柠檬酸5g
                             
                      1000ml
2、制备方法：
1)菊花药用成分提取：称取菊花5000g，置反应罐中加入水12倍量， 安装提油器，提取挥发油5h，得挥发油，提取液过滤，得滤液。药渣加入 水8倍量煮沸提取1h，提取液过滤，得滤液，合并滤液，减压浓缩至与菊 花投料量1∶1时，置分液漏斗中，用醋酸乙酯萃取4次，每次用量与原药 材1∶1，合并萃取液，减压浓缩至干，加入80％乙醇用量与原药材1∶1的 量，使其溶解，减压浓缩至无醇味得(1)。
将醋酸乙酯萃取后的残留液调pH＝2-3，用正丁醇萃取4次，每次用 量与原药材1∶1，合并萃取液调pH＝6-7减压浓缩至干，加入80％乙醇用 量与原药材1∶1的量，使其溶解，减压浓缩至干，，加入水用量与原药材 1∶1的量，使其溶出得(2)将(2)与(1)合并，减压浓缩至相对密度为 1.15～1.20的清膏。
2)取上述提取的清膏，加入蔗糖粉85g、甜味素5g、柠檬酸5g， 加入挥发油，充分搅拌使其混合均匀，然后加入纯净水至溶液总量为1000 ml，既得镇痛口服液，成人一日二次，一次10ml。
菊花提取液
小鼠口服急性毒性-最大给药量试验
试验单位：天津药物研究院新药评价中心
项目负责人：刘昌孝
试验参加者：高晶、只德广
原始记录保存：天津药物研究院新药评价中心
试验日期：2003年4～5月
联系人：刘昌孝
电话：022-23006863
菊花提取液
小鼠口服急性毒性-最大给药量试验
菊花为药食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿痛， 头眩，耳鸣，疔疮肿毒等，与金银花各30g制成的复方制剂可用于高血压， 动脉硬化症[1]。天津市宝洁生物制品有限公司对菊花经两种不同工艺提 取，制成止咳、镇痛两种工艺的提取液，以此申报专利。我们特对两种工 艺的提取物进行了小鼠急性毒性研究。
1、试验材料
1.1受试药物
1.1.1止咳提取液
为绿棕色(称为原液-1)，每ml原液-1重1.13g(为厂家制备的最大 浓度提取液)，每g原液-1含6.66g生药，批号：0423，由天津市宝洁生物制 品有限公司提供。试验时温热搅拌后供小鼠口服灌胃给药。
1.1.2镇痛提取液
为棕色(称为原液-2)，每ml原液-2重1.10g(为厂家制备的最大浓 度提取液)，每g原液-2含8.58g生药，批号：0527，由天津市宝洁生物制品 有限公司提供。试验时温热搅拌后供小鼠口服灌胃给药。
1.2动物
昆明种小鼠，体重18~21g，雌雄各半，由本院动物室提供。实验动物设施 合格证书“津实动设施第013号”，由天津市医学动物管委会颁发，动物 符合一级标准。
2、试验方法与结果
选用小鼠20只，雌雄各10只，禁食16小时后，分别以最大给药量 (0.8ml/20g体重)给予小鼠一次口服灌胃菊花提取原液-1和原液-2。观 察给药后的中毒症状，包括自主活动，毛发，眼脸，呼吸频率等，对死亡 动物进行大体解剖，肉眼观察赃器表面有无病变，存活动物继续观察体重 一周，对一周体重进行统计。
小鼠口服灌胃原液-1约20分钟后，出现自主活动减少，腹卧，眼脸 下垂，呼吸加深等，约2小时后上述症状消失，随后恢复正常，无死亡现 象。经连续一周体重观察，体重增长均正常(见表1及生长曲线)。
小鼠口服灌胃原液-2约10分钟后，出现短时间内自主活动增加，跳跃， 而后走路出现摇摆，四肢无力，约20分钟后80％小鼠入睡，翻正反射消失， 呼吸急促等，约4小时后大部分小鼠开始苏醒，个别小鼠未完全苏醒，6小 时后小鼠全部清醒，恢复正常活动，无死亡现象。经连续一周体重观察， 体重增长均正常(见表2及生长曲线)。
表1止咳菊花提取液(原液-1)对小鼠体重的影响(n＝10，X±S.D)


表2镇痛菊花提取液(原液-2)对小鼠体重的影响(n＝10，X±S.D)


试验结果表明小鼠一次口服灌胃原液-1和原液-2后，短时间内可见毒 性反应，未见小鼠死亡，一周内体重均增长正常。因此，小鼠一次口服灌 胃止咳菊花提取液(原液-1)和镇痛菊花提取液(原液-2)的最大给药量 分别为301g生药/kg和377.5g生药/kg。
3、结论
小鼠一次口服灌胃止咳菊花提取液(原液-1)和镇痛菊花提取液(原液 -2)的最大给药量分别为301g生药/kg和377.5g生药/kg，相当于临床 每日最大用量(30g生药/人/天，每人以70kg计)的702和880倍。
因此小鼠口服灌胃止咳菊花提取液301g生药/kg和镇痛菊花提取液 377.5g生药/kg时，未见任何引起死亡的毒性反应。
菊花提取液止咳、镇痛作用
试验单位：天津药物研究院新药评价中心
项目负责人：刘昌孝
试验参加者：高晶、只德广
原始记录保存：天津药物研究院新药评价中心
试验日期：2003年4～5月
联系人：刘昌孝
电话：022-23006863
菊花提取液止咳、镇痛作用
菊花为药、食两用的中药，主要用于感冒风热，头痛，目赤，咽喉肿 痛，头眩，耳鸣，疔疮肿毒等，剂量为6-18克/次[1]。天津市宝洁生物制品 有限公司对菊花经两种不同工艺提取，制成止咳、镇痛两种工艺的提取液， 以此申报专利。我们特对两种工艺的提取液进行了止咳、镇痛作用研究。
1、试验材料
1.1受试药物
1.1.1止咳提取液
为绿棕色，每ml原液重1.15g，每g原液含5.98g生药，批号：0506， 由天津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时提取液温热搅拌后以0.5％CMC 混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.2镇痛提取液
为棕色，每ml原液重1.10g，每g原液含8.58g生药，批号：0507，由天 津市宝洁生物制品有限公司提供。试验时提取液温热搅拌后以0.5％CMC混 悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.3磷酸可待因片
为止咳试验阳性对照药，市售，每片30mg，北京中顺制药有限公司生产。 试验时以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌胃给药。
1.1.4沙菲片
为镇痛试验阳性对照(强效镇痛药)，市售，每片0.2mg，批号：021204由 天津药物研究院药业有限公司生产。试验时以0.5％CMC混悬，供小鼠口服灌 胃给药。
1.2试剂
氨水：天津兴华化学试剂厂生产。
羧甲基纤维素钠(CMC)：批号930628，粘度800~1200厘泊，北京化 学试剂公司经销。
1.3动物
昆明种小鼠，体重18～22.5g，雌雄各半，由本院动物室提供。实验动物 设施合格证书“津实动设施第013号”，由天津市医学动物管委会颁发， 动物符合一级标准。
2、试验方法与结果
2.1对小鼠的止咳作用(氨水引咳法)
选用小鼠40只，按体重均分为4组，每组10只，雌雄兼用。两组小鼠 分别口服灌胃止咳菊花提取液(0.4ml/20g体重)，剂量为10g生药/kg和 20g生药/kg，每天1次，连续7天，空白对照组给予等体积0.5％CMC，末 次给药时另一组同时口服灌胃磷酸可待因片30mg/kg，1小时后将各组小鼠 分别置于500ml烧杯内同时放入含0.2ml浓氨水棉球，计时，记录小鼠自放 入烧杯至开始咳嗽的潜伏期时间，并记录小鼠放入烧杯3min的咳嗽次数，结 果与空白对照比较，以t检查法进行统计处理。
试验结果表明，小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生药/kg和20g生药 /kg，每天1次，连续7天，对咳嗽潜伏期未见延长，对咳嗽次数明显减少， 两个剂量与空白对照组相比，P值分别小于0.05和0.01，结果见表3
表3口服止咳菊花提取液对小鼠的止咳作用
  组别   剂量   (g生药   /kg)   动物   (只   )   潜伏期   (秒，X±S.D)   咳嗽次数   (X±S.D)   空白对照   -   10   44.1±14.8   53.5±10.4   可待因片   0.03   10   61.7±14.5*   42.3±8.7*   菊花   10   10   53.3±11.5   43.8±10.0   *   20   10   53.6±18.1   39.2±9.2*   *
注：与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
2.2对小鼠的镇痛作用(热板法)
筛选，取雌性小鼠数只，将每只小鼠置于预热金属板上(55±0.5℃) 记录小鼠自放在热板上至出现添足所需时间作为该鼠的痛阈值，凡添足时 间小于5秒或大于30秒或跳跃者弃之不用，痛阈值在5秒～30秒之间的小 鼠用于试验。
试验：将合格小鼠分为4组，每组10只。两组小鼠分别口服灌胃止痛 菊花提取液(0.4ml/20g体重)，剂量为10g生药/kg和20g生药/kg，每 天1次，连续7天，空白对照组给予等体积0.5％CMC，末次给药时另一组同 时口服灌胃沙菲片10mg/kg，1小时后将各组小鼠分别置于55±0.5℃热板 上，测定小鼠痛阈值反应时间，结果以t检验法进行统计处理。
试验结果表明，小鼠口服灌胃镇痛菊花提取液10g生药/kg和20g生药 /kg，每天1次，连续7天，对痛阈值有不同程度的提高，两个剂量与空白 对照组相比，P值均＜0.05，结果见表4
表4口服镇痛菊花提取液对小鼠的镇痛作用
  组别   剂量(g生药   /kg)   动物   (只)   痛阈值(秒，X±S.D)   空白对照   -   10   16.4±4.6   沙菲片   0.01   10   33.6±9.7**   菊花   10   10   20.5±3.7*   20   10   25.2±10.4*
注：与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
3、结论
小鼠口服灌胃止咳菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，具有明显的 止咳作用
小鼠口服灌胃镇痛菊花提取液10g生药/kg和20g生药/kg，显示一定的 镇痛作用。