治疗疼痛的组合物及其应用
阅读：699发布：2023-03-04
专利汇可以提供治疗疼痛的组合物及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且描述了调节物质的中枢神经系统和/或 胎儿 作用的方法和组合物。所述方法和组合物由于调节流出转运体活性而增加药物和其它化合物从生理区室流出并进入外部环境。具体地说，本文所述方法和组合物能够增加血脑、血-CSF和胎盘-母体屏障的流出转运体活性，从而增加药物和其它化合物从生理区室，包括中枢神经系统和胎儿区室流出的量。，下面是治疗疼痛的组合物及其应用专利的具体信息内容。
1.一种包含治疗剂和血脑屏障转运蛋白调节剂的组合物，其中，当给予动物所述组合物时，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白调节剂时的CNS作用相比，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将所述治疗剂的中枢神经系统作用平均降低至少10％，其中，所述治疗剂选自曲马多、羟考酮、美沙酮或加巴喷丁；所述血脑屏障转运蛋白调节剂是槲皮素。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述BBB转运蛋白是ABC转运蛋白。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述CNS作用选自：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病以及它们的组合。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，当给予动物所述组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂时的治疗作用相比，所述治疗剂的治疗作用平均增加至少10％。
5.一种包含如权利要求1所述的组合物和药学上可接受的辅料的药物组合物。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂与所述BBB转运蛋白调节剂的摩尔比为0.001∶1到10∶1。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂存在的量为1-1000mg，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量为10-1000mg。
8.一种包括如权利要求1所述的组合物以及该组合物的使用说明的试剂盒。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂和BBB转运蛋白活化剂存在于单个容器中。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合物中。
11.如权利要求1所述的组合物在制备降低或消除治疗病症的治疗剂的CNS作用的药物中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述调节剂降低或消除治疗剂的多种CNS作用。
13.如权利要求11所述的应用，其特征在于，组合物中所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而组合物中所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统作用。
14.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，并且与没有BBB转运蛋白调节剂时的作用相比，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗剂的CNS作用平均降低至少5％。
15.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物是口服剂型。
16.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述药物是经皮剂型。
17.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述动物是哺乳动物。
18.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述动物是人。
19.如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述病症选自：心脏、循环、脂蛋白代谢、止血或血栓形成、呼吸系统、肾、胃肠道、内分泌系统、生殖系统和造血系统的疾病。
20.如权利要求11所述的应用，其特征在于，治疗剂的量与BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比为0.001∶1到10∶1。
21.BBB转运蛋白调节剂在制备在人体中逆转试剂的中枢神经系统作用的药物中的应用，其中所述BBB转运蛋白调节剂是槲皮素。
22.如权利要求21所述的应用，其特征在于，所述人体继续经历所述试剂的外周作用。
23.一种包含镇痛药、血脑屏障转运蛋白活化剂和药学上可接受的辅料的药物组合物，其中，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，并且所述BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低所述镇痛药的中枢神经系统作用，其中所述镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、美沙酮、曲马多；所述血脑屏障转运蛋白活化剂是槲皮素。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述BBB转运蛋白是ABC转运蛋白。
25.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述作用选自：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病以及它们的组合。
26.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，当给予动物所述组合物时，与没有BBB转运蛋白活化剂时的治疗作用相比，所述镇痛药的治疗作用增加至少10％。
27.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述羟考酮和槲皮素存在的摩尔比为
0.002∶1到0.1∶1。
28.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述羟考酮存在5-160mg，所述槲皮素存在10-500mg。
29.如权利要求28所述的组合物，其特征在于，所述羟考酮存在80mg，所述槲皮素存在
500mg。
30.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述加巴喷丁和槲皮素存在的摩尔比为0.2∶1到6∶1。
31.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述加巴喷丁存在100-800mg，所述槲皮素存在50-5000mg。
32.如权利要求31所述的组合物，其特征在于，所述加巴喷丁存在300mg，所述槲皮素存在150mg。
33.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述镇痛药和所述BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比为0.001∶1到10∶1。
34.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述镇痛药和所述BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比为0.001∶1到10∶1。
35.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述镇痛药存在0.001-500mg，所述BBB转运蛋白活化剂存在10-1000mg。
36.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述中枢神经系统作用包括选自下组的作用：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病以及它们的组合。
37.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述镇痛药和所述BBB转运蛋白活化剂是混合的。
38.如权利要求23所述的组合物在制备用于治疗动物疼痛的药物中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，其特征在于，BBB转运蛋白活化剂的量足以基本消除所述镇痛药的中枢神经系统作用。
40.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述组合物中镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，所述组合物中BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低镇痛药的中枢神经系统作用。
41.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述治疗剂存在的量足以产生镇痛作用，而与没有BBB转运蛋白调节剂时的副作用相比，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将镇痛药的CNS作用平均降低至少10％。
42.如权利要求38所述的应用，其特征在于，给予一定量足以产生镇痛作用的镇痛药，所述的量与不给予BBB转运蛋白活化剂时足以产生镇痛作用的量不同。
43.如权利要求42所述的应用，其特征在于，所述镇痛药的给予量比不给予BBB转运蛋白活化剂时足以产生镇痛作用的量要低。
44.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述药物是口服剂型。
45.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述药物是经皮剂型。
46.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述疼痛动物患有慢性疼痛。
47.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述动物是哺乳动物。
48.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述动物是人。
49.如权利要求38所述的应用，其特征在于，所述镇痛药的量与所述BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比为0.001∶1到10∶1。
50.如权利要求23所述的组合物在制备用于控制动物慢性疼痛的药物中的应用。
51.如权利要求50所述的应用，其特征在于，所述动物是哺乳动物。
52.如权利要求51所述的应用，其特征在于，所述动物是人。
53.如权利要求52所述的应用，其特征在于，所述BBB转运蛋白调节剂的量足以降低缓解疼痛所需的镇痛药的量。
治疗疼痛的组合物及其应用
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2004年11月16日提交的美国临时申请第60/628,646号的优先权，该申请的全部内容通过引用包括在此。
[0003] 发明背景
[0004] 虽然解剖学血屏障结构，例如血脑屏障(BBB)和胎盘起着分离中枢神经系统和全身血液循环的阻滞作用，但药物如麻醉剂常常能够穿过屏障导致全身副作用而不是所需的
局部作用。此外，疾病状态和治疗可损伤BBB和胎盘屏障，导致不希望的试剂穿过屏障，对
脑结构或胎儿发育造成不良影响。因此，该领域需要开发能够阻滞不希望的试剂进入中枢
神经系统和/或胎盘的方法和调节剂。
局部作用。此外，疾病状态和治疗可损伤BBB和胎盘屏障，导致不希望的试剂穿过屏障，对
脑结构或胎儿发育造成不良影响。因此，该领域需要开发能够阻滞不希望的试剂进入中枢
神经系统和/或胎盘的方法和调节剂。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明提供了使用BBB转运蛋白调节剂的方法、组合物和试剂盒，(例如)以降低或消除治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用。
[0007] 一方面，本发明提供了包含BBB转运蛋白调节剂的组合物。在该方面的一些实施方式中，本发明提供一种包含治疗剂和血脑屏障(BBB)转运蛋白调节剂的组合物，其中，当
将该组合物给予动物时，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而所述BBB转运蛋白调
节剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用，与没有BBB转运蛋白调节剂的
CNS作用相比，平均降低至少约10％。在该方面的一些实施方式中，BBB转运蛋白包括ABC
转运蛋白。在该组合物的一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括BBB转运
蛋白活化剂。在一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括P-gP的调节剂。在
一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括多酚。在本发明的一些实施方式中，
多酚包括黄酮类。在一些实施方式中，多酚包括： 槲皮素、异槲皮素、黄酮(flavon)、白杨
黄素、芹菜甙元(apigenin)、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、
山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料
木素、鹰嘴豆素A、儿茶素和表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
将该组合物给予动物时，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而所述BBB转运蛋白调
节剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用，与没有BBB转运蛋白调节剂的
CNS作用相比，平均降低至少约10％。在该方面的一些实施方式中，BBB转运蛋白包括ABC
转运蛋白。在该组合物的一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括BBB转运
蛋白活化剂。在一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括P-gP的调节剂。在
一些实施方式中，组合物中的BBB转运蛋白调节剂包括多酚。在本发明的一些实施方式中，
多酚包括黄酮类。在一些实施方式中，多酚包括： 槲皮素、异槲皮素、黄酮(flavon)、白杨
黄素、芹菜甙元(apigenin)、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、
山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料
木素、鹰嘴豆素A、儿茶素和表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
[0008] 在本发明组合物的一些实施方式中，CNS作用包括：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元
功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分
泌病或它们的组合。在本发明组合物的一些实施方式中，治疗剂包括：抗高血压药、血管扩
张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素或抗感染药。在一些实施方式中，治
疗剂包括抗高血压剂。在本发明的一些实施方式中，当将组合物给予动物时，与没有BBB转
运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。
功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分
泌病或它们的组合。在本发明组合物的一些实施方式中，治疗剂包括：抗高血压药、血管扩
张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素或抗感染药。在一些实施方式中，治
疗剂包括抗高血压剂。在本发明的一些实施方式中，当将组合物给予动物时，与没有BBB转
运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。
[0009] 在本发明组合物的一些实施方式中，药物组合物包含本发明组合物和药学上可接受的辅料。在组合物的一些实施方式中，治疗剂与BBB转运蛋白调节剂的摩尔比约为
0.001:1到10:1。在组合物的一些实施方式中，治疗剂存在的量约为1-1000mg，BBB转运蛋
白调节剂存在的量约为10-1000mg。在本发明的一些实施方式中，试剂盒包含本发明组合物
和组合物的使用说明。在本发明组合物的一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂
存在于单一容器中。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合物中。
0.001:1到10:1。在组合物的一些实施方式中，治疗剂存在的量约为1-1000mg，BBB转运蛋
白调节剂存在的量约为10-1000mg。在本发明的一些实施方式中，试剂盒包含本发明组合物
和组合物的使用说明。在本发明组合物的一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂
存在于单一容器中。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合物中。
[0010] 另一方面，本发明提供了使用BBB转运蛋白活化剂的方法。在该方面的一些实施方式中，本发明提供通过给予患病动物有效量的治疗剂和一定量足以降低或消除治疗剂的
CNS作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗疾病的方法。在一些实施方式中，活化剂降低或消除
治疗剂的多种CNS作用。在本发明方法的一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂
是并行给予的。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂以单一组合物的形式给
予。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合物中。
CNS作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗疾病的方法。在一些实施方式中，活化剂降低或消除
治疗剂的多种CNS作用。在本发明方法的一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂
是并行给予的。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂以单一组合物的形式给
予。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合物中。
[0011] 在本发明方法的一些实施方式中，其中治疗剂和BBB转运蛋白活化剂以单一组合物的形式给予，组合物中治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而组合物中BBB转运蛋白活
化剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统作用。在 本发明方法的一些实施方式中，治
疗剂存在的量足以产生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白活化剂相比，BBB转运蛋白活化剂
存在的量足以降低治疗剂的CNS作用平均至少约10％。在一些实施方式中，给药是口服给
予。在一些实施方式中，给药是经皮给予。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实
施方式中，动物是人。
化剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统作用。在 本发明方法的一些实施方式中，治
疗剂存在的量足以产生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白活化剂相比，BBB转运蛋白活化剂
存在的量足以降低治疗剂的CNS作用平均至少约10％。在一些实施方式中，给药是口服给
予。在一些实施方式中，给药是经皮给予。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实
施方式中，动物是人。
[0012] 在本发明方法的一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括P-gP的活化剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括多酚。在一些实施方式中，多酚包括黄酮类。在本发
明的一些实施方式中，多酚包括：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类包括槲皮素。在本发明的一些实施方式中，治疗剂包括：抗高血压
药、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素或抗感染药。
明的一些实施方式中，多酚包括：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类包括槲皮素。在本发明的一些实施方式中，治疗剂包括：抗高血压
药、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素或抗感染药。
[0013] 在本发明方法的一些实施方式中，患病个体患有包括心脏、循环、脂蛋白代谢、止血或血栓形成、呼吸系统、肾、胃肠道、内分泌系统、生殖系统或造血系统的疾病。在一些实
施方式中，每天给予治疗剂约1-6次，每天给予BBB转运蛋白活化剂约1-6次，给予治疗剂
或BBB转运蛋白活化剂持续不到约7天。在一些实施方式中，给药持续约6天以上。在一些
实施方式中，给予的治疗剂的量与给予的BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比约为0.001:1
到约10:1。
施方式中，每天给予治疗剂约1-6次，每天给予BBB转运蛋白活化剂约1-6次，给予治疗剂
或BBB转运蛋白活化剂持续不到约7天。在一些实施方式中，给药持续约6天以上。在一些
实施方式中，给予的治疗剂的量与给予的BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比约为0.001:1
到约10:1。
[0014] 又一方面，本发明提供了使用BBB转运蛋白调节剂的方法。在该方面的一些实施方式中，本发明提供了通过给予人体一定量足以部分或完全逆转试剂中枢神经系统作用的
BBB转运蛋白调节剂，在人体中逆转试剂的中枢神经系统作用的方法，其中，人体接受一定量
足以产生中枢神经系统作用的试剂。在一些实施方式中，试剂包括全身麻醉剂。在一些实施
方式中，人体持续经受试剂的外周作用。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括多酚。
BBB转运蛋白调节剂，在人体中逆转试剂的中枢神经系统作用的方法，其中，人体接受一定量
足以产生中枢神经系统作用的试剂。在一些实施方式中，试剂包括全身麻醉剂。在一些实施
方式中，人体持续经受试剂的外周作用。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括多酚。
[0015] 一方面，本发明提供了包含BBB转运蛋白活化剂的组合物。在该方面的一些实施方式中，本发明提供了包含镇痛药和血脑屏障(BBB)转运蛋白活化剂以及药学上可接受的
辅料的药物组合物，其中，所述镇痛药存在的量足以产生 镇痛作用，所述BBB转运蛋白活
化剂存在的量足以降低镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用。
辅料的药物组合物，其中，所述镇痛药存在的量足以产生 镇痛作用，所述BBB转运蛋白活
化剂存在的量足以降低镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用。
[0016] 在本发明组合物的一些实施方式中，BBB转运蛋白包括ABC转运蛋白。在一些实施方式中，CNS作用包括：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情
绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精
神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病或它们的组合。在本发明的一些
实施方式中，当给予动物组合物时，与没有BBB转运蛋白活化剂的治疗作用相比，治疗剂的
治疗作用增加至少约5％。在一些实施方式中，ABC转运蛋白包括P-gP。
绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精
神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病或它们的组合。在本发明的一些
实施方式中，当给予动物组合物时，与没有BBB转运蛋白活化剂的治疗作用相比，治疗剂的
治疗作用增加至少约5％。在一些实施方式中，ABC转运蛋白包括P-gP。
[0017] 在本发明组合物的一些实施方式中，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林(pregabalin)、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphenol)、吗啡、
美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太尼、阿华
吩坦尼(alfentanyl)、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇。在一些实施方式中，镇痛药
包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药
是加巴喷丁。在本发明的一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括多酚。在一些实施方
式中，BBB转运蛋白活化剂包括黄酮类。在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括：槲
皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑
色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、
根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化
剂是槲皮素。
美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太尼、阿华
吩坦尼(alfentanyl)、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇。在一些实施方式中，镇痛药
包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药
是加巴喷丁。在本发明的一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括多酚。在一些实施方
式中，BBB转运蛋白活化剂包括黄酮类。在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括：槲
皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑
色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、
根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化
剂是槲皮素。
[0018] 在本发明组合物的一些实施方式中，镇痛药包括羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡(hydromorphine)、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多和托吡酯。在一些
实施方式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些
实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，当BBB转运蛋白活化剂是槲皮素时，
镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在本发明的一些实
施方式中，羟考酮和槲皮素存在的摩尔比约为0.002:1到0.1:1。在一些实施方式中，羟考
酮存在约5-160mg，槲皮素存在约10-500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，槲皮
素存在约500mg。在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。
实施方式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些
实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，当BBB转运蛋白活化剂是槲皮素时，
镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在本发明的一些实
施方式中，羟考酮和槲皮素存在的摩尔比约为0.002:1到0.1:1。在一些实施方式中，羟考
酮存在约5-160mg，槲皮素存在约10-500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，槲皮
素存在约500mg。在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。
[0019] 在本发明组合物的一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，加巴喷丁和槲皮素存在的摩尔比约为0.2:1到约6：1。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约
100-800mg，槲皮素存在约50-5000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素
存在约150mg。在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。在本发
明组合物的一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比约为0.001:1到
约10:1。在一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比约为0.001:1到
约10:1。在一些实施方式中，镇痛药存在约0.001-500mg，BBB转运蛋白存在约10-1000mg。
在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。
100-800mg，槲皮素存在约50-5000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素
存在约150mg。在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。在本发
明组合物的一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比约为0.001:1到
约10:1。在一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂存在的摩尔比约为0.001:1到
约10:1。在一些实施方式中，镇痛药存在约0.001-500mg，BBB转运蛋白存在约10-1000mg。
在本发明的一些实施方式中，组合物还包含药学上可接受的辅料。
[0020] 在本发明组合物的一些实施方式中，中枢神经系统作用包括：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神
经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内
分泌病或它们的组合。在组合物的一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂是混合的。
经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内
分泌病或它们的组合。在组合物的一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂是混合的。
[0021] 另一方面，本发明提供了使用BBB转运蛋白活化剂的方法。在该方面的一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛动物有效量的镇痛药和一定量足以降低镇痛药的中枢
神经系统作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗动物疼痛的方法。在本发明方法的一些实施方
式中，给予BBB转运蛋白活化剂的量足以基本消除镇痛化合物的中枢神经系统作用。在一
些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂是并行给予的。在一些实施方式中，镇痛化合
物和BBB转运蛋白活化剂混合在单一组合物中给予。在一些实施方式中，组合物中镇痛药
存在的量足以产生镇痛作用，而组合物中BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低镇痛药的
中枢神经系统作用。
神经系统作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗动物疼痛的方法。在本发明方法的一些实施方
式中，给予BBB转运蛋白活化剂的量足以基本消除镇痛化合物的中枢神经系统作用。在一
些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白活化剂是并行给予的。在一些实施方式中，镇痛化合
物和BBB转运蛋白活化剂混合在单一组合物中给予。在一些实施方式中，组合物中镇痛药
存在的量足以产生镇痛作用，而组合物中BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低镇痛药的
中枢神经系统作用。
[0022] 在本发明方法的一些实施方式中，治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白调节剂时的副作用相比，BBB转运蛋白调节剂存在的量足以降低治疗剂的CNS
作用平均至少约10％。在一些实施方式中，给予的镇 痛药的量足以产生镇痛作用，该给药
量不同于不给予BBB转运蛋白调节剂时足以产生镇痛作用的量。在一些实施方式中，镇痛
药的给药量比不给予BBB转运蛋白调节剂时足以产生镇痛作用的量要低。在一些实施方式
中，给药是口服给予。在一些实施方式中，给药是经皮给予。在一些实施方式中，疼痛动物
患有慢性疼痛。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实施方式中，动物是人。
作用平均至少约10％。在一些实施方式中，给予的镇 痛药的量足以产生镇痛作用，该给药
量不同于不给予BBB转运蛋白调节剂时足以产生镇痛作用的量。在一些实施方式中，镇痛
药的给药量比不给予BBB转运蛋白调节剂时足以产生镇痛作用的量要低。在一些实施方式
中，给药是口服给予。在一些实施方式中，给药是经皮给予。在一些实施方式中，疼痛动物
患有慢性疼痛。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实施方式中，动物是人。
[0023] 在本发明方法的一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括P-gP的活化剂。在本发明的一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括多酚。在一些实施方式中，多酚是黄酮类。
在一些实施方式中，黄酮类包括：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。在一些实施方式中，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普
加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯。在一些实施方
式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方
式中，镇痛药是加巴喷丁。
在一些实施方式中，黄酮类包括：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。在一些实施方式中，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普
加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯。在一些实施方
式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方
式中，镇痛药是加巴喷丁。
[0024] 在本发明的一些实施方式中，其中黄酮类是槲皮素，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯。在一些实
施方式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实
施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，一起给予镇痛药和BBB转运蛋白活化剂
约每天1次到约每天6次。在一些实施方式中，给药持续少于约7天。在一些实施方式中，
给药持续多于约6天。在一些实施方式中，本发明方法还包括给予疼痛动物另一种治疗剂。
在一些实施方式中，所述另一种治疗剂包括：止恶心药、安非他明、抗焦虑剂或安眠药。在本
发明的一些实施方式中，给予的镇痛药的量与给予的BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比约
为0.001:1到约10:1。
施方式中，镇痛药包括羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实
施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，一起给予镇痛药和BBB转运蛋白活化剂
约每天1次到约每天6次。在一些实施方式中，给药持续少于约7天。在一些实施方式中，
给药持续多于约6天。在一些实施方式中，本发明方法还包括给予疼痛动物另一种治疗剂。
在一些实施方式中，所述另一种治疗剂包括：止恶心药、安非他明、抗焦虑剂或安眠药。在本
发明的一些实施方式中，给予的镇痛药的量与给予的BBB转运蛋白调节剂的量的摩尔比约
为0.001:1到约10:1。
[0025] 又一方面，本发明提供了方法，该方法包括并行给予BBB转运蛋白调节剂和镇痛药。在该方面的一些实施方式中，本发明提供了通过并行给予患有慢性疼痛的动物有效量
的镇痛药和一定量在动物中足以防止或延迟发生镇痛药 耐受的BBB转运蛋白调节剂以在
动物中控制慢性疼痛的方法。在本发明方法的一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些
实施方式中，动物是人。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂的量足以降低缓解疼痛所
需的镇痛药的量。在一些实施方式中，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬
太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药是羟考
酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在本发明的一些实施方式中，BBB转运蛋白调
节剂包括多酚。在一些实施方式中，多酚包括黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类包括：槲皮
素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色
素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根
皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。在
一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白调节剂以单一组合物混合成分的形式并行给予。
的镇痛药和一定量在动物中足以防止或延迟发生镇痛药 耐受的BBB转运蛋白调节剂以在
动物中控制慢性疼痛的方法。在本发明方法的一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些
实施方式中，动物是人。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂的量足以降低缓解疼痛所
需的镇痛药的量。在一些实施方式中，镇痛药包括：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬
太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药是羟考
酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在本发明的一些实施方式中，BBB转运蛋白调
节剂包括多酚。在一些实施方式中，多酚包括黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类包括：槲皮
素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色
素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根
皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。在
一些实施方式中，镇痛药和BBB转运蛋白调节剂以单一组合物混合成分的形式并行给予。
[0026] 本发明的另一方面是鉴定转运调节剂的方法。存在或不存在试验化合物时，将药物给予合适的动物模型并测定生物样品中的药物浓度。如果存在试验化合物的情况下，生
物样品中的药物浓度较低，则鉴定试验化合物是转运调节剂。在一些实施方式中，生物样品
可以是心室内样品、羊水、绒毛膜样品或脑实质样品。而且，动物模型可以是啮齿动物如小
鼠或大鼠，或灵长类动物，马、狗、绵羊、山羊、兔或鸡。在其它实施方式中，动物模型具有血
脑和/或胎盘转运体的突变形式。
物样品中的药物浓度较低，则鉴定试验化合物是转运调节剂。在一些实施方式中，生物样品
可以是心室内样品、羊水、绒毛膜样品或脑实质样品。而且，动物模型可以是啮齿动物如小
鼠或大鼠，或灵长类动物，马、狗、绵羊、山羊、兔或鸡。在其它实施方式中，动物模型具有血
脑和/或胎盘转运体的突变形式。
[0027] 本发明的另一方面是通过选择性增加药物或化合物从生理区室向外部环境的流出量而从生理区室排除药物或化合物的方法，该方法包括并行给予患者有效量的生理区室
进入调节剂与有效量的药物或化合物。在一个实施方式中，生理区室是中枢神经系统。在
另一个实施方式中，生理区室是胎儿区室。
进入调节剂与有效量的药物或化合物。在一个实施方式中，生理区室是中枢神经系统。在
另一个实施方式中，生理区室是胎儿区室。
[0028] 从以下详细描述，本文所述方法和组合物的其它目的、特征和优点将显而易见。然而，应理解，虽然指出了具体的实施方式，但这些详细描述和具体例子仅仅是示例性的，正
如本领域技术人员由此详细说明将明白本发明精神和范围内的各种改变和改进形式。
如本领域技术人员由此详细说明将明白本发明精神和范围内的各种改变和改进形式。
[0032] 图1是血脑屏障和血-CSF屏障的示意图。
[0033] 图2是血脑屏障中一部分分子转运体的示意图。
[0034] 图3是胎盘循环的示意图。
[0035] 图4是本文所述方法和组合物的一个实施方式的示意图。
[0036] 图5显示患者睡眠改善。
[0037] 图6显示患者注意力改善。
[0038] 图7显示患者最近24小时内最严重疼痛的改善。
[0039] 图8显示患者被询问时疼痛的改善。
[0040] 图9显示阿片使用者在最近24小时内最严重疼痛的改善。
[0041] 图10显示阿片使用者被询问时疼痛的改善。
[0042] 图11显示阿片使用者在最近24小时内最严重疼痛改变a％。
[0043] 图12显示阿片使用者被询问时疼痛改变a％。
[0044] 图13描绘了在没有基线药物的患者以及仅给予槲皮素、槲皮素和Vicodin和仅Vicodin的患者中最近24小时内的最严重疼痛。
[0045] 图14描绘了在没有基线药物的患者以及仅给予槲皮素、槲皮素和Vicodin和仅Vicodin的患者中询问当时的疼痛。
[0046] 图15描绘了对所有阿片类或MSD(膜稳定药物)和调节剂(Q)患者的整体评价，表明疼痛总体改善。
[0047] 图16描绘了在所有摄取镇痛药和槲皮素的患者中最严重疼痛、当时疼痛、睡眠和注意力平均值的变化。
[0048] 图17显示了透过血脑屏障的主动流入和流出机制。
[0049] 发明详述
[0050] 现在将详细参考尤其优选的本发明实施方式。优选实施方式的例子在以下实施例部分中显示。
[0051] 除非另有说明，本文所用所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的涵义。本文涉及的所有专利和出版物通过引用包括在此。
[0052] I.介绍
[0053] 本发明提供了使用降低或消除一种或多种物质的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的组合物和方法。在一些实施方式中，本发明提供了联合使用治疗剂和能够降低或消
除该治疗剂的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂的组合物和方法。典型地，降低
CNS作用的试剂是血脑屏障(BBB)或胎盘屏障转运蛋白的调节剂。术语“BBB转运蛋白调节
剂”和“BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂”在这里可互换使用。当需要降低或消除物质如治
疗剂在中枢神经系统(CNS)或胎儿发育中的一种或多种作用时，本发明方法和组合物可用
于治疗需要治疗的动物。在进一步使用治疗剂的实施方式中，当需要降低或消除治疗剂在
中枢神经系统(CNS)或胎儿发育中的一种或多种作用同时保持或提高治疗剂的一种或多
种治疗作用(例如外周作用)时，本发明方法和组合物可用于治疗需要治疗的动物。
除该治疗剂的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂的组合物和方法。典型地，降低
CNS作用的试剂是血脑屏障(BBB)或胎盘屏障转运蛋白的调节剂。术语“BBB转运蛋白调节
剂”和“BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂”在这里可互换使用。当需要降低或消除物质如治
疗剂在中枢神经系统(CNS)或胎儿发育中的一种或多种作用时，本发明方法和组合物可用
于治疗需要治疗的动物。在进一步使用治疗剂的实施方式中，当需要降低或消除治疗剂在
中枢神经系统(CNS)或胎儿发育中的一种或多种作用同时保持或提高治疗剂的一种或多
种治疗作用(例如外周作用)时，本发明方法和组合物可用于治疗需要治疗的动物。
[0054] 在本发明的一些实施方式中，治疗剂是镇痛药，例如阿片或非阿片类镇痛药。在本发明的一些实施方式中，治疗剂是非镇痛药。导致治疗剂CNS作用降低的试剂，例如BBB或
胎盘屏障转运蛋白调节剂可以是蛋白活化剂或抑制剂。调节作用可以是剂量依赖性的，例
如一些调节剂在一种剂量范围时用作活化剂而在另一种剂量范围时为抑制剂。在一些实施
方式中，以主要用作活化剂的剂量使用BBB或胎盘屏障转运蛋白的调节剂。
胎盘屏障转运蛋白调节剂可以是蛋白活化剂或抑制剂。调节作用可以是剂量依赖性的，例
如一些调节剂在一种剂量范围时用作活化剂而在另一种剂量范围时为抑制剂。在一些实施
方式中，以主要用作活化剂的剂量使用BBB或胎盘屏障转运蛋白的调节剂。
[0055] 典型地，使用BBB或胎盘屏障转运蛋白调节剂如活化剂可降低治疗剂的一种或多种CNS和/或胎儿作用。试剂的治疗作用可降低、保持不变、或增加；然而，在优选的实施方
式中，若治疗作用降低，它不会像CNS或胎儿作用降低得那么多。应理解，给定的治疗剂可
具有一种以上的治疗作用和/或一种或多种CNS或胎儿作用，根据所检测的作用，治疗比例
(在这种情况下，所需作用的变化与不希望作用的变化的比例)可变化。然而，治疗剂的至
少一种治疗作用降 低的水平低于治疗剂的至少一种CNS作用降低的水平。
式中，若治疗作用降低，它不会像CNS或胎儿作用降低得那么多。应理解，给定的治疗剂可
具有一种以上的治疗作用和/或一种或多种CNS或胎儿作用，根据所检测的作用，治疗比例
(在这种情况下，所需作用的变化与不希望作用的变化的比例)可变化。然而，治疗剂的至
少一种治疗作用降 低的水平低于治疗剂的至少一种CNS作用降低的水平。
[0056] 此外，在一些实施方式中，联合使用BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂可提高试剂的一种或多种治疗作用，同时降低或基本消除治疗剂的一种或多种CNS作用。例如，在一些实
施方式中，提高了镇痛药的镇痛作用，同时降低或基本消除了药物的一种或多种CNS作用。
施方式中，提高了镇痛药的镇痛作用，同时降低或基本消除了药物的一种或多种CNS作用。
[0057] 不受理论的限制，只是可能机制的一个例子，认为本发明方法和组合物通过降低或消除CNS(例如脑)和/或胎儿区室中治疗剂的浓度，同时保持或者甚至是增加外周中药
物的有效浓度而起作用。因此，至少部分地通过外周机制起作用的药物保留一些或全部活
性，或者甚至显示提高的治疗活性，同时降低或消除了CNS和/或胎儿作用。
物的有效浓度而起作用。因此，至少部分地通过外周机制起作用的药物保留一些或全部活
性，或者甚至显示提高的治疗活性，同时降低或消除了CNS和/或胎儿作用。
[0058] 应理解，治疗剂的治疗作用和/或CNS作用部分或全部由治疗剂的一种或多种代谢物所介导，本发明方法和组合物还囊括以下BBB或胎盘转运蛋白调节剂：即，能够降低或
消除治疗剂和/或产生CNS作用的治疗剂的一种或多种活性代谢物的CNS或胎儿浓度，同
时保留或增加治疗剂和/或产生治疗作用的一种或多种代谢物的外周浓度的BBB或胎盘转
运蛋白调节剂。此外，BBB或胎盘转运调节剂本身可代谢形成对一种或多种BBB转运调节
剂具有不同调节活性的代谢物，这些代谢物也包括在本发明的组合物和方法内。
消除治疗剂和/或产生CNS作用的治疗剂的一种或多种活性代谢物的CNS或胎儿浓度，同
时保留或增加治疗剂和/或产生治疗作用的一种或多种代谢物的外周浓度的BBB或胎盘转
运蛋白调节剂。此外，BBB或胎盘转运调节剂本身可代谢形成对一种或多种BBB转运调节
剂具有不同调节活性的代谢物，这些代谢物也包括在本发明的组合物和方法内。
[0059] 因此，本发明一些实施方式提供了包含治疗剂和血脑屏障(BBB)和/或胎盘转运蛋白调节剂的组合物，其中，当将组合物给予动物时，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作
用，而与没有BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂的CNS作用相比，所述BBB和/或胎盘转运蛋
白调节剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用。CNS作用的降低是可检测
的。在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是BBB和/或胎盘转运蛋白活化剂。
在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是ATP结合盒(ABC)转运蛋白的调节剂。
在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是P-糖蛋白(P-gP)的调节剂。
用，而与没有BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂的CNS作用相比，所述BBB和/或胎盘转运蛋
白调节剂存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用。CNS作用的降低是可检测
的。在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是BBB和/或胎盘转运蛋白活化剂。
在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是ATP结合盒(ABC)转运蛋白的调节剂。
在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是P-糖蛋白(P-gP)的调节剂。
[0060] 在一些实施方式中，本发明组合物包含一种或一种以上治疗剂以及一种或一种以上BBB转运蛋白调节剂。一种或多种治疗剂可具有希望能够降低的一种或多种CNS作用。
[0061] 可以适合给予动物的任何合适的形式制备本发明组合物。在一些实施方式 中，本发明提供了药物组合物。
[0062] 在一些实施方式中，本发明提供了适合口服给予的组合物。在一些实施方式中，组合物适合经皮给予。在一些实施方式中，组合物适合通过常规注射途径，例如静脉内、皮下、
肌内或腹膜内注射给予。适合其它给药途径的组合物也包括在本发明内，如本文所述。
肌内或腹膜内注射给予。适合其它给药途径的组合物也包括在本发明内，如本文所述。
[0063] 本发明中使用的BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂包括任何合适的BBB和/或胎盘转运调节剂。在一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是一种或多种多酚。在
一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是一种或多种黄酮类。在一些实施方式
中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是槲皮素。
一些实施方式中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是一种或多种黄酮类。在一些实施方式
中，BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂是槲皮素。
[0064] 本发明中使用的治疗剂包括任何合适的试剂，这些试剂可产生希望能够降低或消除的CNS和/或胎儿作用，同时保留或提高了试剂的治疗作用。在一些实施方式中，治疗剂
是镇痛药。在一些情况下，希望产生例如CNS作用的作用而在另一些情况下不希望产生。例
如，一些镇痛药还可产生镇静作用。在一些情况下，这种镇静作用是希望的。例如，在末期
患者中使用镇痛药，其主要目的是改善剩余生命质量，除镇痛外还希望产生一定程度的镇
静作用。然而，常常希望降低疼痛而不改变情绪或注意力，或者情绪或注意力变化最小。例
如，在健康状况良好的慢性难治性疼痛患者中，常常希望最大程度缓解疼痛而镇静作用或
对注意力的影响最小。在后一种情况下，宜降低或消除CNS镇静作用同时保留药物的镇痛
作用。本发明包括滴定治疗剂剂量与BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂剂量的组合，以使治
疗作用与CNS作用的比例最佳。因此，在一些实施方式中，降低而非消除治疗剂的一种或多
种CNS作用。在其它实施方式中，基本消除治疗剂的一种或多种CNS作用。在一些实施方
式中，镇痛药是阿片类。在一些实施方式中，镇痛药是非阿片类。
是镇痛药。在一些情况下，希望产生例如CNS作用的作用而在另一些情况下不希望产生。例
如，一些镇痛药还可产生镇静作用。在一些情况下，这种镇静作用是希望的。例如，在末期
患者中使用镇痛药，其主要目的是改善剩余生命质量，除镇痛外还希望产生一定程度的镇
静作用。然而，常常希望降低疼痛而不改变情绪或注意力，或者情绪或注意力变化最小。例
如，在健康状况良好的慢性难治性疼痛患者中，常常希望最大程度缓解疼痛而镇静作用或
对注意力的影响最小。在后一种情况下，宜降低或消除CNS镇静作用同时保留药物的镇痛
作用。本发明包括滴定治疗剂剂量与BBB和/或胎盘转运蛋白调节剂剂量的组合，以使治
疗作用与CNS作用的比例最佳。因此，在一些实施方式中，降低而非消除治疗剂的一种或多
种CNS作用。在其它实施方式中，基本消除治疗剂的一种或多种CNS作用。在一些实施方
式中，镇痛药是阿片类。在一些实施方式中，镇痛药是非阿片类。
[0065] 在一些实施方式中，本发明提供了治疗方法。在某些实施方式中，本发明提供了通过给予患病动物有效量的治疗剂和一定量足以降低或消除治疗剂的CNS作用的BBB转运蛋
白调节剂如活化剂来治疗疾病的方法。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂是BBB转
运蛋白活化剂。在一些实施方式中，治疗剂是镇痛药，例如阿片类或非阿片类镇痛药。在一
些实施方式中，本发明提供了治疗疼痛如慢性疼痛的方法，该方法包括通过与镇痛药组合
并行给予BBB 转运蛋白的调节剂，给予镇痛药如阿片类而不发生镇痛药耐受和/或依赖，
从而防止或延迟发生对镇痛药的耐受和/或依赖。
白调节剂如活化剂来治疗疾病的方法。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂是BBB转
运蛋白活化剂。在一些实施方式中，治疗剂是镇痛药，例如阿片类或非阿片类镇痛药。在一
些实施方式中，本发明提供了治疗疼痛如慢性疼痛的方法，该方法包括通过与镇痛药组合
并行给予BBB 转运蛋白的调节剂，给予镇痛药如阿片类而不发生镇痛药耐受和/或依赖，
从而防止或延迟发生对镇痛药的耐受和/或依赖。
[0066] 在一些实施方式中，本发明提供了在接受一定量足以产生CNS作用的试剂的动物如人中降低CNS作用的方法，该方法包括给予动物如人一定量足以降低或消除CNS作用的
BBB转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，试剂是麻醉剂如全身麻醉剂。在一些实施方式
中，试剂是过度给予(例如过量)的滥用治疗剂或药物。
BBB转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，试剂是麻醉剂如全身麻醉剂。在一些实施方式
中，试剂是过度给予(例如过量)的滥用治疗剂或药物。
[0067] II.血脑屏障和胎盘屏障
[0068] A.血脑屏障
[0069] 进入脑的通路被至少两种屏障，即血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(CSF)所控制(参见图1)。如本文所用，除非另有说明，术语“血脑屏障”包括血脑和血-CSF屏障。本文
所述方法和组合物适用于调节药物进入脑的通路。在一些实施方式中，方法和组合物涉及
修饰血脑屏障和/或血-CSF屏障以防止药物进入中枢神经系统(CNS)，例如，通过促进药物
从CNS的流出量。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的调节
剂。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的活化剂。
所述方法和组合物适用于调节药物进入脑的通路。在一些实施方式中，方法和组合物涉及
修饰血脑屏障和/或血-CSF屏障以防止药物进入中枢神经系统(CNS)，例如，通过促进药物
从CNS的流出量。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的调节
剂。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用血脑屏障转运蛋白的活化剂。
[0070] 血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞的紧密的细胞间连接所形成。连接被闭塞小带(zonulae occludentes)和紧密连接所封闭。毛细血管上覆盖有包围周细胞的连续基底膜，
间隔(intermittent)细胞层和外层基底膜接触星形胶质细胞。内皮两侧的电阻较高，约为
2
1500-2000Ω/cm。
间隔(intermittent)细胞层和外层基底膜接触星形胶质细胞。内皮两侧的电阻较高，约为
2
1500-2000Ω/cm。
[0071] 血脑屏障通过易化转运和易化流出来调节物质在循环血和脑之间的转移。管腔和腔外表面上的界面包含生理和代谢转运成分。
[0072] 通过评价辛醇/H2O分配系数、易化转运和/或易化流出，可确定物质在循环血和脑之间的交换。可使用测量血脑屏障完整性的方法来鉴定本文所述方法和组合物中使用的
合适的中枢神经系统调节剂。
合适的中枢神经系统调节剂。
[0073] 存在各种转运体来调节不同亲脂性化合物透过脑的速率(参见图2)。通常，允许亲水性营养如葡萄糖和氨基酸进入本文所述方法和组合物的生理区室。相反，例如通过外
源输出性转运体从生理区室泵出低亲脂性化合物。优选通过本 文所述方法和组合物调节
这些转运体以防止化合物和药物进入中枢神经系统。
源输出性转运体从生理区室泵出低亲脂性化合物。优选通过本 文所述方法和组合物调节
这些转运体以防止化合物和药物进入中枢神经系统。
[0074] 血CSF屏障由围绕挠和脊髓的脉络丛和蛛网膜上皮的紧密连接所形成。它与微量营养素提取、代谢废物的清除以及药物转运有关。
[0075] 化合物进出脑的机制和途径包括：水溶性试剂的细胞旁水性路径，脂溶性试剂的跨细胞亲脂性路径，葡萄糖、氨基酸、嘌呤等的转运蛋白，胰岛素、转铁蛋白等的特异性受体
介导的胞吞作用，白蛋白、其它血浆蛋白等的吸附性胞吞作用，以及转运体(例如血脑屏障
转运蛋白)如P-糖蛋白(P-gP)，多药耐药蛋白(MRP)，有机阴离子转运体(OAT)流出泵，
γ-氨基丁酸(GABA)转运体和其它调节药物及其它外源性物质转运的转运体。本发明方法
和组合物可涉及一种或多种转运体的调节。优选地，中枢神经系统调节剂作用于一种或多
种机制和途径以从中枢神经系统排出药物。
介导的胞吞作用，白蛋白、其它血浆蛋白等的吸附性胞吞作用，以及转运体(例如血脑屏障
转运蛋白)如P-糖蛋白(P-gP)，多药耐药蛋白(MRP)，有机阴离子转运体(OAT)流出泵，
γ-氨基丁酸(GABA)转运体和其它调节药物及其它外源性物质转运的转运体。本发明方法
和组合物可涉及一种或多种转运体的调节。优选地，中枢神经系统调节剂作用于一种或多
种机制和途径以从中枢神经系统排出药物。
[0076] 本文所述方法和组合物还调节其它CNS屏障，例如神经元转运屏障以及其它CNS屏障。
[0077] 在一些实施方式中，用一氧化氮合酶(NOS)抑制剂调节血脑屏障。优选地，NOS抑G
制剂是NOS-3抑制剂。NOS-3抑制剂的非限制性例子包括L-精氨酸类似物，例如N-一甲
G
基-L-精氨酸(L-NMMA)、L-N-甲基精氨酸(L-NMA)、N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、
7-硝基吲唑(7-NI)。参见WO00/23102，其全部内容通过引用包括在此。
制剂是NOS-3抑制剂。NOS-3抑制剂的非限制性例子包括L-精氨酸类似物，例如N-一甲
G
基-L-精氨酸(L-NMMA)、L-N-甲基精氨酸(L-NMA)、N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)、
7-硝基吲唑(7-NI)。参见WO00/23102，其全部内容通过引用包括在此。
[0078] B.血脑屏障转运体
[0079] 在一些实施方式中，本发明提供调节ATP结合盒(ABC)转运蛋白的方法和组合物。ABC转运蛋白是一类具有相似结构特征的膜转运体超家族。这些转运蛋白广泛分布在原核
细胞和真核细胞中。它们是维持对外来分子的屏障和从特许空间除去废弃物的关键，可在
导致细胞毒药物耐药性的某些神经胶质肿瘤中过度表达。描述了48种超家族成员。分为
7个主要的亚科，包括ABC A-G。亚家族C、B和G在血脑屏障和血-CSF屏障的转运活性中
起作用。ABC A底物包括脂质和胆固醇；ABC B运载体包括P-糖蛋白(P-gP)和其它多药耐
药蛋白(MRP)；ABC C包括MRP蛋白；ABC E在卵巢、睾丸和脾脏中表达；ABC G包括乳腺癌
耐受蛋白(BCRP)。
细胞和真核细胞中。它们是维持对外来分子的屏障和从特许空间除去废弃物的关键，可在
导致细胞毒药物耐药性的某些神经胶质肿瘤中过度表达。描述了48种超家族成员。分为
7个主要的亚科，包括ABC A-G。亚家族C、B和G在血脑屏障和血-CSF屏障的转运活性中
起作用。ABC A底物包括脂质和胆固醇；ABC B运载体包括P-糖蛋白(P-gP)和其它多药耐
药蛋白(MRP)；ABC C包括MRP蛋白；ABC E在卵巢、睾丸和脾脏中表达；ABC G包括乳腺癌
耐受蛋白(BCRP)。
[0080] 本发明方法和组合物可调节的血-CSF屏障转运体的其它例子包括：有机阴离子转运系统(OAT)、P-gP和GABA转运体-GAT-1和GAT2/BGT-1。OAT的底物化合物包括：阿
片类肽，包括脑啡肽和δ啡肽II，阴离子化合物，吲哚美辛，水杨酸和西咪替丁。OAT被巴
氯芬、泰胃美、吲哚美辛等抑制，其转运HVA(多巴胺代谢物)和去甲肾上腺素、肾上腺素、
5-HT3和组胺的代谢物。
片类肽，包括脑啡肽和δ啡肽II，阴离子化合物，吲哚美辛，水杨酸和西咪替丁。OAT被巴
氯芬、泰胃美、吲哚美辛等抑制，其转运HVA(多巴胺代谢物)和去甲肾上腺素、肾上腺素、
5-HT3和组胺的代谢物。
[0081] GABA转运体是Na和Cl依赖的，对GABA、牛磺酸、β丙氨酸、甜菜碱和哌啶酸特异。GAT2转运体局限在毛细血管内皮细胞的腔外和管腔表面上。GAT-1局限在神经元和
神经胶质的外侧。GABA-转运体底物包括：劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮和巴氯芬。
Probenicid抑制毛细血管内皮细胞的腔膜GABA转运体。GAT-1被噻加宾(Tiagabine)抑制。
神经胶质的外侧。GABA-转运体底物包括：劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮和巴氯芬。
Probenicid抑制毛细血管内皮细胞的腔膜GABA转运体。GAT-1被噻加宾(Tiagabine)抑制。
[0082] 在一些实施方式中，本发明提供了调节P-gP(例如活化P-gP)的方法和组合物。P-gP，也称为ABCB1，形成保护性屏障，将化合物泵送排泄入胆汁、尿液和肠腔。在啮齿动物
中已鉴定了三种亚型(mdrla，mdrlb，mdr2)，人中两种(MDR1和MDR2)。在脑脉络丛(形成
血-脑脊液屏障)内皮，脑毛细血管(血脑屏障)管腔表面上，以及已知具有血-组织屏障
的其它组织如胎盘、卵巢和睾丸中表达。
中已鉴定了三种亚型(mdrla，mdrlb，mdr2)，人中两种(MDR1和MDR2)。在脑脉络丛(形成
血-脑脊液屏障)内皮，脑毛细血管(血脑屏障)管腔表面上，以及已知具有血-组织屏障
的其它组织如胎盘、卵巢和睾丸中表达。
[0083] 在脑中，P-gP在脑实质多种细胞(包括星形胶质细胞和小胶质细胞)表达，也在毛细血管内皮的管腔质膜中表达，此处它用作流入和流出泵活性的屏障。P-gP可将多种底
物从脑内皮细胞转运入血管腔。P-gP还在脉络丛顶膜中表达，可将物质转运入CSF。
物从脑内皮细胞转运入血管腔。P-gP还在脉络丛顶膜中表达，可将物质转运入CSF。
[0084] P-gP底物包括亲脂性分子、平面分子、或不带电或带正电荷的分子。非限制性例子包括：有机阳离子、有机弱碱、有机阴离子和其它不带电化合物，包括多肽和肽衍生物、醛
固酮、蒽环类、秋水仙素、地塞米松、地高辛、地尔硫卓、HIV蛋白酶抑制剂、洛哌丁胺、MTX、
吗啡、昂丹司琼、苯妥英和/β-阻断剂。P-gP抑制剂包括：奎尼丁、维拉帕米、利福平、PSC
833(参见Schinkel，J.ClinInvest.，1996，其内容通过引用包括在此)、环孢菌素A、卡马西
平和amitryptiline。
固酮、蒽环类、秋水仙素、地塞米松、地高辛、地尔硫卓、HIV蛋白酶抑制剂、洛哌丁胺、MTX、
吗啡、昂丹司琼、苯妥英和/β-阻断剂。P-gP抑制剂包括：奎尼丁、维拉帕米、利福平、PSC
833(参见Schinkel，J.ClinInvest.，1996，其内容通过引用包括在此)、环孢菌素A、卡马西
平和amitryptiline。
[0085] 多药耐药蛋白(MRP)底物包括：扑热息痛葡萄糖醛酸苷、蛋白酶抑制剂、甲氨蝶呤和氨苄西林。MRP的抑制剂包括：丁硫氨酸亚矾胺(buthioninesulphoximine)，一种谷胱甘
肽生物合成的抑制剂。
肽生物合成的抑制剂。
[0086] 关于本发明方法和组合物的实施方式中可以调节的转运体的进一步信息如下表1所示。图17也提供了流入和流出活性转运体的示意图。
[0087] 表1：血脑屏障中的活性转运体
[0088]活性转运血脑屏障中的生理学功能 示例性底物
体
P-糖蛋白限制磷脂、外源性物质和其它药物在CNS中的累积；调节洛哌丁胺、吗啡、β内啡肽、苯妥英、阿米替林、双丙戊酸钠、环孢霉(P-gP) 药物物质的吸收、分布和消除 素、蛋白酶抑制剂、地高辛、钙通道阻断剂、长春花生物碱、蒽环类、伊维菌素、醛固酮、氢化可的松、地塞米松、紫杉烷、多潘立酮、昂丹
司琼
多 药 耐MRP家族成员介导非偶联物、两性阴离子以及偶联谷胱甘扑热息痛葡萄糖醛酸苷、蛋白酶抑制剂、甲氨蝶呤、氨苄西林 药 蛋 白肽、葡萄糖醛酸酯(glucoronate)和硫酸酯(sulfate)的
(MRP) 家亲脂性化合物的ATP依赖性转运；解毒作用包括排出白
族 三烯代谢物；叶酸转运体
GABA转运GAT1驱使GABA进入神经元；介导GABA从脑的清除 劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、巴氯芬 体(GAT-1
和GAT-2、
BGT-1)
有机阴离限制硫代嘌呤的摄取；转运HVA(多巴胺代谢物)，以及去阿片类肽，包括脑啡肽和δ啡肽II，阴离子化合物，吲哚美辛、水杨子 转 运甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺和组胺的代谢物 酸、西米替丁
(OAT) 系
统
体
P-糖蛋白限制磷脂、外源性物质和其它药物在CNS中的累积；调节洛哌丁胺、吗啡、β内啡肽、苯妥英、阿米替林、双丙戊酸钠、环孢霉(P-gP) 药物物质的吸收、分布和消除 素、蛋白酶抑制剂、地高辛、钙通道阻断剂、长春花生物碱、蒽环类、伊维菌素、醛固酮、氢化可的松、地塞米松、紫杉烷、多潘立酮、昂丹
司琼
多 药 耐MRP家族成员介导非偶联物、两性阴离子以及偶联谷胱甘扑热息痛葡萄糖醛酸苷、蛋白酶抑制剂、甲氨蝶呤、氨苄西林 药 蛋 白肽、葡萄糖醛酸酯(glucoronate)和硫酸酯(sulfate)的
(MRP) 家亲脂性化合物的ATP依赖性转运；解毒作用包括排出白
族 三烯代谢物；叶酸转运体
GABA转运GAT1驱使GABA进入神经元；介导GABA从脑的清除 劳拉西泮、咪达唑仑、地西泮、氯硝西泮、巴氯芬 体(GAT-1
和GAT-2、
BGT-1)
有机阴离限制硫代嘌呤的摄取；转运HVA(多巴胺代谢物)，以及去阿片类肽，包括脑啡肽和δ啡肽II，阴离子化合物，吲哚美辛、水杨子 转 运甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺和组胺的代谢物 酸、西米替丁
(OAT) 系
统
[0089] C.胎盘屏障
[0090] 从母体循环到达胎儿的通路受到胎盘的控制，胎盘是分离母体和胎儿血供的物理屏障。胎盘的主要功能是将营养和氧从母体转移至胎儿且有助于将废弃物从胎儿排出到母
体。因此，胎盘在母体和胎儿循环之间提供连接，同时用作保护胎儿免受母体血流中外来物
质侵袭的屏障。因此，本文所述方法和组合物的一些实施方式用于调节药物、治疗剂、化学
物质和其它物质通过胎盘的通路。在一些实施方式中，方法和组合物涉及调节胎盘屏障以
防止药物经胎盘屏障进入胎儿环境，例如通过使药物经胎盘流出。
体。因此，胎盘在母体和胎儿循环之间提供连接，同时用作保护胎儿免受母体血流中外来物
质侵袭的屏障。因此，本文所述方法和组合物的一些实施方式用于调节药物、治疗剂、化学
物质和其它物质通过胎盘的通路。在一些实施方式中，方法和组合物涉及调节胎盘屏障以
防止药物经胎盘屏障进入胎儿环境，例如通过使药物经胎盘流出。
[0091] 调节胎盘屏障以防止药物或其它外来物质进入胎儿环境是重要的，因为胎 儿对这些物质敏感。研究表明，几乎所有怀孕期间给予的药物在一定程度上都会通过被动扩
散进入胎儿循环，在其生长和发育阶段潜在地损害胎儿。例如，参见Syme，M.R.等，Clin.
Pharmacokinet.43：487-514(2004)，其内容通过引用包括在此。此外，通过位于滋养层胎儿
和母体侧上的各种转运体经胎盘主动泵入的药物对胎儿也有害。对于一些药物来说，易化
扩散也是一种次要的转运机制。因此，调节经胎盘进入路径对于防止胎儿接触母体循环中
存在的药物和其它物质是重要的。
散进入胎儿循环，在其生长和发育阶段潜在地损害胎儿。例如，参见Syme，M.R.等，Clin.
Pharmacokinet.43：487-514(2004)，其内容通过引用包括在此。此外，通过位于滋养层胎儿
和母体侧上的各种转运体经胎盘主动泵入的药物对胎儿也有害。对于一些药物来说，易化
扩散也是一种次要的转运机制。因此，调节经胎盘进入路径对于防止胎儿接触母体循环中
存在的药物和其它物质是重要的。
[0092] 胎盘发育与解剖学结构
[0093] 除了屏障之外，胎盘的功能之一是连接胎儿与靠近子宫底的子宫壁，子宫后壁比前壁更常见。胎儿发育期间，通过交织胎儿和母体形成胎盘，使得母体和胎儿循环系统紧密接近。
[0094] 胎盘胎儿部分由丛密绒毛膜绒毛构成。这些结构再三分叉，在整个胎儿发育过程中尺寸增大。丛密绒毛膜绒毛悬吊在绒毛间的间隙中，从而接触母血。绒毛内的循环通过
子宫动脉传输至间隙，并由子宫静脉转移走。脐动脉的分支进入各个绒毛并终止于毛细管
丛中，血液从毛细管丛脐动脉支流流出。绒毛血管周围围绕有由胶状结缔组织构成的中胚
层薄层，中胚层又被来自滋养层(更深的层)的两层外胚层细胞所覆盖。下一层组织由中
胚层组织构成，形成细胞滋养层或Langhans层。接触母血的浅层是合体滋养层。5个月后，
两层细胞被单层扁平细胞所代替。
子宫动脉传输至间隙，并由子宫静脉转移走。脐动脉的分支进入各个绒毛并终止于毛细管
丛中，血液从毛细管丛脐动脉支流流出。绒毛血管周围围绕有由胶状结缔组织构成的中胚
层薄层，中胚层又被来自滋养层(更深的层)的两层外胚层细胞所覆盖。下一层组织由中
胚层组织构成，形成细胞滋养层或Langhans层。接触母血的浅层是合体滋养层。5个月后，
两层细胞被单层扁平细胞所代替。
[0095] 胎盘母体部分由包含绒毛间的间隙的壁蜕膜(decidua placentalis)形成。如上所述，由于滋养层网络中空间互连和扩大而产生间隙。这种改变涉及较大部分致密层的消
失，但该层较深部分保留并聚集形成基板。基板和子宫肌肉纤维之间是海绵层和边界层。通
过海绵层、边界层和基板，子宫动脉和静脉进出绒毛间的间隙。子宫血管内皮层在绒毛间的
间隙的末端终止，内皮层上附有合体滋养层。致密层的一部分保留且聚集形成一系列隔片，
从基板延伸通过胎盘厚度，将其细分成分离的胎盘的子宫表面上可见的小叶或胎盘母面绒
毛小叶。胎盘母面绒毛小叶用作胎盘内的血管元件。
失，但该层较深部分保留并聚集形成基板。基板和子宫肌肉纤维之间是海绵层和边界层。通
过海绵层、边界层和基板，子宫动脉和静脉进出绒毛间的间隙。子宫血管内皮层在绒毛间的
间隙的末端终止，内皮层上附有合体滋养层。致密层的一部分保留且聚集形成一系列隔片，
从基板延伸通过胎盘厚度，将其细分成分离的胎盘的子宫表面上可见的小叶或胎盘母面绒
毛小叶。胎盘母面绒毛小叶用作胎盘内的血管元件。
[0096] 胎儿和母体血流透过胎盘，前者通过胎盘绒毛血管，后者通过绒毛间的间隙(参见图3)。这两种循环不会混合，由精细的绒毛壁相互分离开。然而，胎 儿血液能够通过绒毛
壁吸收来自母血的氧和营养物质，并给予母血排泄物。纯化的血通过子宫静脉回到胎儿。因
此，胎盘不仅仅建立了母体与胎儿之间的机械连接，而且能为胎儿提供营养、呼吸和排泄。
壁吸收来自母血的氧和营养物质，并给予母血排泄物。纯化的血通过子宫静脉回到胎儿。因
此，胎盘不仅仅建立了母体与胎儿之间的机械连接，而且能为胎儿提供营养、呼吸和排泄。
[0097] 在胚胎和早期胎儿发育期间，母血不会通过胎盘与胎儿循环相互连通。胚胎期期间母血不会灌注胎盘，胎儿-胎盘-母体循环直到怀孕大约第10周才建立。因此，妊娠最
初的10周期间，母血中存在的药物和其它化学物质经细胞外液扩散而进入(循环)。只有
当胎儿-胎盘-母体循环发育和建立之后，母血才会进入胎盘循环。
初的10周期间，母血中存在的药物和其它化学物质经细胞外液扩散而进入(循环)。只有
当胎儿-胎盘-母体循环发育和建立之后，母血才会进入胎盘循环。
[0098] D.胎盘转运机制
[0099] 已知经胎盘交换涉及被动转运、主动转运、易化扩散、吞噬和胞饮。例如，参见Pacifici GM等，Clin.Pharmacokinet.28:235-69(1995)，通过引用包括在此。然而，研究表
明吞噬和胞饮机制太慢，因而对药物和化学物质从母体循环转运到胎儿没有任何显著的影
响。Syme等，(2004)。因此，本文所述方法和组合物的一个实施方式是调节药物、治疗剂、
化学物质以及其它透过胚胎屏障的物质的被动转运、易化扩散和主动转运。
明吞噬和胞饮机制太慢，因而对药物和化学物质从母体循环转运到胎儿没有任何显著的影
响。Syme等，(2004)。因此，本文所述方法和组合物的一个实施方式是调节药物、治疗剂、
化学物质以及其它透过胚胎屏障的物质的被动转运、易化扩散和主动转运。
[0100] 被动转运
[0101] 一个实施方式是调节药物、化学物质和其它透过胎盘屏障的物质的被动转运。被动转运是指分子沿其浓度梯度透过物理屏障如细胞膜。被动扩散不需要能量输入，不可饱
和且不受竞争性抑制剂的作用。当药物通过被动扩散透过胎盘时，在任意给定时间透过的量
取决于母体循环中药物的浓度，其理化性质以及决定药物通过胎盘的难易程度的胎盘性质。
和且不受竞争性抑制剂的作用。当药物通过被动扩散透过胎盘时，在任意给定时间透过的量
取决于母体循环中药物的浓度，其理化性质以及决定药物通过胎盘的难易程度的胎盘性质。
[0102] 低分子量和绝大部分非离子化的高脂溶性药物易于被动扩散。胎盘类似脂质双层膜，因此除任何适用的主动转运机制之外，仅药物的非蛋白结合部分能够自由扩散通过。
[0103] 易化扩散
[0104] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是调节胎盘屏障中的易化扩散机制。易化扩散要求在胎盘内存在载体物质。而且，转运系统在相对于转运体 米-曼二氏常
数(Km)的高浓度下变得饱和。但是，这种转运机制与物质的主动转运不同，不需要能量
输入。易化扩散通常能够平衡母体和胎儿循环之间药物、化学物质或其它物质的浓度。
对于许多物质如碳水化合物来说，当胎儿的功能和代谢需要仅仅通过被动转运不能满足
时，易化扩散提供了一种增加转运速率的方式。Folkart GR等，Am.J.Obstet.Gynecol.，
80:221-223(1960)，通过引用包括在此。
数(Km)的高浓度下变得饱和。但是，这种转运机制与物质的主动转运不同，不需要能量
输入。易化扩散通常能够平衡母体和胎儿循环之间药物、化学物质或其它物质的浓度。
对于许多物质如碳水化合物来说，当胎儿的功能和代谢需要仅仅通过被动转运不能满足
时，易化扩散提供了一种增加转运速率的方式。Folkart GR等，Am.J.Obstet.Gynecol.，
80:221-223(1960)，通过引用包括在此。
[0105] 研究表明，只有少数药物利用易化扩散机制穿越胎盘屏障。更昔洛韦通过载体依赖性系统被摄取进入面向母体的合体滋养层囊泡。HendersonGI等，Am.J.Med.Sci.306：
151-156(1993)。然而，更昔洛韦的转运很可能涉及被动转运与易化扩散机制的组合，
限速转运步骤是被动扩散。Syme等，(2004)。对于头孢菌素、头孢氨苄和糖皮质激素来
说，还在面向母体的合体滋养层膜囊泡中发现了胎盘载体介导的转运系统。Kudo Y等，
Biochim.Biophys.Acta 731：415-420(1989)；Fant ME 等，Biochim.Biophys.Acta 731：
415-420(1983)，通过引用包括在此。由于较少药物利用这种机制，提示结构相关的内源性
化合物如激素和核苷酸最有可能是受益于该转运系统的重要物质。Syme等(2004)。
151-156(1993)。然而，更昔洛韦的转运很可能涉及被动转运与易化扩散机制的组合，
限速转运步骤是被动扩散。Syme等，(2004)。对于头孢菌素、头孢氨苄和糖皮质激素来
说，还在面向母体的合体滋养层膜囊泡中发现了胎盘载体介导的转运系统。Kudo Y等，
Biochim.Biophys.Acta 731：415-420(1989)；Fant ME 等，Biochim.Biophys.Acta 731：
415-420(1983)，通过引用包括在此。由于较少药物利用这种机制，提示结构相关的内源性
化合物如激素和核苷酸最有可能是受益于该转运系统的重要物质。Syme等(2004)。
[0106] 主动转运
[0107] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是使用调节剂或治疗剂来控制药物、化学物质或透过胎盘屏障的其它物质的主动转运。透过胎盘屏障的主动转运与易化扩散或被动转
+ - +
运不同，它需要能量，通常是三磷酸腺苷(ATP)，或通过储存在Na、Cl 或H 提供的跨膜电化学
梯度中的能量。因为输入的能量，主动转运系统可逆浓度梯度进行，但是转运体可发生饱和。
+ - +
运不同，它需要能量，通常是三磷酸腺苷(ATP)，或通过储存在Na、Cl 或H 提供的跨膜电化学
梯度中的能量。因为输入的能量，主动转运系统可逆浓度梯度进行，但是转运体可发生饱和。
[0108] 对营养如氨基酸、维生素和葡萄糖的胎盘转运系统已进行了广泛的研究。参见 Hahn T， 等，Early Pregnancy 2：168-182(1996)；Moe AJ，Am.J.Physiol.268：
C1321-1331(1995)；Bissonnette JM，Mead Johnson Symp.Perinat.Dev.Med.，
18:21-23(1981)，都通过引用包括在此。药物的主动转运通过相同的转运系统发生，最有可
能是因为被转运药物和内源性物质之间的结构类似性。Syme等(2004)。
C1321-1331(1995)；Bissonnette JM，Mead Johnson Symp.Perinat.Dev.Med.，
18:21-23(1981)，都通过引用包括在此。药物的主动转运通过相同的转运系统发生，最有可
能是因为被转运药物和内源性物质之间的结构类似性。Syme等(2004)。
[0109] 主动药物转运体位于面向母体的刷状缘膜(顶膜)或面向胎儿的基底外侧膜 (基底膜)中，它们将药物泵入或泵出合体滋养层。表2总结了胎盘中已鉴定的主动转运体。
[0110] 表2：胎盘中的主动转运
[0111]主动转运 胚胎中的生理学功能 示例性底物
P-糖 蛋白疏水阳离子化合物从胎儿到母体的转运 地高辛、环孢菌素、沙奎那韦、长春新碱、长春碱、紫杉醇、地(P-gP) 塞米松、特非那定、西罗莫司、奎尼丁、昂丹司琼、洛哌丁胺
多药耐药蛋谷胱甘肽、硫酸盐和谷胱甘肽偶联物(二阴离子硫酸化胆甲氨蝶呤、依托泊苷、长春新碱、顺铂、长春碱、HIV蛋白酶抑白1(MRP1) 盐)从胎儿到母体的转运 制剂
多药耐药蛋谷胱甘肽、硫酸盐和谷胱甘肽偶联物(二阴离子硫酸化胆依托泊苷、顺铂、多柔比星、长春新碱、长春碱、甲氨蝶呤、对白2(MRP2) 盐、胆红素葡萄糖醛酸苷、雌二醇葡萄糖醛酸苷)从胎儿到乙酰氨基酚、葡萄糖醛酸苷、格雷沙星、氨苄西林 母体的转运
多药耐药蛋阴离子偶联物从胎儿到母体的转运 甲氨蝶呤、依托泊苷
白3(MRP3)
乳腺癌耐受未知 托泊替康、米托蒽醌、多柔比星、柔红霉素
蛋白(BCRP)
5-羟色胺转5-羟色胺的转运 安非他明
运体(SERT)
去甲肾上腺多巴胺和去甲肾上腺素的转运 安非他明
素转运体
(NET)
神经元外单5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺的转运 安非他明、丙米嗪、地昔帕明、可乐定、西米替丁 胺转运体
(OCT3)
有机阳离肉毒碱从母体到胎儿的转运 去氧麻黄碱、奎尼丁、维拉帕米、美吡拉敏
子转运体
(OCTN)
单羧酸酯转乳酸盐和丙酮酸盐从胎儿到母体的转运 丙戊酸
运体
二羧酸酯转琥珀酸盐和α-酮戊二酸盐从母体到胎儿的转运 未知
运体
钠/多种维生物素和泛酸盐从母体到胎儿的转运 卡马西平、扑米酮
生素转运体
(SMVT)
P-糖 蛋白疏水阳离子化合物从胎儿到母体的转运 地高辛、环孢菌素、沙奎那韦、长春新碱、长春碱、紫杉醇、地(P-gP) 塞米松、特非那定、西罗莫司、奎尼丁、昂丹司琼、洛哌丁胺
多药耐药蛋谷胱甘肽、硫酸盐和谷胱甘肽偶联物(二阴离子硫酸化胆甲氨蝶呤、依托泊苷、长春新碱、顺铂、长春碱、HIV蛋白酶抑白1(MRP1) 盐)从胎儿到母体的转运 制剂
多药耐药蛋谷胱甘肽、硫酸盐和谷胱甘肽偶联物(二阴离子硫酸化胆依托泊苷、顺铂、多柔比星、长春新碱、长春碱、甲氨蝶呤、对白2(MRP2) 盐、胆红素葡萄糖醛酸苷、雌二醇葡萄糖醛酸苷)从胎儿到乙酰氨基酚、葡萄糖醛酸苷、格雷沙星、氨苄西林 母体的转运
多药耐药蛋阴离子偶联物从胎儿到母体的转运 甲氨蝶呤、依托泊苷
白3(MRP3)
乳腺癌耐受未知 托泊替康、米托蒽醌、多柔比星、柔红霉素
蛋白(BCRP)
5-羟色胺转5-羟色胺的转运 安非他明
运体(SERT)
去甲肾上腺多巴胺和去甲肾上腺素的转运 安非他明
素转运体
(NET)
神经元外单5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、组胺的转运 安非他明、丙米嗪、地昔帕明、可乐定、西米替丁 胺转运体
(OCT3)
有机阳离肉毒碱从母体到胎儿的转运 去氧麻黄碱、奎尼丁、维拉帕米、美吡拉敏
子转运体
(OCTN)
单羧酸酯转乳酸盐和丙酮酸盐从胎儿到母体的转运 丙戊酸
运体
二羧酸酯转琥珀酸盐和α-酮戊二酸盐从母体到胎儿的转运 未知
运体
钠/多种维生物素和泛酸盐从母体到胎儿的转运 卡马西平、扑米酮
生素转运体
(SMVT)
[0112] [0112] P-糖蛋白(P-gP)
[0113] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是调节胎盘P-gP转运体。多药耐药基因(MDR1)产物，P-糖蛋白，是ATP-结合盒(ABC)转运体家族的成员。在胎盘中，P-gP在
刷状缘膜的滋养层细胞中表达，在基底膜中不表达。Cordon-Cardo C.等，J.Histochem.
Cytochem.38:1277-87(1990)；Sugawara I，等，Cancer Res.48：1926-1929(1988)，其内容
通过引用包括在此。研究表明，胎盘P-gP调节环孢菌素、长春新碱、长春碱、地高辛转运入
滋养层细胞。Ushigome F，等，Eur.J.Pharmacol.408:1-10(2000)；Pavek P，等，J.Pharm.
Sci.10:1583-1592(2001)，通过引用包括在此。但是，药物主要以胎儿到母体的转运方向转
运，因而减少了胎儿对药物的接触。Ushigame等(2000)。
刷状缘膜的滋养层细胞中表达，在基底膜中不表达。Cordon-Cardo C.等，J.Histochem.
Cytochem.38:1277-87(1990)；Sugawara I，等，Cancer Res.48：1926-1929(1988)，其内容
通过引用包括在此。研究表明，胎盘P-gP调节环孢菌素、长春新碱、长春碱、地高辛转运入
滋养层细胞。Ushigome F，等，Eur.J.Pharmacol.408:1-10(2000)；Pavek P，等，J.Pharm.
Sci.10:1583-1592(2001)，通过引用包括在此。但是，药物主要以胎儿到母体的转运方向转
运，因而减少了胎儿对药物的接触。Ushigame等(2000)。
[0114] mdrla(P-gP)敲除-/-)小鼠的研究显示了P-gP转运体在减少胎儿接触药物和其它化学物质或物质中的重要性。例如，Lankas等(Reprod.Toxicol.12:457-463(1998)，通
过引用包括在此)已揭示，在mdrla敲除小鼠中给予杀虫药除虫菌素的同分异构体与100％
胎儿腭裂发病率有关。相反，在与试验敲除小鼠相同的剂量下，杂合(+/-)小鼠敏感性较低
而纯合(+/+)小鼠不敏感。此外，接触化学物质的程度与P-gP的表达负相关，P-gP的表达
由胎儿基因分型决定。mdrla敲除小鼠的其它研究证实，P-gP转运体起着主要的胎儿保护
性作用。Smit JW，等，J.Clin.Invest.104:1441-1447(1999)。
过引用包括在此)已揭示，在mdrla敲除小鼠中给予杀虫药除虫菌素的同分异构体与100％
胎儿腭裂发病率有关。相反，在与试验敲除小鼠相同的剂量下，杂合(+/-)小鼠敏感性较低
而纯合(+/+)小鼠不敏感。此外，接触化学物质的程度与P-gP的表达负相关，P-gP的表达
由胎儿基因分型决定。mdrla敲除小鼠的其它研究证实，P-gP转运体起着主要的胎儿保护
性作用。Smit JW，等，J.Clin.Invest.104:1441-1447(1999)。
[0115] 多药耐药相关蛋白(MRP)家族
[0116] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是调节胎盘MRP转运体。MRP家族由七个成员组成，称为MRP1到MRP7。综述参见Borst P，等，J.Natl.CancerInst.92：
1295-1302(2000)，通过引用包括在此。在人胎盘中，已鉴定了至少三个MRP家族的成
员：MRP1、MRP2 和 MRP3。Sugawara I， 等，Cancer Lett.112:23-31(1997)；St-Pierre
V， 等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.279:R1495-1503(2000)；Flens MJ
等，Am.J.Pathol.148：1237-1247(1996)，通过引用包括在此。发现MRP1和MRP3主要
位于胎盘微毛细管的胎儿内皮细胞中。Hipfher DR，等，Biochim.Biophys.Acta 1461：
359-376(1999)。MRP2、 MRP3以及较低程度的MRP1也在合体滋养层的顶膜中表达。
Sugawara等，(1997)；Flens等(1996)和St.-Pierre等(2000)。
1295-1302(2000)，通过引用包括在此。在人胎盘中，已鉴定了至少三个MRP家族的成
员：MRP1、MRP2 和 MRP3。Sugawara I， 等，Cancer Lett.112:23-31(1997)；St-Pierre
V， 等，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.279:R1495-1503(2000)；Flens MJ
等，Am.J.Pathol.148：1237-1247(1996)，通过引用包括在此。发现MRP1和MRP3主要
位于胎盘微毛细管的胎儿内皮细胞中。Hipfher DR，等，Biochim.Biophys.Acta 1461：
359-376(1999)。MRP2、 MRP3以及较低程度的MRP1也在合体滋养层的顶膜中表达。
Sugawara等，(1997)；Flens等(1996)和St.-Pierre等(2000)。
[0117] MRP-相关胎盘蛋白主要沿胎儿到母体的转运方向转运多种物质。因此，研究者提出，MRP-转运体通过将代谢末端产物从胎儿排泄至母体而产生胎儿保护作用。St.-Pierre
等(2000)；Cui Y，等，Mol.Pharmacol.55:929-937(1999)，通过引用包括在此。
等(2000)；Cui Y，等，Mol.Pharmacol.55:929-937(1999)，通过引用包括在此。
[0118] 乳腺癌耐受蛋白(BCRP)
[0119] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是调节胎盘BCRP转运体。BCRP，一 种ATP-驱动 的转运 体，在 胎盘中 高度 表达。Allikmets R.，等，
CancerRes.58:5337-5339(1998)，通过引用包括在此。BCRP与肿瘤细胞耐受化疗
剂(例如托泊替康、米托蒽醌、多柔比星和柔红霉素)有关。Allen JD，等，Cancer
Res.59:4237-4241(1999)。还显示在小鼠中，BCRP能够限制托泊替康和米托蒽醌进入胎儿。
Jonker JW等，J.Natl.Cancer Inst.92:1651-1656(2000)，通过引用包括在此。
CancerRes.58:5337-5339(1998)，通过引用包括在此。BCRP与肿瘤细胞耐受化疗
剂(例如托泊替康、米托蒽醌、多柔比星和柔红霉素)有关。Allen JD，等，Cancer
Res.59:4237-4241(1999)。还显示在小鼠中，BCRP能够限制托泊替康和米托蒽醌进入胎儿。
Jonker JW等，J.Natl.Cancer Inst.92:1651-1656(2000)，通过引用包括在此。
[0120] 单胺转运体
[0121] 另一个实施方式是调节胎盘中的单胺转运体。研究已鉴定胎盘单胺转运体是5-羟色胺转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和神经元外单胺转运
体 (OCT3)。Ramamoorthy S， 等，Placeta 14:449-461(1993)；Ramamoorthy S.， 等，
Biochem.32:1346-1353(1993)；Kekuda R.，等，J.Biol.Chem.273:15971-15979(1998)，所
+ -
有通过引用包括在此。SERT和NET从跨膜Na 和Cl 电化学梯度获得能量，主要位于胎盘
滋养层的刷状缘膜中。SERT和NET将5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素从母体循环转运至
胎儿。SERT和NET转运体的药物底物包括安非他明，虽然可卡因和非三环类抗抑郁药能高
亲和力地结合SERT和NET转运体而不转运透过膜。
体 (OCT3)。Ramamoorthy S， 等，Placeta 14:449-461(1993)；Ramamoorthy S.， 等，
Biochem.32:1346-1353(1993)；Kekuda R.，等，J.Biol.Chem.273:15971-15979(1998)，所
+ -
有通过引用包括在此。SERT和NET从跨膜Na 和Cl 电化学梯度获得能量，主要位于胎盘
滋养层的刷状缘膜中。SERT和NET将5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素从母体循环转运至
胎儿。SERT和NET转运体的药物底物包括安非他明，虽然可卡因和非三环类抗抑郁药能高
亲和力地结合SERT和NET转运体而不转运透过膜。
[0122] OCT3位于基底膜上，通过Na+和Cl-独立系统转运5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素和组胺。Ganapathy V等，J.Pharmacol.Exp.Ther.294:413-420(2000)；Kekuda等
(1998)。安非他明、丙米嗪和地昔帕明可透过胎盘OCT3主 动转运。
(1998)。安非他明、丙米嗪和地昔帕明可透过胎盘OCT3主 动转运。
[0123] 有机阳离子转运体
[0124] 本发明又一个实施方式是调节胎盘有机阳离子转运体。已鉴定了胎盘Na+-驱动的有机阳离子转运体2(OCTN2)，其位于合体滋养层的基底膜上。Wu X等，J.Pharmacol.
Exp.Ther.290:1482-1492(1999)，通过引用包括在此。胎盘OCTN2沿母体到胎儿的转运方
向将肉毒碱转运透过胎盘。Ohashi R.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：778-784(1999)，
通过引用包括在此。研究鉴定去氧麻黄碱、奎尼丁、维拉帕米、美吡拉敏、地昔帕明、二甲基
阿米洛利、西米替丁和普鲁卡因胺是OCTN2的药物底物。Wu X，等，Biochem.Biophys.Res.
Commun.246:589-595(1998)；Wu X，等，Biochim.Biophys.Acta 1466:315-327(2000)，通过
引用包括在此。
Exp.Ther.290:1482-1492(1999)，通过引用包括在此。胎盘OCTN2沿母体到胎儿的转运方
向将肉毒碱转运透过胎盘。Ohashi R.，等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291：778-784(1999)，
通过引用包括在此。研究鉴定去氧麻黄碱、奎尼丁、维拉帕米、美吡拉敏、地昔帕明、二甲基
阿米洛利、西米替丁和普鲁卡因胺是OCTN2的药物底物。Wu X，等，Biochem.Biophys.Res.
Commun.246:589-595(1998)；Wu X，等，Biochim.Biophys.Acta 1466:315-327(2000)，通过
引用包括在此。
[0125] 单羧酸酯转运体和二羧酸酯转运体
[0126] 本文所述方法和组合物的另一个实施方式是调节单羧酸酯(MCT)和二羧酸酯(NaDC3)转运体。利用电化学梯度转运的MCT(例如乳酸酯转运体)和NaDC3(例如琥珀酸酯
转运体)位于胎盘的刷状缘膜上，较少程度的MCT在基底膜中表达。Price NT，等，Biochem.
J.329:321-328(1998)；Ganapathy V，等，BiochemJ.249:179-184(1988)；Balkovetz DF，
等，263：13823-13830(1988)，所有都透过引用包括在此。畸胎形成物质丙戊酸是MCT转运
的底物，与乳酸酯竞争转运透过胎盘屏障。Nakamura H.等，Pharm.Res.19:154-161(2002)，
通过引用包括在此。
转运体)位于胎盘的刷状缘膜上，较少程度的MCT在基底膜中表达。Price NT，等，Biochem.
J.329:321-328(1998)；Ganapathy V，等，BiochemJ.249:179-184(1988)；Balkovetz DF，
等，263：13823-13830(1988)，所有都透过引用包括在此。畸胎形成物质丙戊酸是MCT转运
的底物，与乳酸酯竞争转运透过胎盘屏障。Nakamura H.等，Pharm.Res.19:154-161(2002)，
通过引用包括在此。
[0127] III转运体调节剂(例如，活化剂或抑制剂)
[0128] 本发明提供了用于降低或消除物质在CNS和/或胎儿中的作用的方法和组合物。在一些实施方式中，本文所述组合物和实施方式调节药物或其它化合物从生理区室流出的
量，包括通过BBB或胎儿转运蛋白如P-gP转运体透过血脑屏障和/或胎盘屏障。在一些实
施方式中，这些调节剂激活和/或增加通过BBB或胎儿转运蛋白例如P-gP在血脑屏障和/
或胎盘屏障上的流出量。
量，包括通过BBB或胎儿转运蛋白如P-gP转运体透过血脑屏障和/或胎盘屏障。在一些实
施方式中，这些调节剂激活和/或增加通过BBB或胎儿转运蛋白例如P-gP在血脑屏障和/
或胎盘屏障上的流出量。
[0129] 调节剂可以是任何合适的调节剂。在一些实施方式中，可用于本发明的调节剂是多酚，例如黄酮类。合适的调节剂包括来自绿茶的儿茶素，包括(-)表儿茶素。参见
Wang，E，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.297:412-418(2002)；Zhou，S.，等，Drug Metabol.
Rev.36:57-104(2004)，其内容都通过引用包括在此。本文使用的其它合适的调节剂，例如
P-gP调节剂包括黄酮醇，包括但不限于山奈酚、槲皮素和高良姜黄素。
Wang，E，等，Biochem.Biophys.Res.Comm.297:412-418(2002)；Zhou，S.，等，Drug Metabol.
Rev.36:57-104(2004)，其内容都通过引用包括在此。本文使用的其它合适的调节剂，例如
P-gP调节剂包括黄酮醇，包括但不限于山奈酚、槲皮素和高良姜黄素。
[0130] 在其它实施方式中，P-gP转运体调节剂可包括小分子物质，包括2-p-甲苯基-5，6，7，8-四氢苯并[d]咪唑并[2，1-b]噻唑；1-咔唑-9-基-3-(3，5-二甲基
吡唑-1-基)-丙-2-醇；2-(4-氯代-3，5-二甲基苯氧基)-N-(2-苯基-2H-苯并
三唑-5-基)-乙酰胺；N-[2-(4-氯代-苯基)-乙酰基]-N’-(4，7-二甲基-喹唑
3
啉-2-基)-胍；1-苄基-7，8-二甲氧基-3-苯基-H-吡唑并[3，4-c]异喹啉；N-(3-苯
8
并噁唑-2-基-4-羟苯基)-2-p-甲苯氧基乙酰胺；8-烯丙基-2-苯基-H-1，3a，8-三氮
杂环丙烷[a]茚；3-(4-氯代-苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑；2-苯乙基硫
烷基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；(5，12，13-三氮杂-茚并
1
[1，2-b]蒽-13-基)-乙酸乙酯；2，2’-(1-苯基-H-1，2，4-三唑-3，5-二基)双酚；和
2-(2-氯代-苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑。参见Kondratov，等，Proc.
Natl.Acad.Sci.98：14078-14083(2001)，其内容通过引用包括在此。
吡唑-1-基)-丙-2-醇；2-(4-氯代-3，5-二甲基苯氧基)-N-(2-苯基-2H-苯并
三唑-5-基)-乙酰胺；N-[2-(4-氯代-苯基)-乙酰基]-N’-(4，7-二甲基-喹唑
3
啉-2-基)-胍；1-苄基-7，8-二甲氧基-3-苯基-H-吡唑并[3，4-c]异喹啉；N-(3-苯
8
并噁唑-2-基-4-羟苯基)-2-p-甲苯氧基乙酰胺；8-烯丙基-2-苯基-H-1，3a，8-三氮
杂环丙烷[a]茚；3-(4-氯代-苄基)-5-(2-甲氧基苯基)-[1，2，4]噁二唑；2-苯乙基硫
烷基-5，6，7，8-四氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；(5，12，13-三氮杂-茚并
1
[1，2-b]蒽-13-基)-乙酸乙酯；2，2’-(1-苯基-H-1，2，4-三唑-3，5-二基)双酚；和
2-(2-氯代-苯基)-5-(5-甲基噻吩-2-基)-[1，3，4]噁二唑。参见Kondratov，等，Proc.
Natl.Acad.Sci.98：14078-14083(2001)，其内容通过引用包括在此。
[0131] 在一个实施方式中，使用P-gP底物来抑制透过血脑屏障和/或胎盘的转运。多药耐药蛋白由MDR(多药耐药)基因编码的质膜蛋白家族构成。该家族最佳鉴定成员P-糖蛋
白(P-gP)以位于膜上的药物流出转运机制起作用，能够从细胞内的细胞质主动泵出许多
药物底物(包括所有目前处方(prescribe)的HIV-蛋白酶抑制剂和许多抗癌药)，显著缓
解它们的局部作用。P-gP流出活性对HIV-蛋白酶抑制剂的临床影响是降低脑中药物浓度，
这可使药物治疗(的结果)不一致(inconsistent)和不成功。但是，如果所述药物治疗的
目的是实现局部作用、限制生物利用度和减少CNS(或其它组织)接触，给予包含在药物制
剂中的P-gP亲和性化合物(“底物”)是有益的。
白(P-gP)以位于膜上的药物流出转运机制起作用，能够从细胞内的细胞质主动泵出许多
药物底物(包括所有目前处方(prescribe)的HIV-蛋白酶抑制剂和许多抗癌药)，显著缓
解它们的局部作用。P-gP流出活性对HIV-蛋白酶抑制剂的临床影响是降低脑中药物浓度，
这可使药物治疗(的结果)不一致(inconsistent)和不成功。但是，如果所述药物治疗的
目的是实现局部作用、限制生物利用度和减少CNS(或其它组织)接触，给予包含在药物制
剂中的P-gP亲和性化合物(“底物”)是有益的。
[0132] 在一些实施方式中，本发明采用BBB转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，本发明采用BBB转运蛋白即ABC转运蛋白的调节剂。在一些实施方式中，本发明采用BBB转运
蛋白活化剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调 节剂是P-gP调节剂，例如P-gP的活化
剂。
蛋白活化剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调 节剂是P-gP调节剂，例如P-gP的活化
剂。
[0133] 本发明组合物和方法中使用的一类化合物是多酚。许多多酚是BBB转运蛋白的调节剂；但是，无论由于何种机制，降低物质一种或多种CNS作用的任何合适的多酚都可用于
本发明的组合物和方法。
本发明的组合物和方法。
[0134] 一种尤其有用的多酚是黄酮类。基于化学结构的不同，饮食中富含最多的多酚即黄酮类可分成亚组。基本的黄酮类结构如下所示(通式I)：
[0135]
[0136] 其中，2，3键可饱和或不饱和，其中，每个R可独立地选自：氢、取代或未取代的羟基、取代或未取代的胺、取代或未取代的硫醇、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代
的C1-C10炔基、取代或未取代的C1-C10链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂
芳基、取代或未取代的C5-C10环烷基、取代或未取代的C5-C10杂环烷基、取代或未取代的
C1-C10脂肪族酰基、取代或未取代的C1-C10芳香族酰基、三烷基甲硅烷基、取代或未取代
的醚、碳水化合物和取代的碳水化合物；
的C1-C10炔基、取代或未取代的C1-C10链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂
芳基、取代或未取代的C5-C10环烷基、取代或未取代的C5-C10杂环烷基、取代或未取代的
C1-C10脂肪族酰基、取代或未取代的C1-C10芳香族酰基、三烷基甲硅烷基、取代或未取代
的醚、碳水化合物和取代的碳水化合物；
[0137] 及其药学上可接受的盐、醚、前药、类似物、同分异构体、立体异构体或互变异构体。
[0138] 如本文所用，“碳水化合物”包括但不限于：单糖、二糖、低聚糖或多糖。单糖包括但不限于：阿洛糖、阿卓糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、葡萄糖、半乳糖、塔罗糖和果糖。二糖包括
但不限于：葡萄糖鼠李糖(glucorhamnose)、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳糖蔗糖、N-乙
酰基乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、hesperodinose和芸香糖。低
聚糖包括但不限于：棉子糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、
半乳四糖、异葡糖基麦芽糖、环糊精(α-CD)或环麦芽六糖、β-环糊精(β-CD)或环麦芽
七糖和γ-环糊精(γ-CD)或环麦芽八糖。多糖包括但不限于：木聚糖、甘露聚糖、半乳 聚
糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖、半乳甘露聚糖、黄素(xanthan)和透明质烷。一些
例子包括但不限于：淀粉、糖原、纤维素、菊糖、壳多糖、直链淀粉和支链淀粉。
但不限于：葡萄糖鼠李糖(glucorhamnose)、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、半乳糖蔗糖、N-乙
酰基乳糖胺、纤维二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、蜜二糖、樱草糖、hesperodinose和芸香糖。低
聚糖包括但不限于：棉子糖、霉菌赤藓醛糖、潘糖、纤维三糖、麦芽三糖、麦芽四糖、木二糖、
半乳四糖、异葡糖基麦芽糖、环糊精(α-CD)或环麦芽六糖、β-环糊精(β-CD)或环麦芽
七糖和γ-环糊精(γ-CD)或环麦芽八糖。多糖包括但不限于：木聚糖、甘露聚糖、半乳 聚
糖、葡聚糖、阿拉伯聚糖、石耳素、胶凝糖、半乳甘露聚糖、黄素(xanthan)和透明质烷。一些
例子包括但不限于：淀粉、糖原、纤维素、菊糖、壳多糖、直链淀粉和支链淀粉。
[0139]
[0140] 葡萄糖 半乳糖 果糖
[0141]
[0142] 蔗糖 乳糖 麦芽糖
[0143] 在一些实施方式中，本发明使用分子是平面的黄酮类。在一些实施方式中，本发明使用2-3键不饱和的黄酮类。在一些实施方式中，本发明使用3-位羟基化的黄酮类。在一
些实施方式中，本发明使用2-3键不饱和且3-位羟基化的黄酮类(例如，黄酮醇)。
些实施方式中，本发明使用2-3键不饱和且3-位羟基化的黄酮类(例如，黄酮醇)。
[0144] 在一些实施方式中，本发明使用一种或多种选自下组的黄酮类：槲皮素、异槲皮素、黄酮e、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素和表儿茶素。在一些实施方式中，本发明使用一种或多种选自下
组的黄酮类：槲皮素、异槲皮素、芹菜甙元、野漆树甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、柚皮素、橙皮素、根皮素和染料木素。这些化合物的结构是本领域众
所周知的。例如参见Critchfield等(1994)Biochem.Pharmacol 7：1437-1445。
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素和表儿茶素。在一些实施方式中，本发明使用一种或多种选自下
组的黄酮类：槲皮素、异槲皮素、芹菜甙元、野漆树甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、柚皮素、橙皮素、根皮素和染料木素。这些化合物的结构是本领域众
所周知的。例如参见Critchfield等(1994)Biochem.Pharmacol 7：1437-1445。
[0145] 在一些实施方式中，本发明使用黄酮醇。在一些实施方式中，黄酮醇选自：槲皮素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、杨梅黄酮、高良姜黄素、山奈酚及其组 合。在一些实施方式中，
黄酮醇选自：槲皮素、高良姜黄素和山奈酚及其组合。在一些实施方式中，黄酮醇是槲皮素。
在一些实施方式中，黄酮醇是高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮醇是山奈酚。
黄酮醇选自：槲皮素、高良姜黄素和山奈酚及其组合。在一些实施方式中，黄酮醇是槲皮素。
在一些实施方式中，黄酮醇是高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮醇是山奈酚。
[0146] 一种特别有用的黄酮醇是槲皮素。槲皮素可用于阐述本发明中使用的制剂和方法，但是应理解，槲皮素的讨论同样可应用于本发明中使用的其它黄酮类、黄酮醇和多酚，
例如山奈酚和高良姜黄素。
例如山奈酚和高良姜黄素。
[0147] 槲皮素的结构如下所示(通式II)：
[0148]
[0149] 其中，每个OR是OH(即，3-OH，5-OH，7-OH，3’-OH和4’-OH)，每个R是H。碳的数量与通式I相同。本发明一些实施方式中使用这种形式的槲皮素。如本文所用，术语“槲皮
素”还包括槲皮素的衍生物，其中每个R独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取
代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-C10脂肪族酰基、取代或未取代的C1-C10芳香族酰
基、三烷基甲硅烷基、取代或未取代的醚、碳水化合物和取代的碳水化合物；
素”还包括槲皮素的衍生物，其中每个R独立地选自：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取
代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-C10脂肪族酰基、取代或未取代的C1-C10芳香族酰
基、三烷基甲硅烷基、取代或未取代的醚、碳水化合物和取代的碳水化合物；
[0150] 及其药学上可接受的盐、醚、前药、类似物、同分异构体、立体异构体或互变异构体。此外，如本文所用，术语“槲皮素”还包括槲皮素的代谢物如槲皮素3-O-葡萄糖醛酸
苷。
苷。
[0151] 在一些实施方式中，槲皮素是碳水化合物-衍生物形式，例如槲皮素-O-糖。本发明中使用的槲皮素-O-糖包括但不限于：槲皮素3-O-糖苷、槲皮素3-O-葡萄糖鼠李糖苷、
槲皮素3-O-半乳糖苷、槲皮素3-O-木糖苷和槲皮素3-O-鼠李糖苷。在一些实施方式中，
本发明使用槲皮素7-O-糖。
槲皮素3-O-半乳糖苷、槲皮素3-O-木糖苷和槲皮素3-O-鼠李糖苷。在一些实施方式中，
本发明使用槲皮素7-O-糖。
[0152] 在一些实施方式中，本发明使用槲皮素苷元。在一些实施方式中，使用苷元和碳水化合物衍生的槲皮素的组合。应理解，各种形式的槲皮素可能具有适用于本发明组合物和
方法的不同性质，给药途径可决定组合物和方法中使用的槲皮素形式或形式组合的选择。
单一形式或形式组合的选择是常规实验决定 的。
方法的不同性质，给药途径可决定组合物和方法中使用的槲皮素形式或形式组合的选择。
单一形式或形式组合的选择是常规实验决定 的。
[0153] 因此，在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物或方法，其采用槲皮素来降低或消除物质诸如治疗剂如镇痛药等物质的一种或多种CNS或胎儿作用。
[0154] 在一些实施方式中，提供的槲皮素是适合口服给药的形式。槲皮素O-糖的口服生物利用度通常优于槲皮素苷元的口服生物利用度。各组分的生物利用度取决于：1)碳水
化合物部分的位置和ii)悬垂的糖单元。此外，认为各种槲皮素糖苷的吸收与特异的载体
有关，也与特异的肠β-葡糖苷酶有关。体内分布后，发现主要代谢物槲皮素葡萄糖醛酸苷
(例如，槲皮素3-O-葡萄糖醛酸苷)。口服生物利用度对食物因素敏感。
化合物部分的位置和ii)悬垂的糖单元。此外，认为各种槲皮素糖苷的吸收与特异的载体
有关，也与特异的肠β-葡糖苷酶有关。体内分布后，发现主要代谢物槲皮素葡萄糖醛酸苷
(例如，槲皮素3-O-葡萄糖醛酸苷)。口服生物利用度对食物因素敏感。
[0155] 在口服递送槲皮素的组合物中，一些实施方式使用碳水化合物的衍生形式(在这里也称为“槲皮素糖”)。在一些实施方式中，槲皮素口服制剂中使用槲皮素-3-O-糖苷；在
一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，槲皮素口服制
剂中使用槲皮素3-O-葡萄糖鼠李糖苷；在一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的
赋形剂。在一些实施方式中，槲皮素口服制剂中使用槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素3-O-葡萄
糖鼠李糖苷的组合；在一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的赋形剂。基于口服生
物利用度、代谢、胃肠道或其它副作用的发生率以及本领域已知的其它因素，也可使用槲皮
素的其它碳水化合物衍生形式，或如上所述其它形式的槲皮素衍生物。常规实验可确定衍
生形式槲皮素(包括苷元和糖苷)的生物利用度。例如，参见Graefe等，J.Clin.Pharmacol.
(2001)451:492-499；Arts等.(2004)Brit.J.Nutr.91:841-847；Moon等(2001)Free Rad.
Biol.Med.30:1274-1285；Hollman等(1995)Am.J.Clin.Nutr.62:1276-1282；Jenaelle等
(2005)Nutr.J.4:1，和Cermak等(2003)J.Nutr.133:2802-2807，所有内容通过引用包括在
此。
一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，槲皮素口服制
剂中使用槲皮素3-O-葡萄糖鼠李糖苷；在一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的
赋形剂。在一些实施方式中，槲皮素口服制剂中使用槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素3-O-葡萄
糖鼠李糖苷的组合；在一些实施方式中，组合物中包含药学上可接受的赋形剂。基于口服生
物利用度、代谢、胃肠道或其它副作用的发生率以及本领域已知的其它因素，也可使用槲皮
素的其它碳水化合物衍生形式，或如上所述其它形式的槲皮素衍生物。常规实验可确定衍
生形式槲皮素(包括苷元和糖苷)的生物利用度。例如，参见Graefe等，J.Clin.Pharmacol.
(2001)451:492-499；Arts等.(2004)Brit.J.Nutr.91:841-847；Moon等(2001)Free Rad.
Biol.Med.30:1274-1285；Hollman等(1995)Am.J.Clin.Nutr.62:1276-1282；Jenaelle等
(2005)Nutr.J.4:1，和Cermak等(2003)J.Nutr.133:2802-2807，所有内容通过引用包括在
此。
[0156] 在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，所述组合物包含至少约1、5、10、20、30、40、50、60、70、
80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一
种口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、
95、99、99.5、99.9、 99.99或100％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一
种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素-O-糖、或约10-100％的槲皮素-O-糖、或约
20-100％的槲皮素-O-糖、或约50-100％的槲皮素-O-糖、或约80-100％的槲皮素-O-糖、
或约90-100％的槲皮素-O-糖、或约95-100％的槲皮素-O-糖、或约99-100％的槲皮
素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮
素-O-糖、或约10-90％的槲皮素-O-糖、或约20-90％的槲皮素-O-糖、或约50-90％的槲
皮素-O-糖、或约80-90％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-75％的槲皮素-O-糖、或约10-75％的槲皮素-O-糖、或约20-75％的槲
皮素-O-糖、或约50-75％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-50％的槲皮素-O-糖、或约10-50％的槲皮素-O-糖、或约20-50％的槲
皮素-O-糖、或约30-50％的槲皮素-O-糖、或约40-50％的槲皮素-O-糖。在一些实施方
式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-O-糖、或约10-40％的
槲皮素-O-糖、或约20-40％的槲皮素-O-糖、或约30-40％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-30％的槲皮素-O-糖、或约10-30％
的槲皮素-O-糖、或约20-30％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组
合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-O-糖、或约10-20％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-10％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、
95、96、97、98或99％的槲皮素-O-糖。
80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一
种口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、
95、99、99.5、99.9、 99.99或100％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一
种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素-O-糖、或约10-100％的槲皮素-O-糖、或约
20-100％的槲皮素-O-糖、或约50-100％的槲皮素-O-糖、或约80-100％的槲皮素-O-糖、
或约90-100％的槲皮素-O-糖、或约95-100％的槲皮素-O-糖、或约99-100％的槲皮
素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮
素-O-糖、或约10-90％的槲皮素-O-糖、或约20-90％的槲皮素-O-糖、或约50-90％的槲
皮素-O-糖、或约80-90％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-75％的槲皮素-O-糖、或约10-75％的槲皮素-O-糖、或约20-75％的槲
皮素-O-糖、或约50-75％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-50％的槲皮素-O-糖、或约10-50％的槲皮素-O-糖、或约20-50％的槲
皮素-O-糖、或约30-50％的槲皮素-O-糖、或约40-50％的槲皮素-O-糖。在一些实施方
式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-O-糖、或约10-40％的
槲皮素-O-糖、或约20-40％的槲皮素-O-糖、或约30-40％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-30％的槲皮素-O-糖、或约10-30％
的槲皮素-O-糖、或约20-30％的槲皮素-O-糖。在一些实施方式中，本发明提供了一种组
合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-O-糖、或约10-20％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-10％的槲皮素-O-糖。在一些实施
方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、
95、96、97、98或99％的槲皮素-O-糖。
[0157] 一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含至少约1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、
90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不多于约2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、
90、95、99、99.5、99.9、99.99或100％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明
提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-100％的槲皮
素-3-O-糖苷、或约20-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约50-100％的槲皮素-3-O- 糖苷、或
约80-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约90-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约95-100％的槲
皮素-3-O-糖苷或约99-100％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种
组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-90％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约20-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约50-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约80-90％的槲皮
素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-75％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约10-75％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-75％的槲皮素-3-O-糖苷、或
约50-75％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物
包含约1-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-50％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约30-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约40-50％的槲皮素-3-O-糖苷。在
一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约10-40％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-40％的槲皮素-3-O-糖苷、或约30-40％的槲皮
素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-30％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约10-30％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-30％的槲皮素-3-O-糖苷。在
一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约10-20％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合
物包含约1-10％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组
合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮素-3-O-糖
苷。
90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不多于约2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、
90、95、99、99.5、99.9、99.99或100％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明
提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-100％的槲皮
素-3-O-糖苷、或约20-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约50-100％的槲皮素-3-O- 糖苷、或
约80-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约90-100％的槲皮素-3-O-糖苷、或约95-100％的槲
皮素-3-O-糖苷或约99-100％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种
组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-90％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约20-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约50-90％的槲皮素-3-O-糖苷、或约80-90％的槲皮
素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-75％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约10-75％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-75％的槲皮素-3-O-糖苷、或
约50-75％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物
包含约1-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约10-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-50％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约30-50％的槲皮素-3-O-糖苷、或约40-50％的槲皮素-3-O-糖苷。在
一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约10-40％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-40％的槲皮素-3-O-糖苷、或约30-40％的槲皮
素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-30％的槲
皮素-3-O-糖苷、或约10-30％的槲皮素-3-O-糖苷、或约20-30％的槲皮素-3-O-糖苷。在
一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-3-O-糖苷、
或约10-20％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合
物包含约1-10％的槲皮素-3-O-糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组
合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮素-3-O-糖
苷。
[0158] 在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含至少约1、5、10、20、30、40、50、60、
70、80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方
式中，本发明提供了一种用于口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、
20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.5、99.9、99.99或100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-100％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠 李糖苷、或
约80-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约90-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李
糖苷、或约95-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约99-100％的槲皮素-3-O-葡
萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约
20-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖
苷、或约80-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一
种组合物，该组合物包含约1-75％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-75％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-75％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-75％的
槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖
苷、或约20-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约30-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷、或约40-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-40％的槲
皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-40％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约30-40％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合
物包含约1-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷、或约20-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-20％的槲
皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-10％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组
合物，该组合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。
70、80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方
式中，本发明提供了一种用于口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、
20、30、40、50、60、70、80、90、95、99、99.5、99.9、99.99或100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-100％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠 李糖苷、或
约80-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约90-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李
糖苷、或约95-100％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约99-100％的槲皮素-3-O-葡
萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约
20-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖
苷、或约80-90％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一
种组合物，该组合物包含约1-75％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-75％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-75％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约50-75％的
槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖
苷、或约20-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约30-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷、或约40-50％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-40％的槲
皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约20-40％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约30-40％
的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合
物包含约1-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠
李糖苷、或约20-30％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了
一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷、或约10-20％的槲
皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-10％的槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。在一些实施方式中，本发明提供了一种组
合物，该组合物包含约1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮
素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷。
[0159] 在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含至少约1、5、10、20、30、40、50、60、
70、80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供
了一种用于口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、20、30、40、50、60、
70、80、90、95、99、99.5、 99.9、99.99或100％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明
提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素苷元、或约10-100％的槲皮素苷
元、或约20-100％的槲皮素苷元、或约50-100％的槲皮素苷元、或约80-100％的槲皮素苷
元、或约90-100％的槲皮素苷元、或约95-100％的槲皮素苷元、或约99-100％的槲皮素苷
元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮素苷
元、或约10-90％的槲皮素苷元、或约20-90％的槲皮素苷元、或约50-90％的槲皮素苷元、
或约80-90％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-75％的槲皮素苷元、或约10-75％的槲皮素苷元、或约20-75％的槲皮素苷元、或
约50-75％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含
约1-50％的槲皮素苷元、或约10-50％的槲皮素苷元、或约20-50％的槲皮素苷元、或约
30-50％的槲皮素苷元、或约40-50％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种
组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素苷元、或约10-40％的槲皮素苷元、或约20-40％
的槲皮素苷元、或约30-40％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-30％的槲皮素苷元、或约10-30％的槲皮素苷元、或约20-30％的槲皮素
苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素苷
元、或约10-20％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-10％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约
1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮素苷元。
70、80、90、95、99、99.5、99.9或99.99％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供
了一种用于口服递送槲皮素的组合物，该组合物包含不大于约2、5、10、20、30、40、50、60、
70、80、90、95、99、99.5、 99.9、99.99或100％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明
提供了一种组合物，该组合物包含约1-100％的槲皮素苷元、或约10-100％的槲皮素苷
元、或约20-100％的槲皮素苷元、或约50-100％的槲皮素苷元、或约80-100％的槲皮素苷
元、或约90-100％的槲皮素苷元、或约95-100％的槲皮素苷元、或约99-100％的槲皮素苷
元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-90％的槲皮素苷
元、或约10-90％的槲皮素苷元、或约20-90％的槲皮素苷元、或约50-90％的槲皮素苷元、
或约80-90％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-75％的槲皮素苷元、或约10-75％的槲皮素苷元、或约20-75％的槲皮素苷元、或
约50-75％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含
约1-50％的槲皮素苷元、或约10-50％的槲皮素苷元、或约20-50％的槲皮素苷元、或约
30-50％的槲皮素苷元、或约40-50％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种
组合物，该组合物包含约1-40％的槲皮素苷元、或约10-40％的槲皮素苷元、或约20-40％
的槲皮素苷元、或约30-40％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，
该组合物包含约1-30％的槲皮素苷元、或约10-30％的槲皮素苷元、或约20-30％的槲皮素
苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约1-20％的槲皮素苷
元、或约10-20％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包
含约1-10％的槲皮素苷元。在一些实施方式中，本发明提供了一种组合物，该组合物包含约
1、2、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98或99％的槲皮素苷元。
[0160] 在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含槲皮素-O-糖的组合。在一些实施方
式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作
用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷的组合。在
这些组合物中，槲皮素-O-糖，例如槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷的范
围或量可以是上述范围或量的任何合适的组合。
式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作
用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷的组合。在
这些组合物中，槲皮素-O-糖，例如槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷的范
围或量可以是上述范围或量的任何合适的组合。
[0161] 在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递 送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含一种或多种槲皮素-O-糖和槲皮素苷
元的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲
皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素苷元的组
合。在这些组合物中，槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素苷元的范围或量可以是上述范围或量的
任何合适的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服
递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷
和槲皮素苷元的组合。在这些组合物中，槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的范
围或量可以是上述范围或量的任何合适的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用
于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含
槲皮素-3-O-糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的组合。在这些组合物中，
槲皮素-3-O-糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的范围或量可以是上述范
围或量的任何合适的组合。如本文所述以及本领域已知或已开发的那样，也可使用其它槲
皮素糖。
元的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲
皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素苷元的组
合。在这些组合物中，槲皮素-3-O-糖苷和槲皮素苷元的范围或量可以是上述范围或量的
任何合适的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用于给予动物槲皮素(例如，口服
递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷
和槲皮素苷元的组合。在这些组合物中，槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的范
围或量可以是上述范围或量的任何合适的组合。在一些实施方式中，本发明提供了一种用
于给予动物槲皮素(例如，口服递送槲皮素)以降低物质CNS作用的组合物，该组合物包含
槲皮素-3-O-糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的组合。在这些组合物中，
槲皮素-3-O-糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖苷和槲皮素苷元的范围或量可以是上述范
围或量的任何合适的组合。如本文所述以及本领域已知或已开发的那样，也可使用其它槲
皮素糖。
[0162] 在一些上述实施方式中，还包含药学上可接受的赋形剂。
[0163] IV.希望降低其CNS作用的物质(例如，药物)
[0164] 本发明提供降低或消除物质在CNS和/或胎儿中的作用的组合物和方法。物质可以是在正常或异常条件(例如，阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白)下在CNS中产生的。物
质可以是引入动物的试剂，例如治疗剂(例如，用于缓解疼痛的镇痛药)。应理解，一些治疗
剂也可以是动物天然产生的，这两组并不互相排斥。在一些实施方式中，组合物和方法保留
或提高物质的所需作用，例如外周作用。本发明方法和组合物适用于希望降低试剂的一种
或多种CNS和/或胎儿作用的任何治疗剂。在一些实施方式中，本发明方法和组合物使用
镇痛药。在一些实施方式中，镇痛药是阿片类镇痛药。在一些实施方式中，镇痛药是非阿片
类镇痛药。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用非镇痛性治疗剂。应理解，这些组
之间存在一些重叠，一些试剂主要为镇痛药但还具有其它治疗作用，而一些试剂主要是非
镇痛作用但也提供一定程度的镇痛作用。本发明也包括这些治疗剂。
质可以是引入动物的试剂，例如治疗剂(例如，用于缓解疼痛的镇痛药)。应理解，一些治疗
剂也可以是动物天然产生的，这两组并不互相排斥。在一些实施方式中，组合物和方法保留
或提高物质的所需作用，例如外周作用。本发明方法和组合物适用于希望降低试剂的一种
或多种CNS和/或胎儿作用的任何治疗剂。在一些实施方式中，本发明方法和组合物使用
镇痛药。在一些实施方式中，镇痛药是阿片类镇痛药。在一些实施方式中，镇痛药是非阿片
类镇痛药。在一些实施方式中，本发明组合物和方法使用非镇痛性治疗剂。应理解，这些组
之间存在一些重叠，一些试剂主要为镇痛药但还具有其它治疗作用，而一些试剂主要是非
镇痛作用但也提供一定程度的镇痛作用。本发明也包括这些治疗剂。
[0165] 因此，在一些实施方式中，本发明方法和组合物可用于调节多种治疗剂的转运。在一些实施方式中，根据转运蛋白调节剂的作用调节治疗剂的剂量。例如，当与转运蛋白调节
剂并行给予时，达到最佳作用需要较少的治疗剂。在另一个实施方式中，与治疗剂并行给予
转运蛋白调节剂可实现长期给予药物而不发生药物递增和/或药物依赖性。在另一个实施
方式中，并行给予转运蛋白调节剂可从生理区室除去治疗剂，即在过量情况下冲掉药物或
麻醉后更快唤醒患者。在一些实施方式中，生理区室是中枢神经系统。在一些实施方式中，
生理区室是胎儿区室。
剂并行给予时，达到最佳作用需要较少的治疗剂。在另一个实施方式中，与治疗剂并行给予
转运蛋白调节剂可实现长期给予药物而不发生药物递增和/或药物依赖性。在另一个实施
方式中，并行给予转运蛋白调节剂可从生理区室除去治疗剂，即在过量情况下冲掉药物或
麻醉后更快唤醒患者。在一些实施方式中，生理区室是中枢神经系统。在一些实施方式中，
生理区室是胎儿区室。
[0166] 如本文所用，术语“中枢神经系统(CNS)作用”包括物质在CNS中的任何作用。作用可以是急性或慢性的。作用可以是生物化学、细胞、组织水平、器官水平、多器官水平或整
个有机体水平。作用可表现为一种或多种客观或主观情况，其中任何情况都可用于衡量该
作用。对于一些在CNS中正常或异常产生的物质如淀粉状蛋白β来说，作用可以是病理学
作用。在一些实施方式中，物质的CNS作用可以是：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠
障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、
神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病或它
们的组合。
个有机体水平。作用可表现为一种或多种客观或主观情况，其中任何情况都可用于衡量该
作用。对于一些在CNS中正常或异常产生的物质如淀粉状蛋白β来说，作用可以是病理学
作用。在一些实施方式中，物质的CNS作用可以是：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠
障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、恶心、呕吐、头晕、记忆缺陷、神经元功能障碍、
神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛反射、内分泌病或它
们的组合。
[0167] 当客观或主观地衡量某种作用(例如，困倦、疼痛等)时，可使用评价客观或主观作用的任何合适的方法。例子包括个体用于评价的视觉或数字标尺等，例如用于评价疼痛
的利克特量表。另一个例子包括用于衡量困倦的入睡前的等待时间或用于衡量注意力、精
神活动、记忆力等的标准试验。这些和其它由客观观察者、个体或两者进行的CNS作用的客
观和主观评价方法是本领域众所周知的。
的利克特量表。另一个例子包括用于衡量困倦的入睡前的等待时间或用于衡量注意力、精
神活动、记忆力等的标准试验。这些和其它由客观观察者、个体或两者进行的CNS作用的客
观和主观评价方法是本领域众所周知的。
[0168] 如本文所用，术语“胎儿作用”包括引入母体系统的物质对胎儿产生的任何作用。作用可以是急性或慢性的。作用可以是生物化学、细胞、组织水平、器官水平、多器官水平、
或整个有机体水平。
或整个有机体水平。
[0169] 如本文所用，术语“治疗作用”包括治疗效果和/或预防效果。治疗效果指根除或缓解被治疗的根本(underlying)疾病。并且，通过根除或缓解与根本疾病相关的一种或多
种生理学症状可实现治疗效果，从而在患者中观察到改善， 尽管患者仍然患有根本疾病。
对于预防效果，将组合物给予具有发生特定疾病风险的患者或表现一种或多种疾病生理学
症状的患者，即使尚未对疾病进行诊断。预防作用包括：延迟或消除疾病或病症的发生，延
迟或消除疾病或病症症状的发生，延缓、停止或逆转疾病或病症进程、或它们的任意组合。
种生理学症状可实现治疗效果，从而在患者中观察到改善， 尽管患者仍然患有根本疾病。
对于预防效果，将组合物给予具有发生特定疾病风险的患者或表现一种或多种疾病生理学
症状的患者，即使尚未对疾病进行诊断。预防作用包括：延迟或消除疾病或病症的发生，延
迟或消除疾病或病症症状的发生，延缓、停止或逆转疾病或病症进程、或它们的任意组合。
[0170] 如本文所用，术语“生理区室”包括生理学结构，例如器官或器官组或胎儿区室，或存在从生理学结构或空间内部排除化合物或试剂的生理学或化学屏障的空间。这些生理区
室包括中枢神经系统、胎儿区室和器官内包含的内部结构，例如卵巢和睾丸。
室包括中枢神经系统、胎儿区室和器官内包含的内部结构，例如卵巢和睾丸。
[0171] A.镇痛药
[0172] 本发明组合物和方法包括联合使用一种或多种镇痛药与降低镇痛药CNS作用的试剂如BBB转运蛋白调节剂。
[0173] 镇痛药是用于降低或消除疼痛的试剂。镇痛药(通俗地称为止痛药)是用于缓解疼痛和实现镇痛(“疼痛缺失”)的不同药物组的任意成员。镇痛药以多种方式对外周和
中枢神经系统起作用；镇痛药可用于缓解症状，广义地包括两大类：1)阿片类镇痛药；2)非
阿片类镇痛药，包括止痛和解热剂、非甾体抗炎药物、扑热息痛(acetominophen)、对乙酰氨
基酚(paracetamol)、吲哚美辛、三环抗抑郁药(例如，地昔帕明、丙米嗪、amytriptiline、
去甲替林)、抗惊厥药(例如，卡马西平、丙戊酸盐)、和5-羟色胺重摄取抑制剂(例如，氟
西汀、帕罗西汀(paraoxetine)、舍曲林)、混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂
(例如，文拉法辛、度洛西汀)、5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂、胆碱能(毒蕈碱和烟碱)镇
痛药、肾上腺素能药和神经激肽拮抗剂。
中枢神经系统起作用；镇痛药可用于缓解症状，广义地包括两大类：1)阿片类镇痛药；2)非
阿片类镇痛药，包括止痛和解热剂、非甾体抗炎药物、扑热息痛(acetominophen)、对乙酰氨
基酚(paracetamol)、吲哚美辛、三环抗抑郁药(例如，地昔帕明、丙米嗪、amytriptiline、
去甲替林)、抗惊厥药(例如，卡马西平、丙戊酸盐)、和5-羟色胺重摄取抑制剂(例如，氟
西汀、帕罗西汀(paraoxetine)、舍曲林)、混合的5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂
(例如，文拉法辛、度洛西汀)、5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂、胆碱能(毒蕈碱和烟碱)镇
痛药、肾上腺素能药和神经激肽拮抗剂。
[0174] 在一个实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多和托吡酯。
[0175] 1.阿片类镇痛药
[0176] 在采用镇痛药的一些本发明实施方式中，镇痛药为阿片类。阿片类结合主要在CNS和外周神经系统中的立体特异性受体。μ、κ和δ阿片受体是主要负责镇痛作用的受体。
活化μ受体不仅产生镇痛作用而且通常具有呼吸抑制、成 瘾和欣快的不良作用。κ受体
通常位于脊髓中，有助于脊麻，但同时引起瞳孔缩小和镇静。δ受体也与镇痛有关。过量阿
片类镇痛药不存在天花板效应。因此，副作用也随着剂量的增加而增加。最常见的是胃肠
道副作用，例如便秘、恶心和胃疼。镇静作用也是常见的。
活化μ受体不仅产生镇痛作用而且通常具有呼吸抑制、成 瘾和欣快的不良作用。κ受体
通常位于脊髓中，有助于脊麻，但同时引起瞳孔缩小和镇静。δ受体也与镇痛有关。过量阿
片类镇痛药不存在天花板效应。因此，副作用也随着剂量的增加而增加。最常见的是胃肠
道副作用，例如便秘、恶心和胃疼。镇静作用也是常见的。
[0177] 如果疼痛仍然使人虚弱无力，临床医生可选择使用更强的麻醉药品。吗啡是纯的激动剂，具有优良的镇痛作用。其它混合的激动剂/拮抗剂阿片类制剂，例如喷他佐辛、纳
布啡和布托啡诺将选择性阻断μ受体并激活κ受体。这些药物显示天花板效应。部分激
动剂类似地通过激活μ受体和阻断κ位置的占据而起作用。
布啡和布托啡诺将选择性阻断μ受体并激活κ受体。这些药物显示天花板效应。部分激
动剂类似地通过激活μ受体和阻断κ位置的占据而起作用。
[0178] 用于治疗疼痛并用于本发明实施方式中的阿片类生物碱包括：吗啡(硫酸吗啡)、可待因和副吗啡。半合成衍生物包括：二醋吗啡(海洛英)、羟考酮、氢可酮、二氢可待因、
氢吗啡酮、羟吗啡酮和尼可吗啡。合成阿片类包括：苯基庚胺如美沙酮和盐酸左旋乙酰美沙
酮(LAAM)；苯基哌啶如哌替啶(度冷丁)、芬太尼、阿华吩坦尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、凯托
米酮和卡吩坦尼；二苯基丙胺衍生物如丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特和哌腈米特；
苯并吗啡烷衍生物如喷他佐辛和非那佐辛；奥列巴文(oripavine)衍生物如丁丙诺啡；和
左吗南衍生物如布托啡诺和环丁甲羟氢吗啡(nalbufine)；以及其它阿片类，例如地佐辛、
埃托啡、替利定、曲马多、洛哌丁胺、纳布啡、右美沙芬和二苯氧基酯。包含阿片类的镇痛组
合包括：例如可待因/扑热息痛、可待因/阿斯匹林、氢可酮/扑热息痛、氢可酮/布洛芬、
羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿斯匹林、丙氧芬/阿斯匹林或扑热息痛的镇痛组合。
氢吗啡酮、羟吗啡酮和尼可吗啡。合成阿片类包括：苯基庚胺如美沙酮和盐酸左旋乙酰美沙
酮(LAAM)；苯基哌啶如哌替啶(度冷丁)、芬太尼、阿华吩坦尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、凯托
米酮和卡吩坦尼；二苯基丙胺衍生物如丙氧芬、右丙氧芬、右吗拉胺、贝齐米特和哌腈米特；
苯并吗啡烷衍生物如喷他佐辛和非那佐辛；奥列巴文(oripavine)衍生物如丁丙诺啡；和
左吗南衍生物如布托啡诺和环丁甲羟氢吗啡(nalbufine)；以及其它阿片类，例如地佐辛、
埃托啡、替利定、曲马多、洛哌丁胺、纳布啡、右美沙芬和二苯氧基酯。包含阿片类的镇痛组
合包括：例如可待因/扑热息痛、可待因/阿斯匹林、氢可酮/扑热息痛、氢可酮/布洛芬、
羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿斯匹林、丙氧芬/阿斯匹林或扑热息痛的镇痛组合。
[0179] 在一些实施方式中，本发明组合物和方法包括联合使用阿片类镇痛药与降低阿片类镇痛药CNS作用的试剂如BBB转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，阿片类是羟考酮、氢
可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮或曲马多。在一些实施方式中，阿片类是羟考
酮、氢可酮、美沙酮或曲马多。在一些实施方式中，阿片类是羟考酮。在一些实施方式中，阿
片类是氢可酮。在一些实施方式中，阿片类是美沙酮。在一些实施方式中，阿片类是曲马
多。
可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮或曲马多。在一些实施方式中，阿片类是羟考
酮、氢可酮、美沙酮或曲马多。在一些实施方式中，阿片类是羟考酮。在一些实施方式中，阿
片类是氢可酮。在一些实施方式中，阿片类是美沙酮。在一些实施方式中，阿片类是曲马
多。
[0180] 真正的阿片类没有天花板效应，但剂量常常受到CNS作用的限制。因此，本发明组合物和方法可在需要时通过增加剂量更多地缓解疼痛，而不增加CNS作用或使CNS作用增
加较少。在一些实施方式中，本发明方法和组合物可使给 定剂量的阿片类的疼痛缓解作用
更强，在一些实施方式中伴随着CNS作用的降低。
加较少。在一些实施方式中，本发明方法和组合物可使给 定剂量的阿片类的疼痛缓解作用
更强，在一些实施方式中伴随着CNS作用的降低。
[0181] 2.非阿片类镇痛药
[0182] 在一些实施方式中，本发明包括使用非阿片类镇痛药。在一些实施方式中，非阿片类镇痛药与降低非阿片类镇痛药CNS作用的试剂联合使用。在一些实施方式中，非阿片类
镇痛药与其它镇痛药、降低非阿片类镇痛药的CNS作用和/或其它镇痛药的CNS作用的试
剂一起使用。
镇痛药与其它镇痛药、降低非阿片类镇痛药的CNS作用和/或其它镇痛药的CNS作用的试
剂一起使用。
[0183] 抗抑郁药和抗惊厥药在神经病和其它阿片类不敏感疼痛病症中，通常使用抗抑郁药如三环抗抑郁药(“TCA”)和抗惊厥药疗法。
[0184] 假说认为TCA具有其自身的镇痛作用、强化麻醉作用、和以镇痛的作用模式治疗神经性疼痛。示例性TCA包括：阿米替林、阿莫沙平、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、
去甲替林、普罗替林和曲米帕明。
去甲替林、普罗替林和曲米帕明。
[0185] 此外，可使用其它类型的抗抑郁药来治疗(例如)慢性疼痛。它们包括：依他普仑、舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀、Paroxetin、控释、氟西汀、文拉法辛；瑞波西汀、米那普仑、
米尔塔扎平、奈法唑酮、度洛西汀(Duloxetin)丁氨苯丙酮、马普替林、米安色林、曲唑酮、
右哌甲酯(Dexmethylphenidate)、哌甲酯、和阿米庚酸、每周氟西汀、氟伏沙明、奥氮平/氟
西汀组合。
米尔塔扎平、奈法唑酮、度洛西汀(Duloxetin)丁氨苯丙酮、马普替林、米安色林、曲唑酮、
右哌甲酯(Dexmethylphenidate)、哌甲酯、和阿米庚酸、每周氟西汀、氟伏沙明、奥氮平/氟
西汀组合。
[0186] 可使用抗惊厥药如卡马西平、托吡酯、加巴喷丁和普加巴林来治疗神经性疼痛如三叉神经痛。美西律和氯硝西泮在其它神经元介导的疼痛类型中也是有用的。其它抗惊厥
药包括：二钾氯氮卓、地西泮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西
坦、劳拉西泮、美芬妥英、甲苯比妥、奥卡西平、戊巴比妥钠、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加
宾、三甲双酮和丙戊酸。
药包括：二钾氯氮卓、地西泮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、磷苯妥英、拉莫三嗪、左乙拉西
坦、劳拉西泮、美芬妥英、甲苯比妥、奥卡西平、戊巴比妥钠、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加
宾、三甲双酮和丙戊酸。
[0187] 在一些实施方式中，本发明组合物和方法包括联合使用抗惊厥药与降低抗惊厥药CNS作用的试剂如BBB转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，抗惊厥药是加巴喷丁、普加巴
林或托吡酯。在一些实施方式中，抗惊厥药是加巴喷丁。在一些实施方式中，抗惊厥药是普
加巴林。在一些实施方式中，抗惊厥药是托吡酯。
林或托吡酯。在一些实施方式中，抗惊厥药是加巴喷丁。在一些实施方式中，抗惊厥药是普
加巴林。在一些实施方式中，抗惊厥药是托吡酯。
[0188] 抗炎化合物甾体和非甾体抗炎化合物也可用于缓解疼痛，可用于本发明 组合物和方法中。
[0189] 适用于本发明的甾体抗炎药非限制性的例子包括皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基曲安西龙、α-甲基地塞米松、地塞米松-磷酸酯、倍氯美松双丙酸酯、氯倍他索戊酸
酯、地奈德、去氧米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟拉松、双氟皮甾松戊
酸酯、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟西奈德(fluosinolone
acetonide)、氟轻松、flucortine butylesters、氟可龙、氟泼尼定醋酸酯、氟羟可舒松、
哈西奈德、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁酸酯、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多
松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenolone、氟氢可的松、
diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍
他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松、
diflurprednate、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙、氟泼尼龙、氢化
可的松戊酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、
倍氯美松双丙酸酯、曲安西龙以及它们的混合物。优选使用的甾体抗炎药是氢化可的松。
酯、地奈德、去氧米松、醋酸脱氧皮质酮、地塞米松、二氯松、双醋二氟拉松、双氟皮甾松戊
酸酯、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、特戊酸二氟美松、氟西奈德(fluosinolone
acetonide)、氟轻松、flucortine butylesters、氟可龙、氟泼尼定醋酸酯、氟羟可舒松、
哈西奈德、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松丁酸酯、甲泼尼龙、曲安奈德、可的松、可托多
松、flucetonide、氟氢可的松、difluorosone diacetate、fluradrenolone、氟氢可的松、
diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羟松、amcinafel、安西非特、倍
他米松及其酯的平衡、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、clocortelone、clescinolone、二氯松、
diflurprednate、氟二氯松、氟尼缩松、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙、氟泼尼龙、氢化
可的松戊酸酯、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可他酯、甲泼尼松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、
倍氯美松双丙酸酯、曲安西龙以及它们的混合物。优选使用的甾体抗炎药是氢化可的松。
[0190] 本发明中使用的其它非阿片类镇痛药包括非甾体抗炎化合物。NSAIDS典型地用作镇痛药、解热药和抗炎药。虽然因为扑热息痛不具有抗炎作用而通常不归类为NSAID，它
具有类似的镇痛作用且常常类似地使用。水杨酸酯在体内水解形成水杨酸，而水杨酰胺和
二氟尼柳具有类似的结构和功能但不水解。在炎症部位，通常NSAIDS通过不可逆地乙酰化
环氧合酶而抑制前列腺素合成，并可抑制一氧化氮合成酶、TNF-α、IL-1和改变其它淋巴细
胞活性，降低炎症。已显示双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬具有直接镇痛活性。临床
上，NSAIDs典型地用于轻度到中度疼痛，对于一些类型的疼痛通常考虑使用，最显著地用于
术后疼痛，比阿片类更有效。
具有类似的镇痛作用且常常类似地使用。水杨酸酯在体内水解形成水杨酸，而水杨酰胺和
二氟尼柳具有类似的结构和功能但不水解。在炎症部位，通常NSAIDS通过不可逆地乙酰化
环氧合酶而抑制前列腺素合成，并可抑制一氧化氮合成酶、TNF-α、IL-1和改变其它淋巴细
胞活性，降低炎症。已显示双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬具有直接镇痛活性。临床
上，NSAIDs典型地用于轻度到中度疼痛，对于一些类型的疼痛通常考虑使用，最显著地用于
术后疼痛，比阿片类更有效。
[0191] 用于控制疼痛的NSAIDS包括：水杨酸酯，例如阿司匹林、水杨酸甲酯和二氟尼柳；芳基链烷酸，例如吲哚美辛、舒林酸、双氯芬酸和托美丁；N-芳基邻氨基苯甲酸(灭酸)，
例如甲芬那酸和mecflofenamate；昔康类，例如吡罗昔康和美洛昔康；考昔类，例如塞来考
昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔；硫酰替苯胺，例如尼美舒利；萘烷酮，例如
萘丁美酮；邻氨基苯甲酸，例如吡唑 烷酮和苯基保泰松；丙酸，例如非诺洛芬、氟比洛芬、
布洛芬、酮洛芬、萘普生和奥沙普秦；吡喃羧酸，例如依托度酸；pyrrolizine羧酸，例如酮
咯酸；和羧酸。
例如甲芬那酸和mecflofenamate；昔康类，例如吡罗昔康和美洛昔康；考昔类，例如塞来考
昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔和艾托考昔；硫酰替苯胺，例如尼美舒利；萘烷酮，例如
萘丁美酮；邻氨基苯甲酸，例如吡唑 烷酮和苯基保泰松；丙酸，例如非诺洛芬、氟比洛芬、
布洛芬、酮洛芬、萘普生和奥沙普秦；吡喃羧酸，例如依托度酸；pyrrolizine羧酸，例如酮
咯酸；和羧酸。
[0192] 也可使用镇静催眠药，包括结合GABAA受体的药物，例如苯并二氮杂卓类(包括阿普唑仑、利眠宁、氯卓酸钾、氯硝西泮、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达
唑仑、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑)、巴比妥酸酯类(例如，异戊巴比妥、戊巴比妥、
苯巴比妥、司可巴比妥)、和非苯并二氮杂卓类(例如，唑吡坦和扎来普隆)、以及苯并二氮
杂卓类拮抗剂(例如氟马西尼)。其它镇静催眠药通过非-GABA-能机制起作用，例如通过
与5-羟色胺和多巴胺受体相互作用，包括丁螺环酮、isapirone、geprirone和坦度螺酮。较
老的药物通过尚未清楚阐明的机制起作用，包括水合氯醛、乙氯维诺、甲丙氨酯和副醛。
唑仑、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑)、巴比妥酸酯类(例如，异戊巴比妥、戊巴比妥、
苯巴比妥、司可巴比妥)、和非苯并二氮杂卓类(例如，唑吡坦和扎来普隆)、以及苯并二氮
杂卓类拮抗剂(例如氟马西尼)。其它镇静催眠药通过非-GABA-能机制起作用，例如通过
与5-羟色胺和多巴胺受体相互作用，包括丁螺环酮、isapirone、geprirone和坦度螺酮。较
老的药物通过尚未清楚阐明的机制起作用，包括水合氯醛、乙氯维诺、甲丙氨酯和副醛。
[0193] 麦角生物碱类可用于治疗(例如)偏头痛，作用于多个靶点，包括α肾上腺素受体、5-羟色胺受体和多巴胺受体。它们包括溴隐亭、卡麦角林、培高利特、麦角新碱、麦角胺、
麦角酰二乙胺和美西麦角。可获得的制剂包括：二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、麦角胺酒石
酸酯和甲基麦角新碱。
麦角酰二乙胺和美西麦角。可获得的制剂包括：二氢麦角胺、麦角新碱、麦角胺、麦角胺酒石
酸酯和甲基麦角新碱。
[0194] 3.其它降低疼痛的模式
[0195] 在一些实施方式中，本发明组合物和方法包括联合使用镇痛药与BBB转运蛋白调节剂，进一步联合其它降低疼痛的模式。治疗也可通过按摩、超声、延展、牵引、水疗法或施
加热和冷等机械模式。也可使用经皮电刺激神经疗法(TENS)或微电流疗法(MET)的电模
式。其它疗法如磁性生物刺激、针灸、脉冲信号疗法、物理疗法和电医疗都被用于治疗疼痛
病症。还采用了替代疗法和中医方法。作为疼痛治疗或诊断方案的一部分，可利用引入局
部麻醉剂、或很少使用的神经破坏剂导致的神经阻断，通常与甾体联合使用。
加热和冷等机械模式。也可使用经皮电刺激神经疗法(TENS)或微电流疗法(MET)的电模
式。其它疗法如磁性生物刺激、针灸、脉冲信号疗法、物理疗法和电医疗都被用于治疗疼痛
病症。还采用了替代疗法和中医方法。作为疼痛治疗或诊断方案的一部分，可利用引入局
部麻醉剂、或很少使用的神经破坏剂导致的神经阻断，通常与甾体联合使用。
[0196] B.非-镇痛药
[0197] 本发明方法和组合物也可使用非镇痛治疗剂。
[0198] 因此，本文使用的其它合适的药物包括：利尿药、加压素、影响水、凝乳酶、血管紧张素肾保留的试剂、用于治疗心肌缺血的试剂、抗高血压药、血管紧张素转换酶抑制剂、
β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的试剂和 用于治疗血脂障碍的试剂。
β-肾上腺素能受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的试剂和 用于治疗血脂障碍的试剂。
[0199] 其它合适的药物包括：用于控制胃酸的药物、用于治疗消化性溃疡的试剂、用于治疗胃食管返流疾病的试剂、促运动药、止吐药、肠易激综合征药物、腹泻药物、便秘药物、
炎性肠病药物、胆道疾病药物、胰脏疾病药物。本发明化合物和方法可用于调节药物转运，
这些药物包括用于治疗原虫感染的药物、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫
病、和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病化学治疗的药物。其它药物包括：抗微生物
剂、磺胺类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑喹诺酮类、和用于尿路感染的药物、青霉素类、
先锋霉素类、和其它β-内酰胺类抗生素、包含氨基糖苷的试剂、蛋白质合成抑制剂、用于
结核病、鸟分枝杆菌复杂疾病、和麻风病化学治疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转
录病毒药物和抗逆转录病毒药物。
炎性肠病药物、胆道疾病药物、胰脏疾病药物。本发明化合物和方法可用于调节药物转运，
这些药物包括用于治疗原虫感染的药物、用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫
病、和/或利什曼病的药物、和/或用于蠕虫病化学治疗的药物。其它药物包括：抗微生物
剂、磺胺类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲基异噁唑喹诺酮类、和用于尿路感染的药物、青霉素类、
先锋霉素类、和其它β-内酰胺类抗生素、包含氨基糖苷的试剂、蛋白质合成抑制剂、用于
结核病、鸟分枝杆菌复杂疾病、和麻风病化学治疗的药物、抗真菌剂、抗病毒剂，包括非逆转
录病毒药物和抗逆转录病毒药物。
[0200] 此外，还可调节用于免疫调节的药物，例如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，还可调节作用于血和造血器官的药物、造血试剂、生长因子、矿物质和维生
素、抗凝血剂、溶血栓药和抗血小板药物。本发明还可用于调节以下试剂的转运：激素和激
素拮抗剂、脑垂体激素及其下丘脑释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和下丘脑释放
因子、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素合
成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药、以及内分泌胰腺药理、影响钙化和骨周转的试
剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素和其它化合物。还可调节维生素如水溶性维
生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E的转运。其它合适的药
物参见Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，第10版，
Hardman、Limbird和Gilman编，或Physician′s DeskReference，其内容都通过引用包括
在此。
素、抗凝血剂、溶血栓药和抗血小板药物。本发明还可用于调节以下试剂的转运：激素和激
素拮抗剂、脑垂体激素及其下丘脑释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和下丘脑释放
因子、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素合
成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖药、以及内分泌胰腺药理、影响钙化和骨周转的试
剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素和其它化合物。还可调节维生素如水溶性维
生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E的转运。其它合适的药
物参见Goodman和Gilman的“The Pharmacological Basis ofTherapeutics”，第10版，
Hardman、Limbird和Gilman编，或Physician′s DeskReference，其内容都通过引用包括
在此。
[0201] 抗高血压药在一些实施方式中，本发明组合物和方法包括联合使用抗高血压药与降低抗高血压药CNS作用的试剂如BBB转运蛋白调节剂。
[0202] 本发明方法和组合物中使用的抗高血压药的例子包括但不限于：阿替洛尔、卡托普利、可乐定、胍乙啶、肼屈嗪、氢化氯噻嗪、赖诺普利、氯沙坦、甲基多巴、米诺地尔、硝苯地
平、哌唑嗪、普萘洛尔、利舍平、维拉帕米；中枢降压药(centrally acting sympathoplegic
drug)，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、胍法辛； 神经节阻断剂，例如美卡拉明；肾上腺素
能神经元阻断剂，例如胍乙啶、胍那决尔、倍他尼定、胍喹啶、利舍平；肾上腺素受体拮抗剂，
例如普萘洛尔；其它β-肾上腺素受体-阻断剂，例如美托洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、阿替
洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、
噻吗洛尔；哌唑嗪和其它α阻断剂，例如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪；其它α肾上腺素受
体阻滞剂，例如吡那地尔、乌拉地尔、色满卡林；非选择性试剂、酚妥拉明和酚苄明；血管扩
张剂，例如肼屈嗪和米诺地尔；硝普钠、二氮嗪、非诺多泮；钙通道阻滞剂，例如维拉帕米、
地尔硫卓和双氢奎尼丁家族(氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索
地平)；血管紧张素抑制剂，例如肾素、血管紧张素、醛固酮；血管紧张素转化酶(ACE)抑制
剂，例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普
利、雷米普利、群多普利；血管紧张素受体阻滞剂，例如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙
坦、厄贝沙坦和替米沙坦、和olmisartan。
平、哌唑嗪、普萘洛尔、利舍平、维拉帕米；中枢降压药(centrally acting sympathoplegic
drug)，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、胍法辛； 神经节阻断剂，例如美卡拉明；肾上腺素
能神经元阻断剂，例如胍乙啶、胍那决尔、倍他尼定、胍喹啶、利舍平；肾上腺素受体拮抗剂，
例如普萘洛尔；其它β-肾上腺素受体-阻断剂，例如美托洛尔、纳多洛尔、卡替洛尔、阿替
洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、喷布洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、艾司洛尔、
噻吗洛尔；哌唑嗪和其它α阻断剂，例如哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪；其它α肾上腺素受
体阻滞剂，例如吡那地尔、乌拉地尔、色满卡林；非选择性试剂、酚妥拉明和酚苄明；血管扩
张剂，例如肼屈嗪和米诺地尔；硝普钠、二氮嗪、非诺多泮；钙通道阻滞剂，例如维拉帕米、
地尔硫卓和双氢奎尼丁家族(氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平和尼索
地平)；血管紧张素抑制剂，例如肾素、血管紧张素、醛固酮；血管紧张素转化酶(ACE)抑制
剂，例如卡托普利、依那普利、赖诺普利、贝那普利、福辛普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普
利、雷米普利、群多普利；血管紧张素受体阻滞剂，例如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、依普罗沙
坦、厄贝沙坦和替米沙坦、和olmisartan。
[0203] 抗感染剂在一些实施方式中，本发明组合物和方法包括联合使用抗感染剂与降低抗菌剂CNS作用的试剂，例如BBB转运蛋白调节剂。
[0204] 本发明中使用的抗感染剂非限制性的例子包括：β-内酰胺类药物、喹诺酮药物、环丙沙星、诺氟沙星、四环素、阿米卡星、2，4，4’-三氯代-2’-羟基二苯基醚、3，4，4’-三
氯碳酰苯胺、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧异丙醇、多西环素、卷曲霉素、氯己定、金霉素、土霉
素、乙胺丁醇、羟乙磺酸己氧苯脒、双唑泰栓、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素、美他
环素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、咪康唑、盐酸四
环素、红霉素、红霉素芯、依托红霉素、红霉素硬脂酸脂、硫酸阿米卡星、盐酸多西环、硫酸卷
曲霉素、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸克林霉素、盐酸乙胺
丁醇、盐酸甲硝唑盐酸盐、盐酸喷他脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、盐酸
甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸米诺环素、硫酸新霉素、硫酸奈替米
星、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸咪康唑、amanfadine hydrochloride、
amanfadine sulfate、羟甲辛吡酮、对氯间二甲酚、制霉菌素、托萘酯、巯氧吡啶锌和克霉
唑。
氯碳酰苯胺、苯氧乙醇、苯氧丙醇、苯氧异丙醇、多西环素、卷曲霉素、氯己定、金霉素、土霉
素、乙胺丁醇、羟乙磺酸己氧苯脒、双唑泰栓、喷他脒、庆大霉素、卡那霉素、林可霉素、美他
环素、乌洛托品、米诺环素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、链霉素、妥布霉素、咪康唑、盐酸四
环素、红霉素、红霉素芯、依托红霉素、红霉素硬脂酸脂、硫酸阿米卡星、盐酸多西环、硫酸卷
曲霉素、葡萄糖酸洗必太、盐酸洗必太、盐酸金霉素、盐酸土霉素、盐酸克林霉素、盐酸乙胺
丁醇、盐酸甲硝唑盐酸盐、盐酸喷他脒、硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸林可霉素、盐酸
甲烯土霉素、马尿酸乌洛托品、扁桃酸乌洛托品、盐酸米诺环素、硫酸新霉素、硫酸奈替米
星、硫酸巴龙霉素、硫酸链霉素、硫酸妥布霉素、盐酸咪康唑、amanfadine hydrochloride、
amanfadine sulfate、羟甲辛吡酮、对氯间二甲酚、制霉菌素、托萘酯、巯氧吡啶锌和克霉
唑。
[0205] V.组合物
[0206] 一方面，本发明提供了组合物，它包含能够降低或消除一种或多种物质的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂。在一些实施方式中，所述物质是治疗剂，与其并行给
予降低CNS作用的试剂。如本文所用，“并行给予”、“联合给予”及其语法等价形式包括给
予动物两种或多种试剂使得在动物体内同时存在这些试剂和/或其代谢物。并行给予包括
同时给予独立的组合物，在不同的时间给予独立的组合物或给予存在两种试剂的组合物。
予降低CNS作用的试剂。如本文所用，“并行给予”、“联合给予”及其语法等价形式包括给
予动物两种或多种试剂使得在动物体内同时存在这些试剂和/或其代谢物。并行给予包括
同时给予独立的组合物，在不同的时间给予独立的组合物或给予存在两种试剂的组合物。
[0207] 在一些实施方式中，本发明提供了组合物，组合物包含治疗剂与降低或消除该治疗剂中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供
还包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物适合口服给
予。在有关实施方式中，药物组合物适合经皮给予。在一些实施方式中，药物组合物适合注
射。其它给药形式也适用于本发明药物组合物的实施方式，如本文所述。
还包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物适合口服给
予。在有关实施方式中，药物组合物适合经皮给予。在一些实施方式中，药物组合物适合注
射。其它给药形式也适用于本发明药物组合物的实施方式，如本文所述。
[0208] 在一些实施方式中，BBB转运蛋白是ABC转运蛋白。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂是BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂是P-gP调节
剂。
剂。
[0209] 在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂包括多酚。在其它实施方式中，使用能够通过非BBB转运蛋白介导的机制降低治疗剂CNS作用或能够通过BBB转运蛋白介导的机制
和非BBB转运蛋白介导的机制降低治疗剂CNS作用的多酚。在一些采用多酚的实施方式中，
多酚是黄酮类。在一些采用多酚的实施方式中，多酚选自：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄
素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄
酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素
A、儿茶素和表儿茶素。在一些采用多酚的实施方式中，多酚是黄酮醇。在一些实施方式中，
黄酮醇选自：槲皮素、高良姜黄素、山奈酚或其组合。在一些实施方式中，黄酮醇是槲皮素。
在一些实施方式中，黄酮醇是高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮醇是山奈酚。
和非BBB转运蛋白介导的机制降低治疗剂CNS作用的多酚。在一些采用多酚的实施方式中，
多酚是黄酮类。在一些采用多酚的实施方式中，多酚选自：槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄
素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄
酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素
A、儿茶素和表儿茶素。在一些采用多酚的实施方式中，多酚是黄酮醇。在一些实施方式中，
黄酮醇选自：槲皮素、高良姜黄素、山奈酚或其组合。在一些实施方式中，黄酮醇是槲皮素。
在一些实施方式中，黄酮醇是高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮醇是山奈酚。
[0210] 在一些实施方式中，降低治疗剂的CNS作用，这些CNS作用选自：困倦、注意力不集中、性功能障碍、睡眠障碍、习惯化、依赖性、情绪变化、呼吸抑制、 恶心、呕吐、头晕、记忆缺
陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛
反射、内分泌病以及它们的组合。在一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用选自：注意
力不集中和睡眠障碍。在一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用是注意力不集中。在
一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用是睡眠障碍。
陷、神经元功能障碍、神经元死亡、视觉障碍、精神活动受损、耐受、成瘾、幻觉、嗜睡、肌阵挛
反射、内分泌病以及它们的组合。在一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用选自：注意
力不集中和睡眠障碍。在一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用是注意力不集中。在
一些实施方式中，降低的治疗剂的CNS作用是睡眠障碍。
[0211] 在一些实施方式中，治疗剂是镇痛药。在一些实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙
酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、
多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、
芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的
松、泼尼松、舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方
式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、
美沙酮、曲马多和托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药选自羟考酮和加巴喷丁。在一些实施
方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，镇
痛药是氢可酮。
酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、
多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、
芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的
松、泼尼松、舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方
式中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、
美沙酮、曲马多和托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药选自羟考酮和加巴喷丁。在一些实施
方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。在一些实施方式中，镇
痛药是氢可酮。
[0212] 在一些实施方式中，镇痛药是阿片类镇痛药。阿片类镇痛药如本文所述。在一些实施方式中，组合物包含选自下组的阿片类镇痛药：羟考酮、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左
啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、二乙酰吗啡、可待因、舒芬太尼和阿华吩坦尼。在一些实施方式
中，组合物包含选自下组的阿片类镇痛药：羟考酮、氢可酮、美沙酮和曲马多。在一些实施方
式中，组合物包含选自下组的阿片类镇痛药：羟考酮、氢可酮和美沙酮。在一些实施方式中，
阿片类镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，阿片类镇痛药是氢可酮。在一些实施方式中，
阿片类镇痛药是美沙酮。
啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、二乙酰吗啡、可待因、舒芬太尼和阿华吩坦尼。在一些实施方式
中，组合物包含选自下组的阿片类镇痛药：羟考酮、氢可酮、美沙酮和曲马多。在一些实施方
式中，组合物包含选自下组的阿片类镇痛药：羟考酮、氢可酮和美沙酮。在一些实施方式中，
阿片类镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，阿片类镇痛药是氢可酮。在一些实施方式中，
阿片类镇痛药是美沙酮。
[0213] 在一些实施方式中，镇痛药是非阿片类镇痛药。非阿片类镇痛药如本文所述。在一些实施方式中，组合物包含选自下组的非阿片类镇痛药：加巴喷丁、普加巴林、托吡酯、奥
氮平、氢化可的松、泼尼松、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方式中，非
阿片类镇痛药是加巴喷丁。在一些实 施方式中，非阿片类镇痛药是普加巴林。
氮平、氢化可的松、泼尼松、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平和氟哌啶醇。在一些实施方式中，非
阿片类镇痛药是加巴喷丁。在一些实 施方式中，非阿片类镇痛药是普加巴林。
[0214] 镇痛药，例如阿片和非阿片类镇痛药的组合是本领域已知的，也可用于本发明组合物中。
[0215] 在一些实施方式中，组合物包含非镇痛性治疗剂。在一些实施方式中，非镇痛性治疗剂选自：抗高血压药、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素、抗感
染药。在一些实施方式中，非镇痛性治疗剂是抗高血压药。在一些实施方式中，非镇痛性治
疗剂是抗感染药。
染药。在一些实施方式中，非镇痛性治疗剂是抗高血压药。在一些实施方式中，非镇痛性治
疗剂是抗感染药。
[0216] 在一些实施方式中，本发明提供了包含治疗剂与血脑屏障(BBB)转运蛋白调节剂的组合物，其中，当给予动物该组合物时，所述治疗剂存在的量足以产生治疗作用，而与没
有BBB转运蛋白调节剂时的CNS作用相比，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗
剂的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白
调节剂时的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约5、10、15、20、25、30、35、40、
45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或95％以上。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋
白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约5％。在一些实施方式中，与
没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约10％。在一
些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至
少约15％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS
作用平均降低至少约20％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相
比，治疗剂的CNS作用基本上消除。如本文所用，“基本上消除”包括当与BBB转运蛋白调节
剂联合给予时，治疗剂没有可测量的或没有统计学显著性的CNS作用(一种或多种CNS作
用)。
有BBB转运蛋白调节剂时的CNS作用相比，所述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗
剂的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白
调节剂时的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约5、10、15、20、25、30、35、40、
45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或95％以上。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋
白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约5％。在一些实施方式中，与
没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至少约10％。在一
些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS作用平均降低至
少约15％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相比，治疗剂的CNS
作用平均降低至少约20％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用相
比，治疗剂的CNS作用基本上消除。如本文所用，“基本上消除”包括当与BBB转运蛋白调节
剂联合给予时，治疗剂没有可测量的或没有统计学显著性的CNS作用(一种或多种CNS作
用)。
[0217] 因此，在一些实施方式中，本发明提供了包含多酚如黄酮醇和镇痛药的组合物，其中，当给予动物该组合物时，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与没有多酚如黄酮
醇的CNS作用相比，所述多酚如黄酮醇存在的量足以将镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用
降低可测量的量。所述可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如
本文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注
意力不集中。在 一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
醇的CNS作用相比，所述多酚如黄酮醇存在的量足以将镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用
降低可测量的量。所述可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如
本文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注
意力不集中。在 一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0218] 在一些实施方式中，本发明提供包含黄酮醇和阿片类镇痛药的组合物，其中当给予动物该组合物时，所述阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与没有黄酮醇的CNS
作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用降低可测
量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS
作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在
一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用降低可测
量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS
作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在
一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0219] 在一些实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；与阿片类镇痛药，即羟考酮、氢可酮、芬
太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、二乙酰吗啡、可待因、舒芬太尼、阿华吩坦尼
或其组合，其中当给予动物该组合物时，所述阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而
与没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统
(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以
上，如本文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作
用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；与阿片类镇痛药，即羟考酮、氢可酮、芬
太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、二乙酰吗啡、可待因、舒芬太尼、阿华吩坦尼
或其组合，其中当给予动物该组合物时，所述阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而
与没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统
(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以
上，如本文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作
用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0220] 在一些实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚或其组合；和阿片类镇痛药，即羟考酮、美沙酮、氢可酮或曲马多或其组合，
其中，当给予动物该组合物时，所述阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与没有黄
酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作
用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本
文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意
力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
其中，当给予动物该组合物时，所述阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与没有黄
酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作
用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本
文所述。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意
力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0221] 在一些实施方式中，本发明提供了包含槲皮素和羟考酮的组合物，其中， 当给予动物该组合物时，所述羟考酮存在的量足以产生镇痛作用，而与没有槲皮素的CNS作用相
比，所述槲皮素存在量足以将羟考酮的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可测量
的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用可以是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
比，所述槲皮素存在量足以将羟考酮的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可测量
的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用可以是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
[0222] 在一些实施方式中，本发明提供包含黄酮醇和非阿片类镇痛药的组合物，其中当给予动物该组合物时，所述非阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与没有黄酮醇
的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用
降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文
所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神经系统(CNS)作用
降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文
所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0223] 在一些实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；和非阿片类镇痛药，即加巴喷丁、普加巴
林、托吡酯、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇.或其组
合，其中，当给予动物该组合物时，所述非阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与
没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神经系统
(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以
上，如本文所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是
注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；和非阿片类镇痛药，即加巴喷丁、普加巴
林、托吡酯、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇.或其组
合，其中，当给予动物该组合物时，所述非阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而与
没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神经系统
(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以
上，如本文所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是
注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0224] 在一些实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚或其组合；和非阿片类镇痛药，即加巴喷丁、劳拉西泮、盐酸环苯扎林或卡
立普多，其中，当给予动物该组合物时，所述非阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，
而与没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄 酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神
经系统(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或
20％以上，如本文所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS
作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
立普多，其中，当给予动物该组合物时，所述非阿片类镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，
而与没有黄酮醇的CNS作用相比，所述黄 酮醇存在的量足以将非阿片类镇痛药的中枢神
经系统(CNS)作用降低可测量的量。可测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或
20％以上，如本文所述。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS
作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0225] 在一些实施方式中，本发明提供包含槲皮素和加巴喷丁的组合物，其中当给予动物该组合物时，所述加巴喷丁存在的量足以产生镇痛作用，而与没有槲皮素的CNS作用相
比，所述槲皮素存在的量足以将加巴喷丁的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可
测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
比，所述槲皮素存在的量足以将加巴喷丁的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可
测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
[0226] 在一些实施方式中，本发明提供包含槲皮素和普加巴林的组合物，其中，当给予动物该组合物时，所述普加巴林存在的量足以产生镇痛作用，而与没有槲皮素的CNS作用相
比，所述槲皮素存在的量足以将普加巴林的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可
测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
比，所述槲皮素存在的量足以将普加巴林的中枢神经系统(CNS)作用降低可测量的量。可
测量的量可以是平均至少约5％、10％、15％、20％或20％以上，如本文所述。CNS作用是如
本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式
中，CNS作用是睡眠障碍。
[0227] 在一些实施方式中，当给予动物组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用
降低可测量的量并将治疗剂的治疗作用增加可测量的量。在一些实施方式中，与没有BBB
转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约5、10、15、20、25、30、
35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或95％以上。在一些实施方式中，与没有BBB
转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在一些实施方式
中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。
在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均
增加至少约15％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂
的治疗作用平均 增加至少约20％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗
作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋
白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中，与
没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约50％。
降低可测量的量并将治疗剂的治疗作用增加可测量的量。在一些实施方式中，与没有BBB
转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约5、10、15、20、25、30、
35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或95％以上。在一些实施方式中，与没有BBB
转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在一些实施方式
中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。
在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均
增加至少约15％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂
的治疗作用平均 增加至少约20％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂的治疗
作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋
白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中，与
没有BBB转运蛋白调节剂的治疗作用相比，治疗剂的治疗作用平均增加至少约50％。
[0228] 因此，在一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所
述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约
5％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB
转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调
节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系
统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。在一些
实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该
组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在
的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约20％并将治疗剂的治疗作
用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合
物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作
用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至
少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包
含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋
白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神
经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在
一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动
物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白
存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治
疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中， 本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的
组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治
疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降
低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约50％。
述BBB转运蛋白调节剂存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约
5％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB
转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调
节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系
统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。在一些
实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该
组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在
的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约20％并将治疗剂的治疗作
用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合
物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作
用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至
少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包
含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋
白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神
经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在
一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的组合物，当与治疗剂联合给予动
物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治疗作用相比，所述BBB转运蛋白
存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治
疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中， 本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂的
组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有BBB转运蛋白调节剂的CNS作用和治
疗作用相比，所述BBB转运蛋白存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降
低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约50％。
[0229] 在一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的
CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢
神经系统(CNS)作用平均降低至少约5％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在
一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联
合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和
治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统
(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。在一些实施
方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物
该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相
比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用
平均降低至少约20％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本
发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物
时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多
酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至
少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包
含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多
酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄
酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并
将治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例
如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄
酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮
素)存在的量足以将治 疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂
的治疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇
如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲
皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在
的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作
用平均增加至少约50％。
CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢
神经系统(CNS)作用平均降低至少约5％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约5％。在
一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联
合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和
治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统
(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约10％。在一些实施
方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物
该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相
比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用
平均降低至少约20％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本
发明提供包含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物
时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多
酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至
少约10％并将治疗剂的治疗作用平均增加至少约20％。在一些实施方式中，本发明提供包
含多酚(例如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多
酚(例如黄酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄
酮醇如槲皮素)存在的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并
将治疗剂的治疗作用平均增加至少约30％。在一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例
如黄酮醇如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄
酮醇如槲皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮
素)存在的量足以将治 疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂
的治疗作用平均增加至少约40％。在一些实施方式中，本发明提供包含多酚(例如黄酮醇
如槲皮素)的组合物，当与治疗剂联合给予动物该组合物时，与没有多酚(例如黄酮醇如槲
皮素)时给予治疗剂的CNS作用和治疗作用相比，所述多酚(例如黄酮醇如槲皮素)存在
的量足以将治疗剂的中枢神经系统(CNS)作用平均降低至少约10％并将治疗剂的治疗作
用平均增加至少约50％。
[0230] 在示例性实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含多酚，即槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；和镇痛药，例如阿片类或非阿片类镇痛
药，其中，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而所述多酚存在的量可有效地将镇痛药
的CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并
将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素或其组合；和镇痛药，例如阿片类或非阿片类镇痛
药，其中，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而所述多酚存在的量可有效地将镇痛药
的CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并
将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0231] 在示例性实施方式中，本发明提供组合物，所述包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚；和镇痛药，即羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、
吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太
尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇，其中，所述镇痛药存在的量足以
产生镇痛作用，而所述多酚存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例如，
平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量
(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本文所述的任何
CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡
眠障碍。
吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、舒芬太
尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇，其中，所述镇痛药存在的量足以
产生镇痛作用，而所述多酚存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例如，
平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量
(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本文所述的任何
CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡
眠障碍。
[0232] 在示例性实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚；和镇痛药，即羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢 可酮、芬太尼、氢吗啡酮、
左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、
舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇，其中，所述镇痛药存在的
量足以产生镇痛作用，而所述黄酮醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的
量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加
可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本
文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，
CNS作用是睡眠障碍。
左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、
舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇，其中，所述镇痛药存在的
量足以产生镇痛作用，而所述黄酮醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的
量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加
可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本
文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，
CNS作用是睡眠障碍。
[0233] 在其它示例性实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚；和镇痛药，即羟考酮、氢可酮、美沙酮、曲马多、加巴喷丁、劳拉西
泮、盐酸环苯扎林或卡立普多，其中，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而所述黄酮
醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20
或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、
10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一
些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
泮、盐酸环苯扎林或卡立普多，其中，所述镇痛药存在的量足以产生镇痛作用，而所述黄酮
醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20
或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、
10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用可以是如本文所述的任何CNS作用。在一
些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0234] 在又一些示例性实施方式中，本发明提供组合物，所述组合物包含黄酮醇，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚；和镇痛药，即羟考酮或加巴喷丁，其中，所述镇痛药存在的量足以
产生镇痛作用，而所述黄酮醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例
如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量
的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本文所述的
任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用
是睡眠障碍。
产生镇痛作用，而所述黄酮醇存在的量可有效地将镇痛药的CNS作用降低可测量的量(例
如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将镇痛药的镇痛作用增加可测量
的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS作用是如本文所述的
任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些实施方式中，CNS作用
是睡眠障碍。
[0235] 在又一些示例性实施方式中，本发明提供包含槲皮素和羟考酮的组合物，其中，所述羟考酮存在的量足以产生镇痛作用，而槲皮素存在的量可有效得将羟考酮的CNS作用降
低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将羟考酮的镇
痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、 10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS
作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些
实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将羟考酮的镇
痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、 10、15、20或20％以上，如本文所述)。CNS
作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺失。在一些
实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0236] 在又一些示例性实施方式中，本发明提供包含槲皮素和加巴喷丁的组合物，其中，所述加巴喷丁存在的量足以产生镇痛作用而所述槲皮素存在的量可有效地将加巴喷丁的
CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将
加巴喷丁的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将
加巴喷丁的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0237] 在又一些示例性实施方式中，本发明提供包含槲皮素和普加巴林的组合物，其中，所述普加巴林存在的量足以产生镇痛作用而所述槲皮素存在的量可有效地将普加巴林的
CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将
普加巴林的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
CNS作用降低可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文所述)并将
普加巴林的镇痛作用增加可测量的量(例如，平均至少约5、10、15、20或20％以上，如本文
所述)。CNS作用是如本文所述的任何CNS作用。在一些实施方式中，CNS作用是注意力缺
失。在一些实施方式中，CNS作用是睡眠障碍。
[0238] 优选在一组正常人体对象中计算本文所用的“平均值”，该组至少约为3位人体对象，优选至少约5位人体对象，优选至少约10位人体对象，甚至更优选至少约25位人体对
象，最优选至少约50位人体对象。
象，最优选至少约50位人体对象。
[0239] 在一些实施方式中，本发明提供包含治疗剂和BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮醇)的组合物。在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节
剂(例如多酚如黄酮醇)的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、
20％、19％、18％、17％、16％、15％的，14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、
4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、
0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、
0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、
0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
剂(例如多酚如黄酮醇)的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、
20％、19％、18％、17％、16％、15％的，14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、
4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、
0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、
0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、
0.0004％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
[0240] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、
19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、
16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、
14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、
11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、
9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、
6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、
3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、
0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、
0.01％、0.009％、0.008 ％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004 ％、0.003％、0.002％、
0.001％、0.0009 ％、0.0008 ％、0.0007 ％、0.0006 ％、0.0005 ％、0.0004 ％、0.0003％、
0.0002％、或0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、17％、
16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、
14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、
11.75％、11.50％、11.25％、11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、
9.25％、9％、8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、
6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、
3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、
0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、
0.01％、0.009％、0.008 ％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004 ％、0.003％、0.002％、
0.001％、0.0009 ％、0.0008 ％、0.0007 ％、0.0006 ％、0.0005 ％、0.0004 ％、0.0003％、
0.0002％、或0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
[0241] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度约为0.0001％-50％、约0.001％-40％、约0.01％-30％、约0.02％-29％、
约0.03％-28％、约0.04％-27％、约0.05％-26％、约0.06％-25％、约0.07％-24％、
约0.08％-23％、约0.09％-22％、约0.1％-21％、约0.2％-20％、约0.3％-19％、
约0.4％-18％、约0.5％-17％、约0.6％-16％、约0.7％-15％、约0.8％-14％、约
0.9％-12％、约1％-10％(w/w、w/v或v/v)。
约0.03％-28％、约0.04％-27％、约0.05％-26％、约0.06％-25％、约0.07％-24％、
约0.08％-23％、约0.09％-22％、约0.1％-21％、约0.2％-20％、约0.3％-19％、
约0.4％-18％、约0.5％-17％、约0.6％-16％、约0.7％-15％、约0.8％-14％、约
0.9％-12％、约1％-10％(w/w、w/v或v/v)。
[0242] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度约为0.001％-10％、约0.01％-5％、约0.02％-4.5％、约0.03％-4％、
约0.04％-3.5％、约0.05％-3％、约0.06％-2.5％、约0.07％-2％、约0.08％-1.5％、约
0.09％-1％、约0.1％-0.9％(w/w、w/v或v/v)。
约0.04％-3.5％、约0.05％-3％、约0.06％-2.5％、约0.07％-2％、约0.08％-1.5％、约
0.09％-1％、约0.1％-0.9％(w/w、w/v或v/v)。
[0243] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、
5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、
0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、
0.08g、0.07 g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、
0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、
0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、
0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、
0.08g、0.07 g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、
0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、
0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
[0244] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、
0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、
0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、
0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、
0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、
0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、
1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、
0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、
0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、
0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、
0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、
1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
[0245] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如多酚如黄酮类)的浓度为0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、
0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
0.1-4g、0.5-4g或1-3g。
[0246] 在示例性实施方式中，本发明组合物包含槲皮素和羟考酮，其中，槲皮素存在的量约为1-1000mg、或约10-1000mg、或约50-1000mg、或约100-1000mg、或约1-500mg、
或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、或约200-1000mg、或约200-800mg、或
约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、或
约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约
1000mg，羟考酮存在的量约为1-200mg、或约5-160mg、或约2.5、5、10、15、20、30、40、80或
160mg。在一些实施方式中，羟考酮/槲皮素存在约1/50mg(羟考酮/槲皮素)。在一些实
施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约5mg，
槲皮素存在约250mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约500mg。在一些
实施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约
15mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约15mg，槲皮素 存在约250mg。
在一些实施方式中，羟考酮存在约15mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮
存在约15mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约
100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，
羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素
存在约1000mg。
或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、或约200-1000mg、或约200-800mg、或
约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、或
约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约
1000mg，羟考酮存在的量约为1-200mg、或约5-160mg、或约2.5、5、10、15、20、30、40、80或
160mg。在一些实施方式中，羟考酮/槲皮素存在约1/50mg(羟考酮/槲皮素)。在一些实
施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约5mg，
槲皮素存在约250mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约500mg。在一些
实施方式中，羟考酮存在约5mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约
15mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约15mg，槲皮素 存在约250mg。
在一些实施方式中，羟考酮存在约15mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮
存在约15mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约
100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，
羟考酮存在约30mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约30mg，槲皮素
存在约1000mg。
[0247] 例如，在缓释制剂中，羟考酮(例如OXYCONTIN)存在约5-200mg或约10-160mg或约10、20、40、80或160mg，槲皮素存在的量约为1-1000mg、或约10-1000mg、或约
50-1000mg、或约100-1000mg、或约1-500mg、或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、
或约200-1000mg、或约200-800mg、或约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或
约100mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约
700mg、或约800mg、或约900mg、或约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮
素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮素存在约500mg。在一些实
施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约
20mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约20mg，槲皮素存在约500mg。
在一些实施方式中，羟考酮存在约20mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考
酮存在约40mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约40mg，槲皮素存在
约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约40mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方
式中，羟考酮存在约80mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，
槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，槲皮素存在约1000mg。在
一些实施方式中，羟考酮存在约160mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存
在约160mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约160mg，槲皮素存在约
1000mg。
50-1000mg、或约100-1000mg、或约1-500mg、或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、
或约200-1000mg、或约200-800mg、或约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或
约100mg、或约200mg、或约250mg、或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约
700mg、或约800mg、或约900mg、或约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮
素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮素存在约500mg。在一些实
施方式中，羟考酮存在约10mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约
20mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约20mg，槲皮素存在约500mg。
在一些实施方式中，羟考酮存在约20mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，羟考
酮存在约40mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约40mg，槲皮素存在
约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约40mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方
式中，羟考酮存在约80mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，
槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约80mg，槲皮素存在约1000mg。在
一些实施方式中，羟考酮存在约160mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，羟考酮存
在约160mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，羟考酮存在约160mg，槲皮素存在约
1000mg。
[0248] 在液体制剂中，羟考酮存在约1-100mg/ml或1-50ng/ml或1-20mg/ml、或约1、5、10或20mg/ml，槲皮素存在约1-1000mg/ml、或约10-1000mg/ml、或约50-1000mg/ml、或约
100-1000mg/ml、或约1-500mg/ml、或约5-500mg/ml、 或约50-500mg/ml、或约100-500mg/
ml、或约200-1000mg/ml、或约200-800mg/ml、或约200-700mg/ml、或约10mg/ml、或约25mg/
ml、或约50mg/ml、或约100mg/ml、或约200mg/ml、或约250mg/ml、或约300mg/ml、或约
400mg/ml、或约500mg/ml、或约600mg/ml、或约700mg/ml、或约800mg/ml、或约900mg/ml、或
约1000mg/ml。在槲皮素较高水平时，调节稀释剂的类型可提高溶解度。
100-1000mg/ml、或约1-500mg/ml、或约5-500mg/ml、 或约50-500mg/ml、或约100-500mg/
ml、或约200-1000mg/ml、或约200-800mg/ml、或约200-700mg/ml、或约10mg/ml、或约25mg/
ml、或约50mg/ml、或约100mg/ml、或约200mg/ml、或约250mg/ml、或约300mg/ml、或约
400mg/ml、或约500mg/ml、或约600mg/ml、或约700mg/ml、或约800mg/ml、或约900mg/ml、或
约1000mg/ml。在槲皮素较高水平时，调节稀释剂的类型可提高溶解度。
[0249] 羟考酮/槲皮素组合物还可包含其它镇痛药，例如扑热息痛。该组合物中典型的剂量比是本领域已知的，例如羟考酮/扑热息痛约为2.5/325mg、5/325mg或5/500mg
或7.5/325mg或7.5/500mg或10/325mg或10/650mg。任意这些组合物可还包含剂量
10-1000mg、或约50-500mg、或约50-200mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、
或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约
1000mg的槲皮素。
或7.5/325mg或7.5/500mg或10/325mg或10/650mg。任意这些组合物可还包含剂量
10-1000mg、或约50-500mg、或约50-200mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、
或约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或约
1000mg的槲皮素。
[0250] 在示例性实施方式中，本发明组合物包含槲皮素和加巴喷丁，其中，槲皮素存在的量约为1-1000mg、或约10-1000mg、或约50-1000mg、或约100-1000mg、或约1-500mg、
或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、或约200-1000mg、或约200-800mg、或
约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、或
约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或
约1000mg，加巴喷丁存在的量约为100-2000mg、或约100-800mg、或约100，300，400，600，
或800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约100mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约100mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在
约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在 约100mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存
在约300mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约300mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约300mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约400mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约400mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在
约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素 存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约800mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约800mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约
800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式
中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约1000mg。
或约5-500mg、或约50-500mg、或约100-500mg、或约200-1000mg、或约200-800mg、或
约200-700mg、或约10mg、或约25mg、或约50mg、或约100mg、或约200mg、或约250mg、或
约300mg、或约400mg、或约500mg、或约600mg、或约700mg、或约800mg、或约900mg、或
约1000mg，加巴喷丁存在的量约为100-2000mg、或约100-800mg、或约100，300，400，600，
或800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约100mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约100mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在
约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约100mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在 约100mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存
在约300mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约300mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约300mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约300mg，槲皮素存在
约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约400mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约400mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在
约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约400mg，槲皮素存在约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在约800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约600mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约600mg，槲皮素存在
约1000mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约100mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素 存在约200mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约800mg，槲皮素存在约300mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在
约400mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约500mg。在一些实施
方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约600mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在
约800mg，槲皮素存在约700mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约
800mg。在一些实施方式中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约900mg。在一些实施方式
中，加巴喷丁存在约800mg，槲皮素存在约1000mg。
[0251] 在液体制剂中，加巴喷丁存在约5-500mg/ml、或约100-500mg/ml、或约250mg/ml，槲皮素存在约1-1000mg/ml、或约10-1000mg/ml、或约50-1000mg/ml、或约100-1000mg/
ml、或约1-500mg/ml、或约5-500mg/ml、或约50-500mg/ml、或约100-500mg/ml、或约
200-1000mg/ml、或约200-800mg/ml、或约200-700mg/ml、或约10mg/ml、或约25mg/ml、或约
50mg/ml、或约100mg/ml、或约200mg/ml、或约250mg/ml、或约300mg/ml、或约400mg/ml、或
约500mg/ml、或约600mg/ml、或约700mg/ml、或约800mg/ml、或约900mg/ml、或约1000mg/
ml。在槲皮素较高水平时，调节稀释剂的类型可提高溶解度。
ml、或约1-500mg/ml、或约5-500mg/ml、或约50-500mg/ml、或约100-500mg/ml、或约
200-1000mg/ml、或约200-800mg/ml、或约200-700mg/ml、或约10mg/ml、或约25mg/ml、或约
50mg/ml、或约100mg/ml、或约200mg/ml、或约250mg/ml、或约300mg/ml、或约400mg/ml、或
约500mg/ml、或约600mg/ml、或约700mg/ml、或约800mg/ml、或约900mg/ml、或约1000mg/
ml。在槲皮素较高水平时，调节稀释剂的类型可提高溶解度。
[0252] 在一些实施方式中，一种或多种治疗剂与BBB转运蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮类)的摩尔比可为0.0001:1到1:1。不限制本发明的范围，一种或多种治疗剂与BBB转运
蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮类)的摩尔比可约为0.0001:1到约10:1、或约0.001:1到
约5:1、或约0.01:1到约5：1、或约0.1:1到约2:1、或约0.2:1到约2:1、或约0.5:1到约
2:1、或约0.1:1到约1:1。
蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮类)的摩尔比可约为0.0001:1到约10:1、或约0.001:1到
约5:1、或约0.01:1到约5：1、或约0.1:1到约2:1、或约0.2:1到约2:1、或约0.5:1到约
2:1、或约0.1:1到约1:1。
[0253] 不限制本发明的范围，每剂量中一种或多种治疗剂与黄酮类的摩尔比可约为 0.03x10-5:1、0.1x10-5:1、0.04x10-3:1、0.03x10-5:1、0.02x10-5:1、0.01x10-3:1、
0.1x10-3:1、0.15x10-3:1、0.2x10-3:1、0.3x10-3:1、0.4x10-3:1、0.5x10-3:1、
0.15x10-2:1、0.1x10-2:1、0.2x10-2:1、0.3x10-2:1、0.4x10-2:1、0.5x10-2:1、
0.6x10-2:1、0.8x10-2:1、0.01:1、0.1:1、或0.2:1。在一个实施方式中，治疗剂是羟考酮。
在一个实施方式中，黄酮类是槲皮素。
0.1x10-3:1、0.15x10-3:1、0.2x10-3:1、0.3x10-3:1、0.4x10-3:1、0.5x10-3:1、
0.15x10-2:1、0.1x10-2:1、0.2x10-2:1、0.3x10-2:1、0.4x10-2:1、0.5x10-2:1、
0.6x10-2:1、0.8x10-2:1、0.01:1、0.1:1、或0.2:1。在一个实施方式中，治疗剂是羟考酮。
在一个实施方式中，黄酮类是槲皮素。
[0254] 不限制本发明的范围，每剂量中一种或多种治疗剂与黄酮类的摩尔比约为0.03x10-5:1、0.1x10-5:1、0.04x10-3:1、0.03x10-5:1、0.02x10-5:1、0.01x10-3:1、
0.1x10-3:1、0.15x10-3:1、0.2x10-3:1、0.3x10-3:1、0.4x10-3:1、0.5x10-3:1、
0.15x10-2:1、0.1x10-2:1、0.2x10-2:1、0.3x10-2:1、0.4x10-2:1、0.5x10-2:1、
0.6x10-2:1、0.8x10-2:1、0.01:1、0.1:1；或0.2:1。在一个实施方式中，治疗剂是芬太尼。
在一个实施方式中，黄酮类是槲皮素。
0.1x10-3:1、0.15x10-3:1、0.2x10-3:1、0.3x10-3:1、0.4x10-3:1、0.5x10-3:1、
0.15x10-2:1、0.1x10-2:1、0.2x10-2:1、0.3x10-2:1、0.4x10-2:1、0.5x10-2:1、
0.6x10-2:1、0.8x10-2:1、0.01:1、0.1:1；或0.2:1。在一个实施方式中，治疗剂是芬太尼。
在一个实施方式中，黄酮类是槲皮素。
[0255] 不限制本发明的范围，每剂量中一种或多种治疗剂与BBB转运蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮类)的摩尔比可约为0.001:1、0.002:1、0.003:1、0.004:1、0.005:1、0.006:1、
0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、
0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、2:1、
3:1、4:1或5:1。在一个实施方式中，治疗剂是加巴喷丁或普加巴林。在一个实施方式中，
黄酮类是槲皮素。
0.007:1、0.008:1、0.009:1、0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、0.06:1、0.07:1、
0.08:1、0.09:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、2:1、
3:1、4:1或5:1。在一个实施方式中，治疗剂是加巴喷丁或普加巴林。在一个实施方式中，
黄酮类是槲皮素。
[0256] A.药物组合物
[0257] 本发明转运蛋白调节剂通常以药物组合物的形式给予。上文所述药物也以药物组合物的形式给予。当联合使用转运蛋白调节剂与药物时，将两种组分混合成制剂，或将两种
组分配制成独立的制剂，组合分别使用或同时使用。
组分配制成独立的制剂，组合分别使用或同时使用。
[0258] 因此，本发明提供药物组合物，该组合物包含：作为活性成分的BBB转运蛋白调节剂或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体
(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌液体溶液和各种有机溶剂)、渗透促进
剂、增溶剂和辅助剂。
(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包括无菌液体溶液和各种有机溶剂)、渗透促进
剂、增溶剂和辅助剂。
[0259] 本发明还提供药物组合物，该组合物包含作为活性成分的BBB转运蛋白调节剂或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，治疗剂或其药学上可接受的盐和/或配位络合物，
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂
(包括无菌液体溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和辅助剂。
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂
(包括无菌液体溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和辅助剂。
[0260] 可以药学领域众所周知的方式制备这些组合物。
[0261] 口服给予的药物组合物
[0262] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的药物组合物，该组合物包含治 疗剂与降低或消除治疗剂中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂的组合，以及适合口服给予
的药物辅料。在一些实施方式中，降低或消除治疗剂CNS和/或胎儿作用的试剂是BBB转
运蛋白调节剂，例如多酚如黄酮醇，如本文所述。
的药物辅料。在一些实施方式中，降低或消除治疗剂CNS和/或胎儿作用的试剂是BBB转
运蛋白调节剂，例如多酚如黄酮醇，如本文所述。
[0263] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含：
[0264] (i)有效量的治疗剂；
[0265] (ii)有效量的能够降低或消除治疗剂的一种或多种CNS作用的试剂；和
[0266] (iii)适合口服给予的药物辅料。
[0267] 在一些实施方式中，组合物还包含：(iv)有效量的第二治疗剂。
[0268] 在一些实施方式中，药物组合物是适合口服给予的液体药物组合物。
[0269] 在一些实施方式中，治疗剂是镇痛药。在一些实施方式中，治疗剂是非-镇痛药。在一些实施方式中，治疗剂是阿片类镇痛药。在一些实施方式中，治疗剂是非阿片类镇痛
药。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的一种或多种CNS作用的试剂是BBB转运
蛋白调节剂，例如BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的一种
或多种CNS作用的试剂是多酚，例如黄酮类如黄酮醇。
药。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的一种或多种CNS作用的试剂是BBB转运
蛋白调节剂，例如BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的一种
或多种CNS作用的试剂是多酚，例如黄酮类如黄酮醇。
[0270] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含：
[0271] (i)有效量的治疗剂，即羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多、托吡酯、二乙酰吗啡、可待因、奥氮平、氢化可的松、泼尼松、
舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇；
舒芬太尼、阿华吩坦尼、卡马西平、拉莫三嗪、多塞平或氟哌啶醇；
[0272] (ii)有效量的多酚，即槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素；和
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素；和
[0273] (iii)适合口服给予的药物辅料。
[0274] 在一些实施方式中，组合物还包含(iv)有效量的第二治疗剂。示例性的第二治疗剂包括阿司匹林、扑热息痛和布洛芬。
[0275] 在一些实施方式中，药物组合物是适合口服给予的液体药物组合物。
[0276] 在一些实施方式中，本发明提供适合口服给予的固体药物组合物，该组合物包含：
[0277] (i)有效量的治疗剂，即羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯；
[0278] (ii)有效量的多酚，即槲皮素、高良姜黄素或山奈酚；和
[0279] (iii)适合口服给予的药物辅料。
[0280] 在一些实施方式中，组合物还包含(iv)有效量的第二治疗剂。示例性的第二治疗剂包括：阿司匹林、扑热息痛和布洛芬。
[0281] 在一些实施方式中，药物组合物是适合口服给予的液体药物组合物。
[0282] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含：有效量的羟考酮，一定量能够有效降低或消除羟考酮的CNS作用的槲皮素，和药学上可接受的
辅料。在一些实施方式中，组合物还包含有效量的扑热息痛。在一些实施方式中，本发明提
供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含有效量的羟考酮，一定量能够有效降低或消
除羟考酮的CNS作用的槲皮素，和药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，组合物还包含
有效量的扑热息痛。
辅料。在一些实施方式中，组合物还包含有效量的扑热息痛。在一些实施方式中，本发明提
供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含有效量的羟考酮，一定量能够有效降低或消
除羟考酮的CNS作用的槲皮素，和药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，组合物还包含
有效量的扑热息痛。
[0283] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含约1-160mg羟考酮，约10-1000mg槲皮素和药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，组合物
还包含约200-750mg扑热息痛。在一些实施方式中，本发明提供口服给予的液体药物组合
物，该组合物包含约1-200mg/ml羟考酮，约10-1000mg/ml槲皮素和药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，组合物还包含约10-750mg/ml扑热息痛。
还包含约200-750mg扑热息痛。在一些实施方式中，本发明提供口服给予的液体药物组合
物，该组合物包含约1-200mg/ml羟考酮，约10-1000mg/ml槲皮素和药学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，组合物还包含约10-750mg/ml扑热息痛。
[0284] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含有效量的加巴喷丁，一定量能够有效降低或消除加巴喷丁的CNS作用的槲皮素，和药学上可接
受的辅料。在一些实施方式中，本发明提供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含有效
量的加巴喷丁，一定量能够有效降低或消除加巴喷丁的CNS作用的槲皮素，和药学上可接
受的辅料。
受的辅料。在一些实施方式中，本发明提供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含有效
量的加巴喷丁，一定量能够有效降低或消除加巴喷丁的CNS作用的槲皮素，和药学上可接
受的辅料。
[0285] 在一些实施方式中，本发明提供口服给予的固体药物组合物，该组合物包含约100-800mg加巴喷丁，约10-1000mg槲皮素和药学上可接受的辅料。在 一些实施方式
中，本发明提供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含约5-500mg/ml加巴喷丁，约
10-1000mg/ml槲皮素和药学上可接受的辅料。
中，本发明提供口服给予的液体药物组合物，该组合物包含约5-500mg/ml加巴喷丁，约
10-1000mg/ml槲皮素和药学上可接受的辅料。
[0286] 本发明适合口服给予的药物组合物可以是离散剂量形式，例如胶囊、扁囊、或片剂、或液体、或喷雾剂，各自包含预定量粉末或颗粒、溶液、或在水性或非水液体中混悬剂、
水包油乳剂、或油包水液体乳剂形式的活性成分。这些剂量形式可用任何药学方法制备，但
所有方法包括将活性成分加入到载体中的步骤，构成一种或多种必需成分。一般来说，通过
均匀且充分混合活性成分与液体载体或细分的载体或两者，然后在需要时使产品成形形成
所需制剂来制备组合物。例如，可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制备片剂。
通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，任选地混合有辅
料(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性或分散剂)，来制备压制的片
剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制润湿有惰性液体稀释剂的粉末状混合物来制备。
水包油乳剂、或油包水液体乳剂形式的活性成分。这些剂量形式可用任何药学方法制备，但
所有方法包括将活性成分加入到载体中的步骤，构成一种或多种必需成分。一般来说，通过
均匀且充分混合活性成分与液体载体或细分的载体或两者，然后在需要时使产品成形形成
所需制剂来制备组合物。例如，可通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制备片剂。
通过在合适的机器中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，任选地混合有辅
料(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性或分散剂)，来制备压制的片
剂。模制片剂可通过在合适的机器中模制润湿有惰性液体稀释剂的粉末状混合物来制备。
[0287] 本发明还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物的降解。例如，在药物领域中，可加入水(例如5％)作为刺激长期储存的方式，以确定制剂
随时间的储存期或稳定性特征。可采用无水或含水量低的成分、在低湿气或低湿度条件下
制备本发明无水药物组合物和剂型。如果在制造、包装和/或储存期间预计大量接触湿气
和/或湿度的话，可将含有乳糖的本发明药物组合物和剂型制成无水的。制备和储存无水
药物组合物，从而维持其无水性质。因此，可采用已知能够防止接触水的材料来包装无水组
合物，使其容纳在合适的规定试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于：气密密封箔、塑
料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
随时间的储存期或稳定性特征。可采用无水或含水量低的成分、在低湿气或低湿度条件下
制备本发明无水药物组合物和剂型。如果在制造、包装和/或储存期间预计大量接触湿气
和/或湿度的话，可将含有乳糖的本发明药物组合物和剂型制成无水的。制备和储存无水
药物组合物，从而维持其无水性质。因此，可采用已知能够防止接触水的材料来包装无水组
合物，使其容纳在合适的规定试剂盒中。合适的包装的例子包括但不限于：气密密封箔、塑
料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。
[0288] 根据常规药物化合技术，可将活性成分与药物载体充分混合。载体可以是各种形式，取决于给药所需的制剂形式。在制备口服剂型组合物的过程中，可采用任何常规药物介
质作为载体，在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气溶胶的情况下，可使用载
体如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在一些不
使用乳糖的实施方式中，可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合
剂和崩解剂，。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。需要时，可用
标准水性或非水技术对片剂进行包衣。
质作为载体，在口服液体制剂(例如混悬剂、溶液剂和酏剂)或气溶胶的情况下，可使用载
体如水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或者在口服固体制剂的情况下，在一些不
使用乳糖的实施方式中，可使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合
剂和崩解剂，。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。需要时，可用
标准水性或非水技术对片剂进行包衣。
[0289] 适用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于：玉米淀粉、马铃薯淀粉、或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它藻酸盐、西黄蓍胶粉、瓜
尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素
钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及它们
的混合物。
尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素
钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素以及它们
的混合物。
[0290] 本文所述药物组合物和剂型中使用的合适的填充剂的例子包括但不限于：滑石、碳酸钙(例如、颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅
酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。
酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉以及它们的混合物。
[0291] 本发明组合物中可使用崩解剂，以在片剂接触水性环境时使其崩解。过量崩解剂可使片剂在瓶中崩解。崩解剂太少则不足以发生崩解，因而改变了活性成分从剂型中的释
放速率和程度。因此，使用足够量的崩解剂来形成本文所述的化合物剂量形式，既不会太多
也不会太少以至于不利地改变了活性成分的释放。所用崩解剂的量可根据制剂类型和给药
模式而不同，是本领域普通技术人员容易辨别的。药物组合物中可使用约0.5-15重量％
的崩解剂、或约1-5重量％的崩解剂。可用于形成本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括
但不限于：琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉
克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻
胶、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
放速率和程度。因此，使用足够量的崩解剂来形成本文所述的化合物剂量形式，既不会太多
也不会太少以至于不利地改变了活性成分的释放。所用崩解剂的量可根据制剂类型和给药
模式而不同，是本领域普通技术人员容易辨别的。药物组合物中可使用约0.5-15重量％
的崩解剂、或约1-5重量％的崩解剂。可用于形成本发明药物组合物和剂型的崩解剂包括
但不限于：琼脂-琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉
克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻
胶、其它纤维素、树胶以及它们的混合物。
[0292] 可用于形成本发明药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂硫
酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆
油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。其它润滑剂包括例如，syloid
硅胶、合成氧化硅的凝固气溶胶或它们的混合物。可任选地加入小于约1％药物组合物重量
的润滑剂。
酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆
油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或它们的混合物。其它润滑剂包括例如，syloid
硅胶、合成氧化硅的凝固气溶胶或它们的混合物。可任选地加入小于约1％药物组合物重量
的润滑剂。
[0294] 片剂可未包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而 在延长的时间范围内提供持续作用。例如，可采用延迟时间的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬
脂酸甘油酯。口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊的形式，其中，活性成分与惰性固体稀释
剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊的形式，其中，活性成分与水或油基质如
花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
脂酸甘油酯。口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊的形式，其中，活性成分与惰性固体稀释
剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊的形式，其中，活性成分与水或油基质如
花生油、液状石蜡或橄榄油混合。
[0295] 可用于形成本发明药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于：亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂以及它们的混合物。就是说，可采用亲水表面活性剂的混合物，可采用
亲脂表面活性剂的混合物，可采用至少一种亲水表面活性剂与至少一种亲脂表面活性剂的
混合物。
亲脂表面活性剂的混合物，可采用至少一种亲水表面活性剂与至少一种亲脂表面活性剂的
混合物。
[0296] 合适的亲水表面活性剂通常具有HLB值至少10，而合适的亲脂表面活性剂通常具有HLB值等于或小于约10。用于表征非离子两性化合物相对亲水亲脂性的经验参数是亲
水-亲油平衡值(“HLB”值)。低HLB值的表面活性剂较亲脂或疏水，在油中具有较高的溶
解度，而较高HLB值的表面活性剂较亲水，在水溶液中具有较高的溶解度。通常认为亲水表
面活性剂是那些HLB值大于约10的化合物，以及HLB标尺通常不适用的阴离子、阳离子或
两性离子化合物。类似地，亲脂(即疏水)表面活性剂是HLB值大于或小于约10的化合物。
然而，表面活性剂的HLB值仅仅是工业制剂、药品和化妆品乳剂中通常使用的粗略准则。
水-亲油平衡值(“HLB”值)。低HLB值的表面活性剂较亲脂或疏水，在油中具有较高的溶
解度，而较高HLB值的表面活性剂较亲水，在水溶液中具有较高的溶解度。通常认为亲水表
面活性剂是那些HLB值大于约10的化合物，以及HLB标尺通常不适用的阴离子、阳离子或
两性离子化合物。类似地，亲脂(即疏水)表面活性剂是HLB值大于或小于约10的化合物。
然而，表面活性剂的HLB值仅仅是工业制剂、药品和化妆品乳剂中通常使用的粗略准则。
[0297] 亲水表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子表面活性剂包括但不限于：烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油
酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷
脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；甘油
一酯和甘油二酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和甘油
二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷
脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；甘油
一酯和甘油二酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和甘油
二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物。
[0298] 在上述组中，优选的离子表面活性剂包括但不限于：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯；
甘油一酯和甘油二酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和
甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物
甘油一酯和甘油二酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰甘油一酯和甘油二酯；甘油一酯和
甘油二酯的柠檬酸酯；以及它们的混合物
[0299] 离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷 脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、
溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇
胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬酯酰乳酸酯、琥珀酰甘油一酯、甘油一酯/甘油二
酯的单/二乙酰化酒石酸酯、甘油一酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸
酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬
脂酸酯、硫酸月桂基酯、teracecyl sulfate、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻
酰肉毒碱以及它们的盐和混合物。
溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇
胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬酯酰乳酸酯、琥珀酰甘油一酯、甘油一酯/甘油二
酯的单/二乙酰化酒石酸酯、甘油一酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸
酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬
脂酸酯、硫酸月桂基酯、teracecyl sulfate、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻
酰肉毒碱以及它们的盐和混合物。
[0300] 亲水非离子表面活性剂包括但不限于：烷基葡糖苷；烷基麦芽苷；烷基硫糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基酯，例如聚乙二醇烷基酯；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙
二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸一酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；
聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇山
梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与至少一种以下物质的亲水酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植
物油、脂肪酸和甾醇；聚氧乙烯甾醇、衍生物及其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯和多元
醇与至少一种以下物质的亲水酯交换产物：甘油三酯、植物油和氢化植入物。多元醇可以是
甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸一酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；
聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇山
梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与至少一种以下物质的亲水酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植
物油、脂肪酸和甾醇；聚氧乙烯甾醇、衍生物及其类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；以及它们的混合物；聚乙二醇山梨糖醇脂肪酸酯和多元
醇与至少一种以下物质的亲水酯交换产物：甘油三酯、植物油和氢化植入物。多元醇可以是
甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
[0301] 其它亲水非离子表面活性剂包括但不限于：PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、
PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15
硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、
PEG-25甘油基三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂
酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油
基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻
油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米
油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油 酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、
PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇油酸酯、PEG-80山梨
糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油酰醚、
POE-20油酰醚、POE-20硬酯酰醚、生育酚PEG-10琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油
酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬
基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15
硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、
PEG-25甘油基三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油基月桂酸酯、PEG-30甘油基月桂
酸酯、PEG-20甘油基硬脂酸酯、PEG-20甘油基油酸酯、PEG-30甘油基油酸酯、PEG-30甘油
基月桂酸酯、PEG-40甘油基月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻
油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米
油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油 酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、
PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40山梨糖醇油酸酯、PEG-80山梨
糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂醚、POE-23月桂醚、POE-10油酰醚、
POE-20油酰醚、POE-20硬酯酰醚、生育酚PEG-10琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油
酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬
基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。
[0302] 合适的亲脂表面活性剂包括但不限于：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；去水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇山梨糖醇脂肪
酸酯；聚氧化烯和甾醇衍生物；聚氧乙烯化聚氧化烯和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖
酯；糖醚；甘油一酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与至少一种以下物质的疏水酯交换
产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和聚氧化烯；油溶性维生素/维生素衍生物；以
及它们的混合物。其中，优选的亲脂表面活性剂包括：甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其
混合物，或是多元醇与至少一种以下物质的疏水酯交换产物：植物油、氢化植物油和甘油三
酯。
酸酯；聚氧化烯和甾醇衍生物；聚氧乙烯化聚氧化烯和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖
酯；糖醚；甘油一酯和甘油二酯的乳酸衍生物；多元醇与至少一种以下物质的疏水酯交换
产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和聚氧化烯；油溶性维生素/维生素衍生物；以
及它们的混合物。其中，优选的亲脂表面活性剂包括：甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其
混合物，或是多元醇与至少一种以下物质的疏水酯交换产物：植物油、氢化植物油和甘油三
酯。
[0303] 在一个实施方式中，组合物包含增溶剂以确保治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例如，黄酮醇)的良好溶解度和/或溶出度，并使治疗剂和/或BBB转运蛋白调节剂(例
如，黄酮醇)的沉淀最少。这对于非口服使用的组合物，例如注射用组合物尤其重要。也可
以加入增溶剂以增加亲水药物和/或其它组分如表面活性剂的溶解性，或使组合物保持为
稳定或均一的溶液或分散体。
如，黄酮醇)的沉淀最少。这对于非口服使用的组合物，例如注射用组合物尤其重要。也可
以加入增溶剂以增加亲水药物和/或其它组分如表面活性剂的溶解性，或使组合物保持为
稳定或均一的溶液或分散体。
[0304] 合适的增溶剂的例子包括但不限于：醇和多元醇、例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、transcutol、
二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、
环糊精和环糊精衍生物；平均分子量约200-6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚
(glycofurol)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己
内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基
乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙 酯、乙酰
基柠檬酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋汀、丙二醇单乙酸酯、
丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；
和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛
精、二甘醇单乙基醚和水。
二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、
环糊精和环糊精衍生物；平均分子量约200-6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚
(glycofurol)或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己
内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基
乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、枸橼酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙 酯、乙酰
基柠檬酸三丁酯、枸橼酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋汀、丙二醇单乙酸酯、
丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；
和本领域已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛
精、二甘醇单乙基醚和水。
[0305] 也可使用增溶剂的混合物。例子包括但不限于：三醋汀、枸橼酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟
丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、glycofurol、transcutol、丙二
醇和二甲基异山梨醇。尤其优选的增溶剂包括：山梨糖醇、甘油、三醋汀、乙醇、PEG-400、
glycofurol和丙二醇。
丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、glycofurol、transcutol、丙二
醇和二甲基异山梨醇。尤其优选的增溶剂包括：山梨糖醇、甘油、三醋汀、乙醇、PEG-400、
glycofurol和丙二醇。
[0306] 并不具体限制包含的增溶剂的量。增溶剂的量限于生物可接受的量，本领域技术人员可容易地确定。在一些情况下，宜包含远远超过生物可接受量的增溶剂(例如)以使
药物浓度最大，然后采用常规技术如蒸馏或蒸发在将组合物给予患者之前除去多余的增溶
剂。因此，如果存在的话，基于药物和其它辅料的总重量，增溶剂的重量比例为10％、25％、
50％、100％或高达约200重量％。需要时，也可使用极少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或
甚至更少。典型地，增溶剂存在的量约为1％-100％，更优选约5％-25重量％。
药物浓度最大，然后采用常规技术如蒸馏或蒸发在将组合物给予患者之前除去多余的增溶
剂。因此，如果存在的话，基于药物和其它辅料的总重量，增溶剂的重量比例为10％、25％、
50％、100％或高达约200重量％。需要时，也可使用极少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或
甚至更少。典型地，增溶剂存在的量约为1％-100％，更优选约5％-25重量％。
[0307] 组合物可还包含一种或多种药学上可接受的添加剂和辅料。这些添加剂和赋形剂包括但不限于：抗粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张
力剂(tonicifier)、矫味剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑
剂以及它们的混合物。
力剂(tonicifier)、矫味剂、着色剂、除臭剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑
剂以及它们的混合物。
[0308] 此外，组合物还可包含酸或碱以便于加工，提高稳定性，或为了其它原因。药学上可接受的碱的例子包括：氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧
化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成氢化方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙
胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)
等。合适的碱还有药学上可接受的酸的盐，例如乙酸、丙烯酸、已二酸、海藻酸、烷磺酸、氨基
酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、
异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、
鞣酸、酒石酸、巯乙酸、甲苯磺酸、尿酸等的盐。也 可使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢
二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何常规和药学上可接受的阳离子，例如
铵、碱金属、碱土金属等。例子包括但不限于：钠、钾、锂、镁、钙和铵。
化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成氢化方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙
胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)
等。合适的碱还有药学上可接受的酸的盐，例如乙酸、丙烯酸、已二酸、海藻酸、烷磺酸、氨基
酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、
异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、
鞣酸、酒石酸、巯乙酸、甲苯磺酸、尿酸等的盐。也 可使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢
二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何常规和药学上可接受的阳离子，例如
铵、碱金属、碱土金属等。例子包括但不限于：钠、钾、锂、镁、钙和铵。
[0309] 合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的例子包括：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的例子包括：乙酸、丙烯酸、已二酸、海
藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、
葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺
酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
藻酸、烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、
葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺
酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
[0310] 注射用药物组合物
[0311] 在一些实施方式中，本发明提供注射用药物组合物，该组合物包含治疗剂与能够降低或消除治疗剂的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的试剂，以及适用于注射的药用
辅料。组合物中的组成与试剂含量如下所述。
辅料。组合物中的组成与试剂含量如下所述。
[0312] 能通过注射给予的包含本发明新型组合物的剂型包括：用芝麻油、玉米油、棉籽油、或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、和类似的药物运载体制备的水性或
油性混悬剂、或乳剂。
油性混悬剂、或乳剂。
[0313] 盐水溶液也常规用于注射。也可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用包衣如卵磷脂，对于分散体通过维
持所需的粒径，和使用表面活性剂，来维持适当的流动性。防止微生物作用可由各种抗菌剂
和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等提供。
持所需的粒径，和使用表面活性剂，来维持适当的流动性。防止微生物作用可由各种抗菌剂
和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等提供。
[0314] 通过将所需量的转运蛋白调节剂和/或治疗剂掺入含有各种上述其它成分的溶剂中，需要时，进行过滤除菌，制备无菌注射用溶液。一般来说，通过将各种无菌活性成分包
含入含有基本分散介质和上述所需其它成分的无菌运载体中来制备分散体。在用于制备无
菌注射用溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，产生来
自上述除菌过滤溶液的活性成分与任何其它所需成分的粉末。
含入含有基本分散介质和上述所需其它成分的无菌运载体中来制备分散体。在用于制备无
菌注射用溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，产生来
自上述除菌过滤溶液的活性成分与任何其它所需成分的粉末。
[0315] 局部(例如经皮)递送的药物组合物
[0316] 在一些实施方式中，本发明提供经皮递送的药物组合物，该组合物包含治疗剂与能够降低或消除治疗剂的中枢神经系统(CNS)和/或胎儿作用的组合，以及适用于经皮递
送的药用辅料。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的CNS和/或胎儿作用的试剂
是BBB转运蛋白调节剂，例如多酚如黄酮醇，如本文所述。组合物中的组成与试剂含量如下
所述。
送的药用辅料。在一些实施方式中，能够降低或消除治疗剂的CNS和/或胎儿作用的试剂
是BBB转运蛋白调节剂，例如多酚如黄酮醇，如本文所述。组合物中的组成与试剂含量如下
所述。
[0317] 本发明组合物可配制成适用于局部给药的固体、半固体或液体形式，例如凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫、粉末剂、浆液、软膏剂、溶液剂、油、糊剂、栓剂、喷雾
剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。一般来说，高密度载体能使某区域长时
间接触活性成分。相反，溶液制剂则使选定区域更直接接触活性成分。
剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。一般来说，高密度载体能使某区域长时
间接触活性成分。相反，溶液制剂则使选定区域更直接接触活性成分。
[0318] 药物组合物还包含合适的固体或凝胶相载体或辅料，它们能够增加治疗分子透过皮肤角质层渗透屏障或有助于治疗分子递送透过皮肤角质层渗透屏障。存在许多局部制
剂领域技术人员已知的渗透促进分子。这些载体和辅料的例子包括但不限于：保湿剂(例
如、尿素)、二醇(例如、丙二醇)、醇(例如、乙醇)、脂肪酸(例如、油酸)、表面活性剂(例
如、肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类(例如，薄荷
脑)、胺、酰胺、烃类、链烯醇类、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及
聚合物如聚乙二醇。
剂领域技术人员已知的渗透促进分子。这些载体和辅料的例子包括但不限于：保湿剂(例
如、尿素)、二醇(例如、丙二醇)、醇(例如、乙醇)、脂肪酸(例如、油酸)、表面活性剂(例
如、肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜类(例如，薄荷
脑)、胺、酰胺、烃类、链烯醇类、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及
聚合物如聚乙二醇。
[0319] 本发明方法中使用的另一种优选制剂采用经皮递送装置(“贴片”)。使用这种经皮贴片能连续或不连续地输注控制量的转运蛋白调节剂，含有或不含有治疗剂。因此，在一
些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂，例如，多酚如黄酮类(例如，槲皮素)
的经皮贴片。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮
类(例如，槲皮素))与治疗剂(例如，镇痛药如阿片类镇痛药)的经皮贴片。
些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂，例如，多酚如黄酮类(例如，槲皮素)
的经皮贴片。在一些实施方式中，本发明提供包含BBB转运蛋白调节剂(例如，多酚如黄酮
类(例如，槲皮素))与治疗剂(例如，镇痛药如阿片类镇痛药)的经皮贴片。
[0320] 用于递送药物的经皮贴片的构建和使用是本领域众所周知的。例如，参见美国专利5,023,252、4,992,445和5,001,139。可将贴片构造成连续、脉冲、或按需递送药物。
[0321] 吸入药物组合物
[0322] 用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂、或其组 合中的溶液和混悬液，以及粉末。液体或固体可包含合适的药学上可接受的辅料，如上所述。优
选地，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径实现局部或全身作用。可用惰性气体喷洒在优选的
药学上可接受的溶剂中的组合物。喷雾溶剂可从喷雾装置直接吸入或者喷雾装置可附连于
口罩塞条、或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装
置，优选通过口服或鼻腔给予。
选地，组合物通过口服或鼻腔呼吸途径实现局部或全身作用。可用惰性气体喷洒在优选的
药学上可接受的溶剂中的组合物。喷雾溶剂可从喷雾装置直接吸入或者喷雾装置可附连于
口罩塞条、或间歇正压呼吸机。溶液剂、混悬剂或粉末组合物可从以适当方式递送制剂的装
置，优选通过口服或鼻腔给予。
[0323] 其它药物组合物
[0324] 药物组合物也可由本文所述的组合物与一种或多种适合舌下、含服、直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或脊柱内给予的药学上可接受的辅料来制备。这些药物组合物的制剂
是本领域众所周知的。例如，参见Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，
William G编，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt和
Taylor编，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；
Katzung编，Basic and ClinicalPharmacology，第9版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman
和Gilman编，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill，2001；
RemingtonsPharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.，2000；
Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，
1999)；所有内容通过引用包括在此。
是本领域众所周知的。例如，参见Anderson，Philip O.；Knoben，James E.；Troutman，
William G编，Handbook of Clinical Drug Data，第10版，McGraw-Hill，2002；Pratt和
Taylor编，Principles of Drug Action，第3版，Churchill Livingston，New York，1990；
Katzung编，Basic and ClinicalPharmacology，第9版，McGraw Hill，20037ybg；Goodman
和Gilman编，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill，2001；
RemingtonsPharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins.，2000；
Martindale，The Extra Pharmacopoeia，第32版(The Pharmaceutical Press，London，
1999)；所有内容通过引用包括在此。
[0325] B.试剂盒
[0326] 本发明还提供试剂盒。试剂盒包括在合适的包装中的能够降低或消除治疗剂CNS作用和/或胎儿作用的试剂，以及书面材料，这些书面材料可包括使用说明书、临床研究的
讨论、副作用列表等。试剂盒可还包括具有CNS作用的治疗剂。在一些实施方式中，在试剂
盒内独立的容器中以独立组合物的形式提供治疗剂和能够降低或消除治疗剂CNS作用的
试剂。在一些实施方式中，在试剂盒内的容器中以单一组合物的形式提供治疗剂和能够降
低或消除治疗剂CNS作用的试剂。合适的包装和适合使用的其它制品(例如，液体制剂的
量杯，尽可能减少空气接触的箔包装等)是本领域已知的，可包含在试剂盒中。
讨论、副作用列表等。试剂盒可还包括具有CNS作用的治疗剂。在一些实施方式中，在试剂
盒内独立的容器中以独立组合物的形式提供治疗剂和能够降低或消除治疗剂CNS作用的
试剂。在一些实施方式中，在试剂盒内的容器中以单一组合物的形式提供治疗剂和能够降
低或消除治疗剂CNS作用的试剂。合适的包装和适合使用的其它制品(例如，液体制剂的
量杯，尽可能减少空气接触的箔包装等)是本领域已知的，可包含在试剂盒中。
[0327] VI.方法
[0328] 另一方面，本发明提供方法，包括治疗方法、降低生理区室中物质浓度的方法(例如，延迟发生或防止慢性神经变性疾病的方法)，提高物质治疗作用的方法，在给予物质的
动物中延迟、防止、降低或消除耐受性或依赖性的方法，药物洗出(wash out)方法，以及鉴
定血脑屏障转运蛋白调节剂的方法。
动物中延迟、防止、降低或消除耐受性或依赖性的方法，药物洗出(wash out)方法，以及鉴
定血脑屏障转运蛋白调节剂的方法。
[0329] 简明起见，将以降低物质CNS作用的方式描述方法。应理解，方法同样适用于从胎儿区室排除物质，或降低物质的胎儿作用。
[0330] 如本文所用，术语“动物”或“动物对象”包括人和其它哺乳动物。方法通常涉及给予一种或多种药物用于治疗一种或多种疾病。可使用试剂的组合来治疗一种或多种疾病，
或调节组合中一种或多种试剂的副作用。
或调节组合中一种或多种试剂的副作用。
[0331] 如本文所用，术语“治疗”及其语法等价形式包括实现治疗效果和/或预防效果。治疗效果是指根除或缓解治疗的根本疾病。并且，通过根除或缓解与根本疾病相关的一种
或多种生理学症状可实现治疗效果，从而在患者中观察到改善，尽管患者仍然患有根本疾
病。对于预防效果，将组合物给予具有发生特定疾病风险的患者或表现一种或多种疾病生
理学症状的患者，即使尚未对疾病进行诊断。
或多种生理学症状可实现治疗效果，从而在患者中观察到改善，尽管患者仍然患有根本疾
病。对于预防效果，将组合物给予具有发生特定疾病风险的患者或表现一种或多种疾病生
理学症状的患者，即使尚未对疾病进行诊断。
[0332] A.治疗病症的方法
[0333] 在一些实施方式中，本发明提供治疗病症的方法，该方法包括给予患有病症的动物有效量的治疗剂和一定量足以降低或消除治疗剂CNS作用的BBB转运蛋白活化剂。在一
些实施方式中，活化剂降低或消除治疗剂的多种CNS作用。在一些实施方式中，动物是哺乳
动物，例如人。
些实施方式中，活化剂降低或消除治疗剂的多种CNS作用。在一些实施方式中，动物是哺乳
动物，例如人。
[0334] 治疗剂和BBB转运蛋白活化剂是并行给予的。如本文所用，“并行给予”、“组合给予”及其语法等价形式包括给予动物两种或多种试剂，使得这些试剂和/或其代谢物同时在
动物中存在。并行给予包括以独立的组合物同时给予，以独立的组合物在不同时间给予、或
以同时存在这些试剂的组合物的形式给予。因此，在一些实施方式中，以单一组合物的形式
给予BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合
物中。典型地，治疗剂在组合物中存在的量足以产生治疗作用，BBB转运蛋白活化剂在组合
物中存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统作用。在一些实施方式中，与没有 BBB转运
蛋白活化剂的作用相比，治疗剂存在的量足以产生治疗作用而BBB转运蛋白活化剂存在的
量足以将治疗剂的CNS作用平均降低至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、90％
以上，或基本上消除CNS作用。
动物中存在。并行给予包括以独立的组合物同时给予，以独立的组合物在不同时间给予、或
以同时存在这些试剂的组合物的形式给予。因此，在一些实施方式中，以单一组合物的形式
给予BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，治疗剂和BBB转运蛋白活化剂混合在组合
物中。典型地，治疗剂在组合物中存在的量足以产生治疗作用，BBB转运蛋白活化剂在组合
物中存在的量足以降低治疗剂的中枢神经系统作用。在一些实施方式中，与没有 BBB转运
蛋白活化剂的作用相比，治疗剂存在的量足以产生治疗作用而BBB转运蛋白活化剂存在的
量足以将治疗剂的CNS作用平均降低至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、90％
以上，或基本上消除CNS作用。
[0335] 可以任何合适的方式给予治疗剂和能够降低或消除治疗剂的至少一种CNS作用的试剂。当以独立的组合物的形式给予试剂时，可通过相同的途径或通过不同的途径给予。
当以单一组合物的形式给予试剂时，可以任何合适的途径给予。在一些实施方式中，通过口
服给药给予单一组合物形式的试剂。在一些实施方式中，通过经皮给药给予单一组合物形
式的试剂。在一些实施方式中，通过注射给予单一组合物形式的试剂。
当以单一组合物的形式给予试剂时，可以任何合适的途径给予。在一些实施方式中，通过口
服给药给予单一组合物形式的试剂。在一些实施方式中，通过经皮给药给予单一组合物形
式的试剂。在一些实施方式中，通过注射给予单一组合物形式的试剂。
[0336] 在一些实施方式中，降低或消除治疗剂副作用的试剂是BBB转运蛋白调节剂。BBB转运蛋白调节剂如本文所述。在一些实施方式中，使用多酚。在一些实施方式中，使用黄酮
类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、山奈酚或高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮类是槲
皮素。组合物以剂型的形式提供。典型地，BBB转运蛋白调节剂的日剂量约为0.5-100mg/
kg。
类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、
香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮
苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在
一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、山奈酚或高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮类是槲
皮素。组合物以剂型的形式提供。典型地，BBB转运蛋白调节剂的日剂量约为0.5-100mg/
kg。
[0337] 治疗剂可以是任何本文所述的治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂是抗高血压药、血管扩张剂、巴比妥酸盐、膜稳定剂、心脏稳定剂、糖皮质激素或抗感染药，如本文所述。
[0339] 例如，在一些实施方式中，本发明方法包括：通过给予需要治疗的动物有效量的抗高血压药物和有效量的能够降低或消除抗高血压药物CNS作用的试剂在动物中治疗高血
压。另一个示例性实施方式是，通过给予需要治疗或预防感染的动物有效量的抗感染药和
有效量的降低或消除抗感染药CNS作用的试剂在动物中治疗或预防感染。
压。另一个示例性实施方式是，通过给予需要治疗或预防感染的动物有效量的抗感染药和
有效量的降低或消除抗感染药CNS作用的试剂在动物中治疗或预防感染。
[0340] 当联合使用治疗剂与降低或消除治疗剂CNS作用的试剂时，可使用两种试剂任何合适的比例，例如摩尔比，重量/重量比，重量/体积比，或体积/体积比，如本文所述。
[0341] B.降低物质在生理区室中的浓度的方法
[0342] 本发明提供了通过选择性增加物质从生理区室到外部环境的流出来降低物质在生理区室中的浓度的方法。生理区室优选是中枢神经系统或胎儿区室。
[0343] 在一些实施方式中，可长期给予个体本发明组合物以防止、延迟发生、或减缓或阻止慢性神经变性病症的进程。在一些实施方式中，可长期给予个体本发明组合物，以从CNS
除去一种或多种与慢性神经变性病症有关的物质。在一些实施方式中，神经变性病症是朊
病毒病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨延顿氏舞蹈病(HD)、ALS、多发性硬化、横贯
性脊髓炎、运动神经元病、皮克氏病、结节性硬化症、溶酶体储存疾病、卡纳万氏病、雷特氏
综合征、脊髓小脑性共济失调、弗里德赖希氏共济失调、视神经萎缩或视网膜变性。在一些
实施方式中，神经变性疾病是AD。在一些实施方式中，与神经变性疾病有关的物质是淀粉状
蛋白β。在一些实施方式中，给予个体黄酮类，例如槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜
甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫
素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素
或表儿茶素。在一些实施方式中，个体是人，并且长期给予一定量能够从CNS有效除去淀粉
样蛋白β的槲皮素。在一些实施方式中，与药学上可接受的辅料一起以药物组合物的形式
给予槲皮素，剂量100-10,000毫克/天。如本文所述，也可使用其它剂型的槲皮素。
除去一种或多种与慢性神经变性病症有关的物质。在一些实施方式中，神经变性病症是朊
病毒病、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨延顿氏舞蹈病(HD)、ALS、多发性硬化、横贯
性脊髓炎、运动神经元病、皮克氏病、结节性硬化症、溶酶体储存疾病、卡纳万氏病、雷特氏
综合征、脊髓小脑性共济失调、弗里德赖希氏共济失调、视神经萎缩或视网膜变性。在一些
实施方式中，神经变性疾病是AD。在一些实施方式中，与神经变性疾病有关的物质是淀粉状
蛋白β。在一些实施方式中，给予个体黄酮类，例如槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜
甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫
素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素
或表儿茶素。在一些实施方式中，个体是人，并且长期给予一定量能够从CNS有效除去淀粉
样蛋白β的槲皮素。在一些实施方式中，与药学上可接受的辅料一起以药物组合物的形式
给予槲皮素，剂量100-10,000毫克/天。如本文所述，也可使用其它剂型的槲皮素。
[0344] C.治疗疼痛的方法
[0345] 本发明提供了治疗疼痛的方法。
[0346] 如本文所用，术语“疼痛”指所有类型的疼痛，包括但不限于：创伤性疼痛、神经性疼痛、炎性痛、急性疼痛、慢性疼痛、器官或组织疼痛以及与疾病相关的疼痛。国际疼痛研究
协会(“IASP”)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织 损伤相关、或以这种损伤描述的不愉
快的感觉和情绪体验，或这两种情况。”常规根据部位、持续时间、原因、频率和强度将疼痛
分为几种形式。
协会(“IASP”)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织 损伤相关、或以这种损伤描述的不愉
快的感觉和情绪体验，或这两种情况。”常规根据部位、持续时间、原因、频率和强度将疼痛
分为几种形式。
[0347] 创伤性疼痛包括但不限于：损伤导致的疼痛、术后疼痛和炎性痛。神经性疼痛包括但不限于：神经性和特发性疼痛综合征，与神经病有关的疼痛如糖尿病神经病变、灼性神经
痛、臂丛撕脱痛、枕神经痛、纤维肌痛和其它形式的神经痛。器官或组织疼痛包括但不限于；
头痛、眼睛痛、角膜疼痛、骨疼痛、心脏疼痛、皮肤/灼伤痛、肺痛、内脏痛(肾、胆囊等)、关节
疼痛、牙痛、肌肉痛、骨盆痛、和泌尿生殖疼痛(例如外阴痛和前列腺疼痛)。疾病相关疼痛
包括但不限于：与癌症、AIDS、关节炎、疱疹和偏头痛有关的疼痛。疼痛可以是各种严重程
度，即急性和/或慢性模式的轻度、中度和重度疼痛。
痛、臂丛撕脱痛、枕神经痛、纤维肌痛和其它形式的神经痛。器官或组织疼痛包括但不限于；
头痛、眼睛痛、角膜疼痛、骨疼痛、心脏疼痛、皮肤/灼伤痛、肺痛、内脏痛(肾、胆囊等)、关节
疼痛、牙痛、肌肉痛、骨盆痛、和泌尿生殖疼痛(例如外阴痛和前列腺疼痛)。疾病相关疼痛
包括但不限于：与癌症、AIDS、关节炎、疱疹和偏头痛有关的疼痛。疼痛可以是各种严重程
度，即急性和/或慢性模式的轻度、中度和重度疼痛。
[0348] 疼痛可以是腱或韧带损伤、劳损或炎症的结果，称为“软组织疼痛”。一些侵袭人体的软组织疼痛病症包括但不限于：网球肘、冻肩、腕管综合征、足底筋膜炎和阿喀琉斯腱炎。
网球肘是附连于肘的手握持肌腱的炎症导致的结果。这可导致肘部疼痛。冻肩是长期异常
(unaccustomed)使用手臂后导致的肩关节周围韧带变硬。腕管综合征与在腕部前侧穿过腕
管进入人体手部的神经有关。当腕管发生炎症时，它可压迫神经，导致拇指及最初两个手指
闪痛。足底筋膜炎与足底韧带发生炎症有关，导致走路时踵底疼痛。阿喀琉斯腱炎与位于
人踝后部的阿喀琉斯腱发生炎症有关，导致疼痛。
网球肘是附连于肘的手握持肌腱的炎症导致的结果。这可导致肘部疼痛。冻肩是长期异常
(unaccustomed)使用手臂后导致的肩关节周围韧带变硬。腕管综合征与在腕部前侧穿过腕
管进入人体手部的神经有关。当腕管发生炎症时，它可压迫神经，导致拇指及最初两个手指
闪痛。足底筋膜炎与足底韧带发生炎症有关，导致走路时踵底疼痛。阿喀琉斯腱炎与位于
人踝后部的阿喀琉斯腱发生炎症有关，导致疼痛。
[0349] 疼痛还可包括慢性疼痛，例如但不限于：神经性疼痛、术后痛、慢性下背痛、丛集性头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢性痛、牙痛、神经性疼痛、内脏痛、外科手术疼痛、骨损伤疼
痛、生产和分娩期间的疼痛、烧伤导致的疼痛(包括晒伤)、产后疼痛、偏头痛、咽峡炎和泌
尿生殖道相关疼痛，包括膀胱炎、伤害性疼痛或伤害感受。
痛、生产和分娩期间的疼痛、烧伤导致的疼痛(包括晒伤)、产后疼痛、偏头痛、咽峡炎和泌
尿生殖道相关疼痛，包括膀胱炎、伤害性疼痛或伤害感受。
[0350] 与炎症疾病相关的疼痛包括但不限于：器官移植排斥；器官移植导致的再氧合损伤，包括但不限于，心、肺、肝或肾移植；关节慢性炎症疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、
骨关节炎和与骨重吸收增加有关的骨疾病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢
性阻塞性气道疾病；眼炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性
眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核病；麻风；肾炎性疾病，包括尿
毒症并发症、肾 小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬皮炎、银屑病和脱髓鞘性病；中枢
神经系统炎症性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘性病、多发性硬化、AIDS-相关神经变性和
阿尔茨海默病、传染性髓膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和病
或自身免疫性脑炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖
尿病白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(例如microaluminuria和进行性糖尿病肾病)、
多神经病、单一神经病变、自主神经病、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉
疾病、非酮症血糖过多-高渗性昏迷、足部溃疡、关节问题以及皮肤和粘膜并发症(例如
感染、胫斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性环死)；免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮
(SLE)；心脏炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病血胆脂醇过多和动脉粥样硬化；以及具
有显著炎性成分的各种其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。疼痛
可与身体系统性炎症有关，表现为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或
响应致炎细胞因子癌症化疗引起的休克，例如与致炎细胞因子有关的休克。这些休克可以
是例如为治疗癌症给予的化疗药物引起的。关节炎伴随着疼痛，分为炎性和非炎性关节炎。
骨关节炎是一种非炎性关节炎。仅仅以例子的方式，炎性关节炎可以是类风湿性关节炎、痛
风、银屑病关节炎、反应性关节炎、病毒或病毒后关节炎以及可作用于脊柱和关节的椎关节
炎。
骨关节炎和与骨重吸收增加有关的骨疾病；炎性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢
性阻塞性气道疾病；眼炎性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性
眼炎和眼内炎；牙龈慢性炎性疾病，包括龈炎和牙周炎；结核病；麻风；肾炎性疾病，包括尿
毒症并发症、肾 小球肾炎和肾病；皮肤炎性疾病，包括硬皮炎、银屑病和脱髓鞘性病；中枢
神经系统炎症性疾病，包括神经系统慢性脱髓鞘性病、多发性硬化、AIDS-相关神经变性和
阿尔茨海默病、传染性髓膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、肌萎缩侧索硬化和病
或自身免疫性脑炎；自身免疫病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖
尿病白内障、青光眼、视网膜病变、肾病(例如microaluminuria和进行性糖尿病肾病)、
多神经病、单一神经病变、自主神经病、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉
疾病、非酮症血糖过多-高渗性昏迷、足部溃疡、关节问题以及皮肤和粘膜并发症(例如
感染、胫斑、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性环死)；免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮
(SLE)；心脏炎性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病血胆脂醇过多和动脉粥样硬化；以及具
有显著炎性成分的各种其它疾病，包括先兆子痫、慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。疼痛
可与身体系统性炎症有关，表现为革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克、或
响应致炎细胞因子癌症化疗引起的休克，例如与致炎细胞因子有关的休克。这些休克可以
是例如为治疗癌症给予的化疗药物引起的。关节炎伴随着疼痛，分为炎性和非炎性关节炎。
骨关节炎是一种非炎性关节炎。仅仅以例子的方式，炎性关节炎可以是类风湿性关节炎、痛
风、银屑病关节炎、反应性关节炎、病毒或病毒后关节炎以及可作用于脊柱和关节的椎关节
炎。
[0351] 治疗急性或慢性疼痛的方法
[0352] 本发明方法可用于治疗任何合适类型的疼痛，无论急性或慢性。因此，在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛动物有效量的镇痛药和一定量足以降低镇痛药中枢
神经系统作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗动物疼痛的方法。在一些实施方式中，动物是
哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，给予一定量足以基本上消除镇痛药中枢神经系统作
用的BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，并行给予镇痛药和BBB转运蛋白活化剂，例
如在单一组合物中。在一些实施方式中，当以单一组合物形式给予时，组合物中镇痛药存在
的量足以产生镇痛作用，而组合物中BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低镇痛药的中枢
神经系统作用。在一些实施方式中，例如，当试剂是单一组合物时，治疗剂存在的量足以产
生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白活化剂的副作用相比，BBB转运蛋白活化剂存在的量足
以将治疗剂的CNS作用平均降低 至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或90％
以上。在一些实施方式中，给予一定量足以产生镇痛作用的镇痛药，该量不同于不给予BBB
转运蛋白活化剂时足以产生镇痛作用的量，例如镇痛药的给药量低于不存在BBB转运蛋白
活化剂时足以产生镇痛作用的量。在一些实施方式中，存在BBB转运蛋白活化剂时产生镇
痛作用所需的量小于没有BBB转运蛋白活化剂时所需的量的90、80、70、60、50、40、30、20或
10％。可以任何合适的途径给予镇痛药和BBB转运蛋白调节剂；若试剂在独立的组合物中，
则可通过不同的途径或相同的途径给予。若试剂在同一组合物中，则可通过任何合适的途
径给予，例如口服给予、注射给予或经皮给予。
神经系统作用的BBB转运蛋白活化剂来治疗动物疼痛的方法。在一些实施方式中，动物是
哺乳动物，例如人。在一些实施方式中，给予一定量足以基本上消除镇痛药中枢神经系统作
用的BBB转运蛋白活化剂。在一些实施方式中，并行给予镇痛药和BBB转运蛋白活化剂，例
如在单一组合物中。在一些实施方式中，当以单一组合物形式给予时，组合物中镇痛药存在
的量足以产生镇痛作用，而组合物中BBB转运蛋白活化剂存在的量足以降低镇痛药的中枢
神经系统作用。在一些实施方式中，例如，当试剂是单一组合物时，治疗剂存在的量足以产
生治疗作用，而与没有BBB转运蛋白活化剂的副作用相比，BBB转运蛋白活化剂存在的量足
以将治疗剂的CNS作用平均降低 至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或90％
以上。在一些实施方式中，给予一定量足以产生镇痛作用的镇痛药，该量不同于不给予BBB
转运蛋白活化剂时足以产生镇痛作用的量，例如镇痛药的给药量低于不存在BBB转运蛋白
活化剂时足以产生镇痛作用的量。在一些实施方式中，存在BBB转运蛋白活化剂时产生镇
痛作用所需的量小于没有BBB转运蛋白活化剂时所需的量的90、80、70、60、50、40、30、20或
10％。可以任何合适的途径给予镇痛药和BBB转运蛋白调节剂；若试剂在独立的组合物中，
则可通过不同的途径或相同的途径给予。若试剂在同一组合物中，则可通过任何合适的途
径给予，例如口服给予、注射给予或经皮给予。
[0353] 常常给予患有慢性疼痛的个体一种以上的治疗剂。例如，常用阿片类与NSAID或扑热息痛的组合。其它组合由健康护理提供者处方。应理解，本发明还提供了联合使用一
种以上的镇痛药与一种或多种能够降低或消除一种或多种镇痛药的一种或多种CNS作用
的试剂。
种以上的镇痛药与一种或多种能够降低或消除一种或多种镇痛药的一种或多种CNS作用
的试剂。
[0354] 在一些实施方式中，动物患有急性疼痛。在一些实施方式中，动物患有慢性疼痛。疼痛可以是本文所述任何病症的结果。在一些实施方式中，疼痛是特发性疼痛。在一些实
施方式中，疼痛是下背痛、颈痛、头痛、头疼、偏头痛、神经性疼痛、咽峡炎、月经前疼痛、术后
痛、灼伤疼痛、纤维肌痛、损伤导致的疼痛、关节疼痛，例如与骨关节炎或类风湿性关节炎有
关的疼痛、牙痛、肌肉痛、骨盆痛、泌尿生殖疼痛、或与癌症、AIDS、关节炎、疱疹或偏头痛有
关的疼痛。疼痛可以是任何严重程度，即急性和/或慢性模式的轻度、中度和重度疼痛。
施方式中，疼痛是下背痛、颈痛、头痛、头疼、偏头痛、神经性疼痛、咽峡炎、月经前疼痛、术后
痛、灼伤疼痛、纤维肌痛、损伤导致的疼痛、关节疼痛，例如与骨关节炎或类风湿性关节炎有
关的疼痛、牙痛、肌肉痛、骨盆痛、泌尿生殖疼痛、或与癌症、AIDS、关节炎、疱疹或偏头痛有
关的疼痛。疼痛可以是任何严重程度，即急性和/或慢性模式的轻度、中度和重度疼痛。
[0355] 在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂是P-gP的活化剂。在一些实施方式中，BBB转运蛋白活化剂包括多酚。在一些实施方式中，多酚是黄酮类。黄酮类可以是任何合适
的黄酮类，例如，按需要降低镇痛药CNS作用的任何黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是
槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、
桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮
素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮
素、山奈酚或高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
的黄酮类，例如，按需要降低镇痛药CNS作用的任何黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是
槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、
桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮
素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮
素、山奈酚或高良姜黄素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
[0356] 镇痛药可以是任何合适的镇痛药。镇痛药可以是阿片类镇痛药、非阿片类 镇痛药、或阿片类和非阿片类镇痛药的组合(例如，氢可酮-扑热息痛，等)。在一些实施方式
中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美
沙酮、曲马多和托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药选自羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方
式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。
中，镇痛药选自：羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美
沙酮、曲马多和托吡酯。在一些实施方式中，镇痛药选自羟考酮或加巴喷丁。在一些实施方
式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是加巴喷丁。
[0357] 方法还包括给予疼痛动物除镇痛药之外的其它治疗剂。非限制性的例子包括：止恶心药、安非他明、抗焦虑剂和安眠药。
[0358] 在一个示例性实施方式中，并行给予疼痛患者包含有效量镇痛药的第一组合物与包含一定量足以能够降低或消除镇痛药CNS作用的BBB转运蛋白活化剂的第二组合物。在
一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组合物。在一些实施方式中，第一和/或第二
组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是口服给
予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。
在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些
实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药
的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。
一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组合物。在一些实施方式中，第一和/或第二
组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是口服给
予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。
在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些
实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药
的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。
[0359] 在一些实施方式中，并行给予疼痛患者一种组合物，该组合物包含有效量的镇痛药，即阿芬他尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、芬太尼、氢吗啡酮、左醋美沙酮、左啡
诺、哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬、瑞芬太尼、舒
芬太尼、曲马多，或镇痛药组合，例如可待因/扑热息痛、可待因/阿司匹林、氢可酮/扑热
息痛、氢可酮/布洛芬、羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿司匹林、丙氧芬/阿司匹林；以及第
二组合物，该第二组合物包含一定量能够有效降低或消除镇痛药CNS作用的槲皮素、异槲
皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组
合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实
施方式中，第 一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组
合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是
经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运
蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。
诺、哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、丙氧芬、瑞芬太尼、舒
芬太尼、曲马多，或镇痛药组合，例如可待因/扑热息痛、可待因/阿司匹林、氢可酮/扑热
息痛、氢可酮/布洛芬、羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿司匹林、丙氧芬/阿司匹林；以及第
二组合物，该第二组合物包含一定量能够有效降低或消除镇痛药CNS作用的槲皮素、异槲
皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组
合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实
施方式中，第 一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组
合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是
经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运
蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。
[0360] 在一些实施方式中，并行给予疼痛患者包含有效量的镇痛药、即羟考酮、加巴喷丁、普加巴林、氢可酮、芬太尼、氢化吗啡、左啡诺、吗啡、美沙酮、曲马多或托吡酯的第一组
合物；和包含一定量能够有效降低或消除镇痛药CNS作用的槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨
黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅
黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆
素A、儿茶素或表儿茶素的第二组合物。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组
合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实
施方式中，第一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组合
物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是经
皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运
蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。
合物；和包含一定量能够有效降低或消除镇痛药CNS作用的槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨
黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅
黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆
素A、儿茶素或表儿茶素的第二组合物。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相同的组
合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一些实
施方式中，第一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二组合
物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物是经
皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转运
蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。
[0361] 在一些实施方式中，并行给予疼痛患者包含有效量的镇痛药，即羟考酮、加巴喷丁、氢可酮、美沙酮或曲马多的第一组合物；和包含一定量足以降低或消除镇痛药CNS作用
的槲皮素、高良姜黄素或山奈酚的第二组合物。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相
同的组合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一
些实施方式中，第一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二
组合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物
是经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转
运蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、
50、60、70、80、90、100或约100％以上。
的槲皮素、高良姜黄素或山奈酚的第二组合物。在一些实施方式中，第一和第二组合物是相
同的组合物。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物还包含药学上可接受的辅料。在一
些实施方式中，第一和/或第二组合物是口服给予的。在一些实施方式中，第一和/或第二
组合物是静脉内给予的(例如，对于术后痛)。在一些实施方式中，第一和/或第二组合物
是经皮给予的(例如，对于慢性疼痛)。在一些实施方式中，与仅仅给予镇痛药相比，BBB转
运蛋白活化剂的量还足以可测量地增加镇痛药的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、
50、60、70、80、90、100或约100％以上。
[0362] 因此，例如，在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量羟考酮的第一组合物和包含一定量足以降低或消除羟考酮CNS作用的槲皮素的第二组合物来
治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与
仅仅给予羟考酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加羟考酮的镇痛作用例如约5、10、15、
20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通
过给予疼痛患者包含有效量氢可酮的第一组合物和一定量足以降低或消除氢可酮CNS作
用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或
不同。在一些实施方式中，与仅仅给予氢可酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加氢可酮
的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实
施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量美沙酮的第一组合物和一定量足以
降低或消除美沙酮CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第
一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给予美沙酮相比，槲皮素的量还
足以可测量地增加美沙酮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100
或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量曲马多
的第一组合物和一定量足以降低或消除曲马多CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼
痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给
予曲马多相比，槲皮素的量还足以可测量地增加曲马多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、
30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予
疼痛患者包含有效量加巴喷丁的第一组合物和一定量足以降低或消除加巴喷丁CNS作用
的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不
同。在一些实施方式中，与仅仅给予加巴喷丁相比，槲皮素的量还足以可测量地增加加巴喷
丁的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些
实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量劳拉西泮的第一组合物和一定量
足以降低或消除劳拉西泮CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，
所述第一和第二组合物可相同或不同。 在一些实施方式中，与仅仅给予劳拉西泮相比，槲
皮素的量还足以可测量地增加劳拉西泮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、
70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含
有效量盐酸环苯扎林的第一组合物和一定量足以降低或消除盐酸环苯扎林CNS作用的槲
皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在
一些实施方式中，与仅仅给予盐酸环苯扎林相比，槲皮素的量还足以可测量地增加盐酸环
苯扎林的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在
一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量卡立普多的第一组合物和一
定量足以降低或消除卡立普多CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其
中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给予卡立普多相比，
槲皮素的量还足以可测量地增加卡立普多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不
同的话)是口服给予的。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不同的话)是
经皮给予的。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不同的话)是注射(例
如静脉内)给予的。
治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与
仅仅给予羟考酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加羟考酮的镇痛作用例如约5、10、15、
20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通
过给予疼痛患者包含有效量氢可酮的第一组合物和一定量足以降低或消除氢可酮CNS作
用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或
不同。在一些实施方式中，与仅仅给予氢可酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加氢可酮
的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实
施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量美沙酮的第一组合物和一定量足以
降低或消除美沙酮CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第
一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给予美沙酮相比，槲皮素的量还
足以可测量地增加美沙酮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100
或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量曲马多
的第一组合物和一定量足以降低或消除曲马多CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼
痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给
予曲马多相比，槲皮素的量还足以可测量地增加曲马多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、
30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予
疼痛患者包含有效量加巴喷丁的第一组合物和一定量足以降低或消除加巴喷丁CNS作用
的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不
同。在一些实施方式中，与仅仅给予加巴喷丁相比，槲皮素的量还足以可测量地增加加巴喷
丁的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些
实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量劳拉西泮的第一组合物和一定量
足以降低或消除劳拉西泮CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，
所述第一和第二组合物可相同或不同。 在一些实施方式中，与仅仅给予劳拉西泮相比，槲
皮素的量还足以可测量地增加劳拉西泮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、
70、80、90、100或约100％以上。在一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含
有效量盐酸环苯扎林的第一组合物和一定量足以降低或消除盐酸环苯扎林CNS作用的槲
皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在
一些实施方式中，与仅仅给予盐酸环苯扎林相比，槲皮素的量还足以可测量地增加盐酸环
苯扎林的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在
一些实施方式中，本发明提供了通过给予疼痛患者包含有效量卡立普多的第一组合物和一
定量足以降低或消除卡立普多CNS作用的槲皮素的第二组合物来治疗疼痛患者的方法，其
中，所述第一和第二组合物可相同或不同。在一些实施方式中，与仅仅给予卡立普多相比，
槲皮素的量还足以可测量地增加卡立普多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、
60、70、80、90、100或约100％以上。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不
同的话)是口服给予的。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不同的话)是
经皮给予的。在这些实施方式的一些中，一种或两种组合物(如果不同的话)是注射(例
如静脉内)给予的。
[0363] 在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的羟考酮与一定量足以降低或消除羟考酮
CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予羟
考酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加羟考酮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、
40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将
一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的氢可酮与
一定量足以降低或消除氢可酮CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在
一些实施方式中，与仅仅给予氢可酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加氢可酮的镇痛
作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性
实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，
所述组合物包含有效量 的曲马多与一定量足以降低或消除曲马多CNS作用的槲皮素，任
选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予曲马多相比，槲皮素的
量还足以可测量地增加曲马多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、
100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予
疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的美沙酮与一定量足以降低或消
除美沙酮CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与
仅仅给予美沙酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加美沙酮的镇痛作用例如约5、10、15、
20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提
供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量
的加巴喷丁与一定量足以降低或消除加巴喷丁CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可
接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予加巴喷丁相比，槲皮素的量还足以可测量地
增加加巴喷丁的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％
以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治
疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的劳拉西泮与一定量足以降低或消除劳拉西泮
CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予劳
拉西泮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加劳拉西泮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、
30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通
过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的盐酸
环苯扎林与一定量足以降低或消除盐酸环苯扎林CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上
可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予盐酸环苯扎林相比，槲皮素的量还足以可测
量地增加盐酸环苯扎林的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或
约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛
患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的卡立普多与一定量足以降低或消除
卡立普多CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅
仅给予卡立普多相比，槲皮素的量还足以可测量地增加卡立普多的镇痛作 用例如约5、10、
15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。
CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予羟
考酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加羟考酮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、
40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将
一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的氢可酮与
一定量足以降低或消除氢可酮CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在
一些实施方式中，与仅仅给予氢可酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加氢可酮的镇痛
作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性
实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，
所述组合物包含有效量 的曲马多与一定量足以降低或消除曲马多CNS作用的槲皮素，任
选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予曲马多相比，槲皮素的
量还足以可测量地增加曲马多的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、
100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予
疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的美沙酮与一定量足以降低或消
除美沙酮CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与
仅仅给予美沙酮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加美沙酮的镇痛作用例如约5、10、15、
20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提
供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量
的加巴喷丁与一定量足以降低或消除加巴喷丁CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可
接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予加巴喷丁相比，槲皮素的量还足以可测量地
增加加巴喷丁的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％
以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛患者来治
疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的劳拉西泮与一定量足以降低或消除劳拉西泮
CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予劳
拉西泮相比，槲皮素的量还足以可测量地增加劳拉西泮的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、
30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通
过将一种组合物口服给予疼痛患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的盐酸
环苯扎林与一定量足以降低或消除盐酸环苯扎林CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上
可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅仅给予盐酸环苯扎林相比，槲皮素的量还足以可测
量地增加盐酸环苯扎林的镇痛作用例如约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或
约100％以上。在一些示例性实施方式中，本发明提供了通过将一种组合物口服给予疼痛
患者来治疗疼痛患者的方法，所述组合物包含有效量的卡立普多与一定量足以降低或消除
卡立普多CNS作用的槲皮素，任选地还包含药学上可接受的辅料。在一些实施方式中，与仅
仅给予卡立普多相比，槲皮素的量还足以可测量地增加卡立普多的镇痛作 用例如约5、10、
15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100或约100％以上。
[0364] 降低或消除耐受性和/或依赖性的治疗疼痛的方法
[0365] 慢性疼痛患者面临的主要问题是大多数有效的镇痛药，例如阿片类还可导致耐受性和/或依赖性，使得为达到相同镇痛效果必须增加剂量，以及在停止或减少镇痛药剂量
时常常导致戒断症状。本发明方法可用于降低或消除镇痛药的耐受性和/或依赖性。可在
开始使用镇痛药时使用该方法，或者在发生耐受性和/或依赖性之后使用，以降低或消除
耐受性和/或依赖性。因此，在一些实施方式中，本发明方法可在长期摄取镇痛药的患者中
降低镇痛药的剂量，而不会或很少降低镇痛效果，和/或没有或极少存在戒断症状。在其它
实施方式中，本发明方法允许对个体长期给予镇痛药，不会或几乎不会发生耐受性或依赖
性，因而不会或几乎不会递增剂量。
时常常导致戒断症状。本发明方法可用于降低或消除镇痛药的耐受性和/或依赖性。可在
开始使用镇痛药时使用该方法，或者在发生耐受性和/或依赖性之后使用，以降低或消除
耐受性和/或依赖性。因此，在一些实施方式中，本发明方法可在长期摄取镇痛药的患者中
降低镇痛药的剂量，而不会或很少降低镇痛效果，和/或没有或极少存在戒断症状。在其它
实施方式中，本发明方法允许对个体长期给予镇痛药，不会或几乎不会发生耐受性或依赖
性，因而不会或几乎不会递增剂量。
[0366] 因此，在一些实施方式中，本发明提供了通过并行给予患有慢性疼痛的动物下述物质从而控制动物慢性疼痛的方法：(i)有效量的镇痛药；和(ii)一定量足以在动物中防
止或延迟发生镇痛药耐受性和/或依赖性的BBB转运蛋白调节剂如活化剂。在一些实施方
式中，在并行给予BBB转运蛋白调节剂如活化剂之前给予镇痛药一段时间，从而可能已经
发生了耐受性和/或依赖性。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实施方式中，哺
乳动物是人。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂时的所需剂量相比，BBB转运
蛋白调节剂的量足以降低缓解疼痛所需的镇痛药剂量。在一些实施方式中，镇痛药是阿片
类镇痛药。在一些实施方式中，BBB转运调节剂是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，以
单一组合物的形式并行给予镇痛药和BBB转运蛋白调节剂，例如两种试剂混合的组合物。
在一些实施方式中，镇痛药选自：阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、芬太尼、
氢吗啡酮、左醋美沙酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他
佐辛、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多；或镇痛药组合物例如可待因/扑热息痛、可待
因/阿司匹林、氢可酮/扑热息痛、氢可酮/布洛芬、羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿司匹
林、丙氧芬/阿司匹林。在一些实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、氢可酮、芬太尼、氢吗啡
酮、左啡诺、吗啡、美沙酮和曲马多。在一些实施方式中，镇 痛药选自：氢可酮、曲马多、羟考
酮和美沙酮。在一些实施方式中，镇痛药是氢可酮。在一些实施方式中，镇痛药是曲马多。
在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是美沙酮。在一些实施方
式中，BBB转运蛋白调节剂是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲
皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
止或延迟发生镇痛药耐受性和/或依赖性的BBB转运蛋白调节剂如活化剂。在一些实施方
式中，在并行给予BBB转运蛋白调节剂如活化剂之前给予镇痛药一段时间，从而可能已经
发生了耐受性和/或依赖性。在一些实施方式中，动物是哺乳动物。在一些实施方式中，哺
乳动物是人。在一些实施方式中，与没有BBB转运蛋白调节剂时的所需剂量相比，BBB转运
蛋白调节剂的量足以降低缓解疼痛所需的镇痛药剂量。在一些实施方式中，镇痛药是阿片
类镇痛药。在一些实施方式中，BBB转运调节剂是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，以
单一组合物的形式并行给予镇痛药和BBB转运蛋白调节剂，例如两种试剂混合的组合物。
在一些实施方式中，镇痛药选自：阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、地佐辛、芬太尼、
氢吗啡酮、左醋美沙酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、硫酸吗啡、纳布啡、羟考酮、羟吗啡酮、喷他
佐辛、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲马多；或镇痛药组合物例如可待因/扑热息痛、可待
因/阿司匹林、氢可酮/扑热息痛、氢可酮/布洛芬、羟考酮/扑热息痛、羟考酮/阿司匹
林、丙氧芬/阿司匹林。在一些实施方式中，镇痛药选自：羟考酮、氢可酮、芬太尼、氢吗啡
酮、左啡诺、吗啡、美沙酮和曲马多。在一些实施方式中，镇 痛药选自：氢可酮、曲马多、羟考
酮和美沙酮。在一些实施方式中，镇痛药是氢可酮。在一些实施方式中，镇痛药是曲马多。
在一些实施方式中，镇痛药是羟考酮。在一些实施方式中，镇痛药是美沙酮。在一些实施方
式中，BBB转运蛋白调节剂是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲
皮素、黄酮、白杨黄素、芹菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香
甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染
料木素、鹰嘴豆素A、儿茶素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。
[0367] D.洗出(wash-out)方法
[0368] 本发明还提供了在已经摄取一定量足以产生一种或多种CNS作用的物质的动物中通过给予BBB转运蛋白活化剂来逆转物质的一种或多种CNS作用的方法。该方法尤其适
用于需要快速逆转物质的一种或多种CNS作用的情况，例如，在过量的情况下或为了促进
从全身麻醉恢复。可使用本文所述的任何合适的BBB转运蛋白。
用于需要快速逆转物质的一种或多种CNS作用的情况，例如，在过量的情况下或为了促进
从全身麻醉恢复。可使用本文所述的任何合适的BBB转运蛋白。
[0369] 在一些实施方式中，本发明提供了通过给予人体一定量足以部分或完全逆转试剂中枢神经系统作用的BBB转运蛋白调节剂在人体中逆转试剂CNS作用的方法，其中，所述
人体已经接受一定量足以产生中枢神经系统作用的所述试剂。在一些实施方式中，试剂是
全身麻醉剂。全身麻醉的例子包括但不限于：地氟烷、右美托咪定、地西泮、氟哌利多、恩氟
烷、依托咪酯、氟烷、异氟烷、氯胺酮、劳拉西泮、美索比妥、甲氧氟烷、咪达唑仑、氧化亚氮丙
泊酚、七氟烷和硫喷妥钠。在一些实施方式中，人体已接受过量的产生CNS作用的试剂。在
一些实施方式中，个体继续经历试剂的外周作用。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂
是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹
菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄
衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶
素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。典型地，注射，例如静脉内或腹膜内
给予一定量足以部分或完全逆转物质CNS作用的黄酮类。人体中的剂量可以是，例如，约
0.1-100gm、或约0.5-50gm、或约1-20gm、或1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20gm。
一般来说，剂量可以是0.01-1.5gm/kg。
人体已经接受一定量足以产生中枢神经系统作用的所述试剂。在一些实施方式中，试剂是
全身麻醉剂。全身麻醉的例子包括但不限于：地氟烷、右美托咪定、地西泮、氟哌利多、恩氟
烷、依托咪酯、氟烷、异氟烷、氯胺酮、劳拉西泮、美索比妥、甲氧氟烷、咪达唑仑、氧化亚氮丙
泊酚、七氟烷和硫喷妥钠。在一些实施方式中，人体已接受过量的产生CNS作用的试剂。在
一些实施方式中，个体继续经历试剂的外周作用。在一些实施方式中，BBB转运蛋白调节剂
是多酚，例如黄酮类。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素、异槲皮素、黄酮、白杨黄素、芹
菜甙元、野漆树甙、香叶木甙、高良姜黄素、漆树黄酮、桑色素、芸香甙、山奈酚、杨梅黄酮、黄
衫素、柚皮素、柚皮苷、橙皮素、橙皮苷、查耳酮、根皮素、根皮苷、染料木素、鹰嘴豆素A、儿茶
素或表儿茶素。在一些实施方式中，黄酮类是槲皮素。典型地，注射，例如静脉内或腹膜内
给予一定量足以部分或完全逆转物质CNS作用的黄酮类。人体中的剂量可以是，例如，约
0.1-100gm、或约0.5-50gm、或约1-20gm、或1、2、3、 4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20gm。
一般来说，剂量可以是0.01-1.5gm/kg。
[0370] E.鉴定转运蛋白调节剂的方法
[0371] 本发明的另一方面是鉴定转运蛋白调节剂的方法。存在和不存在试验化合物的情况下，在适当的动物模型中给药，测定生物样品中的药物浓度。如果存在试验化合物时生物
样品中的药物浓度较低，则鉴定试验化合物是转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，生物样
品可以是心室内样品、羊水、绒毛膜样品或脑实质样品。并且，动物模型可以是啮齿动物，例
如小鼠或大鼠，或灵长动物、马、狗、绵羊、山羊、兔或鸡。在其它实施方式中，动物模型具有
血脑和/或胎盘转运体的突变形式。
样品中的药物浓度较低，则鉴定试验化合物是转运蛋白调节剂。在一些实施方式中，生物样
品可以是心室内样品、羊水、绒毛膜样品或脑实质样品。并且，动物模型可以是啮齿动物，例
如小鼠或大鼠，或灵长动物、马、狗、绵羊、山羊、兔或鸡。在其它实施方式中，动物模型具有
血脑和/或胎盘转运体的突变形式。
[0372] F.给药
[0373] 该方法涉及给予能够降低或消除物质CNS作用的试剂。在一些实施方式中，与能够降低治疗剂CNS作用的试剂联合给予产生CNS作用的治疗剂。在一些实施方式中，也给
予其它试剂，例如其它治疗剂。当并行给予两种或多种试剂时，可以任何合适的方式给予，
例如以独立的组合物的形式、在相同的组合物中，通过相同或通过不同的给药途径。
予其它试剂，例如其它治疗剂。当并行给予两种或多种试剂时，可以任何合适的方式给予，
例如以独立的组合物的形式、在相同的组合物中，通过相同或通过不同的给药途径。
[0374] 在一些实施方式中，以单剂量形式给予降低或消除物质CNS作用的试剂。例如，在将试剂引入动物以快速降低体内已经存在的物质的CNS作用的洗出方法中是这样。典型
地，可通过注射，例如静脉内注射给药，以快速引入试剂。然而，恰当时也可使用其它途径。
当与用于治疗急性病症的物质(例如，产生CNS作用的治疗剂)一起给予时，也可使用单剂
量降低或消除物质CNS作用的试剂。
地，可通过注射，例如静脉内注射给药，以快速引入试剂。然而，恰当时也可使用其它途径。
当与用于治疗急性病症的物质(例如，产生CNS作用的治疗剂)一起给予时，也可使用单剂
量降低或消除物质CNS作用的试剂。
[0375] 在一些实施方式中，以多剂量形式给予降低或消除物质和/或治疗剂的CNS作用的试剂。剂量可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上。剂量可以是每
月一次、每两周一次、每周一次、或每隔一天一次。在一个实施方式中，药物是镇痛药。在另
一个实施方式中，约每天一次到约每天六次一起给予镇痛化合物和转运蛋白活化剂。在另
一个实施方式中，连续给予镇 痛化合物和转运蛋白活化剂少于约7天。在另一个实施方式
中，连续给药多于约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月、或1年。在一些情况下，按需要
进行和维持连续给药，例如在术后或对于临终患者静脉内给予镇痛药，或对于慢性疼痛经
皮给药。
月一次、每两周一次、每周一次、或每隔一天一次。在一个实施方式中，药物是镇痛药。在另
一个实施方式中，约每天一次到约每天六次一起给予镇痛化合物和转运蛋白活化剂。在另
一个实施方式中，连续给予镇 痛化合物和转运蛋白活化剂少于约7天。在另一个实施方式
中，连续给药多于约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月、或1年。在一些情况下，按需要
进行和维持连续给药，例如在术后或对于临终患者静脉内给予镇痛药，或对于慢性疼痛经
皮给药。
[0376] 可按需要持续给予本发明试剂。在一些实施方式中，持续给予本发明试剂1、2、3、4、5、6、7、14或28天以上。在一些实施方式中，持续给予本发明试剂28、14、7、6、5、4、3、2或
1天以下。在一些实施方式中，在延续(ongoing)的基础上长期给予本发明试剂，例如用于
治疗慢性疼痛。
1天以下。在一些实施方式中，在延续(ongoing)的基础上长期给予本发明试剂，例如用于
治疗慢性疼痛。
[0377] 可通过具有类似应用的任何已接受的给药模式，以单剂量或多剂量的形式给予有效量的转运蛋白调节剂和有效量的药物，包括直肠、含服、鼻内和经皮途径、动脉内注射、静
脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或通过浸渍的或涂覆的装置如
支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。
脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部、作为吸入剂、或通过浸渍的或涂覆的装置如
支架，或插入动脉的圆柱形聚合物。
[0378] 可以本文所述的剂型(例如，参见“组合物”部分)给予BBB转运蛋白调节剂和治疗剂。治疗剂的剂量范围是本领域已知的。BBB转运调节剂的剂量可通过常规实
验确定。对于黄酮类如槲皮素，典型的日剂量为，例如约1-5000mg、或约1-3000mg、或约
1-2000mg、或约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-100mg、或约10-5000mg、或约10-3000mg、
或约10-2000mg、或约10-1000mg、或约10-500mg、或约10-200mg、或约10-100mg、或约
20-2000mg或约20-1500mg或约20-1000mg或约20-500mg、或约20-100mg、或约50-5000mg、
或约50-4000mg、或约50-3000mg、或约50-2000mg、或约50-1000mg、或约50-500mg、或约
50-100mg，about100-5000mg、或约100-4000mg、或约100-3000mg、或约100-2000mg、或约
100-1000mg、或约100-500mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量约为100、200、300、400、
500、600、700、800、900或1000mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量为100mg。在一些
实施方式中，槲皮素的日剂量为500mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量为1000mg。日
剂量范围可取决于黄酮类的形式，例如附连于黄酮类的碳水化合物部分，和/或给予黄酮类
的给药因素，如本文所述。槲皮素的血清半衰期约为19-25小时，所以单剂量准确度不是关
键。
验确定。对于黄酮类如槲皮素，典型的日剂量为，例如约1-5000mg、或约1-3000mg、或约
1-2000mg、或约1-1000mg、或约1-500mg、或约1-100mg、或约10-5000mg、或约10-3000mg、
或约10-2000mg、或约10-1000mg、或约10-500mg、或约10-200mg、或约10-100mg、或约
20-2000mg或约20-1500mg或约20-1000mg或约20-500mg、或约20-100mg、或约50-5000mg、
或约50-4000mg、或约50-3000mg、或约50-2000mg、或约50-1000mg、或约50-500mg、或约
50-100mg，about100-5000mg、或约100-4000mg、或约100-3000mg、或约100-2000mg、或约
100-1000mg、或约100-500mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量约为100、200、300、400、
500、600、700、800、900或1000mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量为100mg。在一些
实施方式中，槲皮素的日剂量为500mg。在一些实施方式中，槲皮素的日剂量为1000mg。日
剂量范围可取决于黄酮类的形式，例如附连于黄酮类的碳水化合物部分，和/或给予黄酮类
的给药因素，如本文所述。槲皮素的血清半衰期约为19-25小时，所以单剂量准确度不是关
键。
[0379] 当以包含一种或多种治疗剂的组合物形式给予BBB转运调节剂，例如黄 酮类如槲皮素，且治疗剂的半衰期比BBB转运调节剂短时(例如，曲马多、氢可酮等比槲皮素的半衰
期短)，可相应地调节治疗剂和BBB转运调节剂的单位剂量形式。因此，例如，当以还含有曲
马多的组合物形式给予槲皮素时，典型的单位剂量形式是50毫克曲马多/100毫克槲皮素，
或50毫克曲马多/500毫克槲皮素。例如，参见“组合物”部分。
期短)，可相应地调节治疗剂和BBB转运调节剂的单位剂量形式。因此，例如，当以还含有曲
马多的组合物形式给予槲皮素时，典型的单位剂量形式是50毫克曲马多/100毫克槲皮素，
或50毫克曲马多/500毫克槲皮素。例如，参见“组合物”部分。
[0380] 下表提供了对于选定的镇痛药和槲皮素的示例性剂量方案。这些剂量仅仅是示例性的而非为了限制本发明。
[0381]
[0382] *每天2000毫克槲皮素，在两个分开剂量中，例如两剂量的镇痛药。一些剂量的镇痛药中没有槲皮素。
[0383] 实施例
[0384] 实施例1：槲皮素(Q)和镇痛药作用的人体试验
[0385] 进行口服槲皮素(Q)对镇静、注意力和疼痛的作用的经验试验。准入标准包括在利克特量表上延续疼痛至少4/10，现有镇痛方案的耐受性差(抱怨镇静、头晕、注意力不集
中)，并且愿意完成每天的日志。
中)，并且愿意完成每天的日志。
[0386] 筛选约16位患有慢性疼痛的成年患者，9位进行试验。其疼痛病症包括外周神经病(2)、面神经痛(2)、颈神经根病(2)、腰椎疾病(3)。其预先存在的药物包括短时作用阿
片类(Vicodin TID，曲马多50毫克Q4-6)、高剂量长时作用阿片类(羟考酮240毫克，美沙
酮400毫克)、加巴喷丁(900毫克和2700毫克)、Ativan、Flexeril和Soma 350毫克。七
位患者使用至少两种镇痛药。两位患者不使用目前的药物，因为在阿片类试验期间出现镇
静和头晕的病史。
片类(Vicodin TID，曲马多50毫克Q4-6)、高剂量长时作用阿片类(羟考酮240毫克，美沙
酮400毫克)、加巴喷丁(900毫克和2700毫克)、Ativan、Flexeril和Soma 350毫克。七
位患者使用至少两种镇痛药。两位患者不使用目前的药物，因为在阿片类试验期间出现镇
静和头晕的病史。
[0387] 配制Q(Sigma)500毫克/凝胶胶囊并通过过夜邮件提供给所有患者。要求患者完成7天日志且继续其基线药物和常规活动。在约第7天，要求他们开始每天2次摄取
2Q(1000毫克)胶囊(Q的总日剂量为，2000毫克)。完成7天的日志。每份日志包括在前
24小时内的睡眠干扰、注意力、当时疼痛和最严重 疼痛的评分。指导患者在没有与研究者
协商的情况下不应改变并行给予的疼痛药物。建议患者每天或每隔一天电话联系，以获取
试验进展以及与摄取Q有关的任何副作用。试验结束时，访问患者。要求他们对研究药物
的满意程度(-2-+2)及其调节疼痛药物CNS作用的能力进行评分。
2Q(1000毫克)胶囊(Q的总日剂量为，2000毫克)。完成7天的日志。每份日志包括在前
24小时内的睡眠干扰、注意力、当时疼痛和最严重 疼痛的评分。指导患者在没有与研究者
协商的情况下不应改变并行给予的疼痛药物。建议患者每天或每隔一天电话联系，以获取
试验进展以及与摄取Q有关的任何副作用。试验结束时，访问患者。要求他们对研究药物
的满意程度(-2-+2)及其调节疼痛药物CNS作用的能力进行评分。
[0388] 摄取Q后，在所有患者中观察到睡眠、疼痛和注意力整体改善。睡眠总体改善如表5所示，其中，y轴描绘了1为完美睡眠、10为最差睡眠。在所有患者中观察到注意力的总
体改善(例如，短时记忆、注意力、觉醒等)，如图6所示。在图中，y轴描绘了1为完美注意
力，10为最差注意力。在所有患者中观察到最近24小时内最严重疼痛的总体改善，如图7
所示。在图中，y轴描绘了NPRS(数值疼痛评定量表)，1为没有疼痛，10为最严重。询问患
者时(“当时疼痛”)观察到疼痛的总体改善，如图8所示。
体改善(例如，短时记忆、注意力、觉醒等)，如图6所示。在图中，y轴描绘了1为完美注意
力，10为最差注意力。在所有患者中观察到最近24小时内最严重疼痛的总体改善，如图7
所示。在图中，y轴描绘了NPRS(数值疼痛评定量表)，1为没有疼痛，10为最严重。询问患
者时(“当时疼痛”)观察到疼痛的总体改善，如图8所示。
[0389] 图9-10描绘了从开始即使用阿片类的三位患者情况的改善。图9描绘了在最近24小时内最严重疼痛的总体改善，图10描绘了询问患者时疼痛的总体改善。图11和12
分别描绘了三位患者在最近24小时内最严重疼痛的变化百分比和询问时疼痛的变化百分
比。
分别描绘了三位患者在最近24小时内最严重疼痛的变化百分比和询问时疼痛的变化百分
比。
[0390] 研究了两位全身药物耐受性差的患者，如图13和14所示。在两位没有基线药物的患者中，仅给予槲皮素，使疼痛在1-10的范围内降低。与Q一起给予Vicodin能使疼痛
进一步降低。一位患者同意仅采用Vicodin，发现与仅Q或Q与Vicodin相比，疼痛增加。
图13描绘了最近24小时内的最严重疼痛，图14描绘了询问当时的疼痛。
进一步降低。一位患者同意仅采用Vicodin，发现与仅Q或Q与Vicodin相比，疼痛增加。
图13描绘了最近24小时内的最严重疼痛，图14描绘了询问当时的疼痛。
[0391] 对所有使用阿片类或MSD(膜稳定药物)和调节剂(Q)的患者的整体评价显示，其状态全面改善，如图15所示。在-2到2的尺度内，-2没有而2三位。平均来看，所有患者
中疼痛改善。在所有4位阿片类使用者中注意到CNS活化，3位中注意到中枢戒断。在所有
患者中观察到睡眠、注意力和疼痛改善。
中疼痛改善。在所有4位阿片类使用者中注意到CNS活化，3位中注意到中枢戒断。在所有
患者中观察到睡眠、注意力和疼痛改善。
[0392] 图16显示对于所有摄取镇痛药和Q的患者来说，整个试验期间所有测量参数的平均改善。并行给予Q和镇痛药7天后，当时疼痛的平均评分下降70％以上，注意力平均评分
提高超过60％，睡眠和最严重疼痛的平均评分提高25％以上。
提高超过60％，睡眠和最严重疼痛的平均评分提高25％以上。
[0393] 该实施例表明，在患有慢性疼痛的个体中联合给予黄酮类(槲皮素)与一种 或多种镇痛药可使测量的所有参数(最严重疼痛、当时疼痛、注意力、睡眠)改善25->70％。
[0394] 实施例2：在啮齿动物中调节剂槲皮素(Q)对镇静作用的逆转作用
[0395] 采用麻醉苏醒试验来评价调节剂Q对巴比妥类、阿片类和苯二氮卓类镇静作用的逆转作用。这是一个单盲、随机、控制的动物试验。整个研究中使用约48只啮齿动物。可
重复使用动物。但是接触之间的清除期需24小时。
重复使用动物。但是接触之间的清除期需24小时。
[0396] 在每个试验部分中采用12只啮齿动物。静脉内引入巴比妥酸盐(e.g.得普利麻、戊巴比妥或苯巴比妥)麻醉并滴定到自发但缓慢呼吸，对疼痛刺激的反应缺失。递送补充
供氧。试验最大3种剂量的腹膜内Q(低、中、高)以及安慰剂。给予后，用秒表检测啮齿动
物苏醒和恢复到正常呼吸频率的时间。苏醒后，测定啮齿动物从疼痛刺激戒断的时间和在
旋转试验中的表现。
供氧。试验最大3种剂量的腹膜内Q(低、中、高)以及安慰剂。给予后，用秒表检测啮齿动
物苏醒和恢复到正常呼吸频率的时间。苏醒后，测定啮齿动物从疼痛刺激戒断的时间和在
旋转试验中的表现。
[0397] 在阿片类(瑞芬太尼、芬太尼、吗啡等)和苯二氮卓类(地西泮、咪达唑仑、劳拉西泮)中以单一试剂试验的形式重复本研究。也采用一种阿片类、一种苯二氮卓类和一种巴
比妥类，以多试剂试验的形式重复本研究。
比妥类，以多试剂试验的形式重复本研究。
[0398] 实施例3：体外鉴定流出性转运蛋白调节剂
[0399] 我们有兴趣鉴定能够(例如通过显著增加底物流出转运泵)调节转运体活性的分子(包括但不限于药物调节剂手册(Pharmaceutical Additives Handbook)，药物辅料手
册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)或食品药品管理局非活性成分指南(Food
and Drug Administration(FDA)Inactive Ingredient Guide)中列出的辅料)。使用整合
P-gP增强试验与数据分析软件界面的筛选程序。P-gP底物可包括紫杉醇(抗肿瘤药物)或
其它产生细胞毒性作为本试验终点的分子。参见Wang SW，Monagle J，McNulty C，Putnam
D，Chen H.采用整合的高通量方法检测辅料及其组合的P糖蛋白抑制(“Determination
of P-glycoproteininhibition by excipients and their combinations using an
integrated high-throughputprocess.”)J Pharm Sci.2004年11月；93(11)：2755-67。
册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)或食品药品管理局非活性成分指南(Food
and Drug Administration(FDA)Inactive Ingredient Guide)中列出的辅料)。使用整合
P-gP增强试验与数据分析软件界面的筛选程序。P-gP底物可包括紫杉醇(抗肿瘤药物)或
其它产生细胞毒性作为本试验终点的分子。参见Wang SW，Monagle J，McNulty C，Putnam
D，Chen H.采用整合的高通量方法检测辅料及其组合的P糖蛋白抑制(“Determination
of P-glycoproteininhibition by excipients and their combinations using an
integrated high-throughputprocess.”)J Pharm Sci.2004年11月；93(11)：2755-67。
[0400] 细胞培养与细胞毒性分析
[0401] 在(小鼠成纤维细胞)NIH/3T3和NIH-MDR-G185细胞(来自3T3细胞且转染有人MDR1基因以过度表达人P-gP)中进行本试验。细胞在达尔伯克氏改良的伊格尔氏培养基中
培养，需要时补充有必需氨基酸和能量底物以确保其生长，并将其保持在37℃、5％二氧化
碳的湿润培养箱中。总的生长时间为72小时或更长。
培养，需要时补充有必需氨基酸和能量底物以确保其生长，并将其保持在37℃、5％二氧化
碳的湿润培养箱中。总的生长时间为72小时或更长。
[0402] 通过MTT试验[溴化3，(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑盐]测定由于调节P-gP活性和细胞溶质紫杉醇或其它细胞毒试剂增加导致的细胞死亡，这是在组织培
养物中评价细胞毒性和细胞存活力普遍使用的方法。通过将结果拟合成S形(sigmoidal)
曲线来确定每种辅料的(IC50)值。通过将数据拟合成S形曲线确定IC50值(50％抑制浓度)
之后，将这些值相对于无辅料的值标准化。该相对比例评定了每种调节剂导致的P-gP增强
(细胞毒性缺失)的量。
养物中评价细胞毒性和细胞存活力普遍使用的方法。通过将结果拟合成S形(sigmoidal)
曲线来确定每种辅料的(IC50)值。通过将数据拟合成S形曲线确定IC50值(50％抑制浓度)
之后，将这些值相对于无辅料的值标准化。该相对比例评定了每种调节剂导致的P-gP增强
(细胞毒性缺失)的量。
[0403] 基于单一调节剂的研究，选择5-10种具有最大生存活力的潜在调节剂进行组合试验。首先对每种调节剂进行剂量-反应试验以确定二元组合试验中使用的浓度范围。根
据使用NIH/3T3细胞的“单一调节剂”方案进行试验。对于每种调节剂，试验了多达四种浓
度，从“单一调节剂”筛选中试验的浓度开始。确定每种调节剂浓度的IC50值并标准化为平
均盐水的值。以标准化IC50与调节剂浓度作图，得到剂量-反应曲线。基于剂量-反应曲
线，选择对应于标准化IC50值的中间调节剂浓度用于二元组合试验。
据使用NIH/3T3细胞的“单一调节剂”方案进行试验。对于每种调节剂，试验了多达四种浓
度，从“单一调节剂”筛选中试验的浓度开始。确定每种调节剂浓度的IC50值并标准化为平
均盐水的值。以标准化IC50与调节剂浓度作图，得到剂量-反应曲线。基于剂量-反应曲
线，选择对应于标准化IC50值的中间调节剂浓度用于二元组合试验。
[0404] PsP底物流出试验-体内药物动力学试验
[0405] 获得雄性野生型FVB mdr 1a/1b+/+和P-gP-缺陷敲除FVB mdr 1a/1b-/-小鼠(20-30克)。新鲜使用0.9％的盐水作为运载体制备P-gP流出底物的剂量溶液。经尾静脉静脉内
给予适量底物。选择剂量以提供足够的分析灵敏度而不导致镇静。基于化合物、待治疗对象
的重量等，底物的合适量可变化。
给予适量底物。选择剂量以提供足够的分析灵敏度而不导致镇静。基于化合物、待治疗对象
的重量等，底物的合适量可变化。
[0406] 在预定的时间点，用CO2麻醉小鼠，心脏穿刺取血样。血样离心得到血浆。取脑，除去和丢弃小脑/脑干。将剩余的脑组织冷冻在液氮中。使用MicrosoftExcel 2003(Redmond，
WA)计算个体脑-血浆和脑-游离血浆浓度比以及组内平均值和标准差。在整个实验中，盲
观察者将注意实验给药部分期间动物的行为学变化。使用WinNonlin Enterprise软件计算
药物动力学参数。
WA)计算个体脑-血浆和脑-游离血浆浓度比以及组内平均值和标准差。在整个实验中，盲
观察者将注意实验给药部分期间动物的行为学变化。使用WinNonlin Enterprise软件计算
药物动力学参数。
[0407] 参见Polli JW，Baughman TM，Humphreys JE，Jordan KH，Mote AL，Salisbury JA，Tippin TK，Serabjit-Singh CJ.“P-glycoprotein influences the brainconcentrations
of cetirizine(Zyrtec)，a second-generation non-sedatingantihistamine.”J Pharm
Sci.2003年8月；92(10):2082-9，所有内容通过引用包括在此。
of cetirizine(Zyrtec)，a second-generation non-sedatingantihistamine.”J Pharm
Sci.2003年8月；92(10):2082-9，所有内容通过引用包括在此。
[0408] 根据本说明书，无需过度实验可进行和实施本文所述和要求的所有方法。本领域技术人员将明白，可应用各种变化形式而不背离本发明的概念、精神和范围。更具体地说，
应明白，某些化学和生理学相关的试剂可代替本文所述的试剂而得到相同或类似的结果。
认为本领域技术人员明白的所有类似的取代形式和改进形式在所附权利要求书限定的精
神、范围和概念内。
应明白，某些化学和生理学相关的试剂可代替本文所述的试剂而得到相同或类似的结果。
认为本领域技术人员明白的所有类似的取代形式和改进形式在所附权利要求书限定的精
神、范围和概念内。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
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