本发明涉及镇痛药剂，尤其涉及包括一种或多种热休克多肽的镇痛药 剂。

热休克多肽为所有有机体中发现的同族分子，其功能为辅助生物加工 以及维持生物分子的稳定性(Zugel & Kauffman(1999)Role of heat shock polypeptides in protection from and pathogenesis of infectious diseases.Clin. Microbiol.Rev.(12)1：19-39；Ranford等(2000)Chaperonins are cell signalling polypeptides：-the unfolding biology of molecular chaperones.Exp.Rev.Mol. Med.，15 September，www.ermn.cbcu.cam.ac.uk/00002015h.htm)。

热休克多肽位于每个细胞区室内，并具有与大量生物分子相互作用的 能力。热休克多肽尤其可辅助并影响多肽及其络合物在从组装到分解的任 何时间的多肽折叠和多肽易位。热休克多肽的辅助特性使得他们也被称为 伴侣分子(Laskey等(1978)Nucleosomes are assembled by an acidic polypeptide， which binds histones and transfers them to DNA.Nature(275)：416-420)。

热休克多肽可响应于环境应力通过细胞而合成，该环境应力包括但不 限于温度的变化(升高和降低)，以及病理生理学信号如细胞因子。响应于环 境应力，热休克多肽通过加工其它多肽来保护这些多肽，使其避免由于应 力存在而可能发生的任何变性作用。该机理可同样适用于保护含有蛋白质 的细胞。

伴侣蛋白多肽为热休克多肽的亚群，其在多肽折叠中的作用是公知的。 有两种伴侣蛋白多肽家族，伴侣蛋白60(大约60kDa)，以及伴侣蛋白10(大 约10kDa)族(Ranford，2000)。表征最充分的伴侣蛋白衍生自大肠杆菌，伴 侣蛋白60和伴侣蛋白10的特征结构已经确立。大多数其它有机体的伴侣 蛋白络合物也基本上符合这一特征结构。

伴侣蛋白的特征结构为由两个相对的七聚物环(由七个伴侣蛋白60单 体组成)形成的络合物，并被由伴侣蛋白10单体所组成的七聚物环所覆盖。

通常地，当目标多肽进入到环状七聚物的中心核心时，伴侣蛋白能够 促进多肽折叠，并且在随后ATP释放能量时，目标多肽通过伴侣蛋白结构 中的构象变化从中心核心释放出来(Ranson等(1998)Review Article： Chaperones.Biochem.J(333)：233-242)。

结核分枝杆菌(M.tuberculosis)产生了伴侣蛋白60.1(cpn 60.1)，一种根 据其与其它已知的伴侣蛋白的氨基酸序列的一致性而命名的多肽。其他的 M.tuberculosis伴侣蛋白多肽为伴侣蛋白10(cpn 10)和伴侣蛋白60.2(cpn 60.2)。伴侣蛋白60.2与cpn 60.1具有59.6％的氨基酸序列一致性，以及65.6％ 的核酸序列一致性。

镇痛通常是通过口服或非肠道药物疗法实现。有效的镇痛作用在大多 数情况下可通过普遍可知的镇痛药物如扑热息痛、阿斯匹林以及其它非类 固醇的消炎药物(NSAIDS)如布洛芬，和环加氧酶(cylooxygenase)-2-选择性 抑制剂(CSIs)而实现。麻醉剂镇痛药在中枢神经系统(CNS)中作用于特定的 受体。可待因和二氢可待因是适度有效的麻醉剂镇痛药，并具有低的潜在 成瘾性。其它更有效的麻醉剂镇痛药，如吗啡和美沙酮可用于抑制重度疼 痛。

目前已知的镇痛药剂存在许多问题。这些药物的药效作用时间比较短， 且止痛效果仅能持续几个小时。为抑制疼痛通常需要使用反复剂量的药物。 次优的镇痛效果是另一个常见的问题，其导致患者增加药剂量，或改变药 物治疗方法。就NSAIDS而言，令人不适的肠胃副作用如消化不良和溃疡 是常见的，约三分之二的患者至少曾经因为副作用和药效差而改变使用 NSAIDS品牌(Steinfeld S和Bjorke PA.Results from a patient survey to assess gastrointestinal burden of non-steroidal anti-inflammatory drug therapy contrasted with a review of data from EVA to determine satisfaction with rofecoxib.Rheumatology(Oxford)2002，41(S1)，23-27)。此外，NSAIDs和CSIs 可引发心血管并发症(Hillis W S，(2000)Areas of emerging interest in analgesia： cardiovascular complications.Am.J.Ther：9(3)259-69)。阿斯匹林对少部分儿 童可引发雷意氏综合症，因此阿斯匹林并不适于对儿童使用。扑热息痛必 须小心使用，因为药剂过量则具有肝毒性(Cranswick，N.，Coghlan D. Paracetamol efficacy and safety in children：the first 40 years(2000)Am.J.Ther 7(2)135-41)。麻醉剂镇痛药具有很多副作用包括困倦、便秘、恶心、头痛 以及眩晕。强有效的麻醉剂镇痛药如吗啡的反复给药会导致成瘾。

本发明试图以下列方式解决这些问题。伴侣蛋白作为镇痛药剂较目前 镇痛药物的一个优势在于它们具有较少的不利的副作用。已经估算出二十 亿人携带有M.tuberculosis而没有发展成为结核病。携带M.tuberculosis与 通常在使用镇痛药物治疗中出现的副作用如胃肠副作用、心血管并发症、 肝脏毒性、雷意氏综合症以及成瘾无关。

较先前已知的镇痛药剂的另一个优势在于，伴侣蛋白的镇痛药效可持 续更久。

第一方面，本发明提供了热休克多肽和/或其编码核酸序列在制备用于 镇痛的药剂中的用途。

热休克多肽优选为伴侣蛋白(chaperonin)。更优选地，该伴侣蛋白衍生 自杆菌。还更优选地，该伴侣蛋白衍生自分枝杆菌。最优选地，该伴侣蛋 白衍生自结核分枝杆菌。

优选地核酸包括：

(i)图1和/或图2和/或图3的核苷酸序列，或

(ii)与序列(i)有多于66％相同性的序列，或与序列(i)在2×SSC，65℃(其 中SCC＝0.15M NaCl，0.15M柠檬酸钠，pH7.2)的条件下杂交的序列，其在 功能上编码与图1和/或图2和/或图3的核苷酸序列所编码的序列等同的多 肽，或

(iii)编码功能上等同的多肽片段的序列(i)或(ii)的片段。

优选热休克多肽包括：

(i)图1和/或图2和/或图3的氨基酸序列，或

(ii)与序列(i)有多于60％相同性的序列，提供了功能上等同的多肽，或

(iii)在功能上与序列(i)或(ii)等同的片段。

优选功能上等同的片段在长度上具有3～400个残基。而更优选地，功 能上等同的片段在长度上具有3～100个残基。

优选地，核酸分子编码如上定义的功能上等同的片段。

优选该药剂进一步包括药用上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

更优选地，该药剂与至少一种能够促进或增进核酸分子或多肽作用的 添加剂联合提供。

还更优选地，该添加剂至少选自下列之一：扑热息痛、阿斯匹林和其 它非类固醇的消炎药物(NSAIDS)如布洛芬，和环加氧酶-2-选择性抑制剂 (CSIs)，鸦片剂如吗啡和海洛因。

优选地，该药剂提供了延续的或持久的缓解作用。

优选地，一日剂量水平在0.0001-100,000mg，单次剂量或均分剂量给 药。更优选地，一日剂量水平在0.0001-1000mg。

在一个优选的实施方案中，对患者给药的时间间隔为6-12个小时。

优选地，对患者给药的时间间隔为上次给药后的9-12个小时。

在一个进一步的实施方案中，对患者给药的时间间隔为12天到6个月 之间。在一个更进一步优选的实施方案中，该给药的时间间隔为12小时到 12天之间。

优选地，本发明的组合物配制成允许通过至少选自下列之一的途径给 药：鼻内、口服、非肠道、局部、眼部、栓剂、阴道栓或吸入途径。

更优选地，本发明配制的组合物允许通过吸入给药。

优选地，该药剂用于人体或动物体患者镇痛。最优选该患者为人体。

第二方面，本发明此外还提供了一种包括对患者施用一定量的如根据 本发明的第一方面所述的药剂以用于镇痛的方法。

定义

“用于镇痛”包括任何影响人体痛感的治疗方法，这些影响包括对发 作延迟、严重性缓解、持续期缓解，和/或解除疼痛感的影响。

“添加剂”意味着提供了主药剂以外的成分，其无论单独使用或与主 药剂联用都具备药用活性，因此其在药剂中的存在促进或增进了主药剂的 作用。

“痛觉过敏”意味着更早的发作、严重性增强、持续期的增长，和/ 或对疼痛感敏感性的增强。

“功能上等同”意味着具备镇痛活性的多肽和多肽片段。这种活性优 选基本上等同于或更优选强于衍生自结核分枝杆菌的伴侣蛋白的镇痛活 性。功能上等同可使用如实施例中描述的方法进行测量，如在加热板上的 爪子反应时间。

“多肽”也包括肽，蛋白质和模拟肽(peptidomimetic)化合物。术语“模 拟肽”涉及一种模拟作为治疗剂的特定肽的构象以及理想特性，但可避免 其不理想特性的化合物。

“相同性”意味着在排列序列并引入缺口(gaps)之后，候选序列与所希 望的序列的核酸残基相同的核酸残基的数量和百分率(根据结果的表示)，如 需达到最大的百分序列相同性，并且不考虑任何保持置换作为序列相同性 部分。两种多肽之间的百分序列相同性可使用合适的计算机程序来确定， 例如Wisconsin Genetic Computing Group大学的GAP程序，应该意识到计 算的百分相同性与序列已经最佳排列的多肽有关。

排列可选择性地使用Clustal W程序(Thompson等，(1994)Nucleic Acids Res.22，4673-80)进行操作。所用的参数如下所示：

快速成对排列参数：K-tuple(word)大小；l，窗口尺寸；5，缺口罚分 (gap penalty)；3，顶对角线(top diagonals)的数量；5.记分(scoring)方法；x 百分率。

复合排列参数：缺口开口罚分(gap open penalty)；10，缺口延伸罚分(gap extension penalty)；0.05。

记分矩阵(Scoring matrix)：BLOSUM。

优选实施方案

具体表现本发明的某些优选方面的实施例将参考下述附图进行描述：

PWL＝爪子收缩反应时间(withdrawal latency)

PWD＝爪子收缩持续时间(withdrawal duration)

VFF4.31＝Von Frey单纤丝(monofilament)-4.31口径

VFF5.07＝Von Frey单纤丝-5.07口径

图1-结核分枝杆菌伴侣蛋白60.1的氨基酸和核酸序列。

图2-结核分枝杆菌伴侣蛋白60.2的氨基酸和核酸序列。

图3-结核分枝杆菌伴侣蛋白10的氨基酸和核酸序列。

图4-Cpn 60.1的Vomes Fry测试。表明用两种不同Von Frey单纤丝 (4.31和5.07)在存在和不存在Mtcpn60.1下每10次试验的爪子收缩次数。

图5-Cpn 60.1的PWL/PWD测试。表明在热板(上嵌板)和冷板(较低嵌 板)上动物中的爪子收缩响应持续时间。

图6-Cpn 60.2的Vomes Fry测试。表明用两种不同Von Frey单纤丝口 径在存在和不存在Mtcpn60.2下每10次试验的爪子收缩次数。

图7-Cpn 60.2的PWL/PWD测试。表明在热板(上嵌板)和冷板(较低 嵌板)上动物中的爪子收缩响应持续时间。

图8-Cpn 10的Vomes Fry测试。表明用两种不同Von Frey单纤丝在 存在和不存在Mtcpn10下每10次试验的爪子收缩次数。

图9-Cpn 10的PWL/PWD测试。表明在热板(上嵌板)和冷板(较低嵌 板)上动物中的爪子收缩响应持续时间。

实施例1-生物活体内热休克多肽的实验测试

热休克多肽的实验测试在分成几组的试验动物中展开研究。某些组诱 导痛觉过敏(即痛觉敏感度增强)，观察并测量了热休克多肽对正常动物和痛 觉过敏动物的影响。

方法和材料

伴侣蛋白的镇痛作用可使用Kanaan等(1996)Pain 66，p373-379中所述 的用于炎症性疼痛模型进行测量，其公开的内容引用于此作为参考。该模 型是基于大鼠和小鼠中内毒素(ET)-诱导的炎性的痛觉过敏。

所使用的方法简述如下：

使用成年(200-250g)雄性Sprague-Dawley大鼠和成年(20-30g)雄性 Balb/c小鼠。动物被分为四组。

1组-无注射。

2组-仅内毒素。

3组-内毒素和热休克多肽。

4组-仅热休克多肽。

测试底物的注射

2组和3组用1.25μg的ET皮下注射入左后爪，该ET由Salmonella typhosa，0901(Difco，Detroit，Michigan，USA)制得。1细和4组未接受内毒素， 但是取而代之地接受了无菌生理盐水，以相同方式注射。3组和4组此外还 接受了以相同方式注射但非相同混合物的1μg/ip的热休克多肽。

行为观察

注射后，每只动物观察48小时。

温度板测试

动物被单独地置于热表面板上，将该板的温度调节在52.8-53.3℃之 间，或放置在冷表面板，其温度调节在4.8-5.3℃之间。为避免热疼痛而出 现的爪子拍打或惊跳的第一信号的反应时间作为疼痛临界指数。

机械性异常性疼痛的Von Frey单纤丝测试

Von Frey测试方法公开于引用于此的E1-Khoury C等Neuroscience 2002， 112：541-553中。

简言之，大鼠被放置在底部为金属丝栅板的升高笼子里的单独分隔室 中。后爪的足底表面被加力的Von Frey单纤丝(VFF)所刺激。两种使用不同 口径(VFF4.31(最低)和VFF5.07(最大))的不同的单纤丝分别使用15-18.5mN 和100-110mN范围内的力。记录每10次试验的爪子收缩。

试验方案和数据分析

为了确定ET和热休克多肽的作用，每组(1-4组)的代表的一组(n＝5只) 动物进行连续3日的疼痛试验。在注射ET后的3、6、9和24小时时间间 隔对每只动物进行疼痛试验。

每次疼痛试验的对照和实验值之间差异的显著程度通过ANOVA检验 进行评定。

试验的热休克多肽

优选的方法为用结核分枝杆菌伴侣蛋白多肽，Cpn60.1、Cpn60.2和 Cpn10进行试验。这些蛋白质的合成可通过如下途径实现：依照现有技术使 用编码此处公开的构成本发明化合物的多肽的序列，根据此处提示的教导 进行合适的改进，以构造成一种表达载体，其继而用于转化合适的宿主细 胞以表达和产生本发明的多肽。这些技术包括在下列美国专利中公开的那 些：1984年4月3日公布的Rutter等人的4,440,859 1985年7月23日公 布的Weissman的4,530,901、1986年4月15日公布的Crowl的4,582,800、 1987年6月30日公布的Mark等人的4,677,063、1987年7月7日公布的 Goeddel的4,678,751、1987年11月3日公布的Itakura等人的4,704,362、 1987年12月1日公布的Murray的4,710,463、1988年7月12日公布的Toole， Jr.等人的4,757,006、1988年8月23日公布的Goeddel等人的4,766,075、 1989年3月7日公布的Stalker的4,810,648，以上全部内容引用于此作为参 考。

结果

结果示于图4-9中，明确得出所有三种试验的伴侣蛋白均显示出强镇 痛效果。

实施例2：cpn60.1的镇痛效果

图4表示了用两种不同Von Frey单纤丝(4.31和5.07)在存在和不存在 结核分枝杆菌cpn60.1下每10次试验的爪子收缩次数。两种试验均给出了 相同的主要结果模式。

追踪每个时间点，阴性对照具有大约一次PWD的背景值。进一步追 踪，阳性对照(注射ET或脂多糖)增加到最多约6次(VFF4.31)和9.5次 (VFF5.07)的PWD。继续追踪表明cpn60.1具有治疗ET诱导的痛觉过敏的 效果，并显示了在时间点3-9小时PWD总体降低到背景值水平。追踪四表 明了以cpn60.1其自身注射的效果，即与无注射对照组所示无差别。

这些结果证明了cpn60.1减弱了内毒素诱导的痛觉过敏。

图5表明了热板(PWL/热)和冷板(PWD/冷)上的动物爪子收缩响应持续 时间。热板结果表明，除在时间点3-9小时用ET处理的动物反应持续时间 减少到4-5秒外，不同的时间点和处理之间没有差异。冷板结果表明，除在 时间点3-9小时注射内毒素表现出了升高的PWD外，其他任何PWD都没 有超过背景值水平。这些结果表明cpn60.1减弱了由内毒素诱导的痛觉敏 感。

实施例3：cpn60.2的镇痛效果

图6表明了用两种不同Von Frey单纤丝口径(VFF4.31和VFF5.07)在存 在和不存在结核分枝杆菌cpn60.2下每10次试验的爪子收缩次数。两种试 验均广泛地给出了同样的结果模式。

追踪每个时间点，阴性对照在VFF4.31中具有大约少于一次PWD的 背景值，在VFF5.07中具有少于2.5次PWD的背景值。在追踪二中，阳性 对照(注射ET或脂多糖)增加到最多约6次(VFF4.31)和7.5次(VFF5.07)的 PWD。在追踪三中，表明了cpn60.2在治疗ET诱导的痛觉过敏的效果，这 表明了在时间点3-9小时PWD降低到背景值水平(对照水平)。追踪四表明 了cpn60.2以其自身注射的效果并没有超过未注射的对照组。这些结果证明 cpn60.2减弱了内毒素诱导的痛觉过敏。

图7表明了热板(PWL/热)和冷板(PWD/冷)上的动物爪子收缩响应持续 时间。热板结果表明，除在时间点3和6小时用ET处理的动物反应持续时 间减少到4-5秒外，不同的时间点和处理之间没有任何不同。冷板结果表明， 除ET在时间点3-9小时显著升高外，其他任何PWD都没有超过背景值水 平。这些结果表明该cpn60.2减弱了由内毒素诱导的痛觉敏感。

实施例4：cpn10的镇痛效果

图8表明了用两种不同Von Frey单纤丝(VFF4.31和VFF5.07)在存在和 不存在结核分枝杆菌cpn10下每10次试验的爪子收缩次数。两种试验均广 泛地给出了同样的结果模式。

追踪每个时间点，阴性对照具有大约少于一次PWD的背景值。在追 踪二中，阳性对照(注射ET或脂多糖)增加到最多约6次(VFF4.31)和8次 (VFF5.07)的PWD。在追踪三中，显示了cpn10治疗ET诱导的痛觉过敏在 PWD上的效果，对于VFF4.31来说，在时间点3小时PWD降低到背景值 水平，且在时间点6和9小时刚刚超出背景值水平。对于VFF5.07，cpn10 显示了较小量的降低，在3小时到3.5，在6小时降低到3，在9小时降低 到2.5，并且在24小时时没有降低。追踪四表明了单独注射cpn10的效果， 证明了除VFF4.31中cpn10在3小时时间点诱导大约一次PWD外，其效果 并没有超过未注射的对照组。这些结果证明cpn10减弱了ET诱导的痛觉过 敏。

图9表明了热板(PWL/热)和冷板(PWD/冷)上的动物爪子收缩响应持续 时间。热板试验表明，除在时间点3-9小时用ET处理的动物持续期减少到 4-5秒外，不同的时间点和处理之间没有明显不同。冷板试验表明，除ET 以及ET组合cpn10在时间点3-9小时显著升高外，其他任何PWD都没有 超过背景值水平。在这些时间点cpn10仍减少约50％的持续时间。

因此，Cpn10在减弱由内毒素诱导的痛觉过敏上是有效的。

实施例5：药物组合物

本发明的另一个方面提供了一种药物制剂，其包括与药用上或兽医上 可接受的选自符合预定给药途径和标准药用惯例的助剂、稀释剂或载体混 合使用的热休克多肽(药剂)。该载体必须是“可接受的”意味着与本发明的 化合物是可相容的，并不会对受体有害。典型地，载体为无菌的或无致热 原的水或生理盐水。

该制剂可方便地以单元剂量的药剂形式存在，其中含有药物的日剂量 或单位或适当的级分，并且可通过任何现有药学技术中公知的方法制备。 这些方法包括使药剂与一种或多种辅助成分构成的载体混合的步骤。通常 该制剂通过使药剂与液体载体或精细分散的固体载体或两种载体进行均匀 地或密切地混合来制备，然后，如果需要，使产品成型。

本发明的化合物可以经口服或任何肠胃外给药的途径给药，以包含药 剂的药物制剂的形式，所述的药剂任选为无毒的有机或无机酸或碱加成盐 的形式，以药学可接受的剂型的形式。根据待治疗的病症和患者以及给药 途径，该组合物可改变剂量进行给药。

本发明的化合物可单独给药，但通常与合适的根据预定给药途径和标 准药用惯例选择的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药。

例如，本发明的化合物可以片剂、胶囊剂、ovules、酏剂、溶液或悬浮 液的形式通过口服、口腔、舌下给药，其中所述的剂型可含有调味剂或着 色剂，可用于立即的、延迟的或可控制的释放应用。本发明的化合物也可 通过intracavernosal注射给药。

这些片剂可含有赋形剂，如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、 磷酸氢钙以及甘氨酸；崩解剂，如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、淀 粉乙醇酸钠、交联羧甲纤维素钠以及特定的硅酸盐复合物；和造粒粘合剂， 如聚乙烯吡咯烷酮、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基-丙基纤维素(HPC)、 蔗糖、明胶以及阿拉伯胶。此外，还可包括润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸、 甘油基山萮酸酯以及滑石。

相似类型的固体组合物也可作为明胶胶囊中的填料。此处优选的赋形 剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量的聚乙二醇。对于含水的悬 浮液和/或酏剂，本发明的化合物可与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染 料、与乳化剂和/悬浮剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其混合 物结合使用。

本发明的化合物也可非肠道给药，例如，静脉内、动脉内、腹膜内、 鞘内、心室内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药，或它们可通过输注技术 给药。它们最好以无菌水溶液的形式使用，该溶液可含有其它物质，例如， 足够的盐或葡萄糖使得溶液与血液等张。如果需要，该水溶液应适当地缓 冲(优选到pH为3-9)。在无菌条件下制备合适的非肠道制剂可容易地通过 本领域技术人员公知的标准制药技术来实现。

适于非肠道给药的制剂包括含水的和非水的无菌注射溶液，其中含有 抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等张的溶质； 并且含水的和非水的无菌悬浮液，其中可包括助悬剂和增稠剂。所述的制 剂可存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密闭的安瓿和小瓶中，并可 于冻干(冷冻干燥)条件下存储，仅需要在使用之前立即加入无菌液态载体， 例如用于注射的水。临时的注射溶液和悬浮液可由前述类型的无菌粉末、 颗粒以及片剂制得。

关于对人类患者口服和非肠道给药，本发明的化合物的日剂量水平通 常为0.0001-100,000mg/成人，单次或分剂量给药。

因此，例如，本发明化合物的片剂和胶囊剂可含有0.0001-100,000mg 的活性化合物，适当地用于单次或二次或多次给药。可以想象，一片500mg 的片剂或胶囊剂可适于一个或多个片剂或胶囊剂的单次、多次剂量。无论 何种情形下，医师应确定最适于每个患者的实际剂量，并可随特定患者的 年龄、体重和反应来改变剂量。上述剂量为平均情况的示例。当然，还有 个别的情形，其中更高或更低的剂量范围也很有效，并且这些都包括在本

发明的范围内。

本发明的化合物也可鼻内给药或通过吸入给药，并可通过使用合适的 推进剂方便地以干燥粉末吸入器或来自压力器、泵、喷雾器或雾化器中的 气雾喷雾的形式输送，该推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四 氟乙烷、氢氟烷烃如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷 (HFA 227EA)、二氧化碳或其它合适气体。如果是加压气雾剂，可通过提供 一个输送计量值的阀来确定剂量单位。加压容器、泵、喷雾器或雾化器可 含有活性化合物溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂作为溶剂的混合物， 其还可含有润滑剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器中 的胶囊剂和注射药筒(例如，由明胶制得的)可配制成含有本发明化合物和合 适的粉末基(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

优选设定气雾剂或干燥粉末制剂，以使每次计量的剂量或“喷出量 (puff)”含有0.001mg-2g的本发明的化合物用于对患者给药。应该以使到总 体的日气雾剂剂量将会随患者不同而变化，并可以单剂量或，通常更常见 地，全天分剂量给药。

或者，本发明的化合物可以栓剂或阴道栓剂的形式给药，或可以洗剂、 溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式局部应用。本发明的化合物还可通过透过 皮肤进行给药，例如，通过使用蒙皮补片(skin patch)。它们也可通过眼部途 径给药，特别用于治疗眼部疾病。

对于眼部用途，本发明的化合物可配制成于等渗的、pH调节的、无菌 盐水中的微粉化的悬浮液，或优选地，配制成于等渗的、pH调节的、无菌 盐水中的溶液，任选地与防腐剂如benzylalkonium氯化物合用。或者，它们 可配制在软膏如凡士林中。

对于局部用于皮肤，本发明的化合物可配制成合适的软膏，其含有悬 浮或溶解于例如，一种或多种下列物质的混合物的活性化合物：矿物油、 液体蜡膏、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。 或者，它们可配制成合适的洗剂或乳膏，悬浮或溶解于，例如，一种或多 种下列物质的混合物：矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酐酯、聚乙二醇、 液状石蜡、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、 苯甲醇和水。

适于口腔中局部给药的制剂包括锭剂(lozenge)，其包括香味成分中的 药剂，通常该香味成分为蔗糖、阿拉伯胶或黄芪胶；锭剂(pastille)，包括惰 性成分中的药剂，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；以及包括合适液体 载体中的药剂的漱口药。

通常来说，最方便的，优选对本发明的化合物通过口服、局部或吸入 法对人体进行给药。当受体有吞咽障碍或在口服给药后有损害药物吸收的 情况下，可通过非肠道给药，例如，舌下或口腔(buccally)。

对于兽医用途，本发明的化合物可根据标准兽医惯例作为合适地可接 受的制剂给药，兽医将确定最适于特定动物给药的给药方案以及途径。

实施例6：镇痛方法

本发明的化合物对下列疼痛发生提供了有效的镇痛作用：背痛、头痛、 牙痛、耳痛、关节炎、痛风、软组织创伤、韧带/腱创伤、骨折、癌症、手 术后疼痛、痛经、产科疼痛、肾脏部位疼痛(renal tract pain)、内脏疼痛、灼 伤、脓肿以及其它感染。

用于任何上述病症的治疗的建议性治疗途径和方案为：采用吸入法通 过吸入器递送，每12个小时一次给药0.1mg-1g。然而本领域技术人员知道， 最适当的治疗方案依赖于个体及所感知的疼痛严重度。