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阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法

阅读：504发布：2021-11-03

专利汇可以提供阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明的目的在于简便地判定阿西替尼的药代动力学，来预测阿西替尼的治疗效果。一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：使用与受试者相关的特定的基因多态性和背景因素来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。，下面是阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：
获取与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]的步骤：
[1]OR2B11基因的多态性；
[2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[3]CPN2基因的多态性；
[4]阿西替尼的给药量；
以及，根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数的步骤。
2.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
3.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
4.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
5.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，除了获取所述[1]、[2]、[4]以外，还获取与受试者相关的选自由所述[3]和以下[5]～[9]组成的组中的至少一种信息：
[5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；
[8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[9]有无预治疗，
以及，根据所述[1]、[2]、[4]以及获取的选自由所述[3]和[5]～[9]组成的组中的至少一种信息，来计算阿西替尼的所述预测的药代动力学参数。
6.根据权利要求5所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[5]是UGT1基因中由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[6]是UGT1基因中由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[7]是UGT1基因中由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[8]是MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性或由rs1045642鉴定的C3435T多态性或与这些多态性呈连锁不平衡的多态性；所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
7.根据权利要求1所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。
8.根据权利要求7所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[1]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[2]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值升高；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。
9.根据权利要求5所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。
10.根据权利要求9所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[5]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[6]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。
11.一种预测阿西替尼治疗效果的方法，包括以下步骤：根据通过权利要求1～10中任一项所述的阿西替尼的药代动力学判定方法计算而得的阿西替尼的预测的药代动力学参数，来判定阿西替尼的抗肿瘤活性和/或副作用。
12.一种阿西替尼的药代动力学判定装置，包括：
输入部，其输入与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]：
[1]OR2B11基因的多态性；
[2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；
[3]CPN2基因的多态性；
[4]阿西替尼的给药量；
运算部，其根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。
13.根据权利要求12所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
14.根据权利要求12所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
15.根据权利要求12所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。
16.一种预测阿西替尼治疗效果的装置，包括：运算部，其根据通过权利要求12～15中任一项所述的阿西替尼的药代动力学判定装置计算而得的阿西替尼的预测的药代动力学参数，来判定阿西替尼的抗肿瘤活性和/或副作用。

说明书全文

阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力

学预测阿西替尼治疗效果的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及能够应用于不可根治切除或转移性的肾细胞癌等的阿西替尼的药代动力学判定方法和基于阿西替尼的药代动力学预测阿西替尼治疗效果的方法。

背景技术

[0002] 阿西替尼是选择性抑制血管内皮生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor：VEGFR)-1、血管内皮生长因子受体-2、血管内皮生长因子受体-3的口服酪氨酸激酶抑制剂。予以说明，人们认为VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3参与肿瘤增殖、癌的浸润(肿瘤扩散)和转移。人们还认为阿西替尼会选择性抑制该VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，从而抑制血管新生和淋巴管新生，并抑制肿瘤的增殖和转移，表现出抗肿瘤活性。

[0003] 目前，阿西替尼被用作针对不可根治切除或转移性的肾细胞癌的分子靶向药物。阿西替尼虽然是针对这种晚期肾细胞癌的治疗效果高的药物，但效果(肿瘤缩小率)和副作用难以预测，而且最佳给药量难以设定。在临床上，10mg/天的口服给药是标准起始量，但根据是否存在腹泻脱水、血压升高等不良事件，有时要在2～14mg/天的范围内改变给药量。在临床上，已报告了虽然减少给药量但肿瘤完全消失的病例，也报告了即使增大给药量，但血压没有变动，也未观察到治疗效果的病例，以及虽然是按标准量给药，却突发脑出血的病例等。

[0004] 关于阿西替尼，报告了其血药浓度(药代动力学分析参数AUC：area under the curve，曲线下面积)与治疗效果和不良事件相关(非专利文献1)。但是，由于没有用于简便测定的试剂盒和系统，AUC等药代动力学分析参数在临床现场很难测定。此外，即使有测定系统，药代动力学分析也需要进行至少6～7次采血，对所有给药对象实施药代动力学分析在临床实践中非常困难。

[0005] 作为规定药物血药浓度的因素，一般大体分为以下三个因素：[1]给药量、给药速度和给药次数；[2]患者体表面积、年龄和性别；[3]体内的代谢速度。其中，作为规定[3]的因素，可举出代谢酶的表达量。例如，在代谢酶中，已知遗传多态性会使表达量相差较大，结果导致代谢速度差别很大。作为阿西替尼的代谢酶，报告存在CYP3A4和UGT1A(非专利文献2)。目前，在这些代谢酶中也报告存在遗传多态性。例如，基因多态性UGT1A*28是与启动子区域内的TATA盒相关的多态性，现已通过伊立替康等药物证明TA重复序列(通常为6次)达到7次时，药物代谢速度会下降，药物在体内的累积引起的毒性会增加。

[0006] 但是，关于阿西替尼，上述代谢酶的基因多态性与血药浓度和毒性的关系尚不明确，此外也没有证据表明上述伊立替康的相关发现可适用于阿西替尼。

[0007] 另外，专利文献1公开了一种根据肿瘤组织样品中CD68表达水平来评价该肿瘤的阿西替尼敏感性的方法。此外，关于与阿西替尼不同的抗癌剂分子靶向药物厄洛替尼，例如，如专利文献2所公开的，已知存在根据人ABCB1(智人ATP结合盒，亚家族B(MDR/TAP)，成员1)(P-糖蛋白)基因的多态性来判定厄洛替尼的副作用或药效程度的方法。具体而言，专利文献2公开了ABCB1基因的指定基因型是直接预测厄洛替尼的血药浓度和毒性的指标。

[0008] 但是，专利文献2公开的技术是与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药物厄洛替尼相关的技术，而且该技术并非直接预测厄洛替尼治疗效果的模型，而是仅用ABCB1多态性进行了复杂的药代动力学预测等，因此该技术不能适用于阿西替尼。

[0009] 现有技术文献

[0010] 专利文献

[0011] 专利文献1：日本特开2015-210268号公报

[0012] 专利文献2：日本特开2010-263810号公报

[0013] 非专利文献

[0014] 非专利文献1：Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.(2012)8(2)

[0015] 非专利文献2：J.Clin Pharmacol.(2013)53:491-504

发明内容

[0016] 发明所要解决的问题

[0017] 因此，本发明的目的在于提供一种简便且高精度地判定阿西替尼的药代动力学，并且基于判定的阿西替尼的药代动力学来预测阿西替尼治疗效果的方法，以及提供一种应用该方法的判定装置。

[0018] 解决问题的技术方案

[0019] 本发明人为了解决上述问题而进行了潜心研究，结果发现根据与受试者特定多态性相关的基因型能够高精度地预测阿西替尼的药代动力学，并且基于预测的阿西替尼的药代动力学能够高精度地预测阿西替尼的治疗效果，从而完成了本发明。本发明包含以下内容：

[0020] (1)一种阿西替尼的药代动力学判定方法，包括以下步骤：

[0021] 获取与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]的步骤：

[0022] [1]OR2B11基因的多态性；

[0023] [2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0024] [3]CPN2基因的多态性；

[0025] [4]阿西替尼的给药量；

[0026] 以及，根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数的步骤。

[0027] (2)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0028] (3)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0029] (4)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0030] (5)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，

[0031] 除了获取所述[1]、[2]、[4]以外，还获取与受试者相关的选自由所述[3]和以下[5]～[9]组成的组中的至少一种信息：

[0032] [5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0033] [6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0034] [7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；

[0035] [8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0036] [9]有无预治疗，

[0037] 以及，根据所述[1]、[2]、[4]以及获取的选自由所述[3]和[5]～[9]组成的组中的至少一种信息，来计算阿西替尼的所述预测的药代动力学参数。

[0038] (6)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[5]是UGT1基因中由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0039] (7)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[6]是UGT1基因中由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0040] (8)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[7]是UGT1基因中由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0041] (9)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[8]是MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性或由rs1045642鉴定的C3435T多态性或与这些多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0042] (10)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0043] (11)根据(1)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。

[0044] (12)根据(11)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[1]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[2]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值升高；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。

[0045] (13)根据(5)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。

[0046] (14)根据(13)所述的阿西替尼的药代动力学判定方法，其特征在于，在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[5]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[6]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。

[0047] (15)一种预测阿西替尼治疗效果的方法，包括以下步骤：根据通过上述(1)～(14)中任一项所述的阿西替尼的药代动力学判定方法计算而得的阿西替尼的预测的药代动力学参数，来判定阿西替尼的抗肿瘤活性和/或副作用。

[0048] (16)一种阿西替尼的药代动力学判定装置，包括：

[0049] 输入部，其输入与受试者相关的下述信息[1]、[2]、[4]或信息[1]、[3]、[4]：

[0050] [1]OR2B11基因的多态性；

[0051] [2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0052] [3]CPN2基因的多态性；

[0053] [4]阿西替尼的给药量；

[0054] 运算部，其根据所述[1]、[2]、[4]或所述[1]、[3]、[4]，来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。

[0055] (17)根据(16)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[1]是OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0056] (18)根据(16)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[2]是BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0057] (19)根据(16)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0058] (20)根据(16)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，

[0059] 所述输入部除了输入所述[1]、[2]、[4]以外，还输入与受试者相关的选自由所述[3]和以下[5]～[9]组成的组中的至少一种信息：

[0060] [5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0061] [6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0062] [7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；

[0063] [8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0064] [9]有无预治疗，

[0065] 所述运算部根据所述[1]、[2]、[4]以及输入的选自由所述[3]和[5]～[9]组成的组中的至少一种信息，来计算阿西替尼的所述预测的药代动力学参数。

[0066] (21)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[5]是UGT1基因中由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0067] (22)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[6]是UGT1基因中由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0068] (23)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[7]是UGT1基因中由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0069] (24)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[8]是MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性或由rs1045642鉴定的C3435T多态性或与这些多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0070] (25)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述[3]是CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。

[0071] (26)根据(16)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。

[0072] (27)根据(26)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述运算部在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[1]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[2]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值升高；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。

[0073] (28)根据(20)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述预测的药代动力学参数为标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)。

[0074] (29)根据(28)所述的阿西替尼的药代动力学判定装置，其特征在于，所述运算部在计算所述标准化血药浓度-时间曲线下面积(标准化AUC)的预测值(预测的标准化AUC值)时使用以下预测式：如果在所述[5]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[6]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在所述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。

[0075] (30)一种预测阿西替尼治疗效果的装置，包括：运算部，其根据通过上述(16)～(29)中任一项所述的阿西替尼的药代动力学判定装置计算而得的阿西替尼的预测的药代动力学参数，来判定阿西替尼的抗肿瘤活性和/或副作用。

[0076] 本说明书包含了作为本申请的优先权基础的日本专利申请号2017-100043号的公开内容。

[0077] 发明效果

[0078] 根据本发明的阿西替尼的药代动力学判定方法和装置，能够以非常简便的方法高精度地预测阿西替尼的药代动力学参数。

[0079] 而且，根据本发明的阿西替尼的治疗效果判定方法和装置，能够根据预测的阿西替尼的药代动力学参数，高精度地预测阿西替尼的抗肿瘤效果和/或副作用。

[0080] 因此，根据本发明，能够为需要阿西替尼的患者提供用于确定阿西替尼适当给药量的有效辅助信息。附图说明

[0081] 图1是示意性地表示应用了本发明的阿西替尼的药代动力学判定装置的概略构成图。

[0082] 图2是示意性地表示应用了本发明的阿西替尼的治疗效果判定装置的概略构成图。

[0083] 图3-1是关于实施例中使用的44例，将指定基因多态性的基因型分析结果作为一览表示出的图。

[0084] 图3-2是关于实施例中使用的44例，将指定基因多态性的基因型分析结果作为一览表示出的图。

[0085] 图3-3是关于实施例中使用的44例，将指定基因多态性的基因型分析结果作为一览表示出的图。

[0086] 图4是关于实施例中使用的44例，将患者的背景因素、肿瘤缩小率、有无副作用，以及药代动力学参数的分析结果作为一览表示出的图。

[0087] 图5是关于实施例中使用的44例，示出使用基因多态性的信息、患者的背景因素和实测AUC值构建的预测式构成以及预测式系数的图。

[0088] 图6是关于实施例中使用的44例，示出使用基因多态性的信息、患者的背景因素和实测AUC值构建的预测式构成以及预测式系数的图。

[0089] 图7是关于实施例中使用的44例，示出使用基因多态性的信息、患者的背景因素和实测AUC值构建的预测式构成以及预测式系数的图。

[0090] 图8是示出使用实施例1中特定的模型C的预测式计算的预测的标准化AUC值与实测AUC值比较结果的特性图。

具体实施方式

[0091] 下面对本发明进行详细说明。

[0092] [概要]

[0093] 本发明是根据阿西替尼给药患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性，来预测阿西替尼的药代动力学。具体而言，是将阿西替尼的相关药代动力学参数计算作为预测值(预测的药代动力学参数)。计算的预测的药代动力学参数能够用于判定阿西替尼的治疗效果。根据预测的药代动力学参数来判定阿西替尼的治疗效果，由此能够确定每位患者的阿西替尼的适当给药量。

[0094] 关于背景因素和基因多态性，可以通过分别问诊和基因型分析获得作为每位患者的信息。或者，关于背景因素，也可以根据过去的治疗记录等来获得，因此在应用本发明来预测阿西替尼的药代动力学时，不必需进行问诊。此外，关于基因多态性，可以使用从患者采集的生物样本(血液、细胞等)通过各种分析方法来获得。或者，关于基因多态性，既可以利用在其他诊断和治疗时进行的基因型分析的结果，也可以在存在存储个人基因型数据的数据库等时使用从该数据库中读取的数据。因此，关于基因多态性，在应用本发明预测阿西替尼的药代动力学时，也不必需采集生物样本和分析基因型。

[0095] 另外，在将预测的药代动力学参数作为目标变量时，指定背景因素和该患者的指定基因多态性可以统称为解释变量(因变量)。换言之，通过将指定背景因素和该患者的指定基因多态性作为解释变量的预测式，可以计算目标变量即预测的药代动力学参数。

[0096] 本文中，阿西替尼是指被取代的吲唑衍生物，是抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。阿西替尼的分子式为C22H18N4OS，分子量为386.47，化学名称为N-甲基-2-({3-[(1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯-1-基]-1H-吲唑-6-基}硫基)苯甲酰胺。关于阿西替尼，已知其在肝脏中主要由CYP3A4/5所代谢，部分地由CYP1A2、CYP2C19和UGT1A1所代谢。阿西替尼的效力和效果是针对不可根治切除或转移性的肾细胞癌，以商品名称“英立达”在市场销售。

[0097] 本文中，阿西替尼的药代动力学特指与阿西替尼的代谢和排泄相关的体内动力学。因此，作为表示阿西替尼药代动力学的参数，没有特别限制，可举出与阿西替尼的代谢和排泄相关的参数，例如全身清除率(CLtot)、血药浓度-时间曲线下面积(AUC)和消除半衰期。

[0098] 全身清除率定义为将单位时间的药物代谢和排泄量换算为体积的值。即，全身清除率是将单位设为[容积]/[时间]的值，例如将单位表示为(mL/min)。此外，全身清除率可以通过消除速率除以该药物血药浓度来计算，其中，消除速率是根据肝脏代谢和肾脏排泄引起的药物消除量而求出。

[0099] 血药浓度-时间曲线下面积是指在以血药浓度为纵轴、以时间为横轴的图表(血药浓度-时间曲线)中，用时间对该血药浓度进行积分的值。也就是说，血药浓度-时间曲线下面积是指表示体内利用的总药量的值。此外，标准化血药浓度-时间曲线下面积是指在统计学上将测定的血药浓度-时间曲线下面积的值进行标准化(除以药物的给药量(mg/天))的值。予以说明，上述全身清除率(CLtot)是药物的给药量除以血药浓度-时间曲线下面积(AUC)的值。

[0100] 半衰期是指在药物以一级消除速率减少时，从指定浓度变为一半浓度所需的时间。

[0101] [背景因素和基因多态性]

[0102] 下面对预测阿西替尼的药代动力学时使用的患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性进行详细说明。

[0103] 预测阿西替尼的药代动力学时使用的患者的指定背景因素的含义，包括阿西替尼对于该患者的给药量和有无预治疗的相关信息。关于阿西替尼的给药量，可以将给药量本身作为解释变量，也可以将给药量分成指定的范围，向每个该范围分配指定的值作为解释变量。在将给药量分成指定的范围而设定解释变量时，可以根据预测式的建立方式，随着给药量的增多而将较高数值作为解释变量。

[0104] 另外，关于有无预治疗的相关信息，可以根据预测式的建立方式，设定解释变量以例如将没有预治疗的患者设为0、将有预治疗的患者设为1。本文中，预治疗的含义包括针对癌症的化学疗法和免疫疗法。作为化学疗法，可举出索拉非尼、舒尼替尼、依维莫司、坦罗莫司和帕唑帕尼等除阿西替尼以外的分子靶向药物的给药；作为免疫疗法，可举出干扰素(INF)和白细胞介素-2的给药。

[0105] 预测阿西替尼的药代动力学时使用的患者的基因多态性是指以下[1]～[3]中规定的基因多态性：

[0106] [1]OR2B11基因的多态性；

[0107] [2]BCRP基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0108] [3]CPN2基因的多态性。

[0109] 作为上述[1]的规定所包含的多态性，可举出OR2B11基因中由rs35305980鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。由rs35305980鉴定的多态性，其野生型为鸟嘌呤-丙氨酸(GA)，其突变型为鸟嘌呤(G)。予以说明，OR2B11基因是已知的编码嗅觉受体家族2、亚家族B-成员11的基因。

[0110] 作为上述[2]的规定所包含的多态性，可举出BCRP基因中由rs2231142鉴定的C421A多态性和与该多态性呈连锁不平衡的多态性。作为BCRP的基因多态性之一的C421A多态性，是编码区域的第421位的胞嘧啶变为腺嘌呤而形成的基因多态性。由于这一碱基的差异，BCRP蛋白中第141位的谷氨酰胺突变为赖氨酸，捕获底物药物并排出的输送功能明显下降(功能缺失型突变)。

[0111] 作为上述[3]的规定所包含的多态性，可举出CPN2基因中由rs4974539鉴定的多态性或与该多态性呈连锁不平衡的多态性。由rs4974539鉴定的多态性，其野生型为鸟嘌呤，其突变型为腺嘌呤。予以说明，CPN2基因是已知的编码羧肽酶N的多肽2的基因。

[0112] 除了使用上述[1]～[3]中规定的基因多态性以外，作为预测阿西替尼的药代动力学时使用的患者的基因多态性，还可以使用以下[5]～[8]中规定的基因多态性中一个以上的基因多态性：

[0113] [5]UGT1A1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0114] [6]UGT1A7基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性；

[0115] [7]UGT1A9基因的多态性，且是突变型等位基因为功能获得型突变的多态性；

[0116] [8]MDR1基因的多态性，且是突变型等位基因为功能缺失型突变的多态性。

[0117] 作为上述[5]的规定所包含的多态性，可举出由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性和与该多态性呈连锁不平衡的多态性。作为UGT1A1的基因多态性之一的UGT1A1*6，是其第一外显子所包含的第211位在占多数的野生型(UGT1A1*1)中为鸟嘌呤(G)而在UGT1A1*6中则变为腺嘌呤(A)而形成的基因多态性。这一碱基的差异使得UGT1A1蛋白中第71位的氨基酸由甘氨酸突变为精氨酸，突变型的UGT1A1酶与野生型相比酶活性降低(功能缺失型突变)。

[0118] 作为上述[6]的规定所包含的多态性，可举出由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性和与该多态性呈连锁不平衡的多态性。作为UGT1A7的基因多态性之一的UGT1A7*2，是其编码区域的第387位在占多数的野生型中为胸腺嘧啶而在突变型中则变为鸟嘌呤而形成的基因多态性。该突变型的UGT1A7酶与野生型相比，酶活性降低(功能缺失型突变)。

[0119] 作为上述[7]的规定所包含的多态性，可举出由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性和与该多态性呈连锁不平衡的多态性。作为UGT1A9的基因多态性之一的UGT1A9*1b，是其启动子区域的从第-118位开始的(dT)在野生型中为9次((dT)9)而在UGT1A9*1b则是10次的基因多态性((dT)10)，该一个碱基的差异(即胸腺嘧啶的插入)使得基因的表达量升高，结果使得UGT活性升高(功能获得型突变)。

[0120] 作为上述[8]的规定所包含的多态性，可举出MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性、由rs1045642鉴定的C3435T多态性，以及与这些多态性中的任一多态性呈连锁不平衡的多态性。作为MDR1的基因多态性之一的T1236C多态性，是编码区域的第1236位的胞嘧啶变为胸腺嘧啶而形成的基因多态性。这一碱基的差异虽不会引起MDR1蛋白中的氨基酸置换，但会影响mRNA的稳定性，在具有次要等位基因T的基因型中mRNA量降低(功能缺失型突变)。此外，由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性，是编码区域的第2677位的鸟嘌呤变为胸腺嘧啶或腺嘌呤而形成的基因多态性。这一碱基的差异也是功能缺失型突变。另外，由rs1045642鉴定的C3435T多态性，是编码区域的第3435位的胞嘧啶变为胸腺嘧啶而形成的基因多态性。这一碱基的差异也是功能缺失型突变。

[0121] 但是，上述[1]～[3]、[5]～[8]的规定中呈连锁不平衡的多态性没有特别限制，可以设为呈以下连锁不平衡状态的多态性：连锁不平衡系数D’为0.8以上、更优选为0.95以上、进一步优选为0.99以上、最优选为1。连锁不平衡是指与两个等位基因分别独立遗传的情况相比，以更大的频率相互连锁遗传。如果将两个基因多态性中第一基因多态性的各等位基因设为(A，a)，将第二基因多态性的各等位基因设为(B，b)，将四个单倍型(AB，Ab，aB，ab)的各频率分别设为PAB，PAb，PaB，Pab，则连锁不平衡系数D’可以通过以下式得到。

[0122] D’＝(PABPab-PAbPaB)/Min[(PAB+PaB)(PaB+Pab),(PAB+PAb)(PAb+Pab)][0123] [式中，Min[(PAB+PaB)(PaB+Pab),(PAB+PAb)(PAb+Pab)]是指在(PAB+PaB)(PaB+Pab)和(PAB+PAb)(PAb+Pab)中取值小的一方。]

[0124] 予以说明，关于上述[1]～[3]、[5]～[8]中规定的基因多态性的有无，取决于建立预测式的方式，可以如下设定解释变量：如果具有纯合(homo)野生型等位基因，则设为0；如果具有的该基因多态性为杂合(hetero)，则设为1；而如果具有的该基因多态性为纯合(homo)，则设为2。然而，关于上述[1]～[3]、[5]～[8]中规定的基因多态性而设定的解释变量并不限于该具体例，也可以按照上述顺序非等间隔地设定为0、1、3。或者，将一个多态性设为由两个变量定义，可以如下设定：如果具有纯合(homo)野生型等位基因，则设为(0，0)；如果具有的该基因多态性为杂合(hetero)，则设为(1，0)；如果具有的该基因多态性为纯合(homo)，则设为(0，1)。

[0125] [预测式]

[0126] 如上所述，通过其中将患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性作为解释变量，将阿西替尼的药代动力学参数作为目标变量的预测式，来计算每位患者的预测的药代动力学参数。关于预测式，没有任何限制，可以通过回归分析来获得，其中回归分析使用实际患者的上述背景因素和上述基因多态性以及实测的标准化AUC值。回归分析没有特别限制，例如可以使用幂模型、指数模型、渐进指数模型、Logistic增长模型和Gompertz增长模型等多元非线性回归分析方法。此外，这些方法可以与岭回归模型、Lasso回归模型、弹性网络等多元线性回归模型组合使用。

[0127] 如此获得的预测式作为一个实例在实施例中示出，并且可以由上述患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性来计算预测的标准化AUC值。在这种情况下，预测式则包括关于上述[1]和[2]或上述[1]和[3]的基因多态性的各独立项以及阿西替尼给药量的相关项，并设定了各项的相关系数。

[0128] 另外，除了上述[1]和[2]的基因多态性的项以外，预测式还可以包括关于选自由上述[3]和上述[5]～[8]组成的组中一个以上的基因多态性的各独立项以及阿西替尼给药量的相关项。

[0129] 例如，预测标准化AUC值的预测式可以被设为以下预测式：如果在上述[1]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在上述[2]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值升高；如果在上述[3]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在上述[5]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降；如果在上述[6]的多态性中存在突变型等位基因，则预测的标准化AUC值下降。

[0130] 另外，优选将预测式设为以下式：在上述[1]～[3]、[5]～[8]的基因多态性中，对在上述[1]的多态性中具有突变型等位基因的情况下计算出的预测的标准化AUC值的影响最高，且对在上述[2]的多态性中具有突变型等位基因的情况下计算出的预测的标准化AUC值的影响次高的式。本文中，对计算出的预测的标准化AUC值的影响可以通过系数绝对值的大小进行调整。例如，将上述[1]的多态性的相关项的系数的绝对值设为大于上述[2]的多态性的相关项的系数的绝对值，可以使上述[1]的多态性中具有突变型等位基因的情况对计算出的预测的标准化AUC值的影响，相对大于上述[2]的多态性中具有突变型等位基因的情况对计算出的预测的标准化AUC值的影响。

[0131] 予以说明，作为预测药代动力学参数的预测式，可以被设定为除了上述[1]～[3]、[5]～[8]的相关项和阿西替尼给药量的相关项以外，还包括有无预治疗的相关项、其他基因多态性的相关项和其他背景因素的相关项。作为其他基因多态性，例如可举出UGT1A1基因、UGT1A7基因或UGT1A9基因所包含的其他基因多态性。此外，作为其他背景因素，例如可举出：患者年龄、性别、病理组织诊断结果、既往病症等。

[0132] 另外，可以推定用预测式计算出的预测的标准化AUC值等预测的药代动力学参数的置信区间。作为置信区间，可以设为四分位距，也可以通过假设正态分布而设为95％置信区间。当通过预测式计算出的预测的药代动力学参数偏离置信区间时，可以判断为不可预测。

[0133] [阿西替尼治疗效果的判定]

[0134] 如上所述，可以根据患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性，来预测该患者的阿西替尼的药代动力学参数。根据该预测出的药代动力学参数，能够判定阿西替尼对该患者的治疗效果。

[0135] 本文中，阿西替尼的治疗效果的含义既包括治疗对象的癌症的改善效果，又包括给予阿西替尼引起的副作用。即，根据预测出的药代动力学参数，能够以高准确度判断对该患者给予阿西替尼时的癌症改善效果和副作用的产生。

[0136] 作为阿西替尼的治疗对象癌症，例如可举出肾细胞癌，尤其是不可根治切除或转移性的肾细胞癌。但是，在本发明中并不限于此，作为阿西替尼的治疗对象癌症，可举出：纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤等肉瘤；脑肿瘤、头颈癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、十二指肠癌、阑尾癌、结肠炎、直肠癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌、肛门癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、子宫癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、皮肤癌等癌；以及白血病和恶性淋巴瘤等。

[0137] 因此，根据预测的患者的阿西替尼的药代动力学参数，能够预测阿西替尼对于这些癌症的效果。作为阿西替尼的癌症改善效果，没有特别限制，例如可以通过肿瘤缩小率来评价。肿瘤缩小率可以通过以下方式计算：根据实体瘤疗效评价标准的新指南(RESICT 1.1版)，将“基线评价时的所有靶病灶的直径总和(非淋巴结病灶中为长径，淋巴结病灶中则为短径)计算作为基线直径总和(a)，再从治疗后的所有靶病灶的直径总和中减去而得到的值(b)除以基线直径总和，最后用得到的值(a)乘以100”，即通过式100×[(a)-(b)]/(a)来计算。此外，作为阿西替尼的癌症改善效果，也可以根据MRI图像和CT图像中的肿瘤大小、数目和发生部位等来判断。

[0138] 另外，作为给予阿西替尼引起的副作用，例如可举出蛋白尿。但是，在本发明中并不限于此，作为阿西替尼的副作用，可举出：腹泻、高血压、疲劳、恶心、食欲不振、发声困难、肢体综合征、甲状腺功能减退症、无力症、呕吐、体重减轻、粘膜炎症、口腔炎、皮疹、便秘、头痛、皮肤干燥、味觉异常、TSH增高、恶心、AST(GOT)增高、ALT(GPT)增高、鼻出血、关节痛、ALP增高、腹痛、LDH增高、倦怠感、咳嗽、胸痛、血小板减少和浮肿。此外，作为给予阿西替尼引起的严重副作用，可举出：高血压、高血压危象、动脉血栓栓塞症、静脉血栓栓塞症、出血、胃肠道穿孔和瘘管形成、甲状腺功能障碍、伤口延迟愈合、可逆性后部白质脑病综合征、肝功能障碍以及心力衰竭。

[0139] 因此，根据预测的患者的阿西替尼的药代动力学参数，能够预测阿西替尼是否会产生这些副作用以及这些副作用的程度。

[0140] 如上所述，根据预测出的药代动力学参数，能够判定每位患者的阿西替尼的治疗效果。使用该判定结果，能够优化每位患者的阿西替尼的治疗方案。阿西替尼的治疗方案的含义包括阿西替尼的给药量和给药时机。特别优选的是，通过使用该判定结果来优化每位患者的阿西替尼的给药量。

[0141] 即，当根据预测到的药代动力学参数判断出阿西替尼的代谢和排泄缓慢时(例如预测的标准化AUC值为高值时)，能够预测出副作用的产生，因此可以降低阿西替尼给药量。相反，当根据预测到的药代动力学参数判断出阿西替尼的代谢和排泄快时(例如预测的标准化AUC值为低值时)，能够预测出副作用的可能性低且抗肿瘤活性也低，因此可以提高阿西替尼给药量。此外，如果预测到的药代动力学参数在中位数附近(例如25～50百分位数的范围)，则可以采用通常的阿西替尼给药量。

[0142] 予以说明，通常的阿西替尼给药量是指对于成年人每天口服给药两次且每次5mg(10mg/天)。因此，在上述示例中，降低阿西替尼给药量是指将给药量设为低于10mg/天的量，例如设为7mg/天。此外，在上述示例中，提高阿西替尼给药量是指将给药量设为高于10mg/天的量，例如设为14mg/天。

[0143] [药代动力学判定装置、治疗效果判定装置]

[0144] 本发明的阿西替尼的药代动力学判定装置如上所述，是根据患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性，来预测该患者的阿西替尼的药代动力学参数的装置。

[0145] 药代动力学判定装置，例如，如图1所示，具有：输入部1，其输入患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性的相关信息；以及运算部2，其根据输入部1所输入的信息来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数。此外，药代动力学判定装置也可以具有存储部3，其存储输入部1所输入的信息和运算部2计算出的预测的药代动力学参数。另外，药代动力学判定装置也可以具有输出部4，其输出运算部2计算出的预测的药代动力学参数、存储部3存储的预测的药代动力学参数。

[0146] 予以说明，药代动力学判定装置可以通过所谓的计算机来实现。即，药代动力学判定装置中的输入部1是指计算机中的键盘和鼠标等输入装置，或者与外部存储装置(公共数据库等)的输入接口。此外，运算部2是指具有根据输入的信息使用上述预测式来计算预测的药代动力学参数的运算功能的CPU等。另外，存储部3可以采用计算机内部的存储器和硬盘，或者外部存储装置。予以说明，存储部3可以由多个药代动力学判定装置共用。

[0147] 在如上构成的药代动力学判定装置中，输入部1输入患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性。这些信息可以由操作者输入，也可以例如从基因多态性分析装置输入。如果是后者的情形，则药代动力学判定装置与基因型分析装置连接，从而输入从该基因型分析装置输出的基因型的相关信息。输入的背景因素和/或基因多态性的相关信息也可以由运算部2存储到存储部3中。

[0148] 运算部2使用由输入部1输入的或由存储部3存储的背景因素和/或基因多态性的相关信息以及用于计算预测的药代动力学参数的预测式，来计算预测的药代动力学参数。本文中，预测式可以由存储部3存储，也可以从输入部1输入。运算部2计算的预测的药代动力学参数例如可以输出到显示器和打印机等输出部4。予以说明，虽然图1未予图示，但运算部2计算的预测的药代动力学参数也可以经由互联网和内联网等网络而输出到其他计算机和平板电脑等装置。

[0149] 另外，运算部2能够判断计算的预测的药代动力学参数是落入预设的上述置信区间内还是偏离上述置信区间，如果预测的药代动力学参数偏离置信区间，则输出为“不可预测”。

[0150] 另一方面，本发明的阿西替尼的治疗效果判定装置如上所述，是根据患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性，来预测该患者的阿西替尼的药代动力学参数，并根据预测到的药代动力学参数来判定阿西替尼的治疗效果的装置。

[0151] 治疗效果判定装置，例如，如图2所示，具有：输入部1，其输入患者的指定背景因素和该患者的指定基因多态性的相关信息；以及运算部2，其根据输入部1所输入的信息来计算阿西替尼的预测的药代动力学参数，并根据该预测的药代动力学参数来判定阿西替尼的治疗效果。此外，治疗效果判定装置也可以具有存储部3，其存储输入部1所输入的信息和运算部2计算的预测的药代动力学参数和/或治疗效果。另外，治疗效果判定装置也可以具有输出部4，其输出运算部2计算的预测的药代动力学参数和/或治疗效果、存储部3存储的预测的药代动力学参数和/或治疗效果。

[0152] 予以说明，在图2所示的治疗效果判定装置中，与图1所示的药代动力学判定装置相同的构成标注相同的符号，由此省略其详细说明。特别是在图2所示的治疗效果判定装置中，运算部3根据预测的药代动力学参数来判定预测的肿瘤缩小率和/或副作用产生的可能性，作为阿西替尼的治疗效果。此外，治疗效果判定装置也可以根据这些治疗效果的预测，来推导使用阿西替尼的治疗方案(给药量和/或给药时机)。

[0153] 实施例

[0154] 下面通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明的技术范围并不限于以下实施例。

[0155] 〔实施例1〕

[0156] 本实施例中，使用将相关的基因多态性信息和患者背景因素作为变量的回归模型，创建了用于预测被确认与阿西替尼的治疗效果和副作用的相关的血药浓度-时间曲线下面积(AUC，药代动力学分析参数之一)的模型。

[0157] <实验方法>

[0158] (1)阿西替尼的给药

[0159] a)对象患者

[0160] 对象患者是在日本山口大学医学部附属医院泌尿科诊断为肾细胞癌的晚期肾细胞癌患者，年龄在20岁以上，计划接受阿西替尼治疗，该患者已知晓“知情同意说明书”的内容，并本人签署“同意书”，自愿同意参与该研究。

[0161] b)阿西替尼给药方法

[0162] 1)口服给予标准给药起始量为10mg的阿西替尼(一次给药量5mg)。

[0163] 2)如果在临床上没有出现作为增量参数的高血压，则将给药量增加至14mg(一次给药量7mg)。

[0164] 3)如果出现了Grade 2不良事件(按照NCI CTCAE ver.4.0的不良事件评价标准)，则停药后以10mg给药量继续给药；如果出现了Grade 3不良事件，则停药后将给药量减至7mg再继续给药。

[0165] (2)基因多态性分析

[0166] 从患者外周血(10ml)单核细胞成分中提取DNA(约1μL)，分配到两个容器中。将其中一个容器的DNA与基因芯片(由日本东洋钢钣株式会社提供)基板芯片上的模板DNA杂交，通过专用读取仪定量荧光强度，由此确定UGT1A1*6、UGT1A1*28、UGT1A1*60、UGT1A7*12、UGT1A7*2、UGT1A9*1b、UGT1A1*93、UGT1A4*1b、UGT1A4*3、UGT1A5*3、UGT1A5*6、BCRP(421C>A)、MDR1(1236T>C)、MDR1(2677G>T/A)和MDR1(3435C>T)的基因型。将基因型的分析结果示于图3-1～图3-3。此外，利用Illumina NextSeq 500进行外显子组测序，由此全面分析外显子区域的基因多态性，计算对药代动力学分析结果影响大的与氨基酸置换相关的基因多态性，通过Sanger测序进行技术验证。然后，计算几处显示与阿西替尼血药浓度存在显著相关性的基因多态性，从中确定了与血药浓度显示存在正向相关性的CPN2基因的基因多态性和OR2B11基因的基因多态性。

[0167] (3)药代动力学浓度分析

[0168] 对征得同意的且计划进行阿西替尼给药的患者，在每次变更药物给药量时，均进行药代动力学浓度分析。在药剂给药开始8天以后(如果出现给药中断，则从继续给药日起8天以后，即连续7天给药之后)进行采血。在用静脉留置导管保障采血路径之后，在阿西替尼给药前、给药后1、2、3、4、8、12小时进行采血(5ml)，测定阿西替尼血药浓度。在采血后通过注入肝素(0.5ml)，使采血路径处于可多次使用的状态，在采血前丢弃2ml血液，然后进行用于样品的采血。测定则利用液相色谱法(LC MS/MS)进行，利用扩展最小二乘法计算最高血清中浓度(Cmax)、达到最高血清中浓度的时间(Tmax)、血清中浓度曲线下面积(AUC)、表观的血清中消除半衰期(T1/2)，从而确定快代谢型和慢代谢型。

[0169] (4)回归模型的构建

[0170] 将上述(3)的测定结果中的标准化AUC、CLR和标准化Cmax的各数值、有无预治疗以及给药量一并示于图4。利用图3-1～图3-3和图4所示的结果，构建了回归模型(指数回归模型)，所述回归模型(指数回归模型)用于基于包括与UGT1A相关的6个基因多态性、与CYP3A相关的1个基因多态性、与ABC相关基因相关的4个基因多态性、在(2)中鉴定的新的2个基因多态性(CPN2基因的基因多态性和OR2B11基因的基因多态性)、以及有无预治疗、和给药量在内的13个基因多态性和2个因素推定标准化AUC。在回归模型中，使用由下式表示的指数函数模型。

[0171] [数1]

[0172] y＝exp{∑bixi+b0}

[0173] 本文中，在本实施例中，采用了13×2+2＝28个变量，其中一个基因型用(xi、xi+1)这两个变量表示，将野生型、杂合型和突变型分别指定(0，0)、(1，0)和(0，1)，并将13个基因多态性、有无预治疗和给药量分别设为xi，将标准化AUC值设为y，关于图3-1～图3-3和图4所示的44例，求出b0～b28，以使来自上述式的预测值(右边)y的平方误差为最小。

[0174] <分析结果>

[0175] 首先，利用Lasso回归模型，将作为候选的所有28个变量缩小为15个变量，所述15个变量由9个基因多态性(13个变量)和有无预治疗、以及给药量组成。接着，利用变量减少法(后向选择法)从15个变量中逐渐减少因素(基因多态性、给药量，或有无预治疗)，以使得确定系数最大，以探索具有标准化AUC值与预测的标准化AUC值之间的相关性高的较少数目的变量的组合。本文中，也可以一开始就针对所有28个变量使用变量减少法以探索最佳组合，但在这种情况下，变量一旦被剔除便不可使用，因此有时需要结合使用几种方法进行探索，以得到更好的组合。此外，组合的优化例如也可以使用统计模式识别中所使用的SFS法、SFFS法等。或者，也可以利用穷举法评价所有组合，从而确定最佳组合。另外，相关性高的组合是指相关系数最大的组合，或者也可以创建标准化AUC值和预测的标准化AUC值的散点图，并选择被认为关联性高的组合。

[0176] 如上所述，本实施例中，通过使用BCRP基因中的C421A多态性(rs2231142)、OR2B11基因中的多态性(rs35305980)和给药量这4个变量(2个基因多态性和给药量)，来构建具有标准化AUC值与预测的标准化AUC值之间的相关系数为0.82的指数函数模型[模型G]。

[0177] 以该模型G为基准，通过增加或减少变量，从而构建模型A～P。将模型A～P所包含的因素(基因多态性、给药量和有无预治疗)和计算出的系数一并示于图5～7。在图5～7中，细线围成的框是各模型所包含的因素，粗线围成的框则表示各模型未包含的因素。在图5～7中，各因素下记载的数值是指上述式中的系数，通过该系数定义上述式，以形成用于计算标准化AUC值的预测式。因此，各因素的系数的绝对值表示对预测标准化AUC值的预测的影响强度。如果系数为正，则因素的数值越高，预测的标准化AUC值越高；如果系数为负，则因素的数值越低，预测的标准化AUC越低。系数越接近0(绝对值越小)，表示对预测的影响越小。此外，图5～7中的“截距”是指预测式中的截距b0。

[0178] 另外，表1～3中示出了模型A～P的在通过44例构建模型时的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数(用于构建模型)、在将构建的模型应用于7例以进行验证时的7例的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数(用于构建模型)、由用于构建模型的44例与用于验证的7例合计的51例的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数(所有数据)。

[0179] [表1]

[0180] 相关系数

[0181]

[0182]

[0183] [表2]

[0184] 相关系数

[0185]

[0186] [表3]

[0187] 相关系数

[0188]

[0189] 如图5～7和表1～3所示，从模型G中除去BCRP基因的C421A多态性之后的3个变量的模型[模型H]中，标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数为0.623。此外，从模型G中除去OR2B11基因的基因多态性(rs35305980)之后的2个变量的模型[模型I]中，标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数为0.46。如此，将模型G的相关系数和模型H的相关系数或模型I的相关系数进行比较可知，后者的相关系数显著降低。因此，通过本实施例，可以知道BCRP基因的C421A多态性和OR2B11基因的基因多态性(rs35305980)是预测模型所必需的因素。

[0190] 另外，如表1～3所示，关于模型G，在应用于7例以进行验证时，7例的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数为0.95，此外，由用于构建模型的44例与用于验证的7例合计的51例的相关系数为0.70，表现出高相关性。

[0191] 另外，如图5～7和表1～3所示，对模型G进一步添加因素而形成的模型A～F表现出的相关系数高于模型G的相关系数。由此可以看出，通过对模型G进一步添加因素，能够构建精度更加优异的预测式。具体而言，可以看出通过包含选自以下基因多态性中一个以上的基因多态性作为因素，能够构建精度更加优异的预测式：由rs4148323鉴定的UGT1A1*6多态性、由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性、由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性、MDR1基因中由rs1128503鉴定的T1236C多态性、MDR1基因中由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性、MDR1基因中由rs1045642鉴定的C3435T多态性，以及CPN2基因中由rs4974539鉴定的基因多态性。

[0192] 作为一个实例，模型C是对模型G添加了由rs17868323鉴定的UGT1A7*2多态性、由rs3832043鉴定的UGT1A9*1b多态性、MDR1基因中由rs2032582鉴定的G2677T/A多态性、MDR1基因中由rs1045642鉴定的C3435T多态性的6个基因多态性和给药量而构建的预测模型。即，模型C是作为在通过变量减少法从上述通过Lasso回归模型缩小的变量将因素数设为8时出现的模型而构建的。关于模型C，44例的标准化AUC值与该预测模型的预测的标准化AUC值的相关系数为0.88，相关性高于模型G的相关系数。此外，关于模型C，用于验证的7例的标准化AUC与该预测模型的预测的标准化AUC值的相关系数为0.95，由用于构建模型的44例和用于验证的7例合计的51例的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数为0.78。

[0193] 另外，作为一个实例，将使用模型C计算的预测的标准化AUC值与实测的标准化AUC值的比较结果示于图8。从图8也可看出，使用这8个因素计算的预测的标准化AUC值与实测的标准化AUC值存在高相关关系。

[0194] 另一方面，模型P不包含BCRP基因的C421A多态性，但将CPN2基因中由rs4974539鉴定的基因多态性作为因素，就这一点而言，模型P是不同于模型G的预测模型。即，模型P是将OR2B11基因中由rs35305980鉴定的基因多态性和CPN2基因中由rs4974539鉴定的基因多态性和给药量作为因素的预测模型。关于模型P可知，44例的标准化AUC值与该预测模型的预测的标准化AUC值的相关系数为0.72，虽然低于模型G的相关系数，但能够确保足够的预测精度。相关性较高。此外，关于模型P，用于验证的7例的标准化AUC值与该预测模型的预测的标准化AUC值的相关系数为0.96，由用于构建模型的44例和用于验证的7例合计的51例的标准化AUC值与预测的标准化AUC值的相关系数为0.72。由该结果可以看出，能够构建精度优异的预测式，其中将OR2B11基因中由rs35305980鉴定的基因多态性和CPN2基因中由rs4974539鉴定的基因多态性和给药量作为因素。

[0195] 本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请均通过直接引用而并入本说明书中。

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