一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法
专利汇可以提供一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，涉及一种基于新型稳定剂HCPT-PEG的喜树 碱 类药物高载药纳米混悬剂及其制备方法。所述的纳米混悬剂采用 溶剂 沉淀联合高压均质法制备，其 处方 组成：喜树碱类药物与稳定剂HCPT-PEG的组合比例为1∶0.02～10(重量比)。制备的喜树碱类药物的纳米混悬剂，载药量最高达98％，粒径最小可达92.90nm，无需保护剂或者只需少量冻干保护剂的加入便可冻干。冻干品储存 稳定性 良好，加 水 振荡即可重建为纳米混悬剂。制备的羟基喜树碱纳米混悬剂，能显著增强药物在体内各组织中的分布，尤其是肝脏和 肿瘤 ，抗肿瘤药效显著(可将 给药 剂量降低至市售羟基喜树碱注射液的1/4)，对骨髓等器官的毒 副作用 显著降低，具有广阔的开发前景。，下面是一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：所述的纳米混悬剂由喜树碱类药物和稳定剂组成，药物与稳定剂的质量比为1∶0.01～10。
2.根据权利要求1所述的喜树碱药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：所述的稳定剂为HCPT-PEG，其结构如下式，其中R可以为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2COOH、CH2CH2NH2，n＝
10-450。
。
3.根据权利要求1至2所述的喜树碱药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：所述的喜树碱类药物，是喜树碱或具有喜树碱骨架的衍生物，包括喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱等。
4.根据权利要求1至3所述的喜树碱药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：所述的喜树碱类药物，可以是权利要求3中所述的喜树碱药物中的一种或两种或多种药物的组合物。
5.如权利要求1至4所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于载药量最高可达98％，粒径10-1000nm，优选平均粒径在20-200nm。
6.根据权利要求1至5所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：所述的纳米混悬剂包括纳米混悬剂和纳米晶。
7.如权利要求1至6所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于其中的喜树碱类药物基本上是以内酯型存在。
8.如权利要求1至7所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于其中的药物具有良好的缓释作用，没有突释。
9.根据权利要求1至8所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：采用反溶剂法、高压均质法中的一种或两种结合来制备。
10.根据权利要求9所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
(1)喜树碱类药物和稳定剂溶于能与水混溶的有机溶剂中；
(2)超声或搅拌条件下将含有药物和稳定剂的有机溶剂加入到水中；
(3)减压旋转蒸发或透析法除去有机溶剂，或高速离心(至上清检测不到纳米粒存在)收集沉淀后在加水悬浮；
(4)必要时高压均质进一步减小粒径。
11.根据权利要求9至10所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述的有机溶剂选自DMSO、DMF、甲醇、乙醇、丙醇、乙腈、异丙醇、PEG400、PEG600中的一种或两种或多种的混合体系；或者以上溶剂与乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等于水不相混溶的有机溶剂的混合体系，只要混合体系能和水混溶同时能很好滴溶解药物和辅料即可。药物在有机溶剂中的浓度为0.001％～20％(w/v)，稳定剂的浓度为
0.001％～50％(w/v)；步骤(2)中有机溶剂与水相的体积比为1∶2～100(v/v)；步骤(3)中高速离心条件为2000～60000rpm离心1～60min，弃去上清，沉淀加水超声复溶；步骤(4)高压均质条件为温度0～80℃，压力500-4000bar，其中理想均质条件为25℃、2000～
2500bar、≥10次循环。
12.根据权利要求9至11所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)和步骤(4)还可以通过冷冻干燥、喷雾冷冻干燥或喷雾干燥等进一步固化，所用冻干保护剂可以是PVP、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、半乳糖、甘露醇中的一种或两种及两种以上的组合，优选PVP为冻 干保护剂；冻干保护剂的用量为纳米粒重量的0-100％，优选纳米粒重量的10-30％的冻干保护剂。
13.根据权利要求9至11所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂的制备方法，其特征还在于：步骤(3)和步骤(4)通过冷冻干燥、喷雾冷冻干燥固化时，在某些时候(如Cholesterol-PEG1000、合适的药载比)，甚至可以不用任何冻干保护剂，直接冻干，加水后即可重建为原来的纳米分散体系。
14.根据权利要求1至13所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，可用于制备注射剂，所述的注射剂包括注射液和无菌粉针；水相分散介质可用高浓度的葡萄糖水溶液调成
5％葡萄糖生理等渗体系，适应临床应用；本发明的羟基喜树碱纳米粒冻干粉可加入适量的无菌药用5％葡萄糖水溶液稀释，重建成供静脉给药用的分散体系，适应临床使用。
15.如权利要求1至14所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于注射给药后，可以较传统注射剂获得更好的药物浓度、更长的血浆半衰期和更高的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)；静脉注射后能增加药物的体内组织分布，尤其是在肝脏和肿瘤中的分布。
16.如权利要求1至14所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，如权利要求1至12所述的喜树碱类药物的纳米粒，其特征在于给药后，可以获得较传统注射剂更好的抗肿瘤效果，且能显著降低对骨髓等器官的毒副作用。
17.如权利要求1至14所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征还在于：纳米混悬剂中的药物，出羟基喜树碱类药物之外，还可以联合包载适量紫杉醇、多西紫杉醇、鬼臼毒素等脂溶性抗肿瘤药物。
18.如权利要求1至17所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：纳米混悬剂表面还可以再用具有肿瘤靶向作用的各种配体进行修饰(如稳定剂处方中加入适量的HCPT-PEG-叶酸、HCPT-PEG-肽段、HCPT-PEG-单抗、HCPT-PEG-核酸适配体、HCPT-PEG-半乳糖、HCPT-PEG-半乳糖胺、HCPT-PEG-乳糖酸)，从而具有肿瘤、肝脏主动靶向作用。
19.如权利要求1至16所述的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂，其特征在于：胆固醇-PEG是必不可少的核心稳定剂；为进一步改善载药纳米粒的性质，还可以加入有其他药剂上可以接受的各种辅料作为非必需的辅助稳定剂，这些辅料包括但不限于PCL-PEG、磷脂、聚乙烯醇等。
一种基于HCPT-PEG的喜树碱类药物的高载药纳米混悬剂
及其制备方法
技术领域
发明内容
14000rpm离心1h，弃上清(去除DMF)，沉淀于60℃、250Hz超声15min重新分散至5mL水中，平均粒径为186.0nm。
4℃超声30min，14000rpm离心1h，弃上清(去除DMF)，沉淀于60℃、250Hz超声15min重新分散至5mL水中，平均粒径为167.0nm。
水调整瘤细胞悬液浓度为1×10 个/mL备用。6周龄的ICR雄性小鼠右腋下注射0.2mL的
6 3
H22细胞(1×10/mL)的生理盐水悬液，肿瘤生长至第7天，体积大于100mm，筛选肿瘤大小相对一致的80只小鼠进行实验。
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