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包含奥沙利铂脂质体制剂的抗 肿瘤效果增强剂和包含该脂质体制剂的抗肿瘤剂

阅读：717发布：2020-05-12

专利汇可以提供包含奥沙利铂脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂和包含该脂质体制剂的抗肿瘤剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明的目的是进一步增强当奥沙利铂(oxaliplatin)与含有替加氟(tegafur)、吉莫斯特(gimeracil)、氧嗪酸钾 (oteracil potassium)的组合药联合给药时的抗肿瘤效果。按照本发明，通过使用封装在脂质体制剂中的奥沙利铂，奥沙利铂加含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾的组合药的联合疗法显示出显著增强的抗肿瘤效果，而不增加副作用。，下面是包含奥沙利铂脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂和包含该脂质体制剂的抗肿瘤剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.抗肿瘤剂，其组合地包含脂质体制剂以及组合药，所述脂质体制剂通过将奥沙利铂封装在脂质体内而获得，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中至少一种构成所述脂质体的脂质成分是磷脂。
3.如权利要求2所述的抗肿瘤剂，其中所述脂质体的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或阳离子脂质进行修饰。
4.如权利要求1至3中任一项所述的抗肿瘤剂，其中使用的奥沙利铂与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。
5.如权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中在含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药中，使用的吉莫斯特与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔，且使用的氧嗪酸钾与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中将所述抗肿瘤剂组成为试剂盒，所述试剂盒包含脂质体制剂以及组合药，所述脂质体制剂含有奥沙利铂，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。
7.如权利要求1所述的抗肿瘤剂，其中所述脂质体制剂通过静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下给药，且含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药经口给药。
8.抗肿瘤效果增强剂，其为在脂质体中含有有效量的奥沙利铂的脂质体制剂，且用于提高治疗有效量的组合药的抗肿瘤活性，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。
9.如权利要求8所述的抗肿瘤效果增强剂，其中至少一种构成所述脂质体的脂质成分是磷脂。
10.如权利要求9所述的抗肿瘤效果增强剂，其中脂质体的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或阳离子脂质进行修饰。
11.如权利要求8至10中任一项所述的抗肿瘤效果增强剂，其中使用的奥沙利铂与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。
12.如权利要求8所述的抗肿瘤效果增强剂，其中在含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药中，使用的吉莫斯特与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔，且使用的氧嗪酸钾与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。
13.脂质体制剂以及含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药用于生产抗肿瘤剂的用途，所述脂质体制剂通过将奥沙利铂封装在脂质体内而获得。
14.脂质体制剂用于生产抗肿瘤效果增强剂的用途，所述脂质体制剂通过将奥沙利铂封装在脂质体内而获得。
15.治疗癌症的方法，其特征在于分别将有效剂量的脂质体制剂以及含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药给予癌症患者，所述脂质体制剂含有被封装在脂质体内的奥沙利铂。

说明书全文

包含奥沙利铂脂质体制剂的抗 肿瘤效果增强剂和包含该脂

质体制剂的抗肿瘤剂

技术领域

[0001] 本发明涉及包含奥沙利铂(oxaliplatin)脂质体制剂的抗肿瘤效果增强剂。本发明亦涉及包含脂质体制剂的抗肿瘤剂。

背景技术

[0002] 迄今为止，在医学领域中开发和使用了很多抗癌剂。例如，替加氟(tegafur)是抗癌剂，其在体内被活化，并逐步释放活性形式，即5-氟尿嘧啶(下文被称作“5-FU”)，因此减轻5-FU表现出的毒性或副作用。含有替加氟、吉莫斯特(gimeracil)、氧嗪酸钾(oteracil potassium)三种药剂的组合药(商品名：TS-1，替加氟/吉莫斯特/氧嗪酸钾的摩尔比=1:0.4:1，大鹏药品工业株式会社(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.)制造，下文该组合药被称作TS-1)具有更强的抗肿瘤效果，因为吉莫斯特抑制5-FU的降解。在该制剂中，因为氧嗪酸钾特异性地抑制胃肠道毒性的发生，治疗效果从而得到改善，所述胃肠道毒性可能是由替加氟和吉莫斯特两种药剂达到的增强的抗肿瘤效果所伴随的。因此，TS-1有助于多种恶性肿瘤的治疗(专利文件1)。

[0003] 然而，具有足以延长癌症患者生存的更强治疗效果的治疗剂和治疗方法仍然被认为是必需的。抗肿瘤效果和/或副作用的作用机制彼此不同的多种药剂的联合给药化疗(联合疗法)试图改善治疗效果并且一些联合疗法确实有助于改善癌症治疗(参阅，例如，专利文件2、3和4)。例如，奥沙利铂单独使用时展现出低的抗肿瘤效果，因此与其他药剂联合使用。使用5-氟尿嘧啶和亚叶酸盐(下文亚叶酸盐被称为LV)(FOLFOX)的联合疗法在世界范围内常用(参阅，例如，非专利文件1、2和3)。然而，FOLFOX的应用是复杂的，延长的输注5-氟尿嘧啶的周期降低患者的生活质量，因为持续的静脉内输注带来身体的约束，此外，还有高额医疗费用。因此，开发使用奥沙利铂的更好的联合疗法在全世界内开展。作为实例，使用奥沙利铂和为口服氟化嘧啶的卡培他滨(capecitabine)(商品名：希罗达Xeloda)的联合疗法(XELOX)被报道提供与FOLFOX几乎相同的抗肿瘤效果(参阅，例如，非专利文件4)。正如新的方法已经表明TS-1和奥沙利铂提供显著的抗肿瘤效果，在此情况下，与奥沙利铂与卡培他滨联合的情况相比，该方法具有更优的治疗功效(专利文件5)。然而，仍需要更强的治疗效果。

[0004] 正如上文所述，奥沙利铂单独使用时展现出低的抗肿瘤效果，原因之一是该药剂在肿瘤组织中的蓄积低。当抗肿瘤剂给药后，它可以从血液循环中迅速消失或被分布到健康器官，因此，该抗肿瘤剂不能在肿瘤组织中有效蓄积。因此，很多抗肿瘤剂不能一直展现出足够的抗肿瘤活性，并且它们经常对正常组织有不良影响(副作用)，造成严重的毒性。增强抗肿瘤剂的功效是目前癌症化疗的重要目标，并且亟需开发能够使药物在肿瘤中有效蓄积的药物送系统(DDS)。

[0005] 脂质体是包含作为主要组分的磷脂的闭合囊泡，其磷脂来自生物材料。所以对活体给药时，脂质体展现出低毒性和低抗原性。此外，一些报道表明将药物封装在脂质体内能够控制药物在血液中的稳定性和生物分布，从而使其有效运载到靶组织的递送效率得到改善(专利文件6、7、8和非专利文件5)。已知诸如具有100-200nm粒径的脂质体的囊泡在肿瘤中有效蓄积，因为存在于肿瘤的新生血管与健康组织中的血管相比显示出相对高的通透性(非专利文件6)。

[0006] 专利文件1：日本专利第2614164号

[0007] 专利文件2：日本专利第2557303号

[0008] 专利文件3：日本未审查的专利公开第1996-169825号

[0009] 专利文件4：日本未审查的专利公开第2002-205945号

[0010] 专利文件5：WO2005/120480

[0011] 专利文件6：WO95/24201

[0012] 专利文件7：日本专利第3415131号

[0013] 专利文件8：日本未审查的专利公开第2006-248978号

[0014] 非专利文件1：Journal of Clinical Oncology,Vol.22,23-30,2004

[0015] 非专利文件2：Journal of Clinical Oncology,Vol.21,2059-2069,2003 [0016] 非专利文件3：Journal of Clinical Oncology,Vol.18,2938-2947,2000 [0017] 非专利文件4：Journal of Clinical Oncology,Vol.22,2084-2091,2004 [0018] 非专利文件5：Journal of Liposome Research,Vol.4,667-687,1994 [0019] 非专利文件6：Drug Delivery System,Vol.14,433-447,1999

[0020] 发明公开内容

[0021] 本发明所要解决的问题

[0022] 本发明的首要目的是增强含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾的组合药的抗肿瘤效果，而不增加毒性。本发明的另一目的是提供抗肿瘤剂和试剂盒，其与含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾的抗肿瘤剂联合奥沙利铂相比，展现出更好的抗肿瘤效果。

[0023] 解决问题的方法

[0024] 鉴于上述的现有技术，发明人进行了大量的研究来开发能明显有助于延长患者生存的治疗癌症的方法。结果，开发了含有l-OHP的脂质体，该脂质体是稳定封装铂络合物的脂质体制剂，并且具有适当调整过的粒径，所述铂络合物即顺式-草酸(1R,2R-二氨基环己烷)铂(Ⅱ)(通用名：奥沙利铂，商品名：乐沙定(Eloxatin)或者益乐铂定(Elplat)，下文称作l-OHP)。通过与含有l-OHP的脂质体组合，包含替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾的组合药的抗肿瘤效果能得到显著改善，而不增加副作用。基于这些新发现，实现了本发明。 [0025] 特别地，如下文所述，本发明提供了抗肿瘤效果增强剂、抗肿瘤剂、抗肿瘤剂试剂盒等。

[0026] 第1项.抗肿瘤剂，其组合地包含脂质体制剂以及组合药，所述脂质体制剂将奥沙利铂封装在脂质体内，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。

[0027] 第2项.如第1项所述的抗肿瘤剂，其中至少一种构成所述脂质体的脂质成分是磷脂。

[0028] 第3项.如第2项所述的抗肿瘤剂，其中所述脂质体的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或阳离子脂质进行修饰。

[0029] 第4项.如第1至3项中任一项所述的抗肿瘤剂，其中使用的奥沙利铂与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。

[0030] 第5项.如第1项所述的抗肿瘤剂，其中在含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药中，使用的吉莫斯特与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔，且使用的氧嗪酸钾与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。

[0031] 第6项.如第1项所述的抗肿瘤剂，其中将所述抗肿瘤剂组成为试剂盒，所述试剂盒包含脂质体制剂以及组合药，所述脂质体制剂含有奥沙利铂，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。

[0032] 第7项.如第1项所述的抗肿瘤剂，其中所述脂质体制剂通过静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下给药，且含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药经口给药。 [0033] 第8项.抗肿瘤效果增强剂，其为在脂质体中含有有效量的奥沙利铂的脂质体制剂，用于提高治疗有效量的组合药的抗肿瘤活性，所述组合药含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。

[0034] 第9项.如第8项所述的抗肿瘤效果增强剂，其中至少一种构成所述脂质体的脂质成分是磷脂。

[0035] 第10项.如第9项所述的抗肿瘤效果增强剂，其中脂质体的膜表面用聚乙二醇、甘油聚合物或阳离子脂质进行修饰。

[0036] 第11项.如第8至10项中任一项所述的抗肿瘤效果增强剂，其中使用的奥沙利铂与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。

[0037] 第12项.如第8项所述的抗肿瘤效果增强剂，其中在含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的所述组合药中，使用的吉莫斯特与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔，且使用的氧嗪酸钾与替加氟的比例为0.1-5摩尔:1摩尔。

[0038] 第13项.脂质体制剂以及含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药用于生产抗肿瘤剂的用途，所述脂质体制剂通过将奥沙利铂封装在脂质体内而获得。

[0039] 第14项.脂质体制剂用于生产抗肿瘤效果增强剂的用途，所述脂质体制剂通过将奥沙利铂封装在脂质体内而获得。

[0040] 第15项.治疗癌症的方法，其特征在于将有效量的脂质体制剂以及含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药给予癌症患者，所述脂质体制剂封装有奥沙利铂。 [0041] 本发明的效果

[0042] 与联合使用l-OHP的情况相比，本发明的抗肿瘤效果增强剂能增强含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾三种药剂的组合药的抗肿瘤效果，而不增加毒性，该组合药是已知的抗肿瘤剂。因此，本发明的抗肿瘤剂和抗肿瘤剂试剂盒达到了显著的效果，即与含有替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾三种药剂的组合药与l-OHP联合使用的联合疗法相比，展现出更好的抗肿瘤效果，而不增加毒性水平。本发明预期应用于进一步延长癌症患者生存的治疗方法。 [0043] 附图简要说明

[0044] 图1显示在测试实施例1中相对肿瘤体积的增长。

[0045] 图2显示在测试实施例1中小鼠体重的变化。

[0046] 图3显示在测试实施例2中相对肿瘤体积的增长。

[0047] 图4显示在测试实施例2中小鼠体重的变化。

[0048] 图5显示在测试实施例3中在细胞接种后的天数内小鼠的存活。

[0049] 图6显示在测试实施例4中在细胞接种后的天数内小鼠的存活。

[0050] 图7显示在测试实施例5中相对肿瘤体积的增长。

[0051] 图8显示在测试实施例6中相对肿瘤体积的增长。

[0052] 图9显示在测试实施例6中小鼠体重的变化。

[0053] 图10显示在测试实施例7中在细胞接种后的天数内小鼠的存活。

[0054] 实施本发明的最佳方式

[0055] (1)抗肿瘤效果增强剂

[0056] 本发明提供了抗肿瘤效果增强剂来增强治疗有效量的组合药的抗肿瘤活性，所述组合药含有治疗有效量的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾。抗肿瘤效果增强剂被制备为脂质体制剂，该脂质体制剂通过将用于改善抗肿瘤效果的治疗有效量的奥沙利铂(l-OHP)封装在由至少一种脂质成分组成的脂质体内而获得。

[0057] (1-1)脂质体制剂

[0058] l-OHP

[0059] l-OHP是已知的铂络合物的化合物。l-OHP在癌细胞内与DNA结合，然后诱导DNA功能的中断和DNA链断裂，导致该药剂产生针对癌细胞的细胞毒性。l-OHP可以按照已知方法产生，例如，在日本审查的专利公开第1985-41077号中公开的方法。

[0060] 脂质体

[0061] 本发明的脂质体制剂中使用的脂质体是由水中分散的磷脂形成的囊泡并且有被脂膜包围的内部水相，所述磷脂是细胞膜的主要成分。脂质体可以根据粒径和脂层的数目分成三类，即多层囊泡：MLV，大单层囊泡：LUV和小单层囊泡：SUV。任何类型脂质体可以用于本发明。本发明中使用的脂质体需要在对机体给药之前和之后具有稳定形态。形成脂质体的磷脂的实例包括氢化的纯化蛋黄磷脂酰胆碱(相变温度为50℃，下文称作HEPC)，氢化的精制大豆磷脂酰胆碱(相变温度为约55℃，下文称作HSPC)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(相变温度为约41℃，下文称作DPPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(相变温度为约58℃，下文称作DSPC)和1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱(相变温度为约-3℃)。在这些当中，HEPC、HSPC、DPPC和DSPC是优选的。

[0062] 在本说明书中，氢化的纯化蛋黄磷脂酰胆碱意指通过来自蛋黄的磷脂酰胆碱的氢化作用获得的。在优选的实施方案中使用的氢化的纯化蛋黄磷脂酰胆碱的一个实例包含作为主要成分的磷脂酰胆碱，其酰基部分是来自饱和直链脂肪酸的C16-18酰基。在本发明中，氢化的纯化蛋黄磷脂酰胆碱是通过纯化氢化的蛋黄磷脂酰胆碱获得的；并且，例如，那些纯度不小于80%以及优选地那些纯度不小于90%的氢化的蛋黄磷脂酰胆碱是可用的。 [0063] 在本说明书中，氢化大豆磷脂酰胆碱意指通过来自大豆的磷脂酰胆碱的氢化作用获得的。在优选的实施方案中使用的氢化大豆磷脂酰胆碱的一个实例包含作为主要成分的磷脂酰胆碱，其酰基部分是来自饱和直链脂肪酸的C16-18酰基。在本发明中，氢化的精制大豆磷脂酰胆碱是通过精炼氢化大豆磷脂酰胆碱获得的；并且，例如，那些纯度不小于80%以及优选地那些纯度不小于90%的氢化大豆磷脂酰胆碱是可用的。

[0064] 这些磷脂可以单独使用或两种或更多种联合使用。通过使用具有不同相变温度的磷脂，脂质体双分子脂膜的流动性可以改变。这就允许鉴于封装率、在药物制剂中的稳定性、给药后体内动力学等选择最合适的磷脂。

[0065] 除了这些磷脂外，本发明中使用的脂质体优选地与稳定剂混合，例如据报道可以改善脂质体或其衍生物的稳定性的胆固醇。此外，如必要的话，通过用从选自聚乙二醇、甘油聚合物或者类似亲水性高分子材料的配体，包含氨基、脒基、胍基或者类似碱性功能基的脂(下文称作阳离子脂质)，或者肽、凝集素、抗体、糖类、糖蛋白、糖脂等对脂质体膜表面进行修饰，脂质体的血液中稳定性、组织分布、向肿瘤组织的移行性等可以进一步改善。 [0066] 在本发明中，“聚乙二醇(polyethylene glycol)”不仅包括未被取代的聚乙二醇，还包括其亲脂(疏水的)侧链形成共价键后的衍生物。亲脂侧链的具体实例包括烷基链、磷脂和胆固醇。通常用于改善脂质体的稳定性的多种聚乙二醇的衍生物可以用于本发明。相似地，本发明的“甘油聚合物(polyglycerin)”不仅包括未被取代的甘油聚合物，还包括其亲脂(疏水的)侧链形成共价键的衍生物。亲脂侧链的具体实例包括烷基链、磷脂和胆固醇。通常用于改善脂质体的稳定性的多种甘油聚合物衍生物可以用于本发明。此外，也可以加入甘油、葡萄糖、氯化钠等可以作为等渗剂加入。此外，苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、丙二醇等防腐剂。

[0067] 脂质体制剂

[0068] 本发明的脂质体制剂可以通过已知方法产生。用于产生脂质体制剂的已知方法的实例包括逆向蒸发法(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.75,4194,1978,WO97/48398)，冻融法(Arch.Biochem.Biophys,Vol.212,186,1981)，pH梯度法(Biochem.Biophys.Acta,Vol.816,294,1985,日本未审查的专利公开第1995-165560号)等。

[0069] 这些方法中，当使用逆向蒸发法时，本发明的脂质体制剂按照下述过程产生。例如，脂质成分溶解在氯仿、乙醚、乙醇或相似溶剂，并将得到的溶解物置于梨形瓶内。溶剂通过减压蒸发去除，形成脂质薄膜。随后，加入含有氯仿和二乙醚的混合液来溶解薄膜，氯仿/二乙醚的比例为1/2。向其中加入含有活性剂的水溶液，并将混合物在25℃超声15分钟来获得乳剂。在漩涡振荡的同时，通过在旋转蒸发仪中蒸发一小时将得到的乳剂的有机相去除以将w/o乳剂转变为o/w乳剂。由此形成脂质体并且药剂被封装在脂质体中。上述过程允许将药剂封装在脂质体中。

[0070] 据报道脂质体的粒径强烈影响其有效载荷的生物分布和肿瘤蓄积(Biol.Pharm.Bull.,Vol.17,935,1994)。在本发明中，优选进行颗粒定径以获得在其中含有药剂的理想的、尺寸一致的脂质体。例如，使用生物破碎仪(biodisruptor)(日本精机株式会社(Nippon Seiki Co.,Ltd.)制造，等)进行超声处理或者使用nanomizer(吉田机械(Yoshida Kikai Co.,Ltd.)制造)实施高压乳化等，脂质体的粒径可以调整到具有约100-200nm的平均颗粒直径。可选地，在氮气压力下，使用不同聚碳酸酯膜滤器(0.4μm、
0.2μm、0.1μm和0.08μm)将含有脂质体的溶液进行定径，脂质体的粒径可以调整到具有约100-300nm的平均颗粒直径。

[0071] 在本发明中，术语“平均颗粒直径(average particle diameter)”表示使用NICOMP370HPL亚微米颗粒分析仪(由Particle Sizing System公司制造)通过光散射法测量的平均颗粒直径。

[0072] 必要时，通过用聚乙二醇、甘油聚合物、阳离子脂质或配体例如肽、凝集素、抗体、糖类、糖蛋白或糖脂对脂质体膜表面进行修饰，脂质体的血液中稳定性、组织分布和肿瘤定位可以进一步改善。

[0073] 本发明的脂质体制剂也可以由专利文件7(日本专利第3415131号) 或专利文件8(日本未审查的专利公开第2006-248978号)的方法产生，这些文件公开了奥沙利铂(l-OHP)脂质体制剂。

[0074] 在优选的实施方案中，利用作为l-OHP溶液的溶液产生本发明的脂质体制剂，该溶液是通过以l-OHP的浓度变为1-20mg/ml的方式将l-OHP溶解到1-10%的葡萄糖溶液中获得的。

[0075] 必要时，如此获得的含l-OHP的脂质体制剂可以被超速离心、凝胶过滤、超滤和透析。这些处理可以适当地单独进行或联合进行，由此去除没有封装在脂质体中的药剂。 [0076] 通过上述方法获得的含l-OHP的脂质体制剂可以直接使用。然而，鉴于储存时间、条件等，含l-OHP的脂质体制剂可以在加入赋形剂例如甘露醇、海藻糖、乳糖、甘氨酸后冻干。可选地，含l-OHP的脂质体制剂可以在加入冻存剂例如甘油后冷冻保存。

[0077] 在优选的实施方案中，l-OHP脂质体制剂含有的奥沙利铂的量为1-50μg/mg脂类，以及优选地5-40μg/mg脂类。

[0078] 本发明的含l-OHP的脂质体制剂具有优选为50-300nm和更优选为80-200nm的平均颗粒直径。

[0079] 含l-OHP的脂质体制剂通常用生理学上可接受的水溶液悬浮或稀释，然后作为注射制剂(静脉内、腹腔内、肌肉内或皮下给药制剂)使用；然而，含l-OHP的脂质体制剂也可以作为口服制剂、滴鼻剂、吸入剂、栓剂、经皮吸收制剂、经粘膜吸收制剂等使用。在此情况下，按照通常的方法，使用合适的载体将含l-OHP的脂质体制剂形成为制剂组合物。本文中可用的载体是在常规药物制剂中常用的那些。其具体实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、增香剂、表面活性剂等。

[0080] 下文描述了含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药的实例，其抗肿瘤效果可以被本发明的抗肿瘤效果增强剂加强。

[0081] (1-2)含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药

[0082] 替加氟

[0083] 替加氟(通用名，化学名称：5-氟-1-(2-四氢呋喃基)-2,4-(1H,3H)- 嘧啶二酮)是已知化合物，其在体内被激活释放5-FU，即发挥抗肿瘤活性的活性形式。可以按照已知方法生产替加氟，例如，在日本审查的专利公开第1974-10510中公开的方法。

[0084] 吉莫斯特

[0085] 吉莫斯特(通用名，化学名称：2,4-二羟基-5-氯吡啶)也是已知化合物，并且它本身不展现任何抗肿瘤活性。然而，它能够在体内抑制5-FU的代谢失活，引起5-FU抗肿瘤效果增加。

[0086] 氧嗪酸钾

[0087] 氧嗪酸钾(通用名，化学名称：1,2,3,4-四氢-2,4-二氧-1,3,5-三嗪-6-羧酸钾)也是已知化合物，尽管它本身不展现任何抗肿瘤活性，但是它主要停留在胃肠道内，抑制胃肠道内5-FU的活化，从而阻止5-FU引起的胃肠道病症。

[0088] 关于含有三种成分，即作为活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药，每种活性成分的比例可以在与已知药剂有关的描述的范围内，诸如例如在专利公开第2614164号中公开的。比例通常如下述：每1摩尔的替加氟，吉莫斯特的使用比例为约0.1-5摩尔并且优选地约0.2-1.5摩尔，以及氧嗪酸钾的使用比例为约0.1-5摩尔并且优选地约
0.2-2摩尔。三种成分特别优选的比例为替加氟：吉莫斯特：氧嗪酸钾的摩尔比=1：0.4：1。 [0089] 含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分的组合药可以制备为包含两种或更多种药剂的药物形式，其中每种药剂含有一种所述活性成分或者每种药剂含有所述活性成分的任意组合；或者制备为包含单一药剂的药物形式，该药剂含有全部所述活性成分。在任何一种情况下，按照通常的方法、使用合适的药物载体将该组合药制备成药物组合物。本文中可用的载体是在常规药物制剂中常用的那些，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、增香剂、表面活性剂等。

[0090] 当使用包含两种或更多种药剂的药物形式的组合药时，每种药剂可以同时给药，或者一种药剂可以在另外的药剂给药之前或之后的任意时间给药。优选地，所有药剂同时给药，或者一种药剂在另外的药剂给药之前或之后的4小时内，更优选地2小时内给药。 [0091] (1-3)给药方法

[0092] 上述的抗肿瘤效果增强剂(即含l-OHP的脂质体制剂)可以与包含三种成分，即作为活性成分的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药分别给药或同时给药，所述组合药被制备成单位剂量形式。更具体地，本发明的抗肿瘤效果增强剂可以与抗肿瘤剂同时给药或在抗肿瘤剂给药之前或之后的任意时间给药，所述抗肿瘤剂含有三种成分，即替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾作为活性成分。优选地，抗肿瘤效果增强剂与抗肿瘤制剂同时给药，或者在抗肿瘤制剂给药之前或之后的4小时内，优选地在抗肿瘤制剂给药之前或之后的2小时内给药。当连续给药时，应适当选择抗肿瘤剂和抗肿瘤效果增强剂的给药频率和给药间隔时间。

[0093] 当含l-OHP的脂质体制剂与含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾三种活性成分的抗肿瘤制剂同时或分别给药时，抗肿瘤效果增强剂的给药量优选使得对于每1摩尔替加氟，l-OHP的量为约0.1-5摩尔，优选地约0.1-3摩尔，更优选地约0.2-2摩尔。

[0094] (2)抗肿瘤剂

[0095] 本发明提供了抗肿瘤剂，其包含含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾三种活性成分的组合药以及与之组合的抗肿瘤效果增强剂(含l-OHP的脂质体制剂)。抗肿瘤剂可以为包含多种药剂的药物制剂，其中每种药剂含有上述的四种成分，即上述的三种成分和含l-OHP的脂质体的一种，或每种药剂含有这些成分的任意组合；或者抗肿瘤剂可以为包含单一药剂的药物形式，该药剂包括所有成分。更具体地，本发明的抗肿瘤剂可以制成含有所有上述4种成分的单剂型，或包含含有1-3种成分的药剂以及含有其余成分的一种或多种药剂的多剂型。特别优选的实例是两部分制剂，其中，含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾三种成分作为活性成分的药剂，与含有封装在脂质体制剂中的l-OHP的药剂作为分别的剂型呈现。 [0096] 关于抗肿瘤制剂，不管其由单一药剂或多重药剂组成，组成成分的比例不受限制。
通常，对每1摩尔替加氟，吉莫斯特的使用比例为约0.1-5摩尔并且优选地约0.2-1.5摩尔；氧嗪酸钾的使用比例为约0.1-5摩尔并且优选地约0.2-2摩尔；以及l-OHP的使用比例约0.1-5摩尔，优选地约0.1-3摩尔，更优选地约0.2-2摩尔。特别地，组成成分优选摩尔比为替加氟：吉莫斯特：氧嗪酸钾：l-OHP=约1：0.4：1：0.1-5，更优选地约1：0.4：1：0.1-3，特别优选地约1：0.4：1：0.2-2。当抗肿瘤制剂是两剂型，其中含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾三种成分作为活性成分的药剂与含l-OHP的脂质体作为上述分别的剂型呈现时，抗肿瘤剂优选地包括组合药和药物制剂，该组合药含有摩尔比为1：0.4：1的替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾，该药物制剂含有l-OHP，对于每1摩尔替加氟，l-OHP的比例为约0.1-5摩尔，优选地约0.1-3摩尔，更优选地约0.2-2摩尔。

[0097] 可以按照标准方法，使用合适的药物载体将活性成分制备为药物组合物。本文中可用的载体是在常规药物制剂中常用的那些，例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、增味剂、增香剂、表面活性剂等。

[0098] 当使用如上文所述的具有多剂型和包含两种或多种药剂的抗肿瘤制剂时，每种药剂可以同时给药，或者每种药剂可以在另外的药剂给药之前或之后的任意时间给药。优选地，所有药剂同时给药，或者一种药剂在另外的药剂给药之前或之后的4小时内，更优选地2小时内给药。

[0099] (3)试剂盒

[0100] 本发明提供了包含含l-OHP的脂质体制剂与含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药的试剂盒。更具体地，本发明提供了用于哺乳动物癌症治疗的试剂盒，所述试剂盒包含：

[0101] (a)抗肿瘤组合物，其含有治疗有效量的替加氟、用于增强抗肿瘤效果的有效量的吉莫斯特和用于抑制副反应的有效量的氧嗪酸钾，和

[0102] (b)脂质体制剂，其封装有用于增强抗肿瘤效果的有效量的 l-OHP。

[0103] 包含在该试剂盒中的组合物可以为任意已知的药物形式。根据其药物形式，通常将组合物置于任一常用的容器内。

[0104] 该试剂盒用于治疗哺乳动物癌症并且包含：

[0105] (i)治疗有效量的替加氟，

[0106] (ii)有效增强抗肿瘤效果的量的吉莫斯特，

[0107] (iii)有效抑制副反应的量的氧嗪酸钾；这些都是抗肿瘤组合物的部分，和 [0108] (iv)含有有效增强抗肿瘤效果的量的l-OHP的脂质体。

[0109] 该试剂盒为这些成分包含至少2个容器，并且替加氟和l-OHP 包装在分别的容器内。上述成分(i)至(iv)优选地在与药学上可接受的载体联合制备的药物形式内。关于上述试剂盒，只要成分(i)和(iv)是储存在分别的容器内，成分(ii)和(iii)可以独立储存在与上述两种成分储存的容器分开的容器内，或者成分(ii)和(iii)可以与成分(i)或(iv)独立地混合以储存在相同的容器内。优选的试剂盒为：含有成分(i)至(iii)的药剂储存在一个容器内，含有成分(iv)的药剂储存在另一个容器内。

[0110] 用于治疗患恶性肿瘤的包括人类在内的哺乳动物的本发明的抗肿瘤剂的可用单位剂型不受限制，并且可以根据治疗目的适当选择。具体实例为注射剂、栓剂、眼药水、软膏、气雾剂等肠胃外形式；药片、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、液体剂、丸剂、悬液、乳剂等口服形式。可以按照本技术领域熟知的方法生产出这些剂型的抗肿瘤剂。

[0111] 作为本发明的抗肿瘤制剂的活性成分的替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾和l-OHP的量根据剂型、给药途径、剂量安排等有所不同，并且不受限制，因此可以适当选择。通常优选的是活性成分的比例为药物制剂的约1%至约70%的重量。

[0112] 本发明的药物制剂的给药方法不受限制，并且可以根据其形式、年龄、性别、患者的情况和其他因素来决定；因此，可以肠内给药、口服给药、直肠给药、口内给药、动脉内给药、静脉内给药、经皮给药或以类似的方式给药。例如，药片、丸剂、溶液、悬液、乳剂、颗粒剂、胶囊等是口服给药；注射剂是动脉内或静脉内给药；栓剂是直肠内给药；软膏是应用于皮肤，口腔粘膜等。关于本发明的药物制剂，可能含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的药剂为口服给药，而封装在脂质体中的l-OHP药剂静脉内给药。

[0113] 本发明中每种活性成分的剂量可以根据应用、患者年龄和性别、疾病的程度和其他因素适当选择。本发明的抗肿瘤效果增强剂和抗肿瘤制剂可以每天给药1-4剂。 [0114] 在口服给药中，给予本发明的药物制剂的量优选地使用以下范围作为标准：替加氟的量为约0.1-100mg/kg/天，优选地约0.2-40mg/kg/天，更优选地约0.5-20mg/kg/天；吉莫斯特的量为约0.02-30mg/kg/天，优选地约0.05-12mg/kg/天，更优选地约0.1-6mg/kg/天；氧嗪酸钾的量为约0.1-100mg/kg/天，优选地约0.2-40mg/kg/天，更优选地约
0.5-20mg/kg/天；以及l-OHP的量为约0.08-200mg/kg/天，优选地约0.15-80mg/kg/天，更优选地约0.4-40mg/kg/天。

[0115] 当药物制剂为注射形式时，能够在5分钟或更长时间将其逐步给予成年人，通常的量相当于约0.1-100mg/kg/天的替加氟和约0.08-200mg/kg/天的l-OHP，必要时可以将该药物制剂用葡萄糖水溶液稀释。当本发明的药物制剂为栓剂形式时，通过将其插入直肠每天对成年人给药1次或2次，间隔时间6-12小时，通常的量相当于约0.1-100mg/kg/天的替加氟和约0.08-200mg/kg/天的l-OHP。

[0116] 通过本发明的药物制剂的给药可以治疗的恶性肿瘤的类型不受限制，只要活性形式，即5-FU在其中起反应；例如肺癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、乳腺癌、头颈部癌、肝癌、胆囊癌/胆管癌、胰腺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、咽癌、脑瘤、白血病、黑色素瘤、恶性淋巴瘤等。特别地，能够预期本发明的药物制剂对结肠癌、肾癌、胃癌、食道癌、乳腺癌和头颈部癌具有显著效果。此外，也能够预期对典型的药物抗性肿瘤和正在发生药物抗性正的肿瘤具有显著效果。实施例

[0117] 下文给出的实施例和测试实施例是为了更详细地示例本发明，但是本发明的范围不被这些实施例和测试实施例所限制。

[0118] 实施例1

[0119] 将DPPC(L-α-二棕榈酰磷脂酰胆碱,Coatsome MC-6060，NOF公司制造)、胆固醇(特级，由和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000],Sunbright DSPE-020CN，NOF公司制造)溶解到氯仿中获得分别为20mM、50mM和5mM的浓度。随后，将5ml的20mM DPPC溶液、0.5ml的50mM胆固醇溶液和1ml的5mM mPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸发仪减压的同时，去除氯仿以在梨形瓶底部形成脂质薄膜。脂质薄膜用6ml的氯仿/二乙醚(体积比1：2)溶解。将l-OHP溶解在5%的葡萄糖溶液中以使l-OHP的浓度变成8mg/ml。将由此制备好的l-OHP溶液(2ml)加入到脂质溶液，然后混合。得到的混合物在25℃超声15分钟以形成w/o乳液，以及在漩涡振荡的同时，使用蒸发仪减压下将有机相去除；从而将l-OHP封装在脂质体中。使用生物破碎仪(biodisruptor)(日本精机株式会社(Nippon Seiki Co.,Ltd.))进行颗粒定径的超声处理，以便在其中包含药剂的脂质体的平均颗粒直径稍小于200nm。为了去除没有封装在脂质体内的药剂，在用磁力搅拌器搅拌的同时，使用透析盒(Slide-A-Lyzer透析盒，10000MWCO,赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific Inc.)制造)和作为外部溶液的5%的葡萄糖溶液，在4℃下进行2小时的透析。更换外部溶液后，搅拌的同时进行另一次2小时的透析，因此获得了含l-OHP的脂质体制剂。这样制备的的含l-OHP的脂质体制剂具有
185.2±14.9nm(n=5)的平均颗粒直径。

[0120] 在本发明的实施例中，脂质体制剂的平均颗粒直径通过使用NICOMP370HPL亚微米颗粒分析仪(Particle Sizing System公司制造)通过光散射法测量。

[0121] 实施例2

[0122] 将HSPC(氢化大豆磷脂酰胆碱，Coatsome NC-21，由NOF公司制造)、胆固醇(特级，由和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造)和mPEG2000-DSPE(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000],Sunbright DSPE-020CN，NOF公司制造)溶解到氯仿中获得分别为20mM、50mM和5mM的浓度。随后，将5ml的20mM HSPC溶液、1ml的50mM胆固醇溶液和2ml的
5mMmPEG2000-DSPE溶液置于梨形瓶中。在使用蒸发仪减压的同时，将氯仿去除以在梨形瓶底部形成脂质薄膜。脂质薄膜用6ml的氯仿/二乙醚(体积比1：2)溶解。将l-OHP溶解在
5%的葡萄糖溶液中以使l-OHP的浓度变成8mg/ml。将由此制备好的l-OHP溶液(2ml)加入到脂质溶液，然后混合。得到的混合物在35℃超声15分钟以形成w/o乳液，以及在漩涡振荡的同时，使用蒸发仪在减压下去除有机相约1小时；从而l-OHP被封装在脂质体中。此后，按照与实施1中相同的方式控制粒径并去除未封装的药剂，从而获得了l-OHP脂质体制剂。以此方式制备的含l-OHP的脂质体制剂具有197.9±22.0nm(n=5)的平均颗粒直径。 [0123] 实施例3

[0124] 按照与实施例1中相同的方式制备含l-OHP的脂质体制剂，除了用PG-DSPE(Sunbright DSPE-PG10G，NOF公司制造)代替了mPEG2000-DSPE。以此方式制备的含l-OHP的脂质体制剂具有130.4±48.3nm(n=5)的平均颗粒直径。

[0125] 实施例4

[0126] 将HSPC(氢化大豆磷脂酰胆碱，Coatsome NC-21，NOF公司制造)、胆固醇(特级，由和光纯药工业株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)制造)、DC-6-14(阳离子脂质，O,O’-二肉豆蔻酰-N-(α-三甲基乙酰铵)氯二乙醇胺，Sogo药业株式会社制造)和mPEG2000-DSPE(1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-n-[甲氧基(聚乙二醇)-2000],Sunbright DSPE-020CN，NOF公司制造)溶解到氯仿中获得分别为20mM、50mM和5mM的浓度。随后，将5ml的20mM HSPC氯仿溶液、1ml的50mM胆固醇氯仿溶液和2ml的5mM DC-6-14和5mM的mPEG2000-DSPE氯仿溶液置于梨形瓶中。在使用蒸发仪减压的同时，将氯仿去除以在梨形瓶底部形成脂质薄膜。脂质薄膜用6ml的氯仿/二乙醚(体积比1：
2)溶解。将l-OHP溶解在5%的葡萄糖溶液中以使 l-OHP的浓度变成8mg/ml。将由此制备的l-OHP溶液(2ml)加入到脂质溶液，然后混合。得到的混合物在35℃超声15分钟，以及在漩涡振荡的同时，使用蒸发仪在减压下去除有机溶剂约1小时；从而将l-OHP封装在脂质体中。此后，按照与实施例1相同的方式控制粒径和去除未封装的药剂，从而获得了l-OHP脂质体制剂。这样制备的含l-OHP的脂质体制剂具有202.4±14.7nm(n=5)的平均颗粒直径。

[0127] 测试实施例1

[0128] 药物制剂的剂型

[0129] 使用实施例1中获得的含l-OHP的脂质体制剂(下文称作DPPC脂质体l-OHP)。 [0130] 通过将l-OHP溶解在5%的葡萄糖溶液中制备了l-OHP制剂(下文称作游离l-OHP(free l-OHP))。

[0131] 通过将封装在TS-1胶囊中的内容物溶解在水中制备了TS-1制剂(下文称作TS-1)

[0132] 药物制剂的抗肿瘤效果和副作用

[0133] 在5%CO2、37℃下，将高转移性的肺癌细胞，即Lewis肺癌(LLC)培养在10%胎牛血6
清的DMEM中。含有5×10 个细胞/mL的0.1ml LLC细胞经皮下注射到雄性C57BL/6小鼠(5周龄，体重为20g)的背部，以获得携带实体瘤的小鼠。经证实，距LLC细胞输注6天，按
3
照下面公式计算出的肿瘤体积超过50mm。

[0134] DPPC脂质体l-OHP或游离l-OHP静脉内给药，剂量按照l-OHP为4.2mg/kg。TS-1口服给药，剂量按照替加氟为6.9mg/kg。DPPC脂质体l-OHP和游离l-OHP在细胞接种后的第13天和第20天给药，TS-1从细胞接种后6天直到实验结束每天给药。

[0135] 从细胞接种后6天，肿瘤体积按照下面公式计算。使用相对肿瘤体积比作为指标评价抗肿瘤作用。

[0136] 肿瘤体积=1/2×a×b2

[0137] (a：肿瘤位置的长轴，b：肿瘤位置的短轴)

[0138] 小鼠体重的变化作为副作用指标进行监测。

[0139] 从图1所示结果清楚看到，DPPC脂质体l-OHP与TS-1的联合疗法比游离l-OHP与TS-1的联合显示出更好的抗肿瘤效果。然而，图2所示的结果表明，体重变化在TS-1与DPPC脂质体l-OHP联合和TS-1与游离l-OHP联合间无显著差异。未观察到毒性显著增加。 [0140] 测试实施例2

[0141] 以与测试实施例1中相同的方式评价抗肿瘤效果与副作用，除了使用了实施例2中获得的含l-OHP的脂质体制剂(下文称作HSPC脂质体l-OHP)。

[0142] 从图3所示的结果清楚看到，HSPC脂质体l-OHP与TS-1的联合疗法比游离l-OHP与TS-1的联合显示出更好的抗肿瘤效果。然而，图4所示的结果清楚显示出体重变化在TS-1与HSPC脂质体l-OHP和TS-1与游离l-OHP的联合间无显著差异。未观察到毒性显著增加。

[0143] 测试实施例3

[0144] 按照与测试实施例1相同的方式制备了药物制剂。将得到的药物制剂给予携带肿瘤的小鼠，并监测小鼠的存活天数。

[0145] 从图5所示的结果清楚看到，当TS-1与DPPC脂质体l-OHP联合给药时，存活率高于与游离l-OHP联合的情况。

[0146] 测试实施例4

[0147] 按照与测试实施例2相同的方式制备了药物制剂。将得到的药物制剂给予携带肿瘤的小鼠，并监测小鼠的存活天数。

[0148] 从图6所示的结果清楚看到，当TS-1与HSPC脂质体l-OHP联合给药时，存活率高于与游离l-OHP联合的情况。

[0149] 测试实施例5

[0150] 以与测试实施例1中的相同的方式评价抗肿瘤效果，除了使用了实施例3中获得的含l-OHP的脂质体制剂(下文称作PG10脂质体l-OHP)。

[0151] 从图7所示的结果清楚看到，PG10脂质体l-OHP与TS-1的联合疗法比游离l-OHP与TS-1的联合显示出更好的抗肿瘤效果。

[0152] 测试实施例6

[0153] 药物制剂的剂型

[0154] 按照与测试实施例2相同的方式配制了药物制剂。

[0155] 药物制剂的抗肿瘤效果和副作用

[0156] 在5%CO2、37℃下，将小鼠结肠癌细胞，即Colon26培养在10%胎牛血清的DMEM中。7
含有2×10 个细胞/mL的0.1ml的Colon26细胞皮下注射到雄性BALB/c小鼠(5周龄，体重为20g)的背部，以获得携带实体瘤的小鼠。经证实，Colon26细胞接种后7天，按照下面
3
公式计算出的肿瘤体积超过50mm。

[0157] HSPC脂质体l-OHP或游离l-OHP通过静脉内给药，剂量按照l-OHP为4.2mg/kg。TS-1口服给药，剂量按照替加氟为6.9mg/kg。HSPC脂质体l-OHP和游离l-OHP在细胞接种后的第14天和第21天给药，TS-1从细胞接种后7天直到实验结束每天给药。

[0158] 以与测试实施例2中相同的方式评价了其他的抗肿瘤效果与副作用。

[0159] 从图8所示的结果清楚看到，HSPC脂质体l-OHP加TS-1的联合疗法的抗肿瘤效果高于游离l-OHP加TS-1的联合。然而，图9所示结果清楚表明，体重变化在TS-1与HSPC脂质体l-OHP和TS-1与游离l-OHP的联合疗法间无显著差异。也就是说，未观察到毒性显著增加。

[0160] 测试实施例7

[0161] 按照与测试实施例6相同的方式配制了药物制剂。将得到的药物制剂给予携带肿瘤的小鼠，并监测小鼠的存活天数。

[0162] 从图10所示的结果清楚看到，与游离l-OHP加TS-1的联合相比，HSPC脂质体l-OHP加TS-1的联合疗法显示了延长的存活率。

[0163] 以上显示的结果表明通过把l-OHP封装在脂质体中，即含l-OHP的脂质体制剂，含l-OHP的脂质体与TS-1联合时的抗肿瘤效果与存活率可以显著增加，而毒性水平与l-OHP和TS-1联合给药的情况几乎相同。抗肿瘤活性的增加可能归功于l-OHP改善的生物分布和增强的肿瘤定位，这是其优化的脂质体化(liposomalization)的结果。

[0164] 本发明揭示了通过把l-OHP封装在脂质体制剂中，l-OHP加上含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药的联合疗法的抗肿瘤活性可以得到加强，并且未发现l-OHP的脂质体化造成的毒性。这提示l-OHP脂质体制剂与含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸钾的组合药的联合疗法是有希望的癌症疗法。

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