相关的申请

本申请是1993年3月19日递交的U.S.系列号08/034455的部 分继续申请。 本发明提要

本发明涉及用式I化合物表示的非肽内皮素受体拮抗剂，含有这 些化合物的药物组合物，以及包含本发明化合物的各种疗法。本发明 的化合物是特别适用于治疗下列疾病的治疗剂，这些疾病为哮喘、高 血压、肺动脉高血压、动脉硬化、充血性心率衰竭、肾衰竭，特别是 局部缺血后肾衰竭、环孢菌素肾中毒、血管痉挛、血管再狭窄、大脑 和心脏局部缺血和其他局部缺血症、心肌梗塞、雷诺病、良性前列腺 增生、肠炎症、包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，以及其他炎症， 或由内皮素引起或与之相联系的内毒素休克。

本发明还构成了对抗在哺乳动物，包括人类中的内皮素受体的方 法，其包括对需要该种治疗的哺乳动物给予有效量的式I化合物。 本发明的背景

内皮素是由内皮细胞产生的21-氨基酸肽。该肽不仅由内皮细 胞分泌，也由气管上皮细胞或从肾细胞分泌。内皮素(ET-1)具 有血管收缩能力。其血管收缩效果通过在血管平滑肌细胞上将内皮素 结合到其受体上引起。1-3

内皮素-1(ET-1)是最近定义的三种有血管收缩能力的肽 之一，其他两种包括内皮素-2(ET-2)和内皮素-3(ET-3)， 它们的序列与ET-1的不同之处分别在于两个和六个氨基酸片断。4

与正常的含量相比，人们发现在高血压、急性心肌梗塞、肺动脉 高血压、雷诺病或动脉硬化的病人的血液中或哮喘病人的呼吸道的洗 涤液中内皮素含量增高。5-8

大脑血管痉挛实验模型和急性肾衰竭的第二模型得到这样的结论， 即内皮素是引起大脑血管痉挛后蛛网膜下出血和肾衰竭的一种传递 质。9-10

人们还发现内皮素控制许多生理物质释放，如血管紧张肽原酶， 前房促尿钠排泄肽，内皮素衍生的释放因子(EDRF)、血栓烷A2，14 前列环素、去甲肾上腺素、血管紧张肽H和物质P，11-16而且，内 皮素引起胃肠道平滑肌和子宫平滑肌收缩。17-19内皮素还被证明会 促进鼠血管平滑肌细胞生长，这提示可能与动脉肥大有关。

内皮素受体以高浓度存在于外周末梢组织以及中枢神经系统中， 大脑内皮素给药被证明会诱导动物行为改变，这表明内皮素在控制神 经功能中起重要作用。21

内毒素被证明促进内皮素的释放。这一发现提示内皮素是内毒素 诱导的疾病的重要传递质。22-23

一项研究表明，加入肾细胞培养物中的环孢菌素增加了内皮素分 泌。24另一项研究表明，将环孢菌素对鼠给药导致其肾小球过滤速率 降低和血压升高，这与循环的内皮素含量明显增加有关。这种环孢菌 素诱发的肾衰竭可以通过给药抗内皮素抗体抑制。25这些研究表明 内皮素与环孢菌素诱发的肾衰竭的发病机制明显有关。

最近的一项对充血性心率衰竭病人的研究证明血浆中的内皮素含 量升高与该疾病的严重性之间很相关。26

内皮素是一种内源性物质，其直接或间接(通过各种其他内源性 物质的控制释放)诱导血管或非血管平滑肌的持续收缩。它的过量产 生或过量分泌被认为导致高血压、肺动脉高血压、雷诺病、吼病、急 性肾衰竭、心肌梗塞、心绞痛、动脉硬化、大脑血管痉挛和大脑梗塞 的一种因素。参见A.M.Doherty，Endothelin：A New Challenge， J.Med.Chem.，35，1493-1508(1992)。

专门抑制内皮素与其受体结合的物质被认为阻滞内皮素的生理作 用，可用于治疗与内皮素相关的疾病的病人。

本发明的新化合物可用作非肽内皮素拮抗剂，其在任何授权的专 利或公开的专利申请中没有被公开过。揭示作为内皮素拮抗剂的链状 或环状肽化合物的已公开的专利申请如下：Fujisawa在欧洲专利申请 EP-457195和专利合作条约(PCT)国际申请No.WO93/10144， Banyu在EP-436189和460679，Immunopharmaceutics Inc.在WO 93/225580，Warner Lambert Co.WO92/20706和Takeda Chemical Ind.在EP-528312，EP-543425，EP-547317和WO 91/13089。

Fujisawa还公开了两种非肽内皮素拮抗剂化合物：蒽醌衍生物， 通过EP-405421和US5187195中的使用(S-)链霉菌属 (Streptomyces sp.)No.89009的发酵方法生产；和一种4-苯氧 基苯酚衍生物，通过GB2259450中的使用Penicillium citreonigrum F-12880的发酵方法生产。Shionogi和Co.还公开了非肽内皮素拮 抗剂三萜化合物，其通过WO92/12991中的使用Myrica cerifera 的发酵方法生产。

公开在专利文献中的非肽内皮素拮抗剂化合物是：1)Roussel- Uclaf在EP-498723中公开的取代的(1，4-喹啉氧基)甲基二苯 基羧酸系列；2)由Hoffmann-La Roche在EP-510526和EP- 526708中公开的取代方式不同的N-(4-嘧啶基)苯磺酰胺系列； 3)由E.R.Squibb & Sons分别在EP-558258和EP-569193中 公开的萘磺酰胺和苯磺酰胺系列；4)在WO93/23404中的 Immunopharmaceutics Inc.的用3-(3-吲哚基甲基)-1，4 -二氮杂-2，5-二氧代二环[4.3.0]壬烷-9-羧酸表示的系列 化合物；5)Takeda Chemical Ind.在EP-562599中公开的用亚 氨基磺酰基取代基取代的稠合的[1，2，4]噻二唑系列；和6) Smith-Kline Beecham Corp.在WO/93/08779中公开的1，2- 二氢化茚和茚衍生物系列。

                        参考文献 1 Nature，332，411-415(1988). 2 FEBS Letters，231，440-444(1988). 3 Biochem.Biophys.Res.Commun.154，868-875(1988). 4 TiPS，13，103-108，March 1992. 5 Japan J.Hypertension 12，79(1989). 6 J.Vascular Medicine Biology，2，207(1990). 7 J.Am.Med.Association，264，2868(1990). 8 The Lancet，ii，207(1990)and The Lancet，ii，747-748(1989). 9 Japan.Soc.Cereb.Blood Flow & Metabol.1，73(1989). 10 J.Clin.Invest.，83，1762-1767(1989). 11 Biochem.Biophys.Res.Comm.157，1164-1168(1988). 12 Biochem.Biophys.Res.Comm.155，167-172(1989). 13 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85，9797-9800(1989). 14 J.Cardiovasc.Pharmacol.，13，589-592(1989). 15 Japan.J.Hypertension 12，76(1989). 16 Neuroscience Letters，102，179-184(1989). 17 FEBS Letters，247，337-340(1989). 18 Eur.J.Pharmacol.154，227-228(1988). 19 Biochem.Biophys.Res.Commun.，159，317-323(1989). 20 Atherosclerosis，78，225-228(1989). 21 Neuroscience Letters，97，276-279(1989). 22 Biochem.Biophys.Res.Commun.161，1220-1227(1989). 23 Acta.Physiol.Scand.，137，317-318(1989). 24 Eur.J.Pharmacol.，180，191-192(1990).     25 Kidney Int.37，1487-1491(1990). 26 Mayo Clinic Proc.，67，719-724(1992). 本发明的详细说明

本发明涉及结构式I的新化合物及其可药用的盐： 其中：

R1、R2、R3a和R3b分别是：

    (a)H，

    (b)F，Cl，Br，或I

    (c)-NO2，

    (d)-NH2，

    (e)-NH(C1-C4)烷基，

    (f)-N[(C1-C4)-烷基]2，

    (g)-SO2NHR7，

    (h)-CF3，

    (i)(C1-C6)-烷基，

    (j)-OR7，

    (k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

    (l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，

(m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，

(n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，

(o)-O-(CH2)m-OR7，

(p)-CONR7R11

(q)-COOR7，或

(r)-苯基； 相邻碳原子上的R1和R2可以结合在一起形成环状结构： A表示：

a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，

b)-Y-C(R4)＝N-，

c)-Y-N＝C(R4)-，

d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，

e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，

f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，

g)-N＝C(R4)-Y-，

h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或

i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-； n是0，1或2： m是2，3或4； s是1或2； Y是-O-，-S(O)n-和NR7： R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基或(C2-C5)-烯基，

    其中每个基团是未取代的或用选自下列的一个或两

    个取代基取代：

    i)-OH，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

    iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

    v)-NHR7，

    vi)-COOR7，

    vii)-CONHR7，

    viii)-OCOR11，或

    ix)-CONR7R11，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I，

(e)CF3，

(f)-COOR7，

(g)-CONR7R11，

(h)-NR7R11，

(i)-NR7CONR7R11，

(j)-NR7COOR11，

(k)-SO2NR7R11，

(l)-O-(C1-C4)-烷基，

(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(n)-NHSO2R11； R6是：

(a)H，

(b)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或用下列的

    一个取代基取代

    i)-OH，

    ii)-NR7R11，

    iii)-COOR7，

    iv)-CONHR7，或

    v)-CONR7R11； R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，

(d)(C1-C5)-烷基苯基，或

(e)(C3-C7)-环烷基； R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用一个选自

    下列的取代基取代：

    (i)-苯基

    (ii)-(C3-C7)-环烷基，

    (iii)-NR7R11，

    (iv)-吗啉-4-基，

    (v)-OH，

    (vi)-CO2R7，或

    (vii)-CON(R7)2，

(c)苯基，其为未取代的或用一个选自下列的取代基取代：

    (i)(C1-C4)-烷基

    (ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    (iii)-CONR7R11，

    (iv)F，Cl，Br或I，或

    (v)-COOR7R9和R10分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用(C3

    -C7)-环烷基或-CO2R7取代，

(C)(C2-C6)-烯基，

(d)(C2-C6)-炔基，

(e)Cl，Br，F，I，

(f)(C1-C6)-烷氧基

(g)全氟-(C1-C6)-烷基，

(h)(C3-C7)-环烷基，其为未取代的或用(C1

    -C6)-烷基取代，

(i)苯基，

(j)(C1-C6)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，

(k)羟基-(C1-C6)-烷基，

(l)-CF3，

(m)-CO2R7，

(n)-OH，

    (o)-NR7R11，

    (p)-[(C1-C6)-烷基]NR7R11，

    (q)-NO2，

    (r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，

    (s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或

    (t)-CON(R7)2；

在相邻碳原子上的R9和R10可以结合在一起，形成稠合苯环， 其为未取代的或用一个选自下列的取代基取代：(C1-C6)-烷 基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C7)-环烷基和(C1- C6)-烷基-(C3-C7)-环烷基，

R11是：

    (a)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用一个选自

        下列的取代基取代：

        i)-OR7，

        ii)-N[R7]2，

        iii)-NH2，

        iv)-COOR7，或

        v)-N[CH2CH2]2Q；

    (b)芳基，其被定义为苯基或萘基，是未取代的或用一个

        或两个选自下列的取代基取代：

        i)(C1-C4)-烷基，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-CO[NR7]2，

        iv)F，Cl，Br或I，

        v)-COOR7，

        vi)-NH2，

        vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

        viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

         ix)-CON[CH2CH2]2Q；

    (c)-(C1-C4)-烷基芳基，其中芳基如上述定义，

    (d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

在相同氯原子上的R7和R11可以结合在一起形成选自吗啉基、 哌嗪基或吡咯基的环，或

Q是O，S或-NR7；

R12是：

    (a)H，

    (b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用一个或

        两个选自下列的取代基取代：

        i)-OH，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-O-(C1-C4)-环烷基，

        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

        v)-NR7R11，

        vi)-COOR7，

        vii)-CONHR7，

        viii)-OCOR11，

        ix)-CONR7R11，

x)-NR7CONR7R11，

xi)-NR7COOR11，

xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

xiii)-SO2NR7R11， (c)(C3-C7)-环烷基， (d)-OR7， (e)-COOR7， (f)-CONH2， (g)-CONR7R11， (h)-CONR7CO2R7， (i)-NH2， (j)-NR7R11， (k)-NR7CONR7R11， (l)-NR7COOR11， (m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)， (n)-SO2NR7R11， (o)-S(O)2NR7COR11， (p)-S(O)2NR7CO2R11， (q)-S(O)2NR7CONR7R11， (r)-NHSO2R11，     (s)-NR7SO2NR7R11， (t)-CONHSO2R11， (u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并

且可以进一步被取代成为(C1-C6)烷基酯或

酰胺，或

(v) X是：

(a)-O-，

(b)-S(O)n-，

(c)-NR7-，

(d)-CH2O-，

(e)-CH2S(O)n-，

(f)-CH2NR7，

(g)-OCH2-，

(h)-N(R7)CH2-，

(i)-S(O)nCH2-，或

(j)-单键； Z是：

(a)-CO2H，

(b)-CO2R13，

(c)-CONH-(四唑-5-基)，

(d)-CONHSO2OR11， (e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

其为未取代的或用一个或两个选自下列的取代基取

代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NH2，

vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，

ix)-苯基，

x)-OH，

xi)-OCH2CH2OH，

xii)-CF3； (f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基为

未取代的或用如同在R4(b)中定义的取代基取代： (g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基， (h)四唑-5-基， (i)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶

基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一个

或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NR7CONR7R11，和

vii)-NR7COOR11； (j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如上述Z(d)中的定

义， (k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基为

未取代的或用如同在R4(b)中定义的取代基取代， (l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基， (m)-SO2NHCO-杂芳基，其中杂芳基如同上述Z(g)

    中的定义，

(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基相同或不同，

(o)-PO(OR7)2，其中R7相同或不同，或

(P)-PO(R11)OR7； R13是：

(a)(C1-C4)-烷基，

(b)CHR14-O-COR15，

(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，

(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，

(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，

    其中y是1或2，

(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基

    或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取

    代， R14和R15分别是(C1-C6)-烷基或苯基。 本发明的一个具体实例是结构式II的化合物或其可药用的盐： 其中：

R1、R2、R3a和R3b分别是：

    (a)H，

    (b)F，Cl，Br，或I，

    (c)-NO2，

    (d)-NH2，

    (e)-NH(C1-C4)-烷基，

    (f)-N[(C1-C4)-烷基]2，

    (g)-SO2NHR7，

    (h)-CF3，

    (i)(C1-C6)-烷基，

    (j)-OR7，

    (k)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

    (l)-NHCO-(C1-C4)-烷基，

    (m)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，

    (n)-CH2O-(C1-C4)-烷基，

    (o)-O-(CH2)m-OR7，

    (p)-CONR7R11，或

    (q)-COOR7； 相邻碳原子上的R1和R2可以结合在一起形成环结构： A表示：

a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，

b)-Y-C(R4)＝N-，

c)-Y-N＝C(R4)-，

d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，

e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，

f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，

g)-N＝C(R4)-Y-，

h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或

i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-； m是2，3或4； n是0，1或2； s是1或2： Y是-O-，-S(O)n-和NR7； R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C5)-烷基或(C2-C6)-烯基，

    其中每个基团为未取代的或用一个或两个选自下列

    的取代基取代：

    i)-OH，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

    iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

    v)-NHR7，

    vi)-COOR7，

    vii)-CONHR7，

    viii)-OCOR11，或

    ix)-CONR7R11，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I，

(e)CF3，

(f)-COOR7，

(g)-CONR7R11，

(h)-NR7R11，

(i)-NR7CONR7R11，

(j)-NR7COOR11，

(k)-SO2NR7R11，

(l)-O-(C1-C4)-烷基，

(m)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(n)-NHSO2R11； R6是：

(a)H，

(b)(C1-C4)-烷基，其为未取代的或用一个或

    两个选自下列的取代基取代：

    i)-OH，

    ii)-NR7R11，

    iii)-COOR7，

    iv)-CONHR7，或

    v)-CONR7R11； R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，

(d)(C1-C5)-烷基苯基，或

(e)(C3-C7)-环烷基； R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用一个或两

    个选自下列的取代基取代：

    (i)-苯基

    (ii)-(C3-C7)-环烷基，

    (iii)-NR7R11，

    (iv)-吗啉-4-基，

    (v)-OH，

    (vi)-CO2R7，或

    (vii)-CON(R7)2，或

(c)苯基， R9和R10分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用(C3-

    C7)-环烷基或-CO2R7取代，

(C)(C2-C6)-烯基，

    (d)(C2-C6)-炔基，

    (e)Cl，Br，F，I，

    (f)(C1-C6)-烷氧基

    (g)全氟-(C1-C6)-烷基，

    (h)(C3-C7)-环烷基，其为未取代的或用(C1

        -C6)-烷基取代，

    (i)苯基，

    (j)(C1-C6)-烷基-S(O)n-(CH2)n-，

    (k)羟基-(C1-C6)-烷基，

    (l)-CF3，

    (m)-CO2R7，

    (n)-OH，

    (o)-NR7R11，

    (p)-[(C1-C6)-烷基]NR7R11，

    (q)-NO2，

    (r)-(CH2)n-SO2-N(R7)2，

    (s)-NR7CO-(C1-C4)-烷基，或

    (t)-CON(R7)2：

在相邻碳原子上的R9和R10可以结合在一起，形成稠合苯环， 其为未取代的或用(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、 (C3-C7)-环烷基和(C1-C6)-烷基-(C3-C7) -环烷基取代，

R11是：

    (a)(C1-C6)-烷基，其为未取代的或用一个选自

        下列的取代基取代：

        i)-OR7，

        ii)-N[R7]2，

        iii)-NH2，

        iv)-COOR7，或

        v)-N[CH2CH2]2Q；

    (b)芳基，其定义为苯基或萘基，其为未取代的或用一个

        或两个选自下列的取代基取代：

        i)(C1-C4)-烷基，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-CO[NR7]2，

        iv)F，Cl，Br或I，

        v)-COOR7，

        vi)-NH2，

        vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

        viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

        ix)-CON[CH2CH2]2Q；

    (c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，

    (d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗啉 基、哌嗪基或吡咯基，或 Q是O，S或-NR7； R12是：    

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代或用一个或两

    个选自下列的取代基取代：

    i)-OH，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-O-(C1-C4)-环烷基，

    iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

    v)-NR7R11，

    vi)-COOR7，

    vii)-CONHR7，

    vii)-OCOR11，

    ix)-CONR7R11，

    x)-NR7CONR7R11，

    xi)-NR7COOR11，

    xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

    xiii)-SO2NR7R11，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)-OR7，

(e)-COOR7，

(f)-CONH2，

(g)-CONR7R11，

(h)-CONR7CO2R7，

(i)-NH2，

(j)-NR7R11，

(k)-NR7CONR7R11，

(l)-NR7COOR11，

(m)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，

(n)-SO2NR7R11，

(o)-S(O)2NR7COR11，

(p)-S(O)2NR7CO2R11，

(q)-S(O)2NR7CONR7R11，

(r)-NHSO2R11，

(s)-NR7SO2NR7R11，

(t)-CONHSO2R11，

(u)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并

    可以进一步被取代成为(C1-C6)-烷基酯或

    酰胺，或

(v) X是：

(a)-O-，

(b)-S(O)n-，

(c)-NR7，

(d)-CH2O-，

(e)-CH2S(O)n-，

(f)-CH2NR7-，

(g)-OCH2-，

(h)-N(R7)CH2-，

(i)-S(O)nCH2-，或

(j)-单键； Z是： (a)-CO2H， (b)-CO2R13， (c)-CONH-(四唑-5-基)， (d)-CONHSO2OR11， (e)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

其为未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，    

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NH2，

vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，

ix)-苯基，

x)-OH，

xi)OCH2CH2OH，

xii)CF3； (f)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基为

未取代或用如同在R4(b)中定义的取代基取代， (g)-CONHSO2-(C1-C4)-全氟烷基， (h)-四唑-5-基， (i)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基，吡啶

基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其为未取代或用一

个或两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CONR7R11，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NR7CONR7R11，和

    vii)-NR7COOR11；

(j)-SO2NHCO-芳基，其中芳基如同上述Z(d)中的

    定义，

(k)-SO2NHCO-(C1-C8)-烷基，其中烷基为

    未取代或用如同R4(b)中定义的取代基取代，

(l)-SO2NHCO-(C1-C4)-全氟烷基，

(m)-SO2NHCO-杂芳基，其中杂芳基如同Z(g)中的

    定义，

(n)-SO2NHCON(R11)2，其中R11基团可相同或不

    同，

(o)-PO(OR7)2，其中R7基团可以相同或不同，或

(p)-PO(R11)OR7： R13是：

(a)(C1-C4)-烷基，

(b)CHR14-O-COR15，

(c)CH2CH2-N[(C1-C2)-烷基]2，

(d)CH2CH2-N[CH2CH2]2O，

(e)(CH2CH2O)y-O-[(C1-C4)-烷基]，

    其中y是1或2，

(f)苯基、萘基、CH2-苯基或CH2-萘基，其中苯基

    或萘基未取代或用CO2-(C1-C4)-烷基取

    代， R14和R15分别是(C1-C6)-烷基或苯基。 式II化合物的一个具体实例是式III化合物及其可药用的盐： 其中：

R1、R2、R3a和R3b分别是：

    (a)H，

    (b)F，Cl，Br，或I，

    (c)-NO2，

    (d)(C1-C6)-烷基，

    (e)-OR7，

    (f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，

    (g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，

    (h)-O-(CH2)m-OR7，

    (i)-CONR7R11，或

    (j)-COOR7；

在相邻碳原子上的R1和R2可以结合在一起形成环结构：

A表示：

    a)-Y-C(R4)＝C(R5)-，

    b)-Y-C(R4)＝N-，

    c)-Y-N＝C(R4)-，

    d)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，

    e)-Y-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-，

    f)-C(R4)＝C(R5)-Y-，

    g)-N＝C(R4)-Y-，

    h)-C(R6)(R6)-C(R6)(R6)-Y-，或

    i)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-； m是2，3或4； n是0，1或2； s是1或2； Y是-O-，-S-和NR7； R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I， 

(e)-NR7COOR11，

(f)-SO2NR7R11，

(g)-O-(C1-C4)-烷基，

(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(i)-NHSO2R11； R6是：

(a)H，或

(b)(C1-C4)-烷基， R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，或

(d)苄基， R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，或

(c)苯基， R9和R10分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代或用(C3-

    C7)-环烷基取代，

(c)Cl，Br，F，I，

(d)(C1-C6)-烷氧基，或

(e)羟基-(C1-C6)-烷基， R11是：

(a)(C1-C6)-烷基，其为未取代或用一个选自

    下列的取代基取代：

    i)-OR7，

    ii)-N[R7]2，

    iii)-NH2，

    iv)-COOR7，或

    v)-N[CH2CH2]2Q；

(b)芳基，其定义为苯基或萘基，其为未取代或用一个

    或两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CO[NR7]2，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NH2，        vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，        viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

    ix)-CON[CH2CH2]2Q；

(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，

    (d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

在同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗 啉基、哌嗪基、吡咯基，或

Q是O，S或-NR7；

R12是：

    (a)H，

    (b)(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代或用一

        个或两个选自下列的取代基取代：

        i)-OH，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-O-(C1-C4)-环烷基，

        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

        iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

        v)-NR7R11，

        vi)-COOR7，

        vii)-CONHR7，

        viii)-OCOR11，

        ix)-CONR7R11，

        x)-NR7CONR7R11，

        xi)-NR7COOR11，

        xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

        xiii)-SO2NR7R11，

(c)-COOR7，

(d)-CONH2，

(e)-CONR7R11，

(f)-CONR7CO2R7，

(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

(h)-CONHSO2R11，

(i)-SO2NR7R11，

(j)-NR7SO2NR7R11，

(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其

    可以进一步被取代成为(C1-C6)-烷基酯或

    酰胺，或

(l) X是：

(a)-O-，

(b)-NR7-，或

(c)-单键； Z是：

(a)-CO2H，

(b)-CO2R13，

(c)-CONH-四唑-5-基， (d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

其未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NH2，

vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，

ix)-苯基； (e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未

取代或用如同在R4(b)中定义的取代基取代，

其为未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代： (f)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶

基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其为未取代或用一

个或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NR7CONR7R11，和

vii)-NR7COOR11； (g)-四唑-5-基，和 R13是：(C1-C4)-烷基。 式III化合物的一个小类是式IV化合物及其可药用的盐： 其中：

R1和R2连在一起形成环结构： A表示：

a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或

b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-； s是1或2； Y是-O-； R3a是

(a)H，

(b)F，Cl，Br，或I，

(c)(C1-C6)-烷基，

(d)-OR7，

(e)-O-(CH2)m-OR7，

(f)-CONR7R11，或

(g)-COOR7； m是2，3或4； R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I，

(e)-NR7COOR11-

(f)-SO2NR7R11，

(g)-O-(C1-C4)-烷基，

(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(i)-NHSO2R11； n是0，1或2， R6是：

(a)H，或

(b)(C1-C4)-烷基， R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，或

(d)苄基， R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，或

(c)苯基， R9是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其为未取代或用(C3-

    C7)-环烷基取代，

(c)Cl，Br，F，I，

(d)(C1-C6)-烷氧基，或

(e)羟基-(C1-C6)-烷基， R11是：

(a)(C1-C6)-烷基，其为未取代或用一个选自

    下列的取代基取代：

    i)-OR7，

    ii)-N[R7]2，

    iii)-NH2，

    iv)-COOR7，或

    v)-N[CH2CH2]2Q；

(b)芳基，其定义为苯基或萘基，其未取代或用一个或

    两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，    

    iii)-CO[NR7]2，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NH2，

    vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

    viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

        ix)-CON[CH2CH2]2Q；

    (c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，

    (d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

在同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗 啉基、哌嗪基或吡略基，或

Q是O，S或-NR7；

R12是：

    (a)H，

    (b)(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代或用一

        个或两个选自下列的取代基取代：

        i)-OH，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-O-(C1-C4)-环烷基，

        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

        iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

        v)-NR7R11，

        vi)-COOR7，

        vii)-CONHR7，

        viii)-OCOR11，

        ix)-CONR7R11，

        x)-NR7CONR7R11，

        xi)-NR7COOR11，

    xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

    xiii)-SO2NR7R11，

(c)-COOR7，

(d)-CONH2，

(e)-CONR7R11，

(f)-CONR7CO2R7，

(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

(h)-CONHSO2R11，

(i)-SO2NR7R11，

(j)-NR7SO2NR7R11，

(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，其

    可以进一步被取代成为(C1-C6)-烷基酯或

    酰胺，或

    (l) X是：

(a)-O-，

(b)-NR7-，或

(c)-单键； Z是：

(a)-CO2H， (b)-CO2R13， (c)-CONH-四唑-5-基， (d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

为未取代的或用一个或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，    

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NH2，

vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，

ix)-苯基； (e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未

取代或用如同在R4(b)中定义的取代基取代， (f)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶

基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一个

或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，    

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NR7CONR7R11，和

vii)-NR7COOR11，或

    (g)-四唑-5-基，和

R13是：(C1-C4)-烷基。

式II化合物的第二个实例是式V化合物及其可药用盐： 其中：

R1、R2、R3a和R3b分别是：

    (a)H，

    (b)F，Cl，Br，或I，

    (c)-NO2，

    (d)(C1-C6)-烷基，

    (e)-OR7，

    (f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，

    (g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，

    (h)-O-(CH2)m-OR7，

    (i)-CONR7R11，或

    (j)-COOR7；

        m是2，3或4，

    R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I，

(e)-NR7COOR11，

(f)-SO2NR7R11，

(g)-O-(C1-C4)-烷基，

(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(i)-NHSO2R11； n是1，0或2， R6是：

(a)H，

(b)(C1-C4)-烷基， R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，或

(d)苄基， R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，或

(c)苯基， R9和R10分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-C7)

    -环烷基取代，

(c)Cl，Br，F，I，

(d)(C1-C6)-烷氧基，或

(e)羟基-(C1-C6)-烷基， R11是：

(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一个选自下

    列的取代基取代：

    i)-OR7，

    ii)-N[R7]2，

    iii)-NH2，

    iv)-COOR7，或

    v)-N[CH2CH2]2Q；

(b)芳基，其定义为苯基或萘基，其未取代或用一个或

    两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CO[NR7]2，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NH2，

    vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

    viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

    ix)-CON[CH2CH2]2Q；

(c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，

(d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

在同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗 啉基、哌嗪基、或吡咯基，或

Q是O，S或-NR7；

R12是：

    (a)H，

    (b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一个或两个

        选自下列的取代基取代：

        i)-OH，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-O-(C1-C4)-环烷基，

        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，

        iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

        v)-NR7R11，

        vi)-COOR7，

        vii)-CONHR7，

        viii)-OCOR11，

        ix)-CONR7R11，

        x)-NR7CONR7R11，

        xi)-NR7COOR11，

        xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

        xiii)-SO2NR7R11，

    (c)-COOR7，

    (d)-CONH2，

    (e)-CONR7R11，

(f)-CONR7CO2R7，

(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

(h)-CONHSO2R11，

(i)-SO2NR7R11，

(j)-NR7SO2NR7R11，

(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并

    可以进一步被取代成为(C1-C6)-烷基酯或

    酰胺，或

(l) X是：

(a)-O-，

(b)-NR7-，或

(c)-单键； Z是：

(a)-CO2H，

(b)-CO2R13，

(c)-CONH-四唑-5-基，

(d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

    其未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CONR7R11，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NH2，

    vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

    viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

    ix)-苯基；

(e)-CONHSO2-烷基，其中烷基未取代或用如同在R4

(b)中定义的取代基取代，

(f)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

    呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

    噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶

    基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一个

    或两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CONR7R11，

    iv)F，Cl，Br orI，

    v)-COOR7，

    vi)-NR7CONR7R11，和

    vii)-NR7COOR11，或

(g)-四唑-5-基，和 R13是：(C1-C4)-烷基。 式II化合物的第三个实例是式VI化合物及其可药用盐： 其中：

R1和R2用下列环结构表示： A表示：

a)-Y-[C(R6)(R6)]s-Y-，或

b)-C(R4)＝C(R5)-C(R4)＝C(R5)-； s是1或2； Y是-O-、-S-和NR7； R3a和R3b分别是：

(a)H，

(b)F，Cl，Br，或I，

(c)-NO2，

(d)(C1-C6)-烷基，

(e)-OR7，

(f)-NHCO-(C1-C4)-烷基，

(g)-NHCO-O(C1-C4)-烷基，

(h)-O-(CH2)m-OR7，

(i)-CONR7R11，或

(j)-COOR7； m是2，3或4； R4和R5分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)(C3-C7)-环烷基，

(d)F，Cl，Br，I，

(e)-NR7COOR11，

(f)-SO2NR7R11，

(g)-O-(C1-C4)-烷基，

(h)-S(O)n-(C1-C4)-烷基，或

(i)-NHSO2R11； n是0，1或2， R6是：

(a)H，或

(b)(C1-C4)-烷基， R7是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，

(c)苯基，或

(d)苄基， R8是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，或

(c)苯基， R9和R10分别是：

(a)H，

(b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用(C3-

    C7)-环烷基取代，

(c)Cl，Br，F，I，

(d)(C1-C6)-烷氧基，或

(e)羟基-(C1-C6)-烷基， R11是：

(a)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一个选自下

    列的取代基取代：

    i)-OR7，

    ii)-N[R7]2，

    iii)-NH2，

    iv)-COOR7，或

    v)-N[CH2CH2]2Q；

(b)芳基，其定义为苯基或萘基，其未取代或用一个或

    两个选自下列的取代基取代：

    i)(C1-C4)-烷基，

    ii)-O-(C1-C4)-烷基，

    iii)-CO[NR7]2，

    iv)F，Cl，Br或I，

    v)-COOR7，

    vi)-NH2，

    vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

    viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，或

        ix)-CON[CH2CH2]2Q；

    (c)-(C1-C4)-烷芳基，其中芳基如同上述定义，

    (d)(C3-C7)-环烷基

    (e)

在同一氮原子上的R7和R11可以结合在一起形成环，其选自吗 啉基、哌嗪基或吡咯基，或

Q是O，S或-NR7；

R12是：

    (a)H，

    (b)(C1-C6)-烷基，其未取代或用一个或两个

        选自下列的取代基取代：

        i)-OH，

        ii)-O-(C1-C4)-烷基，

        iii)-O-(C1-C4)-环烷基

        iv)-S(O)n-(C1-C4)-烷基

        iv)-NR7-(C1-C4)-烷基，

        v)-NR7R11，

        vi)-COOR7，

        vii)-CONHR7，

        viii)-OCOR11，

        ix)-CONR7R11，

        x)-NR7CONR7R11，

        xi)-NR7COOR11，

    xii)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

    xiii)-SO2NR7R11，

(c)-COOR7，

(d)-CONH2，

(e)-CONR7R11，

(f)-CONR7CO2R7，

(g)-C(R6)(OH)-C(R6)(R7)(OH)，或

(h)-CONHSO2R11，

(i)-SO2NR7R11，

(j)-NR7SO2NR7R11，

(k)-CO-氨基酸，其中氨基酸定义为L-或D-氨

    基酸，其选自Ala、Ile、Phe、Asp、Pro和Val，并

    可以继续被取代成为(C1-C6)-烷基酯或酰

    胺，或

(l) X是：

(a)-O-，

(b)-NR7-，或

(c)-单键； Z是：

(a)-CO2H，

(b)-CO2R13， (c)-CONH-四唑-5-基， (d)-CONHSO2-芳基，其中芳基定义为苯基或萘基，

其未取代或用一个或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NH2，

vii)-NH[(C1-C4)-烷基]，

viii)-N[(C1-C4)-烷基]2，

ix)-苯基； (e)-CONHSO2-(C1-C8)-烷基，其中烷基未

取代或用如同在R4(b)中定义的取代基取代， (f)-CONHSO2-杂芳基，其中杂芳基定义为咔唑基、

呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪唑基、异

噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、哌嗪基、吡啶

基、嘧啶基、嘌呤基或喹啉基，其未取代或用一个

或两个选自下列的取代基取代：

i)(C1-C4)-烷基，

ii)-O-(C1-C4)-烷基，

iii)-CONR7R11，

iv)F，Cl，Br或I，

v)-COOR7，

vi)-NR7CONR7R11，和

vii)-NR7COOR11，或

    (g)-四唑-5-基，和

R13是：(C1-C4)-烷基。 式I化合物的具体实例是： 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-甲基 苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(4-苯氧 基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(4-苯基 苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-羧基 苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-亚 乙二氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4，5 -三甲氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-亚 甲二氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-二 甲氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，5-二 甲氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-四唑-5-基)苯氧基]-2-(3 -溴苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-溴苯 基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(2-萘基) 乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(2 -萘基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(3 -甲氧基苯基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羟乙基)苯氧基]-2- (2-萘基)乙酸； 2-[(2，6-二丙基-4-(1-羟戊基)苯氧基]-2-(2 -萘基)乙酸； 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯基乙酸； 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-二氯 苯基)乙酸； 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-溴苯基) 乙酸； 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酸； 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-甲氧基 苯基)乙酸； (N-苯磺酰基)-2-[(4-N-苯磺酰基)羧酰胺基-2，6 -二丙基苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酰胺； (N-4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯 氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-苯基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-氯苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(5-异丁基噻吩-2-基磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基- 2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯 氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-二甲氨基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基 苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-甲氧羰基苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基 苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-氯苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(3-氯苯磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(苯基甲磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)- 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(丹磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基)-2- (3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-甲氧基羰基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺；     N-(4-苯基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)- 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-氯苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)- 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(5-异丁基噻吩-2-基磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙 基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-甲氧基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-二甲氨基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-甲基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)- 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-甲氧羰基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(2-氯苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(3-氯苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(苯基磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2- (3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(丹磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧酰胺基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基 乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐； α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基 乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4-羧基苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-甲氧羰基) -α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧基苯氧基) -α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧酰胺基苯 氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羟甲基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酰基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基 乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基苯氧基)-3，4 -亚甲二氧基苯基乙酰胺； α-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酸； α-(2-(2-羟乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酸； α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基 乙酸； α-(4-羟甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基 乙酸； α-(4-(2-羟乙基)-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二 氧基苯基乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-羧乙基)苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺； α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧 基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(4-异丙基苯磺 酰基)羧酰胺基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4- 亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-羧酰胺基基-2-丙基苯 氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-甲基羧酰胺基)- 2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羟乙基羧酰胺 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-吗啉基羧酰胺基) -2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-甲基丁基羧酰 胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-羧基甲基羧酰胺基) -2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(L-Ala-OEt) 羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-乙氧羧基乙基 羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(L-Ala)羧酰 胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羧乙基羧酰胺 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-羟丙基羧酰胺 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-四唑-5-基羧酰 胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-(吗啉-4- 基)丙基羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe) 羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(D-Ala)羧酰 胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧甲基丙基) 羧酰胺基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧丙基)羧 酰胺基)-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-异丙基氨基甲酰基) 氨基-2-正丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰 胺； α-(2-正丙基-4-甲氨基磺酰基苯氧基)-3，4-亚甲二氧 基苯基乙酸； N-(4-异丙基苯磺酰基)-(α-(2-正丙基-4-甲氨基磺酰 基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺钾盐；

本发明的化合物优选的具体实例是： N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐； N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺； N-(4-二甲基氨基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-正丙基苯 氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺；

上述烷基取代基表示给定链长的直链和支链的烃基，如；甲基、 乙基、异丙基、异丁基、新戊基、异戊基，等。

烯基取代基表示经修饰的上述烷基，以致于每个该基团含有碳碳 双键如乙烯基、烯丙基和2-丁烯基。

环烷基表示包含3至8个亚甲基的环，每个环可以用其他烃基取 代基取代或未取代，包括例如环丙基、环戊基、环己基和4-甲基环 己基。

烷氧基取代基表示通过氧桥连接的上述烷基。

杂芳基定义为咔唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噻唑基、咪 唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶 基、嘌呤基或喹啉基。

虽然下述反应图解是相当简略的，但是有机合成技术领域中技术 熟练的人员可以理解，在给定的式I化合物中存在的一个或多个官能 团可以提供与特定的合成顺序不一致的分子。在这种情况下，可以使 用另一个可供选择的合成路线，改变的步骤顺序，或引入保护基或脱 去保护基的方法。在所有情况下，应该选择特定的反应条件，包括试 剂、溶剂、温度和时间，以便这些反应条件与分子中存在的官能度性 质一致。

式I化合物，特别是式III化合物可以用在专利申请WO91/11999 (Merk & Co.；根据专利合作条约于1991年8月22日公开)和US 5,177,095(Merk & Co.，1993年1月5日)中描述的合成非杂 环化合物的反应和方法合成。

下述反应图解是为简化而概括的。进一步地理解为在下面概括的 图解中，除非在本说明书中有更严密地说明，烷基和芳基表示如前面 说明的非官能化或官能化的衍生物。烷基化剂中存在的离去基团Q是 氯、溴、碘、甲磺酸基、对甲苯磺酸基或三氟甲磺酸基(triflate)。

                          图解1

更具体地说，式III、V或VI化合物(式中X是氧、硫或适当取代 的氮)可以按照在图解1中概述的方法合成。在合适的溶剂例如醇 (甲醇、乙醇、异丙醇，等等)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚 砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)和丙酮中，在碱金属盐例如醇盐、碳 酸盐、氢氧化物和氢化物，或有机碱例如三烷基胺或烷基锂存在下， 取代的化合物1可以与烷基化剂2反应，得到化合物3。化合物3中 存在的Z1基可以进一步转变，得到合适的式IV、V或VI化合物。

通常，烷基化剂2可以用在US5,177,095中概述的方法和技术 制备。更具体地说，化合物2(式中Z1是COOR，Q是溴)可以按照 图解2中概述的方法由取代的芳基乙酸4合成。取代的芳基乙酸4用 在合适的醇中在催化量的浓硫酸存在下回流酸或者用其他通用的酯化 方法转化为相应的酯。然后，得到的酯与N-溴琥珀酰亚胺和催化量 的游离基引发剂(例如AISN或过氧化苯甲酰)在四氯化碳中回流，得 到2-溴-芳基乙酸酯5。

                         图解2

用另一种方法，酯5也可以由合适的芳基醛制备(图解3)。醛 6可以与三甲基甲硅腈和催化量的KCN和18-冠-6反应，得到三 甲基甲硅基腈醇7，其再用气体HCl和醇处理，得到2-羟基酯8。 酯8在二氯甲烷中用三苯基膦和四溴化碳处理，得到2-溴芳基乙酸 酯衍生物5。

                     图解3 a.TMSCN，催化量的KCN，CH2Cl2，18-冠-6；b.HCl(g)，EtOH； c.CBr4，Ph3P，CH2Cl2

图解4说明烷基化剂12(式中Ar表示杂环如吲哚)的一般合 成方法。适当取代的氰基吲哚9(取代的吲哚的一般合成方法参考R. K.Brown，Indoles，Part One，Ed.W.J.Houlihan，Vol，25， Chapter，II Wiley-Interscience，New York，1972)用DIBSL- H还原，得到相应的醛，然后，将该醛转化为N-Boc衍生物10。 10与三氯甲烷阴离子[由KOH和CHCl3生成；J.M.Wyvratt et. al.J.Org.Chem.，52,944-945(1987)]反应，接着用DMF中的 含水NaOH处理，得到醇11。醇11用重氮甲烷处理，接着与CBr4/Ph3P反应，得到烷基化剂12。

                         图解4 a.(i)DIBALH甲苯；(ii)Boc2O，DMAP，CH2Cl2b.(i)CHCl3，KOH，DMF，0℃；(ii)NaOH，DME/H2Oc.(i)CH2N2；(ii)CBr4/Ph3P，CH2Cl2

有取代的苯并噁唑或苯并噻唑环的烷基化剂的常用合成方法在图 解5中概述。取代的苯并噁唑14由相应的邻氨基苯酚13通过在回 流条件下与相应的原甲酸反应制备(苯并噁唑的其他合成方法参见 S.A.Lang and Y.Lin，Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.6，1-130，Ed.C.W.Rees；和本说明书中引 用的参考文献)。14用NaBH4还原得到醇15，然后，该醇用重铬 酸吡啶鎓(PDC)氧化，得到相应的醛16。16再按照概述的方法 处理，得到主要的中间体17。用类似的方法，苯并噻唑19也可以 由相应的取代的邻-氨基硫代苯酚18制备。

                              图解5

图解6说明苯并呋喃和二氢苯并呋喃烷基化剂23和25的合成 方法。苯并呋喃21可以由α-苯氧基羰基化合物20经闭环反应制 备[Stoermer and Wehln，Chem.Ber.，35,3549(1902)](苯 并呋喃和二氢苯并呋喃的一般合成方法参见R.C.Elderfield and V.B.Meyer，Heterocyclic Compounds，Vol.2，Chapter 1，Ed. R.C.Elderfield，Wiley；和本说明书中引用的参考文献)。酯21 还原得到醛22，然后将其转化为相应的烷基化剂23。通过21的 催化还原得到的二氢苯并呋喃24可以用图解6中的反应顺序转化为 相应的烷基化剂25。

苯并噻吩26可以用与图解6中概述的苯并呋喃23的合成方法 相似的方法由相应的醛26b合成。苯并噻吩26b可以通过适当取代的邻 -巯基肉桂酸26a的氧化环化(用铁氰化钾的碱溶液)制备[C. Chmelewsky and P.Friedlander，Chem.Ber.，46,1903(1913)]。 (苯并噻吩的一般合成方法参见E.Champaigne in Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.4，Chapter 3-15 Eds.A. Katritzky and C.W.Rees.)。

图解7概述了有适当取代的亚甲二氧基或1，4-二噁烷环的α -溴芳基乙酸酯30和32的常用合成方法。取代的邻苯二酚衍生物 27在二甲基甲酰胺中碳酸铯存在下用合适的二溴化物(式中m是1 或2)处理，得到28。28用DIBALH处理得到醛29，然后按着描 述的方法将其转化为需要的烷基溴。

                           图解6

                           图解7 a.Br-(CH2)m-Br，Cs2CO3，DMF b.DIBALH，甲苯 c.(i)CHCl3，KOH，DMF，0℃；(ii)NaOH，DME/H2O；

(iii)HCl/MeOH；(iv)CBr4/Ph3P，CH2Cl2； d.NBS，AIBN，CCl4

该反应在溶剂中进行，该溶剂与使用的反应物和原料相适应，且 适合于所进行的转换。有机合成领域的技术人员能够意识到，杂环上 的及所使用的反应物中存在的官能度应与将要进行的化学转换相一致。 依据使用的反应和技术，要得到最优产率可能需要改变合成步骤的顺 序或使用保护基团，并在其后脱去保护基。

本发明新的治疗方法中使用的化合物与各种无机、有机酸及碱形 成的盐也在本发明的范围内。这些盐包括铵盐；碱金属盐；例如钠和 钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；与有机碱例如二环己基胺，N- 甲基-D-萄糖胺形成的盐；与氨基酸，例如精氨酸、赖氨酸等形成 的盐。此外也可制得与有机酸和无机酸形成的盐，例如与HCl、HBr、 H2SO4、H3PO4、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、富马酸、樟脑磺酸 形成的盐。

可用常规方法制备上述盐，例如使游离酸或游离碱形式的产物与 一或几当量的适宜的碱或酸在不溶解该盐的溶剂或介质中或在可用减 压或冷冻干燥除去的溶剂如水中进行反应来制备，或者用适当的离子 交换树脂将现有盐的阳离子转换为另一种阳离子来制备相应的盐。

可以理解本发明通式I化合物可在官能团土衍生形成原药衍生物， 该衍生物可在体内转换成母体化合物。原药的给药这一概念已被进行 了广泛地综述(如A.A.Sinkula in Annual Reports in Medicinal Chemistry，Vol 10，R.V.Heinzelman，Ed.，Academic Press，New York London，1975，Ch，31，pp.306-326，H. Ferres，Drugs of Today，Vol 19,499-538(1983)和J.Med. Chem.，18,172(1975))。这些原料的例子包括生理上可接受的和代 谢不稳定的酯衍生物，例如低级烷基酯(如甲基或乙基酯)，芳基酯 (如5-2，3-二氢化茚基酯)，链烯基酯(如乙烯基酯)，烷氧 基烷基酯(如甲氧基甲基酯)，烷硫基烷基酯(如：甲硫基甲基酯)， 链烷酰氧基烷基酯(例如：新戊酰氧基甲基酯)；以及取代的或未经 取代的氨基乙基酯(如：2-二甲基氨基乙基酯)。此外，任何能在 体内生成式I母体化合物的与代谢不稳定酯类似的生理上可接受的式 I化合物的等同物，在本发明的范围内。

此外还可以理解本发明要求保护的式I化合物中的大部分是非对 称性的，并且以对映体的外消旋混合物形式制得，外消旋混合物以及 拆分的单独的对映体均应被认为在本发明范围之内。可以使用有机合 成领域技术人员公知的方法将本发明外消旋化合物拆分为单独的对映 体。例如，可从通式I的外消旋化合物和一种适宜的光学活性的胺、 氨基酸、醇或类似物制得非对映异构体的盐、酯或酰亚胺。非对映异 构体的盐、酯或酰亚胺被分离出来并进行提纯，光学活性的对映体也 被回收，优选的对映体是较为有效的异构体。被拆分的式I化合物的 对映体，其药物上可接受的盐及其原药均在本发明的范围内。

内皮素(ET-1)和两种相关的生物活性肽ET-2和ET- 3广泛分布在哺乳动物组织中，并且可以通过与至少两类不同的内皮 素受体亚型结合，在非血管以及血管组织中诱导许多种生物反应。内 皮素受体除了可在心血管平滑肌、神经和前房部位中找到之外，还可 在胃肠、肾、肺、泌尿生殖器、子宫和胎盘组织中找到。

内皮素是有效的血管收缩肽，因而对于动脉压力-容积的体内平 衡有作用。内皮素能同时增加外周及冠状动脉的阻力，使心输出量降 低，同时提高血浆血管紧张肽原酶的活性。在心房钠尿激素因子、抗 利尿激素和醛甾酮水平升高的同时肾血流速和肾小球滤过率降低。

根据本发明还可以理解，内皮素受体拮抗药可用于预防或减少随 着血管成形术的剥露后形成的再狭窄。由于内皮素释放增加，血管成 形术后这类剥落会导致肌内膜增厚。内皮素作为平滑肌和成纤维细胞， 以及可能是其它类型细胞的生长因子。

内皮素也是一种神经肽，作用于垂体后叶，该垂体后叶调节神经 分泌细胞激素，抗利尿激素和催产素的释放。垂体后叶释放的内皮素 也作为具有如在前面所讨论的大范围作用的循环激素。这包括作用于 内分泌系统，特别是肾上腺。内皮素能提高肾上腺素的血浆浓度。

因而，本发明的新化合物是内皮素受体拮抗药，通过全部或部分 阻止内皮素与其受体的接近，从而具有预防、降低或调节如上讨论的 内皮素的各种生理作用的治疗用途。 内皮素受体结合试验

本发明新化合物与内皮素受体的结合用如下详细描述的试验进行 测定。该试验与Ambar等在Biochem，Biophys，Res，Commun，158, 195-201(1989)中；和Khoog等在FEBS Letters，253,199-202 (1989)中描述的试验相同。

内皮素(ETs)对于各种细胞有许多强有力的作用，它们是通过 与细胞膜上的特定受体相互作用而起作用的。本发明中描述的化合物 作为ET受体的拮抗药。为了识别ET拮抗药并测定其在体内的效力， 建立下述三个配体受体试验。 使用牛主动脉膜制品的受体结合试验

从新宰杀的小牛体内得到胸主动脉，并将其放在湿冰上带至实验 室。除去外膜并沿纵向剖开主动脉。组织腔表面用干酪包布擦洗以除 去内皮层。将该组织在绞肉机内绞碎并将其悬浮于含有0.5mg/mL亮 肽素和7mg/mL抑肽素的冰冷的0.25M蔗糖和5mM tris-HCl(pH 7.4)中。将组织均化两次，然后在4℃，以750xg离心10分钟。用 干酪包布过滤上层清液，并在4℃，以48,000xg再离心30分钟。使 获得的颗粒在上述缓冲液(含有蛋白酶抑制剂)中再悬浮，将等分试 样迅速冷冻，并于-70℃贮藏至使用。将膜稀释于含0.01％人血清 蛋白的50mM KPi和5mM EDTA中。试验重复三次。将试验化合物和 100pM[125I]-内皮素-1(2000～2200Ci/mmole，New England  Nuclear or Amersham提供)放在装有该缓冲液的试管中，然后加 入如上制得的膜。将样品在37℃保温60分钟。保温结束后使样品 经有预湿的(用含2％BSA的水溶液)有玻璃纤维垫的滤器过滤，并用 150mM NaCl，0.1％BSA洗涤。滤器用γ-计数器测试125I放射性。在 100nM未经标记的内皮素-1存在下测定[125I]-内皮素-1的不 可替换性结合[内皮素-1(ET-1)自Peptides International (Louisville，KY)购得，125I-ET-1(2000Ci/mMol)自 Amersham(Arlington Heights，IL)购得]。特异性结合为总的结 合减去不可换性结合。得到替换50％总特异性结合的[125I]-内 皮素-1的抑制浓度(IC50)被做为这类化合物用作ET拮抗药的效 力的尺度。 使用鼠海马膜制剂的受体结合试验

从新宰杀的雄性Sprague-Dawley鼠中取出鼠海马，并将其放置 在含有0.5mg/mL亮肽素，7mg/mL抑肽素A的冰冷的0.25M蔗糖和5mM tris-HCl(pH值为7.4)中。将海马称重，并将其与含有蛋白酶抑 制剂的25体积(湿重体积)冰冷蔗糖缓冲液一起放在Dounce匀化器 中。使用带有A型研磨器的Dounce(玻璃-玻璃)匀化器，在冰中将 海马均化。于4℃，750xg条件下将组织匀浆离心10分钟。上层清 液用浸湿的干酪包布过滤，并在4℃，48,000xg的条件下再离心30分 钟。所得颗粒再次被悬浮在含有蛋白酶抑制剂的蔗糖缓冲液中。将该 制剂的等分试样速冻，并于-70℃下贮存待用。将膜稀释于含0.01％ 人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA(pH7.5)中。试验重复三 次。试验化合物和25pM[125I]-内皮素-1(2000～2200Ci/ mmole，New England Nuclear or Amersham提供)放置在装有该 缓冲溶液的试管中，随后加入如上制得的膜。该样品在37℃保温60 分钟。保温结束后用预湿(用含2％BSA的水溶液)的有玻璃纤维垫 的滤器过滤样品，并用150mM NaCl，0.1％BSA洗涤。滤器用γ-计 数器测试125I的放射性。在100nM未标记的内皮素-1[内皮素-1 (ET-1)自Peptides International(Louisville，KY)购得， 125I-ET-1(2000Ci/mMoL)自Amersham(Arlington Heights， IL)购得]存在下测定[125I]-内皮素-1的不可替换性结合。特 异性结合为总的结合减去不可替换性结合。得到替换50％总特异性 结合的[125I]-内皮素-1的抑制浓度(IC50)被做为这类化合物 用作内皮素拮抗物的效力的尺度。 使用在中国仓鼠卵巢细胞中表达的克隆人体ET受体的受体结合试验

从人体cDNA库克隆两种内皮素受体亚型并将其分别在中国仓鼠卵 巢细胞中表达。通过加入126mM NaCl、5mM KCl、2mM EDTA、1mM NaH2PO4，15mM葡萄糖，10mM tris/HEPES(pH7.4)采集 细胞。以250xg将细胞离心5分钟。抽去上清液并将细胞再次悬浮于 含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA(pH7.5)中。试 验重复三次。将试验化合物和25-100pM[125I]-内皮素-1 (2000～2200Ci/mmole，New England Neclear or Amersham 提供)放入装有含0.01％人血清蛋白的50mM KPi和5mM EDTA (pH7.5)和试管中，随后加入如上制得的细胞。样品在37℃保 温60分钟。保温结束后将样品用预湿的(用2％BSA的水溶液)有 玻璃纤维垫的滤器过滤，并用150mM NaCl，0.1％BSA洗涤。

用γ-计数器测定滤器的125I放射性。在100nM未标记的内皮素 -1存在的条件下测定[125I]-内皮素-1的不可替换性结合。 [内皮素-1(ET-1)自Peptides International(Louisville， KY)购得，125I-ET-1(2000Ci/mMoL)自Amersham(Arlington Heights，IL)购得]特异性结合为总的结合减去不可替换性结合。得 到替换50％总特异性结合的[125I]-内皮素-1的抑制浓度(IC50) 被作为这类化合物用作内皮素拮抗物的效力的尺度。

上述结合试验被用于评价本发明代表性化合物与内皮素受体之间 相互作用的有效性。为了测定这些化合物是否是内皮素拮抗药，建立 了测定这些化合物抑制内皮素刺激的磷脂酰肌醇水解能力的试验。鼠 子宫主要含有一种已知内皮素受体亚型(ETA)。 使用鼠子宫切片的磷脂酰肌醇水解试验

将已接触二乙基己烯雄酚的雄性Sprague-Dawley鼠宰杀并收集 其子宫，切去脂肪和结缔组织并将其切碎。将切碎的组织加至充氧的 (95％O2、5％CO2)127mM NaCl、25mM NaHCO3、10mM 葡萄糖、2.5mM KCl、1.2mM KH2PO4、1.2mM MgSO4、1.8mM CaCl2中。将1.2mM肌-[3H]-醇(Amersham)加至切碎的组织中。将碎 末在恒定氧合作用下于37℃保温90分钟。保温结束后，用相同的 充氧缓冲液将载荷的组织碎末洗涤五次以除去过量的用放射性同位素 标记的肌醇。将该组织碎末再悬浮于含10mM LiCl的上述缓冲液中， 并将其等分后加入试管中，再将3nM内皮素-1与和不与实验化合物 一起加至上述试管中开始试验。试验重复四次。将样品于37℃，在吹 入O2的条件下，于加盖水浴中保温30分钟。加入三氯乙酸至其浓 度为6％以终止反应。将样品超声处理10分钟，离心20分钟，然 后用水饱合的乙醚萃取三氯乙酸。通过加入50mM tris-HCl(pH 7.4)中和并稀释每份等分样品。用β-计数器测定100ml该溶液的等 分试样的放射性。将中和及稀释后的样品加至Dowex1×8-甲酸盐 柱中，用水洗涤，再用60mM甲酸铵、5mM的四硼酸钠洗涤。样品用 200mM甲酸铵、5mM四硼酸钠洗脱。用β-计数器测定每份被洗脱样 品的放射性。放射性用柱后样品的放射性除以柱前样品放射性进行校 正。对照值(100％刺激)为有内皮素存在时的值与没有内皮素存在 时的值(基础值)之差。实验样品值为有内皮素和实验样品存在时的 值与基础值之差。抑制浓度(IC50)是得到样品活性为对照值50％ 时所需的样品浓度。

Sarafotoxin S6c是优先与一个已知内皮素受体亚型(ETB)结 合的内皮素族中的一种。 使用鼠肺切片的磷脂酰肌醇水解试验

宰杀雄性Sprague-Dawley鼠并收集它们的肺，切去脂肪和结缔 组织并将其切碎。将切碎的组织加至充氧的(95％O2、5％CO2) 127mM NaCl、25mM NaHCO3、10mM葡萄糖、2.5mM KCl、1.2mM KHPO4、 1.2mM MgSO4、1.8mM CaCl2中。再向该组织碎末中加入1.2μM肌- [3H]-醇。将碎末在恒定氧合作用下于37℃保温60分钟。保温 结束后将载荷的组织碎末用相同的充氧缓冲液洗涤五次，以除去过量 的用放射性同位素标记的肌醇。将组织碎末再悬浮于上述含10mM  LiCl的缓冲液中，等分后加入试管，再将3nM的Sarafotoxin S6c 与和不与实验化合物一起加入到上述试管中开始试验。试验重复四次。 将样品于37℃下的加盖水浴中吹O2保温30分钟。加入0.5mL 18％ 三氯乙酸至浓度为6％以中止反应。将样品超声处理10分钟，离心 20分钟，然后用水饱合的乙醚萃取三氯乙酸。每个等分试样均用加 入pH7.4的50mM tris-HCl中和并稀释。用β-计数器测定该 溶液的100mL等分试样的放射性。将中和并稀释后的样品加至Dowex 1×8-甲酸盐柱中，用水洗涤，再用60mM甲酸铵、5mM四硼酸钠 洗涤。用200mM甲酸铵及5mM硼酸钠洗脱样品。然后用β-计数器测 定每份洗脱样品的放射性。放射性用柱后样品的放射性除以柱前样品 的放射性进行校正。对照值(100％刺激)为有Sarafotoxin存在的值 与没有Sarafotoxin存在的值(基础值)之差。实验样品值是 Sarafotoxin和实验样品存在时的值与基础值之差。抑制浓度(IC50) 为得到样品活性为对照值50％时所需的实验化合物的浓度。 使用在中国仓鼠卵巢细胞中表达的被克隆的人体内皮素受体的磷脂酰 肌醇水解试验

从人体cDNA库中克隆两种受体亚型的内皮素受体，并将其分别于 中国仓鼠卵巢细胞中表达。通过将1.2μM肌-[3H]-醇加至细胞的 生长培养基中使细胞载荷一夜。加入126mM NaCl、5mM KCl、2mM EDTA、1mM NaH2PO4、15mM葡萄糖、10mM tris/HEPES(pH 7.4)以采集细胞。通过以250xg离心5分钟清洗细胞五次以除去过量 的用放射性同位素标记的肌醇。抽出上清液，将细胞再悬浮于含有 10mM LiCl的相同的充氧(95％O2，5％CO2)缓冲液中， 等分后装入试管中，再将0.3nM内皮素-1与和不与实验化合物一起 加至试管中开始试验。试验重复四次。将样品在加盖水浴中于37℃ 吹O2条件下保温30分钟。加入0.5mL 18％三氯乙酸使其浓度 达6％以终止反应。将样品超声处理10分钟，离心20分钟，再用 水饱和的乙醚萃取三氯乙酸。通过加入50mM tris-HCl(pH7.4) 中和并稀释每份等分试样。用β-计数器测定该溶液的100mL等分试 样的放射性。中和和稀释后的样品被加至Dowex1×8-甲酸盐柱 中，用水洗涤，再用60mM甲酸铵、5mM四硼酸钠洗涤。用200mM甲 酸铵及5mM四硼酸钠洗脱样品。然后用β-计数器测定每份洗脱样品 的放射性。放射性用柱后样品的放射性除以柱前样品的放射性进行校 正。对照值(100％刺激)为内皮素存在时的值与内皮素不存在时的 值(基础值)之差。实验样品的值为内皮素及实验样品存在时的值与 基础值之差。抑制浓度(IC50)为得到样品活性为对照值50％时所 需的实验化合物浓度。

使用上述方法对本发明的代表性化合物进行评价，结果表明IC50 值至少＜50μM，由此证明本发明化合物可用作有效的内皮素拮抗 药。 内皮素-1拮抗药，N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基 -2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺二钾盐[实施 例58]对于由内皮素-1诱导的已麻醉的雄性狗舒张压和尿道压力 的变化的静脉影响 测定ET-1选择性拮抗药是否能抑制杂种狗模型中ET-1中介的 前列腺尿道收缩的方法

在不相连的数目内给两只体重分别为11.0和12.4kg的被缚雄性杂 种犬(HRP，Inc.)用35mg/kg(静脉注射)戊巴比妥钠(Steris  Laboratories，Inc.)进行麻醉，其后进行4mg/kg/hr(静脉内) 输液。插入一个加套的气管导管，并且给每只犬使用大型兽用正排量 呼吸机(Harvard Apparatus)用室内空气换气，呼吸机速率18次 呼吸/分，平均潮流气量18ml/kg体重。使用配有温度控制器(YSI) 及食管探测器的加热板和加热灯保持体温。经股动脉(每条动脉一根) 在主动脉内放置两根导管(DE260)以供给内皮素或脱羟肾上腺素， 同时使用Statham血压传感器(Speetramed)和计算机系统(Modular  Instrument，Inc.)连续直接监测血压和心率。另两根导管(PE260)经 股静股(每条静股一根)放置在腔静脉中供给戊巴比妥和N-(4- 异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4 -亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐[实施例58]。在阴茎外侧约半英 寸处做耻骨弓上切开，使输尿管、泌尿膀胱、前列腺和尿道暴露出来。 使膀胱穹窿缩回以利于解剖输尿管。用PE90给输尿管插管并使其避开 膀胱。脐型带经尿道下放置在膀胱颈处，另一根带子则放在距前列腺 末端约1～2cm处。

将膀胱穹窿切开并将Micro-tip_导管传感器(Millar  Instruments，Inc.)送入尿道中。用脐型带扎住膀胱颈以固定传感 器。用3-0丝线缝合膀胱切口(荷包口缝术)。撤回传感器至其放 在前列腺尿道处。轻轻挤压前列腺以核实Micro-tip_导管的位置， 并将末端尿道结扎前尿道压力大的变化记录下来。 实验记录：

使用脱羟肾上腺素(PE)(10μg/kg，动脉内给药)，记 录对血管舒张压(OBP)及尿道内压力(IDP)的升压效果。当血压恢 复到基准值时使用内皮素-1(ET-1)(1nmole/kg，动脉内 给药)。对DBP和IUP的变化进行1小时的监测，然后使用一种ET- 1选择性拮抗药，例如实施例58的化合物，N-(4-异丙基苯基 磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二 氧基苯基-乙酰胺二钾盐(30mg/kg，静脉内给药)。血压稳定后 10～15分钟再次使用ET-1，记录对ET-1诱导作用的抑制。 实验结束时使用PE以核实对ET-1阻断的特异性。用过量的戊巴 比妥及随后的饱和KCl使狗无痛死亡。

在上述实验中使用的药物为： 1)脱羟肾上腺素，HCl(PE)(Sigma，Chemical，Co.)按0.05mL /kg给药； 2)内皮素-1(ET-1)(人的、猪的、狗的、大鼠的、小鼠的、 牛的)(Peninsula Laboratories，Inc.)按0.05mL/kg给药。 3)ET-1选择性拮抗物，例如实施例58的化合物，N-(4- 异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4 -亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐，按0.3mL/kg给药。

所有的药均溶于等渗盐水溶液中。 结果：

ET-1最初产生降压作用，随之是较长时间的升压作用。其中 的一只狗，升压作用是两阶段的。两只狗DBP平均降低13mmHg，同 时最大的升压作用平均为26mmHg。ET-1诱发的IUP平均升高值 为15mmHg。服用N-(4-异丙基苯基磺酰基)-α-(4-羧基 -2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐[实 施例58]，再用ET-1刺激狗，对DBP的降压和升压作用分别被 抑制69％和76％。对IUP的升压作用被抑制93％(表1)。给 一只供研究的狗服用N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基 -2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐[实 施例58]之后，动脉内PE引起的DBP和IUP升高没有明显地改变。 DBP和IUP的增加分别被抑制35％和13％(表2)。 表1.ET-1拮抗物N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧 基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐 [实施例58]对于由ET-1引起的被麻醉的雄性狗(n＝2) DBP和IUP改变的作用。                  DBP的变化                  (mmHg) IUP的变化     (mmHg)  狗#       压力降低     压力升高 压力升高               没有ET-1  HG FMJC     -10  HG FMHK     -15     19     33     18     11  MEAN        -13  SEM         3     26     7     15     4                      ET-1＋实施例58  HG FMJC     -3  HG FMHK     -5     8     2     1     1  MEAN        -4  SEM         1     5     3     1     0                      ％抑制率  HG FMJC     70  HG FMHK     67     58     94     94     91  MEAN        69  SEM         2     76     18     93     2 表2.ET-1拮抗物N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧 基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐 [实施例58]对于PE诱导的被麻醉的雄性狗#HG FMJC的DBP和 IUP改变的作用。     治疗 DBP的增加     IUP的增加 脱羟肾上腺素     17     31 脱羟肾上腺素＋实施例58     11     27 对照组的抑制率     35     13 结论：

ET-1引起前列腺尿道的收缩以及复杂的血液动力学反应，包 括被麻醉狗起始的降压反应和随后的升压反应。对于ET-1的血液 动力学和前列腺尿道反应分别被N-(4-异丙基苯磺酰基)-α- (4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺 二钾盐所抑制。N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2 -正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐对抑制 ET-1诱发的前列腺尿道压力升高作用的效力表明，ET-1选择 性拮抗物可用于治疗良性前列腺增生造成的尿路阻塞。 原位大鼠前列腺试验

将体重300-400g的雄性Spragne-Dawley大鼠(Taconic  Farms)用氨基甲酸乙酯(1.75g/kg，腹膜内)麻醉，插入气管套 管，并给股动脉插管。中心部分体温保持在37＋0.5℃。做一个4 -5cm中线腹部切口使膀胱和前列腺暴露出来。将前列腺与膀胱和周 围的被膜用钳子进行钝器解剖法分离。将一根外科用丝线轻轻绕紧在 前列腺叶的前端。第二根连在无损伤针上的丝线通过并束缚在第一根 线后约10-12mm的前列腺基底处。将后一根结扎线固定在固定器 端子上，而将前一根结扎线与Grass ETO3传感器(Grass  Instruments，Quincy，MA)相连，保持1g张力。从传感器输出的 信号经放大并记录在多道生理仪上(Hewlett-Packard 8805B放大 器和7758A记录仪，Palo Alto，CA)。平衡约15分钟后，经动脉 内(IA)套管以10分钟间隔给大鼠使用预处理药物(阿托品1mg /kg，心得安1mg/kg)。30分钟后，每隔30分钟动脉注射ET -1(0.3nmole/kg)一次，共注射3次。第三次注射ET-1前5 分钟，将有或没有内皮素拮抗药的赋形剂注入动脉。通过在第三次 ET-1注射后测量5分钟内从基准张力到反应的峰值(张力)之间 的改变量(Δ)来用数量表示前列腺对ET-1的反应。

原位大鼠前列腺实验的记录被用于确定在体内本发明化合物阻断 ET-1对于大鼠前列腺的直接收缩作用的拮抗活性和有效性。该记 录中证明了N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正 丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐对ET-1诱 导前列腺收缩有特异性抑制，并且将可用于治疗由良性前列腺增造成 的尿路阻塞。

因此，本发明的新化合物用于人体下列疾病的治疗：哮喘、高血 压、肾衰竭，尤其是局部缺血后的肾衰竭，环胞霉素肾中毒、血管痉 挛、脑和心局部缺血、心肌梗死，或由内皮素引起的或与内皮素相关 的内毒素休克，包括给需要上述治疗的患者使用药物有效量的上述化 合物。

在治疗高血压和上述临床疾病时本发明化合物可以组合物形式使 用，例如口服的片剂、胶囊或酏剂，直肠给药的栓剂，非肠道或肌内 给药的无菌溶液或悬浮液，以及类似剂型。可给需上述治疗的患者 (动物和人)以能够给出最佳药效的剂量使用本发明化合物。尽管根 据疾病的性质和严重程度，病人的体重以及其后病人的专用的饮食， 并行的投药法及本领域技术人员亦意识到的其它因素，不同病人之间 的剂量可以改变，但剂量一般在约0.5mg～1.0mg/患者·天范围内， 可以单剂或多剂给药，优选的剂量范围是0.5mg～500mg/患者·天， 更优选约0.5mg～200mg/患者·天。

本发明化合物还可与下述药物共同使用；A2-安特诺新受体显 效药，α-肾上腺素能拮抗药，血管紧张素II拮抗药，血管紧张素转 化酶抑制剂，β-肾上腺素能拮抗药，atriopeptidase抑制剂(单独 或与ANP一起)，钙通道阻断剂，利尿剂，钾通道显效药，肾素抑制 剂，血请素拮抗药，交感神经阻滞剂，以及其它抗高血压剂。例如， 本发明化合物可与如下化合物一起使用；A69729、FK906、FK744、 UK-72900、CSG22492C，氨氯吡咪、氨酰心安、心房肽激素、苄氟 噻嗪，chlorothalidone、氯噻嗪、可乐定、cromakalin、绿藜安乙 酸盐和氨藜安单宁酸盐、地舍平、二氮嗪、喹噁哌嗪、胍那苄、胍乙 啶、胍乙啶硫酸盐、肼肽嗪盐、酸盐、氢氯噻嗪、isradipine、  ketanserin、losartan、美托拉宗、美把乐尔、美托乐尔酒石酸盐、 甲氯噻嗪、甲基多巴、甲基多巴盐酸盐、米诺地尔、纳多洛尔、帕吉 林盐酸盐、pinacidil、吲哚洛尔、泊利噻嗪、哌唑嗪、心得安、蛇 根木(rauwofia serpentina)、利西那明、利血平、硝普钠、螺内 酯、特拉噻嗪、噻吗洛尔马来酸盐、三氯噻嗪、咪噻吩、维拉帕米、 苄噻嗪、喹乙宗、替尼酸、氨苯蝶啶、乙酰唑胺、氨茶碱、环噻嗪、 依他尼酸、呋喃苯胺酸、汞乙氧萘碱普鲁卡因、依他尼酸钠、卡托普 利、delapril、盐酸盐、埃纳拉普利尔、enalaprilat、fosinopril  sodium、lisinopril、pentopril、quinapril、quinapril  hydrochloride、ramapril、壬肽抗压素、zofenopril、zofenopril calcium、双氟尼酸、地尔硫_、菲洛地平、尼卡地平、硝苯定、尼 鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平及其类似物，混合物及组合 物。用于治疗充血性心力衰竭的组合物还包括本发明化合物与心兴奋 剂，例如多巴酚丁胺、xamoterol及磷酸二酯酶抑制剂，包括氨联吡 啶酮和milrinone。

一般，这些组合物的个体口服剂量范围为：推荐的临床剂量的最 少量的约1/5至它们单独给药时推荐的最高值。为了举例说明这些 组合物，在所给的日用剂量范围内临床上有效的本发明的内皮素拮抗 药之一可以低于日剂量的用量有效地与指定日用剂量范围的下述化合 物混合：氢氯噻嗪(6-100mg)、氯噻嗪(125-500mg)、呋喃苯 胺酸(5-80mg)、依他尼酸(5-200mg)、氨氯吡咪(5-20mg)、 地尔硫_(30-540mg)、菲洛地平(1-20mg)、硝苯定(5- 120mg)、尼群地平(5-60mg)、噻吗洛尔马来酸盐(1-20mg)、 心得安(10-480mg)和甲基多巴(125-2000mg)。此外，氢氯噻 嗪(6-100mg)、氨氯吡唑(5-20mg)及本发明的内皮素拮抗 药，或者氢氯噻嗪(6-100mg)、噻吗洛尔马来酸盐(1-20mg) 及本发明的内皮素拮抗药，或者氢氯噻嗪(6-100mg)、硝苯定 (5-60mg)及本发明的内皮素拮抗药的三联药物组合物是控制高 血压患者血压的有效组合物。当然，这些剂量范围在需要时可对单元 主要成份进行调节以允许均分的日用剂量，每次的剂量依疾病的性质 和严重性，病人体重，专用的饮食及其它因素改变。

本发明还涉及用于治疗下述疾病的药物组合物：哮喘、高血压、 肾衰竭，尤其是局部缺血后的肾衰竭、环胞霉素肾中毒、血管痉挛、 脑和心局部缺血、良性前列腺增生、心肌梗塞或由内皮素引起或与内 皮素有关的内毒素体克，该组合物包括治疗有效量的本发明新化合物 和其药用载体。

将约0.5mg～1.0g的式I化合物，或其生理上可接受的盐，或它 们混合物与生理可接受的赋形剂、载体、辅药、粘合剂、防腐剂、稳 定剂、香料等用已知的制药操作配制成被称作单元剂量的形式。这些 组合物或制剂中活性组份的含量应能达到指定的合适剂量范围。

可混入片剂、胶囊及类似剂型的辅剂的实例如下：粘合剂，如黄 蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶、赋形剂，例如：微晶纤维素；崩 解剂，例如玉米淀粉、pregelatinized淀粉、藻酸，等等；润滑剂， 例如硬脂酸镁，甜味剂，例如蔗糖、乳糖和糖精；香料，例如薄荷油、 冬青油或樱桃红。剂量单元形式是胶囊时，除了可含有上述类型的材 料外，还可含有流体载体，例如脂肪油。还可存在其它各种材料如包 覆剂或对剂量单元的物理形式进行改性的其它物质。例如片剂可用虫 胶或糖或二者都用进行包衣。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、甜味 剂、蔗糖，防腐剂对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，颜料和香精例如樱桃红 或桔子香精。

用于注射的无菌组合物可根据传统的制药方法，通过将活性组分 溶解或悬浮于用于注射的载体中进行配制。载体包括：例如水、天然 存在的植物油，例如芝麻油、花生油、椰子油、棉籽油等；或者合成 的脂肪载体，例如油酸乙酯等。如果需要还可加入缓冲剂、防腐剂、 抗氧剂及其类似物。

下述实施例举例说明了式I化合物的制备及其被用于药物组合物， 但它们不能被认为是对于本说明书中所附的权利要求中陈述的发明的 限定。 实施例1 2-(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基苯乙酸 步骤A：制备2-溴-2-苯乙酸烷基酯

方法A：

在催化量浓硫酸存在下，使取代的苯乙酸在甲醇中回流，将取代 的苯乙酸转变为相应的甲酯。由此得到的酯与N-溴代琥珀酰亚胺 (1.1当量)和AIBN(0.05-0.1当量)一起在四氯化碳中回流。反应 完成后，产物用快速硅胶色谱柱纯化，以溶于己烷的乙酸乙酯作为洗 脱剂，得到想要的溴代烃。

方法B：

在催化量KCN和18-冠-6存在下，芳醛与三甲基甲硅烷氰化 物在二氧甲烷中反应过夜。反应混合物用水骤冷，并用CH2Cl2/乙 酸乙酯/乙醚(1/2/2)混合物萃取。用饱和NaHCO3水溶液洗 涤有机相。有机相经干燥和浓缩，得到的三甲基甲硅烷基氰醇经水解 得到相应的羟酸。上述羟酸在甲醇或乙醇中于0℃用气态HCl处理0.5h， 然后在室温过夜得到粗的2-羟基酯。接着该酯于0℃，在二氯甲烷 中用三苯基膦和四溴化碳处理过夜。除去二氯乙烷，粗产物用快速硅 胶色谱柱处理，用乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到想要的2-溴苯乙 酸酯。 步骤B：酚的烷基化

在DMF中和碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)或氢化钠 (NaH)存在下，用2-溴-2-芳酯将(2，6-二丙基-4-羟甲 基)苯酚(按专利申请WO91/11999中记载制备)烷基化。经烷基化 得到的产物用快速硅胶色谱柱纯化，乙酸乙酯/己烷混合物作洗脱剂， 得到想要的取代的2-苯氧基-2-苯乙酸酯。 步骤C：酯水解的一般步骤

步骤B的产物被溶于甲醇或乙醇，于室温与NaOH或LiOH或KOH水 溶液反应1-6小时，用1N HCl中和至pH7，然后真空浓缩。 残留物用快速硅胶色谱柱纯化，得到相应的羧酸。

以下的苯氧基苯乙酸衍生物是通过实施例1描述的步骤制备的。 实施例2 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-甲苯 基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.15-6.95(m，4H)，6.86(s，

2H)，4.92(brs，1H)，4.5(s，2H)，2.3-2.1(m，4H)，2.2(s，3H)，1.5-

1.35(m，2H)，1.32-1.18(m，2H)，0.7(t，6H). 实施例3 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(4-苯氧 苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33

(dd，2H，J＝7.4Hz，8.5)，7.09(t，1H，J＝7.4Hz)，6.97-6.95(m，4H)，

6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，4.85(s，1H)，4.47(s，2H)，2.38(t，4H，J＝8.0

Hz)，1.56(sx，2H，J＝7.1Hz)，1.42(sx，2H，J＝7.1Hz)，0.85(t，6H，

J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝435(M＋1) 实施例4 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(4-苯基 苯基)乙酸

    1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.62-7.60(m，4H)，7.51(br，

2H)，7.44(t，2H，J＝7.5Hz)，7.34(t，1H，J＝7.4Hz)，6.99(s，2H)，4.83

(s，1H)，2.40（br，4H)，1.53(br，2H)，1.42(br，2H)，0.82(t，6H，

J＝6.2Hz).

FAB-MSm/e＝419(M＋1) 实施例5 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-羧苯 基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.18(s，1H)8.04(d，1H，

J＝7.5Hz)，7.70(d，1H，J＝7.4Hz)，7.51(d，1H，J＝7.6)Hz，6.99(s，

2H)，5.15(s，1H)，4.48(s，2H)，2.37(m，4H)，1.52(m，2H)，1.44(m，

2H)，0.80(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝387(M＋1) 实施例6 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-亚 乙二氧基苯基)乙酸

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：δ6.95(m，3H)，6.85(dd，1H，

J＝8.3，2.0Hz)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，4.76(s，1H)，4.46(s，2H)，

4.20(s，4H)，2.37(t，4H，J＝7.9Hz)，1.44(m，4H)，0.83(t，6H，J＝7.3

Hz).

FAB-MSm/e＝401(M＋1) 实施例7 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4，5 -三甲氧基苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ6.97(s，2H)，6.80(s，2H)，

4.88(s，1H)，4.48(s，2H)，3.81(s，6H)，3.75(s，3H)，2.39(t，3H，

J＝8.1Hz)，1.55(m，2H)，1.41(m，2H)，0.82(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝433(M＋1) 实施例8 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-亚 甲二氧基苯基)乙酸

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：δ7.03(s，1H)，6.97(s，2H)，

6.83(d，1H，J＝7.7Hz)，6.73(d，2H，J＝7.7Hz)，5.94(s，2H)，4.84(s，

1H)，4.48(s，2H)，2.38(t，4H，J＝8.0Hz)，1.46(m，4H)，0.85(t，6H，

J＝7.4Hz).

FAB-MSm/e＝387(M＋1) 实施例9 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，4-二 甲氧基苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.15(d，1H)，6.95(d.2H)，

6.85(dd，2H)，4.8(brs，1H)，4.46(brs，2H)，3.84(s，3H)，3.8(s，

3H)，2.35(t，4H)，1.62-1.47(m，2H)，1.45-1.3(m，2H)，0.85(t，6H). 实施例10 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3，5-二 甲氧基苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ6.954(s，2H)，6.66(d，2H)，

6.39(t，1H)，4.747(s，1H)，4.47(s，2H)，3.74(s，6H)，2.39(t，4H)，

1.60-1.51(m，2H)，1.437-1.35(m，2H)，0.82(t，6H). 实施例11 2-[(2，6-二丙基-4-四唑-5-基)苯氧基]-2-(3 -溴苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.73(s，2H)，7.67(t，1H，J＝1.8

Hz)，7.57(m，1H)，7.46(m，1H)，7.33(t，1H，J＝7.9Hz)，5.89(ddd，1H，

J＝1.6，10.1，17.1Hz)，5.41(s，1H)，5.08(dd，1H，J＝10.1，1.6Hz)，5.01

(dd，1H，J＝1.7，17.1Hz)，4.93(s，2H)，3.72(s，3H)，3.36-3.30(m，2H).

FAB-MSm/e＝470(M＋1) 实施例12 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(3-溴苯 基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3，2/1，ppm)：δ7.667(s，1H)，

7.496(d，1H)，7.3925(d，1H)，7.252(t，1H)，6.964(s，2H)，4.995(s，

1H)，4.485(s，2H)，2.342(t，4H)，1.65-1.35(m，2H)，0.803(t，6H). 实施例13 2-[(2，6-二丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(2-萘基) 乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.56-8.52(m，1H)，7.86-7.79

(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.91(s，2H)，5.36

(s，1H)，4.44(s，1H)，1.46-1.41(m，2H)，1.2-1.16(m，2H)，0.58(t，J

＝7.37，6H). 实施例14 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(2 -萘基)乙酸 步骤A：叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-甲酰苯

向溶于30ml二氯甲烷的5.03g(15.4mmol)叔丁基二甲基甲硅 烷氧基-2，6-二丙基-4-羟甲基苯的溶液中加8.7g重铬酸吡啶 盐(PDC)。反应混合物被搅拌3小时后，用300ml乙醚稀释。该溶液 用1∶1的硅酸镁载体和硅藻土的混合物填塞物过滤。浓缩滤液得到 4.85g标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ9.8(s，1H)，7.51(s，2H)，2.59-

2.55(m，2H)1.59-1.55(m，2H)，0.99(s，9H)，0.91(t，J＝7.28Hz，

3H)，0.20(s，6H). 步骤B：叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-乙烯基苯

于0℃向溶于5.0ml乙醚的1.0g(2.80mmol)溴化甲基三苯基鏻 的溶液中加入1.12ml(2.5M，2.80mmol)丁基锂。反应混合物于0℃ 搅拌30分钟，然后加入756mg(2.33mmol)实施例14(步骤A) 的标题化合物。于室温搅拌1h后。反应混合物被倾入乙酸乙酯中， 并用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机 层，过滤并浓缩。用快速色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯97∶3)纯 化得到411mg标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ7.02(s，2H)，6.6(dd，J＝17.6，

J＝10.7Hz，1H)，5.55(d，J＝17.6Hz，1H)，5.08(d，J＝10.7Hz，1H)，

2.53-2.50(m，4H)，1.59-1.53(m，4H)，0.996(s，9H)，0.90(t，J＝

7.33Hz，6H)，0.16(s，6H). 步骤C：叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6-二丙基-4-(2- 羟乙基)苯

于0℃，向溶于3ml THF的475mg(1.48mmol)步骤B产物的溶 液中加入1.6ml(1.62mmol)1N甲硼烷/THF溶液。1小时后，TLC 实验表明起始原料耗尽。反应混合物用三滴甲醇骤冷，然后加入0.7ml (6.22mmol)30％过氧化钠和6.2ml(6.2mmol)1N氢氧化钠。二 小时后反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。有机层用硫酸 钠干燥，过滤并浓缩。经过快速色谱处理(硅胶，己烷/乙酸乙酯4 ∶1)得到265mg清亮油状标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ6.79(s，2H)，3.79(m，2H)，

2.75-2.72(m，2H)，2.51-2.48(m，4H)，1.58-1.51(m，6H)，

0.99(s，9H)，0.90(t，J＝7.33，6H)，0.16(s，6H). 步骤D：2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯酚

向溶于3.0ml THF的1.0g(2.98mmol)步骤C产物的溶液中加入 3.57ml(3.57mmol)1.0N的氟化四丁基铵THF溶液。15分钟后，TLC 实施表明反应完成了。浓缩反应混合物，然后用快速色谱(硅胶，己 烷/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到1.13g标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ6.8(s，2H)，3.78(t，J＝6.5

Hz，2H)，2.73(t，J＝6.5Hz，2H)，2.54-2.50(m，4H)，1.66-1.56

(m，4H)，0.96(t，J＝7.3Hz，6H). 步骤E：2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基] -2-(2-萘基)乙酸甲酯

在DMF中和碳酸铯或碳酸钾存在下，用2-溴-2-(2-萘基) 乙酸甲酯，将2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯酚(步骤D) 烷基化制备标题化合物。反应混合物经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗 涤滤饼。浓缩滤液，残留物用快速色谱柱纯化，得到标题酯。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ7.90-7.82(m，4H)，7.69-

7.67(m，1H)，7.49-7.47(m，2H)，6.8(s，2H)，2.74(t，J＝6.2Hz，

2H)，2.36-2.32(m，4H)，1.49-1.41(m，4H)，0.72(t，J＝7.3，6H). 步骤F：2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基] -2-(2-萘基)乙酸

如实施例1中步骤C所述，在甲醇中，步骤E产物用1N KOH水溶液皂化制得标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.84-7.7(m，4H)，7.73(d，

J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.43(m，2H)，6.79(s，2H)，5.01(s，2H)，

3.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，2.33-2.29(m，4

H)，1.55-1.45(m，2H)，1.40-1.28(M，2H)，0.69(t，J＝7.3，6H).

FAB-MS：m/e＝445(M＋K)，429(M＋Na)，407(M＋1).

以下苯氧基苯乙酸衍生物是用实施例14描述的方法制备的。 实施例15 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酸

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：

δ7.03(s，1H)，6.83(m.3H)，

6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，5.93(s，2H)，

4.80(s，1H)，3.68(t，2H，J＝7.1

Hz)，2.69(t，2H，J＝7.1Hz)，2.35

(t，4H，J＝7.9Hz)，1.42(m，4H)，

0.83(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝401(M＋1) 实施例16 2-[(2，6-二丙基-4-(2-羟乙基)苯氧基]-2-(3 -甲氧基苯基)乙酸

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.28(t，1H，J＝7.9Hz)，7.07

(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，1H)，6.84(s，2H)，4.99(s，1H)，3.79

(s，3H)，3.68(t，2H，J＝7.1Hz)，2.70(t，2H，J＝7.1Hz)，2.34(t，4H，

J＝8.0Hz)，1.54-1.40(m，4H)，0.80(t，3H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝387(M＋1)     实施例17 2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羟乙基)苯氧基]-2 -(2-萘基)乙酸 步骤A：2，6-二丙基-4-乙烯基苯酚

在THF中用氟化四丁基铵处理叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，6- 二丙基-4-乙烯基苯(步骤B，实施例14)数小时制备标题化合 物。将反应混合物倾入乙醚/乙酸乙酯混合物中，并用盐水洗涤。除 去溶剂后，粗产物用快速色谱柱纯化，用乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。

1H NMR(400MHz，CDCL3，ppm)：δ7.01(s，2H)，6.55(dd，J＝

17.6，J＝11.0Hz，1H)，5.55(d，J＝17.6Hz，1H)，5.06(d，J＝11.0

Hz，1H)，2.64(t，J＝7.7Hz，4H)，1.65-1.60(m，4H)，0.96(t，J＝

7.2Hz 6H). 步骤B：2-[(2，6-二丙基-4-乙烯基)苯氧基]-2- (2-萘基)-乙酸甲酯

利用实施例1步骤B描述的烷基化方法，用2-溴-2-(2- 萘基)乙酸甲酯将2，6-二丙基-4-乙烯基苯酚(步骤A)烷基 化制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ7.9-7.8(m，4H)，7.68(d，J＝

6.7Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.02(s，2H)，6.57(dd J＝18.4，

10.8Hz，1H)，5.61(d，J＝18.4，1H)，5.26(s，1H)，5.14(d，J＝

10.8，1H)，3.73(s，1H)，2.38-2.34(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)，

0.74(t，J＝7.33Hz，6H).     步骤C：2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羟乙基)苯氧 基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯

在溶于3mL丙酮和两滴水的6mg(0.024mmol)OsO4和31mg (0.263mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)溶液中加入96mg (0.239mmol)步骤B产物。90分钟后，反应混合物倾入乙醚和水 组成的混合物中。分离各层，并用乙醚萃取水层两次。合并有机相用 饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化 (硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)得到63mg标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ7.89-7.80(m，4H)，7.67(d，J

＝8.4Hz，1H)，7.50-7.48(m，2H)，6.9(s，2H)，5.25(s，1H)，

4.75-4.68(m，1H)，3.72(s，3H)，3.75-3.61(m，2H)，2.38-2.34

(m，4H)，1.53-1.46(m，4H)，0.75-0.71(m，6H). 步骤D：2-[(2，6-二丙基-4-(1，2-二羟乙基)苯氧 基]-2-(2-萘基)乙酸

如上所述，将步骤C化合物用1N KOH水溶液皂化制备标题化 合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.84-7.71(m，5H)，7.46-

7.42(m，2H)，6.96(s，2H)，5.03(s，1H)，4.55(t，J＝7.2Hz，1H)，

3.54(d，J＝7.2Hz，2H)，2.34(t，J＝7.9Hz，4H)，1.51-1.30(m，4

H)，0.70(t，J＝7.3Hz，6H). 实施例18 2-[2，6-二丙基-4-(1-羟戊基)苯氧基]-2-(2-     萘基)乙酸  步骤A：2-[(2，6-二丙基-4-甲酰基)苯氧基]-2-(2 -萘基)乙酸甲酯

向溶于2ml二氯甲烷的262mg(0.645mmol)2-[(2，6-二 丙基-4-羟甲基)苯氧基]-2-(2-萘基)乙酸甲酯的溶液中 加404mg(0.968mmol)PDC。4小时后，反应混合物用20ml乙醚稀 释，并用硅酸镁载体/硅藻土填塞物过滤，浓缩后得到235mg标题化 合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ9.86(s，H)，7.89-7.80(m，4

H)，7.65(m，1H)，7.52-7.49(m，4H)，5.35(s，1H)，3.73(s，3H)，

2.47-2.43(m，4H)，1.54-1.43(m，4H)，0.77(t，J＝7.3Hz，6H). 步骤B：2-[(2，6-二丙基-4-(1-羟戊基)苯氧基] -2-(2-萘基)乙酸甲酯

于-78℃，向溶于1ml THF的56mg(0.143mmol)步骤A产 物的溶液中加0.075ml(2.0M THF溶液，0.150mmol)氯化正丁基镁。 TLC分析显示起始原料未耗尽，所以再加入0.020ml氯化正丁基镁。1 小时后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液稀释，然后用乙酸乙酯萃取 两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用快速色谱柱(硅胶， 己烷/乙酸乙酯6∶1)纯化得到32mg标题化合物。

1H NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ7.89-7.82(m，4H)，7.67(m，1

H)，7.49-7.47(m，2H)，6.9(s，2H)，5.26(s，1H)，2.36(t，J＝8.0

Hz，4H)，1.75-1.2(m，8H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，0.72(t，J＝

7.3Hz，6H). 步骤C：2-[(2，6-二丙基-4-(1-羟戊基)苯氧基)] -2-萘基乙酸

如上所述，在甲醇中用1N KOH水溶液皂化步骤B产物得到标 题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.84-7.72(m，5H)，7.45-

7.43(m，2H)，6.91(s，2H).5.03(s，1H)，4.45(t，1H)，2.36-2.32

(m，4H)，1.75-1.45(m，4H)，1.35-1.29(m，4H)，0.87(t，J＝7.2

 Hz，3H)，0.70(t，J＝7.2Hz，6H).

FAB-MS：m/e＝487(M＋K)，469(M＋Na). 实施例19 2-[(4-羧基-2，6-二两基)苯氧基]-2-苯乙酸 步骤A：2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯 乙酸叔丁酯

在丙酮中，2，6-二丙基-4-羟苯甲酸甲酯(1.5g，6.383mmol) 与K2CO3(1.5当量)和α-溴苯乙酸叔丁酯(2.4g，8.856mmol) 一起回流16h。用硅藻土过滤反应混合物，用丙酮洗涤滤饼，合并 滤液，洗涤并浓缩。得到的油状粗产物用色谱(快速柱)处理，硅胶 作为固定相，溶于己烷的10％乙酸乙酯作流动相，得到标题化合物 (2.7g)。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.665(s，2H)，7.443(dd，2H)，

7.345(dd，3H)，5.019(s，1H)，3.851(s，3H)，2.49-2.335(m，4H)，

1.63-1.4(m，4H)，1.364(s，9H)，0.803(t，6H). 步骤B：2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯 乙酸叔丁酯

在甲醇中，用1N LiOH水溶液皂化上述2-[(4-甲酯基- 2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸叔丁酯，得到标题化合物 (125mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.66(s，2H)，7.5-7.4(dd，2H)，

7.43-7.36(dd，3H)4.88(s，1H)，2.5-2.35(m，4H)，1.63-1.33(m，

4H)，1.38(t，9H)，0.83(t，6H). 步骤C：2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯 乙酸

在二氯甲烷中，2-[(4-甲酯基-2，6-二丙基)苯氧基] -2-苯乙酸叔丁酯(步骤A)(125mg，0.293mmol)用3ml三氟乙 酸(TFA)处理。除去挥发性物质，得到标题化合物(90mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.67(s.2H)，7.463-7.44(m，

2H)，7.387-7.362(m，3H)，5.177(s，1H)，3.856(s，3H)，2.377(t，

4H)，1.6-1.366(m，4H)，0.773(t，6H). 步骤D：2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-苯乙酸

在甲醇中，步骤C产物(70mg，0.19mmol)用1N LiOH水溶液 处理。反应用TLC监测。当起始原料耗尽后，于0℃加入1N HCl将混 合物酸化至pH5。用乙酸乙酯萃取水相，用无水硫酸镁干燥并过滤。 浓缩滤液得到标题化合物(25mg)。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.68(s，2H)，7.52-7.45(m，

2H)，7.43-7.365(m，3H)，5.175(s，1H)，2.43(t，4H)，1.64-1.4(m，

4H)，0.83(t，6H).     实施例20 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3，4-二氯 苯基)乙酸

用实施例19描述的相似方法制备标题化合物。

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：δ7.72(d，1H，J＝2.0Hz)7.69

(s，2H)，7.56(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，5.18(s，

1H)，2.45(m，4H)，1.58-1.43(m，4H)，0.84(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝426(M＋1) 实施例21 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-溴苯基) 乙酸

标题化合物用实施例19描述的相似方法制备。

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：δ7.73(d，1H，J＝1.8Hz)，7.69

(s，2H)，7.56(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，7.46(d，1H，J＝7.9Hz)，7.32(t，

1H，J＝7.8Hz)，5.19(s，1H)，2.44(t，4H，J＝7.6Hz)，1.70-1.34(m，

4H)，0.84(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝436(M＋1) 实施例22 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-[3，4-亚甲 二氧基苯基]乙酸

标题化合物用实施例19描述的相似方法制备

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)：δ7.68(s，2H)，7.02(d，1H，

J＝1.6Hz)，6.84(m，2H)，5.98(s，2H)，5.08(s，1H)，2.44(t，4H，

J＝7.9Hz)，1.52(m，4H)，0.86(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝401(M＋1) 实施例23 2-[(4-羧基-2，6-二丙基)苯氧基]-2-(3-甲氧苯 基)乙酸

标题化合物用实施例19描述的相似方法制备

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.68(s，2H)，7.29(t，1H，J＝7.9

 Hz)，7.08(d，1H，J＝2.3Hz)，7.03(d，1H，J＝7.7Hz)，6.95(dd，1H，

J＝0.9，8.3Hz)，5.14(s，1H)，3.79(s，3H)，2.43(t，4H，J＝7.9Hz)，

1.58-1.42(m，4H)，0.82(t，6H，J＝7.3Hz).

FAB-MSm/e＝387(M＋1) 实施例24 (N-苯磺酰基)-2-[(4-(N-苯磺酰基)羧酰氨基-2， 6-二丙基苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酰胺

用美国专利US5,177,095描述的合成N-磺酰基羧酰胺的步骤 制备标题化合物。在THF中，二酸2-[(4-羧基-2，6-二丙基) 苯氧基]-2-(3-溴苯基)乙酸(200mg，0.46mmol；得自实施 例21)与羰基二咪唑(1.5当量)一起回流3-4小时。于室温下， 在THF中的1.5当量苯磺酰胺与1.5当量的DBU混合物加到上述反应混合 物中，该反应混合物搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用 5％的柠檬酸水溶液洗涤。除去溶剂，用快速色谱柱纯化粗产物，得 到238mg标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.07(dd，2H，J＝1.4，7.2Hz)，

7.91-7.88(m，2H)，7.67-7.49(m，8H)，7.46(s，2H)，7.28-7.25(m，

2H)，5.01(s，1H)，2.28-2.23(m，4H)，1.49-1.29(m，4H)；0.71(t，6H，

J＝7.4Hz).    

FAB-MSm/e＝713(M＋1). 实施例25 N-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-甲氧羰基-2-丙基苯氧 基]-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺 步骤A：制备2-(4-甲酯基-2-丙基苯氧基)-3，4-亚甲 二氧基苯乙酸

溶于MeOH(40ml)的2-(4-甲酯基-2-丙基苯氧基)- 3，4-亚甲二氧基苯乙酸乙酯(实施例56步骤A)(2.04g， 5.10mmol)的溶液中加入5N NaOH(8ml)。立即用TLC监测随后立即 进行快速单脱酯反应。反应在脱去乙酯并且甲酯皂化前用9N HCl(4.5ml)骤冷。向反应物中加入NaHCO3饱和溶液至碱性并真空除去 MeOH。将残留物在Et2O和水之间分配，用收集水相产物，同时用有 机相除去杂质。然后用9N HCl酸化水相(pH＝1)，并将产物萃取 到EtOAc中。溶液用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。产量＝1.78g (4.78mmol，94％)rf＝0.16(80∶10∶1/CHCl3∶MeOH∶ NH4OH)。 步骤B：制备磺酰胺前体

将溶于二氯甲烷的磺酰氯(1当量)溶液冷却到0℃，加入叔丁 基胺(3当量)。3-5小时后，除去CH2Cl并用EtOAc代替。反应 溶液用1N HCl、水、1N NaOH和盐水洗涤。得到的溶液用MgSO4干燥 并过滤。除去溶剂。向得到的固体加两滴苯甲醚，然后加TFA除去叔 丁基。当所有磺酰胺被去保护后，真空除去TFA，残留物溶入EtOAc/ Et2O。用饱和NaHCO3溶液洗涤以上溶液，除去所有残留TFA，然后 盐水洗，MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。

利用上述方法，可用相应的磺酰氯制备用于制备实施例28、 29、31、32、37、38和39化合物的磺酰胺前体。用于制 备实施例26和33-36化合物的磺酰胺前体可商业购得。

用于实施例27、30和32的磺酰胺前体，其对映的磺酰氯没 有市售，可用标准化学方法制备：

制备用于实施例27的磺酰胺前体

4-溴苯磺酰氯的叔丁基磺酰胺是接上述步骤制备。然后在100℃， 叔丁基磺酰胺与苯基硼酸在NaOH、EtOH、甲苯和Pd(PPh3)4存在 条件下进行钯催化的交叉偶联反应，生成二苯基磺酰胺。用TFA和苯 甲醚将叔丁基磺酰胺去保护得到游离的磺酰胺。

制备用于实施例30的磺酰胺前体

用上述步骤制备2-噻吩磺酰氯的叔丁基磺酰胺。用Buli处理叔 丁基磺酰胺，然后用碘代异丁烷处理，得到5-异丁基-2-噻吩叔 丁基磺酰胺，然后用TFA和苯甲醚将其去保护得到游离磺酰胺。

制备用于实施例32的磺酰胺前体

对-硝基苯磺酰氯的叔丁基磺酰胺用上述步骤制备。在MeOH中， 经Pd-c作用下，用氢将硝基还原成胺。用LiBr和(MeO)3PO处理 该游离胺，然后用NaOH处理得到二甲胺，并且该叔丁基磺酰胺用TFA 和苯甲醚去保护得到游离磺酰胺。 步骤C：制备N-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2 -丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

溶于无水THF中的步骤A产物(57.2mg，0.154mmol)溶液中加 CDI(76.0mg，0.469mmol)，加热到50℃反应2.5hr。向该溶液加 入溶于无水THF(0.75ml)的对-叔丁基苯基磺酰胺(131.7mg， 0.618mmol)和DBU(92.1μl，0.594mmol)的溶液。反应在50℃继 续搅拌进行，并用薄层色谱监测，直到一元酸耗尽(约3hr)。反应 液真空浓缩，残留物溶入50∶50/Et2O∶EtOAc。有机相用10％ 柠檬酸(2X)、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并除去溶 剂。用环形色谱纯化产物，用3∶2/Hex∶EtOAc洗脱。产量＝74.3mg (0.131mmol，85％)rf＝0.32(80∶10∶1/CHCl3∶MeOH∶ NH4OH)FAB质谱，m/e590.0(C30H33NSO8的M＋Na计算值590) 见Drummond，J.T.；Johnson，G.Tetra heclron Lett.，1988, 29,1653。

                     实施例26-39 实施例26-39化合物按照以下实施例25描述步骤制备。   Ex.#              Z     质谱   26     CONHSO2Ph (M＋1)512.0   27     CONHSO2-(p-苯基)Ph (M＋Na)610.0   28     CONHSO2-(p-Cl)Ph (M+)546.0   29     CONHSO2-(p-Me)Ph   30     CONHSO2-(5-iBu)噻吩 (M＋Na)596.4   31     CONHSO2-(p-MeO)Ph (M＋1)542.0   32     CONHSO2-(p-NMe2)Ph (M＋1)555.1   33     CONHSO2-(o-Me)Ph (M＋1)526.1   34     CONHSO2-(o-CO2Me)Ph (M+)570.0   35     CONHSO2-(o-Cl)Ph (M+)546.0   36     CONHSO2-(m-Cl)Ph (M+)546.0   37     CONHSO2CH2Ph (M＋1)526.1   38     CONH-1-二甲胺基荼-5-磺酰 (M＋1)605.1   39     CONHSO2-8-喹啉 (M＋1)563.4

实施例29的质子NMR数据在下面给出： 实施例29 N-(4-甲基苯磺酰基)-2-(4-甲氧羰基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.89(t，3H)，1.59(m，2H)，2.34

(s，3H)，2.63(m，2H)，3.85(s，3H)，5.49(s，1H)，5.97(s，2H)，6.55(d，

1H)，6.79(d，1H)，6.91(d，1H)，6.96(dd，1H)，7.26(d，2H)，7.58(dd，

1H)，7.70(d，2H)，7.74(d，1H). 实施例40 N-(4-叔丁基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

溶于MeOH(2ml)的实施例25产物(51.1mg，0.090mmol)溶 液中加入5N NaOH(0.5ml)。用TLC监测反应。反应完成后，除去MeOH， 残留物在水和Et2O∶EtOAc之间分配。水层用HCl溶液酸化，产物被 萃取到有机相。有机相用盐水洗涤并用MgSO4干燥，过滤并除去溶剂。 用Et2O/Hex研制得到白色固体。产量＝25.8mg(0.047mmol，52％) FAB质谱，m/e554.2(C29H31NSO8的m＋1计算值554)。

实施例41-54

实施例41-54化合物按照以上实施例40描述步骤制备。   Ex.   #                 Z     质谱  41     CONHSO2Ph  (M＋1)498.0  42     CONHSO2-(p-苯基)Ph  (M+)573.5  43     CONHSO2-(p-Cl)Ph  (M+)532.0  44     CONHSO2-(p-Me)Ph  (M＋K)549.9  45     CONHSO2-(5-iBu)噻吩  (M＋Na)582.0  46     CONHSO2-(p-MeO)Ph  (M＋1)528.0  47     CONHSO2-(p-NMe2)Ph  (M＋1)541.1  48     CONHSO2-(o-Me)Ph  (M＋1)512.0  49     CONHSO2-(o-CO2H)Ph  (M＋1)542.1  50     CONHSO2-(o-Cl)Ph  (M＋1)532.2  51     CONHSO2-(m-Cl)Ph  (M＋1)532.4  52     CONHSO2CH2Ph  (M＋1)512.1  53     CONH-1-二甲胺基萘-5-磺酰  (M＋1)591.0  54     CONHSO2-8-喹啉  (M＋1)549.2

一些实施例的质子NMR数据在下面给出： 实施例47 N-(4-二甲基氨基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ0.89(t，3H)，1.59(m，2H)，2.62

(m，2H)，3.03(s，6H)，5.48(s，1H)，5.96(s，2H)，6.43(d，1H)，6.64(dd，

2H)，6.79(d，1H)，6.91(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.64(dd，2H)，7.74(d，

1H). 实施例49 N-(2-羧基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)- 2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.92(t，3H)，1.62(m，2H)，2.67

(m，2H)，5.66(s，1H)，5.95(s，2H)，6.74(d，1H)，6.77(d，1H)，6.93(d，

1H)，6.98(dd，1H)，7.60(m.2H)，7.69(m，1IH)，7.75(m，2H)，8.09(d，

1H). 实施例53 N-(1-二甲胺基萘-5-磺酰磺酰基)-2-(4-羧基-2- 丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.83(t，3H)，1.51(m，2H)，2.57

(m，2H)，2.88(s，6H)，5.40(s，1H)，5.95(dd，2H)，6.26(d，1H)，6.65(d，

1H)，6.79(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.19(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.48(t，

1H)，7.54(t，1H)，7.66(d，1H)，8.13(d，1H)，8.30(dd，1H)，8.53(d，

1H).  实施例54 N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基)-2 -(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ0.85(t，3H)，1.54(m，2H)，2.59

(m，2H)，5.57(s，1H)，5.94(s，2H)，6.47(d，1H)，6.66(d，1H)，6.71(d，

1H)，6.87(dd，1H)，7.34(dd，1H)，7.58(dd，1H)，7.68(m，2H)，8.20

(dd，1H)，8.39(dd，1H)，8.47(dd，1H)，8.83(dd，1H). 实施例55 N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4-羧酰氨基-2-丙基苯氧基) -2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

溶于无水DMF(0.5ml)的N-(8-喹啉磺酰基)-2-(4- 羧基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺 (实施例54，25.8mg，0.047mmol)的溶液中加入1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(也用EDC表示)(18.4mg， 0.096mmol)、NH4Cl(6.7mg，0.125mmol)和TEA(17.5ml， 0.125mmol)。反应用薄层色谱监测(100∶15∶1.5/CH2Cl2∶ MeOH∶HOAc)。反应完成后，真空除去DMF，残留物用Et2O/EtOAc 溶解。溶液用10％柠檬酸、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥、过滤， 除去溶剂。产物用色谱法纯化，用200∶5∶1.5/CH2Cl2∶MeOH∶ HOAc洗脱。rf＝0.35(100∶5∶1.5/CH2Cl2∶MeOH∶HOAc)FAB 质谱，m/e548.0(C28H25N3SO7的M＋1计算值548)。 实施例56 α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酸 步骤A：制备α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，～4-亚 甲二氧基苯乙酸乙酯

一个2L三颈24/40园底烧瓶上装有搅拌器、氮气导入管和 滴液漏斗，首先加入溶于700mL无水DMF的36.0g(0.185mol)4-羟 基-3-正丙基苯甲酸甲酯溶液，然后加入66.4g(0.204mol)碳酸 铯。用氮气吹洗烧瓶，反应混合物在室温搅拌2小时。溶于100ml DMF的58.5g(0.204mol)α-溴-3，4-亚甲二氧基苯基乙酸乙酯 溶液通过滴液漏斗经15分钟加入。反应混合物再在室温搅拌1小时， 然后倒入5L 5％柠檬酸水溶液中使反应骤冷。将有机产物萃取到 乙醚(2×4L)中，分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤和蒸发。残留物加到用10％CH2Cl2-己烷平衡 的硅胶(2Kg；70-230目)柱上，该柱子用12L 10％CH2Cl2-己烷、12L 5％EtOAc-己烷、4L 7.5％EtOAc-己烷、12L  10％EtOAc/己烷和8L 20％EtOAc-己烷连续洗脱。合并被纯 化的馏份并真空蒸发，得到76.3g(理论值74.2)标题化合物，为浅 黄色油，该产物无需进一步纯化，直接用于下步反应。 步骤B：制备α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸

一个1L 3颈24/40园底烧瓶装有搅拌器、滴液漏斗和氮气 导入管。向园底烧瓶中加入溶于500ml甲醇的76.3g(0.185mol)步 骤A半纯化产物的溶液。用氮气吹洗烧瓶，开动搅拌，通过滴液漏斗 在30分钟内加入37ml 5.0N氢氧化钠水溶液。反应混合物再在 室温搅拌30分钟，以TLC分析(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90∶ 10∶1)表明起始原料已耗尽。反应混合物用6N HCl调至pH＝ 4，真空除去有机溶剂。沉淀的有机产物和水相再在CH2Cl2(1L) 和水(1L)之间分配，形成均匀的乳化液。该反应混合物在冰箱中 陈化过夜，形成有机产物沉淀。过滤，使沉淀固体从两相混合物中分 离，并用CH2Cl2洗涤。得到的固体在乙醚中拌浆，过滤，己烷洗涤， 真空干燥，得到65g(94％)标题化合物，为白色晶体状固体。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.93(t，J＝7.20Hz，3H)，1.62-

1.75(m，2H)，2.63-2.70(m，1H)，2.77-2.81(m，1H)，3.84(s，3H)，5.54

(s，1H)，5.94(s，2H)，6.81(d，J＝7.60Hz，1H)，6.89(d，J＝9.20Hz，1H)，

7.08(d，J＝1.60Hz，1H)，7.1 1(brs，1H)，7.78-7.81(m，2H). 实施例57 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酯基-2 -正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

一个经烘箱烘干的24/40 1L三颈园底烧瓶，装配搅拌器、 氮气导入管和隔片。用氮气冲洗烧瓶，装入20.06g(53.9mmol)实 施例56产物，400ml无水THF和9.76ml(70.0mmol)三乙胺。开动搅 拌器，用外部的干冰-丙酮浴将烧瓶及内容物冷却到-78℃，然后 用注射器慢慢加入7.30ml(59.3mmol)三甲基乙酰氯。加完后，用冰 -水浴替换干冰-丙酮浴，反应在0℃搅拌1小时。另一个经烘箱干 燥的24/40 2L三颈园底烧瓶装上搅拌器、隔片和氮气导入管。 首先用氮气冲洗烧瓶，然后装入16.102g(80.8mmol)4-异丙基苯 磺酰胺和300ml无水二甲亚砜。开动搅拌器，通过隔片，用注射器将 162ml 1.0M双(三甲基甲硅烷酰胺)化锂的THF溶液慢慢(中等放热) 加入。加完后，反应混合物再在室温搅拌30分钟。第一个反应混合 物中形成细的白色沉淀，这些沉淀悬浮于反应混合物中，用一个大直 径套管将第一反应混合物慢慢转移到被搅拌着的第二个烧瓶中的去质 子磺酰胺溶液中。合并的反应混合物在氮气氛下再搅拌14小时。用 1.0N HCl使反应骤冷并真空除去大部分的挥发性溶剂。残留物在EtOAc和1.0N HCl之间分配，分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)、过滤和真空蒸发。残留物用硅胶(3Kg；70-230目) 色谱柱(15cm×150cm)纯化，用90∶10∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脱。合并被纯化馏份，真空蒸发，得到18.367g(62％) 标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)∶δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.24(d，

J＝7.00Hz，3H)，1.25(t，J＝7.00Hz，3H)，1.55-1.60(m，2H)，2.59-2.66

(m，2H)，2.97(sept，J＝7.00Hz，1H)，3.83(s，3H)，5.52(s，1H)，5.97(s，

2H)，6.50(d，J＝8.80Hz，1H)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，6.89(d，J＝1.60

Hz，1H)，6.94(dd，J＝2.00，8.00Hz，1H)，7.14(d，J＝8.80Hz，2H)，7.59

(dd，J＝2.20，8.80Hz，1H)，7.75(d，J＝2.20，1H)，7.79(d，J＝8.80Hz，

2H). 实施例58 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺二钾盐 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2- 正丙基苯氢基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺二钾盐

溶于100mL甲醇的18.367g(33.2mmol)实施例57产物的溶液 中加入溶于25ml水的6.56g(116.9mmol)氢氧化钾的溶液，反应 混合物在氮气氛中于60℃搅拌。6小时后TLC分析(80∶15∶1 CHCl3-MeOH-NH4OH)表明酯水解是完全。反应混合物冷却至室温， 用100ml水稀释，用0.45微米滤器过滤，然后分成体积相等的两部分。 两部分分别用Waters Millipore Delta Prep 3000液相色谱脱盐 和纯化，该液相色谱装有M1000 Prep-Pak，其上装有47×300mm Delta-Pak C18 15μm 100A柱部件。使用两个溶剂罐：溶剂A (95-5水-乙腈)和溶剂B(5-95水-乙腈)，流动相同 时用Waters model 490UV-可见光检测器在210和280nm监测。每 部分样品用泵送到柱内，并用数倍于柱体积的溶剂A洗脱(50ml/ min)脱盐。开始梯度洗脱，最初为100％溶剂A-0％溶剂B，30 分钟后达到50％溶剂A-50％溶剂B，用ISCO Foxy 200馏份收 集器收集馏份。将纯化的/馏份合并到园底烧瓶中，在-78℃干冰 -丙酮浴中冷冻干燥。合并这些被纯化的产品得到18.719g(92％) 标题化合物，为白色冷冻干燥粉末。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.88(t，J＝7.20Hz，3H)，1.21(d，

J＝7.00Hz，3H)，1.22(d，J＝7.00Hz，3H)，1.56-1.63(m，2H)，2.52-2.59

(m，1H)，2.67-2.74(m，1H)，2.91(sept，J＝7.00Hz，1H)，5.33(s，1H)，

5.92(d，J＝1.20Hz，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，6.72(d，J＝8.50Hz，

1H)，6.76(d，J＝8.50Hz，1H)，7.04(d，J＝7.50Hz，1H)，7.05(s，1H)，

7.21(d，J＝8.50Hz，2H)，7.64(dd，J＝2.00，8.50Hz，1H)，7.67(d，J＝8.50

Hz，2H)，7.73(d，J＝2.00Hz，1H).

对C28H27NSO8K2·H2O进行元素分析

计算值：C＝53.06；H＝4.61；N＝2.21；K＝12.34.

测定值：C＝52.81；H＝4.56；N＝2.17；K＝12.02. 实施例59 α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 步骤A：制备α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸乙酯

溶于10ml丙酮的1.008g(4.84mmol)3-异丁基-4-羟基 苯甲酸甲酯和1.737g(6.05mmol)α-溴-3，4-亚甲二氧基苯乙 酸乙酯的溶液中加入1.338g(10mmol)仔细研碎的碳酸钾。反应混 合物强烈搅拌并回流4小时，然后冷却到室温，过滤、蒸发。残留物 用快速硅胶色谱柱纯化，用10％EtOAc-己烷洗脱，合并被纯化的 馏份，真空干燥得1.518g(76％)标题化合物，为无定形粉末。

1H-NMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ0.90(d，J＝6.60Hz，3H)，0.94(d，

J＝6.60Hz，3H)，1.17(t，J＝7.20Hz，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.55(dd，

J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.64(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，3.85(s，3H)，

4.11-4.19(m，2H)，5.56(s，1H)，5.96(s，2H)，6.70(d，J＝9.20Hz，1H)，

6.68(d，J＝7.60Hz，1H)，7.02(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.05(d，J＝2.00

Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H). 步骤B：制备α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸

溶于8.0ml甲醇的1.518g(3.66mmol)步骤A产物溶液中加入 1.0mL 5.0M氢氧化钠水溶液。反应液在室温搅拌并用TLC(80∶15 ∶1 CHCl3-MeOH-NH4OH)监测。1.5小时后反应完全，反应混合 物用1.0N HCl调至pH＝5。然后反应混合物在EtOAc和水之间分配， 分离，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残留物用快速硅胶色谱柱纯化， 用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脱，蒸发被纯化馏份 并真空干燥，得到标题化合物，为无定形泡沫。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.86(d，J＝6.80Hz，3H)，0.89

(d，J＝6.80Hz，3H)，1.96-2.04(m，1H)，2.49(dd，J＝7.20，12.80Hz，1H)，

2.69(dd，J＝7.20，12.80Hz，1H)，3.84(s，3H)，5.49(s，1H)，5.92(d，

J＝1.20Hz，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，6.79(d，J＝8.00Hz，1H)，6.89

(d，J＝8.80Hz，1H)，7.08(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.11(d，J＝1.60Hz，

1H)，7.74(d，J＝2.40Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H).

CI-MSm/e＝386.2(M+). 实施例60 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4-甲酯基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4 -甲酯基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

在溶于4mL无水THF的0.727g(1.88mmol)实施例58步骤B产 物的溶液中加0.458g(2.82mmol)1，1′-羰基二咪唑，将该混合 物强烈搅拌并回流2小时。然后将反应混合物冷却到室温，加入 0.562g(2.82mmol)4-异丙基苯磺酰胺和0.42ml(2.82mmol)1， 3-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应混合物再在室温搅 拌3小时，然后真空蒸发。残留物在EtOAc和1.0N HCl之间分配和萃 取。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，残留物用快速硅胶 色谱柱纯化用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脱。蒸发 被纯化馏份并真空干燥，得到0.666g(63％)标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.81(d，J＝6.80Hz，3H)，0.84

(d，J＝6.80Hz，3H)，1.23(d，J＝6.80Hz，3H)，1.24(d，J＝6.80Hz，3H)，

1.88-1.94(m，1H)，2.45(dd，J＝7.00，13.00Hz，1H)，2.58(dd，J＝7.00，

13.00Hz，1H)，2.95(sept，J＝6.80Hz，1H)，3.84(s，3H)，5.46(s，1H)，

5.95(d，J＝1.20Hz，1H)，5.96(d，J＝1.20Hz，1H)，6.59(d，J＝8.60Hz，

1H)，6.79(d，J＝8.00Hz，1H)，6.98(brs，1H)，6.99(dd，J＝1.60，8.00

Hz，1H)，7.30(d，J＝8.40Hz，2H)，7.60(dd，J＝2.00，8.60Hz，1H)，7.70

(d，J＝2.00Hz，1H)，7.72(d，J＝8.40Hz，2H). 实施例61 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4-羧基苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-异丁基-4 -羧基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于3.0ml甲醇的0.294g(0.52mmol)实施例60产物的溶液中 加入1.0ml 5.0N氢氧化钠水溶液。于60℃强烈搅拌反应混合物。3 小时后TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)表明酯 水解完全。反应液冷却到室温，滴加1.0N HCl调pH至5，然后在 EtOAc和水之间分配。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤，蒸发。残留物真空干燥得到0.238g(83％) 标题化合物，为无定形粉末。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.82(d，J＝6.80Hz，3H)，0.85

(d，J＝6.80Hz，3H)，1.24(d，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.20Hz，3H)，

1.91(sept，J＝6.80Hz，1H)，2.48(dd，J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.56(dd，

J＝7.20，13.20Hz，1H)，2.97(sept，J＝7.20Hz，1H)，5.51(s，1H)，5.97(s，

1H)，6.50(d，J＝8.40Hz，1H)，6.81(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝1.60

Hz，1H)，6.95(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.62

(dd，J＝2.20，8.40Hz，1H)，7.72(d，J＝2.20Hz，1H)，7.79(d，J＝8.40Hz，

2H).

FAB-MSm/e＝554(M＋1). 实施例62 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-甲氧羰基苯 氧基)-α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4 -甲氧羰基苯氧基)-α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

在氮气氛下，于-78℃，向溶于1.0mL无水THF的0.516g (0.93mmol)实施例57产物的溶液中加入2.80ml(2.80mmol)溶于 THF的1.0M双(三甲基甲硅烷基酰胺)化锂。反应混合物于-78℃ 强烈搅拌1小时，然后注射加入174μl(2.80mmol)碘甲烷。让反应 液升到室温，再搅拌14小时。然后用过量10％NaHSO4水溶液使 反应骤停，并使反应液在EtOAc和水之间分配。用NaCl饱和水溶液洗 涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残留物用快速硅胶色谱柱 纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(90∶10∶1)洗脱。蒸发被纯 化的馏份并真空干燥得到0.293g(55％)标题化合物，为无定形 固体。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.99(t，J＝7.20Hz，3H)，1.31(d，

J＝6.80Hz，6H)，1.64-1.72(m，2H)，1.66(s，3H)，2.64-2.73(m，1H)，

2.81-2.88(m，1H)，3.02(sept，J＝6.80Hz，1H)，3.85(s，3H)，5.96(s，

2H)，6.36(d，J＝8.40，1H)，6.77(d，J＝8.40Hz，2H)，6.99(m，1H)，7.05

(brs，1H)，7.37(d，J＝7.60Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.40，8.60Hz，1H)，

7.76(d，J＝8.40Hz，2H)，7.81(brs，1H).

FAB-MSm/e＝568(M＋1). 实施例63 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧基苯氧基) -α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺二钾盐 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4 -羧基苯氧基)-α-甲基-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺二钾盐

溶于2.0ml甲醇的0.293g(0.52mmol)实施例62产物的溶液加 入溶于1.0ml水的0.143g(2.54mmol)氢氧化钾溶液。反应混合物于 6O℃强烈搅拌4小时，直至TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH 80 ∶15∶1)表明起始原料水解完全。然后将反应混合物冷却至室温， 用5.0ml水稀释，用0.45微米滤器过滤。滤液用Waters Millipore  Delta Prep 3000液相色谱纯化，该液相色谱装有两根相互串联的 DuPort Zorbax_ 21.2mmx 25Cm ODS反相HPLC柱。使用两个溶剂罐 溶剂A(95-5水-乙腈)和溶剂B(5-95水-乙腈)，流 动相用Waters model 490UV-可见光检测器同时在210和280nm监 测。反应混合物被注入柱中，用约1L溶剂A洗脱(50 ml/min) 脱盐。然后进行梯度洗脱，开始为100％溶剂A-0％溶剂B，30 分钟后达到50％溶剂A和50％溶剂B，馏份用ISCO Foxy 200 收集器收集。被纯化的馏份合并到园底烧瓶中，在干冰丙酮浴中于 -78℃冷冻干燥。合并被纯化了的产物，得到0.272g(84％) 标题化合物，为白色冷冻干燥粉末。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，

J＝7.20Hz，3H)，1.26(d，J＝7.20Hz，3H)，1.64-1.71(m，2H)，1.67(s，

3H)，2.58-2.65(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，2.96(sept，J＝7.20Hz，1H)，

5.91(d，J＝1.20Hz，1H)，5.92(d，J＝1.20Hz，1H)，6.52(d，J＝8.40Hz，

1H)，6.72(d，J＝8.00Hz，1H)，7.12(dd，J＝1.80，8.00Hz，1H)，7.17(d，

J＝2.00Hz，1H)，7.28(d，J＝8.80Hz，2H)，7.50(dd，J＝2.20，8.40Hz，

1H)，7.72(d，J＝8.80Hz，2H)，7.74(d，J＝2.00Hz，1H).

FAB-MSm/e＝591.6(M＋K+). 实施例64 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羧酰氨基苯 氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4 -羧酰氨基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于1.5ml无水THF的0.162g(0.30mmol)N-(4-异丙基苯 磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二 氧基苯乙酰胺(实施例58产物的游离酸形式)的溶液中加入0.073g (0.45mmol)1，1′-羰基二咪唑，对得到的混合物进行强烈搅拌 并回流50分钟。将反应混合物冷却至室温，然后于0℃加预先用无 水气体氨饱和了的过量THF。将反应混合物封闭，并于室温搅拌14 小时。然后将反应混合物倾入水中(70ml)，用EtOAc(150ml)萃 取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)过滤，真 空蒸发，得到标题化合物，为无定形固体。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，

J＝6.80Hz，6H)，1.55-1.66(m，2H)，2.54-2.62(m，1H)，2.70-2.77(m，

1H)，2.89(sept，J＝6.80Hz，1H)，5.36(s，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，

5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.75(d，J＝8.40Hz，1H)，6.78(d，J＝8.80Hz，

1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.06(brs，2H)，7.20(d，J＝8.40Hz，2H)，7.55

(dd，J＝2.20，8.60Hz，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.71(s，1H).

FAB-MSm/e＝539(M＋1). 实施例65 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-羟甲基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备α-(4-羟甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸甲酯

溶于70ml无水DMF的3.84g(23.13mmol)4-羟基-3-正丙 基苄醇的溶液中加入9.04g(27.7mmol)碳酸铯，反应混合物在室温 下强烈搅拌15分钟。加入α-溴-3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯 (7.58g，27.7mmol)，然后在氮气氛下，于室温将反应混合物再搅 拌14小时。将反应混合物在5％柠檬酸水溶液(700ml)和EtOAc(100ml)之间分配并萃取。分离有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤， 干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残留物用快速硅胶色谱柱纯化。用 40％EtOAc-己烷洗脱。合并纯化了的馏份，蒸发，真空干燥得到 6.74g(81％)标题化合物，为黄色油状物。    

1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)：δ0.97(t，J＝7.60Hz，3H)，2.55-

2.75(m，2H)，2.71(t，J＝7.20Hz，2H)，3.71(s，3H)，4.59(s，2H)，5.55

(s，1H)，5.97(s，2H)，6.69(d，J＝8.20Hz，1H)，6.82(d，J＝7.80Hz，1H)，

7.02-7.28(m，4H).

FAB-MSm/e＝359(M＋1). 步骤B：制备α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-正丙基 苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯

溶于20ml二氯甲烷的2.50g(6.98mmol)步骤A产物的溶液中 加入1.95ml(14.0mmol)三乙胺、1.26g(8.38mmol)叔丁基二甲基 氯硅烷、85mg(0.1当量)4-二甲基氨基吡啶，在氮气氛下，反 应混合物于室温搅拌30分钟。然后用100ml EtOAc稀释、用水、 1.0N HCl、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和真空蒸发，得到3.20g(99％)标题化合物。 EI-MSm/e＝472(M+) 步骤C：制备α-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2-正丙基 苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸

溶于10mL甲醇和3ml二氯甲烷的3.20g(6.78mmol)步骤B产 物的溶液中加入1.42ml(7.12mmol)5.0N氢氧化钠水溶液，反应混合 物于室温强烈搅拌，4小时后TLC分析(CHCl3-MeOH-NH4OH 80 ∶15∶1)表明水解完全，反应混合物用1.0N HCl调至pH至4。 对反应混合物进行彻底蒸发和真空干燥，得到粗产物，该粗产物直接 用于下步。 FAB-MSm/e＝481(M＋Na+) 步骤D：N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-叔丁基二甲基甲 硅烷氧基甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于40ml无水THF的3.30g(7.21mmol)步骤C粗产物的溶液 中加入1.75g(10.8mmol)1，1′-羰基二咪唑，反应混合物强烈 搅拌并加热回流10分钟。然后冷却到室温，加入1.61ml(10.8mmol) 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和2.15g(10.8mmol) 4-异丙基苯磺酰胺，反应混合物再在室温搅拌30分钟。用EtOAc(80ml)稀释反应混合物，用10％柠檬酸水溶液和饱和NaCl水溶 液洗涤、干燥(MgSO4)、过滤和蒸发。残留物用快速硅胶色谱柱部 分纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(92∶8∶0.5)洗脱。将这些 半纯化的物质合并后再次在第二个快速硅胶色谱柱上纯化，开始用 35％EtOAc-己烷洗脱，接着用50％EtOAc-己烷洗脱，最后用 70％EtOAc-己烷洗脱。合并被纯化的馏份并蒸发，得到3.20g (69％)标题化合物，为黄色油状物。 FAB-MSm/e＝678(M＋K+) 步骤E：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羟甲基-2 -正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于5.0ml无水THF的3.20g(5.01mmol)步骤D产物溶液中加入 5.06ml(5.06mmol)1.0M氟化四丁基铵THF溶液，反应混合物在氮气 氛中于室温搅拌。2.5小时后，再加入1.0ml溶于THF的氟化四丁基铵， 反应混合物再搅拌14小时。然后将反应混合物真空浓缩，加至快速 硅胶色谱柱中，洗脱剂为60％EtOAc-己烷。合并被纯化了的馏份 并真空干燥，得到0.691g(26％)标题化合物，为无定形粉末。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.87(t，J＝7.60Hz，3H)，1.26(d，

J＝6.80Hz，3H)，1.27(d，J＝6.80Hz，3H)，1.51-1.63(m，2H)，2.54-2.68

(m，2H)，2.98(sept，J＝6.80Hz，1H)，4.46(s，2H)，5.37(s，1H)，5.95(s，

1H)，6.51(d，J＝8.40Hz，1H)，6.77(d，J＝8.00Hz，1H)，6.88-6.95(m，

3H)，7.10(d，J＝2.00Hz，1H)，7.36(d，J＝8.40Hz，2H)，7.77(d，J＝8.40

Hz，2H).

FAB-MSm/e＝548(M＋Na+). 实施例66 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酰基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-甲酰基-2 -正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于5.0ml二氯甲烷的0.573g(1.09mmol)实施例65产物的溶 液中加入2.86g(32.9mmol)二氧化锰和1.15仔细研细的3A分子筛， 反应混合物于室温搅拌14小时。反应混合物通过硅藻土和MgSO4床 过滤，滤液真空蒸发。残留物溶于二氯甲烷，加至快速硅胶色谱柱上， 用3％MeOH-CH2Cl2洗脱。蒸发纯化了的馏份并真空干燥，得到 0.149g(26％)标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.89(t，J＝7.60Hz，3H)，1.24(d，

J＝7.20Hz，3H)，1.25(d，J＝7.20Hz，3H)，1.57-1.68(m，2H)，2.63-2.74

(m，2H)，2.96(sept，J＝7.20Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.97(s，2H)，6.70(d，

J＝8.40Hz，1H)，6.80(d，J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝1.60Hz，1H)，6.96

(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.34(d，J＝8.40Hz，2H)，7.53(dd，J＝2.00，

8.40Hz，1H)，7.66(d，J＝2.00Hz，1H)，7.76(d，J＝8.40Hz，2H)，9.77(s，

1H).

FAB-MSm/e＝546(M＋Na+). 实施例67 α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 步骤A：制备4-羟基-2-正丙基乙酰苯

在一个Parr氢化装置中的烧瓶中，加入溶于10ml乙醇的2.00g (11.36mmol)3-烯丙基-4-羟基乙酰苯的溶液和200mg10％ 负载于碳上的钯催化剂。将烧瓶装在Parr装置上，在46磅平方英寸 氢气氛中振摇15分钟。此过程结束后，TLC分析(15％EtOAc-己 烷)表明起始原料耗费完全。过滤反应混合物，蒸发。残留物用快速 硅胶色谱柱纯化，用25％EtOAc-己烷洗脱。蒸发被纯化了的馏份 并真空干燥，得到1.83g(91％)标题化合物。

1H-NMR(200MHz，CDCl3，ppm)：δ0.98(t，J＝7.40Hz，3H)，1.56-

1.78(m，2H)，2.57(s，3H)，2.63(t，J＝7.20Hz，2H)，6.08(brs，1H)，

6.84(d，J＝8.20Hz，1H)，7.74(dd，J＝2.20，8.20Hz，1H)，7.79(d，J＝2.20

Hz，1H).

FAB-MSm/e＝178(M+). 步骤B：制备α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸甲酯

溶于3.0ml DMF的0.250g(1.40mmol)步骤A产物的溶液中加 入0.504g(1.54mmol)碳酸铯，在氮气氛下于室温强烈搅拌反应混 合物15分钟。然后加入α-溴-3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯 (0.422g，1.54mmol)，形成的混合物再在室温搅拌24小时。然 后在10％柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配。有机层用饱和NaHCO3水 溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和真空蒸发，得 到标题化合物。

1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ0.96(t，J＝7.50Hz，3H)，1.62-

1.74(m，2H)，2.52(s，3H)，2.68-2.75(m，2H)，3.71(s，3H)，5.61(s，

1H)，5.98(s，2H)，6.71(d，J＝8.60Hz，1H)，6.81(d，J＝8.20Hz，1H)，

7.02(dd，J＝1.80，8.20Hz，1H)，7.04(d，J＝1.80Hz，1H)，7.73(dd，

J＝2.20，8.60Hz，1H)，7.79(d，J＝2.20Hz，1H).

FAB-MSm/e＝371(M＋1). 步骤C：制备α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚 甲二氧基苯乙酸

溶于4.0ml甲醇的0.556g(1.5mmol)步骤B产物的溶液中加入 0.45ml(2.25mmol)5.0N氢氧化钠水溶液。反应混合物于室温下被搅 拌并用TLC(CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)监测。4小时 后判断反应完全，用6.0N HCl将反应混合物调至pH＝7。真空挥发 该混合物，残留物用快速硅胶色谱柱纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH (80∶15∶1)洗脱。蒸发被纯化的馏份，真空干燥得到0.416g (78％)标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.94(t，J＝7.60Hz，3H)，1.62-

1.70(m，2H)，2.53(s，3H)，2.61-2.69(m，1H)，2.80-2.889m，1H)，5.39

(s，1H)，5.93(d，J＝1.20Hz，1H)，5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.79(d，

J＝8.00Hz，1H)，6.91(d，J＝8.80Hz，1H)，7.10(dd，J＝1.60，8.00Hz，

1H)，7.15(d，J＝1.60Hz，1H)，7.78(d，J＝2.40Hz，1H)，7.81(dd，J＝2.40，

8.80Hz，1H). 实施例68 N-[4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-乙酰基-2-正丙基苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 步骤A：制备N-[4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-乙酰基-2 -正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺

溶于2.5ml无水DMF的0.181g(0.51mmol)实施例67产物的溶 液中加入0.248g(1.53mmol)1，1′-羰基二咪唑，在氮气氛下， 用油浴将反应加热至80℃并搅拌。20分钟后反应混合物被冷却到 室温，加入0.152g(0.77mmol)4-异丙基苯磺酰胺和381μl (2.55mmol)。反应再次被加热到80℃10分钟，然后冷却到室温， 在EtOAc和10％柠檬酸水溶液之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残留 物用快速硅胶色谱柱纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶ 1)洗脱。蒸发被纯化了的馏份，真空干燥得到0.128g(47％) 标题化合物，为无定形固体。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.88(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，

J＝6.80Hz，3H)，1.22(d，J＝6.80Hz，3H)，1.55-1.65(m，2H)，2.51(s，

3H)，2.54-2.64(m，1H)，2.6 7-2.75(m，1H)，2.92(sept，J＝6.80Hz，1H)，

5.43(s，1H)，5.94(s，2H)，6.75(d，J＝8.80Hz，1H)，6.77(d，J＝8.40Hz，

1H)，7.01-7.03(m，2H)，7.23(d，J＝8.40Hz，2H)，7.66(dd，J＝2.40，8.80

Hz，1H)，7.67(d，J＝8.40Hz，2H)，7.73(d，J＝2.40Hz，1H).

FAB-MSm/e＝538(M＋1). 实施例69 α-(2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 FAB-MS测定C18H18O5：m/e＝337(M＋Na+)。 实施例70 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基苯氧基)-3，4 -亚甲二氧基苯乙酰胺 FAB-MS测定C27H29NSO6：m/e＝534(M＋K+) 实施例71 α-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 EI-MS测定C16H14O6：m/e＝302(M+) 实施例72 α-(2-(2-羟乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 FAB-MS测定C17H16O6：m/e＝317(M＋1) 实施例73 α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 CI-MS测定C19H18O7：m/e＝359(M＋1) 实施例74 α-(4-羟甲基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 CI-MS测定C19H20O6：m/e＝326(M+＋H2O) 实施例75 α-(4-(2-羟乙基)-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二 氧基苯乙酸 CI-MS测定C20H22O6：m/e＝359(M＋1) 实施例76 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-甲酯基乙基)苯氧 基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 ESI-MS测定C28H29NSO8：m/e＝540(M＋1) 实施例77 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-(2-羧乙基)苯氧基) -3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺 CI-MS测定C27H27NSO8：m/e＝526(M＋1) 实施例78 α-(2-(2-羧乙基)苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酸 CI-MS测定C18H16O7：m/e＝345(M＋1) 实施例79 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧 基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺 步骤A：2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧 基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酸乙酯

由干燥的二甲基甲酰胺(50ml)、4-羟基-3-正丙基苯甲 酸甲酯(3.0g，15.46mmol)和Cs2CO3(5.1g，16mmol)组成的 混合物中加入2-溴-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基)苯 乙酸乙酯(4.3g，15.56mmol)，形成的混合物于室温搅拌6h。此 后，反应混合物用冰水(300ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×60ml) 萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，无水MgSO4干燥，过滤，除去 溶剂得到粗产物。用快速硅胶色谱柱纯化粗产物，用乙酸乙酯-己烷 (1∶9)洗脱，得到标题化合物，为油状物(5.1g)。

1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)δ7.82(m，2H)；6.75(m，3H)；6.61

(d，1H，J＝1.5Hz)；5.93(s，2H)；5.54(s，1H)；4.15(m，2H)；3.84(s，

3H)；3.83(s，3H)；2.68(m，2H)；1.69(m，2H)；1.20(t，3H，J＝7.4Hz)；

0.90(t，3H，J＝7.4Hz). 步骤B：2-(4-甲酯基-2-正丙基苯氧基)-2-(5-甲氧 基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酸

溶于甲醇(25ml)的步骤A产物(4.3g，12mmol)溶液中加入 2N NaOH(10ml)水溶液，反应混合物在室温搅拌。用TLC分析 (CHCl3-MeOH-NH4OH 80∶15∶1)监测快速脱单酯过程。 15分钟后，反应混合物冷却到0℃并用2N HCl中和。真空除去甲醇， 形成的混合物用2N HCl水溶液酸化。沉积出的油状产物被萃取到二氯 甲烷(3×40ml)中，合并的有机相用水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到粗产物。用快速硅胶色谱柱纯化粗产物， 用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脱，得到想要的铵盐 形式的产物。该铵盐用1N HCl(20ml)处理，得到标题化合物，为 白色固体(3.4g)。

1H NMR(200MHz，CD3OD，ppm)δ7.78(m，2H)，6.77(m，3H)，6.61

(d，1H，J＝1.5Hz)，5.93(s，2H)，5.54(s，1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，

3H)，2.68(m，2H)，1.69(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz). 步骤C：N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-甲酯基-2-正 丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

在干燥THF(1.5ml)中，向步骤B产物(0.12g，0.30mmol)加 1，1′-羰基二咪唑(0.1g，0.61mmol)，该反应在50℃搅拌3 小时。向上述反应液中溶于无水THF(1.5ml)的4-异丙基苯磺酰胺 (0.17g，0.9mmol)和DBU(0.14ml，0.94mmol)的溶液，反应再在 50℃保持4h。用冰水稀释反应液并用1N HCl水溶液酸化。沉淀物 质用EtOAc溶解，用水和盐水洗涤有机相，用MgSO4干燥，过滤，除 去溶剂。产物用快速硅胶色谱柱纯化，用CHCl3-MeOH-NH4OH(80∶15∶1)洗脱，得到标题化合物铵盐。酸化该铵盐得到标 题化合物，为白色固体(0.14g)。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76(d，

1H，J＝2.3Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，

6.70(d，1H，J＝1.4Hz)，6.61(d，1H，J＝1.5Hz)，5.97(s，2H)，5.49(s，

1H)，3.84(s，3H)，3.83(s，3H)，2.98(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.65(m，

2H)，1.59(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4

Hz).

C30H32NO9N：计算值：C59.50 H5.33 N2.31.测定值：C59.60 H5.34 N

2.59 实施例80 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-羧基-2-丙基苯氧基) -2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

在MeOH(15ml)中，向实施例79产物(0.6g，1.02mmol)加 2N NaOH水溶液(5ml)，反应在60℃搅拌3小时。反应完全后， 真空除去MeOH，水相用2N HCl酸化。沉淀产物用二氯甲烷(3×50ml) 萃取，合并有机相，用盐水洗涤，MgSO4于燥，过滤，除去溶剂。残 留物用乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体(0.45g)。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.67(br，1H)，12.63(br，1H)，

7.70(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.5，

2.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.78(d，1H，J＝1.2Hz)，6.66(d，1H，

J＝1.2Hz)，6.51(d，1H，J＝8.5Hz)，6.02(d，2H，J＝3.1Hz)，5.69(s，

1H)，3.79(s，3H)，2.93(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.56(m，2H)，1.53(m，

2H)，1.17(d，6H，J＝6.9Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz).

FAB    质谱：m/e 570(M＋1).

C29H31NO9S：计算值：C61.15 H5.49 N2.46    测定值：C60.86 H5.64 N

2.71.     实施例81 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(4-异丙基苯磺 酰基)羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4 -亚甲二氧基苯基)乙酰胺

标题化合物以N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-羧基- 2-丙基苯氧基)-5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺 (实施例80)为原料，用实施例79步骤C的相似方法制备。

FAB    质谱：m/e 751(M＋1).

C38H42N2O10S2·0.5H2O：计算值.：C60.06；H5.70；N3.69.

测定值：C60.15；H5.73；N3.58. 实施例82 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4羧酰氨基-2-丙基苯氧 基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

在无水THF(1.5ml)中，向N-(4-异丙基苯磺酰基)-2- (4-羧基-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4- 亚甲二氧基苯基)乙酰胺(实施例80)(0.12g，0.21mmol)中加 1，1′-羰基二咪唑(0.1g，0.61mmol)该混合物于50℃搅拌2 小时。反应冷却到室温，用干燥NH3饱和。反应混合物于室温搅拌 1小时，然后酸化。离析出的粗产物用快速硅胶色谱柱纯化，用 CHCl3-MeOH-NH4OH(40∶10∶1)洗脱，得到铵盐产物。酸化得到 想要的标题化合物，为白色固体(0.06g)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.76(br，1H)，7.68(d，2H，J＝

8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.40

(d，2H，J＝8.4Hz)，7.16(br，1H)，6.76(s，1H)，6.65(d，1H，J＝1.2

Hz)，6.53(d，1H，J＝8.7Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.67(s，1H)，

3.78(s，3H)，2.93(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.55(m，2H)，1.54(m，2H)，

1.17(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).

FAB    质谱：m/e569(M＋1). 实施例83 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-甲基)羧酰氨基- 2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺

标题化合物用与实施例82相似的方法制备。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.21(q，1H，J＝4.7Hz)，7.68

(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝1.9Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.1

Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(s，1H)，6.65(s，1H)，6.53(d，1H，J＝

8.7Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.67(s，1H)，3.78(s，3H)，2.93(sept，

1H，J＝6.8Hz)，2.73(d，3H，J＝4.4Hz)，2.56(m，2H)，1.54(m，2H)，

1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，7.3Hz).

C30H34N2O8S：计算值：C61.84；H5.88；N4.81.

                    测定值：C61.84；H6.03；N4.59. 实施例84 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羟乙基羧酰氨 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺

用与实施例82相似的方法制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，7.64(d，

1H，J＝2.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，

6.68(d，1H，J＝1.4Hz)，6.60(m，2H)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82

(s，3H)，3.68(t，2H，J＝5.9Hz)，3.46(t，2H，J＝5.9Hz)，2.97(sept，1H，

J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，1.62(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝6.9，1.2Hz)，

0.90(t，3H，J＝7.4Hz).

C31H36N2O9S：计算值：C60.77；H5.92；N4.57.

测定值：C60.49；H6.04；N4.45 实施例85 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-吗啉基羧酰氨基) -2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺

用与实施例82相似的方法制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.37(d，

2H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝2.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝8.4，2.2Hz)，

6.66(d，1H，J＝1.5Hz)，6.62(d，1H，J＝8.5Hz)，6.57(d，1H，J＝1.5

Hz)，5.95(s，2H)，5.46(s，1H)，3.81(s，3H)，3.65(m，8H)，2.98(m，

1H)，2.66(m，2H)，1.60(m，2H)，1.26(d，6H，J＝7.1Hz)，0.90(t，3H，J

＝7.4Hz).

C33H38N2O9S：计算值：C62.05；H6.00；N4.39.

                 测定值：C61.96；H5.98；N4.55. 实施例86 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-甲基丁基羧酰 氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺

用与实施例82相似的方法制备标题化合物。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.60(d，

1H，J＝2.3Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.3，8.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，

6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.59(d，1H，J＝1.4Hz)，6.58(d，1H，J＝8.6

Hz)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.5Hz)，

2.97(m，1H)，2.66(m，2H)，1.62(m，3H)，1.49(q，2H，J＝7.2Hz)，

1.25(dd，2H，J＝1.2，6.9Hz)，0.95(d，6H，J＝6.6Hz)，0.90(t，3H，J＝

7.4Hz).

C34H42N2O8S：计算值：C63.93；H6.63；N4.39.

                 测定值：C63.81；H6.73；N4.44. 实施例87 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-羧基甲基羧酰氨基) -2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺 步骤A：N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-叔丁氧基 羰基甲基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

用与实施例82相似的方法制备标题化合物，其中用甘氨酸叔丁 酯作为胺起始原料。

1H NMR(300MHz，CDCl3ppm)：δ7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66(d，

1H，J＝1.3Hz)，7.56(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，

6.67(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，6.03(s，2H)，5.71(s，1H)，3.88

(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.95(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.78(m，

2H)，1.56(m，2H)，1.32(s，9H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)，0.86(t，3H，J

＝7.3Hz). 步骤B： N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-羧甲基羧酰氨基) -2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基苯基) 乙酰胺

溶于无水三氟乙酸(1.5ml)的步骤A产物(0.069g，0.1mmol) 的溶液于室温搅拌4小时。过量的试剂真空蒸发除去，形成的残留物 用干燥乙醚研制，得到标题化合物，为白色固化(0.6g)。

1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.66

(d，1H，J＝1.3Hz)，7.56(m，1H)，7.41(d，2H，J＝8.2Hz)，6.79(s，1H)，

6.67(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.5Hz)，6.03(s，2H)，5.71(s，1H)，3.88

(d，2H，J＝5.5Hz)，3.80(s，3H)，2.95(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.58(m，

2H)，1.56(m，2H)，1.17(d，6H，J＝6.8Hz)，0.86(t，3H，J＝7.3Hz).

C31H34N2O10S.O.4 H2O：计算值：C58.74；H5.53；N4.42

                           测定值：C58.79；H5.83；N4.37. 实施例88 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(L-Ala-OEt) 羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用L-丙氨酸乙 酯作为胺起始原料。

lH NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.55(d，1H，J＝6.1Hz)，7.69

(m，3H)，7.57(q，1H，J＝9.2Hz)，7.40(m，2H)，6.78(d，1H，J＝3.8

 Hz)，6.63(s，1H)，6.55(m，1H)，6.02(s，2H)，5.70(s，1H)，4.39(m，

1H)，4.08(q，2H，J＝6.8Hz)，3.79(d，3H，J＝2.9Hz)，2.93(sept，1H，J

＝6.9Hz)，2.57(m，2H)，1.55(m，2H)，1.37(d，3H，J＝5.5Hz)，1.16

(m，9H)，0.85(t，3H，J＝7.5Hz). 实施例89 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-乙氧基羰基乙 基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚 甲二氧基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用β-丙氨酸乙 酯作为胺起始原料。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.34(t，1H，J＝5.4Hz)，7.68

(d，2H，J＝8.3Hz)，7.58(d，1H，J＝2.2Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.6，2.3

Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝1.4Hz)，6.65(d，1H，J＝

1.3Hz)，6.53(d，1H，J＝8.8Hz)，6.01(s，2H)，5.67(s，1H)，4.05(q，

2H，J＝7.1Hz)，3.78(s，3H)，3.44(m，2H)，2.92(sept，1H，J＝6.9Hz)，

2.53(m，2H)，1.54(m，2H)，1.16(m，9H)，O.84(t，3H，J＝7.4Hz). 实施例90 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(L-Ala)羧酰 氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺

实施例88产物经皂化得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.64(br，1H)，12.51(br，1H)，

8.44(dd，1H，J＝7.1，2.7Hz)，7.69(m，3H)，7.56(m，1H)，7.40(m，

2H)，6.77(d，1H，J＝1.6Hz)，6.66(d，1H，J＝1.7Hz)，6.55(m，1H)，

6.01(d，2H，J＝2.6Hz)，5.69(s，1H)，4.37(pn，1H，J＝7.4Hz)，3.79

(d，3H，J＝1.9Hz)，2.93(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.57(m，2H)，1.54(m，

2H)，1.36(dd，3H，J＝7.3，2.7Hz)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)，0.85(t，

3H，J＝7.2Hz). 实施例91 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-2-羧乙基羧酰氨 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺

实施例89产物经皂化得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.64(br，1H)，12.21(br，

1H)，8.32(t，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝

1.9Hz)，7.49(dd，1H，J＝8.5，2.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(s，

1H)，6.65(d，1H，J＝1.2Hz)，6.01(d，2H，J＝2.9Hz)，5.68(s，1H)，

3.79(s，3H)，3.39(m，2H)，2.93(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.55(m，2H)，

1.54(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).

C32H36N2O10S：计算值：C59.99；H5.66；N4.37.

                 测定值：C59.72；H5.77；N4.49. 实施例92 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-羟丙基羧酰氨 基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧基 苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用3-氨基丙醇 作为胺起始原料。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.33(m，1H)，7.77(d，2H，J＝

8.5Hz)，7.60(d，1H，J＝2.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.36

(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝1.5Hz)，6.60(d，1H，J＝1.4Hz)，

6.59(d，1H，J＝8.6Hz)，5.96(s，2H)，5.48(s，1H)，3.82(s，3H)，3.63(t，

2H，J＝6.3Hz)，3.43(t，2H，J＝5.8Hz)，2.97(sept，1H，J＝7.0Hz)，

2.66(m，2H)，1.80(pn，2H，J＝6.7Hz)，1.61(m，2H)，1.25(dd，6H，J＝

6.9，1.3Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).

C32H38N2O9S：计算值：C61.33；H6.11；N4.47.

                测定值：C61.07；H6.09；N4.48. 实施例93 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-四唑-5-基羧酰 氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用5-氨基四唑 作为胺起始原料。 FAB-MS：m/e＝640(M＋1) 实施例94     N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-3-(吗啉-4- 基)丙基羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中3-(N-吗啉 基)氨基丙烷作为胺起始原料。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)δ7.65(d，2H，J＝8.3Hz)，7.65(s，

1H)，7.58(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，6.81(d，

1H，J＝8.6Hz)，6.78(d，1H，J＝1.4Hz)，6.69(d，1H，J＝1.4Hz)，5.94

(s，2H)，5.40(s，1H)，3.82(s，7H)，3.54(m，2H)，3.12(m，6H)，2.92

(sept，1H，J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，1.62(m，2H)，1.22(d，6H，J＝6.9

Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).

C35H43N3O9S.0.75 H2O：计算值：C60.46；H6.45；N6.04.

                         测定值：C60.39；H6.43；N5.93. 实施例95 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(D-Ala-OMe) 羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用D-丙氨酸甲 酯作为胺起始原料。

1H NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ8.54(d，1H，J＝6.8Hz)；7.77(d，

2H，J＝8.3Hz)，7.66(s，1H)，7.53(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.3Hz)，

6.68(s，1H)，6.60(m，2H)，5.96(s，2H)，5.49(s，1H)，4.57(m，1H)，

3.82(s，3H)，3.73(s，3H)，2.97(sept，1H，J＝6.8Hz)，2.67(m，2H)，

1.62(m，2H)，1.47(d，3H，J＝7.4Hz)，1.24(d，6H，J＝7.0Hz)，0.91

(t，3H，J＝7.4Hz). 实施例96 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(D-Ala)羧酰 氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲二氧 基苯基)乙酰胺

将实施例95产物皂化得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)δ12.64(br，1H)，12.48(br，1H)，

8.44(dd，1H，J＝7.3，2.6Hz)，7.68(m，3H)，7.56(m，1H)，7.40(dd，

2H，J＝4.0，8.4Hz)，6.77(d，1H，J＝2.3Hz)，6.66(m，1H)，6.55(dd，

1H，J＝21.0，8.8Hz)，6.01(d，2H，J＝3.6Hz)，5.70(d，1H，J＝3.8Hz)，

4.37(pn，1H，J＝7.3Hz)，3.78(d，3H，J＝1.8Hz)，2.93(sept，1H，J＝

7.0Hz)，2.57(m，2H)，1.55(m，2H)，1.36(dd，3H，J＝7.3，2.7Hz)，

1.16(d，6H，J＝6.9Hz)，0.85(t，3H，J＝7.3Hz). 实施例97 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧甲基丙基) 羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺

用实施例82的相似方法制备标题化合物，其中用γ-氨基丁酸 甲酯作为胺起始原料。

1H NMR(400 MHz，CD3OD，ppm)：δ7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.61(d，

1H，J＝2.2Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.5，2.3Hz)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，

6.68(s，1H)，6.59(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.3Hz)，5.95(s，2H)，5.48

(s，1H)，4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.82(s，3H)，3.37(m，2H)，2.97(sept，

1H，J＝6.9Hz)，2.66(m，2H)，2.38(t，2H，J＝7.4Hz)，1.89(pn，2H，J

＝7.1Hz)，1.61(m，2H)，1.23(d，6H，J＝6.9Hz)，0.90(t，3H，J＝7.3

Hz). 实施例98 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-(3-羧基丙基) 羧酰氨基)-2-丙基苯氧基)-2-(5-甲氧基-3，4-亚甲 二氧基苯基)乙酰胺

将实施例97产物皂化得到标题化合物。

1H NMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.63(br，1H)，12.06(br，1H)，

8.27(t，1H，J＝5.5Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝2.2

Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，

1H，J＝1.2Hz)，6.66(d，1H，J＝1.3Hz)，6.52(d，1H，J＝8.8Hz)，6.01

(d，2H，J＝2.9Hz)，5.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.22(q，2H，J＝6.5Hz)，

2.92(sept，6.8Hz)，2.54(m，2H)，2.25(t，2H，J＝7.4Hz)，1.71(pn，7.1

Hz)，1.54(m，2H)，1.16(d，6H，J＝6.8Hz)，0.84(t，3H，J＝7.3Hz).

C33H38N2O10S：计算值：C60.54；H5.85；N4.28.

                测定值：C60.26；H6.17；N4.02. 实施例99 N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-异丙基氨基甲酰基) 氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酰胺 步骤A：4-硝基-2-(丙烯-3-基)苯酚

4-硝基苯氧基烯丙基醚(4.0g，22.35mmol)和1，2-二氯 苯(15ml)的混合物加热回流6h。将反应混合物冷却，用快速硅 胶色谱柱纯化，分别用己烷和EtOAc-己烷(1∶6)作洗脱剂。得 到纯产物，为黄色油状物(2.6g)。

1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)：δ8.05(d，2H)，6.92(d，1H)，6.01

(m，1H)，5.18(m，2H)，3.42(d，2H，J＝7.3Hz). 步骤B：2-(4-硝基-2-(丙烯-3-基)苯氧基-2-(3， 4-亚甲二氧基苯基)乙酸甲酯

用实施例79步骤A的相似方法制备标题化合物。2-溴-2- (3，4-亚甲二氧基苯基)乙酸甲酯用作烷基化试剂。用快速硅胶 色谱柱纯化粗产物，用乙酸乙酯-己烷(1∶5)洗脱。

1H NMR(200MHz，CDCl3，ppm)：δ8.05(m，2H)，7.02(m，2H)，6.78

(m，2H)，5.96(s，2H)，5.6(s，1H)，5.15(m，2H)，4.15(m，2H)，3.75(s，

3H)，3.47(m，2H). 步骤C：2-(4-(N-异丙基氨基甲酰基)氨基-2-丙基苯氧 基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酸

溶于甲醇(6ml)的步骤B产物(0.5g)溶液中加入Pd-C(10％)(0.05g)，反应混合物在氢气氛下于室温搅拌6h。过 滤出催化剂，滤液真空浓缩，得到想要的α-(4-氨基-2-正丙 基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)乙酸甲酯(0.5g)固 体。该产物不作进-步纯化，将其溶于无水THF(5ml)，于室温与 N-异丙基异氰酸酯(0.1ml)反应12h。用快速硅胶色谱柱纯化 粗产物，用EtOAc-己烷(1∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色 固化(0.36g)。

1H NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.1-6.77(m，6H)，6.61(d，1H，J＝

1.5Hz)，5.93(s，2H)，5.54(s，1H)，3.98(m，1H)，3.78(s，3H)，3.63(m，

1H)2.68(m，2H)，1.69(m，2H)，1.15(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，0.90(t，

3H，J＝7.4Hz). 步骤D：N-(4-异丙基苯磺酰基)-2-(4-(N-异丙基氨 基甲酰基)氨基-2-丙基苯氧基)-2-(3，4-亚甲二氧基苯 基)乙酰胺

以步骤C产物为原料，用实施例79步骤B和C的相似方法制备 标题化合物。

1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.76

(m，1H)，7.52(m，1H)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.07(d，1H，J＝1.4

Hz)，6.75-6.90(m，2H)，6.75(d，1H，J＝8.2Hz)，6.42(d，1H，J＝8.2

Hz)，5.97(s，2H)，5.21(s，1H)，3.88(m，1H)，2.82(m，1H)，2.54(m，

2H)，1.69(m，2H)，1.26(dd，6H，J＝7.0，2.5Hz)，1.15(dd，6H，J＝7.0，

2.5Hz)，0.90(t，3H，J＝7.4Hz).

FAB-MS：m/e596(M＋1). 实施例100 α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺酰基苯氧基)-3，4-亚甲二 氧基苯乙酸 步骤A：制备3-烯丙基-4-羟基苯磺酰胺

溶于30ml无水DMF的5.00g(28.9mmol)4-羟基苯磺酰胺的 溶液中加入10.36g(31.8mmol)碳酸铯，在氮气氛下，反应于室温 强烈搅拌10分钟。加入烯丙基溴(2.75ml，31.8mmol)，反应混合 物再搅拌14小时。让反应混合物在EtOAc(60ml)和10％柠檬 酸水溶液(200ml)之间分配和萃取。分离有机层，用饱和NaHCO3水 溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和真空干 燥，得到5.40g(88％)黄色固体。在50ml园底烧瓶中，将该粗 O-烯丙基醚(5.36g，25.2mmol)溶于10ml 1，2-二氯苯中， 在氮气氛中强烈搅拌并回流15小时。然后将反应混合物冷却到室温， 用甲醇稀释。通过用己烷萃取甲醇层将1，2-二氯苯除去，分离甲 醇层，蒸发。残留物用快速硅胶色谱柱纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱。合并纯化馏份，蒸发并真空干燥得到3.04g(57％)标题化 合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ3.38(d，J＝6.40Hz，2H)，5.02-

5.10(m，2H)，5.94-6.04(m，1H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，7.58(dd，

J＝2.40，8.40Hz，1H)，7.61(d，J＝2.40Hz，1H).

CI-MSm/e＝213(M+). 步骤B：制备4-羟基-3-正丙基苯磺酰胺

在一个Parr氢化烧瓶中装入溶于25ml乙醇的3.04g(14.30mmol) 步骤A产物的溶液，加入0.300g10％负载于碳上的钯催化剂。 将烧瓶装到氢化装置上，除去空气，用氢气加压(40psig)并振摇 15分钟。此后，TLC分析(3％MeOH-CH2Cl2，二次展开)表明 反应完全，过滤和蒸发反应混合物。产物真空干燥得3.06g(99％) 标题化合物。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.94(t，J＝7.20Hz，3H)，1.58-

1.68(m，2H)，2.01-2.62(m，2H)，6.82(d，J＝8.40Hz，1H)，7.55(dd，

J＝2.40，8.40Hz，1H)，7.60(d，J＝2.40Hz，1H).

FAB-MSm/e＝216(M＋1). 步骤C：制备α-(2-正丙基-4-氨基磺酰基苯氧基)-3，4 -亚甲二氧基苯乙酸甲酯

溶于25ml无水DMF的3.06g(14.23mmol)步骤B产物的溶液中 加入4.87g(15.0mmol)碳酸铯，在氮气氛中，反应于室温强烈搅拌 15分钟。然后加入α-溴-3，4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯(4.08g， 15.0mmol)，反应混合物再搅拌3小时。然后将反应混合物在EtOAc(80ml)和10％柠檬酸水溶液(300ml)之间分配。分离有机层， 用饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤、干燥(MgSO4)，过 滤和蒸发。残留物真空干燥，得到5.90g(理论值为5.79)标题化合 物，不经纯化直接用于下步反应。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.64-

1.76(m，2H)，2.74(t，J＝7.20Hz，2H)，3.70(s，3H)，5.87(s，1H)，5.97

(s，2H)，6.85(d，J＝8.00Hz，1H)，6.93(d，J＝8.40Hz，1H)，7.03(d，

J＝1.60Hz，1H)，7.06(dd，J＝1.60，8.00Hz，1H)，7.65(dd，J＝2.40，8.40

Hz，1H)，7.69(d，J＝2.40Hz，1H).

FAB-MSm/e＝408(M＋1). 步骤D：制备α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺酰基苯氧基)-3， 4-亚甲二氧基苯乙酸甲酯

溶于20ml无水THF的2.19g(5.38mmol)步骤C产物的溶液中 加入2.41ml(16.1mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7- 烯，在氮气氛中，反应混合物于室温强烈搅拌25分钟。加入碘甲烷 (1.00ml，16.1mmol)，反应混合物于室温再搅拌15小时。用EtOAc稀释并形成沉淀，加入甲醇使沉淀再溶解。该混合物再用温热EtOAc(共150ml)稀释，冷却过夜，过滤分出固体。滤液真空蒸发，残留 物用快速硅胶色谱柱纯化，用5％EtOAc-CHCl3洗脱。合并纯化馏 份并真空蒸发，得到0.164g标题化合物，收集不纯馏份再纯化。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：

δ0.97(t，J＝7.20Hz，3H)，1.65-

1.77(m，2H)，

2.48(s，3H)，2.74

(t，J＝7.20Hz，2H)，

3.71(s，3H)，5.87

(s，1H)，5.98

(s，2H)，6.85

(d，J＝8.00Hz，1H)，

6.96(d，J＝8.80Hz，1H)，

7.04(d，J＝1.60Hz，1H)，

7.07(dd，J＝1.60，

8.00Hz，1H)，7.58-7.61(m，

2H).

ESI-MSm/e＝421(M+). 步骤E：制备α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺酰基苯氧基)-3， 4-亚甲二氧基苯乙酸

溶于3.0ml甲醇的(0.884mmol)步骤D产物的溶液中加入212μl (1.06mmol)5.0N氢氧化钠水溶液，加入后形成云雾状悬浮液。加热 反应物促进溶解，加入甲醇(1ml)和二氯甲烷(0.5ml)，然而仍 不形成清亮溶液。再加入5N氢氧化钠水溶液(212μl)和0.5ml THF，形成清亮溶液。于室温搅拌15小时后，TLC分析( CHCl3-MeOH-NH4OH80∶15∶1)表明起始原料水解完全，用6NHCl将反应液调到pH＝7。真空浓缩反应混合物，残留物用快速硅胶色 谱柱纯化，用CHCl3-MeOH-HOAc(92∶7∶1)洗脱。合并纯馏 份并真空干燥，得到0.335g(93％)标题化合物，为无定形固体。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.96(t，J＝7.20Hz，3H)，1.66-

1.78(m，2H)，2.48(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，5.74(s，1H)，5.97(s，

2H)，6.85(d，J＝7.60Hz，1H)，6.98(d，J＝9.20Hz，1H).7.07-7.10(m，

2H)，7.59-7.62(m，2H).

ESI-MSm/e＝407(M+). 实施例101 N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(2-正丙基-4-甲基氨基磺 酰基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯乙酰胺钾盐

溶于4.0ml无水THF的0.298g(0.73mmol)实施例100产物溶液中 加入0.237g(1.46mmol)1，1′-羰基二咪唑，在氮气氛中，反应 物强烈搅拌回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入0.219g (1.10mmol)4-异丙基苯磺酰胺和164μl(1.10mmol)18-二 氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，搅拌反应液，并加热回流10 分钟。将反应混合物冷却至室温，在10％柠檬酸水溶液和EtOAc之 间分配并萃取。分离有机层并用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤和蒸发。残留物再溶于1.0ml甲醇并用2.20ml(3eq)1.1M氢氧化 钾水溶液处理。然后该混合物用5ml水稀释并用0.45微米滤器过滤。 滤液用Waters Millipore Delta Prep 3000液相色谱仪脱盐和纯 化。该液相色谱仪上装有包括47×300mm Delta-Pak C18 15μm 100A柱体M1000 Prep-Pak装置。使用两个溶剂罐：溶剂A(95 -5水-乙腈)和溶剂B(5-95水-乙腈)，柱流用Waters 490型UV-可见光检测器于210和280nm同时监测。先用溶液A将柱体 平衡，然后注入上述滤液。用0.5L溶剂A(50ml/min)将产物脱 盐，然后开始梯度洗脱，开始的条件为100％溶剂A-0％溶剂B， 15分钟后达到60％溶剂A-40％溶剂B，用ISCO Foxy 200 收集器收集馏份。将纯馏份合并到园底烧瓶中，于-78℃干冰-丙 酮浴中冷冻干燥。合并纯产物得到0.284g(62％)标题化合物， 为白色冻干粉末。

1H-NMR(400MHz，CD3OD，ppm)：δ0.89(t，J＝7.60Hz，3H)，1.21(d，

J＝6.80Hz，3H)，1.22(d，J＝6.80Hz，3H)1.57-1.64(m，2H)，2.45(s，

3H)，2.56-2.63(m，1H)，2.70-2.76(m，1H)，5.37(s，1H)，5.93(d，

J＝1.20Hz，1H)，5.94(d，J＝1.20Hz，1H)，6.76(d，J＝8.40Hz，1H)6.85

(d，J＝8.80Hz，1H)，7.02-7.04(m，2H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，7.47

(dd，J＝2.40，8.80Hz，1H)，7.52(d，J＝2.40Hz，1H)，7.65(d，J＝8.40Hz，

2H).

ESI-MSm/e＝627(M＋1).