一种抗癌活性肽变体及其应用
阅读：739发布：2023-01-30
专利汇可以提供一种抗癌活性肽变体及其应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种抗癌活性肽变体，该蛋白变体相对于野生型具有更强的抑制 肿瘤 细胞生长的效果。这些变体 蛋白质 和它们的衍 生物 可以用于多种肿瘤的 治疗 。，下面是一种抗癌活性肽变体及其应用专利的具体信息内容。
一种抗癌活性肽变体及其应用
技术领域
背景技术
[0002] 多肽抗癌药物是近年来抗癌药物研发的热点。现有技术中，专利申请ZL200710035478.8从新疆穴居狼蛛粗毒中分离纯化获得的抗癌活性肽，为24肽。这种多肽能诱导细胞凋亡杀灭多种癌细胞，并能抑制癌细胞增殖，但对正常细胞和动物毒性较弱；同时还可抑制低氧诱导因子HIFα转录活性，从而抑制肿瘤组织血管再生，有效的抑制实体瘤生长；其抗癌活性具有高效低毒的特点，对于开发治疗肺癌、肝癌、子宫颈癌等实体瘤的药物有着较好的应用前景。
[0003] 现有技术中，为了提高多肽的活性，针对多肽序列进行特异性的改变，从而寻找活性更高的变体是常规的做法。为了进一步提高该多肽的生物活性，申请人通过大量的实验，针对该申请获得的多肽进行了氨基酸的改变，从而获得了比原始多肽本身具有更高抑制活性的变体。
[0004] 发明详述
[0005] 本发明涉及的多肽，序列如下：
[0006] NB：RKGWFKAMKSIAKFIAKEKLKEHL；
[0007] (NB1)：RKGWFKAMKSTAKFIAKEKLKEHL；
[0008] (NB2)：RKGWFKAMKSTAKFIAKEKLKEHLS；
[0009] (NB3)：SRKGWFKAMKSTAKFIAKEKLKEHLSS；
[0010] (NB4)：SRKGWFKAMKSTAKFIAKEKEKEHLS；
[0011] (NB5)：SRKGWFKAMKSTAKFIAKEKSKEHLSS；
[0012] (NB6)：SRKGSFKAMKSTAKFIAKEKSKEHLS；
[0013] (NB7)：SRKGFKAMKSTAKFIAKEKSKEHLSS；
[0014] (NB8)：SRKGFKAMKSTAKFIAKEKSKEHLS；
[0015] (NB9)：RKGWAKAMKSTAKFIAKEKLKEHL；
[0016] (NB10)：RKGWAKAMKSFAKFIAKEKLKEHL；
[0017] (NB11)：RKGWIKAMKSFAKFIAKEKLKEHL；
[0018] (NB12)：RKGWIKAMKSFAKFIAKEKLKEHLS；
[0019] (NB13)：RKGWWKAMKSTAKFIAKEKLKEHLS；
[0020] (NB14)：RKGWWKAMKSTAKFIAKEKLKEHL；
[0021] 对照1：RKGWFKAMKSWAKFIAKEKLKEHL；
[0022] 对照2：RKGWSKAMKSIAKFIAKEKLKEHL。
[0024] 本发明的多肽，可以选择和一种或多种药物载体组合，制成多种药物剂型，用于治疗。这些药物剂型涵盖：注射溶液、片剂、霜剂、胶囊、软膏、洗剂、舌含片等剂型局部或全身给药。剂量优选在10-5～10-2mg/kg体重的范围内，以0.1％-0.5％的较高浓度全身或局部给药。对于具体治疗的最佳剂量的确定是本领域技术人员熟知的。
具体实施方式
[0025] 实施例1：本发明多肽的人工化学合成
[0026] 通过常规的合成方法，合成了本发明多肽，经质谱鉴定显示纯度较高，与设定序列的多肽分子结构相同。
[0027] 实施例2：多肽杀灭癌细胞实验
[0028] 通过MTT分析法测定了本发明多肽对Hela、CNE1和JB63种细胞株的毒性。作用浓度为40微摩尔本发明多肽。为了进一步验证，采用溶血实验检测本发明多肽对于正常细胞的毒性，结果显示200微摩尔本发明多肽只能裂解约15％的红细胞，说明本发明多肽对于正常细胞毒性较弱。在整体动物水平，我们也检测了本发明多肽的毒性，以200毫克/kg体重皮下注射小鼠没有出现明显的毒性反应(48小时内)，表明本发明多肽毒性较低，对于癌细胞具有较强的选择性。
[0029] 采用Annexin V-异硫氰酸荧光素/碘化丙啶双染法检测了本发明多肽杀灭癌细胞的机制，发现本发明多肽可诱导Hela细胞凋亡，未经药物处理的Hela细胞凋亡较少，说明本发明多肽通过诱导细胞凋亡杀灭癌细胞。
[0030] 本发明多肽对3中细胞株的杀灭结果
[0031]多肽名称 Hela(致死率) CNE1(致死率) 肺癌细胞株A549(致死率)
NB 95％ 55％ 69％
NB1 99％ 78％ 97％
NB 95％ 55％ 69％
NB1 99％ 78％ 97％
[0032]NB2 99％ 77％ 96％
NB3 100％ 79％ 96％
NB4 100％ 79％ 95％
NB5 99％ 77％ 97％
NB6 100％ 77％ 98％
NB7 100％ 78％ 97％
NB8 99％ 78％ 96％
NB9 99％ 77％ 96％
NB10 99％ 77％ 97％
NB11 100％ 79％ 98％
NB12 100％ 78％ 97％
NB13 99％ 78％ 98％
NB14 99％ 79％ 97％
对照1 23％ 11％ 15％
对照2 30％ 13％ 17％
NB3 100％ 79％ 96％
NB4 100％ 79％ 95％
NB5 99％ 77％ 97％
NB6 100％ 77％ 98％
NB7 100％ 78％ 97％
NB8 99％ 78％ 96％
NB9 99％ 77％ 96％
NB10 99％ 77％ 97％
NB11 100％ 79％ 98％
NB12 100％ 78％ 97％
NB13 99％ 78％ 98％
NB14 99％ 79％ 97％
对照1 23％ 11％ 15％
对照2 30％ 13％ 17％
[0033] 实施例3本发明多肽抑制裸鼠荷瘤生长
[0034] 上述实验表明本发明多肽具有较强的抑制癌细胞作用，但仍需要确定本发明多肽是否具有在体抗实体瘤的作用，采用裸鼠荷瘤模型开展研究。实验结果示本发明多肽可明显抑制实体瘤生长。在给药前(0天)，对照组(生理盐水)和给药组的实体瘤体积大小相似，而在药物干预的时间内，生理盐水对照组的肿瘤体积快速增大，表明其肿瘤持续生长，而给药组中NB和NB1-14的肿瘤体积没有明显变化，说明肿瘤生长被抑制。在第10天给药完成，对照组(生理盐水)的肿瘤体积是给药组的5倍，而给药为对照1和对照2的肽其肿瘤大小与给药为生理盐水的对照组结果相似，肿瘤大小相当。上述结果表明本发明多肽可有效的抑制肿瘤生长。
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