酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途
阅读：792发布：2022-07-28
专利汇可以提供酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I化合物，其中A、Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50具有 权利要求 书中所述的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(Edg-2,EDG2) 抑制剂 且可用于 治疗 疾病 如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心 力 衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(LPA)来活化且也称为LPA1受体。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。，下面是酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途专利的具体信息内容。
1.呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：
其中
环A为3元至7元环烷烃环、苯环或5元或6元单环芳族杂环，所述5元或6元单
0
环芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R)、O和S，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，
1
且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het；
10 12 13 14 15
Y选自N(R )、S、O、C(R )＝C(R )、N＝C(R )和C(R )＝N；
16
Z选自N和C(R )；
0 2
R选自氢和R ；
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33 35 54 55
R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、
57 58
R 和R ，选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环
70
烷基-(C1-C4)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
3 5
R和R 彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、苯基和羟基；
4 6
R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
10 11
R 选自氢和R ；
12 13 14 15 16
R 、R 、R 、R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)- 烷 基 -O-、(C1-C4)- 烷 基 -S(O)m-、H2N-、(C1-C4)- 烷 基 -NH-、(C1-C4)- 烷基-N((C1-C4)-烷基)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、NC-和O2N-；
20
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
21 22
基团R 和R 之一为式II基团：
24 23
R -R - II
21 22 30 30 30 30
且基团R 和R 中的另一个选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、
30 30 30 30 30 30 71 30
R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
30 71 30 30 30
R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
30 30 30 30 30 1
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het；
23
R 为直接键或由1至5个链成员构成的链，所述链成员中的0、1或2个链成员为相同
25
或不同的选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的位
25
置，只要它们中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，且其它链成员为相同
26 26 26 26
或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
24 31 31 31 31 31 31 31
R 选自氢、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
31 31 71 31 31 71 31
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、
31 31 31 31 31
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、
31 31
R -N(R )-S(O)2-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环
32
为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
33 33 33 33 33 33 33 33
代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 71 33 71 3
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R
3 33 71 33 33 33
-N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het；
23 24
条件是存在于两个基团R 和R 中的C、N、O和S原子的总数为至少5个；
25
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
26 26
R ，独立于各其它基团R ，选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或与同一碳原子连接的两
26 26 25
个基团R 一起为氧代，或两个基团R 与所包含的链成员一起或一个基团R 和一个基团
26
R 与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同
34
的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
31
R 选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，其都任选被一个或多个相同或
70
不同的取代基R 取代；
32 34 35 35 35 35
R 和R 彼此独立选自氢、R 、R -S(O)2-、R -C(O)-、R -O-C(O)-、苯基和Het；
50 51 52 53
R 选自R -O-和R -N(R )-；
51 54
R 选自氢和R ；
52 55 56
R 选自氢、R 、NC-和R -S(O)2-；
53 57
R 选自氢和R ；
56 58
R 选自R 和苯基；
60 60
R ，独立于各其它基团R ，选自氢和(C1-C4)-烷基；
70 71 71 71 71 71 71 71
R 选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、
71 71 71 71 71 71
R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 17 71 71 71
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、氧代、
2
苯基和Het；
71 71
R ，独立于各其它基团R ，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
Het，独立于各其它基团Het，为4元至7元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的
60
选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和或不饱和的且任选被一
70
个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和R ；
1
Het为4元至7元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、
60
N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
2
Het为5元或6元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、
60
N(R )、O和S，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：
卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
m，独立于各其它数值m，为选自0、1和2的整数；
苯基，独立于各其它基团苯基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，除非另有说明；
环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
烷基、烯基和炔基，独立于各其它基团烷基、烯基和炔基，且独立于烷基、烯基和炔基上的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代；
条件是式I化合物不为2-[(6,2’,4’-三氯联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、
2-[6-氯-[1,1’,4’,1”]三联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、2-(4-氯-3-苯基乙炔基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸、5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸或5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。
2.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
3 5
R和R 彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。
3.权利要求1和2中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
环A为环己烷环、苯环、吡啶环、哒嗪环或噻吩环，其中所述环己烷环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯环、吡啶
1
环、哒嗪环和噻吩环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-；
12 13 15
Y选自S、C(R )＝C(R )和C(R )＝N；
16
Z为C(R )。
4.权利要求1至3中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
12 13 15
Y选自S、C(R )＝C(R )和C(R )＝N；
16
Z为C(R )；
3 5
R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
4 6
R和R 为氢；
12 13 15 16
R 、R 、R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
20
R 为氢。
5.权利要求1至4中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
21
R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
22
R 为式II基团：
24 23
R -R - II
23
R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自以
25 26 26
下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，
26 26
其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。
6.权利要求1至5中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
24
R 为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包含0、
32
1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且所述
33
环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、
33 33 33 33 33 33 33 71
HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71 33
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
32 35 35 35
R 选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基。
7.权利要求1至6中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
12 13 15
Y选自S、C(R )＝C(R )和C(R )＝N；
16
Z为C(R )；
3 5
R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
4 6
R和R 为氢；
12 13 15 16
R 、R 、R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
20
R 为氢；
21
R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
22
R 为式II基团：
24 23
R -R - II
23
R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自以
25 26 26
下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，
26 26
其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
24
R 为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包含0、1或
32
2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳
33 33
原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 33 33 33 71 33
R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
33 71 33 33 33 33
R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
32 35 35 35
R 选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基。
8.权利要求1至7中任意一项或多项所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中
环A为苯环，其任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
12 13
Y为C(R )＝C(R )；
16
Z为C(R )；
3 4 5 6
R、R、R和R 为氢；
12 13 16
R 、R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
20
R 为氢；
21
R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
22
R 为式II基团：
24 23
R -R - II
23
R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自以
25 26 26
下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )；
24 33
R 为苯环，其任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、
33 33 33 33 33 33 33
R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-；
23 24
条件是存在于两个基团R 和R 中的C、N、O和S原子的总数为至少5个；
25
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
26 26
R ，独立于各其它基团R ，选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或与链中的同一碳原子连
26
接的两个基团R 与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
33 33
R ，独立于各其它基团R ，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷
70
基-(C1-C2)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
50 51 52 53
R 选自R -O-和R -N(R )-；
51
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
52
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
53
R 选自氢和(C1-C4)-烷基；
70 71
R 选自HO-和R -O-；
71
R 为(C1-C4)-烷基；
m，独立于各其它数值m，为选自0和2的整数；
环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
烷基，独立于各其它基团烷基，且独立于烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代。
9.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
10.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
11.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R91为：
110 4-甲基-苯基
111 3-甲基-苯基
112 2-甲基-苯基。
12.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R92为：
118 3-溴-苄基
119 3-氯-苄基
120 3-氟-苯基。
13.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R93为：
122 2-苯基-乙基
123 3-氯-苄基
124 2-苯基-丙基。
14.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
15.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
16.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R97为：
197 4-异丁基-苯基
198 3-氯-苯基
199 3-氰基甲基-苯基
200 3-三氟甲基-苯基
201 4-叔丁基-苯基
202 3-乙基-苯基
203 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基。
17.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R98为：
223 3-氯-苯基
224 3-甲基-苯基
225 2-氯-苯基
226 4-氯-苯基
227 2-氯-3-三氟甲基-苯基
228 2,3-二氯-苯基
229 3,4,5-三氟-苯基
230 2-氟-3-三氟甲基-苯基
231 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基
232 3-氯-4-三氟甲基-苯基
233 3-乙基硫基-苯基
234 3-三氟甲氧基-苯基
235 3-氯-5-三氟甲基-苯基
236 3-氰基-苯基。
18.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
19.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R97为：
280 4-氯-苯基
281 2-氯-苯基
282 5-氯-吡啶-3-基
283 6-氰基-吡啶-2-基
284 5-氰基-吡啶-3-基。
20.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
21.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
22.权利要求1所述的呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，所述化合物选自：
R100为：
358 4-氯-苯基
359 3-甲基磺酰基氨基-苯基
360 3-异丙基-苯基
361 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基。
23.制备权利要求1至22中任意一项或多项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物的方法，所述方法包括使式III化合物与式IV化合物反应：
3 6 20 22 50
其中式III和IV化合物中的环A和基团Y、Z、R至R 、R 至R 和R 如式I化合物中
所定义，其它官能团可按保护形式或前体基团形式存在，且式IV化合物中的基团G为HO-、(C1-C4)-烷基-O-或卤素。
24.权利要求1至22中任意一项或多项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1至22中任意一项或多项所述的至少一种式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物和可药用载体。
26.权利要求1至22中任意一项或多项所述的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗心血管疾病、心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑、血管重塑、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、再狭窄、血栓形成、血管渗透性疾病、炎性疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病、肾乳头坏死、肾衰竭、肺部疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢疾病、纤维变性疾病、肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化、纤维性皮肤病症、牛皮癣、疼痛、瘙痒、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神病、神经变性疾病、脑神经障碍、外周神经障碍、内分泌障碍、甲状腺功能亢进、瘢痕形成障碍或伤口愈合障碍或用于心脏保护或肾脏保护的药物中的用途。
酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的
用途
[0001] 本申请是中国申请号为200980126188.1、发明名称为“酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途”且申请日为2009年4月22日的专利申请(PCT申请号为PCT/EP2009/002917)的分案申请。
[0002] 本发明涉及式I化合物：
[0003]3 6 20 22 50
[0004] 其中A、Y、Z、R至R 、R 至R 和R 具有以下所示的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(endothelial differentiation gene receptor,Edg-2,EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)来活化且也称为LPA1受体。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途及包含它们的药物组合物。
[0005] LPA为一组内源性溶血磷脂衍生物(包括例如1-油酰基-sn-甘油3-磷酸酯)。LPA活化内皮分化基因受体家族中的G蛋白质偶联受体(GPCR)，其属于溶血磷脂
受体。LPA信号传导对多种不同细胞类型具有多种多效生物响应，所述响应干扰以下过程如细胞增殖、细胞生长、细胞肥大、再分化、细胞退缩、细胞收缩、细胞迁移、细胞存活或炎症。Edg受体家族，最初被鉴定为孤独GPCR家族，目前包含8个不同成员，这些成员
最近根据它们各自的配体而称为LPA受体或S1P受体(鞘氨醇-1-磷酸受体)。根据
International Union of Basic and Clinical Pharmacology(IUPHAR)的命名法，LPA受体Edg-2、Edg-4和Edg-7目前也称为LPA1、LPA2和LPA3受体(参见I.Ishii等人,Annu.
Rev.Biochem.73(2004),321-354)。
受体。LPA信号传导对多种不同细胞类型具有多种多效生物响应，所述响应干扰以下过程如细胞增殖、细胞生长、细胞肥大、再分化、细胞退缩、细胞收缩、细胞迁移、细胞存活或炎症。Edg受体家族，最初被鉴定为孤独GPCR家族，目前包含8个不同成员，这些成员
最近根据它们各自的配体而称为LPA受体或S1P受体(鞘氨醇-1-磷酸受体)。根据
International Union of Basic and Clinical Pharmacology(IUPHAR)的命名法，LPA受体Edg-2、Edg-4和Edg-7目前也称为LPA1、LPA2和LPA3受体(参见I.Ishii等人,Annu.
Rev.Biochem.73(2004),321-354)。
[0006] LPA大部分在细胞外隔室中经由不同途径主要通过癌细胞运动因子自分泌运动因子(autotaxin)来产生，而癌细胞运动因子自分泌运动因子最近被发现与溶血磷脂酶D相同。LPA也可通过涉及磷脂酶水解(PLA1和PLA2)的其它途径或涉及其它机理(如从头磷脂合成)的其它途径来产生。尽管LPA与其它磷脂相反在水中是高度溶解的，但在血浆中其通过不同结合蛋白如白蛋白和凝溶胶蛋白来运输，所述结合蛋白对LPA显示出高亲和力且LPA可从所述结合蛋白中释放。在病理生理条件下，LPA的水平可升高至不希望的量，由此增加由LPA介导的信号传导且导致有害的过程如异常细胞增殖。阻断LPA信号传导，例如通过Edg-2抑制剂，这可阻止上述过程。
[0007] 例如在血小板活化和血液凝固过程中和在炎症位点观察到LPA的释放是增加的(T.Sano等人,J.Biol.Chem.277(2002),21197-21206)。人急性心肌梗塞(AMI)后，人LPA血清水平显著提高至约6倍较高浓度，且认为LPA参与与AMI相关的心血管系统病理生理过程(X.Chen等人,Scand.J.Clin.Lab.Invest.63(2003),497-503)。LPA及其受体Edg-2在心肌梗塞后的病理生理过程如心脏重塑中和在心脏肥大和心力衰竭的预防中的重要性在其它研究中得以证实(J.Chen等人,J.Cell.Biochem.103(2008),1718-1731)。显示在低密度脂蛋白(LDL)颗粒的轻度氧化中产生LPA且在人动脉粥样硬化斑块的脂质核芯中聚集(W.Siess等人,Proc.Natl.Acad.Sci.96(1999),6931-6936)。而且，LPA被鉴定为导致血小板活化的moxLDL(轻度氧化的低密度脂蛋白)中的重要生物活性组成，且显示来自人动脉粥样硬化斑块的LPA、moxLDL或脂质核芯提取物对血小板活化的作用可被Edg-2/Edg-7受体抑制剂二辛酰基甘油焦磷酸酯DGPP(8:0)废除，这表明由LPA介导的Edg受体信号传导在血小板聚集中的成因作用和上述LPA受体抑制剂在治疗心血管疾病中的有效性(E.Rother等人,Circulation 108(2003),741-747)。
[0008] 其它研究结果强调了LPA在心血管疾病如动脉粥样硬化、左心室重塑和心力衰竭的引发和进展中的有害作用。LPA导致对百日咳毒素敏感的由NFκB(核因子κB)介导的内皮细胞促炎响应，包括上调趋化因子如单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和白细胞介素-8(IL8)(A.Palmetshofer等人,Thromb.Haemost.82(1999),1532-1537)和暴露内皮细胞粘附分子如内皮细胞选择素或细胞间粘附分子-1(ICAM-1)(H.Lee等人,Am.J.Physiol.
287(2004),C1657-C1666)。涉及Edg-2受体的直接证据得自最近的研究，所述研究证明LPA在血管平滑肌细胞和内皮细胞中诱导氧化应激，所述氧化应激通过DGPP(8:0)或THG1603即特异性Edg-2受体拮抗剂所致的药理学抑制作用来减弱(U.Kaneyuki等人,Vascular
Pharmacology 46(2007),286-292和S.Brault等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292(2007),R1174-R1183)。在血管平滑肌细胞中，LPA导致对百日咳毒素敏感
2+
的Ca 由内部贮存的释放、42kDa促分裂原活化蛋白激酶(p42MAPK)的活化和细胞的增殖(S.Seewald等人,Atherosclerosis 130(1997),121-131)。显示LPA的血管内注射诱导
新内膜的体内形成(K.Yoshida等人,Circulation 108(2003),1746-1752)。在分离的成人心肌细胞上，LPA导致细胞的肥大和已知与肥大响应相关的不同激酶的活化(Y.-J.Xu等人,Biochemical Pharmacology59(2000),1163-1171)。对新生肌细胞的研究证实了LPA在诱导肥大中的作用且显示了rho激酶依赖性途径的相关性(R.Hilal-Dandan等人,J.Mol.Cell.Cardiol.36(2004),481-493)。rho激酶的相关性强调了Edg-2受体的参与，而Edg-2受体与Edg-7受体相反与Gα12/13蛋白偶联。LPA还削弱人心室和心房心肌样品的收缩力且减少分离的成年大鼠心室肌细胞的由异丙肾上腺素诱导的缩短分数。后一作用在与百日咳毒素一起预培养后得以恢复，这表明由GPCR介导的途径和由Gαi/0介导的途径的相关性(B.Cremers等人,J.Mol.Cell.Cardiol.35(2003),71-80)。还发现LPA导致基质产生的提高和心脏成纤维细胞的增殖(J.Chen等人,FEBS Letters 580(2006),4737-4745)。
287(2004),C1657-C1666)。涉及Edg-2受体的直接证据得自最近的研究，所述研究证明LPA在血管平滑肌细胞和内皮细胞中诱导氧化应激，所述氧化应激通过DGPP(8:0)或THG1603即特异性Edg-2受体拮抗剂所致的药理学抑制作用来减弱(U.Kaneyuki等人,Vascular
Pharmacology 46(2007),286-292和S.Brault等人,Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.292(2007),R1174-R1183)。在血管平滑肌细胞中，LPA导致对百日咳毒素敏感
2+
的Ca 由内部贮存的释放、42kDa促分裂原活化蛋白激酶(p42MAPK)的活化和细胞的增殖(S.Seewald等人,Atherosclerosis 130(1997),121-131)。显示LPA的血管内注射诱导
新内膜的体内形成(K.Yoshida等人,Circulation 108(2003),1746-1752)。在分离的成人心肌细胞上，LPA导致细胞的肥大和已知与肥大响应相关的不同激酶的活化(Y.-J.Xu等人,Biochemical Pharmacology59(2000),1163-1171)。对新生肌细胞的研究证实了LPA在诱导肥大中的作用且显示了rho激酶依赖性途径的相关性(R.Hilal-Dandan等人,J.Mol.Cell.Cardiol.36(2004),481-493)。rho激酶的相关性强调了Edg-2受体的参与，而Edg-2受体与Edg-7受体相反与Gα12/13蛋白偶联。LPA还削弱人心室和心房心肌样品的收缩力且减少分离的成年大鼠心室肌细胞的由异丙肾上腺素诱导的缩短分数。后一作用在与百日咳毒素一起预培养后得以恢复，这表明由GPCR介导的途径和由Gαi/0介导的途径的相关性(B.Cremers等人,J.Mol.Cell.Cardiol.35(2003),71-80)。还发现LPA导致基质产生的提高和心脏成纤维细胞的增殖(J.Chen等人,FEBS Letters 580(2006),4737-4745)。
[0009] 影响Edg-2受体信号传导的重要性和由LPA介导的作用对多种疾病的的重要性通过使用特异性工具化合物或Edg-2受体敲除小鼠的药理学方法或通过Edg-2受体的实验性沉默来证实。例如，由LPA活化的Edg受体对肾病的相关性通过不同种类的Edg-2/Edg-7受体抑制剂来证实。在一种方法中，显示肾小球膜细胞的由LPA诱导的增殖响应可通过化合物DGPP(8:0)来抑制(Y.Xing等人,Am.J.Physiol.Cell Physiol.287(2004),F1250-F1257)。在使用Edg-2/Edg-7受体抑制剂VPC12249的另一种方法中，在小鼠肾脏缺血再灌注的体内模型中证实LPA在肾脏保护中显示出双重作用。尽管显示Edg-4受体信号传导是有益的，但Edg-2和Edg-7受体信号传导加重肾损伤，这很可能是由于白细胞向肾组织中的提高浸润，因此对于治疗或预防由缺血/再灌注诱导的急性肾衰竭，Edg-2和Edg-7受体信号传导应该被阻断(M.D.Okusa等人,Am.J.Physiol.Renal Physiol.285(2003),F565-F574)。
在单侧输尿管阻塞模型中证实了Edg-2受体在肾小管间质纤维化进展中的关键作用
(J.P.Pradere等人,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007),3110-3118)。在该模型中，肾损伤在Edg-2受体敲除小鼠中是减弱的或肾损伤通过用Edg-2/Edg-7受体抑制剂Ki16425进行药理学治疗来减弱。LPA/Edg-2受体系统在肺纤维化和血管泄漏中的作用最近通过以下研究结果来证实：LPA的生物活性含量在特发性肺纤维化病人的支气管肺泡流体中是增加的。
与野生型同窝出生者相比，Edg-2受体敲除小鼠受到保护而没有出现由博来霉素诱导的肺损伤和血管泄漏(A.M.Tager等人,Nat.Med.14(2008),45-54)。
在单侧输尿管阻塞模型中证实了Edg-2受体在肾小管间质纤维化进展中的关键作用
(J.P.Pradere等人,J.Am.Soc.Nephrol.18(2007),3110-3118)。在该模型中，肾损伤在Edg-2受体敲除小鼠中是减弱的或肾损伤通过用Edg-2/Edg-7受体抑制剂Ki16425进行药理学治疗来减弱。LPA/Edg-2受体系统在肺纤维化和血管泄漏中的作用最近通过以下研究结果来证实：LPA的生物活性含量在特发性肺纤维化病人的支气管肺泡流体中是增加的。
与野生型同窝出生者相比，Edg-2受体敲除小鼠受到保护而没有出现由博来霉素诱导的肺损伤和血管泄漏(A.M.Tager等人,Nat.Med.14(2008),45-54)。
[0010] 最近证实Edg-2受体直接参与体内骨转移进展。进展当用Edg-2/Edg-7受体抑制剂Ki16425进行药理处置时被减弱，及在特异性使Edg-2受体沉默后以相同
数 量 级 被 减 弱 (A.Boucharaba等 人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.103(2006),9643-9648)。
Edg-2受体的相关性也在体外就前列腺癌细胞的增殖和人结肠癌细胞的转移潜力而得
以显示(R.Guo等人,Endocrinology 147(2006),4883-4892和D.Shida等人,Cancer
Res.63(2003),1706-1711)。
数 量 级 被 减 弱 (A.Boucharaba等 人 ,Proc.Natl.Acad.Sci.103(2006),9643-9648)。
Edg-2受体的相关性也在体外就前列腺癌细胞的增殖和人结肠癌细胞的转移潜力而得
以显示(R.Guo等人,Endocrinology 147(2006),4883-4892和D.Shida等人,Cancer
Res.63(2003),1706-1711)。
[0011] 由LPA介导的Edg-2受体信号传导的相关性也在神经性疼痛的体内模型中得以证实。LPA的鞘内注射模拟了与外周神经损伤后观察到的那些改变相似的行为改变、形态改变和生物化学改变。在Edg-2受体缺乏小鼠中证实了Edg-2受体的非冗余功能，所述Edg-2受体缺乏小鼠在神经损伤后没有出现神经性疼痛的迹象。因此，认为Edg-2受体信号传导在引发神经性疼痛中是关键的(M.Inoue等人,Nat.Med.10(2004),712-718)。因此，通过合适的抑制剂来抑制Edg-2受体和LPA的作用显然是用于治疗各种疾病的潜在方法。
[0012] 显示出Edg-2抑制活性的某些化合物已被公开。例如，作为在结构上与LPA相关的化合物，可提及上述化合物DGPP(8:0)或VPC12249。在WO 02/29001和WO 2005/115150中描述了包含磷酸酯基、膦酸酯基或羟基的氨基化合物，其具有作为LPA受体激动剂或拮抗剂的活性。以唑类环的4位具有氨基甲酸酯基为特征的LPA受体拮抗性唑类化合物参见EP 1258484。唑类化合物、其它杂环化合物和其它化合物在调节Edg-2、Edg-3、Edg-4和Edg-7受体中的用途参见WO 03/062392。具有LPA受体拮抗活性尤其是Edg-2拮抗活性且包含在氨基上具有联苯-2-羰基的β-丙氨酸部分或醇基和至少三个环基的化合物分别参见EP 1533294和EP 1695955。然而，仍需要显示出有利的性质且可在治疗疾病如上述疾病和其中LPA信号传导和Edg-2受体发挥作用的其它疾病中使用的其它Edg-2抑制剂。本发明通过提供具有下文定义的式I的酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物而满足该需要。
[0013] 在结构上与本发明化合物不同的某些酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物已被公开，如R.Lohmar等人,Chem.Ber.113(1980),3706-3715中的化合物2-苯甲酰基氨基-茚满-2-羧酸。已在WO 2006/088246(EP 1849465)中描述了以在茚满部分的苯环上
具有芳基或杂芳基取代基为特征且控制GPR34受体功能从而抑制组胺释放的2-酰基氨
基-茚满-2-羧酸，在这些2-酰基氨基-茚满-2-羧酸中包括以下式I化合物，其中式I中
3 6 20
所示的稠合环戊烷环与环A一起为在5位具有4-氯苯基取代基的茚满环，基团R至R 和R
50 21 22
为氢，基团R 为羟基或乙氧基，且包含基团Y、Z、R 和R 的环状残基为4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基，所述残基也可称为4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基。
已在涉及抗肿瘤剂的WO 2006/044975中描述了以下式I化合物，其中式I中所示的稠合
3 6 20 50
环戊烷环与环A一起为未取代的茚满环，基团R至R 和R 为氢，基团R 为羟基，且包含
21 22
基团Y、Z、R 和R 的环状残基为6,2’,4’-三氯联苯-3-基、6-氯-[1,1’,4’,1”]三联苯-3-基或4-氯-3-(2-苯基乙炔基)-苯基。
具有芳基或杂芳基取代基为特征且控制GPR34受体功能从而抑制组胺释放的2-酰基氨
基-茚满-2-羧酸，在这些2-酰基氨基-茚满-2-羧酸中包括以下式I化合物，其中式I中
3 6 20
所示的稠合环戊烷环与环A一起为在5位具有4-氯苯基取代基的茚满环，基团R至R 和R
50 21 22
为氢，基团R 为羟基或乙氧基，且包含基团Y、Z、R 和R 的环状残基为4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基，所述残基也可称为4-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基。
已在涉及抗肿瘤剂的WO 2006/044975中描述了以下式I化合物，其中式I中所示的稠合
3 6 20 50
环戊烷环与环A一起为未取代的茚满环，基团R至R 和R 为氢，基团R 为羟基，且包含
21 22
基团Y、Z、R 和R 的环状残基为6,2’,4’-三氯联苯-3-基、6-氯-[1,1’,4’,1”]三联苯-3-基或4-氯-3-(2-苯基乙炔基)-苯基。
[0014] 本发明一个主题为呈其立体异构形式中任意一种或立体异构形式任意比例混合物的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：
[0015]
[0016] 其中
[0017] 环A为3元至7元环烷烃环、苯环或5元或6元单环芳族杂环，所述5元或6元0
单环芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R)、O和S，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷
1
基，且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het；
10 12 13 14 15
单环芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R)、O和S，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷
1
基，且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het；
10 12 13 14 15
[0018] Y选自N(R )、S、O、C(R )＝C(R )、N＝C(R )和C(R )＝N；16
[0019] Z选自N和C(R )；0 2
[0020] R选自氢和R ；1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33
[0021] R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、35 54 55 57 58
R 、R 、R 、R 和R ，选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和
70
(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
3 5
R 、R 、R 、R 和R ，选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和
70
(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
3 5
[0022] R和R 彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、苯基和羟基；4 6
[0023] R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；10 11
[0024] R 选自氢和R ；12 13 14 15 16
[0025] R 、R 、R 、R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、(C1-C4)-烷基-N((C1-C4)-烷基)-、(C1-C4)-烷基-C(O)-、NC-和O2N-；20
[0026] R 选自氢和(C1-C4)-烷基；21 22
[0027] 基团R 和R 中的一个为式II基团：24 23
[0028] R -R -II
[0029] 且基团R21和R22中的另一个选自氢、卤素、R30、HO-、R30-O-、R30-C(O)-O-、30 30 30 30 30 30 30 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1
Het；
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1
Het；
[0030] R23为直接键或由1至5个链成员构成的链，所述链成员中的0、1或2个链成员为25
相同或不同的选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的
25
位置，只要它们中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，且其它链成员为
26 26 26 26
相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
相同或不同的选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的
25
位置，只要它们中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，且其它链成员为
26 26 26 26
相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
[0031] R24选自氢、R31、HO-、R31-O-、R31-C(O)-O-、R31-S(O)m-、H2N-、R31-NH-、R31-N(R31)-、31 31 71 31 31 71 31
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、
31 31 31 31 31
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、
31 31
R -N(R )-S(O)2-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环
32
为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
33 33 33 33 33 33 33 33
代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 71 33 71 3
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R
3 33 71 33 33 33
-N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het；
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、
31 31 31 31 31
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、
31 31
R -N(R )-S(O)2-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环
32
为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
33 33 33 33 33 33 33 33
代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 71 33 71 3
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R
3 33 71 33 33 33
-N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het；
[0032] 条件是存在于两个基团R23和R24中的C、N、O和S原子的总数为至少5；
[0033] R25选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0034] R26，独立于各其它基团R26，选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或与同一碳原子连接26 26 25 26
的两个基团R 一起为氧代，或两个基团R 或一个基团R 和一个基团R ，与所包含的链成员一起，形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环
34
成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
的两个基团R 一起为氧代，或两个基团R 或一个基团R 和一个基团R ，与所包含的链成员一起，形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环
34
成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0035] R31选自(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基和(C2-C6)-炔基，其都任选被一个或多个相70
同或不同的取代基R 取代；
同或不同的取代基R 取代；
[0036] R32和R34彼此独立选自氢、R35、R35-S(O)2-、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-、苯基和Het；
[0037] R50选自R51-O-和R52-N(R53)-；
[0038] R51选自氢和R54；
[0039] R52选自氢、R55、NC-和R56-S(O)2-；
[0040] R53选自氢和R57；
[0041] R56选自R58和苯基；
[0042] R60，独立于各其它基团R60，选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0043] R70选 自 HO-、R 71-O-、R71-C(O)-O-、R71-S(O)m-、H2N-、R71-NH-、R71-N(R71)-、71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
71 71 17 71 71 71
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、
2
NC-、氧代、苯基和Het；
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
71 71 17 71 71 71
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、
2
NC-、氧代、苯基和Het；
[0044] R71，独立于各其它基团R71，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C4)-环烷基和(C3-C4)-环烷基-(C1-C2)-烷基-；
[0045] Het，独立于各其它基团Het，为4元至7元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不60
同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和或不饱和的且任选
70
被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和R ；
同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和或不饱和的且任选
70
被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和R ；
[0046] Het1为4元至7元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：60
N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0047] Het2为5元或6元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成60
员：N、N(R )、O和S，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
员：N、N(R )、O和S，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
[0048] m，独立于各其它数值m，为选自0、1和2的整数；
[0049] 苯基，独立于各其它基团苯基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，除非另有说明；
[0050] 环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0051] 烷基、烯基和炔基，独立于各其它基团烷基、烯基和炔基，且独立于烷基、烯基和炔基上的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代；
[0052] 条件是式I化合物不为2-[(6,2’,4’-三氯联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、2-[6-氯-[1,1’,4’,1”]三联苯-3-羰基)氨基]茚满-2-羧酸、2-(4-氯-3-苯基乙炔
基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸、5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基
甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸或5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪
唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。
基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸、5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基
甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸或5-(4-氯-苯基)-2-[4-(2-甲基-1H-苯并咪
唑-1-基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯。
[0053] 若结构组件如基团、取代基或数值可在式I化合物中出现多次，则它们都彼此独立且可在每种情况下具有所示含义中的任意一种，且它们可在每种情况下与任意其它上述组件相同或不同。例如在二烷基氨基中，所述烷基可相同或不同。
[0054] 烷基，即饱和烃残基，可为线性(直链)或支链的。这也适用于以下情况：这些基团为取代的或为其它基团的一部分，如烷基-O-(烷基氧基或烷氧基)或HO-取代的烷基(羟基烷基)。根据各自的定义，烷基中碳原子的数目可为1、2、3、4、5或6，或为1、2、3或4，或为1、2或3，或为1或2，或为1。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烷基-O-的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。烷基-S(O)m-的实例为甲基硫基-(CH3-S-)、甲基亚磺酰基-(CH3-S(O)-)、甲基磺酰基(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙基亚磺酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙基磺酰基(CH3-CH2-S(O)2-)、
1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙基亚磺酰基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙基磺酰基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明一个实施方案中，数值m选自0和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同。在另一个实施方案中，数值m在其任意一种情况下，独立于它在其它情况下的含义，为0。在另一个实施方案中，数值m在其任意一种情况下，独立于它在其它情况下的含义，为2。
1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙基亚磺酰基-((CH3)2CH-S(O)-)、1-甲基乙基磺酰基((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明一个实施方案中，数值m选自0和2，其中所有数值m彼此独立且可相同或不同。在另一个实施方案中，数值m在其任意一种情况下，独立于它在其它情况下的含义，为0。在另一个实施方案中，数值m在其任意一种情况下，独立于它在其它情况下的含义，为2。
[0055] 取代的烷基可在任意位置被取代，条件是相应的化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物的先决条件通常适用于式I化合物中所有基团的定义。任选被一个或多个氟取代基取代的烷基可为未取代的，即不带有氟取代基，或为取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代，或被1、2、3、4或5个氟取代基取代，所述氟取代基可位于任意位置。例如在氟取代的烷基中，一个或多个甲基可各自带有三个氟取代基且以三氟甲基的形式存在，和/或一个或多个亚甲基(CH2)各自可带有两个氟取代基且以二氟亚甲基的形式存在。关于基团被氟取代的解释也适用于以下情况：所述基团还带有其它取代基，和/或为其它基团的一部分，如烷基-O-。氟取代的烷基的实例为三氟甲基、2-氟乙基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、4,4,4-三氟丁基和七氟异丙基。氟取代的烷基-O-的实例为三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和
3,3,3-三氟丙氧基。氟取代的烷基-S(O)m-的实例为三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲基亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲基磺酰基(CF3-S(O)2-)。
3,3,3-三氟丙氧基。氟取代的烷基-S(O)m-的实例为三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲基亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲基磺酰基(CF3-S(O)2-)。
[0056] 上述关于烷基的解释相应地适用于不饱和烃残基即烯基，其在本发明一个实施方案中包含一个双键，和炔基，其在本发明一个实施方案中包含一个叁键。因此，例如烯基和炔基可类似地为直链或支链的，且取代的烯基和取代的炔基可在任意位置被取代，条件是所得到的化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。双键和叁键可存在于任意位置。烯基或炔基中碳原子的数目可为2、3、4、5或6个，例如为2、3、4或5个。烯基和炔基的实例为乙烯基(乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、4-甲基己-4-烯基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(炔丙基)、丁-2-炔基、丁-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、己-4-炔基和己-5-炔基。在本发明一个实施方案中，烯基或炔基包含至少三个碳原子且通过不是双键或叁键的一部分的碳原子结合至分子的其余部分。
[0057] 上述关于烷基的解释相应地适用于包含由一个或多个基团C(R26)(R26)构成的26 26 26 26 26
链的亚烷基(二价烷基)，其中基团C(R )(R )本身和由基团C(R )(R )构成的链在R
26
选自氢和(C1-C4)-烷基的情况下为亚烷基，或在基团R 中的任意一个具有不同于氢和
(C1-C4)-烷基的含义的情况下为取代的亚烷基。类似地，取代的烷基中的烷基部分也可视为亚烷基。因此，亚烷基也可为直链或支链的，与相邻基团连接的键可位于任意位置且可起始于同一碳原子或不同碳原子，且它们可被氟取代基取代。亚烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH
2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可包含1、2、3、4、5或6个氟取代基的氟取代的亚烷基的实例为例如-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。而且，上述解释相应地适用于二价不饱和烃残基即不
26 26
饱和亚烷基如亚烯基和亚炔基，所述基团在两个相邻基团C(R )(R )通过双键或叁键彼此
23
连接的情况下可存在于基团R 中，且所述基团在本发明一个实施方案中分别包含一个双键或一个叁键，其可存在于任意位置，且所述基团任选被氟取代基取代。上述不饱和二价基团的实例为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-。
链的亚烷基(二价烷基)，其中基团C(R )(R )本身和由基团C(R )(R )构成的链在R
26
选自氢和(C1-C4)-烷基的情况下为亚烷基，或在基团R 中的任意一个具有不同于氢和
(C1-C4)-烷基的含义的情况下为取代的亚烷基。类似地，取代的烷基中的烷基部分也可视为亚烷基。因此，亚烷基也可为直链或支链的，与相邻基团连接的键可位于任意位置且可起始于同一碳原子或不同碳原子，且它们可被氟取代基取代。亚烷基的实例为-CH2-、-CH2-CH
2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-。可包含1、2、3、4、5或6个氟取代基的氟取代的亚烷基的实例为例如-CHF-、-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-、-CF2-C(CH3)2-。而且，上述解释相应地适用于二价不饱和烃残基即不
26 26
饱和亚烷基如亚烯基和亚炔基，所述基团在两个相邻基团C(R )(R )通过双键或叁键彼此
23
连接的情况下可存在于基团R 中，且所述基团在本发明一个实施方案中分别包含一个双键或一个叁键，其可存在于任意位置，且所述基团任选被氟取代基取代。上述不饱和二价基团的实例为-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C≡C-、-CH2-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C(CH3)2-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-CH2-C≡C-CH2-。
[0058] (C3-C7)-环烷基中环碳原子的数目可为3、4、5、6或7个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。任选被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代的环烷基可为未取代的，即不带有烷基取代基，或为取代的，例如被1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代基可位于任意位置。上述烷基取代的环烷基的实例为1-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基和3,3,5,5-四甲基环己基。任选被一个或多个氟取代基取代的环烷基可为未取代的，即不带有氟取代基，或为取代的，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基取代，或被1、2、3、4、5或6个氟取代基取代。氟取代基可位于环烷基的任意位置且也可位于环烷基上的烷基取代基中。氟取代的环烷基的实例为1-氟环丙基、2,2-二氟环丙基、3,3-二氟环丁基、1-氟环己基、4,4-二氟环己基和3,3,4,4,5,5-六氟环己基。环烷基也可同时被氟和烷基取代。基团(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-的实例为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚
24
基乙基-。关于环烷基的解释相应地适用于不饱和环烷基(如环烯基，其可存在于基团R中，且其在本发明一个实施方案中包含一个双键，所述双键可存在于任意位置)和二价环
26
烷基(亚环烷基)，在两个基团R 与所包含的链成员一起形成环的情况下可存在所述二价环烷基(亚环烷基)。类似地，取代的环烷基中的环烷基部分也可视为亚环烷基。因此，例
26
如亚环烷基(如两个基团R 与所包含的链成员一起形成的环)与相邻基团连接的键可位
于任意位置且可起始于同一环碳原子或不同环碳原子。
24
基乙基-。关于环烷基的解释相应地适用于不饱和环烷基(如环烯基，其可存在于基团R中，且其在本发明一个实施方案中包含一个双键，所述双键可存在于任意位置)和二价环
26
烷基(亚环烷基)，在两个基团R 与所包含的链成员一起形成环的情况下可存在所述二价环烷基(亚环烷基)。类似地，取代的环烷基中的环烷基部分也可视为亚环烷基。因此，例
26
如亚环烷基(如两个基团R 与所包含的链成员一起形成的环)与相邻基团连接的键可位
于任意位置且可起始于同一环碳原子或不同环碳原子。
[0059] 在取代的苯基(包括代表表示R24的3元至10元单环、二环或三环的苯基)中，取代基可位于任意位置。在单取代的苯基中，取代基可位于2-位、3-位或4-位。在二
取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或
3,4,5-位。如果苯基带有四个取代基，所述取代基中的一些可为例如氟原子，则取代基可位于2,3,4,5-位、2,3,4,6-位或2,3,5,6-位。如果多取代的苯基或任意其它多取代的基团如多取代的杂芳基带有不同的取代基，则各取代基可位于任意合适的位置，且本发明包括所有位置异构体。取代的苯基中取代基的数目可为1、2、3、4或5个。在本发明一个实施方案中，取代的苯基和其它取代的类似基团如取代的杂芳基带有1、2或3个相同或不同的取代基，例如1或2个相同或不同的取代基。
取代的苯基中，取代基可位于2,3-位、2,4-位、2,5-位、2,6-位、3,4-位或3,5-位。在三取代的苯基中，取代基可位于2,3,4-位、2,3,5-位、2,3,6-位、2,4,5-位、2,4,6-位或
3,4,5-位。如果苯基带有四个取代基，所述取代基中的一些可为例如氟原子，则取代基可位于2,3,4,5-位、2,3,4,6-位或2,3,5,6-位。如果多取代的苯基或任意其它多取代的基团如多取代的杂芳基带有不同的取代基，则各取代基可位于任意合适的位置，且本发明包括所有位置异构体。取代的苯基中取代基的数目可为1、2、3、4或5个。在本发明一个实施方案中，取代的苯基和其它取代的类似基团如取代的杂芳基带有1、2或3个相同或不同的取代基，例如1或2个相同或不同的取代基。
[0060] 在杂环基(包括例如基团Het、Het1和Het2及可存在于式I化合物的结构组件中24 25 26
的杂环如环A或表示R 的3元至10元环或基团R 和基团R 与所包含的链成员一起形
成的环)中，各定义中指定的杂环成员可按任意组合存在且可位于任意合适的环位置，条件是所得到的基团和式I化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。在本发明一个实施方案中，式I化合物的任意杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置。在另一个实施方案中，选自带有氢原子或取代基的O、S和N原子的2个杂环成员不能存在于相邻的环位
32 34 60
置。上述系列的实例为杂环成员O、S和N(R )，或O、S和N(R )，或O、S和N(R )。在本发明另一个实施方案中，选自S(O)和S(O)2的两个杂环成员不能存在于相邻的环位置。在芳族杂环中，杂环成员及其位置的选择被先决条件即所述环为芳族限定，即其包括具有6个
2 24
离域π电子的环系。可存在于例如基团Het、Het和表示R 的3元至10元环中的5元或
32
6元单环芳族杂环残基也可称为5元或6元单环杂芳基。上述杂芳基中分别带有基团R
60
或R 的环氮原子为5元环如吡咯、吡唑、咪唑或三唑中与环外原子或基团如氢原子连接的环氮原子，且恰如杂环成员O和S那样可在5元芳环中仅出现一次。可衍生出上述杂芳基的环的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑(包括[1,2,3]三唑和[1,2,4]三唑)、噁唑([1,3]噁唑)、异噁唑([1,2]噁唑)、噻唑([1,3]噻唑)、异噻唑([1,2]噻唑)、噁二
唑(包括[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑和[1,2,5]噁二唑)、噻二唑(包括[1,3,4]噻
二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪和[1,3,5]三嗪)。
关于5元或6元单环杂芳基的这些解释相应地适用于表示式I中环A的5元或6元单环芳
0
族杂环，其中带有基团R的环氮原子可类似地在5元环如吡咯、吡唑或咪唑中仅出现一次。
杂环成员O和S可恰如此在环A中仅出现一次。在本发明一个实施方案中，5元或6元单
环杂芳基包含一个或两个相同或不同的杂环成员，在本发明另一个实施方案中，上述杂芳基包含如所示定义的一个杂环成员，且在本发明另一个实施方案中，上述杂芳基选自噻吩基、噻唑基和吡啶基。5元或6元单环杂芳基可通过任意环碳原子连接，或在5元环包含杂
32 60
环成员N(R )或N(R )的情况下，通过环氮原子连接，其中在后一情况下，杂芳基与分子的
32 60
其余部分连接的键代替基团R 或R 。在本发明一个实施方案中，5元或6元单环杂芳基
通过环碳原子连接。例如，噻吩基(噻吩基)可为噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基
(3-噻吩基)，呋喃基可为呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基(吡啶基)可为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪
唑基可为1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑基-4-基，噻唑基可
为噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。
的杂环如环A或表示R 的3元至10元环或基团R 和基团R 与所包含的链成员一起形
成的环)中，各定义中指定的杂环成员可按任意组合存在且可位于任意合适的环位置，条件是所得到的基团和式I化合物足够稳定且适于作为药物活性化合物。在本发明一个实施方案中，式I化合物的任意杂环中的两个氧原子不能存在于相邻的环位置。在另一个实施方案中，选自带有氢原子或取代基的O、S和N原子的2个杂环成员不能存在于相邻的环位
32 34 60
置。上述系列的实例为杂环成员O、S和N(R )，或O、S和N(R )，或O、S和N(R )。在本发明另一个实施方案中，选自S(O)和S(O)2的两个杂环成员不能存在于相邻的环位置。在芳族杂环中，杂环成员及其位置的选择被先决条件即所述环为芳族限定，即其包括具有6个
2 24
离域π电子的环系。可存在于例如基团Het、Het和表示R 的3元至10元环中的5元或
32
6元单环芳族杂环残基也可称为5元或6元单环杂芳基。上述杂芳基中分别带有基团R
60
或R 的环氮原子为5元环如吡咯、吡唑、咪唑或三唑中与环外原子或基团如氢原子连接的环氮原子，且恰如杂环成员O和S那样可在5元芳环中仅出现一次。可衍生出上述杂芳基的环的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、三唑(包括[1,2,3]三唑和[1,2,4]三唑)、噁唑([1,3]噁唑)、异噁唑([1,2]噁唑)、噻唑([1,3]噻唑)、异噻唑([1,2]噻唑)、噁二
唑(包括[1,2,4]噁二唑、[1,3,4]噁二唑和[1,2,5]噁二唑)、噻二唑(包括[1,3,4]噻
二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括[1,2,3]三嗪、[1,2,4]三嗪和[1,3,5]三嗪)。
关于5元或6元单环杂芳基的这些解释相应地适用于表示式I中环A的5元或6元单环芳
0
族杂环，其中带有基团R的环氮原子可类似地在5元环如吡咯、吡唑或咪唑中仅出现一次。
杂环成员O和S可恰如此在环A中仅出现一次。在本发明一个实施方案中，5元或6元单
环杂芳基包含一个或两个相同或不同的杂环成员，在本发明另一个实施方案中，上述杂芳基包含如所示定义的一个杂环成员，且在本发明另一个实施方案中，上述杂芳基选自噻吩基、噻唑基和吡啶基。5元或6元单环杂芳基可通过任意环碳原子连接，或在5元环包含杂
32 60
环成员N(R )或N(R )的情况下，通过环氮原子连接，其中在后一情况下，杂芳基与分子的
32 60
其余部分连接的键代替基团R 或R 。在本发明一个实施方案中，5元或6元单环杂芳基
通过环碳原子连接。例如，噻吩基(噻吩基)可为噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基
(3-噻吩基)，呋喃基可为呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基(吡啶基)可为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪
唑基可为1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑基-4-基，噻唑基可
为噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。
[0061] 在取代的5元或6元单环杂芳基中，取代基可位于任意位置，例如在噻吩-2-基或呋喃-2-基中可位于3-位和/或4-位和/或5-位，在噻吩-3-基或呋喃-3-基中可位于2-位和/或4-位和/或5-位，在吡啶-2-基中可位于3-位和/或4-位和/或5-位和/
或6-位，在吡啶-3-基中可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基
中可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。在本发明一个实施方案中，取代的5
元或6元单环杂芳基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，例如被1或2个相同或不同
的取代基取代。通常，除了任选带有基团定义中所示的取代基之外，5元或6元单环杂芳基
24
及其它杂环基(例如在表示R 的3元至10元单环、二环或三环中或在芳环A或式I中所
示包含基团Y和Z的芳环中)中的合适环氮原子，例如吡啶基中的氮原子或[1,2,5]噁二
-
唑基中的氮原子，还可带有氧化取代基-O且以N-氧化物的形式存在。
或6-位，在吡啶-3-基中可位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位，在吡啶-4-基
中可位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。在本发明一个实施方案中，取代的5
元或6元单环杂芳基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，例如被1或2个相同或不同
的取代基取代。通常，除了任选带有基团定义中所示的取代基之外，5元或6元单环杂芳基
24
及其它杂环基(例如在表示R 的3元至10元单环、二环或三环中或在芳环A或式I中所
示包含基团Y和Z的芳环中)中的合适环氮原子，例如吡啶基中的氮原子或[1,2,5]噁二
-
唑基中的氮原子，还可带有氧化取代基-O且以N-氧化物的形式存在。
[0062] 上述关于5元或6元单环芳族杂环基的解释相应地适用于下述二环芳族杂环基，24
所述二环芳族杂环基可存在于表示R 的3元至10元环中且也可称为二环杂芳基。
所述二环芳族杂环基可存在于表示R 的3元至10元环中且也可称为二环杂芳基。
[0063] 除了5元或6元单环芳族杂环基之外，基团Het还包括4元至7元部分不饱和(即1
非芳族)单环杂环基和4元至7元饱和单环杂环基。基团Het还包括4元至7元饱和杂
1
环基。因此，基团Het和Het中的环可为4元、5元、6元或7元，例如5元或6元。在本发
明一个实施方案中，部分不饱和基团Het在环中包含1或2个双键，在另一个实施方案中为
1个双键，所述双键可存在于任意位置。在本发明一个实施方案中，4元基团Het为饱和的。
在本发明一个实施方案中，基团Het为4元至7元饱和基团或5元或6元芳基，在另一个实施方案中，基团Het为4元至7元饱和基团，且在另一个实施方案中，基团Het为5元或6元
1 1
芳基。基团Het和Het可通过任意环碳原子或环氮原子连接。基团Het和Het 的实例为
氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基)、氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-3-基)、四氢
呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四
氢噻吩-3-基)、1-氧代-四氢噻吩基(包括1-氧代-四氢噻吩-2-基和1-氧代-四氢
噻吩-3-基)、1,1-二氧代-四氢噻吩基(包括1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基和1,1-二
氧代-四氢噻吩-3-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、
四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)、四氢噻喃基
(包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、
哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、1,2,3,4-四氢吡啶基(包括1,2,3,4-四氢吡
啶-1-基)、1,2,3,6-四氢吡啶基(包括1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)、氧杂环庚烷基(包括
氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)、氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)、1,3-二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧杂环戊烷-2-基和1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、咪唑烷基(包括咪
唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、[1,3]噁唑烷基(包括[1,3]噁唑烷-2-基、
[1,3]噁唑烷-3-基、[1,3]噁唑烷-4-基和[1,3]噁唑烷-5-基)、[1,3]噻唑烷基(包括
[1,3]噻唑烷-2-基、[1,3]噻唑烷-3-基、[1,3]噻唑烷-4-基和[1,3]噻唑烷-5-基)、
[1,3]二噁烷基(包括[1,3]二噁烷-2-基、[1,3]二噁烷-4-基和[1,3]二噁烷-5-基)、
[1,4]二噁烷基(包括[1,4]二噁烷-2-基)、哌嗪基(包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)、吗
啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗
啉-3-基和硫吗啉-4-基)、1-氧代-硫吗啉基(包括1-氧代-硫吗啉-2-基、1-氧代-硫
吗啉-3-基和1-氧代-硫吗啉-4-基)、1,1-二氧代-硫吗啉基(包括1,1-二氧代-硫
吗啉-2-基、1,1-二氧代-硫吗啉-3-基和1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)、[1,3]二氮杂环
庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基或[1,4]硫杂氮杂环庚烷基。除
60 1
了被环成员S(O)和S(O)2中的氧代和表示R 的烷基取代之外，基团Het和Het 还任选在
环碳原子上被1个或多个例如1、2、3、4或5个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的所示取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
非芳族)单环杂环基和4元至7元饱和单环杂环基。基团Het还包括4元至7元饱和杂
1
环基。因此，基团Het和Het中的环可为4元、5元、6元或7元，例如5元或6元。在本发
明一个实施方案中，部分不饱和基团Het在环中包含1或2个双键，在另一个实施方案中为
1个双键，所述双键可存在于任意位置。在本发明一个实施方案中，4元基团Het为饱和的。
在本发明一个实施方案中，基团Het为4元至7元饱和基团或5元或6元芳基，在另一个实施方案中，基团Het为4元至7元饱和基团，且在另一个实施方案中，基团Het为5元或6元
1 1
芳基。基团Het和Het可通过任意环碳原子或环氮原子连接。基团Het和Het 的实例为
氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基)、氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-3-基)、四氢
呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四
氢噻吩-3-基)、1-氧代-四氢噻吩基(包括1-氧代-四氢噻吩-2-基和1-氧代-四氢
噻吩-3-基)、1,1-二氧代-四氢噻吩基(包括1,1-二氧代-四氢噻吩-2-基和1,1-二
氧代-四氢噻吩-3-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、
四氢吡喃基(包括四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)、四氢噻喃基
(包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、
哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、1,2,3,4-四氢吡啶基(包括1,2,3,4-四氢吡
啶-1-基)、1,2,3,6-四氢吡啶基(包括1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)、氧杂环庚烷基(包括
氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)、氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)、1,3-二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧杂环戊烷-2-基和1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、咪唑烷基(包括咪
唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、[1,3]噁唑烷基(包括[1,3]噁唑烷-2-基、
[1,3]噁唑烷-3-基、[1,3]噁唑烷-4-基和[1,3]噁唑烷-5-基)、[1,3]噻唑烷基(包括
[1,3]噻唑烷-2-基、[1,3]噻唑烷-3-基、[1,3]噻唑烷-4-基和[1,3]噻唑烷-5-基)、
[1,3]二噁烷基(包括[1,3]二噁烷-2-基、[1,3]二噁烷-4-基和[1,3]二噁烷-5-基)、
[1,4]二噁烷基(包括[1,4]二噁烷-2-基)、哌嗪基(包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)、吗
啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗
啉-3-基和硫吗啉-4-基)、1-氧代-硫吗啉基(包括1-氧代-硫吗啉-2-基、1-氧代-硫
吗啉-3-基和1-氧代-硫吗啉-4-基)、1,1-二氧代-硫吗啉基(包括1,1-二氧代-硫
吗啉-2-基、1,1-二氧代-硫吗啉-3-基和1,1-二氧代-硫吗啉-4-基)、[1,3]二氮杂环
庚烷基、[1,4]二氮杂环庚烷基、[1,4]氧杂氮杂环庚烷基或[1,4]硫杂氮杂环庚烷基。除
60 1
了被环成员S(O)和S(O)2中的氧代和表示R 的烷基取代之外，基团Het和Het 还任选在
环碳原子上被1个或多个例如1、2、3、4或5个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的所示取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0064] 饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自N、N(R32)、O、S、S(O)和24
S(O)2的杂环成员的且可表示R 的3元至10元单环、二环或三环可包含3、4、5、6、7、8、9或
10个环成员。在本发明一个实施方案中，二环和三环为稠合或桥接的。不饱和环可为部分不饱和的且在环中包含例如一个或两个双键，或在单环或二环的情况下，不饱和环可在一个或两个环中为芳族的，且不饱和环中双键的总数可为1、2、3、4或5个。在二环中，两个环各自可彼此独立为饱和或部分不饱和或芳族的，且在三环中，各环可尤其彼此独立为饱和或部分不饱和的。在本发明一个实施方案中，3元或4元环为饱和的。3元至10元单环、二环或三环可为碳环，即包含0个杂环成员，或为杂环，其中杂环成员可如上所示存在。在二环杂环中，一个或两个环各自可包含杂环成员，且在三环中，一个或多个环各自可包含杂环成员。在氮原子作为杂环成员存在于二环或三环中的情况下，它们也可存在于稠合位置或
23
桥头位置。环与基团R 连接的自由键可位于任意合适的环碳原子或环氮原子。在本发明一个实施方案中，所述自由键位于环碳原子处。通常，除了被环成员S(O)和S(O)2中的氧
32
代和环氮原子上的取代基R 取代之外，3元至10元环还任选在环碳原子上被1个或多个
例如1、2、3、4或5个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的所示取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
S(O)2的杂环成员的且可表示R 的3元至10元单环、二环或三环可包含3、4、5、6、7、8、9或
10个环成员。在本发明一个实施方案中，二环和三环为稠合或桥接的。不饱和环可为部分不饱和的且在环中包含例如一个或两个双键，或在单环或二环的情况下，不饱和环可在一个或两个环中为芳族的，且不饱和环中双键的总数可为1、2、3、4或5个。在二环中，两个环各自可彼此独立为饱和或部分不饱和或芳族的，且在三环中，各环可尤其彼此独立为饱和或部分不饱和的。在本发明一个实施方案中，3元或4元环为饱和的。3元至10元单环、二环或三环可为碳环，即包含0个杂环成员，或为杂环，其中杂环成员可如上所示存在。在二环杂环中，一个或两个环各自可包含杂环成员，且在三环中，一个或多个环各自可包含杂环成员。在氮原子作为杂环成员存在于二环或三环中的情况下，它们也可存在于稠合位置或
23
桥头位置。环与基团R 连接的自由键可位于任意合适的环碳原子或环氮原子。在本发明一个实施方案中，所述自由键位于环碳原子处。通常，除了被环成员S(O)和S(O)2中的氧
32
代和环氮原子上的取代基R 取代之外，3元至10元环还任选在环碳原子上被1个或多个
例如1、2、3、4或5个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的所示取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0065] 3元至10元单环、二环或三环包括(C3-C7)-环烷基、苯基和基团Het、Het1和Het2的定义所包括的5元或6元单环芳族杂环基和4元至7元部分不饱和和饱和单环基团。因此，所有这些基团为所述3元至10元环的实例，且上述关于这些基团所给出的所有解释相应地适用于所述3元至10元环，除非在所述3元至10元环的定义中另有说明。因此，例如这些基团中的取代基，如表示所述3元至10元环的苯基中的取代基或代表表示所述3元至
2 24
10元环的基团Het或Het的5元或6元单环芳族杂环基中的取代基，然后可如R 的定义
中所指定。作为所述3元至10元环所包括的环状基团的其它实例，可提及(C5-C7)-环烯基、萘基和氢化萘基、茚基和氢化茚基、二环杂环基及二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物。
2 24
10元环的基团Het或Het的5元或6元单环芳族杂环基中的取代基，然后可如R 的定义
中所指定。作为所述3元至10元环所包括的环状基团的其它实例，可提及(C5-C7)-环烯基、萘基和氢化萘基、茚基和氢化茚基、二环杂环基及二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物。
[0066] 在表示R24的(C5-C7)-环烯基中，环碳原子的数目可为5、6或7个。环烯基的实例为环戊烯基(包括环戊-1-烯基、环戊-2-烯基和环戊-3-烯基)、环己基(包括环己-1-烯基、环己-2-烯基和环己-3-烯基)和环庚基(包括环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯24 24
基和环庚-4-烯基)。表示R 的环烯基可为未取代或取代的(如就表示R 的3元至10
元环所示)，例如被一个或多个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代基可位于任意位置。上述烷基取代的环烯基的实例为1-甲基环戊-2-烯基、1-甲基环戊-3-烯基、2,3-二甲基环己-2-烯基和3,4-二甲基
环己-3-烯基。环烯基也任选被一个或多个氟取代基取代，即它们可不被氟取代且不带有任意氟取代基，或例如被1、2、3、4、5、6或7个或被1、2、3、4或5个或被1、2、3或4个氟取代基取代。环烯基也可同时被氟和烷基取代。氟原子可位于环烯基的任意位置且也可位于环烯基上的烷基取代基中。氟取代的环烯基的实例为1-氟环己-2-烯基、1-氟环己-3-烯基和4,4-二氟环己-2-烯基。
基和环庚-4-烯基)。表示R 的环烯基可为未取代或取代的(如就表示R 的3元至10
元环所示)，例如被一个或多个或1、2、3或4个或1、2或3个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，所述取代基可位于任意位置。上述烷基取代的环烯基的实例为1-甲基环戊-2-烯基、1-甲基环戊-3-烯基、2,3-二甲基环己-2-烯基和3,4-二甲基
环己-3-烯基。环烯基也任选被一个或多个氟取代基取代，即它们可不被氟取代且不带有任意氟取代基，或例如被1、2、3、4、5、6或7个或被1、2、3、4或5个或被1、2、3或4个氟取代基取代。环烯基也可同时被氟和烷基取代。氟原子可位于环烯基的任意位置且也可位于环烯基上的烷基取代基中。氟取代的环烯基的实例为1-氟环己-2-烯基、1-氟环己-3-烯基和4,4-二氟环己-2-烯基。
[0067] 表示R24的萘基(萘基)可为萘-1-基(1-萘基)和萘-2-基(2-萘基)，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代。取代的萘基中的取代基可位于任意位置，例如在单取代的萘-1-基的情况下位于
2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，和在单取代的萘-2-基的情况下位于1-位、
3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。类似地，在带有两个或更多个取代基的萘基中，取代
24
基可位于分子的其余部分所连接的环中，和/或可位于另一个环中。表示R 的氢化萘基的实例为二氢萘基(包括1,4-二氢萘基)、四氢萘基(包括1,2,3,4-四氢萘基和5,6,7,8-四氢萘基)、八氢萘基(包括1,2,3,4,5,6,7,8-八氢萘基)和十氢萘基。氢化萘基可通过饱和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
2-位、3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位，和在单取代的萘-2-基的情况下位于1-位、
3-位、4-位、5-位、6-位、7-位或8-位。类似地，在带有两个或更多个取代基的萘基中，取代
24
基可位于分子的其余部分所连接的环中，和/或可位于另一个环中。表示R 的氢化萘基的实例为二氢萘基(包括1,4-二氢萘基)、四氢萘基(包括1,2,3,4-四氢萘基和5,6,7,8-四氢萘基)、八氢萘基(包括1,2,3,4,5,6,7,8-八氢萘基)和十氢萘基。氢化萘基可通过饱和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0068] 表示R24的茚基可为例如1H-茚-1-基、1H-茚-2-基、1H-茚-3-基、1H-茚-4-基、1H-茚-5-基、1H-茚-6-基或1H-茚-7-基，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
24
表示R 的氢化茚基的实例为茚满基(2,3-二氢-1H-茚基)和八氢-1H-茚基，其可通过饱
和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，例如在茚满基的情况下通过1-位、2-位、4-位或5-位连接，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被
1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
24
表示R 的氢化茚基的实例为茚满基(2,3-二氢-1H-茚基)和八氢-1H-茚基，其可通过饱
和环或部分不饱和环或芳环中的任意环碳原子连接至分子的其余部分，例如在茚满基的情况下通过1-位、2-位、4-位或5-位连接，且任选被一个或多个例如被1、2、3、4或5个或被
1、2或3个或被1或2个相同或不同的上述取代基取代，所述取代基可位于任意位置。
[0069] 在本发明一个实施方案中，表示R24的二环杂环基为稠合二环基(其中两个环具24
有共用键)，且通常可为饱和、部分不饱和或芳族的(如以上就表示R 的3元至10元环所示)。它们在环中可包含1、2、3、4或5个双键。两个环都可为饱和的，或一个环可为饱和或部分不饱和的且另一个环为部分不饱和或芳族的，或两个环都可为芳族的即包括具有6个离域π电子的环系。在本发明一个实施方案中，两个环都为芳族的，或一个环为芳族的且另一个环为部分不饱和的且由于稠合至芳环而包含至少一个双键。在本发明一个实施方案中，二环杂环基包含8、9或10个环成员且包括两个稠合的5元环或两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环或稠合至5元环的7元环，在另一个实施方案中包含9或10个环成
员且包括两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环。杂环成员可存在于二环杂环基的两个环中，或仅存在于一个环中且另一个环不包含杂环成员。环氮原子也可为两个环所共用。
24 32
除了在表示R 的其它3元至10元环如饱和环中作为杂环成员之外，带有基团R 的环氮
原子还可在二环芳族杂环基中为稠合的5元环中与环外原子或基团连接的环氮原子，如在稠合的吡咯、稠合的吡唑、稠合的咪唑或稠合的三唑中。可衍生出稠合二环杂环基的环的实例为吲哚、异吲哚、苯并[b]噻吩、苯并呋喃、苯并[1,3]二氧杂环戊烯([1,3]苯并二氧杂环戊烯、1,2-亚甲二氧基苯)、苯并[1,3]噁唑、苯并[1,3]噻唑、苯并咪唑、色满、异色满、苯并[1,4]二噁烷([1,4]苯并二噁烷、1,2-亚乙二氧基苯)、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡咯并氮杂卓、咪唑并氮杂卓、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、二氮杂萘及其中一个或一些或全部双键被氢化即被单键代替的相应环，如2,3-二氢-1H-吲哚、
2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉、十氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、十氢异喹啉。二环杂环基可通过任意环碳原子或环氮原子连接。在本发明一个实施方案中，二环杂芳基通过环碳原子连接。例如，吲哚基可为吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-或吲哚-7-基、苯并咪唑基可为1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、
1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-苯并咪唑-7-基，苯并[1,4]二噁烷基可
为苯并[1,4]二噁烷-2-基、苯并[1,4]二噁烷-5-基或苯并[1,4]二噁烷-6-基，喹啉基
(喹啉基)可为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。在取代的二环杂芳基中，取代基可位于任意所需位置，例如在吲哚-2-基中位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位
和/或7-位，在吲哚-5-基中位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或6-位
和/或7-位，在1H-苯并咪唑-2-基中位于1-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位和
/或7-位。通常，除了上述取代基之外，二环杂环基还可在芳环中的合适环氮原子上，例如-
在喹啉基或异喹啉基中的氮原子上，带有氧化取代基-O且以N-氧化物的形式存在。
有共用键)，且通常可为饱和、部分不饱和或芳族的(如以上就表示R 的3元至10元环所示)。它们在环中可包含1、2、3、4或5个双键。两个环都可为饱和的，或一个环可为饱和或部分不饱和的且另一个环为部分不饱和或芳族的，或两个环都可为芳族的即包括具有6个离域π电子的环系。在本发明一个实施方案中，两个环都为芳族的，或一个环为芳族的且另一个环为部分不饱和的且由于稠合至芳环而包含至少一个双键。在本发明一个实施方案中，二环杂环基包含8、9或10个环成员且包括两个稠合的5元环或两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环或稠合至5元环的7元环，在另一个实施方案中包含9或10个环成
员且包括两个稠合的6元环或稠合至5元环的6元环。杂环成员可存在于二环杂环基的两个环中，或仅存在于一个环中且另一个环不包含杂环成员。环氮原子也可为两个环所共用。
24 32
除了在表示R 的其它3元至10元环如饱和环中作为杂环成员之外，带有基团R 的环氮
原子还可在二环芳族杂环基中为稠合的5元环中与环外原子或基团连接的环氮原子，如在稠合的吡咯、稠合的吡唑、稠合的咪唑或稠合的三唑中。可衍生出稠合二环杂环基的环的实例为吲哚、异吲哚、苯并[b]噻吩、苯并呋喃、苯并[1,3]二氧杂环戊烯([1,3]苯并二氧杂环戊烯、1,2-亚甲二氧基苯)、苯并[1,3]噁唑、苯并[1,3]噻唑、苯并咪唑、色满、异色满、苯并[1,4]二噁烷([1,4]苯并二噁烷、1,2-亚乙二氧基苯)、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、吡咯并氮杂卓、咪唑并氮杂卓、噻吩并噻吩、噻吩并吡咯、噻吩并吡啶、二氮杂萘及其中一个或一些或全部双键被氢化即被单键代替的相应环，如2,3-二氢-1H-吲哚、
2,3-二氢-1H-异吲哚、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢喹啉、十氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、十氢异喹啉。二环杂环基可通过任意环碳原子或环氮原子连接。在本发明一个实施方案中，二环杂芳基通过环碳原子连接。例如，吲哚基可为吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-或吲哚-7-基、苯并咪唑基可为1H-苯并咪唑-1-基、1H-苯并咪唑-2-基、1H-苯并咪唑-4-基、
1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基或1H-苯并咪唑-7-基，苯并[1,4]二噁烷基可
为苯并[1,4]二噁烷-2-基、苯并[1,4]二噁烷-5-基或苯并[1,4]二噁烷-6-基，喹啉基
(喹啉基)可为喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可为异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。在取代的二环杂芳基中，取代基可位于任意所需位置，例如在吲哚-2-基中位于1-位和/或3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位
和/或7-位，在吲哚-5-基中位于1-位和/或2-位和/或3-位和/或4-位和/或6-位
和/或7-位，在1H-苯并咪唑-2-基中位于1-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位和
/或7-位。通常，除了上述取代基之外，二环杂环基还可在芳环中的合适环氮原子上，例如-
在喹啉基或异喹啉基中的氮原子上，带有氧化取代基-O且以N-氧化物的形式存在。
[0070] 在本发明一个实施方案中，表示R24的二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基为6元至10元桥接二环和三环基团，在另一个实施方案中为7元至10元桥接二环和三环基团，它们可仅包含碳原子作为环成员，即它们可衍生自碳环二环环烷烃、碳环二环环烯烃和碳环三环环烷烃，或它们也可包含上述杂环成员，即它们可衍生自各自的杂类似物氮杂-、氧杂-和硫杂-二环环烷烃、氮杂-、氧杂-和硫杂-二环环烯烃和氮杂-、氧杂-和硫杂-三环环烷烃。如果它们包含杂环成员，则在一个实施方案中它们包含一个或两个杂环成员，在
28
另一个实施方案中包含一个杂环成员，例如选自N、N(R )和O的环成员。杂环成员可存在于二环系统或三环系统中的任意所需位置，包括桥中的位置，且在氮原子的情况下包括桥头的位置。二环环烯基和其杂类似物可在环中包含一个或多个双键。在本发明一个实施方案中，它们在环中包含一个或两个双键，在另一个实施方案中包含一个双键。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基可通过任意环碳原子或环氮原子连接至分子的其余部分。自由键可位于任意立体化学位置，例如位于外(exo)位或内(endo)位。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物如上所述任选在任意位置例如被选自以下的取代基取代：
(C1-C4)-烷基、(C2-C5)-烯基、HO-、HO-CH2-(羟基甲基-)和氧代。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物的实例为降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、二环[3.1.1]庚基、二环[3.1.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛-2-烯基、二环[3.2.1]辛基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2.]辛-2-烯基、三环
3,8 3,7 3,7
[4.4.0.0 ]癸基、金刚烷基(三环[3.3.1.1 ]癸基)、去甲金刚烷基(三环[3.3.1.0 ]
2,6
壬基)、三环[2.2.1.0 ]庚基。
28
另一个实施方案中包含一个杂环成员，例如选自N、N(R )和O的环成员。杂环成员可存在于二环系统或三环系统中的任意所需位置，包括桥中的位置，且在氮原子的情况下包括桥头的位置。二环环烯基和其杂类似物可在环中包含一个或多个双键。在本发明一个实施方案中，它们在环中包含一个或两个双键，在另一个实施方案中包含一个双键。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基可通过任意环碳原子或环氮原子连接至分子的其余部分。自由键可位于任意立体化学位置，例如位于外(exo)位或内(endo)位。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物如上所述任选在任意位置例如被选自以下的取代基取代：
(C1-C4)-烷基、(C2-C5)-烯基、HO-、HO-CH2-(羟基甲基-)和氧代。二环环烷基、二环环烯基和三环环烷基及它们的杂类似物的实例为降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、二环[3.1.1]庚基、二环[3.1.1]庚-2-烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2]辛-2-烯基、二环[3.2.1]辛基、7-氮杂二环[2.2.1]庚基、1-氮杂二环[2.2.2]辛基、二环[2.2.2.]辛-2-烯基、三环
3,8 3,7 3,7
[4.4.0.0 ]癸基、金刚烷基(三环[3.3.1.1 ]癸基)、去甲金刚烷基(三环[3.3.1.0 ]
2,6
壬基)、三环[2.2.1.0 ]庚基。
[0071] 卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明一个实施方案中，卤素为氟、氯或溴，在另一个实施方案中为氟或氯。
[0072] 氧代基团即通过双键连接的氧原子，当连接至碳原子时，代替母体系统中碳原子上的两个氢原子。因此，如果CH2基团被氧代取代，则其变为羰基(C(O)或C＝O)。氧代基团不能作为芳环如苯基中碳原子上的取代基。
[0073] 本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例混合物。式I化合物中包含的不对称中心(例如在未取代或取代的烷基中)都可彼此独立具有S构型或R构型。
本发明涉及对映异构体即左旋对映体和右旋对映体，其呈对映异构体纯形式和对映异构体基本纯形式和呈外消旋形式和呈两种对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯形式和非对映异构体基本纯形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯形式和基本纯形式和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可例如发生于取代的环中和发生于双键上。单独的立体异构体，如果需要，可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱或结晶，或在合成中使用就立体化学而言均一的起始化合物，或进行立体选择性反应。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物阶段进行或在合成过程中的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
本发明涉及对映异构体即左旋对映体和右旋对映体，其呈对映异构体纯形式和对映异构体基本纯形式和呈外消旋形式和呈两种对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯形式和非对映异构体基本纯形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯形式和基本纯形式和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可例如发生于取代的环中和发生于双键上。单独的立体异构体，如果需要，可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱或结晶，或在合成中使用就立体化学而言均一的起始化合物，或进行立体选择性反应。任选地，可在分离立体异构体前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可在式I化合物阶段进行或在合成过程中的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
[0074] 式I化合物的生理学上可接受的盐(包括可药用盐)通常包括无毒盐组分。它们可包含无机盐组分或有机盐组分。上述盐可例如由包含酸性基团(例如羧基(羟基羰基或HO-C(O)-))的式I化合物和无毒无机或有机碱形成。合适的碱为例如碱金属化合物或碱土金属化合物(如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠)或氨、有机氨基化合物和氢氧化季铵。式I化合物与碱用于制备盐的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。
因此，酸性基团的盐的实例为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐，所述铵盐也可在氮原子上带有一个或多个有机基团。包含碱性基团即可质子化基团(例如氨基或碱性杂环)的式I化合物可按其与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如按与以下酸形成的盐的形式存在：氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述酸加成盐通常可由式I化合物根据常规方法通过在溶剂或稀释剂中与酸反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(甜菜碱类化合物或两性离子类化合物)。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐(例如通过阴离子交换或阳离子交换)。本发明还包括式I化合物及其盐的所有溶剂化物，包括生理学上可接受的溶剂化物，如水合物(即与水的加合物)及与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物；式I化合物的活性代谢物；和式I化合物的前药，即在体外可能不一定显示出药理活性但在体内转化为具有式I的药理活性化合物的化合物，例如通过代谢水解而转化为式I化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
因此，酸性基团的盐的实例为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐，所述铵盐也可在氮原子上带有一个或多个有机基团。包含碱性基团即可质子化基团(例如氨基或碱性杂环)的式I化合物可按其与生理学上可接受的酸形成的酸加成盐的形式存在，例如按与以下酸形成的盐的形式存在：氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，所述酸加成盐通常可由式I化合物根据常规方法通过在溶剂或稀释剂中与酸反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(甜菜碱类化合物或两性离子类化合物)。本发明还包括式I化合物的所有以下盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐(例如通过阴离子交换或阳离子交换)。本发明还包括式I化合物及其盐的所有溶剂化物，包括生理学上可接受的溶剂化物，如水合物(即与水的加合物)及与醇如(C1-C4)-烷醇的加合物；式I化合物的活性代谢物；和式I化合物的前药，即在体外可能不一定显示出药理活性但在体内转化为具有式I的药理活性化合物的化合物，例如通过代谢水解而转化为式I化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
[0075] 如上所述，环A中的杂环成员(所述环包含的两个碳原子还为式I中所示带有基3 6
团R至R 的稠合5元环的一部分)可按任意组合存在且可位于任意合适的位置。例如在吡啶环或噻吩环表示A的情况下，环氮原子或环硫原子可存在于与所述5元环相邻的位置，或存在于不与所述5元环相邻的位置。例如在环A为包含两个杂环成员N的6元杂环的情况
下，这两个杂环成员可存在于与所述5元环相邻的两个位置且所述6元环可为吡嗪环，或这两个杂环成员中的一个可存在于与所述5元环相邻的位置且这两个杂环成员中的另一个可存在于非相邻位置且所述6元环为嘧啶环或哒嗪环，或这两个杂环成员可存在于非相邻位置且所述6元环为哒嗪环。在本发明一个实施方案中，表示A的杂环中的杂环成员选自N和S，在另一个实施方案中它们为N。在本发明一个实施方案中，表示A的环烷烃环为5元、
6元或7元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为6元，且所述环烷烃环因此为环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其都可如所示那样被取代。在本发明一个实施方
1
案中，环A为环己烷环、苯环、吡啶环、吡嗪环或包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O
1
和S的杂环成员(例如1个选自N(R)、O和S的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩
环)，所述环都可如所示那样被取代。在另一个实施方案中，环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或
1 1
包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O和S的杂环成员(例如1个选自N(R)、O和S
的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩环)，所述环都可如所示那样被取代。在另一
1
个实施方案中，环A为苯环或包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O和S的杂环成员
1
(例如1个选自N(R)、O和S的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩环)，所述环都可
如所示那样被取代。在另一个实施方案中，环A为苯环、吡嗪环或噻吩环，在另一个实施方案中为苯环或噻吩环，所述环都可如所示那样被取代。在本发明另一个实施方案中，环A为苯环，其可如所示那样被取代。在本发明另一个实施方案中，环A为环烷烃环，其可如所示那样被取代。
团R至R 的稠合5元环的一部分)可按任意组合存在且可位于任意合适的位置。例如在吡啶环或噻吩环表示A的情况下，环氮原子或环硫原子可存在于与所述5元环相邻的位置，或存在于不与所述5元环相邻的位置。例如在环A为包含两个杂环成员N的6元杂环的情况
下，这两个杂环成员可存在于与所述5元环相邻的两个位置且所述6元环可为吡嗪环，或这两个杂环成员中的一个可存在于与所述5元环相邻的位置且这两个杂环成员中的另一个可存在于非相邻位置且所述6元环为嘧啶环或哒嗪环，或这两个杂环成员可存在于非相邻位置且所述6元环为哒嗪环。在本发明一个实施方案中，表示A的杂环中的杂环成员选自N和S，在另一个实施方案中它们为N。在本发明一个实施方案中，表示A的环烷烃环为5元、
6元或7元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为6元，且所述环烷烃环因此为环戊烷环、环己烷环或环庚烷环，其都可如所示那样被取代。在本发明一个实施方
1
案中，环A为环己烷环、苯环、吡啶环、吡嗪环或包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O
1
和S的杂环成员(例如1个选自N(R)、O和S的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩
环)，所述环都可如所示那样被取代。在另一个实施方案中，环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或
1 1
包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O和S的杂环成员(例如1个选自N(R)、O和S
的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩环)，所述环都可如所示那样被取代。在另一
1
个实施方案中，环A为苯环或包含1或2个相同或不同的选自N、N(R)、O和S的杂环成员
1
(例如1个选自N(R)、O和S的杂环成员)的5元单环芳族杂环(如噻吩环)，所述环都可
如所示那样被取代。在另一个实施方案中，环A为苯环、吡嗪环或噻吩环，在另一个实施方案中为苯环或噻吩环，所述环都可如所示那样被取代。在本发明另一个实施方案中，环A为苯环，其可如所示那样被取代。在本发明另一个实施方案中，环A为环烷烃环，其可如所示那样被取代。
[0076] 可存在于环A上的取代基的数目取决于环A的大小和种类及杂环成员的数目。在本发明一个实施方案中，任选取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、
2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。例如在苯环表
示A且所述环可为未取代或取代的情况下，任选取代基的数目可为1、2、3或4个，或为
1、2或3个，或为1或2个，例如为1个。在吡啶环的情况下，任选取代基的数目可为1、
2或3个，或为1或2个，例如为1个，在吡嗪环的情况下，其可为1或2个，例如为1个，
在噻吩环的情况下，其可为1或2个，例如为1个，在噻唑环的情况下，其可为1个。在本发明一个实施方案中，表示A的环烷烃环不被任意取代基取代。在本发明另一个实施方案中，环A不被任意取代基取代，且环碳原子因此带有氢原子。环A上的取代基可存在于任意合适的位置。在本发明一个实施方案中，在其中环A为任选取代的苯环的式I化合
1
物中，任选存在于包含表示A的所述苯环的茚满环的5位和6位的取代基选自卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-。在本发明另一个实施方案中，在其中环A为任选取代的苯环的式I化合物中，
1 1 1 1 1
任选存在于环A中的取代基选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、
1 1 1 1 1 71 1 1 71
H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、
1 1 1 1 1
R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、
1 1 1
R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-。在本发明另一个实施方案中，表示A的苯环或
1 1 1 1 1 1
杂环中的取代基选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、
1 1 1 1 71 1 1 71 1
R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、
1 1 1 1 1
HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、
1 1 1 1 1
R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、
1 1 1 1 1 1 71 1
R-S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
1 71 1 1 1
R-S(O)2-N(R )-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-、R-S(O)m-、NC-和O2N-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、NC-和O2N-，
1 1 1
在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-、R-S(O)m-和NC-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、
1 1
(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-和NC-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中选自卤
1 1
素、R和R -O-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在本发明一个实施方案中，表示A的苯环或杂环中的取代基选自卤素和(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，环A上硝基取代基(O2N-)的数目不大于2个，在另一个实施方案中不大于1个。在本发明一个实施方案中，式I化合物中硝基的总数不大于2个。
2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。例如在苯环表
示A且所述环可为未取代或取代的情况下，任选取代基的数目可为1、2、3或4个，或为
1、2或3个，或为1或2个，例如为1个。在吡啶环的情况下，任选取代基的数目可为1、
2或3个，或为1或2个，例如为1个，在吡嗪环的情况下，其可为1或2个，例如为1个，
在噻吩环的情况下，其可为1或2个，例如为1个，在噻唑环的情况下，其可为1个。在本发明一个实施方案中，表示A的环烷烃环不被任意取代基取代。在本发明另一个实施方案中，环A不被任意取代基取代，且环碳原子因此带有氢原子。环A上的取代基可存在于任意合适的位置。在本发明一个实施方案中，在其中环A为任选取代的苯环的式I化合
1
物中，任选存在于包含表示A的所述苯环的茚满环的5位和6位的取代基选自卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-。在本发明另一个实施方案中，在其中环A为任选取代的苯环的式I化合物中，
1 1 1 1 1
任选存在于环A中的取代基选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、
1 1 1 1 1 71 1 1 71
H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、
1 1 1 1 1
R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、
1 1 1
R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-。在本发明另一个实施方案中，表示A的苯环或
1 1 1 1 1 1
杂环中的取代基选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、
1 1 1 1 71 1 1 71 1
R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、
1 1 1 1 1
HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、
1 1 1 1 1
R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自卤素、R、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、
1 1 1 1 1 1 71 1
R-S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
1 71 1 1 1
R-S(O)2-N(R )-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-、R-S(O)m-、NC-和O2N-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、NC-和O2N-，
1 1 1
在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-、R-S(O)m-和NC-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、
1 1
(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R、R-O-和NC-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中选自卤
1 1
素、R和R -O-，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在本发明一个实施方案中，表示A的苯环或杂环中的取代基选自卤素和(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，环A上硝基取代基(O2N-)的数目不大于2个，在另一个实施方案中不大于1个。在本发明一个实施方案中，式I化合物中硝基的总数不大于2个。
[0077] 在环A为苯环的情况下，式I化合物也可由式Ia表示：
[0078]
[0079] 其中Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50如式I化合物中所定义，R7被定义为在式I化合物中任选存在于表示环A的苯环中的取代基，即R7选自卤素、R1、HO-、R1-O-、R1-C(O)-O-、R1-S(O)2-O-、R1-S(O)m-、H2N-、R1-NH-、R1-N(R1)-、R1-C(O)-NH-、R1-C(O)-N(R71)-、R1-S(O)2-NH-、R1-S(O)2-N(R71)-、R1-C(O)-、HO-C(O)-、R1-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R1-NH-C(O)-、R1-N(R1)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R1-NH-S(O)2-、R1-N(R1)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het，或选自本文所示其它取代基系列中的任意一个，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，或选自卤素和(C1-C4)-烷基，且数值r为0、1、2、3或4，或为0、1、2或3，或为0、1或2，或为0或1。在本发明一个实施方案中，式Ia化合物中的数值r为0，即式Ia中所示的苯环不带有取代基R7。取代基R7可存在于式Ia中所示苯环的四个碳原子中的任意一个上，所述四个碳原子不为带有基团R3至R6的稠合5元环的一部分。苯环的不带有取代基R7的所有其它这种碳原子带有氢原子。即例如在数值r为0的情况下，所述苯环带有四个氢原子。
[0080] 类似地，例如在环A为吡啶环、哒嗪环、噻吩环或环己烷环的情况下，式I化合物可由式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1、Id-2和Ie表示：
[0081]
[0082]
[0083] 其中Y、Z、R3至R6、R20至R22和R50如式I化合物中所定义，R7被定义为在式I化合物中任选存在于环A中的取代基，即在式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1和Id-2化合物的7 1 1 1 1 1 1
情况下，R选自卤素、R 、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、
1 1 1 1 71 1 1 71 1
R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、
1 1 1 1 1
HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、
1 1
R-N(R)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het，或选自本文所示其它取代基系列中的任意一个，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，或选自卤素
7
和(C1-C4)-烷基，且在式Ie化合物的情况下，R选自氟和(C1-C4)-烷基，且例如在式Ib-1和Ib-2化合物的情况下，数值r为0、1、2或3，或为0、1或2，或为0或1，在式Ic、Id-1和Id-2化合物的情况下为或0、1或2，或为0或1，且在式Ie化合物的情况下为0、1、2、3、4、5、
6、7或8，或为0、1、2、3或4，或为0、1或2。在本发明一个实施方案中，式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1、Id-2和Ie化合物中的数值r为0，即式中所示的吡啶环、哒嗪环、噻吩环和环己烷环
7 7
不带有取代基R。取代基R可存在于任意环碳原子上，特别是这样的环碳原子，其不为带
3 6 7
有基团R至R 的稠合5元环的一部分。在不存在取代基R 的环碳原子上存在氢原子。
情况下，R选自卤素、R 、HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、
1 1 1 1 71 1 1 71 1
R-N(R)-、R-C(O)-NH-、R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、
1 1 1 1 1
HO-C(O)-、R-O-C(O)-、H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、
1 1
R-N(R)-S(O)2-、NC-、O2N-、苯基和Het，或选自本文所示其它取代基系列中的任意一个，例如选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和NC-，或选自卤素
7
和(C1-C4)-烷基，且在式Ie化合物的情况下，R选自氟和(C1-C4)-烷基，且例如在式Ib-1和Ib-2化合物的情况下，数值r为0、1、2或3，或为0、1或2，或为0或1，在式Ic、Id-1和Id-2化合物的情况下为或0、1或2，或为0或1，且在式Ie化合物的情况下为0、1、2、3、4、5、
6、7或8，或为0、1、2、3或4，或为0、1或2。在本发明一个实施方案中，式Ib-1、Ib-2、Ic、Id-1、Id-2和Ie化合物中的数值r为0，即式中所示的吡啶环、哒嗪环、噻吩环和环己烷环
7 7
不带有取代基R。取代基R可存在于任意环碳原子上，特别是这样的环碳原子，其不为带
3 6 7
有基团R至R 的稠合5元环的一部分。在不存在取代基R 的环碳原子上存在氢原子。
[0084] 在表示二价基团Y的基团C(R12)＝C(R13)中，带有基团R13的碳原子连接至带有基21 12 20
团R 的环碳原子且带有基团R 的碳原子连接至带有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在基
14 14 21
团N＝C(R )中，带有基团R 的碳原子连接至带有基团R 的环碳原子且氮原子连接至带
20 15 21
有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在基团C(R )＝N中，氮原子连接至带有基团R 的环碳
15 20
原子且带有基团R 的碳原子连接至带有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在本发明一个实施
12 13 14 15
方案中，Y选自S、C(R )＝C(R )、N＝C(R )和C(R )＝N，在另一个实施方案中选自S、
12 13 15 12 13
C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在本发明一个实施方案中，Y选自S和C(R )＝C(R )，在
12 13 15
另一个实施方案中选自C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在本发明另一个实施方案中，Y为
12 13 15
C(R )＝C(R )。在本发明另一个实施方案中，Y为C(R )＝N。
团R 的环碳原子且带有基团R 的碳原子连接至带有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在基
14 14 21
团N＝C(R )中，带有基团R 的碳原子连接至带有基团R 的环碳原子且氮原子连接至带
20 15 21
有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在基团C(R )＝N中，氮原子连接至带有基团R 的环碳
15 20
原子且带有基团R 的碳原子连接至带有基团C(O)-N(R )的环碳原子。在本发明一个实施
12 13 14 15
方案中，Y选自S、C(R )＝C(R )、N＝C(R )和C(R )＝N，在另一个实施方案中选自S、
12 13 15 12 13
C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在本发明一个实施方案中，Y选自S和C(R )＝C(R )，在
12 13 15
另一个实施方案中选自C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在本发明另一个实施方案中，Y为
12 13 15
C(R )＝C(R )。在本发明另一个实施方案中，Y为C(R )＝N。
[0085] 在本发明一个实施方案中，三价基团Z为C(R16)。在另一个实施方案中，Z为C(R16)12 13 15 16
且Y选自S、C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自S和
12 13 16 15 12 13
C(R )＝C(R )。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自C(R )＝N和C(R )＝C(R )。
在该后一个实施方案中，式I化合物中包含环成员Y和Z的芳环分别为吡啶环或苯环，且式I化合物为式If化合物或式Ig化合物：
且Y选自S、C(R )＝C(R )和C(R )＝N。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自S和
12 13 16 15 12 13
C(R )＝C(R )。在另一个实施方案中，Z为C(R )且Y选自C(R )＝N和C(R )＝C(R )。
在该后一个实施方案中，式I化合物中包含环成员Y和Z的芳环分别为吡啶环或苯环，且式I化合物为式If化合物或式Ig化合物：
[0086]3 6 12 13 15 16 20 22 50
[0087] 其中A、R至R 、R 、R 、R 、R 、R 至R 和R 如式I化合物中所定义或具有它16
们其它所示含义中的任意一种。在本发明一个实施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为S。
16 15
在本发明另一个实施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为C(R )＝N。在本发明另一个实
16 12 13
施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为C(R )＝C(R )，即在该实施方案中，式I化合物为
16
式Ig化合物。在本发明另一个实施方案中，在式Ia化合物中，基团Z为C(R )且基团Y为
12 13
C(R )＝C(R )，即该实施方案的化合物为式Ih化合物：
们其它所示含义中的任意一种。在本发明一个实施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为S。
16 15
在本发明另一个实施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为C(R )＝N。在本发明另一个实
16 12 13
施方案中，基团Z为C(R )且基团Y为C(R )＝C(R )，即在该实施方案中，式I化合物为
16
式Ig化合物。在本发明另一个实施方案中，在式Ia化合物中，基团Z为C(R )且基团Y为
12 13
C(R )＝C(R )，即该实施方案的化合物为式Ih化合物：
[0088]
[0089] 其中R3至R6、R12、R13、R16、R20至R22和R50如式I化合物中所定义或具有它们其它所示含义中的任意一种。式Ih化合物中的R7和r如式Ia化合物中所定义，且与式Ia化合物类似，取代基R7可存在于式Ih中所示稠合苯环的四个碳原子中的任意一个上，所述四个碳原子不为带有基团R3至R6的稠合5元环的一部分，且苯环的不带有取代基R7的所有其它这种碳原子带有氢原子。所有关于基团的解释和所有关于式I化合物在上文或下文中所示的定义和实施方案相应地适用于表示式I化合物亚群的所有式化合物，包括式Ia至Ih化合物。
[0090] 在本发明一个实施方案中，R0选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基。在本发明一个实施方案中，R0为氢。在本发明另一个实施方案中，R0为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0091] 在本发明一个实施方案中，R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58，独立于各其它基团R1、R2、R11、R30、R33、R35、R54、R55、R57和R58，选自(C1-C6)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷70
基和(C3-C7)-环烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，其中在这些基
70
团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基、烯基、炔基和环烷基。在本发明一个
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33
实施方案中，R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、
35 54 55 57 58
R 、R 、R 、R 和R ，选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，其都任选
70 1 2 11
被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。在本发明一个实施方案中，存在于R 、R、R 、
30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33
R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的(C3-C7)-环烷基，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、
35 54 55 57 58
R 、R 、R 、R 和R ，为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷基，例如环丙基，在另一个实施方案中为(C5-C6)-环烷基，例如环己基。在本发明一个实施方案中，基
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个中取代基R 的数目，独立于各其
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为
0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个。在本
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
发明一个实施方案中，基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个，独立于各
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
其它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，不带有取代基R ，但仅任选被一个或多个氟取代基取代，且在环烷基的情况下，被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
另一个实施方案中，基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个，独立于各其
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，既不带有取代基R ，也不带有氟取代基，且在环烷基的情况下，也不带有(C1-C4)-烷基取代基。
基和(C3-C7)-环烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，其中在这些基
70
团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基、烯基、炔基和环烷基。在本发明一个
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33
实施方案中，R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、
35 54 55 57 58
R 、R 、R 、R 和R ，选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，其都任选
70 1 2 11
被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。在本发明一个实施方案中，存在于R 、R、R 、
30 33 35 54 55 57 58 1 2 11 30 33
R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的(C3-C7)-环烷基，独立于各其它基团R、R、R 、R 、R 、
35 54 55 57 58
R 、R 、R 、R 和R ，为(C3-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为(C3-C4)-环烷基，例如环丙基，在另一个实施方案中为(C5-C6)-环烷基，例如环己基。在本发明一个实施方案中，基
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个中取代基R 的数目，独立于各其
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为
0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个。在本
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
发明一个实施方案中，基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个，独立于各
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
其它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，不带有取代基R ，但仅任选被一个或多个氟取代基取代，且在环烷基的情况下，被一个或多个(C1-C4)-烷基取代基取代。在本发明
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58
另一个实施方案中，基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的任意一个，独立于各其
1 2 11 30 33 35 54 55 57 58 70
它基团R、R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R ，既不带有取代基R ，也不带有氟取代基，且在环烷基的情况下，也不带有(C1-C4)-烷基取代基。
[0092] 在本发明一个实施方案中，表示R3或R5的苯基-(C1-C4)-烷基-为苄基，其中所3 5
述苯基部分如一般性就苯基所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案中，基团R和R
3 5
中的一个选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、苯基和羟基，且基团R和R 中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。在本发明一个实施方案中，基团
3 5
R和R 彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。在另一个实施方案
3 5
中，R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基。在另一
3 5
个实施方案中，R和R 为氢。
述苯基部分如一般性就苯基所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案中，基团R和R
3 5
中的一个选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-、苯基和羟基，且基团R和R 中的另一个选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。在本发明一个实施方案中，基团
3 5
R和R 彼此独立选自氢、(C1-C4)-烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和苯基。在另一个实施方案
3 5
中，R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基。在另一
3 5
个实施方案中，R和R 为氢。
[0093] 在本发明一个实施方案中，R4和R6彼此独立选自氢和甲基。在另一个实施方案中，4 6
R和R 为氢。
R和R 为氢。
[0094] 在本发明一个实施方案中，R3和R4相同且选自氢和甲基，在另一个实施方案中，它5 6
们都为氢。在另一个实施方案中，R和R 相同且选自氢和甲基，且在另一个实施方案中，它
3 4 5 6
们都为氢。在另一个实施方案中，R、R、R和R 都相同且选自氢和甲基。在另一个实施方
3 4 5 6
案中，R、R、R和R 都为氢。
们都为氢。在另一个实施方案中，R和R 相同且选自氢和甲基，且在另一个实施方案中，它
3 4 5 6
们都为氢。在另一个实施方案中，R、R、R和R 都相同且选自氢和甲基。在另一个实施方
3 4 5 6
案中，R、R、R和R 都为氢。
[0095] 在本发明一个实施方案中，R10选自氢和甲基。在另一个实施方案中，R10为氢。在10
本发明另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
本发明另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0096] 在本发明一个实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷 基 -O-、(C1-C4)- 烷 基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)- 烷 基-NH-、(C1-C4)- 烷基-N((C1-C4)-烷基)-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、NC-和O2N-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和O2N-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另
12 13
一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和NC-，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢、氯和氟，在另一个实施方案中选自氢和氟。在本
12 13 12 13 12
发明一个实施方案中，R 为氢且R 为氟，或R 为氟且R 为氢。在另一个实施方案中，R
13 14 15
和R 为氢。在本发明一个实施方案中，R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案
14
中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢、氯和氟。在本发明另一个实施方案中，R 和
15 16
R 为氢。在本发明一个实施方案中，R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在
16
另一个实施方案中选自氢、氯和氟。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
12 13
一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和NC-，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢、氯和氟，在另一个实施方案中选自氢和氟。在本
12 13 12 13 12
发明一个实施方案中，R 为氢且R 为氟，或R 为氟且R 为氢。在另一个实施方案中，R
13 14 15
和R 为氢。在本发明一个实施方案中，R 和R 彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案
14
中选自氢和卤素，在另一个实施方案中选自氢、氯和氟。在本发明另一个实施方案中，R 和
15 16
R 为氢。在本发明一个实施方案中，R 选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自氢、卤素和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和卤素，在
16
另一个实施方案中选自氢、氯和氟。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
[0097] 在本发明一个实施方案中，R20选自氢和甲基。在另一个实施方案中，R20为氢。在20
另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0098] 在本发明一个实施方案中，基团R21为式II基团即式R24-R23-基团，其通过基23
团R 连接至分子的其余部分，这通常用关于该基团的符号和表示自由键的末端连字符表
22 30 30 30 30 30
示，且基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 22
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het。在另一个实施方案中，基团R 为式II
21 30 30 30 30 30
基团且基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het。
团R 连接至分子的其余部分，这通常用关于该基团的符号和表示自由键的末端连字符表
22 30 30 30 30 30
示，且基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 22
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het。在另一个实施方案中，基团R 为式II
21 30 30 30 30 30
基团且基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het。
[0099] 在本发明一个实施方案中，基团R21和R22中不为式II基团的一个选自氢、卤素、30 30 30 30 30 30 30 30 30
R 、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-和(C1-C4)-烷基-C(O)-。在本发明一个实
21 22
施方案中，基团R 和R 中不为式II基团的一个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-NH-和二((C1-C4)-烷基)N-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，在另一个实施方案中选自
21 22
(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-。在另一个实施方案中，基团R 和R 中不为
式II基团的一个选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷
基-O-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在另一个实施方案
21 22
中，基团R 和R 中不为式II基团的一个为(C1-C4)-烷基-O-，例如甲氧基或乙氧基。
R 、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-和(C1-C4)-烷基-C(O)-。在本发明一个实
21 22
施方案中，基团R 和R 中不为式II基团的一个选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-NH-和二((C1-C4)-烷基)N-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，在另一个实施方案中选自
21 22
(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-。在另一个实施方案中，基团R 和R 中不为
式II基团的一个选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-和(C1-C4)-烷
基-O-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-。在另一个实施方案
21 22
中，基团R 和R 中不为式II基团的一个为(C1-C4)-烷基-O-，例如甲氧基或乙氧基。
[0100] 在本发明一个实施方案中，在基团R21为式II基团的情况下，基团R22选自(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，且在另一个实施方案中，其为(C1-C4)-烷基-O-，且
22 21 30 30 30
在基团R 为式II基团的情况下，基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
30 30 30 30 30 30 30 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1 21
Het，或如本文所述的任意实施方案或R 的其它定义中那样被定义。
22 21 30 30 30
在基团R 为式II基团的情况下，基团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
30 30 30 30 30 30 30 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
30 30 71 30 30
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
30 30 30 30 30 30
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和
1 21
Het，或如本文所述的任意实施方案或R 的其它定义中那样被定义。
[0101] 表示R23的链中链成员的数目可为1、2、3、4或5个。在本发明一个实施方案中，二23 24
价基团R 为直接键，即基团R 直接连接至式I中所示的包含基团Y和Z的环。在另一个
23 23
实施方案中，R 为直接键或由1、2、3或4个链成员构成的链。在另一个实施方案中，R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为直接键或由2或3个链成员构成的链，在另一个实施方案中为直接键或由3个链成员构成的链，其中在这些实施方
23
案中，链成员如上或如下所定义。在另一个实施方案中，R 为由1、2、3、4或5个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由1、2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由
2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由2或3个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由3个链成员构成的链，其中在这些实施方案中，链成员如上或如下所定义。
23
在本发明一个实施方案中，表示R 的链中链成员中的0或1个为杂链成员，且在另一个实
23
施方案中，表示R 的链中链成员中的1个为杂链成员，其中在这些实施方案中，杂链成员如
23
上或如下所定义。在本发明另一个实施方案中，表示R 的链中的链成员中没有一个为杂链
23 25
成员。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选自N(R )、O、S和S(O)2。在
23 25
本发明另一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选自N(R )、O和S，在另一个实施方
25 25
案中选自N(R )和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中选自N(R )、O
25
和S(O)2，在另一个实施方案中选自N(R )和S(O)2，在另一个实施方案中选自O和S(O)2。
23
在本发明另一个实施方案中，可存在于表示R 的链中的杂链成员为O(氧)，且在另一个实
23 25
施方案中，可存在于表示R 的链中的杂链成员为N(R )。在本发明另一个实施方案中，0或
23
1个杂链成员存在于表示R 的链中，其为O(氧)，且在另一个实施方案中，存在1个杂链
23
成员，其为O。在本发明另一个实施方案中，0或1个杂链成员存在于表示R 的链中，其为
25 25
N(R )，且在另一个实施方案中，存在1个杂链成员，其为N(R )。
价基团R 为直接键，即基团R 直接连接至式I中所示的包含基团Y和Z的环。在另一个
23 23
实施方案中，R 为直接键或由1、2、3或4个链成员构成的链。在另一个实施方案中，R 为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为直接键或由2或3个链成员构成的链，在另一个实施方案中为直接键或由3个链成员构成的链，其中在这些实施方
23
案中，链成员如上或如下所定义。在另一个实施方案中，R 为由1、2、3、4或5个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由1、2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由
2、3或4个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由2或3个链成员构成的链，在另一个实施方案中为由3个链成员构成的链，其中在这些实施方案中，链成员如上或如下所定义。
23
在本发明一个实施方案中，表示R 的链中链成员中的0或1个为杂链成员，且在另一个实
23
施方案中，表示R 的链中链成员中的1个为杂链成员，其中在这些实施方案中，杂链成员如
23
上或如下所定义。在本发明另一个实施方案中，表示R 的链中的链成员中没有一个为杂链
23 25
成员。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选自N(R )、O、S和S(O)2。在
23 25
本发明另一个实施方案中，表示R 的链中的杂链成员选自N(R )、O和S，在另一个实施方
25 25
案中选自N(R )和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中选自N(R )、O
25
和S(O)2，在另一个实施方案中选自N(R )和S(O)2，在另一个实施方案中选自O和S(O)2。
23
在本发明另一个实施方案中，可存在于表示R 的链中的杂链成员为O(氧)，且在另一个实
23 25
施方案中，可存在于表示R 的链中的杂链成员为N(R )。在本发明另一个实施方案中，0或
23
1个杂链成员存在于表示R 的链中，其为O(氧)，且在另一个实施方案中，存在1个杂链
23
成员，其为O。在本发明另一个实施方案中，0或1个杂链成员存在于表示R 的链中，其为
25 25
N(R )，且在另一个实施方案中，存在1个杂链成员，其为N(R )。
[0102] 表示R23的链中的杂链成员可存在于链的任意位置，条件是所得到的部分符合以23 23
上一般性就R 和本发明化合物所述的先决条件。在本发明一个实施方案中，在表示R 的
26 26
链中的两个相邻基团C(R )(R )通过双键或叁键彼此连接的情况下，杂链成员不存在于与上述双键或叁键相邻的位置。杂链成员可存在于链的任意一端或两端且因此可直接连接至
24
基团R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，和/或杂链成员可存在于链内。在本发
23
明一个实施方案中，在一个或两个杂链成员存在于表示R 的链中的情况下，至少一个末端
24
链成员为杂链成员，且在另一个实施方案中，连接至基团R 的末端链成员为杂链成员，且在另一个实施方案中，连接至包含基团Y和Z的环的末端链成员为杂链成员。在本发明一
23 24
个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为杂链成员且该杂链成员为连接至基团R 的
23
末端链成员。在另一个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为杂链成员且该杂链成员为连接至式I中所示的包含基团Y和Z的环的末端链成员。
上一般性就R 和本发明化合物所述的先决条件。在本发明一个实施方案中，在表示R 的
26 26
链中的两个相邻基团C(R )(R )通过双键或叁键彼此连接的情况下，杂链成员不存在于与上述双键或叁键相邻的位置。杂链成员可存在于链的任意一端或两端且因此可直接连接至
24
基团R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，和/或杂链成员可存在于链内。在本发
23
明一个实施方案中，在一个或两个杂链成员存在于表示R 的链中的情况下，至少一个末端
24
链成员为杂链成员，且在另一个实施方案中，连接至基团R 的末端链成员为杂链成员，且在另一个实施方案中，连接至包含基团Y和Z的环的末端链成员为杂链成员。在本发明一
23 24
个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为杂链成员且该杂链成员为连接至基团R 的
23
末端链成员。在另一个实施方案中，表示R 的链中的一个链成员为杂链成员且该杂链成员为连接至式I中所示的包含基团Y和Z的环的末端链成员。
[0103] 如果表示R23的链中的两个相邻基团C(R26)(R26)通过双键或叁键彼此连接，则所26 26 26
述链因此包含具有式-C(R )＝C(R )-的不饱和二价基团，其中R 如上所定义且在本发
明一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，或所述链因此包含具有式-C≡C-的不饱和基团。不通过双键或叁键彼此连接的链成员通过单键彼此连接。如果双键存在于两个相邻的
26 26 26 26 26
基团C(R )(R )之间，则两个相邻基团C(R )(R )中的每个中的基团R 中的一个可视为
自由键，然后两个自由键在相应的碳原子之间一起形成第二个键。如果叁键存在于两个相
26 26 26 26 26
邻的基团C(R )(R )之间，则两个相邻基团C(R )(R )中的每个中的两个基团R 都可视
为自由键，然后两对自由键在相应的碳原子之间一起形成第二个键和第三个键。在本发明
23
一个实施方案中，所述不饱和基团在表示R 的链中出现不多于一次。所述不饱和基团可存
23 24
在于表示R 的链的任意位置，且可存在于链的任意一端且因此可直接连接至基团R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，或可存在于链内。在本发明一个实施方案中，所述不
23
饱和基团不与杂链成员相邻。在本发明一个实施方案中，表示R 的链不包含双键或叁键。
26 26
在另一个实施方案中，两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键彼此连接。在另一个实施方
26 26
案中，两个相邻的基团C(R )(R )可通过叁键彼此连接。在另一个实施方案中，两个相邻的
26 26 23
基团C(R )(R )通过叁键彼此连接，即在该实施方案中，表示R 的链包含叁键。在另一个
23
实施方案中，基团R 为式-C≡C-基团。
述链因此包含具有式-C(R )＝C(R )-的不饱和二价基团，其中R 如上所定义且在本发
明一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，或所述链因此包含具有式-C≡C-的不饱和基团。不通过双键或叁键彼此连接的链成员通过单键彼此连接。如果双键存在于两个相邻的
26 26 26 26 26
基团C(R )(R )之间，则两个相邻基团C(R )(R )中的每个中的基团R 中的一个可视为
自由键，然后两个自由键在相应的碳原子之间一起形成第二个键。如果叁键存在于两个相
26 26 26 26 26
邻的基团C(R )(R )之间，则两个相邻基团C(R )(R )中的每个中的两个基团R 都可视
为自由键，然后两对自由键在相应的碳原子之间一起形成第二个键和第三个键。在本发明
23
一个实施方案中，所述不饱和基团在表示R 的链中出现不多于一次。所述不饱和基团可存
23 24
在于表示R 的链的任意位置，且可存在于链的任意一端且因此可直接连接至基团R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，或可存在于链内。在本发明一个实施方案中，所述不
23
饱和基团不与杂链成员相邻。在本发明一个实施方案中，表示R 的链不包含双键或叁键。
26 26
在另一个实施方案中，两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键彼此连接。在另一个实施方
26 26
案中，两个相邻的基团C(R )(R )可通过叁键彼此连接。在另一个实施方案中，两个相邻的
26 26 23
基团C(R )(R )通过叁键彼此连接，即在该实施方案中，表示R 的链包含叁键。在另一个
23
实施方案中，基团R 为式-C≡C-基团。
[0104] 在本发明一个实施方案中，R23选自直接键和存在于式II基团的以下实例中的任意一种或多种链，所述式II基团通过由末端连字符表示的自由键连接至式I中所示的包含23 24
基团Y和Z的环，且基团R 本身由所述式II基团通过除去基团R 而得到：
基团Y和Z的环，且基团R 本身由所述式II基团通过除去基团R 而得到：
[0105]
[0106] 其中在这些式II基团中，基团R24、R25和R26如上或如下所定义。
[0107] 在本发明一个实施方案中，R24选自R31、R31-O-、R31-S(O)m-、H2N-、R31-NH-、31 31 31 31 71 31
R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
31 31 31
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案
31 31 31
中选自R 、R -O-、R -S(O)m-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案中
31 31
选自R 、R -O-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和3元至10元单环、二环或三环，其中在所有这些实施方案中，所述3元至10元单环、二环或三环如以上或以下所定义，且为饱和或不饱和的，且包含0、1、2或3
32
个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且任选在环碳原子上
33 33 33
被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
33 33 33 33 33 33 33 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71 33
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、
33 33
R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het，或具有本文所示的其任意其它含义。在本发
24
明另一个实施方案中，R 为3元至10元单环、二环或三环，所述环如以上或以下所定义，且
32
为饱和或不饱和的，且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
33 33 33 33 33 33 33 33
代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 71 33 71 3
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R
3 33 71 33 33 33
-N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het，或具有本文所示的其任意其它含义。
R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
31 31 31
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案
31 31 31
中选自R 、R -O-、R -S(O)m-、NC-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案中
31 31
选自R 、R -O-和3元至10元单环、二环或三环，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-和3元至10元单环、二环或三环，其中在所有这些实施方案中，所述3元至10元单环、二环或三环如以上或以下所定义，且为饱和或不饱和的，且包含0、1、2或3
32
个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且任选在环碳原子上
33 33 33
被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、
33 33 33 33 33 33 33 71
R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71 33
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、
33 33
R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het，或具有本文所示的其任意其它含义。在本发
24
明另一个实施方案中，R 为3元至10元单环、二环或三环，所述环如以上或以下所定义，且
32
为饱和或不饱和的，且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取
33 33 33 33 33 33 33 33
代：卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 71 33 71 3
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R
3 33 71 33 33 33
-N(R )-S(O)2-N(R )-、R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-、氧代、苯基和Het，或具有本文所示的其任意其它含义。
[0108] 在本发明一个实施方案中，表示R24的3元至10元单环、二环或三环为单环或二环，且在另一个实施方案中，其为单环、所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本24
发明一个实施方案中，表示R 的单环为3元至7元，在另一个实施方案中为3元或5元至7元，在另一个实施方案中为3元、5元或6元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为6元，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案
24
中，表示R 的二环或三环为7元至10元，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在
24
本发明一个实施方案中，表示R 的环为饱和环或不饱和环，所述不饱和环包括部分不饱和即非芳环(所述部分不饱和即非芳环在环中包含0、1、2或3个例如0、1或2个双键)或芳
24
环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在另一个实施方案中，表示R 的环为饱和环或部分不饱和环(所述部分不饱和环在环中包含0、1、2或3个例如0、1或2个双键)，
24
所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明另一个实施方案中，表示R 的环为芳环，在另一个实施方案中为选自苯、5元和6元单环芳族杂环、萘及9元和10元二环芳族杂环的芳环，在另一个实施方案中为选自苯及5元和6元单环芳族杂环的芳环，在另一个实施方案中为选自苯和噻吩的芳环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在另一个
24
实施方案中，表示R 的环为苯环，其如上文或下文所示那样任选被取代，即任选被上文或
24
下文就表示R 的3元至10元环所述的取代基取代。就残基而言，在该后一个实施方案中，
24 24
R 为苯基，其如上文或下文所示那样任选被取代，即任选被上文或下文就表示R 的3元至
10元环所述的取代基取代。
发明一个实施方案中，表示R 的单环为3元至7元，在另一个实施方案中为3元或5元至7元，在另一个实施方案中为3元、5元或6元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为6元，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案
24
中，表示R 的二环或三环为7元至10元，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在
24
本发明一个实施方案中，表示R 的环为饱和环或不饱和环，所述不饱和环包括部分不饱和即非芳环(所述部分不饱和即非芳环在环中包含0、1、2或3个例如0、1或2个双键)或芳
24
环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在另一个实施方案中，表示R 的环为饱和环或部分不饱和环(所述部分不饱和环在环中包含0、1、2或3个例如0、1或2个双键)，
24
所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明另一个实施方案中，表示R 的环为芳环，在另一个实施方案中为选自苯、5元和6元单环芳族杂环、萘及9元和10元二环芳族杂环的芳环，在另一个实施方案中为选自苯及5元和6元单环芳族杂环的芳环，在另一个实施方案中为选自苯和噻吩的芳环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在另一个
24
实施方案中，表示R 的环为苯环，其如上文或下文所示那样任选被取代，即任选被上文或
24
下文就表示R 的3元至10元环所述的取代基取代。就残基而言，在该后一个实施方案中，
24 24
R 为苯基，其如上文或下文所示那样任选被取代，即任选被上文或下文就表示R 的3元至
10元环所述的取代基取代。
[0109] 在本发明一个实施方案中，可存在于表示R24的3元至10元环中的杂环成员的数目为0、1或2个，在本发明另一个实施方案中，杂环成员的数目为0或1个，且在本发明另一24
个实施方案中，杂环成员的数目为0(零)个，即在该后一个实施方案中，表示R 的3元至
10元环为碳环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案中，可
24 32
存在于表示R 的3元至10元环中的杂环成员选自N、N(R )、O、S和S(O)2，在另一个实施
32
方案中选自N、N(R )、O和S，在另一个实施方案中选自N、O和S，在另一个实施方案中选自
32
N(R )、O和S，在另一个实施方案中选自N和S。
个实施方案中，杂环成员的数目为0(零)个，即在该后一个实施方案中，表示R 的3元至
10元环为碳环，所述环都如上文或下文所示那样任选被取代。在本发明一个实施方案中，可
24 32
存在于表示R 的3元至10元环中的杂环成员选自N、N(R )、O、S和S(O)2，在另一个实施
32
方案中选自N、N(R )、O和S，在另一个实施方案中选自N、O和S，在另一个实施方案中选自
32
N(R )、O和S，在另一个实施方案中选自N和S。
[0110] 在本发明一个实施方案中，任选存在于表示R24的3元至10元环中的环碳原子上的取代基的数目为1、2、3、4或5个，在另一个实施方案中，任选存在于环碳原子上的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中，任选存在于环碳原子上的取代基的数目为1、2或3个，在另一个实施方案中，任选存在于环碳原子上的取代基的数目为1或2个。
[0111] 在本发明一个实施方案中，任选存在于表示R24的3元至10元环(分别包括表示24 33 33 33
R 的苯环或苯基)中的环碳原子上的取代基选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、
33 33 33 33 33 71 33 33 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
33 33 33 71
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、
33 71 33 33 71 33
R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自卤素、
33 33 33 33 33 33 33 33 71
R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自
33 33 33 33 33 33 33 33
卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、
33 33 33 33
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
33 33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、
33 33 33 33 33 33 33
R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 33 33 33
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)- 和
33 33 33 33 33 33
NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)- 和 NC-， 在
33 33 33 33 33 33
另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 71 33 33 71
R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 33 33 33
R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，
33 33 33 33
在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、R -O-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个
33 33 33 33
实施方案中选自卤素、R 、R -O-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 和R -O-，在另
33 33 71
一个实施方案中选自卤素和R ，其中在所有这些实施方案中，R 和R 如上文或下文所示
33 70
那样被定义且R 任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。在本发明一个实施方案
24 33
中，表示R 的环上的这些取代基中的基团R 彼此独立选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，例如选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙
33
基-CH2-，例如选自(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，任选存在于这些基团R 中
70
的取代基R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意(C1-C4)-烷基取代基之外)的数目彼此独立为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个实施方案中，这些基
33 70 71 71 71 71 71
团R 中的取代基R 彼此独立选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
71 71 71 71 71 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-和R -S(O)2-N(R )-，在另一个实施方案中
71 71 71
选自HO-、R -C(O)-O-、H2N-、R -C(O)-NH-和R -S(O)2-NH-，在另一个实施方案中选自HO-、
71 71 71
R -C(O)-O-和R -C(O)-NH-，在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-NH-，在另一个实施
71 33 70
方案中选自HO-和R -O-，且在本发明另一个实施方案中，这些基团R 中的取代基R 为
33 71
HO-。在本发明一个实施方案中，存在于这些基团R 中的基团R 彼此独立选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实
24
施方案中选自(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，R 为苯环或噻吩环例如苯环，或
24
就相应的残基而言，R 为苯基或噻吩基(噻吩基)例如苯基，其都如上文所示那样任选被取代。
R 的苯环或苯基)中的环碳原子上的取代基选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、
33 33 33 33 33 71 33 33 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
33 33 33 71
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-N(R )-、
33 71 33 33 71 33
R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自卤素、
33 33 33 33 33 33 33 33 71
R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自
33 33 33 33 33 33 33 33
卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、
33 33 33 33
H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
33 33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、
33 33 33 33 33 33 33
R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-S(O)2-NH-、
33 33 33 33 33 33
R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)- 和
33 33 33 33 33 33
NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)- 和 NC-， 在
33 33 33 33 33 33
另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
33 33 71 33 33 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 71 33 33 71
R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 33 33 33
R -S(O)m-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，
33 33 33 33
在另一个实施方案中选自卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、
33 33 33 33 33
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 、R -O-、
33 33 33 33 33
R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-，在另一个
33 33 33 33
实施方案中选自卤素、R 、R -O-和NC-，在另一个实施方案中选自卤素、R 和R -O-，在另
33 33 71
一个实施方案中选自卤素和R ，其中在所有这些实施方案中，R 和R 如上文或下文所示
33 70
那样被定义且R 任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。在本发明一个实施方案
24 33
中，表示R 的环上的这些取代基中的基团R 彼此独立选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-环烷基和(C3-C6)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，例如选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙
33
基-CH2-，例如选自(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，任选存在于这些基团R 中
70
的取代基R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意(C1-C4)-烷基取代基之外)的数目彼此独立为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个实施方案中，这些基
33 70 71 71 71 71 71
团R 中的取代基R 彼此独立选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、
71 71 71 71 71 71
R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-和R -S(O)2-N(R )-，在另一个实施方案中
71 71 71
选自HO-、R -C(O)-O-、H2N-、R -C(O)-NH-和R -S(O)2-NH-，在另一个实施方案中选自HO-、
71 71 71
R -C(O)-O-和R -C(O)-NH-，在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-NH-，在另一个实施
71 33 70
方案中选自HO-和R -O-，且在本发明另一个实施方案中，这些基团R 中的取代基R 为
33 71
HO-。在本发明一个实施方案中，存在于这些基团R 中的基团R 彼此独立选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实
24
施方案中选自(C1-C4)-烷基。在本发明一个实施方案中，R 为苯环或噻吩环例如苯环，或
24
就相应的残基而言，R 为苯基或噻吩基(噻吩基)例如苯基，其都如上文所示那样任选被取代。
[0112] 表示R24的苯环和噻吩环的具体残基的实例即具体的苯基和噻吩基的实例(在本24
发明一个实施方案中基团R 选自这些实例中的任意一种或多种)为苯基、2-氟-苯基、
3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,5-二氟-苯基、2,5-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、
3-甲基-苯基(间甲苯基)、3-乙基-苯基、3-异丙基-苯基、3-环丙基-苯基、3-叔丁
基-5-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-(2-羟基乙基)-苯基、3-(2-羟基-2-甲基-丙
基)-苯基、3-(2-乙酰基氨基乙基)-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、
5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三
氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-丙氧基-苯
基、3-异丙氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-异丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯
基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、3-甲基硫基-苯基、
3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、3-乙酰基氨基-苯基、
3-甲磺酰基氨基-苯基、3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基、3-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-3-基。
发明一个实施方案中基团R 选自这些实例中的任意一种或多种)为苯基、2-氟-苯基、
3-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、2,3-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、2,5-二氟-苯基、2,5-二氯-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3,4,5-三氟-苯基、
3-甲基-苯基(间甲苯基)、3-乙基-苯基、3-异丙基-苯基、3-环丙基-苯基、3-叔丁
基-5-甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3-(2-羟基乙基)-苯基、3-(2-羟基-2-甲基-丙
基)-苯基、3-(2-乙酰基氨基乙基)-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、
5-氯-2-甲基-苯基、5-氯-2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-3-三氟甲基-苯基、2-氟-5-三
氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、5-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、5-氯-3-三氟甲基-苯基、3-乙氧基-苯基、2-丙氧基-苯
基、3-异丙氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-(2,2,2-三氟乙氧基)-苯基、5-氯-2-甲氧基-苯基、3-氯-4-甲氧基-苯基、5-氟-3-异丙氧基-苯基、2-氟-3-三氟甲氧基-苯
基、4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基、3-甲氧基-5-三氟甲基-苯基、3-甲基硫基-苯基、
3-乙基硫基-苯基、3-三氟甲基硫基-苯基、3-乙磺酰基-苯基、3-乙酰基氨基-苯基、
3-甲磺酰基氨基-苯基、3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基、3-氰基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、4-甲基噻吩-2-基、5-甲基噻吩-3-基。
[0113] 在本发明一个实施方案中，存在于两个基团R23和R24中的C、N、O和S原子的总数24 23
即存在于式I中所示的包含基团Y和Z的环上的取代基R -R -中的C、N、O和S原子的总
数为至少6个，在另一个实施方案中为至少7个，在另一个实施方案中为至少8个，在另一个实施方案中为至少9个。
即存在于式I中所示的包含基团Y和Z的环上的取代基R -R -中的C、N、O和S原子的总
数为至少6个，在另一个实施方案中为至少7个，在另一个实施方案中为至少8个，在另一个实施方案中为至少9个。
[0114] 在本发明一个实施方案中，R25选自氢和甲基，在另一个实施方案中，R25为氢。在25
本发明另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
本发明另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0115] 在本发明一个实施方案中，R26，独立于各其它基团R26，选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施方案26 26
中，R 为氢，或在所有这些实施方案中，与同一碳原子连接的两个基团R 一起为氧代，或
26 25 26
两个基团R 与所包含的链成员一起或一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起
形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：
34
N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以
26
下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。在本发明另一个实施方案中，R ，独立于各其它基团
26
R ，选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和
26 26
甲基，且在另一个实施方案中，R 为氢，或在所有这些实施方案中，两个基团R 与所包含
25 26
的链成员一起或一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，
34
其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和
26 26
(C1-C4)-烷基。在本发明另一个实施方案中，R ，独立于各其它基团R ，选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施
26
方案中，所有基团R 为氢。
中，R 为氢，或在所有这些实施方案中，与同一碳原子连接的两个基团R 一起为氧代，或
26 25 26
两个基团R 与所包含的链成员一起或一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起
形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：
34
N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以
26
下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基。在本发明另一个实施方案中，R ，独立于各其它基团
26
R ，选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和
26 26
甲基，且在另一个实施方案中，R 为氢，或在所有这些实施方案中，两个基团R 与所包含
25 26
的链成员一起或一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，
34
其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和
26 26
(C1-C4)-烷基。在本发明另一个实施方案中，R ，独立于各其它基团R ，选自氢、氟、甲基和HO-，在另一个实施方案中选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢、氟和甲基，在另一个实施方案中选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和甲基，且在另一个实施
26
方案中，所有基团R 为氢。
[0116] 在本发明一个实施方案中，表示R23的链中为HO-的基团R26的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中为1个。26 23
在本发明一个实施方案中，表示R 的HO-不存在于与表示R 的链中的杂链成员相邻的碳
26 26 26
原子上。在另一个实施方案中，表示R 的HO-不连接至通过双键与相邻基团C(R )(R )连
23 26
接的碳原子。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中为(C1-C4)-烷基如甲基的基团R的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另
23
一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为2个。在本发明一个实施方案中，表示R
26
的链中为氟的基团R 的数目为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为2个。在本发明一个实施方案
23 26
中，表示R 的链中由与同一碳原子连接的两个基团R 形成的氧代取代基的数目为0、1或
2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中
23
为1个。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中的氧代取代基不存在于与选自S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上，在另一个实施方案中不存在于与选自S、S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上，在另一个实施方案中不存在于与选自O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上。
在本发明一个实施方案中，表示R 的HO-不存在于与表示R 的链中的杂链成员相邻的碳
26 26 26
原子上。在另一个实施方案中，表示R 的HO-不连接至通过双键与相邻基团C(R )(R )连
23 26
接的碳原子。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中为(C1-C4)-烷基如甲基的基团R的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另
23
一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为2个。在本发明一个实施方案中，表示R
26
的链中为氟的基团R 的数目为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为2个。在本发明一个实施方案
23 26
中，表示R 的链中由与同一碳原子连接的两个基团R 形成的氧代取代基的数目为0、1或
2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中
23
为1个。在本发明一个实施方案中，表示R 的链中的氧代取代基不存在于与选自S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上，在另一个实施方案中不存在于与选自S、S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上，在另一个实施方案中不存在于与选自O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员相邻的碳原子上。
[0117] 在本发明一个实施方案中，由两个基团R26与所包含的链成员一起或由一个基团25 26
R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个
26 25 26
实施方案中，由两个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所
包含的链成员一起形成的环为3元、4元、5元或6元环，在另一个实施方案中为3元、5元或6元环，在另一个实施方案中为3元环，在另一个实施方案中为5元或6元环。在本发明
26 25
一个实施方案中，两个基团R 与所包含的链成员一起可形成环，但一个基团R 和一个基
26 26
团R 与所包含的链成员一起不可形成环。在本发明一个实施方案中，由两个基团R 或由
25 26
一个基团R 和一个基团R 形成的环所包含的链成员的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中，其为1、2或3个，在另一个实施方案中，其为1或2个，在另一个实施方案中，其
26
为1个。在上述环仅包含一个链成员的情况下，形成环的两个基团R 连接至链中的同一碳
26 26
原子且所述一个链成员为带有两个基团R 的碳原子。由与同一碳原子连接的两个基团R和所包含的一个链成员形成的环的实例为环烷烃环如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷和杂环如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，
23
例如为环丙烷，所述环在同一环碳原子上带有表示R 的链中任意相邻的链成员和/或基团
24
R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，且所述环都可如上所示被取代。在由两个基
26 25 26
团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成
26
的环包含两个链成员的情况下，形成环的两个基团R 连接至链中两个相邻的碳原子，或一
26 25
个基团R 分别连接至与基团N(R )相邻的碳原子。在上述情况下形成的环的实例也为环烷烃环如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷和杂环如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，例如为环丙烷，所述环在两个相邻的环碳原子
23 24
上或在环氮原子和相邻的环碳原子上带有表示R 的链中任意相邻的链成员和/或基团R
和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，且所述环都可如上所示被取代。
R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个
26 25 26
实施方案中，由两个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所
包含的链成员一起形成的环为3元、4元、5元或6元环，在另一个实施方案中为3元、5元或6元环，在另一个实施方案中为3元环，在另一个实施方案中为5元或6元环。在本发明
26 25
一个实施方案中，两个基团R 与所包含的链成员一起可形成环，但一个基团R 和一个基
26 26
团R 与所包含的链成员一起不可形成环。在本发明一个实施方案中，由两个基团R 或由
25 26
一个基团R 和一个基团R 形成的环所包含的链成员的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中，其为1、2或3个，在另一个实施方案中，其为1或2个，在另一个实施方案中，其
26
为1个。在上述环仅包含一个链成员的情况下，形成环的两个基团R 连接至链中的同一碳
26 26
原子且所述一个链成员为带有两个基团R 的碳原子。由与同一碳原子连接的两个基团R和所包含的一个链成员形成的环的实例为环烷烃环如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷和杂环如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，
23
例如为环丙烷，所述环在同一环碳原子上带有表示R 的链中任意相邻的链成员和/或基团
24
R 和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，且所述环都可如上所示被取代。在由两个基
26 25 26
团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成
26
的环包含两个链成员的情况下，形成环的两个基团R 连接至链中两个相邻的碳原子，或一
26 25
个基团R 分别连接至与基团N(R )相邻的碳原子。在上述情况下形成的环的实例也为环烷烃环如环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷和杂环如四氢噻吩、四氢噻喃、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶，例如为环丙烷，所述环在两个相邻的环碳原子
23 24
上或在环氮原子和相邻的环碳原子上带有表示R 的链中任意相邻的链成员和/或基团R
和/或式I中所示的包含基团Y和Z的环，且所述环都可如上所示被取代。
[0118] 在由两个基团R26与所包含的链成员一起或由一个基团R25和一个基团R26与所包26 26
含的链成员一起形成的环包含多于一个链成员的情况下，除了至少一个基团C(R )(R )之
25
外，所述所包含的链成员还可为杂链成员(包括基团N(R ))，然后所述杂链成员为所形成的环中的杂环成员。在本发明一个实施方案中，上述环中杂环成员的总数为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中为1个。
34
在本发明一个实施方案中，上述环中的杂环成员选自N、N(R )、O和S，在另一个实施方案中
34 34 34
选自N、N(R )和O，在另一个实施方案中选自N和N(R )，在另一个实施方案中选自N(R )
34
和O，在另一个实施方案中选自N(R )，在另一个实施方案中，上述环中的杂环成员为N，且
26
在另一个实施方案中，上述环中的杂环成员为O，其中由两个基团R 与所包含的链成员一
25 26
起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环中的杂环成员N为杂链
25
成员N(R )中的氮原子。
含的链成员一起形成的环包含多于一个链成员的情况下，除了至少一个基团C(R )(R )之
25
外，所述所包含的链成员还可为杂链成员(包括基团N(R ))，然后所述杂链成员为所形成的环中的杂环成员。在本发明一个实施方案中，上述环中杂环成员的总数为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个，在另一个实施方案中为1个。
34
在本发明一个实施方案中，上述环中的杂环成员选自N、N(R )、O和S，在另一个实施方案中
34 34 34
选自N、N(R )和O，在另一个实施方案中选自N和N(R )，在另一个实施方案中选自N(R )
34
和O，在另一个实施方案中选自N(R )，在另一个实施方案中，上述环中的杂环成员为N，且
26
在另一个实施方案中，上述环中的杂环成员为O，其中由两个基团R 与所包含的链成员一
25 26
起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环中的杂环成员N为杂链
25
成员N(R )中的氮原子。
[0119] 在本发明一个实施方案中，任选存在于由两个基团R26与所包含的链成员一起或25 26
由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环中的取代基的数目为0、1、
2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个实施方案中，存在
26 25 26
于由两个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成
员一起形成的环中的(C1-C4)-烷基取代基为甲基。在本发明一个实施方案中，存在于由两
26 25 26
个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起
形成的环中的取代基为氟，在另一个实施方案中，它们为相同或不同的(C1-C4)-烷基，例如甲基。
由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起形成的环中的取代基的数目为0、1、
2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明一个实施方案中，存在
26 25 26
于由两个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成
员一起形成的环中的(C1-C4)-烷基取代基为甲基。在本发明一个实施方案中，存在于由两
26 25 26
个基团R 与所包含的链成员一起或由一个基团R 和一个基团R 与所包含的链成员一起
形成的环中的取代基为氟，在另一个实施方案中，它们为相同或不同的(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0120] 具体基团R23(包括其中包含的具体基团R26)的实例在以下式II基团的实例中给出，这些式II基团通过由结构式中的末端连字符或末端线表示的自由键而连接至式I中所23 24
示的包含基团Y和Z的环，且基团R 本身由这些式II基团通过除去基团R 而得到，其中
24
在这些式II基团中，基团R 如以上或以下所定义：
示的包含基团Y和Z的环，且基团R 本身由这些式II基团通过除去基团R 而得到，其中
24
在这些式II基团中，基团R 如以上或以下所定义：
[0121]
[0122]
[0123] 在本发明一个实施方案中，R23选自直接键和式II基团的前述实例中的任意一种23 24
或多种链R ，且类似地，式II基团选自基团R 和式II基团的前述实例中的任意一种或多种。
或多种链R ，且类似地，式II基团选自基团R 和式II基团的前述实例中的任意一种或多种。
[0124] 在本发明一个实施方案中，任选存在于基团R31中的取代基R70的数目为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方
31
案中为0个。在本发明一个实施方案中，R 选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自
70
(C1-C4)-烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。
31
案中为0个。在本发明一个实施方案中，R 选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自
70
(C1-C4)-烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代。
[0125] 在本发明一个实施方案中，R32和R34彼此独立选自氢、R35、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-、35 35 35 2
苯基和Het，在另一个实施方案中选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-、苯基和Het，在另一
35 35 35 35
个实施方案中选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基，在另一个实施方案中选自氢、R 、
35 35 35 35
R -C(O)-和R -O-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、R 和R -C(O)-，在另一个实施方案
35 35 2
中选自氢、R 、苯基和Het，在另一个实施方案中选自氢、R 、苯基和Het，在另一个实施方案
35 35 32
中选自氢、R 和苯基，在另一个实施方案中选自氢和R ，其中在这些实施方案中，存在于R
34 2
和R 中的基团Het或Het 在本发明一个实施方案中选自吡啶基和噻吩基。在本发明一个
32 34 35
实施方案中，存在于R 和R 中的基团R 彼此独立选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，其都任选
70 70
被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，且其中在这些基团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基和环烷基。
苯基和Het，在另一个实施方案中选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-、苯基和Het，在另一
35 35 35 35
个实施方案中选自氢、R 、R -C(O)-、R -O-C(O)-和苯基，在另一个实施方案中选自氢、R 、
35 35 35 35
R -C(O)-和R -O-C(O)-，在另一个实施方案中选自氢、R 和R -C(O)-，在另一个实施方案
35 35 2
中选自氢、R 、苯基和Het，在另一个实施方案中选自氢、R 、苯基和Het，在另一个实施方案
35 35 32
中选自氢、R 和苯基，在另一个实施方案中选自氢和R ，其中在这些实施方案中，存在于R
34 2
和R 中的基团Het或Het 在本发明一个实施方案中选自吡啶基和噻吩基。在本发明一个
32 34 35
实施方案中，存在于R 和R 中的基团R 彼此独立选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，其都任选
70 70
被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，且其中在这些基团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基和环烷基。
[0126] 在本发明一个实施方案中，任选存在于R32和R34中出现的基团R35中的取代基70
R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意烷基取代基之外)的数目，独立于各其它基团，为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本
32 34 35 70
发明一个实施方案中，任选存在于R 和R 中出现的基团R 中的取代基R ，独立于各其它
71 2 2
基团，选自HO-、R -O-、NC-、苯基和Het，在另一个实施方案中选自苯基和Het，在另一个实
2
施方案中选自苯基，其中苯基和Het如所示那样被定义和任选取代。
R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意烷基取代基之外)的数目，独立于各其它基团，为0、1、2、3或4个，在另一个实施方案中为0、1、2或3个，在另一个实施方案中为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一个实施方案中为0个。在本
32 34 35 70
发明一个实施方案中，任选存在于R 和R 中出现的基团R 中的取代基R ，独立于各其它
71 2 2
基团，选自HO-、R -O-、NC-、苯基和Het，在另一个实施方案中选自苯基和Het，在另一个实
2
施方案中选自苯基，其中苯基和Het如所示那样被定义和任选取代。
[0127] 在本发明一个实施方案中，R50选自R51-O-和R52-NH-，在另一个实施方案中选自51 50 51
R -O-和H2N-。在另一个实施方案中，R 为R -O-。
R -O-和H2N-。在另一个实施方案中，R 为R -O-。
[0128] 在本发明一个实施方案中，R51为氢。在本发明另一个实施方案中，R51为R54。
[0129] 在本发明一个实施方案中，R52选自氢、R55和R56-S(O)2-，在另一个实施方案中选自70 56
氢、任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基和R -S(O)2-，在另一
56
个实施方案中选自氢、未取代的(C1-C4)-烷基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中选自氢、
56
未取代的甲基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中选自氢和任选被一个或多个相同或不同
70
的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，
52
在另一个实施方案中选自氢和未取代的甲基。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
氢、任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基和R -S(O)2-，在另一
56
个实施方案中选自氢、未取代的(C1-C4)-烷基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中选自氢、
56
未取代的甲基和R -S(O)2-，在另一个实施方案中选自氢和任选被一个或多个相同或不同
70
的取代基R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，
52
在另一个实施方案中选自氢和未取代的甲基。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
[0130] 在本发明一个实施方案中，R53选自氢和任选被一个或多个相同或不同的取代基70
R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个
53
实施方案中选自氢和未取代的甲基。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
R 取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个
53
实施方案中选自氢和未取代的甲基。在本发明另一个实施方案中，R 为氢。
[0131] 在本发明一个实施方案中，R54选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C2)-烷基-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施
70
方案中选自(C1-C3)-烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，且其中在
70
这些基团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基和环烷基。在本发明一个实施
54 70
方案中，任选存在于基团R 中的取代基R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意烷基取代基之外)的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一
54
个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明另一个实施方案中，基团R
70
既不被R 取代，也不被氟取代基取代，且在环烷基的情况下，也不被烷基取代基取代，因此
54
该实施方案中的R 选自例如(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，或选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，或选自(C1-C6)-烷基，或选自(C1-C4)-烷基，或选自(C1-C3)-烷基，其都为未取
54 70
代的。在本发明一个实施方案中，任选存在于基团R 中的取代基R 彼此独立选自HO-、
71 71 71 71
R -O-、R -C(O)-O-、HO-C(O)-和R -O-C(O)-，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-和
71 71
R -C(O)-O-，在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-O-。
70
方案中选自(C1-C3)-烷基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代，且其中在
70
这些基团中，除了任意取代基R 之外，还任选存在一个或多个氟取代基，且在环烷基中，任选存在一个或多个(C1-C4)-烷基取代基，这通常适用于烷基和环烷基。在本发明一个实施
54 70
方案中，任选存在于基团R 中的取代基R (除了任意氟取代基之外，且在环烷基的情况下，除了任意烷基取代基之外)的数目为0、1或2个，在另一个实施方案中为0或1个，在另一
54
个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为0个。在本发明另一个实施方案中，基团R
70
既不被R 取代，也不被氟取代基取代，且在环烷基的情况下，也不被烷基取代基取代，因此
54
该实施方案中的R 选自例如(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-，或选自(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷基-CH2-，或选自(C1-C6)-烷基，或选自(C1-C4)-烷基，或选自(C1-C3)-烷基，其都为未取
54 70
代的。在本发明一个实施方案中，任选存在于基团R 中的取代基R 彼此独立选自HO-、
71 71 71 71
R -O-、R -C(O)-O-、HO-C(O)-和R -O-C(O)-，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-和
71 71
R -C(O)-O-，在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-O-。
[0132] 在本发明一个实施方案中，R56选自如上文或下文所示那样任选被取代的苯基和未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自如上文或下文所示那样任选被取代的苯基和未取代的甲基，在另一个实施方案中选自未取代的(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中56
选自未取代的(C1-C3)-烷基。在另一个实施方案中，R 为未取代的甲基，在另一个实施方案中为如所示那样任选被取代的苯基。
选自未取代的(C1-C3)-烷基。在另一个实施方案中，R 为未取代的甲基，在另一个实施方案中为如所示那样任选被取代的苯基。
[0133] 在本发明一个实施方案中，R60选自氢和甲基。在另一个实施方案中，R60为氢。在60
另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
另一个实施方案中，R 为(C1-C4)-烷基，例如甲基。
[0134] 在本发明一个实施方案中，基团R70在其任意一种情况下，独立于其它情70 71 71 71
况下的基团R ，且除非另有说明，选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、
71 71 71 71 71 71 71 71 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
71 71 71 17
HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、 氧 代、 苯
2 71 71 71
基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、
71 71 71 71 71 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 17 2
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、
71 71 71 71 71
R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
71 17 2 71
R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、
71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、NC-、氧
2 71 71 71
代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、NC-、氧代、
2 71 71 2
苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -S(O)m-、NC-、氧代、苯基和Het，在
71 71 71 2
另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、NC-、苯基和Het，在另一个实
71 2 71
施方案中选自HO-、R -O-、NC-、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、苯基和
2 71 71
Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-和苯基，在另一个实施方案中选自HO-和R -O-，
71 2
在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-O-，在另一个实施方案中选自苯基和Het，在另
71
一个实施方案中选自苯基，在另一个实施方案中选自HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 17 71
R -NH-C(O)-和R -N(R )-C(O)-，在另一个实施方案中选自HO-C(O)-和R -O-C(O)-，且在
70 71 2
另一个实施方案中，R 为HO-，其中R 、苯基和Het如上文或下文所示那样被定义和任选取
70 70
代。在后一个实施方案(其中R 为HO-)中，例如任选被所述R 取代的(C1-C6)-烷基可尤其为基团如(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-烷基-(即羟基-(C1-C6)-烷基-)或(HO)2(C2-C6)-烷
70
基-(即二羟基-(C2-C6)-烷基-)，且任选被R 取代的(C1-C4)-烷基可尤其为基团如
(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-(即羟基-(C1-C4)-烷基-)、(HO)2(C2-C4)-烷基-(即二羟基-(C2-C4)-烷基-)，其中所述烷基任选被一个或多个氟取代基取代。在本发明一个实施方案中，碳原子不带有多于一个HO-。
况下的基团R ，且除非另有说明，选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、
71 71 71 71 71 71 71 71 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
71 71 71 17
HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、 氧 代、 苯
2 71 71 71
基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、
71 71 71 71 71 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 17 2
R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、
71 71 71 71 71
R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、
71 17 2 71
R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、
71 71 71 71 71 71 71
R -C(O)-O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、NC-、氧
2 71 71 71
代、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、NC-、氧代、
2 71 71 2
苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -S(O)m-、NC-、氧代、苯基和Het，在
71 71 71 2
另一个实施方案中选自HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)m-、NC-、苯基和Het，在另一个实
71 2 71
施方案中选自HO-、R -O-、NC-、苯基和Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-、苯基和
2 71 71
Het，在另一个实施方案中选自HO-、R -O-和苯基，在另一个实施方案中选自HO-和R -O-，
71 2
在另一个实施方案中选自HO-和R -C(O)-O-，在另一个实施方案中选自苯基和Het，在另
71
一个实施方案中选自苯基，在另一个实施方案中选自HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、
71 71 17 71
R -NH-C(O)-和R -N(R )-C(O)-，在另一个实施方案中选自HO-C(O)-和R -O-C(O)-，且在
70 71 2
另一个实施方案中，R 为HO-，其中R 、苯基和Het如上文或下文所示那样被定义和任选取
70 70
代。在后一个实施方案(其中R 为HO-)中，例如任选被所述R 取代的(C1-C6)-烷基可尤其为基团如(C1-C6)-烷基、HO-(C1-C6)-烷基-(即羟基-(C1-C6)-烷基-)或(HO)2(C2-C6)-烷
70
基-(即二羟基-(C2-C6)-烷基-)，且任选被R 取代的(C1-C4)-烷基可尤其为基团如
(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-(即羟基-(C1-C4)-烷基-)、(HO)2(C2-C4)-烷基-(即二羟基-(C2-C4)-烷基-)，其中所述烷基任选被一个或多个氟取代基取代。在本发明一个实施方案中，碳原子不带有多于一个HO-。
[0135] 在本发明一个实施方案中，R71选自(C1-C4)-烷基、环丙基和环丙基-CH2-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和环丙基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C3)-烷基，除非另有说明。
[0136] 本发明一个主题为所有式I化合物，其中任意一个或多个结构组件如基团、取代基和数值如任意所述实施方案或组件定义中所定义，或具有一种或多种在本文中作为组件实例提及的具体含义，其中一个或多个所述实施方案和/或组件定义和/或组件具体含义的所有组合为本发明一个主题。另外，就所有这些式I化合物而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任意比例混合物及其生理学上可接受的盐及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物为本发明一个主题。
[0137] 类似地，另外就本文公开的所有具体化合物如代表本发明实施方案的实施例化合物(其中式I化合物一般定义中的各基团和数值具有存在于相应具体化合物中的具体含义)而言，它们的所有立体异构形式和立体异构形式的任意比例混合物及其生理学上可接受的盐及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物为本发明一个主题。本发明一个主题还为本文公开的呈以下形式的所有具体化合物，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，所述形式为游离化合物形式及其所有生理学上可接受的盐形式[及具体盐形式(如果公开了该具体盐)]及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。例如，在以游离化合物形式公开的具体化合物2-{2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧
基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸的情况下，本发明一个主题为2-{2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸及其生理学上可接受的盐及它
们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物。
基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸的情况下，本发明一个主题为2-{2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸及其生理学上可接受的盐及它
们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物。
[0138] 因此，本发明一个主题还为式I化合物，其选自本文公开的任意具体式I化合物，或为本文公开的任意一种具体式I化合物，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，例如选自以下化合物或为以下任意一种化合物的式I化合物：
[0139] 2-[4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0140] 2-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0141] 2-[4-乙基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0142] 2-[4-乙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0143] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0144] 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-三氟甲基硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，
[0145] 2-[4-甲氧基-3-(1-间甲苯基-环丙基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0146] 2-{3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，
[0147] 5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸，
[0148] 5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-羧酸，
[0149] 2-{[5-乙酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸，
[0150] 2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0151] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基氧基-乙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0152] 2-[4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0153] 5-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0154] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二甲基-茚满-2-羧酸，
[0155] 2-[4-氰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0156] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0157] 2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，
[0158] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基硫基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0159] 2-[3-(2-间甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0160] 2-{3-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，
[0161] 2-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸，
[0162] 2-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸，
[0163] 2-[(3’-甲基磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0164] 2-[(3’-二甲基氨基磺酰基氨基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0165] 2-[(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0166] 2-[(3’-氰基甲基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0167] 2-[(3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0168] 2-[(3’-氯-6-甲氧基-2’-甲基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，
[0169] 2-{[5-(3-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸，和
[0170] 2-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，
[0171] 或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物，其中呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式(如果适用)的式I化合物为本发明一个主题。
[0172] 作为本发明化合物的实例(其就任意结构组件而言如本发明所述实施方案或这些组件定义中所定义)，可提及这样的式I化合物，其中
[0173] 环A为环己烷环、苯环、吡啶环、哒嗪环或噻吩环，其中所述环己烷环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基，且所述苯环、吡啶1
环、哒嗪环和噻吩环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-；
环、哒嗪环和噻吩环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R、
1 1 1 1 1 1 1 1
HO-、R-O-、R-C(O)-O-、R-S(O)2-O-、R-S(O)m-、H2N-、R-NH-、R-N(R)-、R-C(O)-NH-、
1 71 1 1 71 1 1
R-C(O)-N(R )-、R-S(O)2-NH-、R-S(O)2-N(R )-、R-C(O)-、HO-C(O)-、R-O-C(O)-、
1 1 1 1 1 1
H2N-C(O)-、R-NH-C(O)-、R-N(R)-C(O)-、H2N-S(O)2-、R-NH-S(O)2-、R-N(R)-S(O)2-、NC-和O2N-；
[0174] Y选自S、C(R12)＝C(R13)和C(R15)＝N；
[0175] Z为C(R16)；
[0176] 且所有其它基团和数值如式I化合物一般定义或本发明所述任意实施方案或结构组件定义中所定义；
[0177] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0178] 作为另一个这样的实例，可提及这样的式I化合物，其中
[0179] 环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
[0180] Y选自S、C(R12)＝C(R13)和C(R15)＝N；
[0181] Z为C(R16)；
[0182] R3和R5彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0183] R4和R6为氢；
[0184] R12、R13、R15和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
[0185] R20为氢；
[0186] 且所有其它基团和数值如式I化合物一般定义或本发明所述任意实施方案或结构组件定义中所定义；
[0187] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0188] 作为另一个这样的实例，可提及这样的式I化合物，其中
[0189] R21选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
[0190] R22为式II基团：
[0191] R24-R23-II
[0192] R23为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为25 26
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26 26 26
(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26 26 26
(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
[0193] 且所有其它基团和数值如式I化合物一般定义或本发明所述任意实施方案或结构组件定义中所定义；
[0194] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0195] 作为另一个这样的实例，可提及这样的式I化合物，其中
[0196] R24为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包32
含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且所
33
述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、
33 33 33 33 33 33 33 71
HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71 33
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且所
33
述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、
33 33 33 33 33 33 33 71
HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、
33 33 71 33 33 33
R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、H2N-S(O)2-NH-、R -NH-S(O)2-NH-、R -N(R )-S(O)2-NH-、
71 33 71 33 33 71 33
H2N-S(O)2-N(R )-、R -NH-S(O)2-N(R )-、R -N(R )-S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、
33 33 33
H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
[0197] R32选自氢、R35、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-和苯基；
[0198] 且所有其它基团和数值如式I化合物一般定义或本发明所述任意实施方案或结构组件定义中所定义；
[0199] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0200] 作为另一个这样的实例，可提及这样的式I化合物，其中
[0201] 环A为苯环、吡啶环、吡嗪环或噻吩环，所述环都任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
[0202] Y选自S、C(R12)＝C(R13)和C(R15)＝N；
[0203] Z为C(R16)；
[0204] R3和R5彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0205] R4和R6为氢；
[0206] R12、R13、R15和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
[0207] R20为氢；
[0208] R21选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、H2N-、(C1-C4)-烷基-NH-、二((C1-C4)-烷基)N-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
[0209] R22为式II基团：
[0210] R24-R23-II
[0211] R23为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为25 26
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26 26 26
(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26 26 26
(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接；
[0212] R24为3元至7元单环或7元至10元二环，所述环为饱和或不饱和的且包含0、32
1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环
33 33
碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 33 33 33 71 33
R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
33 71 33 33 33 33
R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，所述环在环
33 33
碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R 、HO-、R -O-、
33 33 33 33 33 33 71 33
R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、
33 71 33 33 33 33
R -S(O)2-N(R )-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、NC-、氧代、苯基和Het；
[0213] R32选自氢、R35、R35-C(O)-、R35-O-C(O)-和苯基；
[0214] 且所有其它基团和数值如式I化合物一般定义或本发明所述任意实施方案或结构组件定义中所定义；
[0215] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0216] 作为另一个这样的实例，可提及这样的式I化合物，其中
[0217] 环A为苯环，其任选被一个或两个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
[0218] Y为C(R12)＝C(R13)；
[0219] Z为C(R16)；
[0220] R3、R4、R5和R6为氢；
[0221] R12、R13和R16彼此独立选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和NC-；
[0222] R20为氢；
[0223] R21选自氢、卤素、(C1-C4)-烷基、HO-(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、(C1-C4)-烷基-C(O)-和NC-；
[0224] R22为式II基团：
[0225] R24-R23-II
[0226] R23为直接键或由2、3或4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为25 26
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26
(R )；
选自以下的杂链成员：N(R )、O、S、S(O)和S(O)2，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )
26
(R )；
[0227] R24为苯环，其任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R33、33 33 33 33 33 33 33
HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-；
HO-、R -O-、R -S(O)m-、H2N-、R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -S(O)2-NH-、HO-C(O)-、
33 33 33 33
R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-和NC-；
[0228] 条件是存在于两个基团R23和R24中的C、N、O和S原子的总数为至少5个；
[0229] R25选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0230] R26，独立于各其它基团R26，选自氢、氟、(C1-C4)-烷基和HO-，或与链中的同一碳原26
子连接的两个基团R 与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
子连接的两个基团R 与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环；
[0231] R33，独立于各其它基团R33，选自(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和(C3-C7)-环烷70
基-(C1-C2)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
基-(C1-C2)-烷基-，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R 取代；
[0232] R50选自R51-O-和R52-N(R53)-；
[0233] R51选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0234] R52选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0235] R53选自氢和(C1-C4)-烷基；
[0236] R70选自HO-和R71-O-；
[0237] R71为(C1-C4)-烷基；
[0238] m，独立于各其它数值m，为选自0和2的整数；
[0239] 环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C1-C4)-烷基；
[0240] 烷基，独立于各其它基团烷基，且独立于烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代；
[0241] 所述式I化合物呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其生理学上可接受的盐形式及它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物形式。
[0242] 本发明另一个主题为制备式I化合物的下述方法，通过所述方法可得到所述化合物。例如，式I化合物可如下制备：使式III化合物与式IV化合物反应以形成酰胺键。
[0243]3 6 20 22 50
[0244] 式III和IV化合物中的环A和基团Y、Z、R至R 、R 至R 和R 如式I化合物中所定义，且其它官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。式IV化合物中的基团G可为HO-(羟基)(即式IV化合物因此可为羧酸)或在取代反应中可被
20
式III化合物中的基团N(R )替代的另一种基团[例如芳基氧基如任选取代的苯氧基或烷基氧基如(C1-C4)-烷基-O-例如(C1-C3)-烷基-O-如甲氧基或乙氧基或卤素例如氯或溴]，且因此式IV化合物可为相应羧酸的反应性酯如芳基酯或烷基酯例如甲基酯或乙基酯或酰卤例如酰氯或酰溴。也可使用式III化合物和/或式IV化合物的盐形式，且式I化合物可按盐形式得到，所述盐形式为例如式III化合物的酸加成盐如氢卤化物例如盐酸盐和/或式IV化合物(其中G为HO-)的碱金属盐例如钠盐。类似地，在制备式I化合物(包括制
备起始化合物)的所有其它反应中，也可使用化合物的盐形式和/或产物可按盐形式得到。
20
式III化合物中的基团N(R )替代的另一种基团[例如芳基氧基如任选取代的苯氧基或烷基氧基如(C1-C4)-烷基-O-例如(C1-C3)-烷基-O-如甲氧基或乙氧基或卤素例如氯或溴]，且因此式IV化合物可为相应羧酸的反应性酯如芳基酯或烷基酯例如甲基酯或乙基酯或酰卤例如酰氯或酰溴。也可使用式III化合物和/或式IV化合物的盐形式，且式I化合物可按盐形式得到，所述盐形式为例如式III化合物的酸加成盐如氢卤化物例如盐酸盐和/或式IV化合物(其中G为HO-)的碱金属盐例如钠盐。类似地，在制备式I化合物(包括制
备起始化合物)的所有其它反应中，也可使用化合物的盐形式和/或产物可按盐形式得到。
[0245] 在使用式IV化合物(其中G为HO-)的情况下，羧基HO-C(O)-通常通过常规酰胺偶联剂来原位活化，或将羧基HO-C(O)-转化为反应性羧酸衍生物，其可原位制备或将其分离。例如，式IV化合物(其中G为HO-)可通过用亚硫酰氯、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯处理而转化为酰卤例如式IV化合物(其中G为Cl或Br)，或用氯甲酸烷基酯如氯甲酸乙
酯或氯甲酸异丁酯处理以得到混合酸酐。可使用的常规偶联剂为丙烷膦酸酐、N,N’-羰基二唑如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、碳二亚胺与添加剂如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的组合、基于脲
鎓的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰
基)亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和基于鏻的偶联剂如(苯
并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡
咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。
酯或氯甲酸异丁酯处理以得到混合酸酐。可使用的常规偶联剂为丙烷膦酸酐、N,N’-羰基二唑如N,N’-羰基二咪唑(CDI)、碳二亚胺如1,3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、碳二亚胺与添加剂如1-羟基-苯并三唑(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)的组合、基于脲
鎓的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰
基)亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)和基于鏻的偶联剂如(苯
并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡
咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP)。
[0246] 由式III和IV化合物制备式I化合物的反应条件取决于具体的特定情况，例如基团G的含义或所使用的偶联剂，且基于本领域一般知识对于本领域技术人员是熟知的。例如，在使式IV化合物(其中G为烷基-O-如甲氧基或乙氧基)与式III化合物反应的情况下，所述反应通常在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或二甲氧基乙烷(DME)或溶剂的混合物，在升高的温度，例如约40℃至约140℃的温度，特别是在约50℃至约120℃的温度，例如在约溶剂的沸点温度进行。在使式IV化合物(其中G为卤素如氯或溴)与式III化合物反应的情况下，所述反应通常类似地在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃或醚如上述的烃或氯化烃或醚、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈如乙腈、水或溶剂的混合物，包括水和与水混溶或不与水混溶的有机溶剂的混合物，在约-10℃至约100℃的温度，特别是在约0℃至约80℃的温度，例如在约室温进行。有利地，式IV化合物(其中G为卤素)与式III化
合物的反应在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶或无机碱如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。
合物的反应在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或吡啶或无机碱如碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。
[0247] 在使式IV化合物(其中G为HO-)与式III化合物反应且羧基通过酰胺偶联剂如碳二亚胺或TOTU来活化的情况下，所述反应通常在无水条件下，在惰性非质子溶剂中，例如醚如THF、二噁烷或DME或酰胺如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，
在约-10℃至约40℃的温度，特别是在约0℃至约30℃的温度，在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉存在下进行。在式III化合物以酸加成盐形式与式IV化合物反应的情况下，通常添加足够量的碱以释放游离的式III化合物。
在约-10℃至约40℃的温度，特别是在约0℃至约30℃的温度，在碱如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉存在下进行。在式III化合物以酸加成盐形式与式IV化合物反应的情况下，通常添加足够量的碱以释放游离的式III化合物。
[0248] 如上所述，当在式III和IV化合物之间形成酰胺键时，式III和IV化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在。基于具体的特定情况，为了避免不需要的反应过程或副反应，可能需要或可取的是通过保护基暂时性阻断任意官能团且稍后除去保护基，或使官能团以前体基团形式存在，稍后将所述前体基团转化为所需要的最终基团。这相应地适用于式I化合物合成过程中的所有反应(包括下述中间体的合成及起始化合物和构建体的合成)。相应的合成策略是本领域常用的。关于保护基及其引入和除去的细节参见例如P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis,第四版(2007),John Wiley&Sons。可提及的保护基的实例为苄基保护基，其可按以下形式存在：羟基的苄基醚和羧基的苄基酯，所述苄基可通过在钯催化剂存在下进行催化氢化而从所述苄基醚或苄基酯中除去；叔丁基保护基，其可按羧基的叔丁酯形式存在，所述叔丁基可通过用三氟乙酸进行处理而从所述叔丁酯中除去；酰基保护基，其可用于以酯形式和酰胺形式保护羟基和氨基，且其可通过酸性或碱性水解来裂解；和烷基氧基羰基保护基，其可按氨基的叔丁氧基羰基衍生物形式存在，所述氨基的叔丁氧基羰基衍生物可通过用三氟乙50
酸进行处理来裂解。不希望的羧基(例如在R 为HO-的情况下存在于式III化合物中的
羧基)反应也可如下避免：它们以其它酯形式例如以烷基酯如甲基酯或乙基酯形式用于式III和IV化合物的反应，所述酯可通过水解来裂解，所述水解例如由碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂所致。可提及的前体基团的实例为硝基(其可通过催化氢化或通过用连二亚硫酸钠进行还原而转化为氨基)和氰基(NC-或N≡C-)(其可通过水解而转化为甲酰
3 4
胺基团和羧酸基团)。前体基团的另一个实例为氧代，其表示在一起的基团R和R 或在一
5 6 3 5
起的两个基团R和R ，且其最初可存在于式I化合物(其中R或R 为羟基)的合成过程
3 4
中。在合成上述式I化合物的方法中，式III化合物(其中基团R和R 一起为氧代或基团
5 6 20
R和R 一起为氧代)可由相应的化合物(其包含溴原子而非基团R -NH-)如下得到：使相
20
应的化合物(其包含溴原子而非基团R -NH-)与叠氮化钠反应且随后与三丁基氢化锡反应(参见L.Benati等人,J.Org.Chem.64(1999),7836-7841)，使所得到的氨基化合物与式IV化合物反应，对氧代基团进行还原(例如用复合氢化物如硼氢化钠)，或与有机金属化合物(例如Grignard化合物)反应，且最终除去任意保护基。如果任意保护基或前体基团存在于式III和IV化合物中且式III和IV化合物反应的直接产物还不是所需要的最终化合物，则保护基的除去或向所需化合物的转化也可通常原位进行。
酸进行处理来裂解。不希望的羧基(例如在R 为HO-的情况下存在于式III化合物中的
羧基)反应也可如下避免：它们以其它酯形式例如以烷基酯如甲基酯或乙基酯形式用于式III和IV化合物的反应，所述酯可通过水解来裂解，所述水解例如由碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化锂所致。可提及的前体基团的实例为硝基(其可通过催化氢化或通过用连二亚硫酸钠进行还原而转化为氨基)和氰基(NC-或N≡C-)(其可通过水解而转化为甲酰
3 4
胺基团和羧酸基团)。前体基团的另一个实例为氧代，其表示在一起的基团R和R 或在一
5 6 3 5
起的两个基团R和R ，且其最初可存在于式I化合物(其中R或R 为羟基)的合成过程
3 4
中。在合成上述式I化合物的方法中，式III化合物(其中基团R和R 一起为氧代或基团
5 6 20
R和R 一起为氧代)可由相应的化合物(其包含溴原子而非基团R -NH-)如下得到：使相
20
应的化合物(其包含溴原子而非基团R -NH-)与叠氮化钠反应且随后与三丁基氢化锡反应(参见L.Benati等人,J.Org.Chem.64(1999),7836-7841)，使所得到的氨基化合物与式IV化合物反应，对氧代基团进行还原(例如用复合氢化物如硼氢化钠)，或与有机金属化合物(例如Grignard化合物)反应，且最终除去任意保护基。如果任意保护基或前体基团存在于式III和IV化合物中且式III和IV化合物反应的直接产物还不是所需要的最终化合物，则保护基的除去或向所需化合物的转化也可通常原位进行。
[0249] 式III化合物为可商购的或可根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来得到，例如类似于Kotha等人,J.Org.Chem.65(2000),1359-1365中所述，用式V化合物对式VI氨基乙酸衍生物进行二烷基化。
[0250]
[0251] 式V化合物中的环A和基团R3至R6如式I化合物中所定义，且其它官能团可按保1
护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。式V烷基化化合物中的基团L为离去基如卤素例如氯或溴或磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式VI化
1
合物中的基团PG为氨基乙酸中的羧基的保护基，且可为基团如(C1-C4)-烷基例如甲基、乙
2
基或叔丁基或苄基。式VI化合物中的基团PG为氨基乙酸中的氨基的二价保护基，且例如
2
可为碳原子且因此基团-N＝PG可为异氰基[-N＝C]，或可为带有两个苯基的碳原子且因
2
此基团-N＝PG可为二苯亚甲基氨基[-N＝C(苯基)2]。式VI化合物与式V化合物的烷
基化反应在以下条件下进行：在碱存在下，例如碱金属烷氧化物如叔丁醇钾或碱金属氢化物如氢化钠或碱金属碳酸盐如碳酸钾，及在固体-液体相转移条件下添加相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵，在惰性溶剂如酰胺如DMF或NMP或腈如乙腈中，在约-40℃至约80℃的温
2
度，这取决于具体的特定情况。烷基化后，将保护基PG裂解，例如在异氰基的情况下通过用盐酸/乙醇处理，或在二苯亚甲基氨基的情况下通过用盐酸水溶液处理，任选同时裂解
1 50
保护基PG，从而得到式III化合物，其中R 为(C1-C4)-烷基-O-(例如甲氧基、乙氧基或叔
20 20 20
丁氧基)或苄基氧基或HO-，且R 为氢。式III化合物(其中R 不为氢)可由其中R 为
氢的化合物通过烷基化或通过酰基化且随后将所得到的酰胺还原为胺而得到。如果需要，
50 50
则式III化合物(其中R 为HO-)可例如由其中R 为(C1-C4)-烷基-O-的化合物通过酸
50
性或碱性水解而得到或由其中R 为苄基氧基的化合物通过氢化而得到。
护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。式V烷基化化合物中的基团L为离去基如卤素例如氯或溴或磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式VI化
1
合物中的基团PG为氨基乙酸中的羧基的保护基，且可为基团如(C1-C4)-烷基例如甲基、乙
2
基或叔丁基或苄基。式VI化合物中的基团PG为氨基乙酸中的氨基的二价保护基，且例如
2
可为碳原子且因此基团-N＝PG可为异氰基[-N＝C]，或可为带有两个苯基的碳原子且因
2
此基团-N＝PG可为二苯亚甲基氨基[-N＝C(苯基)2]。式VI化合物与式V化合物的烷
基化反应在以下条件下进行：在碱存在下，例如碱金属烷氧化物如叔丁醇钾或碱金属氢化物如氢化钠或碱金属碳酸盐如碳酸钾，及在固体-液体相转移条件下添加相转移催化剂如四丁基硫酸氢铵，在惰性溶剂如酰胺如DMF或NMP或腈如乙腈中，在约-40℃至约80℃的温
2
度，这取决于具体的特定情况。烷基化后，将保护基PG裂解，例如在异氰基的情况下通过用盐酸/乙醇处理，或在二苯亚甲基氨基的情况下通过用盐酸水溶液处理，任选同时裂解
1 50
保护基PG，从而得到式III化合物，其中R 为(C1-C4)-烷基-O-(例如甲氧基、乙氧基或叔
20 20 20
丁氧基)或苄基氧基或HO-，且R 为氢。式III化合物(其中R 不为氢)可由其中R 为
氢的化合物通过烷基化或通过酰基化且随后将所得到的酰胺还原为胺而得到。如果需要，
50 50
则式III化合物(其中R 为HO-)可例如由其中R 为(C1-C4)-烷基-O-的化合物通过酸
50
性或碱性水解而得到或由其中R 为苄基氧基的化合物通过氢化而得到。
[0252] 式V起始化合物可如下得到：由相应的二羟基化合物(其包含羟基而非基团L1)通过用卤化剂如亚硫酰氯或三溴化磷或磺酰化剂如甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐处理，或由相应1
的烃(其包含氢原子而非基团L)通过苄型溴化(benzylic bromination)[例如用N-溴琥
3 6
珀酰亚胺]。所述二羟基化合物可如下得到：在所有基团R至R 为氢的情况下，由相应的
1 3 4 1 5 6
二羧酸(其包含羧基HO-C(O)-而非基团L-C(R)(R)-和L-C(R)(R)-或包含酯化羧基)
3 6
通过还原(例如用氢化锂铝)，或在基团R至R 不为氢的情况下，由相应的二羧酸(其包
1 3 4 1 5 6
含羧基HO-C(O)-而非基团L-C(R)(R)-和L-C(R)(R)-或包含酯化羧基)通过与有机金
属化合物如Grignard化合物或有机锂化合物如甲基锂反应，且任选通过还原。式III化合物(其中A为环烷烃环)还可例如通过在过渡金属氢化催化剂(如铂催化剂)存在下进行
氢化，由相应的化合物(其中环A为不饱和环)得到，特别是在其中A为环己烷环的式III化合物的情况下，其可由其中A为苯环的相应化合物得到。在另一种方法中，式III化合物可根据合成氨基酸的经典途径如Strecker合成或Bucherer-Bergs合成，由相应的酮(即
20 50
其中两个基团R -NH-和R -C(O)-被氧代基团代替的式III化合物)得到。所有所述反应
为本领域技术人员熟知的标准反应。
的烃(其包含氢原子而非基团L)通过苄型溴化(benzylic bromination)[例如用N-溴琥
3 6
珀酰亚胺]。所述二羟基化合物可如下得到：在所有基团R至R 为氢的情况下，由相应的
1 3 4 1 5 6
二羧酸(其包含羧基HO-C(O)-而非基团L-C(R)(R)-和L-C(R)(R)-或包含酯化羧基)
3 6
通过还原(例如用氢化锂铝)，或在基团R至R 不为氢的情况下，由相应的二羧酸(其包
1 3 4 1 5 6
含羧基HO-C(O)-而非基团L-C(R)(R)-和L-C(R)(R)-或包含酯化羧基)通过与有机金
属化合物如Grignard化合物或有机锂化合物如甲基锂反应，且任选通过还原。式III化合物(其中A为环烷烃环)还可例如通过在过渡金属氢化催化剂(如铂催化剂)存在下进行
氢化，由相应的化合物(其中环A为不饱和环)得到，特别是在其中A为环己烷环的式III化合物的情况下，其可由其中A为苯环的相应化合物得到。在另一种方法中，式III化合物可根据合成氨基酸的经典途径如Strecker合成或Bucherer-Bergs合成，由相应的酮(即
20 50
其中两个基团R -NH-和R -C(O)-被氧代基团代替的式III化合物)得到。所有所述反应
为本领域技术人员熟知的标准反应。
[0253] 式IV化合物也为可商购的或可根据文献中描述的方法或类似于文献中描述的方法来得到。通常，在制备式IV化合物的合成方法中，制备以下化合物，其中式IV化合物中的基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-且因此基团G-C(O)-为(C1-C4)-烷基酯基，或基团G-C(O)-为任意其它酯基如苄基酯[苯基-CH2-O-C(O)-]且因此基团G为苄基氧基。式IV
化合物(其中G为HO-)可由上述式IV化合物通过对烷基酯进行酸性或碱性水解或通过在
标准条件下对苄基酯进行氢化而得到。然后可如上所述将其中G为HO-的式IV化合物转
化为其中G为卤素的式IV化合物，可将所述其中G为卤素的式IV化合物转化为其中G为
芳基氧基的化合物，例如通过与羟基芳烃如苯酚反应。以下示例性地描述了制备式IV化合
24 23 21 22 23
物(其中基团R -R -[即表示基团R 和R 之一的式II基团]中的基团R 具有不同的
含义)的各种合成方法。
化合物(其中G为HO-)可由上述式IV化合物通过对烷基酯进行酸性或碱性水解或通过在
标准条件下对苄基酯进行氢化而得到。然后可如上所述将其中G为HO-的式IV化合物转
化为其中G为卤素的式IV化合物，可将所述其中G为卤素的式IV化合物转化为其中G为
芳基氧基的化合物，例如通过与羟基芳烃如苯酚反应。以下示例性地描述了制备式IV化合
24 23 21 22 23
物(其中基团R -R -[即表示基团R 和R 之一的式II基团]中的基团R 具有不同的
含义)的各种合成方法。
[0254] 在制备式IV化合物(其中基团R23为链且其中与包含基团Y和Z的环连接的末端链成员为杂链成员)的方法中，使式VII化合物与式VIII化合物反应，得到式IVa化合物。
[0255]
[0256] 在式IVa、VII和VIII化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基80 30 30 30 30 30
团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 21 22
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het；即其具有式I化合物中基团R 和R中不为式II基团的一个的含义。此外，式IVa、VII和VIII化合物中的官能团可按保护形
1 1
式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团
23 25
如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、
25 23a
S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表示如上所述
23 23a
的基团R ，其中为杂链成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。因此，R 为直接键
25
或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和
2
S(O)2的杂链成员，条件是与基团L 相邻的末端链成员仅可为导致以下式IVa化合物形成的杂链成员，在所述式IVa化合物中，基团X和所述末端链成员之一选自S(O)和S(O)2且另
25 26 26
一个选自N(R )、O和S，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基
26 26 80
团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。当以符号表示在式VII化合物中连接基团R
80 23a 24
和XH的键及在式IVa化合物中连接基团R 和X-R -R 的键时，这些键没有连接至具体的
环碳原子，所述两个基团中的每个可位于式中所示的包含基团Y和Z的环中的C＝C部分
80
的两个位置中的每个位置。即R 可位于与基团Y相邻的环碳原子上且两个基团中的另一
80
个可位于与基团Z相邻的环碳原子上，及R 可位于与基团Z相邻的环碳原子上且两个基团
80
中的另一个可位于与基团Y相邻的环碳原子上。这适用于下述所有包含基团R 和第二基团的化合物，其中将基团连接至包含基团Y和Z的环的键没有连接至具体的环碳原子。式
2
VIII化合物中的基团L为离去基，其可被基团X代替，如卤素例如氯或溴、磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基或羟基。
团R 选自氢、卤素、R 、HO-、R -O-、R -C(O)-O-、R -S(O)2-O-、R -S(O)m-、H2N-、
30 30 30 30 30 71 30 30 71
R -NH-、R -N(R )-、R -C(O)-NH-、R -C(O)-N(R )-、R -S(O)2-NH-、R -S(O)2-N(R )-、
30 30 30 30 30
R -C(O)-、HO-C(O)-、R -O-C(O)-、H2N-C(O)-、R -NH-C(O)-、R -N(R )-C(O)-、H2N-S(O)2-、
30 30 30 1 21 22
R -NH-S(O)2-、R -N(R )-S(O)2-、NC-、O2N-和Het；即其具有式I化合物中基团R 和R中不为式II基团的一个的含义。此外，式IVa、VII和VIII化合物中的官能团可按保护形
1 1
式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团
23 25
如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、
25 23a
S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表示如上所述
23 23a
的基团R ，其中为杂链成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。因此，R 为直接键
25
或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和
2
S(O)2的杂链成员，条件是与基团L 相邻的末端链成员仅可为导致以下式IVa化合物形成的杂链成员，在所述式IVa化合物中，基团X和所述末端链成员之一选自S(O)和S(O)2且另
25 26 26
一个选自N(R )、O和S，且其它链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基
26 26 80
团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。当以符号表示在式VII化合物中连接基团R
80 23a 24
和XH的键及在式IVa化合物中连接基团R 和X-R -R 的键时，这些键没有连接至具体的
环碳原子，所述两个基团中的每个可位于式中所示的包含基团Y和Z的环中的C＝C部分
80
的两个位置中的每个位置。即R 可位于与基团Y相邻的环碳原子上且两个基团中的另一
80
个可位于与基团Z相邻的环碳原子上，及R 可位于与基团Z相邻的环碳原子上且两个基团
80
中的另一个可位于与基团Y相邻的环碳原子上。这适用于下述所有包含基团R 和第二基团的化合物，其中将基团连接至包含基团Y和Z的环的键没有连接至具体的环碳原子。式
2
VIII化合物中的基团L为离去基，其可被基团X代替，如卤素例如氯或溴、磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基或羟基。
[0257] 式VII化合物与式VIII化合物的反应为亲核取代反应，其可在上述反应的标准条件下进行，这是本领域技术人员熟知的。通常，所述反应在惰性溶剂中，例如烃或氯化烃如苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷、醚如THF、二噁烷、二丁基醚、二异丙基醚或DME、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、酮如丙酮或丁-2-酮、酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯、腈如乙腈、酰胺如DMF或NMP、亚砜如DMSO或砜如环丁砜或溶剂的混合物，在约-10℃至约120℃的温度，特别是在约0℃至约100℃的温度进行，这取决于具体的特定情况。在多种情况下，为了提高式VII化合物的亲核性和/或对反应期间释放的酸进行结合，有利的是添加碱例如叔胺如三乙胺、乙基二异丙基胺或N-甲基吗啉或无机碱如碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠或烷氧化物或氨化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、氨基钠或二异丙基氨基锂。式VII化合物也可用碱处理且在另一个步骤中转化为盐。式VIII化合物(其2
中基团L为羟基)可有利地在Mitsunobu反应条件下在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙
酯或偶氮二羧酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦存在下在惰性非质子溶剂如醚如THF或二噁烷中与式VII化合物反应(参见O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。
中基团L为羟基)可有利地在Mitsunobu反应条件下在偶氮二羧酸酯如偶氮二羧酸二乙
酯或偶氮二羧酸二异丙酯和膦如三苯基膦或三丁基膦存在下在惰性非质子溶剂如醚如THF或二噁烷中与式VII化合物反应(参见O.Mitsunobu,Synthesis(1981),1-28)。
[0258] 在另一种方法中，式IVa化合物可通过使式IX化合物与式X化合物反应来得到。
[0259]
[0260] 在式IX和X化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基团R80如式IVa21 22
和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一个的含
义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为
1 1
最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团X
23 25 25
为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、
23a 23
O和S的基团。在式X化合物中，基团R 和X一起表示如上所述的基团R ，其中为杂链成
23a
员的末端链成员连接至所得到的式IVa化合物中的包含基团Y和Z的环。因此，R 为直接
25
键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且
25
另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它链成员为
26 26 26 26
相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连
3
接。式IX化合物中的基团L为离去基，其可被基团X代替，如卤素如氟、氯、溴或碘或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式IX化合物与式X化合物的反应在形式上为在包含基团Y和Z的环上进行的亲核取代反应，其尤其可在以下情况下进行：式IX化合物因存在吸电子取代基或环杂原子而易发生上述反应。所述反应可在上述反应的标准条件下进行，这是本领域技术人员熟知的。以上就式VII化合物与式VIII化合物的反应所给出的关于反应条件(如溶剂或有利添加的碱)的解释相应地适用于式IX化合物与式X化合
物的反应。
和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一个的含
义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为
1 1
最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团X
23 25 25
为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、
23a 23
O和S的基团。在式X化合物中，基团R 和X一起表示如上所述的基团R ，其中为杂链成
23a
员的末端链成员连接至所得到的式IVa化合物中的包含基团Y和Z的环。因此，R 为直接
25
键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且
25
另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它链成员为
26 26 26 26
相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连
3
接。式IX化合物中的基团L为离去基，其可被基团X代替，如卤素如氟、氯、溴或碘或磺酰基氧基如甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。式IX化合物与式X化合物的反应在形式上为在包含基团Y和Z的环上进行的亲核取代反应，其尤其可在以下情况下进行：式IX化合物因存在吸电子取代基或环杂原子而易发生上述反应。所述反应可在上述反应的标准条件下进行，这是本领域技术人员熟知的。以上就式VII化合物与式VIII化合物的反应所给出的关于反应条件(如溶剂或有利添加的碱)的解释相应地适用于式IX化合物与式X化合
物的反应。
[0261] 关于式VII化合物与式VIII化合物的反应的解释也相应地适用于制备式I化合23
物(其中基团R 中的杂链成员不存在于与包含基团Y和Z的环相邻的链的末端位置而通
26 26
过一个或多个基团C(R )(R )与所述环分开)的反应，所述反应具有与上述反应相同的类型。例如，可说明由式XI化合物和式XII化合物制备式IVb化合物。
物(其中基团R 中的杂链成员不存在于与包含基团Y和Z的环相邻的链的末端位置而通
26 26
过一个或多个基团C(R )(R )与所述环分开)的反应，所述反应具有与上述反应相同的类型。例如，可说明由式XI化合物和式XII化合物制备式IVb化合物。
[0262]
[0263] 在式IVb、XI和XII化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定义。基团R8021 22
如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的
一个的含义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。此外，式IVb、XI和XII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷
23 25
基-O-或苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2
25 23b 23c
的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。式IVb化合物中的基团R 、R 和X一起表示
23 23
如上所述的基团R ，其中X为所述杂链成员。在R 仅包含一个杂链成员的情况下，式IVb
23b 26 26
和XI化合物中的基团R 为由1至4个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链且式IVb
23c 26 26
和XII化合物中的基团R 为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R )(R )构成的
26 26 26 26
链，条件是基团C(R )(R )的总数不大于4，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或
23c 25
叁键彼此连接。在式IVb和XII化合物中的基团R 中，选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的
26 26
另一个杂链成员可代替基团C(R )(R )中的一个而存在，条件是如果基团X和位于末端位
25
置的所述链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则上述另一个杂
2 2
链成员仅可存在于与基团L相邻的末端位置。式XII化合物中的离去基L 如式VIII化合
物中所定义。相应地，如以上就合成式IVa化合物[其可通过使式VII化合物与式VIII化合物反应及使式IX化合物与式X化合物反应而制备]所述那样，式IVb化合物也可如下制
2
备：使如式XI化合物那样定义但包含基团L而非基团XH的化合物与如式XII化合物那样
2
定义但包含基团XH而非基团L的化合物反应。
如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的
一个的含义。此外，式IX和X化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。此外，式IVb、XI和XII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷
23 25
基-O-或苄基氧基。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2
25 23b 23c
的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。式IVb化合物中的基团R 、R 和X一起表示
23 23
如上所述的基团R ，其中X为所述杂链成员。在R 仅包含一个杂链成员的情况下，式IVb
23b 26 26
和XI化合物中的基团R 为由1至4个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链且式IVb
23c 26 26
和XII化合物中的基团R 为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R )(R )构成的
26 26 26 26
链，条件是基团C(R )(R )的总数不大于4，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或
23c 25
叁键彼此连接。在式IVb和XII化合物中的基团R 中，选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的
26 26
另一个杂链成员可代替基团C(R )(R )中的一个而存在，条件是如果基团X和位于末端位
25
置的所述链成员中的一个选自S(O)和S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则上述另一个杂
2 2
链成员仅可存在于与基团L相邻的末端位置。式XII化合物中的离去基L 如式VIII化合
物中所定义。相应地，如以上就合成式IVa化合物[其可通过使式VII化合物与式VIII化合物反应及使式IX化合物与式X化合物反应而制备]所述那样，式IVb化合物也可如下制
2
备：使如式XI化合物那样定义但包含基团L而非基团XH的化合物与如式XII化合物那样
2
定义但包含基团XH而非基团L的化合物反应。
[0264] 在制备式IV化合物(其中基团R23为不包含任意杂链成员的链)的方法中，使式XIII羰基化合物与式XIV化合物缩合以得到式IVc烯烃，然后可对其进行氢化以分别得到式IVd化合物，或使式XIII羰基化合物与式XV有机金属化合物反应，得到式IVe醇，然后也可对其进行氢化以得到式IVf化合物。
[0265]
[0266] 在式IVc至IVf、XIII、XIV和XV化合物中，基团Y、Z和R24如式I化合物中所定80 21 22
义。基团R 如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为
式II基团的一个的含义。此外，式IVc至IVf、XIII、XIV和XV化合物中的官能团可按保护
1 1
形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基a b
团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基。基团
23d 26 26 23e
R 为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链，且基团R 为直接键或
26 26 4
由1至4个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链。式XIV化合物中的基团L为这样的
4 a
基团，其在缩合反应中允许在带有基团L的碳原子和式XIII化合物中带有基团R 的醛基或酮基中的碳原子之间形成双键。缩合反应的合适实例为Wittig反应和Wittig-Horner
4
反应，且因此基团L的合适实例为三取代的磷鎓基如三苯基磷鎓基[其具有阴离子如卤素阴离子作为抗衡离子]和二((C1-C4)-烷基)膦酰基如二乙基膦酰基。式XV化合物中的基
5
团L为金属(如锂或镁)卤化物基团如MgCl、MgBr或MgI，且因此式XV化合物为有机锂化
合物或Grignard化合物。Wittig反应和Wittig-Horner反应和式XV有机金属化合物向
式XIII化合物的加成可在标准条件下，在惰性溶剂如烃如苯或甲苯或醚如乙醚、THF、二噁烷或DME中进行。Wittig反应和Wittig-Horner反应在碱如氢化物如氢化钠、氨化物如氨基钠或二异丙基氨基锂或烷氧化物如叔丁醇钾存在下进行。基于具体情况，还可在反应中直接使用稳定的磷内鎓盐而不使用鏻盐及不对鏻盐进行脱质子。对式IVc化合物中的双键进行氢化以得到式IVd化合物，或对式IVe化合物中的苄型羟基进行氢化以得到式IVf化合物，这可在氢化催化剂如钯/炭存在下进行。
义。基团R 如式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为
式II基团的一个的含义。此外，式IVc至IVf、XIII、XIV和XV化合物中的官能团可按保护
1 1
形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基a b
团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。基团R和R 彼此独立选自氢和(C1-C4)-烷基。基团
23d 26 26 23e
R 为直接键或由1至3个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链，且基团R 为直接键或
26 26 4
由1至4个相同或不同的基团C(R )(R )构成的链。式XIV化合物中的基团L为这样的
4 a
基团，其在缩合反应中允许在带有基团L的碳原子和式XIII化合物中带有基团R 的醛基或酮基中的碳原子之间形成双键。缩合反应的合适实例为Wittig反应和Wittig-Horner
4
反应，且因此基团L的合适实例为三取代的磷鎓基如三苯基磷鎓基[其具有阴离子如卤素阴离子作为抗衡离子]和二((C1-C4)-烷基)膦酰基如二乙基膦酰基。式XV化合物中的基
5
团L为金属(如锂或镁)卤化物基团如MgCl、MgBr或MgI，且因此式XV化合物为有机锂化
合物或Grignard化合物。Wittig反应和Wittig-Horner反应和式XV有机金属化合物向
式XIII化合物的加成可在标准条件下，在惰性溶剂如烃如苯或甲苯或醚如乙醚、THF、二噁烷或DME中进行。Wittig反应和Wittig-Horner反应在碱如氢化物如氢化钠、氨化物如氨基钠或二异丙基氨基锂或烷氧化物如叔丁醇钾存在下进行。基于具体情况，还可在反应中直接使用稳定的磷内鎓盐而不使用鏻盐及不对鏻盐进行脱质子。对式IVc化合物中的双键进行氢化以得到式IVd化合物，或对式IVe化合物中的苄型羟基进行氢化以得到式IVf化合物，这可在氢化催化剂如钯/炭存在下进行。
[0267] 基于具体的特定情况，多种其它反应可用于制备式IV化合物。作为制备化合物23 26 26
(其中基团R 为包含三个基团C(R )(R )且不包含杂链成员的链)的实例，可提及使式
a
XIIIa化合物(其为其中基团R为甲基的式XIII化合物)与式XVI醛进行醇醛类型反应，
这得到式IVg或式IVm化合物，可将所述式IVg或式IVm化合物还原为例如式IVh、IVk或
IVn化合物。
(其中基团R 为包含三个基团C(R )(R )且不包含杂链成员的链)的实例，可提及使式
a
XIIIa化合物(其为其中基团R为甲基的式XIII化合物)与式XVI醛进行醇醛类型反应，
这得到式IVg或式IVm化合物，可将所述式IVg或式IVm化合物还原为例如式IVh、IVk或
IVn化合物。
[0268]
[0269] 在式IVg至IVn和XIIIa化合物中，基团Y和Z如式I化合物中所定义。式IVg至24a 31
IVn和XVI化合物中的基团R 为基团R ，或当其可表示式I化合物中通过环碳原子连接
24 80
的基团R 时为3元至10元环，特别是芳环如任选取代的苯基、萘基或杂芳基。基团R 如
21 22
式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一
个的含义。此外，式IVg至IVn、XIIIa和XVI化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。
IVn和XVI化合物中的基团R 为基团R ，或当其可表示式I化合物中通过环碳原子连接
24 80
的基团R 时为3元至10元环，特别是芳环如任选取代的苯基、萘基或杂芳基。基团R 如
21 22
式IVa和VII化合物中所定义，即其具有式I化合物中基团R 和R 中不为式II基团的一
个的含义。此外，式IVg至IVn、XIIIa和XVI化合物中的官能团可按保护形式或前体基团
1 1
形式存在，稍后将其转化为最终基团。基团G-C(O)-为酯基且基团G为基团如(C1-C4)-烷基-O-或苄基氧基。
[0270] 使式XIIIa化合物与式XIV化合物反应，得到式IVm醇醛加成产物或式IVg缩合产物，这可在醇醛反应的标准条件下，在碱如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾、烷氧化物如甲醇钠或乙醇钠或氨化物如二异丙基氨基锂存在下，在溶剂如醇如甲醇或乙醇或醚如乙醚、THF或二噁烷中进行。在较低的温度，例如在约-80℃至约-30℃的温度，可得到式IVm化合物，在较高的温度，例如在约10℃至约60℃的温度，或通过用酸处理式IVm化合物，可得到式IVg化合物。可将式IVg和IVm化合物中的酮官能团还原为醇官能团(例如用复
合氢化物如硼氢化物如硼氢化锂或硼氢化钠)以分别得到式IVh或IVn化合物，所述式IVh或IVn化合物可例如通过在酸存在下进行脱水和/或在催化剂如钯/炭存在下进行氢化而转化为式IVk化合物。
合氢化物如硼氢化物如硼氢化锂或硼氢化钠)以分别得到式IVh或IVn化合物，所述式IVh或IVn化合物可例如通过在酸存在下进行脱水和/或在催化剂如钯/炭存在下进行氢化而转化为式IVk化合物。
[0271] 作为可用于制备式IV化合物的另一个反应实例，可提及由过渡金属催化的C-C23
偶联反应，通过所述反应可得到以下化合物，其中基团R 为直接键或包含由与包含基团Y
26 26 26 26
和Z的环相邻的两个基团C(R )(R )构成的链，所述两个基团C(R )(R )通过叁键彼此
连接(即式-C≡C-基团)。上述化合物可由式IX化合物和硼酸(例如任选取代的苯基
硼酸、环烷基硼酸或杂芳基硼酸)或乙炔(例如任选取代的苯基乙炔)得到。作为上述反应中的催化剂，可使用钯化合物如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)
和铜化合物如碘化亚铜(I)。关于上述反应的其它细节参见例如N.Miyaura等人,Chem.
Rev.95(1995),2457-2483和R.Chinchilla等人,Chem.Rev.107(2007),874-922。
偶联反应，通过所述反应可得到以下化合物，其中基团R 为直接键或包含由与包含基团Y
26 26 26 26
和Z的环相邻的两个基团C(R )(R )构成的链，所述两个基团C(R )(R )通过叁键彼此
连接(即式-C≡C-基团)。上述化合物可由式IX化合物和硼酸(例如任选取代的苯基
硼酸、环烷基硼酸或杂芳基硼酸)或乙炔(例如任选取代的苯基乙炔)得到。作为上述反应中的催化剂，可使用钯化合物如二(三苯基膦)二氯化钯(II)或四(三苯基膦)钯(0)
和铜化合物如碘化亚铜(I)。关于上述反应的其它细节参见例如N.Miyaura等人,Chem.
Rev.95(1995),2457-2483和R.Chinchilla等人,Chem.Rev.107(2007),874-922。
[0272] 将基团引入式I化合物合成过程中的顺序也可与上述不同。例如，不是首先由式VII化合物和式VIII化合物或由式IX化合物和式X化合物制备式IVa化合物然后使式IVa化合物与式III化合物反应，得到式I化合物，也可使式III化合物与式VII化合物或式IX化合物反应且使所得到的式XVII或XVIII化合物分别与式VIII或X化合物反应，得到式
Ik化合物。
Ik化合物。
[0273]
[0274] 在式Ik、XVII和XVIII化合物中，环A和基团Y、Z、R3至R6、R20、R24和R50如式I化23a 80 80
合物中所定义。基团X、R 和R 如式IVa化合物中所定义。因此，R 具有式I化合物中
21 22 23
基团R 和R 中不为式II基团的一个的含义。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自
25 25 23a
N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表
23
示如上所述的基团R ，其中为杂链成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。因此，
23a 25
R 为直接键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和
25
S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它
26 26 26 26
链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。此外，式Ik、XVII和XVIII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。如上所述且适用于包含通过没有连接至具体环碳原子的
80
键而连接至包含基团Y和Z的环的基团R 和另一个基团的所有化合物，式XVII化合物中
80 80 3 80 23a 24
的基团R 和X、式XVIII化合物中的基团R 和L 和式Ik化合物中的基团R 和X-R -R
可位于包含基团Y和Z的环中的C＝C部分的两个位置中的每个位置。以上就式III化合
物与式IV化合物的反应、式VII化合物与式VIII化合物的反应和式IX化合物与式X化合
物的反应所给出的解释相应地适用于式III化合物与式VII化合物或式IX化合物的反应、式XVII化合物与式VIII化合物的反应和式XVIII化合物与式X化合物的反应。将基团引
入式I化合物合成过程中的顺序也可在其它反应中改变。例如，式XVIII化合物可用于上述由过渡金属催化的C-C偶联反应，或可使式XIIIa化合物与式III化合物反应且将所得到的化合物在CH3-C(O)-处进行修饰以得到式I化合物。
合物中所定义。基团X、R 和R 如式IVa化合物中所定义。因此，R 具有式I化合物中
21 22 23
基团R 和R 中不为式II基团的一个的含义。基团X为R 定义中所述的杂链成员即选自
25 25 23a
N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的基团，特别是选自N(R )、O和S的基团。基团R 和X一起表
23
示如上所述的基团R ，其中为杂链成员的末端链成员连接至包含基团Y和Z的环。因此，
23a 25
R 为直接键或由1至4个链成员构成的链，所述链成员中的0或1个链成员为选自N(R )、O、S、S(O)和S(O)2的杂链成员，条件是如果基团X和所述末端链成员中的一个选自S(O)和
25
S(O)2且另一个选自N(R )、O和S，则与基团X相邻的末端链成员仅可为杂链成员，且其它
26 26 26 26
链成员为相同或不同的基团C(R )(R )，其中两个相邻的基团C(R )(R )可通过双键或叁键彼此连接。此外，式Ik、XVII和XVIII化合物中的官能团可按保护形式或前体基团形式存在，稍后将其转化为最终基团。如上所述且适用于包含通过没有连接至具体环碳原子的
80
键而连接至包含基团Y和Z的环的基团R 和另一个基团的所有化合物，式XVII化合物中
80 80 3 80 23a 24
的基团R 和X、式XVIII化合物中的基团R 和L 和式Ik化合物中的基团R 和X-R -R
可位于包含基团Y和Z的环中的C＝C部分的两个位置中的每个位置。以上就式III化合
物与式IV化合物的反应、式VII化合物与式VIII化合物的反应和式IX化合物与式X化合
物的反应所给出的解释相应地适用于式III化合物与式VII化合物或式IX化合物的反应、式XVII化合物与式VIII化合物的反应和式XVIII化合物与式X化合物的反应。将基团引
入式I化合物合成过程中的顺序也可在其它反应中改变。例如，式XVIII化合物可用于上述由过渡金属催化的C-C偶联反应，或可使式XIIIa化合物与式III化合物反应且将所得到的化合物在CH3-C(O)-处进行修饰以得到式I化合物。
[0275] 合成式I化合物的起始化合物和构建体为可商购的或可根据文献中描述的方24
法或类似于文献中描述的方法来制备。示例性地，可提及制备式VIII化合物(其中R
23a 2
为任选取代的苯基或萘基，R 为任选被烷基取代的CH2CH2基团，且L 为羟基)，其中可使用对芳基卤化物与酯烯醇化物进行偶联的方法，参见M. 等人,J.Am.Chem.
Soc.124(2002),12557-12565。在所述方法中，任选被烷基取代的乙酸酯例如乙酸叔丁酯或异丁酸甲酯用碱如二环己基氨基锂进行脱质子，且在钯化合物如二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯和三(叔丁基)膦存在下与任选取代的芳基溴化物反应，得到
2-(任选取代的芳基)乙酸酯，其在乙酸部分的2-位任选被烷基取代。然后在标准条件下还原酯官能团[例如用氢化锂铝]，这得到2-(任选取代的芳基)乙醇，其在2-位任选被烷基取代。
法或类似于文献中描述的方法来制备。示例性地，可提及制备式VIII化合物(其中R
23a 2
为任选取代的苯基或萘基，R 为任选被烷基取代的CH2CH2基团，且L 为羟基)，其中可使用对芳基卤化物与酯烯醇化物进行偶联的方法，参见M. 等人,J.Am.Chem.
Soc.124(2002),12557-12565。在所述方法中，任选被烷基取代的乙酸酯例如乙酸叔丁酯或异丁酸甲酯用碱如二环己基氨基锂进行脱质子，且在钯化合物如二(二亚苄基丙酮)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯和三(叔丁基)膦存在下与任选取代的芳基溴化物反应，得到
2-(任选取代的芳基)乙酸酯，其在乙酸部分的2-位任选被烷基取代。然后在标准条件下还原酯官能团[例如用氢化锂铝]，这得到2-(任选取代的芳基)乙醇，其在2-位任选被烷基取代。
[0276] 为了得到其它式I化合物，可在标准条件下对式I化合物或式I化合物合成中的中间体或起始化合物进行官能团的各种转化。例如，羟基可被酯化以得到羧酸酯或磺酸酯，或羟基可被醚化。羟基的醚化可有利地如下进行：在碱如碱金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯存在下，在惰性溶剂如酰胺如DMF或NMP或酮如丙酮或丁-2-酮中，用相应的卤素化合物例如溴化物或碘化物进行烷基化，或在上述Mitsunobu反应条件下用相应的醇进行烷基化。羟基可通过用卤化剂处理而转化为卤化物。卤素原子可在取代反应中被多种基团代替，所述取代反应也可为由过渡金属催化的反应。硝基可被还原为氨基，例如通过催化氢化。可在烷基化的标准条件下对氨基进行修饰，例如通过与卤素化合物反应或通过对羰基化合物进行还原胺化，或可在酰化或磺酰化的标准条件下对氨基进行修饰，例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物如酰氯或酸酐或磺酰氯进行反应。羧酸酯基可在酸性或碱性条件下被水解以得到羧酸。可将羧基活化或转化为以上就式IX化合物所述的反应性衍生物且与醇或胺或氨反应，得到酯或酰胺。可对伯酰胺进行脱水以得到腈。烷基-S-或杂环中的23
硫原子或存在于表示基团R 的链中的硫原子可用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧基、羧酸酯基和酮基可例如用复合氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠还原为醇。制备式I化合物中的所有反应本身是已知的且可按本领域技术人员熟悉的方式根据标准文献中描述的方法或类似于标准文献中描述的方法来进行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme、Organic Reactions,John Wiley&Sons 或 R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to
Functional Group Preparations,第二版。(1999),John Wiley&Sons及其中引用的参考文献。而且，除了通过溶液化学技术之外，式I化合物还可通过固相化学来得到。
硫原子或存在于表示基团R 的链中的硫原子可用过氧化物如过氧化氢或过酸氧化以得到亚砜部分S(O)或砜部分S(O)2。羧基、羧酸酯基和酮基可例如用复合氢化物如氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠还原为醇。制备式I化合物中的所有反应本身是已知的且可按本领域技术人员熟悉的方式根据标准文献中描述的方法或类似于标准文献中描述的方法来进行，例如Houben-Weyl,Methods of Organic Chemistry,Thieme、Organic Reactions,John Wiley&Sons 或 R.C.Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guide to
Functional Group Preparations,第二版。(1999),John Wiley&Sons及其中引用的参考文献。而且，除了通过溶液化学技术之外，式I化合物还可通过固相化学来得到。
[0277] 本发明另一个主题为合成式I化合物中出现的新起始化合物和新中间体和它们作为合成中间体或起始化合物的用途，所述新起始化合物和新中间体包括式III、IV、IV、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg、IVh、IVk、IVm、IVn、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、1 1 2 3 1 2 3 6
XV、XVI、XVII和XVIII化合物，其中环A和基团G、G、L、L、L、PG、PG、X、Y、Z、R至R 、
20 23 23a 23b 23c 24 24a 50 80 a b
R 至R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R和R 如上所定义，所述新起始化合物和新中间体呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其盐形式及它们中任意一种的溶剂化物形式。以上就式I化合物所给出的所有一般解释、对实施方案的说明及对数值和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明一个主题特别为本文描述的新具体起始化合物和新具体中间体。本发明一个主题为呈以下形式的它们，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，所述形式为游离化合物形式及其盐形式[及具体盐形式(如果公开了该具体盐)]。
XV、XVI、XVII和XVIII化合物，其中环A和基团G、G、L、L、L、PG、PG、X、Y、Z、R至R 、
20 23 23a 23b 23c 24 24a 50 80 a b
R 至R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R和R 如上所定义，所述新起始化合物和新中间体呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式及其盐形式及它们中任意一种的溶剂化物形式。以上就式I化合物所给出的所有一般解释、对实施方案的说明及对数值和基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明一个主题特别为本文描述的新具体起始化合物和新具体中间体。本发明一个主题为呈以下形式的它们，无论它们以游离化合物形式还是以具体盐形式公开，所述形式为游离化合物形式及其盐形式[及具体盐形式(如果公开了该具体盐)]。
[0278] 式I化合物抑制Edg-2受体(LPA1受体)，其可通过以下药理测试和本领域技术人员已知的其它测试来证实。因此，式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物为有价值的药物活性化合物。式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物可例如用于治疗心血管疾病如心力衰竭(包括收缩期心力衰竭、舒张期心力衰竭、糖尿病性心力衰竭和保持射血分数的心力衰竭)、心肌病、心肌梗塞、心肌重塑(包括梗塞后或心脏手术后的心肌重塑)、血管重塑(包括血管硬化)、高血压(包括肺动脉高血压、门静脉高血压和收缩期高血压)、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、再狭窄、血栓形成或血管渗透性疾病、用于心脏保护如心肌梗塞后或心脏手术后的心脏保护、用于肾脏保护或用于治疗炎症或炎性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、肾病如肾乳头坏死或肾衰竭(包括缺血/再灌注后的肾衰竭)、肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、免疫性疾病、变应性疾病、肿瘤生长、转移、代谢疾病、纤维变性疾病如肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化(包括肾小管间质纤维化)、肝纤维化、纤维性皮肤病症(包括瘢痕瘤形成、胶原病、硬皮病、进行性全身性硬化和肾源性纤维性皮肤病)或其它类型的纤维化(包括Dupuytren’s挛缩)、牛皮癣、疼痛(如神经性疼痛、糖尿病性疼痛或炎性疼痛)、瘙痒、视网膜缺血/再灌注损伤、黄斑变性、精神病、神经变性疾病、脑神经障碍、外周神经障碍、内分泌障碍如甲状腺功能亢进、瘢痕形成障碍或伤口愈合障碍。应该将对疾病的治疗理解为以下含义：治疗有机体中的现有病变或功能障碍或治疗现有症状，其目的是缓解、改善或治愈，和预防或防止有机体中的病变或功能障碍或预防或防止人类或动物中的症状，所述人类或动物易于出现所述症状且需要上述预防或防止，其目的是预防或抑制它们的发生或在它们发生的情况下减弱它们的作用。例如，在基于其病史而认为易患心肌梗塞的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可防止心肌梗塞的发生或复发或降低其程度和后遗症，或在伤口愈合易受干扰的患者中，通过预防性或防护性医药治疗，可有利地影响手术后的伤口愈合。对疾病的治疗可在急性情况和慢性情况下进行。式I化合物的功效可在以下药理测试和本领域技术人员已知的其它测试中来证实。
[0279] 因此，式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物可按其本身作为药物、按与另一种式I化合物的混合物形式或按药物组合物的形式而用于动物，特别是哺乳动物且尤其是人类。本发明一个主题还为用作药物的式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物及包含有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物作为活性成分和可药用载体(即一种或多种药学上无害的媒介物和/或赋形剂)及任选的一种或多种其它药物活性化合物的药物组合物和药物。本发明一个主题还为用于治疗上述或下述疾病的式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，本发明一个主题还为式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物在制备用于治疗上述或下述疾病的药物中的用途，包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，其中对疾病的治疗包括上述治疗和预防，及本发明一个主题还为式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物在制备用于抑制Edg-2受体(LPA1受体)的药物中的用途。本发明一个主题还为治疗上述或下述疾病的方法，所述方法包括治疗所述疾病中的任意一种，例如心力衰竭或纤维变性疾病如肺纤维化、心脏纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、肾纤维化、肝纤维化或纤维性皮肤病症，所述方法包括向有此需要的人类或动物给药有效量的至少一种式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物。式I化合物和包含它们的药物组合物和药物可如下给药：按肠胃内方式例如通过口服、舌下或直肠给药、按肠胃外方式例如通过静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射或输注或按其它给药方式例如通过局部、经皮、透皮、关节内、鼻内或眼内给药。
[0280] 式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物也可与其它药物活性化合物联用，其中在上述联用中，式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物和一种或多种其它药物活性化合物可存在于同一药物组合物中，或可存在于两种或更多种药物组合物中以分开、同时或相继给药。上述其它药物活性化合物的实例为血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、雷米普利、血管紧张素II受体亚型1(AT1)拮抗剂、厄贝沙坦、抗心律不齐药、决奈达隆、过氧化物增殖物激活受体-α(PPAR-α)活化剂、过氧化物增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)活化剂、吡格列酮、罗格列酮、类前列腺素、内皮缩血管肽受体拮抗剂、波生坦、弹性蛋白酶抑制剂、钙拮抗剂、β-阻断剂、利尿剂、醛甾酮受体拮抗剂、依普利酮、肾素抑制剂、rho激酶抑制剂，可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)活化剂、sGC增敏剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂、NO供体、洋地黄药物、血管紧张素转化酶/中性肽链内切酶(ACE/NEP)抑制剂、抑制素、胆汁酸再摄取抑制剂、血小板源性生长因子(PDGF)受体拮抗剂、加压素拮抗剂、促排水剂、钠氢交换体亚型1(NHE1)抑制剂、凝血因子II/凝血因子IIa拮抗剂、凝血因子IX/凝血因子IXa拮抗剂、凝血因子X/凝血因子Xa拮抗剂、凝血因子XIII/凝血因子XIIIa拮抗剂、抗凝血剂、抗血栓剂、血小板抑制剂、促纤维蛋白溶解剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI
1)、香豆素、肝素、血栓烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、治疗用抗体、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗剂(包括阿昔单抗)、糜蛋白酶抑制剂、细胞抑制剂、紫杉烷、紫杉醇、多西紫杉醇、芳香酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、受体酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、吡非尼酮、多重激酶抑制剂和索拉非尼。本发明一个主题还为本文公开的任意一种或多种式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物与任意一种或多种例如一种或两种所述其它药物活性化合物的所述联用。
1)、香豆素、肝素、血栓烷拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、环氧合酶抑制剂、乙酰水杨酸、治疗用抗体、糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)拮抗剂(包括阿昔单抗)、糜蛋白酶抑制剂、细胞抑制剂、紫杉烷、紫杉醇、多西紫杉醇、芳香酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、酪氨酸激酶抑制剂、伊马替尼、受体酪氨酸激酶抑制剂、RAF激酶抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、吡非尼酮、多重激酶抑制剂和索拉非尼。本发明一个主题还为本文公开的任意一种或多种式I化合物及其生理学上可接受的盐及其溶剂化物与任意一种或多种例如一种或两种所述其它药物活性化合物的所述联用。
[0281] 本发明药物组合物和药物通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物，且式I活性成分和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物在每个单位剂量中的量通常为约0.2mg至约1000mg，特别是约0.2mg至约
500mg，例如为约1mg至约300mg。根据药物组合物的种类和其它具体的特定情况，量可偏离所示的量。所述药物组合物和药物可按本身已知的方式来制备。因此，将式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂混合在一起，按需还与一种或多种如上述那样的其它药物活性化合物组合，且制备为适于给药的形式，然后可将其用于人用药或兽用药。
500mg，例如为约1mg至约300mg。根据药物组合物的种类和其它具体的特定情况，量可偏离所示的量。所述药物组合物和药物可按本身已知的方式来制备。因此，将式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其溶剂化物与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂混合在一起，按需还与一种或多种如上述那样的其它药物活性化合物组合，且制备为适于给药的形式，然后可将其用于人用药或兽用药。
[0282] 作为媒介物(其也可称为稀释剂或填充剂)和赋形剂，可使用合适的有机和无机物质，其不会以不希望的方式与式I化合物反应。作为药物组合物和药物中可包含的赋形剂或添加剂的类型实例，可提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、湿润剂、用于实现储库效果的物质、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压)、缓冲剂、着色剂、矫味剂和芳香物质。媒介物和赋形剂的实例为水、植物油、蜡、醇(如乙醇、异丙醇、1,2-丙二醇、苯甲醇或甘油)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、三乙酸甘油酯、聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、纤维素、碳水化合物(如乳糖或淀粉如玉米淀粉)、氯化钠、硬脂酸及其盐如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、矿脂或它们的混合物，例如盐水或水与一种或多种有机溶剂的混合物如水与醇的混合物。对于口服和直肠使用，可使用药物形式如片剂、膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、栓剂、溶液剂(包括油性溶液剂、醇性溶液剂或水性溶液剂)、糖浆剂、果汁剂或滴剂及混悬剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输注，可使用药物形式如溶液剂(例如水性溶液剂)。对于局部使用，可使用药物形式如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂。其它合适的药物形式为例如植入剂和贴剂及适于吸入的形式。还可将式I化合物及其生理学上可接受的盐冻干，且所得到的冻干物例如用于制备注射用组合物。特别对于局部给药，脂质体组分也是合适的。所述药物组合物和药物还可包含一种或多种其它活性成分和/或例如一种或多种维生素。
[0283] 通常，式I化合物的剂量取决于具体的情况且由医师根据习惯规则和程序来调整。其例如取决于所给药的式I化合物及其效力和作用持续时间、个体综合征的性质和严重度、待治疗的人类或动物的性别、年龄、体重和个体应答、治疗是否为急性或慢性或预防性的或除了式I化合物之外是否还给药其它药物活性化合物。通常，在向体重为约75kg的成人给药的情况下，约0.1mg/kg/天至约100mg/kg/天的剂量特别是约1mg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量(在每种情况下以mg/kg体重计)是足够的。日剂量可按单一剂量形式或分成多个单独的剂量形式(例如两个、三个或四个单独的剂量)来给药。给药也可连续进行，例如通过连续注射或输注。根据具体情况下的个体行为，可能需要向上或向下偏离所示的剂量。
[0284] 除了在人用药和兽用药中作为药物活性化合物之外，式I化合物还可在生物化学研究中作为辅助剂或用作科学工具或用于诊断目的(例如在需要抑制Edg-2受体的生物样品体外诊断中)。式I化合物及其盐也可用作用于制备其它药物活性物质的中间体。
[0285] 以下实施例说明了本发明。
[0286] 缩写
[0287] ACN 乙腈
[0288] DCM 二氯甲烷
[0289] DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
[0290] DIC 1,3-二异丙基碳二亚胺
[0291] DMF 二甲基甲酰胺
[0292] DMSO 二甲基亚砜
[0293] EA 乙酸乙酯
[0294] EDIA N-乙基二异丙基胺
[0295] EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
[0296] FMOC 芴-9-基甲氧基羰基
[0297] HEP 庚烷
[0298] HOBT 1-羟基-苯并三唑
[0299] NMM N-甲基-吗啉
[0300] TFA 三氟乙酸
[0301] THF 四氢呋喃
[0302] 通常，反应在氩气下进行。当包含碱性基团的化合物通过制备性高压液相色谱(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化时，洗脱剂通常为包含三氟乙酸的水和乙腈的梯度混合物，所述化合物部分以它们与三氟乙酸的酸加成盐形式得到，这取决于后处理细节如蒸发或冻干条件。在实施例化合物的名称和结构式中，上述所包含的三氟乙酸没有给出。
[0303] 所制备的化合物通常通过光谱数据和色谱数据来表征，特别是质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；分钟)[其通过联用的分析性HPLC/MS表征(LC/MS)而得到]和/或核磁共1
振(NMR)光谱。除非另有说明，H-NMR光谱在298K在作为溶剂的D6-DMSO中在500MHz记
录。在NMR表征中，给出在打印输出件上确定的化学位移δ(ppm)、氢原子(H)数和峰多重性(s：单峰，d：二重峰，dd：双二重峰，t：三重峰，dt：双三重峰，q：四重峰，m：多重峰；br：
+
宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子[M](例如[M])或相关离子如离子[M+1](例如
+ + + -
[(M+1)]即质子化的分子离子[(M+H)](缩写为[MH]))或离子[M-1](例如[(M-1)]即脱
-
质子的分子离子[(M-H)])的峰的质量数(m/z)，所述离子基于所用电离法而形成。通常，电离法为电喷雾离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)。所使用的具体LC/MS方法如下所述。
振(NMR)光谱。除非另有说明，H-NMR光谱在298K在作为溶剂的D6-DMSO中在500MHz记
录。在NMR表征中，给出在打印输出件上确定的化学位移δ(ppm)、氢原子(H)数和峰多重性(s：单峰，d：二重峰，dd：双二重峰，t：三重峰，dt：双三重峰，q：四重峰，m：多重峰；br：
+
宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子[M](例如[M])或相关离子如离子[M+1](例如
+ + + -
[(M+1)]即质子化的分子离子[(M+H)](缩写为[MH]))或离子[M-1](例如[(M-1)]即脱
-
质子的分子离子[(M-H)])的峰的质量数(m/z)，所述离子基于所用电离法而形成。通常，电离法为电喷雾离子化(ESI)或大气压化学电离(APCI)。所使用的具体LC/MS方法如下所述。
[0304] 方法LC1
[0305] 柱：YMC J’sphere H80,20×2.1mm,4μm；30℃；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：ACN；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：4％A+96％B历时2.4分钟至95％A+5％B，然后历时0.05+
分钟至4％A+96％B，然后4％A+96％B保持0.05min；MS电离法：ESI
分钟至4％A+96％B，然后4％A+96％B保持0.05min；MS电离法：ESI
[0306] 方法LC2
[0307] 柱：YMC J’sphere H80,20×2.1mm,4μm；30℃；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：ACN；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：4％A+96％B历时2.4分钟至95％A+5％B，然后历时0.05+
分钟至4％A+96％B，然后4％A+96％B保持0.05min；MS电离法：ESI
分钟至4％A+96％B，然后4％A+96％B保持0.05min；MS电离法：ESI
[0308] 方法LC3
[0309] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B历时2.5分钟至95％A+5％B，然后95％+A+5％B保持0.5min，然后历时0.2分钟至5％A+95％B；MS电离法：ESI
[0310] 方法LC4
[0311] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B历时3.4分钟至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.0分钟，然后历时0.2分钟至5％A+95％B，然后5％A+95％B保持0.5min；+
MS电离法：ESI
MS电离法：ESI
[0312] 方法LC5
[0313] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：5％A+95％B历时2.5分钟至95％A+5％B，然后95％+A+5％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0314] 方法LC6
[0315] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B历时2.5分钟至95％A+5％B，然后历时+0.5分钟至5％A+95％B；MS电离法：ESI
[0316] 方法LC7
[0317] 柱：Thermo Javelin C18,40×2.1mm,5μm；流 速：1.0ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.1％TFA；洗脱剂B：水+0.1％TFA；梯度：2％A+98％B历时7.0分钟至80％A+20％B，然后历时0.2分钟至100％A+0％B，然后100％A+0％B保持1.0分钟，然后历时0.3分
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0318] 方法LC8
[0319] 柱：Thermo Javelin C18,40×2.1mm,5μm；流 速：1.0ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.1％TFA；洗脱剂B：水+0.1％TFA；梯度：2％A+98％B历时5.0分钟至80％A+20％B，然后历时0.2分钟至100％A+0％B，然后100％A+0％B保持1.0分钟，然后历时0.3分
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0320] 方法LC9
[0321] 柱：HP Waters Atlantis dC18,50×2.1mm,5μm；流速：0.6ml/min；洗脱剂A：ACN+0.1％TFA；洗脱剂B：水+0.1％TFA；梯度：2％A+98％B历时5.0分钟至80％A+20％B，然后历时0.2分钟至100％A+0％B，然后100％A+0％B保持1.0分钟，然后历时0.3分
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
+
钟至2％A+98％B，然后2％A+98％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0322] 方法LC10
[0323] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.5分钟，然后历时3.0分钟至95％+A+5％B，然后历时0.5分钟至5％A+95％B；MS电离法：ESI
[0324] 方法LC11
[0325] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B历时2.5分钟至95％A+5％B，然后95％+A+5％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0326] 方法LC12
[0327] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：2％A+98％B保持1分钟，然后历时4分钟至95％+
A+5％B，然后95％A+5％B保持1.25min；MS电离法：ESI
A+5％B，然后95％A+5％B保持1.25min；MS电离法：ESI
[0328] 方法LC13
[0329] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1.3ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.5分钟，然后历时3分钟至95％+A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0330] 方法LC14
[0331] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.3分钟，然后历时3.2+
分钟至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5min；MS电离法：ESI
分钟至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持0.5min；MS电离法：ESI
[0332] 方法LC15
[0333] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.1％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时3.5分钟至60％A+40％B，然后历时0.5分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.2分钟至
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：APCI
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：APCI
[0334] 方法LC16
[0335] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流 速：1.3ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时3.5分钟至60％A+40％B，然后历时0.5分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.2分钟至
-
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
-
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
[0336] 方法LC17
[0337] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流 速：1.3ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时3.5分钟至60％A+40％B，然后历时0.5分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.2分钟至
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
[0338] 方法LC18
[0339] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速：1.7ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B保持0.2分钟，然后历时2.2分钟至95％A+5％B，然后95％A+5％B保持1.1分钟，然后历时0.1分钟至5％A+95％B，
+
然后5％A+95％B保持0.9min；MS电离法：ESI
+
然后5％A+95％B保持0.9min；MS电离法：ESI
[0340] 方法LC19
[0341] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.1％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时3.5分钟至60％A+40％B，然后历时0.5分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.2分钟至
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
+
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
[0342] 方法LC20
[0343] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流 速：1.3ml/min；洗 脱 剂 A：ACN+0.08％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时18分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.5分钟至3％A+97％B，然后3％A+97％B保
+
持0.5min；MS电离法：ESI
+
持0.5min；MS电离法：ESI
[0344] 方法LC21
[0345] 柱：Waters XBridge C18,50×4.6mm,2.5μm；流速：1.3ml/min；50℃；洗脱剂A：ACN+0.1％甲酸；洗脱剂B：水+0.1％甲酸；梯度：3％A+97％B历时3.5分钟至60％A+40％B，然后历时0.5分钟至98％A+2％B，然后98％A+2％B保持1分钟，然后历时0.2分钟至
-
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
-
3％A+97％B，然后3％A+97％B保持1.3min；MS电离法：ESI
[0346] 方法LC22
[0347] 柱：YMC J’sphere H80,33×2.1mm,4μm；流速：1ml/min；洗脱剂A：ACN+0.05％TFA；洗脱剂B：水+0.05％TFA；梯度：5％A+95％B历时3.7分钟至95％A+5％B；MS电离+法：ESI
[0348] 实施例1
[0349] 2-[4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0350]
[0351] 步骤1：4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0352] 将4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯(1.00g,4.32mmol)和三苯基膦(1.36g,5.19mmol)溶于THF。添加2-(3-甲基苯基)-乙醇(2-间甲苯基-乙醇)(0.707g,5.19mmol)，将混合
物在冰浴中冷却，且在搅拌下缓慢添加DIAD(1.05g,5.19mmol)。移开冰浴且在室温继续搅拌过夜。真空蒸发挥发物，且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到1.55g标题化合物。
物在冰浴中冷却，且在搅拌下缓慢添加DIAD(1.05g,5.19mmol)。移开冰浴且在室温继续搅拌过夜。真空蒸发挥发物，且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到1.55g标题化合物。
[0353] 步骤2：4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[0354] 将步骤1的化合物(0.50g,1.43mmol)溶于二噁烷(5ml)，添加氢氧化锂(7.1ml浓度为1M(即1mol/升)的水溶液)，且使混合物反应过夜。将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发至干，得到0.414g标题化合物。
[0355] 1H-NMR:δ ＝ 13.2(br s,1H)；7.7(d,1H)；7.52(d,1H)；7.42(dd,1H)；7.22-7.11(m,3H)；7.02(d,1H)；4.30(t,2H)；3.03(t,2H)；2.29(s,3H)
[0356] 步骤3：2-[4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0357] 将步骤2的化合物(0.410g,1.22mmol)溶于DMF(5ml)，添加EDIA(0.790g,6.12mmol)、HOBT(33mg,0.244mmol)和2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.246g,1.47mmol)，将混合物在冰浴中冷却且添加EDC(352mg,1.84mmol)。将混合物搅拌过夜。真空蒸发挥发物，将混合物分配于2N盐酸和EA之间，有机相用硫酸镁干燥且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.56g标题化合物。
[0358] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.98min；m/z＝508.1/510.1[MH+]
[0359] 实施例2
[0360] 2-[4-溴-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0361]
[0362] 将实施例1的化合物(60mg,0.118mmol)溶于二噁烷(1.5ml)，添加氢氧化锂(0.59ml浓度为1M的水溶液)且使混合物在60℃反应20分钟。将混合物分配于2N盐酸
和EA之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发至干。将残余物与乙醚和HEP的混合物一起搅拌过夜，过滤，且将固体真空干燥，得到43mg标题化合物。
1
和EA之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发至干。将残余物与乙醚和HEP的混合物一起搅拌过夜，过滤，且将固体真空干燥，得到43mg标题化合物。
1
[0363] H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.87(s,1H)；7.64(d,1H)；7.46(d,1H)；7.37(dd,1H)；7.25-7.11(m,7H)；7.02(d,1H)；4.27(t,2H)；3.60(d,2H)；3.37(d,2H)；
3.02(t,2H)；2.28(s,3H)
3.02(t,2H)；2.28(s,3H)
[0364] 实施例3
[0365] 2-[4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0366]
[0367] 步骤1：4-硝基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0368] 3-羟基-4-硝基-苯甲酸甲酯(1.00g,5.07mmol)和2-(3-甲基苯基)-乙醇(0.829g,6.09mmol)类似于实施例1的步骤1进行反应，得到1.39g标题化合物。
[0369] 1H-NMR:δ ＝ 7.96(d,1H)；7.75(s,1H)；7.63(d,1H)；7.18(t,1H)；7.11(s,1H)；7.08(d,1H)；7.03(d,1H)；4.41(t,2H)；3.89(s,3H)；3.01(t,2H)；2.28(s,3H)
[0370] 步骤2：4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[0371] 将步骤1的化合物(900mg,2.85mmol)溶于1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(6ml)，且添加甲硫醇钠(0.23g,3.29mmol)。使混合物在室温反应60小时，然后分配于饱和氯化钠溶液和EA之间，且水相用EA萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到600mg标题化合物。
[0372] 1H-NMR:δ ＝ 7.56(d,1H)；7.39(s,1H)；7.23(d,1H)；7.21-7.12(m,3H)；7.02(d,1H)；4.25(t,2H)；3.82(s,3H)；3.01(t,2H)；2.41(s,3H)；2.29(s,3H)
[0373] 步骤3：4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[0374] 步骤2的化合物(450mg,1.42mmol)类似于实施例2进行水解，得到395mg标题化合物。
[0375] 1H-NMR:δ ＝ 12.8(br s,1H)；7.55(d,1H)；7.38(s,1H)；7.23-7.10(m,4H)；7.02(d,1H)；4.25(t,2H)；3.82(s,3H)；3.00(t,2H)；2.41(s,3H)；2.29(s,3H)
[0376] 步骤4：2-[4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0377] 将 步 骤 3的 化 合 物(395mg,1.31mmol) 溶 于DCM(5ml)。 在 室 温 添 加DMF(29mg,0.39mmol)和草酰氯(3.9ml浓度为2M的DCM溶液)。将混合物搅拌60分钟，真空蒸发至干，溶于二噁烷且再次蒸发。将残余物溶于DCM(2ml)且将溶液在搅拌下缓慢添加至2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(5.42g,23.8mmol)、EA和过量饱和碳酸氢钠水溶液
的冰冷却混合物中。2小时后，分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。得到582mg标题化合物。
的冰冷却混合物中。2小时后，分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。得到582mg标题化合物。
[0378] 1H-NMR:δ ＝ 8.86(s,1H)；7.5(dd,1H)；7.36(d,1H)；7.25-7.11(m,8H)；7.02(d,1H)；4.23(t,2H)；3.61(d,2H)；3.60(s,3H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；
2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
[0379] 实施例4
[0380] 2-[4-甲基硫基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0381]
[0382] 实施例3的化合物(580mg,1.22mmol)类似于实施例2进行水解，得到480mg标题化合物。
[0383] 1H-NMR:δ ＝ 12.4(br s,1H)；8.73(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.35(d,1H)；7.24-7.11(m,8H)；7.02(d,1H)；4.24(t,2H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；
2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
2.39(s,3H)；2.28(s,3H)
[0384] 实施例5
[0385] 2-[4-甲基亚磺酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0386]
[0387] 将实施例4的化合物(100mg,0.216mmol)溶于乙酸(7.5ml)，添加过氧化氢(74mg浓度为30％的水溶液,0.65mmol)，且使混合物在室温反应9小时。将混合物分配于EA和1％亚硫酸钠水溶液之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌，过滤，且真空干燥，得到79mg标题化合物。
[0388] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.48min；m/z＝478.2[MH+]
[0389] 实施例6
[0390] 2-[4-甲基磺酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0391]
[0392] 将实施例4的化合物(140mg,0.30mmol)溶于乙酸(7.5ml)，添加过氧化氢(103mg浓度为30％的水溶液,0.91mmol)且使混合物在70℃反应8小时。将混合物分配于EA和1％亚硫酸钠水溶液之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌，过滤，且真空干燥，得到143mg标题化合物。
[0393] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.55min；m/z＝494.0[MH+]
[0394] 实施例7
[0395] 2-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0396]
[0397] 4-乙酰基-3-羟基-苯甲酸(M.E.Zwaagstra等人,J.Med.Chem.40(1997),1075-1089)类似于实施例1的步骤3与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。标题化合物类
似于实施例1的步骤1由所得到的2-[4-乙酰基-3-羟基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧
酸甲酯通过与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应来得到。
似于实施例1的步骤1由所得到的2-[4-乙酰基-3-羟基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧
酸甲酯通过与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应来得到。
[0398] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.83min；m/z＝472.2[MH+]
[0399] 实施例8
[0400] 2-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0401]
[0402] 标题化合物类似于实施例2由实施例7的化合物通过用氢氧化锂水解来得到。
[0403] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.67min；m/z＝458.0[MH+]
[0404] 实施例9
[0405] 2-[4-(1-羟基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0406]
[0407] 将实施例7的化合物(300mg,0.636mmol)溶于3ml乙醇，将混合物在冰浴中冷却且添加硼氢化钠(24.1mg,0.636mmol)。将反应混合物温热至室温且继续搅拌4小时。将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，水相用EA萃取，有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到2-[4-(1-羟基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯和2-[4-(1-羟基-乙
基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯的混合物。
基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯的混合物。
[0408] LC/MS( 方 法 LC1):Rt ＝ 1.70min；m/z ＝ 474.2[MH+](2-[4-(1- 羟 基 - 乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯)
[0409] LC/MS( 方 法 LC1):Rt ＝ 1.76min；m/z ＝ 488.2[MH+](2-[4-(1- 羟 基 - 乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯)
[0410] 标题化合物类似于实施例2由甲酯和乙酯的混合物通过用氢氧化锂水解来得到。
[0411] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.54min；m/z＝460.2[MH+]
[0412] 实施例10
[0413] 2-[4-乙基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0414]TM
[0415] 将实施例9的化合物(80mg,0.174mmol)溶于甲醇，且在H-cube 氢化反应器(ThalesNano,Budapest,Hungary)中在100巴的氢气压力下经10％钯/炭筒氢化。将反应混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
1
1
[0416] H-NMR:δ＝12.3(br s,1H)；8.72(s,1H)；7.40-7.33(m,2H)；7.25-7.12(m,7H)；7.10(d,1H)；7.02(d,1H)；4.20(t,2H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.02(t,2H)；
2.56-2.51(m,2H)；2.27(s,3H)；1.02(t,3H)
2.56-2.51(m,2H)；2.27(s,3H)；1.02(t,3H)
[0417] 实施例11
[0418] 2-[4-(1-氟-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0419]
[0420] 将实施例9中得到的2-[4-(1-羟基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯和2-[4-(1-羟基-乙基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲
酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯的混合物(50mg)溶于DCM，且分两份添加二乙基氨基三氟化硫(33mg,0.204mmol)(3.5小时后添加第二份)。完全转化(通过HPLC检测)后，将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与HEP/乙醚混合物一起搅拌，过滤，且真空干燥。所得到的酯类似于实施例2进行水解，得到12mg标题化合物。
酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯的混合物(50mg)溶于DCM，且分两份添加二乙基氨基三氟化硫(33mg,0.204mmol)(3.5小时后添加第二份)。完全转化(通过HPLC检测)后，将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与HEP/乙醚混合物一起搅拌，过滤，且真空干燥。所得到的酯类似于实施例2进行水解，得到12mg标题化合物。
[0421] 1H-NMR:δ ＝ 12.4(br s,1H)；8.82(s,1H)；7.49(d,1H)；7.41(s,1H)；7.37(d,1H)；7.25-7.12(m,6H)；7.10(d,1H)；7.03(d,1H)；5.83/5.74(dq,1H)；
4.26(t,2H)；3.58(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(d,2H)；2.27(s,3H)；1.40/1.35(dd,3H)[0422] 实施例12
4.26(t,2H)；3.58(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(d,2H)；2.27(s,3H)；1.40/1.35(dd,3H)[0422] 实施例12
[0423] 2-[4-乙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0424]
[0425] 步骤1：4-乙氧基-3-羟基-苯甲酸乙酯
[0426] 将3,4-二羟基苯甲酸乙酯(3.00g,16.0mmol)悬浮于DMF(10ml)，添加碳酸钾(2.21g,16.0mmol)，将混合物在室温搅拌5分钟，然后添加碘乙烷(2.49g,16.0mmol)。将混合物搅拌过夜，再次添加碳酸钾和碘乙烷，且将混合物再次搅拌过夜。将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)。
[0427] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.28min；m/z＝211.1[MH+]
[0428] 步骤2：2-[4-乙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0429] 标题化合物由步骤1的化合物如下得到：类似于实施例1的步骤1与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应，类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与
2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解酯基。
2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解酯基。
[0430] 1H-NMR:δ ＝ 12.4(br s,1H)；8.64(s,1H)；7.46(d,1H)；7.41(s,1H)；7.22-7.10(m,7H)；7.02(d,1H)；6.99(d,1H)；4.16(t,2H)；4.04(q,2H)；3.53(d,2H)；
3.3-3.4(2H)；2.98(t,2H)；2.28(s,3H)；1.32(t,3H)
3.3-3.4(2H)；2.98(t,2H)；2.28(s,3H)；1.32(t,3H)
[0431] 实施例13
[0432] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0433]
[0434] 步骤1：4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸
[0435] 标题化合物由3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯如下得到：类似于实施例1的步骤1与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应且类似于实施例2水解酯基。
[0436] 1H-NMR:δ ＝ 12.65(br s,1H)；7.56(dd,1H)；7.44(d,1H)；7.19(t,1H)；7.17-7.15(m,1H)；7.12(d,1H)；7.06-7.02(m,2H)；4.19(t,2H)；3.83(s,3H)；3.01(t,2H)；
2.29(s,3H)
2.29(s,3H)
[0437] 步骤2：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0438] 将步骤1的化合物(1.98g,6.91mmol)溶于亚硫酰氯(10ml)且在60℃搅拌20分钟。将溶液真空蒸发至干且残余物用二噁烷真空蒸发两次。将残余物溶于少量DCM且添加至2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(1.50g,6.58mmol)在EA和过量饱和碳酸氢钠水溶
液中的充分搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟。分离各层，水相用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌过夜，过滤且真空干燥，得到1.92g标题化合物。
液中的充分搅拌混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟。分离各层，水相用EA萃取，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与乙醚一起搅拌过夜，过滤且真空干燥，得到1.92g标题化合物。
[0439] 1H-NMR:δ ＝ 8.78(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.43(d,1H)；7.24-7.14(m,6H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；7.01(d,1H)；4.17(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；
3.59(s,3H)；3.36(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
3.59(s,3H)；3.36(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
[0440] 实施例14
[0441] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0442]
[0443] 将实施例13的化合物(1.92g,4.18mmol)溶于二噁烷(40ml)，添加氢氧化锂(10ml浓度为1M的水溶液)且将混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物分配于2N盐酸和
EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。
将残余物在EA中搅拌过夜，过滤，且真空干燥晶体，得到1.35g标题化合物。
EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。
将残余物在EA中搅拌过夜，过滤，且真空干燥晶体，得到1.35g标题化合物。
[0444] 1H-NMR:δ ＝ 12.36(br s,1H)；8.63(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.43(d,1H)；7.23-7.13(m,6H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；7.00(d,1H)；4.17(t,2H)；3.79(s,3H)；
3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
[0445] 实施例15
[0446] 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸甲酯
[0447]
[0448] 步骤1：2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0449] 将3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸(5.00g,23.8mmol)溶于DCM(50ml)。在室温添加DMF(167mg,2.38mmol)和草酰氯(35.6ml浓度为2M的DCM溶液)。将混合物搅拌20
分钟，真空蒸发至干，将残余物重新溶于DCM且再次蒸发。将残余物溶于DCM且缓慢添加至
2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(5.42g,23.8mmol)、EA和过量饱和碳酸氢钠水溶液的
搅拌混合物中。90分钟后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、2M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到8.95g标题化合物。
分钟，真空蒸发至干，将残余物重新溶于DCM且再次蒸发。将残余物溶于DCM且缓慢添加至
2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(5.42g,23.8mmol)、EA和过量饱和碳酸氢钠水溶液的
搅拌混合物中。90分钟后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、2M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到8.95g标题化合物。
[0450] 1H-NMR:δ ＝ 8.88(s,1H)；7.80(dd,1H)；7.62(d,1H)；7.28-7.13(m,5H)；3.81(s,3H)；3.60(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；2.27(s,3H)
[0451] 步骤2：2-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0452] 将步 骤1的 化 合物(3.44g,8.97mmol)溶 于 甲醇(50ml)，添 加碳 酸 钾(248mg,1.79mmol)且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干，将残余物分配于EA和1N盐酸之间且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干，得到
2.80g标题化合物。
2.80g标题化合物。
[0453] 1H-NMR:δ ＝ 9.14(s,1H)；8.71(s,1H)；7.32(dd,1H)；7.29(d,1H) ；7.24-7.20(m,2H)；7.19-7.13(m,2H)；6.93(d,2H)；3.80(s,3H)；3.60(s,3H)；3.56(d,2H)；
3.38(d,2H)
3.38(d,2H)
[0454] 步骤3：2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸甲酯
[0455] 将步骤2的化合物(0.380g,1.11mmol)和三苯基膦(0.461g,1.67mmol)溶于THF。添加2-(3-甲基硫基-苯基)-乙醇(0.281g,1.67mmol)和DIAD(0.359g,1.67mmol)且将
反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发挥发物且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/
ACN梯度)，得到0.217g标题化合物。
反应混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发挥发物且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/
ACN梯度)，得到0.217g标题化合物。
[0456] 1H-NMR:δ ＝ 8.78(s,1H)；7.50(d,1H)；7.41(s,1H)；7.28-7.20(m,4H)；7.20-7.13(m,2H)；7.13-7.08(m,2H)；7.00(d,1H)；4.18(t,2H)；3.79(s,3H)；
3.62-3.55(m,5H)；3.38(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
3.62-3.55(m,5H)；3.38(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
[0457] 实施例16
[0458] 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基硫基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0459]
[0460] 将实施例15的化合物(195mg,0.397mmol)溶于二噁烷(2ml)，添加氢氧化锂(1.99ml浓度为1M的水溶液,1.99mmol)，且将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物分配
于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到180mg标题化合物。
于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到180mg标题化合物。
[0461] 1H-NMR:δ ＝ 12.37(br s,1H)；8.65(s,1H)；7.47(d,1H)；7.41(s,1H)；7.29-7.18(m,4H)；7.18-7.08(m,4H)；7.01(d,1H)；4.17(t,2H)；3.79(s,3H)；3.54(d,2H)；
3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.45(s,3H)
[0462] 实施例17
[0463] 2-{3-[2-(3-甲基亚磺酰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0464]
[0465] 将实施例16的化合物(35mg,0.078mmol)溶于乙酸(2.5ml)，添加过氧化氢(43mg浓度为30％的水溶液,0.38mmol)且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物分配于EA和1％亚硫酸钠水溶液之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到36mg标题化合物。
1
1
[0466] H-NMR:δ ＝ 12.3(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.65(s,1H)；7.56-7.47(m,4H)；7.43(d,1H)；7.23-7.19(m,2H)；7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.24(t,2H)；3.80(s,3H)；
3.57(d,2H)；3.38(d,2H)；3.14(t,2H)；2.72(s,3H)
3.57(d,2H)；3.38(d,2H)；3.14(t,2H)；2.72(s,3H)
[0467] 实施例18
[0468] 2-{3-[2-(3-甲基磺酰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0469]
[0470] 标题化合物类似于实施例17来合成除了反应温度为70℃。产量：36mg。
[0471] 1H-NMR:δ ＝ 12.35(br s,1H)；8.64(s,1H)；7.92(s,1H)；7.78(d,1H)；7.70(d,1H)；7.58(dd,1H) ；7.49(dd,1H)；7.42(d,1H)；7.22-7.19(m,2H) ；
7.18-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.24(t,2H)；3.79(s,3H)；3.56(d,2H)；3.37(d,2H)；
3.19(s,3H)；3.18(t,2H)
7.18-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.24(t,2H)；3.79(s,3H)；3.56(d,2H)；3.37(d,2H)；
3.19(s,3H)；3.18(t,2H)
[0472] 表1中所列的式Im实施例化合物类似于上述实施例来制备。在表1中基团R9090
的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述自由键连接至与式Im中
所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线的
90
端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物命名为2-[3-(R -氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例21的情况下命名为
2-{3-[2-(3-环丙基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸。
的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述自由键连接至与式Im中
所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线的
90
端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物命名为2-[3-(R -氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例21的情况下命名为
2-{3-[2-(3-环丙基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸。
[0473]
[0474] 表1.式Im实施例化合物
[0475]
[0476]
[0477]
[0478]
[0479]
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484] 实施例92(起始化合物)
[0485] (1-间甲苯基-环丙基)-甲醇
[0486]
[0487] 将间甲苯基乙腈(1.00g,7.62mmol)和1,2-二溴乙烷(1.86g,9.91mmol)溶于DMF(5ml)。将混合物在冰浴中冷却且在搅拌下缓慢添加叔丁醇钾(855mg,19.1mmol)。搅拌30分钟后，将混合物分配于EA和水之间。有机层用水洗涤，用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱(HEP/EA梯度)后，得到1-间甲苯基-环丙烷甲腈和起始化合物间甲苯基乙腈的约1:1混合物。
[0488] 将所得到的腈混合物(500mg)溶于乙醇(2ml)和50％氢氧化钾水溶液(2ml)。使混合物在紧紧密封的小瓶中在微波加热下在140℃反应4小时。然后将混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干，得到1-间甲苯基-环丙烷羧酰胺和间甲苯基-乙酰胺的混合物。
[0489] 将所得到的酰胺混合物(600mg)溶于乙酸(8.5ml)和乙酸酐(14.5ml)，将混合物在冰浴中冷却，添加亚硝酸钠(1.97g,28.5mmol)，且将混合物在室温搅拌2小时。添加水(15ml)且将混合物加热至60℃且保持30分钟。真空蒸发至干后，将残余物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，倾析且蒸发至干，得到1-间甲苯基-环丙烷羧酸和间甲苯基-乙酸的约1:1混合物。
[0490] 将所得到的酸混合物(430mg)溶于二甲氧基乙烷(8ml)，且在搅拌下添加NMM(272mg,2.68mmol)和氯甲酸异丁酯(367mg,2.68mmol)。几分钟后，过滤混合物且将硼氢化钠(369mg,9.76mmol)添加至澄清滤液中。小心添加水(4ml；剧烈形成氢气)后，继续搅拌几分钟直到反应停止，将混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到133mg标题化合物。
[0491] 1H-NMR:δ ＝ 7.18-7.06(m,3H)；6.98(d,1H)；4.59(t,1H)；3.51(d,2H)；0.83-0.78(m,2H)；0.70-0.67(m,2H)
[0492] 实施例93(起始化合物)
[0493] 2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙醇
[0494]
[0495] 类似于M. 等 人,J.Am.Chem.Soc.124(2002),12557-12565 中 所述的方法，在第一烧瓶中，将二环己基胺(3.06g,16.9mmol)溶于甲苯且在冰浴中冷
却。添加正丁基锂(6.14ml浓度为2.5M的己烷溶液)。5分钟后，缓慢添加乙酸叔丁酯
(1.78g,15.3mmol)。向第二烧瓶中添加三(叔丁基)鏻四氟硼酸盐(83mg,0.30mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(146mg,0.153mmol)且用氩气充分吹洗。添加甲苯(100ml)，然后添加3-溴-4-氟-甲苯(2.90g,15.3mmol)，然后添加第一烧瓶中的内含物。搅拌过夜
后，使所形成的悬浮液过滤通过小硅胶塞，其用乙醚反复洗涤。真空蒸发滤液且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到2.81g(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酸叔丁酯。
却。添加正丁基锂(6.14ml浓度为2.5M的己烷溶液)。5分钟后，缓慢添加乙酸叔丁酯
(1.78g,15.3mmol)。向第二烧瓶中添加三(叔丁基)鏻四氟硼酸盐(83mg,0.30mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(146mg,0.153mmol)且用氩气充分吹洗。添加甲苯(100ml)，然后添加3-溴-4-氟-甲苯(2.90g,15.3mmol)，然后添加第一烧瓶中的内含物。搅拌过夜
后，使所形成的悬浮液过滤通过小硅胶塞，其用乙醚反复洗涤。真空蒸发滤液且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到2.81g(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酸叔丁酯。
[0496] 1H-NMR:δ ＝ 7.12-7.07(m,2H)；7.03(t,1H)；3.54(s,2H)；2.25(s,3H)；1.39(s,9H)
[0497] 向烧瓶中添加氢化锂铝(0.846g,22.3mmol)且用氩气吹洗。添加THF(8ml)，且在搅拌下缓慢添加所得到的(2-氟-5-甲基-苯基)-乙酸叔丁酯。反应立即发生。2分钟后，添加乙醚(30ml)和EA(2.5ml)。然后在搅拌下小心且缓慢添加水直到形成灰色沉淀物。
倾析溶液且沉淀物用EA洗涤。合并的溶液用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.55g标题化合物。
倾析溶液且沉淀物用EA洗涤。合并的溶液用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.55g标题化合物。
[0498] 1H-NMR:δ ＝ 7.10(d,1H)；7.05-6.96(m,2H)；4.70(t,1H)；3.56(dt,2H)；2.71(t,2H)；2.25(s,3H)
[0499] 实施例94
[0500] 2-{3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0501]
[0502] 步骤1：3-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0503] 将3- 羟 基-4- 甲 氧 基 苯 甲 酸 甲 酯(500mg,2.75mmol) 和 三 苯 基 膦(1.08g,4.12mmol)溶于THF(13ml)，将溶液在冰浴中冷却且相继添加2-(3-溴苯基)-乙醇(662mg,3.29mmol)和DIAD(886mg,4.12mmol)。在室温继续搅拌3小时。将反应混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到900mg标题化合物。
[0504] 1H-NMR:δ ＝ 7.62-7.58(m,2H)；7.45(d,1H)；7.41(d,1H)；7.35(d,1H)；7.28(dd,1H)；7.08(d,1H)；4.22(t,2H)；3.83(s,3H)；3.80(s,3H)；3.01(t,2H)
[0505] 步骤2：3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0506] 向 烧 瓶 中 添 加 氰 化 锌(129mg,1.10mmol) 和 四(三 苯 基 膦 )钯 (0)(63mg,0.0547mmol)。在氩气气氛下向混合物中添加步骤1的化合物(400mg,1.10mmol)在DMF(1.9ml)中的溶液。在150℃搅拌1小时并冷却后，混合物用甲基叔丁基醚稀释且经硅藻土过滤。滤液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干，得到275mg标题化合物。
[0507] 1H-NMR:δ ＝ 7.85(s,1H)；7.70(dd,1H)；7.58(dd,1H)；7.51(dd,1H)；7.44(d,1H)；7.07(d,1H)；4.26(t,2H)；3.82(s,3H)；3.80(s,3H)；3.11(t,2H)
[0508] 步骤3：3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸
[0509] 将步骤2的化合物(274mg,0.883mmol)溶于二噁烷(4.5ml)，添加氢氧化锂(4.42ml浓度为1M的水溶液,4.42mmol)，且将混合物在60℃搅拌30分钟。将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。
残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到160mg标题化合物。
残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到160mg标题化合物。
[0510] 1H-NMR:δ ＝ 12.65(br s,1H) ；7.83(s,1H) ；7.73-7.68(m,2H) ；7.60-7.50(m,2H)；7.45(d,1H)；7.04(d,1H)；4.25(t,2H)；3.81(s,3H)；3.11(t,2H)[0511] 步骤4：2-{3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚
满-2-羧酸甲酯
满-2-羧酸甲酯
[0512] 标题化合物类似于实施例15的步骤1由步骤3的化合物和2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐以79％的产率得到。
[0513] LC/MS(方法LC2):Rt＝1.63min；m/z＝471.1[MH+]
[0514] 步骤5：2-{3-[2-(3-氰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0515] 标题化合物类似于步骤3由步骤4的化合物通过用氢氧化锂水解以37％的产率得到除了反应在室温进行。
[0516] 1H-NMR:δ ＝ 12.35(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.84(s,1H)；7.72-7.68(2d,2H)；7.54-7.49(m,2H)；7.43(d,1H)；7.24-7.20(m,2H)；7.18-7.13(m,2H)；7.00(d,1H)；
4.22(t,2H)；3.79(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.11(t,2H)
4.22(t,2H)；3.79(s,3H)；3.58(d,2H)；3.37(d,2H)；3.11(t,2H)
[0517] 实施例95
[0518] 2-{3-[2-(3-氨甲酰基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0519]
[0520] 实施例94的化合物类似于实施例94的步骤3在60℃与氢氧化锂反应50分钟。标题化合物和2-{3-[2-(3-羧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸(实施例96)的所得到的混合物通过制备性RP HPLC分离(水/ACN梯度)。
[0521] 1H-NMR:δ ＝ 12.3(s,1H)；8.61(s,1H)；7.91(s,1H)；7.83(s,1H)；7.72(d,1H)；7.53-7.47(m,2H)；7.45(d,1H)；7.37(t,1H)；7.31(s,1H)；7.23-7.19(m,2H)；
7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)；
3.10(t,2H)
7.17-7.12(m,2H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)；
3.10(t,2H)
[0522] 实施例96
[0523] 2-{3-[2-(3-羧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0524]
[0525] 标题化合物如实施例95中所述来制备。
[0526] 1H-NMR:δ ＝ 13.0-12.2(br,2H)；8.62(s,1H)；7.94(s,1H)；7.80(d,1H)；7.58(d,1H)；7.50(dd,1H)；7.47-7.42(m,2H)；7.22-7.19(m,2H)；7.17-7.12(m,2H)；
7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.12(t,2H)
7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.78(s,3H)；3.59(d,2H)；3.37(d,2H)；3.12(t,2H)
[0527] 实施例97
[0528] 5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸乙酯
[0529]
[0530] 将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯(0.113g,0.414mmol)溶于DMF(3ml)且在冰浴中冷却。添加叔丁醇钾(94.8mg,0.828mmol)，且将混合物搅拌10分钟。将混合物冷却至-30℃，且一次性添加3,4-二(氯甲基)-噻吩(50mg,0.276mmol)。然后将混合物再次置于冰浴中，且使反应进行20分钟。混合物用2N盐酸酸化，搅拌10分钟且分配于水和乙醚之间。水相用饱和碳酸氢钠溶液中和且用EA萃取。合并的EA萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物溶于乙醚，过滤，蒸发至干，用氯化氢/甲醇酸化且蒸发至干。将残余物与乙醚/HEP混合物一起搅拌，过滤固体且真空干燥，得到粗5-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸乙酯盐酸盐。部分粗化合物(27mg,0.109mmol)在不进一步纯化的情况下类似于实施例15的步骤1与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧
基)-苯甲酸进行反应。通过制备性RP HPLC(水/ACN梯度)纯化后，得到23mg标题化合
物。
基)-苯甲酸进行反应。通过制备性RP HPLC(水/ACN梯度)纯化后，得到23mg标题化合
物。
[0531] 1H-NMR:δ ＝ 8.78(s,1H)；7.50(dd,1H)；7.41(d,1H)；7.22-7.14(m,2H)；7.11(d,1H)；7.08-6.99(m,4H)；4.18(t,2H)；4.05(q,2H)；3.80(s,3H)；3.33(d,2H)；
3.13(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)；1.09(t,3H)
3.13(d,2H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)；1.09(t,3H)
[0532] 实施例98
[0533] 5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[c]噻吩-5-羧酸
[0534]
[0535] 实施例97的化合物(21mg,0.0438mmol)类似于实施例94的步骤3进行水解。蒸发至干后，将残余物与乙醚一起搅拌，过滤且真空干燥，得到16mg标题化合物。
[0536] 1H-NMR:δ ＝ 8.69(s,1H)；7.48(d,1H)；7.41(s,1H)；7.21-7.09(m,3H)；7.05-6.98(m,4H)；4.19(t,2H)；3.80(s,3H)；3.30(d,2H)；3.11(d,2H)；3.00(t,2H)；
2.29(s,3H)
2.29(s,3H)
[0537] 实施例99
[0538] 5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-羧酸
[0539]
[0540] 标题化合物类似于实施例97和98起始于2,3-二(氯甲基)-噻吩来得到。
[0541] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.60min；m/z＝452.0[MH+]
[0542] 实施例100
[0543] 2-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-羧酸
[0544]
[0545] 步骤1：5-氯-2,3-二(氯甲基)-噻吩
[0546] 将2,3-二(氯甲基)-噻吩(500mg,2.76mmol)溶于乙酸(10ml)。添加硫酰氯(372mg,2.76mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。将混合物分配于EA、水和过量固体碳酸氢钠之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干，得到
240mg标题化合物。
240mg标题化合物。
[0547] 1H-NMR:δ＝7.13(s,1H)；5.16(s,2H)；4.76(s,2H)
[0548] 步骤2：2-氯-5-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-5-羧酸
[0549] 标题化合物由步骤1的化合物如下得到：类似于实施例97的步骤1与(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯反应，类似于实施例1的步骤3与4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸反应，且类似于实施例2进行酯水解。
[0550] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.74min；m/z＝486.0/488.0[MH+]
[0551] 实施例101
[0552] 6-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-羧酸
[0553]
[0554] 步骤1：6-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-羧酸乙酯
[0555] 将 异 氰 基- 乙 酸 甲 酯 (112mg,1.13mmol)和2,3- 二(氯 甲 基 )-吡 啶(200mg,1.14mmol)溶于DMF。添加叔丁醇钾(0.255g,2.27mmol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，水相用EA萃取，有机
萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到
6-异氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-羧酸甲酯。将该化合物添加至亚硫酰氯
(147mg,1.23mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中且回流过夜。将混合物蒸发至干，将残余物与HEP一起搅拌，过滤且真空干燥。所得到的产物类似于实施例15的步骤1与4-甲氧
基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸反应且标题化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/
ACN梯度)。
萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到
6-异氰基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-羧酸甲酯。将该化合物添加至亚硫酰氯
(147mg,1.23mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中且回流过夜。将混合物蒸发至干，将残余物与HEP一起搅拌，过滤且真空干燥。所得到的产物类似于实施例15的步骤1与4-甲氧
基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸反应且标题化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/
ACN梯度)。
[0556] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.22min；m/z＝475.2[MH+]
[0557] 步骤2：6-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-6-羧酸
[0558] 步骤1的化合物类似于实施例94的步骤3用氢氧化锂水解，得到5mg标题化合物。
[0559] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.11min；m/z＝447.1[MH+]
[0560] 实施例102
[0561] 2-{[5-乙酰基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-噻吩-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[0562]
[0563] 标题化合物如下合成：类似于实施例1的步骤1使5-乙酰基-4-羟基-噻吩-2-羧酸甲酯与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应，随后类似于实施例2进行酯水解，类似于实施例15的步骤1与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2进行酯水解。
[0564] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.66min；m/z＝464.0[MH+]
[0565] 实施例103
[0566] 2-{5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0567]
[0568] 步骤1：5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯
[0569] 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯类似于实施例1的步骤1与2-(3-氯苯基)-乙醇进行反应。将所得到的3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
(0.750g,2.34mmol)缓慢添加至冰冷却的100％硝酸(10ml)中。移开冰浴且继续搅拌过夜。
将混合物小心转移至EA、水和过量碳酸氢钠的搅拌混合物中，且用EA萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。固体残余物用乙醚萃取，且蒸发醚溶液。将残余物与HEP一起搅拌，过滤固体且真空干燥，得到0.680g标题化合物。
(0.750g,2.34mmol)缓慢添加至冰冷却的100％硝酸(10ml)中。移开冰浴且继续搅拌过夜。
将混合物小心转移至EA、水和过量碳酸氢钠的搅拌混合物中，且用EA萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。固体残余物用乙醚萃取，且蒸发醚溶液。将残余物与HEP一起搅拌，过滤固体且真空干燥，得到0.680g标题化合物。
[0570] 1H-NMR:δ ＝ 7.63(s,1H)；7.45(s,1H)；7.37(s,1H)；7.37-7.27(m,3H)；4.36(t,2H)；3.90(s,3H)；3.81(s,3H)；3.10(t,2H)
[0571] 步骤2：2-{5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0572] 标题化合物由步骤1的化合物如下得到：类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2
水解酯基。
水解酯基。
[0573] 1H-NMR:δ ＝ 12.5(s,1H)；9.08(s,1H) ；7.59(s,1H) ；7.45(s,1H) ；7.38-7.28(m,3H)；7.25-7.20(m,2H)；7.18-7.12(m,2H)；6.97(s,1H)；4.31(t,2H)；
3.87(s,3H)；3.56(d,2H)；3.3(d,2H)；3.10(t,2H)
3.87(s,3H)；3.56(d,2H)；3.3(d,2H)；3.10(t,2H)
[0574] 实施例104
[0575] 2-{2-溴-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0576]
[0577] 步骤1：2-溴-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0578] 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯类似于实施例1的步骤1与2-(3-氯苯基)-乙醇进行反应。将所得到的3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲
酸甲酯(300mg,0.935mmol)和乙酸钠(230mg,2.81mmol)溶于乙酸(10ml)，添加溴
(224mg,1.40mmol)，且将混合物在95℃搅拌，其中每小时监测一次反应。当反应不再进行时，再次添加溴。5小时后，反应完成。真空蒸发挥发物，将残余物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到180mg标题化合物。
酸甲酯(300mg,0.935mmol)和乙酸钠(230mg,2.81mmol)溶于乙酸(10ml)，添加溴
(224mg,1.40mmol)，且将混合物在95℃搅拌，其中每小时监测一次反应。当反应不再进行时，再次添加溴。5小时后，反应完成。真空蒸发挥发物，将残余物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到180mg标题化合物。
[0579] 1H-NMR:δ ＝ 7.45-7.42(m,1H)；7.38(s,1H)；7.36-7.26(m,3H)；7.25(s,1H)；4.21(t,2H)；3.85(s,3H)；3.80(s,3H)；3.04(t,2H)
[0580] 步骤2：2-{2-溴-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0581] 标题化合物由步骤1的化合物如下得到：类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2
水解酯基。
水解酯基。
[0582] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.64min；m/z＝544.0/546.0[MH+]
[0583] 实施例105
[0584] 2-{2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0585]
[0586] 步骤1：2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0587] 3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯类似于实施例1的步骤1与2-(3-氯苯基)-乙醇进行反应。将所得到的3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
(300mg,0.935mmol)、N-氯-琥珀酰亚胺(381mg,2.81mmol)和四氯化锆(129mg,0.57mmol)悬浮于DCM(4ml)，且将混合物回流搅拌5小时直到起始原料用尽。将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到118mg标题化合物。
(300mg,0.935mmol)、N-氯-琥珀酰亚胺(381mg,2.81mmol)和四氯化锆(129mg,0.57mmol)悬浮于DCM(4ml)，且将混合物回流搅拌5小时直到起始原料用尽。将混合物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到118mg标题化合物。
[0588] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.82min；m/z＝355.0/357.0[MH+]
[0589] 步骤2：2-{2-氯-5-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0590] 标题化合物由步骤1的化合物如下得到：类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2
水解酯基。
水解酯基。
[0591] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.64min；m/z＝500.1/502.1[MH+]
[0592] 实施例106
[0593] 2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0594]
[0595] 步骤1：3-乙酰氧基-5-氨基-4-甲氧基-苯甲酸
[0596] 将3-乙酰氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸(4.50g,17.6mmol)(R.T.Borchardt等人,J.Med.Chem.25(1982),312-323和F.Tiemann等人,Ber.dt.Chem.Ges.9(1876),937)TM
溶于乙醇(180ml)和0.5M氯化氢/甲醇(4ml)，且在H-Cube 氢化反应器中在100巴的氢
气下在40℃经10％钯/炭筒氢化。将混合物蒸发至干，得到4.1g标题化合物。
溶于乙醇(180ml)和0.5M氯化氢/甲醇(4ml)，且在H-Cube 氢化反应器中在100巴的氢
气下在40℃经10％钯/炭筒氢化。将混合物蒸发至干，得到4.1g标题化合物。
[0597] LC/MS(方法LC1):Rt＝0.75min；m/z＝226.0[MH+]
[0598] 步骤2：3-氟-5-羟基-4-甲氧基-苯甲酸
[0599] 将步骤1的化合物(2.0g,8.88mmol)溶于四氟硼酸水溶液(48％,4.5ml)，在0℃添加亚硝酸钠(612mg,8.88mmol)，且将混合物在室温搅拌60分钟。蒸发挥发物，将甲苯添加至油性残余物中且将混合物在100℃加热4小时。将混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到170mg标题化合物。
[0600] 1H-NMR:δ ＝ 12.9(br s,1H)；10.1(s,1H)；7.29(d,1H)；7.18(dd,1H)；3.85(s,3H)
[0601] 步骤3：3-乙酰氧基-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸
[0602] 将步骤2的化合物(169mg,913mmol)悬浮于乙酸酐(1.75ml)且在100℃加热3小时。冷却溶液，添加水(2ml)，且将混合物在60℃搅拌1小时。冷却后，形成晶体，将其滤出且真空干燥，得到120mg标题化合物。
[0603] 1H-NMR:δ＝13(br s,1H)；7.67(dd,1H)；7.55(d,1H)；3.92(s,3H)；2.32(s,3H)[0604] 步骤4：2-(3-氟-5-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0605] 类似于实施例15的步骤1使步骤3的化合物(120mg,0.526mmol)与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。将所得到的产物溶于甲醇(0.77ml)，添加碳酸钾(2mg)，且将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，将残余物分配于EA和饱和氯化钠溶液之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到60mg标题化合物。
[0606] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.35min；m/z＝360.0[MH+]
[0607] 步骤5：2-[3-氟-4-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0608] 标题化合物由步骤4的化合物如下得到：类似于实施例1的步骤1与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应且类似于实施例2水解。
[0609] 1H-NMR:δ＝12.4(br s,1H)；8.76(s,1H)；7.92-7.84(m,2H)；7.25-7.09(m,7H)；7.03(d,1H)；4.27(t,2H)；3.73(s,3H)；3.60(d,2H)；3.37(d,2H)；3.05(t,2H)；
2.28(s,3H)
2.28(s,3H)
[0610] 实施例107
[0611] 2-[4-甲氧基-3-硝基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0612]
[0613] 标题化合物由3-乙酰氧基-4-甲氧基-5-硝基-苯甲酸如下得到：与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，类似于实施例106的步骤4水解乙酰氧基，且使所得到的产物与2-(3-甲基苯基)-乙醇反应，随后类似于实施例106的步骤5进行酯水解。
[0614] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.77min；m/z＝491.0[MH+]
[0615] 实施例108
[0616] 2-{[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-茚满-2-羧酸
[0617]
[0618] 步骤1：1,3-二甲基-螺(咪唑烷-5,2’-茚满)-2,4-二酮
[0619] 将螺[咪唑烷-4,2’-茚满]-2,5-二酮(2-茚满酮乙内酰脲)(200mg,0.989mmol)和叔丁醇钾(255mg,2.28mmol)悬浮于DMF(2ml)且在室温搅拌20分钟。添加碘甲烷(323mg,2.28mmol)且将混合物搅拌过夜。重复进行以下操作：添加叔丁醇钾，搅拌20分钟，添加碘甲烷并在室温搅拌过夜。然后将反应混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化，得到单甲基化产物和二甲基化产物的混合物。将混合物溶于0.3N氢氧化钾溶液和二噁烷的3:1混合物且在室温搅拌过夜。将混合物分配于EA和水之间且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干，得到90mg标题化合物。
[0620] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.10min；m/z＝231.1[MH+]
[0621] 步骤2：2-{[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基]-甲基-氨基}-茚满-2-羧酸
[0622] 将步骤1的化合物(90mg,0.391mmol)溶于甲醇和50％氢氧化钠溶液的混合物且在微波反应器中在140℃搅拌约3小时直到水解完全。将混合物蒸发至干，将残余物悬浮于水(6ml)和二噁烷(3ml)的混合物，且在冰浴中冷却。在搅拌下向混合物中缓慢添加过量4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰氯(其如下新鲜制备：将相应的苯甲酸溶于
亚硫酰氯，在60℃搅拌混合物20分钟，蒸发至干且将残余物溶于二噁烷)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时。然后将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且真空蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇/氢氧化铵梯度)。
亚硫酰氯，在60℃搅拌混合物20分钟，蒸发至干且将残余物溶于二噁烷)。将反应混合物在冰浴中搅拌1小时。然后将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且真空蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇/氢氧化铵梯度)。
[0623] 1H-NMR:δ＝12.3(br s,1H)；7.25-7.08(m,7H)；7.05-6.97(m,4H)；4.15(t,2H)；3.79(s,3H)；3.63(d,2H)；3.40(d,2H)；3.00(t,2H)；2.98(s,3H)；2.27(s,3H)
[0624] 实施例109
[0625] 2-(3-苯磺酰基氧基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0626]
[0627] 将实施例15步骤2的化合物(200mg,0.586mmol)溶于ACN(3ml)，添加碳酸钾(243mg,1.7mmol)和苯磺酰氯(155mg,0.88mmol)，且将混合物搅拌30分钟。将混合物分配于EA和饱和氯化钠溶液之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。将残余物溶于二噁烷(0.8ml)，添加氢氧化锂(0.8ml浓度为1N的水溶液)，且将混合物在室温搅拌2.5小时。将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到115mg标题化合物。
1
1
[0628] H-NMR:δ ＝ 12.4(s,1H)；8.77(s,1H)；7.87-7.77(m,4H)；7.72(d,1H)；7.67-7.61(m,2H)；7.76-7.71(m,2H)；7.21-7.16(m,2H)；7.10(d,1H)；3.57(d,2H)；
3.48(s,3H)；3.38(d,2H)
3.48(s,3H)；3.38(d,2H)
[0629] 表2中所列的式In实施例化合物类似于实施例109来制备。可将这些化合物称91
为2-[3-(R -磺酰基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例111
的情况下称为2-[3-(甲苯-3-磺酰基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
为2-[3-(R -磺酰基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例111
的情况下称为2-[3-(甲苯-3-磺酰基氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
[0630]
[0631] 表2.式In实施例化合物
[0632]实施例 R91 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
110 4-甲基-苯基 LC2 482.0 1.54
111 3-甲基-苯基 LC2 482.0 1.54
112 2-甲基-苯基 LC2 482.0 1.55
110 4-甲基-苯基 LC2 482.0 1.54
111 3-甲基-苯基 LC2 482.0 1.54
112 2-甲基-苯基 LC2 482.0 1.55
[0633] 实施例113
[0634] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基氧基-乙酰基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0635]
[0636] 步骤1：3-(2-溴-乙酰基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0637] 将3- 乙 酰 基 -4-甲 氧 基- 苯 甲 酸 甲 酯 (T.Nagano等 人 ,J.Am.Chem.Soc.75(1953),6237-6238)(1.25g)溶于乙酸(7ml)和氢溴酸(3ml)的混合物，将溶液在冰浴中冷却，且添加溴(0.961g)。将混合物缓慢温热至室温且反应2小时。然后将混合物真空蒸发至干，将残余物分配于EA和饱和碳酸氢钠水溶液之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。与EA和HEP的混合物一起搅拌后，部分标题化合物结晶且将其过滤出。将滤液蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。总共得到1.18g标题化合物。
[0638] LC/MS(方法LC2):Rt＝1.40min；m/z＝287.0/289.0[MH+]
[0639] 步骤2：4-甲氧基-3-(2-间甲苯基氧基-乙酰基)-苯甲酸甲酯
[0640] 将步骤1的化合物(1.18g,4.12mmol)和碳酸钾(1.72g,12.4mmol)悬浮于DMF(10ml)，添加间甲苯酚(450mg,4.12mmol)，且将混合物在室温搅拌2小时。真空蒸发挥发物，将残余物分配于EA和水之间，且水相用EA萃取。合并的有机萃取物用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到0.49g标题化合物。
[0641] 1H-NMR:δ＝8.28(d,1H)；8.18(dd,1H)；7.37(d,1H)；7.13(dd,1H)；6.74(d,1H)；6.72(s,1H)；6.67(d,1H)；5.30(s,2H)；4.03(s,3H)；3.85(s,3H)；2.26(s,3H)
[0642] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基氧基-乙酰基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0643] 标题化合物由步骤2的化合物如下得到：类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2
水解酯基。
水解酯基。
[0644] 1H-NMR:δ ＝ 12.4(s,1H)；8.88(s,1H)；8.22(d,1H)；8.10(dd,1H)；7.29(d,1H)；7.23-7.19(m,2H)；7.18-7.10(m,3H)；6.73(d,1H)；6.70(s,1H)；6.65(d,1H)；5.28(s,2H)；
3.98(s,3H)；3.57(d,2H)；3.40(d,2H)；2.24(s,3H)
3.98(s,3H)；3.57(d,2H)；3.40(d,2H)；2.24(s,3H)
[0645] 实施例114
[0646] 2-[3-(1-羟基-2-间甲苯基氧基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0647]
[0648] 将实施例113的化合物(113mg,0.246mmol)溶于甲醇(2ml)和乙醇(2ml)的混合物。在用冰浴进行冷却下将硼氢化钠(28mg,0.738mmol)添加至搅拌的溶液中，且将混合物在冰浴中搅拌2小时。蒸发挥发物，将残余物分配于乙醚和稀盐酸之间，水相用乙醚萃取，合并的有机萃取物经小硅胶塞过滤，用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。将残余物与EA和HEP的混合物一起搅拌且过滤，得到112mg标题化合物。
[0649] LC/MS(方法LC2):Rt＝1.51min；m/z＝462.1[MH+]
[0650] 实施例115
[0651] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基氧基-乙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0652]
[0653] 将实施例114的化合物(20mg,0.043mmol)溶于乙醇(2ml)，添加0.5M氯化氢在甲醇(0.2ml)中的溶液且将混合物在钯/炭(10％)存在下在室温在5巴的氢气压力下氢化过夜(起始化合物完全转化)。经小硅胶塞过滤且蒸发后，残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
[0654] LC/MS(方法LC2):Rt＝1.69min；m/z＝446.0[MH+]
[0655] 实施例116
[0656] 2-[4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0657]
[0658] 步骤1：3-(1,3-二羟基-3-间甲苯基-丙基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[0659] 将3-乙酰基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(150mg,0.720mmol)溶于THF(3ml)，冷却至-78℃，且在搅拌下缓慢添加新鲜制备的二异丙基氨基锂溶液(其如下得到：在0℃将正丁基锂在正己烷中的溶液(0.317ml,2.5M溶液)添加至二异丙基胺(80.1mg,0.792mmol)
在THF(3ml)中的溶液中且搅拌10min)。10分钟后，在-78℃添加3-甲基苯甲醛
(86.5mg,0.720mmol)。在-78℃保持30分钟后，添加2N盐酸和EA，移开冷却浴，且使混合物达到室温。分离各相，水相用EA萃取三次，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。将残余物溶于甲醇(5ml)，添加硼氢化钠(28.7mg,0.761mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物蒸发至干且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到140mg标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
在THF(3ml)中的溶液中且搅拌10min)。10分钟后，在-78℃添加3-甲基苯甲醛
(86.5mg,0.720mmol)。在-78℃保持30分钟后，添加2N盐酸和EA，移开冷却浴，且使混合物达到室温。分离各相，水相用EA萃取三次，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。将残余物溶于甲醇(5ml)，添加硼氢化钠(28.7mg,0.761mmol)，且将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物蒸发至干且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到140mg标题化合物，其为非对映异构体的混合物。
[0660] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.32min；m/z＝353.1[MNa+],683.2[2MNa+]
[0661] 步骤2：4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酸甲酯
[0662] 将步骤1的化合物(140mg,0.424mmol)溶于乙醇(10ml)和12N盐酸(0.2ml)，添加钯/炭(10％)，且将混合物在6巴的氢气压力下在室温氢化过夜。过滤和蒸发后，残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到80mg标题化合物。
[0663] 1H-NMR:δ ＝ 7.83(dd,1H) ；7.72(d,1H) ；7.16(dd,1H)；7.06(d,1H)；7.03-6.96(m,3H)；3.85(s,3H)；3.80(s,3H)；2.65-2.53(m,4H)；2.27(s,3H)；1.82(m,2H)[0664] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(3-间甲苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0665] 标题化合物由步骤2的化合物如下得到：类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2
水解酯基。
水解酯基。
[0666] 1H-NMR:δ ＝ 12.3(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.73(dd,1H)；7.66(d,1H)；7.25-7.20(m,2H)；7.19-7.12(m,3H)；3.81(s,3H)；3.57(d,2H)；3.38(d,2H)；
2.61-2.52(m,4H)；2.26(s,3H)；1.86-1.78(m,2H)
2.61-2.52(m,4H)；2.26(s,3H)；1.86-1.78(m,2H)
[0667] 实施例117
[0668] 2-(4-甲氧基-3-苯基乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0669]
[0670] 步骤1：2-(4-甲氧基-3-硝基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0671] 向2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(0.40g,1.77mmol)和4-甲氧基-3-硝基苯甲酸(0.35g,1.77mmol)在4ml DMF中的溶液中添加NMM(0.59ml,5.32mmol)、
HOBT(0.31g,2.31mmol)和EDC(0.44g,2.31mmol)。将混合物在60℃搅拌直到LC/MS分析显示完全转化。粗产物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.43g标题化合物。
HOBT(0.31g,2.31mmol)和EDC(0.44g,2.31mmol)。将混合物在60℃搅拌直到LC/MS分析显示完全转化。粗产物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.43g标题化合物。
[0672] 步骤2：2-(3-氨基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0673] 将步骤1的化合物(0.43g,1.16mmol)溶于甲醇(30ml)，添加10％钯/炭(200mg)，且烧瓶用氩气吹洗。连接用氢气填充的气囊，且将混合物在室温搅拌过夜。移开气囊，烧瓶用氩气吹洗，催化剂经硅藻土滤出，且将滤液真空蒸发，得到0.38g标题化合物。
[0674] 步骤3：2-(4-甲氧基-3-苯基乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0675] 将步骤2的化合物(0.042g,0.12mmol)和苯基乙酸(0.013g,0.092mmol)溶于 DCM(3ml) 和 DMF(1ml)，添 加 NMM(0.031ml,0.28mmol)、HOBT(0.016g,0.12mmol) 和EDC(0.021g,0.12mmol)，且将混合物搅拌过夜。LC/MS分析显示完全转化。过滤混合物，使滤液经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)，且冻干含有标题化合物的级分。产量：0.042g。
[0676] 步骤4：2-(4-甲氧基-3-苯基乙酰基氨基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0677] 将步骤3的化合物(42mg,0.091mmol)溶于甲醇(3ml)和水(1ml)，添加氢氧化锂水合物(5.3mg,0.12mmol)，且使混合物在室温反应过夜。LC/MS分析显示完全转化。过滤混合物，使滤液经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)，且冻干含有标题化合物的级分。产量：27mg。
[0678] LC/MS(方法LC5):Rt＝1.95min；m/z＝445.48[MH+]
[0679] 1H-NMR:δ ＝ 12.4(br s,1H)；9.39(s,1H)；8.67(s,1H)；8.31(s,1H)；7.62(d,1H)；7.38-7.30(m,4H)；7.28-7.20(m,3H)；7.18-7.12(m,2H)；7.08(d,1H)；
3.87(s,3H)；3.72(s,2H)；3.55(d,2H)；3.35(d,2H)
3.87(s,3H)；3.72(s,2H)；3.55(d,2H)；3.35(d,2H)
[0680] 表3中所列的式Ip实施例化合物类似于实施例117来制备。可将这些化合物称92
为2-(3-(R -羰基-氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸，例如在实施例120
的情况下称为2-(3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸。
为2-(3-(R -羰基-氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸，例如在实施例120
的情况下称为2-(3-(3-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸。
[0681]
[0682] 表3.式Ip实施例化合物
[0683]实施例 R92 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
118 3-溴-苄基 LC6 523.04 1.75
119 3-氯-苄基 LC6 479.08 1.72
120 3-氟-苯基 LC6 449.12 1.66
118 3-溴-苄基 LC6 523.04 1.75
119 3-氯-苄基 LC6 479.08 1.72
120 3-氟-苯基 LC6 449.12 1.66
[0684] 实施例121
[0685] 2-[3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0686]
[0687] 步骤1：2-[3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0688] 将 实 施 例 117 步 骤2 的 化 合 物(0.042g,0.12mmol) 和4- 氟 苯 甲 醛(0.0115g,0.092mmol)溶于THF(3ml)和乙酸(0.5ml)。添加与树脂结合的氰基硼氢化钠(0.2mmol)，且将混合物在室温搅拌直到LC/MS分析显示完全转化。滤出树脂，使滤液经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)，且冻干含有标题化合物的级分，得到33mg标题化合物。
[0689] 步骤2：2-[3-(4-氟-苄基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0690] 将步骤1的化合物(30mg,0.053mmol)溶于甲醇(3ml)和水(1ml)。添加氢氧化锂水合物(3.8mg,0.09mmol)，且将混合物在室温搅拌直到LC/MS分析显示完全转化。过滤混合物，使滤液经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)，且冻干含有标题化合物的级分，得到
19mg标题化合物。
19mg标题化合物。
[0691] LC/MS(方法LC6):Rt＝1.66min；m/z＝435.19[MH+]
[0692] 1H-NMR:δ＝12.2(br s,1H)；8.45(s,1H)；7.38-7.32(m,2H)；7.22-7.20(m,2H)；7.20-7.14(m,3H)；7.14-7.09(m,2H)；6.92(s,1H)；6.81(d,1H)；4.32(s,2H)；3.80(s,3H)；
3.72(s,2H)；3.53(d,2H)；3.32(d,2H)
3.72(s,2H)；3.53(d,2H)；3.32(d,2H)
[0693] 表4中所列的式Ir实施例化合物类似于实施例121来制备。可将这些化合物称93
为2-[3-(R -氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例122的情
况下称为2-[3-(2-苯基-乙基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
为2-[3-(R -氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例122的情
况下称为2-[3-(2-苯基-乙基氨基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
[0694]
[0695] 表4.式Ir实施例化合物
[0696]实施例 R93 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
122 2-苯基-乙基 LC6 431.13 1.61
123 3-氯-苄基 LC6 451.07 1.79
124 2-苯基-丙基 LC6 445.13 1.76
122 2-苯基-乙基 LC6 431.13 1.61
123 3-氯-苄基 LC6 451.07 1.79
124 2-苯基-丙基 LC6 445.13 1.76
[0697] 实施例125
[0698] 固相合成的一般方法
[0699] 0.5g聚苯乙烯AM RAM树脂(带有经FMOC保护的连接基)(分别为0.5mmol/g或0.75mmol/g；Rapp Polymere GmbH,Tübingen,德国)用50％哌啶在DMF中的溶液处理20分钟且用DMF充分洗涤。将相应的经FMOC保护的2-氨基-茚满-2-羧酸(5当量)、HOBT(5
当量)和DIC(5当量)溶于DMF(5ml)且添加至树脂中。将混合物在室温振摇过夜。树脂
反复用DMF洗涤且FMOC保护基通过用50％哌啶在DMF中的溶液处理树脂20分钟来除去。
树脂反复用DMF洗涤。
当量)和DIC(5当量)溶于DMF(5ml)且添加至树脂中。将混合物在室温振摇过夜。树脂
反复用DMF洗涤且FMOC保护基通过用50％哌啶在DMF中的溶液处理树脂20分钟来除去。
树脂反复用DMF洗涤。
[0700] 为了对氨基进行酰化，将相应的经羟基取代的苯甲酸(5当量)、HOBT(5当量)和DIC(5当量)在DMF(5ml)中的溶液添加至树脂中且将混合物在室温振摇过夜。树脂用DMF洗涤且用2N二甲基胺在THF中的溶液处理过夜，或在一些情况下用50％哌啶在DMF中的溶液处理2小时，从而水解羟基酰化所形成的酯。树脂用DMF、DCM和THF充分洗涤。
[0701] 为了对羟基进行Mitsunobu反应，将三苯基膦(10当量)和相应的醇(10当量)溶于5ml无水THF且添加至树脂中。将浆液冷却至0℃且将DIAD(10当量)添加至冷却的
混合物中，使其在室温反应过夜。树脂反复用DCM洗涤。
混合物中，使其在室温反应过夜。树脂反复用DCM洗涤。
[0702] 为了裂解所得到的化合物，树脂用纯TFA处理2小时。真空除去TFA，且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。在大多数情况下，在TFA裂解后分离羧酸。在一些情况下，分离羧酰胺，其通过在50％TFA水溶液中在60℃水解过夜而转化为羧酸，真空部分除去TFA且冻干水溶液。
[0703] 表5中所列的式Is化合物根据实施例125中描述的一般方法来合成。在表5中基95 95
团R 的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述自由键连接至与式
Is中所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线
95
的端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物称为2-[3-(R -氧
94
基)-4-R -苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例127的情况下称为2-{4-甲氧
基-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸。
团R 的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述自由键连接至与式
Is中所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线
95
的端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物称为2-[3-(R -氧
94
基)-4-R -苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例127的情况下称为2-{4-甲氧
基-3-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸。
[0704]
[0705] 表5.式Is实施例化合物
[0706]
[0707]
[0708]
[0709]
[0710] 实施例156
[0711] 5-溴-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0712]
[0713] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。
[0714] LC/MS(方法LC7):Rt＝5.06min；m/z＝524.1/526.1[MH+]
[0715] 实施例157
[0716] 5-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0717]
[0718] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。
[0719] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.74min；m/z＝464.2[MH+]
[0720] 实施例158
[0721] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-5,6-二甲基-茚满-2-羧酸
[0722]
[0723] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。
[0724] LC/MS(方法LC7):Rt＝5.03min；m/z＝474.2[MH+]
[0725] 实施例159
[0726] 5-甲氧基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0727]
[0728] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。
[0729] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.60min；m/z＝476.2[MH+]
[0730] 实施例160
[0731] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酰胺
[0732]
[0733] 将实施例14的化合物(100mg,0.224mmol)添加至亚硫酰氯(0.5ml)中且在60℃搅拌30分钟。蒸发挥发物，添加二噁烷(1ml)且将混合物再次蒸发至干。将所得到的粗酰氯溶于DCM且添加至EA、饱和碳酸氢钠溶液和氨(0.015ml浓度为30％的水溶液)的搅拌
混合物中。在室温搅拌90分钟后，分离各层且水层用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
混合物中。在室温搅拌90分钟后，分离各层且水层用EA萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
[0734] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.55min；m/z＝445.1[MH+]
[0735] 实施例161
[0736] 2-{4-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0737]
[0738] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。+
[0739] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.70min；m/z＝466.1/468.1[MH]
[0740] 实施例162
[0741] 2-{4-[2-(2-氯-苯基)-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0742]
[0743] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法来制备。
[0744] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.69min；m/z＝466.1/468.1[MH+]
[0745] 实施例163
[0746] 2-[4-氨基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0747]
[0748] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.1g树脂(0.5mmol/g)来制备。在酰化步骤中，使用3-羟基-4-硝基-苯甲酸。在最后步骤中，硝基在室温用1M二氯化锡(II)二水合物在DMF中的溶液还原过夜。树脂用DMF、甲醇和DCM充分洗涤，且产物通过用TFA处理2小时而与树脂裂解。真空除去TFA，且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：12.4mg。
[0749] LC/MS(方法LC9):Rt＝4.33min；m/z＝431.2[MH+]
[0750] 1H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2％TFA):δ＝2.29(s,3H)；3.06(t,J ＝6.97Hz,2H)；3.30-3.43(m,2H)；3.54-3.65(m,2H)；4.28(t,J＝7.06Hz,2H)；7.04(d,J＝ 7.35Hz,1H)；
7.09-7.26(m,8H)；7.43-7.54(m,2H)；8.71(s,1H)
7.09-7.26(m,8H)；7.43-7.54(m,2H)；8.71(s,1H)
[0751] 实施例164
[0752] 2-[4-甲基氨基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0753]
[0754] 标题化合物类似于实施例163使用0.12g树脂(0.5mmol/g)来制备。还原硝基后，氨基使用37％甲醛水溶液(10当量)和氰基硼氢化钠(8当量,浓度为1M的THF溶液)在DCM和ACN(3:1)的混合物(含有2％乙酸)中的溶液来甲基化。将混合物振摇过夜，然后
洗涤树脂且操作用新鲜试剂重复。为了裂解，树脂用TFA处理2小时，真空除去TFA且将残余物溶于50％TFA水溶液。将溶液加热至50℃且保持48小时，将TFA真空部分除去且冻
干水溶液。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：9.8mg。
+
洗涤树脂且操作用新鲜试剂重复。为了裂解，树脂用TFA处理2小时，真空除去TFA且将残余物溶于50％TFA水溶液。将溶液加热至50℃且保持48小时，将TFA真空部分除去且冻
干水溶液。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：9.8mg。
+
[0755] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.41min；m/z＝445.2[MH]1
[0756] H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2 ％ TFA):δ ＝ 2.28(s,3H)；2.75(s,3H)；3.04(t,J＝ 6.78Hz,2H)；3.30-3.41(m,2H)；3.52-3.63(m,2H)；4.21(t,J ＝ 6.88Hz,2H)；6.61-6.71(m,1H)；7.03(d,J＝7.16Hz,1H)；7.10-7.25(m,7H)；7.37(d,J＝ 1.70Hz,1H)；
7.47(dd,J＝8.19/1.79Hz,1H)；8.49(br s,1H)
7.47(dd,J＝8.19/1.79Hz,1H)；8.49(br s,1H)
[0757] 实施例165
[0758] 2-[4-二甲基氨基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0759]
[0760] 标题化合物类似于实施例164使用0.12g树脂(0.5mmol/g)来制备，且甲基化操作用新鲜试剂再重复三次，从而将中间体甲基氨基化合物完全转化为二甲基氨基化合物。产量：6.6mg。
+
+
[0761] LC/MS(方法LC7):Rt＝3.37min；m/z＝459.2[MH]1
[0762] H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2 ％ TFA):δ ＝ 2.28(s,3H)；3.04(s,6H)；3.12(t,J＝ 6.50Hz,2H)；3.33-3.44(m,2H)；3.62(d,J ＝ 16.77Hz,2H)；4.43(t,J ＝ 6.69Hz,2H)；7.04(d,J＝6.97Hz,1H)；7.11-7.27(m,7H)；7.55-7.71(m,3H)；8.93(s,1H)
[0763] 实施例166
[0764] 2-[4-异丙基氨基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0765]
[0766] 标题化合物类似于实施例163使用0.25g树脂(0.5mmol/g)来制备。还原硝基后，氨基使用2-甲氧基丙烯(10当量)在DCM和ACN(3:1)的2ml混合物(含有2％乙酸)
中的溶液和1M氰基硼氢化钠在THF中的1ml溶液来烷基化。烷基化用新鲜试剂重复三次。
类似于实施例164进行裂解和后处理。产量：13.4mg。
中的溶液和1M氰基硼氢化钠在THF中的1ml溶液来烷基化。烷基化用新鲜试剂重复三次。
类似于实施例164进行裂解和后处理。产量：13.4mg。
[0767] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.19min；m/z＝473.2[MH+]
[0768] 实施例167
[0769] 2-{3-[2-(2-氟-苯基)-2-羟基-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0770]
[0771] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.25g树脂(0.5mmol/g)来制备。将2-氨基-茚满-2-羧酸部分连接至树脂，然后用3-羟基-4-甲氧基-苯甲酸酰化且用50％哌啶在DMF中的溶液处理2小时。用DMF和DCM充分洗涤后，在1,8-二氮杂二环
[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；3当量)/3mlDCM存在下使树脂与2-溴-1-(2-氟-苯基)-乙
酮(3当量)在室温反应过夜。化合物用纯TFA处理2小时而与树脂裂解，且真空蒸发TFA。
将粗中间体产物溶于4ml THF，添加10mg硼氢化锂且将反应混合物振摇3小时。然后反应混合物用乙酸淬灭，蒸发至干，且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：
3.7mg。
[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；3当量)/3mlDCM存在下使树脂与2-溴-1-(2-氟-苯基)-乙
酮(3当量)在室温反应过夜。化合物用纯TFA处理2小时而与树脂裂解，且真空蒸发TFA。
将粗中间体产物溶于4ml THF，添加10mg硼氢化锂且将反应混合物振摇3小时。然后反应混合物用乙酸淬灭，蒸发至干，且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：
3.7mg。
[0772] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.01min；m/z＝466.2[MH+]
[0773] 实施例168
[0774] 2-[4-氰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0775]
[0776] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.3g树脂(0.75mmol/g)来制备。在酰化步骤中使用3-羟基-4-碘-苯甲酸。最后带有碘代化合物的树脂在微波反应器(90W)中在DMF/EDIA(2:1,5ml)中在150℃用氰化锌和四(三苯基膦)钯(0)处理10分
钟。树脂用DCM倾析，然后用DMF和DCM充分洗涤，且产物用纯TFA裂解2小时。真空除去TFA，将残余物溶于50％TFA水溶液且在50℃加热过夜。将TFA部分蒸发且将水溶液冻干。
化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：11.4mg。
钟。树脂用DCM倾析，然后用DMF和DCM充分洗涤，且产物用纯TFA裂解2小时。真空除去TFA，将残余物溶于50％TFA水溶液且在50℃加热过夜。将TFA部分蒸发且将水溶液冻干。
化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：11.4mg。
[0777] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.78min；m/z＝441.2[MH+]
[0778] 1H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2％TFA):δ＝2.28(s,3H)；3.05(t,J ＝6.69Hz,2H)；3.33-3.43(m,2H)；3.55-3.65(m,2H)；4.36(t,J＝6.59Hz,2H)；7.03(d,J＝ 7.16Hz,1H)；
7.09-7.26(m,7H)；7.49-7.58(m,2H)；7.80(d,J＝7.91Hz,1H)；9.04(s,1H)
7.09-7.26(m,7H)；7.49-7.58(m,2H)；7.80(d,J＝7.91Hz,1H)；9.04(s,1H)
[0779] 实施例169
[0780] 2-[4-甲氧基-3-(3-苯基-丙基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0781]
[0782] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.3g树脂(0.75mmol/g)来制备。使用3-碘-4-甲氧基-苯甲酸代替经羟基取代的苯甲酸作为酰化剂。最后带有碘
代化合物的树脂在Sonogashira条件下与3-苯基-1-丙炔(10当量)在4ml DMF中的溶
液及三乙胺(20当量)、碘化亚铜(I)(0.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当
量)反应。将反应混合物在室温振摇48小时。树脂用DMF和DCM洗涤且中间体产物用纯
TFA裂解2小时。真空除去TFA，将残余物溶于水/ACN(3:2)且冻干。将分离的中间体产物溶于6ml甲醇，添加100mg10％钯/炭，且将混合物在Parr反应器中在约3.5巴氢化2小
时。过滤后，蒸发甲醇且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：13.7mg。
代化合物的树脂在Sonogashira条件下与3-苯基-1-丙炔(10当量)在4ml DMF中的溶
液及三乙胺(20当量)、碘化亚铜(I)(0.1当量)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当
量)反应。将反应混合物在室温振摇48小时。树脂用DMF和DCM洗涤且中间体产物用纯
TFA裂解2小时。真空除去TFA，将残余物溶于水/ACN(3:2)且冻干。将分离的中间体产物溶于6ml甲醇，添加100mg10％钯/炭，且将混合物在Parr反应器中在约3.5巴氢化2小
时。过滤后，蒸发甲醇且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：13.7mg。
[0783] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.97min；m/z＝430.2[MH+]
[0784] 1H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2 ％ TFA):δ ＝ 1.83(dq,J ＝ 7.91,7.66Hz,2H)；2.59(q,J ＝ 7.72Hz,4H)；3.31-3.45(m,2H)；3.52-3.63(m,2H)；3.81(s,3H)；
6.98(d,J ＝ 8.67Hz,1H)；7.08-7.32(m,10H)；7.66(d,J ＝ 2.26Hz,1H)；7.74(dd,J ＝
8.48/2.26Hz,1H)；8.62(s,1H)
6.98(d,J ＝ 8.67Hz,1H)；7.08-7.32(m,10H)；7.66(d,J ＝ 2.26Hz,1H)；7.74(dd,J ＝
8.48/2.26Hz,1H)；8.62(s,1H)
[0785] 实施例170
[0786] 2-[4-乙酰基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0787]
[0788] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.3g树脂(0.75mmol/g)来制备。在酰化步骤中使用3-羟基-4-碘-苯甲酸。最后带有碘代化合物的树脂与三甲基甲硅烷基乙炔(10当量)在4ml DMF中的溶液及三乙胺(20当量)、碘化亚铜(I)(0.1当量)
和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在室温反应过夜。树脂用DMF和THF洗涤且
用1M四丁基氟化铵在THF中的溶液处理30分钟。用DCM、10％乙酸/DCM和DCM充分洗涤
后，化合物用纯TFA处理2小时而与树脂裂解。羧酰胺根据实施例125中描述的一般方法来转化为羧酸，且标题化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：5.8mg。
+
和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.1当量)在室温反应过夜。树脂用DMF和THF洗涤且
用1M四丁基氟化铵在THF中的溶液处理30分钟。用DCM、10％乙酸/DCM和DCM充分洗涤
后，化合物用纯TFA处理2小时而与树脂裂解。羧酰胺根据实施例125中描述的一般方法来转化为羧酸，且标题化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：5.8mg。
+
[0789] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.77min；m/z＝458.2[MH]
[0790] 实施例171
[0791] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0792]
[0793] 标题化合物根据实施例125中描述的一般方法使用0.5g树脂(0.75mmol/g)来制备。4-甲氧基-3-硝基-苯甲酸代替经羟基取代的苯甲酸在酰化步骤中使用，且硝基随后用1M二氯化锡(II)二水合物在DMF中的溶液还原过夜。树脂用DMF和DCM洗涤且与
2,4-二硝基-苯磺酰氯(5当量)和2,6-二甲基吡啶(10当量)在5ml DCM中的溶液反
应5小时。用DCM和THF洗涤后，将三苯基膦(10当量)和2-(3-甲基苯基)-乙醇(10当
量)在THF中的溶液添加至树脂中且将浆液冷却至0℃。将DIAD添加至冷却的混合物中且将反应混合物在室温振摇过夜。树脂用DCM洗涤且用巯基乙酸(5当量)和三乙胺(10当
量)/DCM处理10分钟。所述步骤用新鲜溶液重复。树脂用DMF和DCM洗涤。化合物用纯
TFA处理2小时而与树脂裂解，羧酰胺根据实施例125中描述的一般方法来转化为羧酸，且标题化合物通过制备性RPHPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：36.4mg。
+
2,4-二硝基-苯磺酰氯(5当量)和2,6-二甲基吡啶(10当量)在5ml DCM中的溶液反
应5小时。用DCM和THF洗涤后，将三苯基膦(10当量)和2-(3-甲基苯基)-乙醇(10当
量)在THF中的溶液添加至树脂中且将浆液冷却至0℃。将DIAD添加至冷却的混合物中且将反应混合物在室温振摇过夜。树脂用DCM洗涤且用巯基乙酸(5当量)和三乙胺(10当
量)/DCM处理10分钟。所述步骤用新鲜溶液重复。树脂用DMF和DCM洗涤。化合物用纯
TFA处理2小时而与树脂裂解，羧酰胺根据实施例125中描述的一般方法来转化为羧酸，且标题化合物通过制备性RPHPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：36.4mg。
+
[0794] LC/MS(方法LC7):Rt＝3.80min；m/z＝445.2[MH]1
[0795] H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2 ％ TFA):δ ＝ 2.27(s,3H)；2.83-2.92(m,2H)；3.33-3.48(m,4H)；3.53-3.64(m,2H)；3.90(s,3H)；6.99-7.25(m,10H)；7.56(s,1H)；
7.63(s,1H)；8.72(s,1H)
7.63(s,1H)；8.72(s,1H)
[0796] 实施例172
[0797] 2-{4-甲氧基-3-[甲基-(2-间甲苯基-乙基)-氨基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0798]
[0799] 首先如实施例171中所述那样使用0.25g树脂(0.75mmol/g)来进行合成。随后为了进行N-甲基化，树脂用37％甲醛水溶液(10当量)在DCM/ACN(3:1)(含有2％乙酸)
中的溶液和1M氰基硼氢化钠在THF中的1.5ml溶液处理过夜。甲基化反应用新鲜试剂重
复三次。如实施例171中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：21.4mg。
中的溶液和1M氰基硼氢化钠在THF中的1.5ml溶液处理过夜。甲基化反应用新鲜试剂重
复三次。如实施例171中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：21.4mg。
[0800] LC/MS(方法LC7):Rt＝3.19min；m/z＝459.2[MH+]
[0801] 1H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2％TFA):δ＝2.22(s,3H)；2.72(t,J ＝7.82Hz,2H)；3.23(s,3H)；3.34-3.45(m,2H)；3.63(d,J ＝ 16.95Hz,2H)；3.78(t,J ＝ 8.67Hz,2H)；
3.99(s,3H)；6.89-6.96(m,2H)；7.00(d,J ＝ 7.91Hz,1H)；7.10-7.29(m,6H)；7.33(d,J ＝
8.85Hz,1H)；8.04(dd,J＝8.67/1.70Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.84(s,1H)
3.99(s,3H)；6.89-6.96(m,2H)；7.00(d,J ＝ 7.91Hz,1H)；7.10-7.29(m,6H)；7.33(d,J ＝
8.85Hz,1H)；8.04(dd,J＝8.67/1.70Hz,1H)；8.16(s,1H)；8.84(s,1H)
[0802] 实施例173
[0803] 2-[4-氰基-3-(2-间甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0804]
[0805] 0.1g PL Wang树脂(Polymer Laboratories,Amherst,MA,USA；1.7mmol/g)用经FMOC保护的2-氨基-茚满-2-羧酸(3当量)在DIC(3当量)、HOBT(3当量)和1-甲基咪唑存在下在DMF中酰化过夜。FMOC保护基通过用50％哌啶在DMF中的溶液处理而除去，且所得到的氨基酸用4-氰基-3-氟苯甲酸(3当量)在DIC(3当量)和HOBT(3当量)存在下
在DMF中酰化。树脂在室温用1M 2-(3-甲基-苯基)-乙基胺在DMF中的溶液处理过夜。
反应用新鲜胺溶液重复。树脂用DMF和DCM洗涤且化合物用纯TFA处理1.5小时而与树脂
裂解。真空除去TFA且化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：9.7mg。
+
在DMF中酰化。树脂在室温用1M 2-(3-甲基-苯基)-乙基胺在DMF中的溶液处理过夜。
反应用新鲜胺溶液重复。树脂用DMF和DCM洗涤且化合物用纯TFA处理1.5小时而与树脂
裂解。真空除去TFA且化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：9.7mg。
+
[0806] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.66min；m/z＝440.2[MH]1
[0807] H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2％TFA):δ＝2.27(s,3H)；2.83(t,J ＝7.44Hz,2H)；3.33-3.47(m,4H)；3.54-3.65(m,2H)；6.98-7.11(m,4H)；7.11-7.26(m,7H)；7.54(d,J ＝
8.10Hz,1H)；8.95(s,1H)
8.10Hz,1H)；8.95(s,1H)
[0808] 实施例174
[0809] 2-[4-氰基-3-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0810]
[0811] 如实施例174中所述那样使用0.15g PL Wang树脂(1.7mmol/g)来进行合成。在最后步骤中使树脂与3-苯基-吡咯烷(8当量)而非2-(3-甲基-苯基)-乙基胺在二甲基乙酰胺中在90℃反应过夜。如实施例173中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。
[0812] 产量：11.3mg。+
[0813] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.82min；m/z＝452.2[MH]
[0814] 实施例175
[0815] 2-{4-氰基-3-[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0816]
[0817] 如实施例173中所述那样使用0.1g PL Wang树脂(1.7mmol/g)来进行合成。在最后步骤中使树脂与2-(2-氟苯基)-乙基胺(10当量)而非2-(3-甲基-苯基)-乙基胺
在微波反应器中在二甲基乙酰胺中在150℃反应1小时。如实施例173中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：1.7mg。
在微波反应器中在二甲基乙酰胺中在150℃反应1小时。如实施例173中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：1.7mg。
[0818] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.51min；m/z＝444.2[MH+]
[0819] 实施例176
[0820] 2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0821]
[0822] 在0.15g PL Wang树脂(1.7mmol/g)上进行合成。如实施例173中所述那样对2-氨基-茚满-2-羧酸进行连接和用3-羟基-4-甲基苯甲酸进行酰化。酰化步骤后，树脂用THF洗涤且将三苯基膦(10当量)和2-(3-氯苯基)-乙醇(10当量)在THF中的溶液
添加至树脂中。将浆液冷却至0℃，将DIAD(10当量)添加至冷却的混合物中，且将反应混合物在室温振摇过夜。树脂用DCM洗涤。如实施例173中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：2.3mg。
添加至树脂中。将浆液冷却至0℃，将DIAD(10当量)添加至冷却的混合物中，且将反应混合物在室温振摇过夜。树脂用DCM洗涤。如实施例173中所述那样对化合物进行裂解、分离和纯化。产量：2.3mg。
[0823] LC/MS(方法LC7):Rt＝5.11min；m/z＝450.2[MH+]
[0824] 实施例177
[0825] 2-{3-[2-(2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0826]
[0827] 标题化合物如实施例176中所述那样来制备。产量：3.8mg。
[0828] LC/MS(方法LC7):Rt＝4.87min；m/z＝434.2[MH+]
[0829] 实施例178
[0830] 2-[4-乙氧基-3-(2-间甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0831]
[0832] 在0.15g PL Wang树脂(1.7mmol/g)上进行合成。如实施例173中所述那样对2-氨基-茚满-2-羧酸进行连接和使用4-氟-3-硝基-苯甲酸来进行酰化步骤。酰化步
骤后，在3ml二甲基乙酰胺中在二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5当量)存在下将树脂与乙
醇(5当量)一起振摇。树脂先后用DMF、10％乙酸/DMF、DMF和DCM洗涤。如实施例171
中所述那样用二氯化锡(II)对硝基进行还原、用2,4-二硝基-苯磺酰氯进行磺酰化、用
2-(3-甲基苯基)-乙醇进行烷基化和除去磺酰基，且化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：2.4mg。
骤后，在3ml二甲基乙酰胺中在二(三甲基甲硅烷基)氨基钠(5当量)存在下将树脂与乙
醇(5当量)一起振摇。树脂先后用DMF、10％乙酸/DMF、DMF和DCM洗涤。如实施例171
中所述那样用二氯化锡(II)对硝基进行还原、用2,4-二硝基-苯磺酰氯进行磺酰化、用
2-(3-甲基苯基)-乙醇进行烷基化和除去磺酰基，且化合物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：2.4mg。
[0833] LC/MS(方法LC7):Rt＝3.73min；m/z＝459.2[MH+]
[0834] 实施例179
[0835] 2-[4-羟基-3-(2-间甲苯基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0836]
[0837] 将10mg实施例171的化合物溶于DCM且用200μl 1M三溴化硼在DCM中的溶液处理5小时。添加浓度为2M的碳酸钠溶液，且将混合物真空蒸发。产物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
[0838] LC/MS(方法LC7):Rt＝3.34；m/z＝431.2[MH+]
[0839] 1H-NMR(300MHz,D6-DMSO+2 ％ TFA):δ ＝ 2.21(s,3H)；2.81-2.92(m,2H)；3.24-3.37(m,2H)；3.37-3.48(m,2H)；3.48-3.60(m,2H) ；6.88-7.04(m,5H) ；
7.04-7.21(m,6H)；7.66-7.79(m,2H)；8.66(s,1H)
7.04-7.21(m,6H)；7.66-7.79(m,2H)；8.66(s,1H)
[0840] 实施例180
[0841] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基硫基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0842]
[0843] 步骤1：3-(5-羧基-2-甲氧基-苯基二硫基)-4-甲氧基-苯甲酸
[0844] 将45g(179.5mmol)3-氯磺酰基-4-甲氧基-苯甲酸悬浮于200ml乙酸且温热至40℃。然后历时15分钟添加85.1g(448.8mmol)二氯化锡(II)在100ml盐酸中的溶液且
将混合物回流搅拌2小时。将热溶液滴加至2000ml冰/水中。抽吸收集所形成的沉淀物，用水洗涤且干燥。得到32.8g标题化合物。
将混合物回流搅拌2小时。将热溶液滴加至2000ml冰/水中。抽吸收集所形成的沉淀物，用水洗涤且干燥。得到32.8g标题化合物。
[0845] 步骤2：4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基硫基)-苯甲酸
[0846] 将732.8mg(2mmol)步骤1的化合物溶于30ml无水甲醇且分份缓慢添加151.3mg(4mmol)硼氢化钠。搅拌过夜后，添加796.4mg(4mmol)1-(2-溴-乙基)-3-甲基-苯在10ml DCM中的溶液且将混合物搅拌过夜。然后添加202.4mg(4mmol)三乙胺，在室温继续搅拌2小时，并在40℃继续搅拌2小时。冷却后，混合物用碳酸氢钠溶液萃取且干燥和蒸发有机相。残余物在随后步骤中使用而无需进一步纯化。
[0847] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基硫基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0848] 将700mg步骤2的粗化合物溶于5ml DMF且添加598mg(4.63mmol)EDIA和968mg(2.55mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。然后添加527mg(2.32mmol)2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐在5ml DMF中的溶液。搅拌
过夜后，添加EA和氯化锂水溶液(4％)，分离有机相，用氯化锂溶液洗涤一次，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥且蒸发。将固体残余物溶于THF和水的9:1混合物(10ml)，且添加
131mg(5.47mmol)氢氧化锂。搅拌过夜后，将混合物蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到222mg标题化合物。
过夜后，添加EA和氯化锂水溶液(4％)，分离有机相，用氯化锂溶液洗涤一次，用碳酸氢钠溶液洗涤两次，干燥且蒸发。将固体残余物溶于THF和水的9:1混合物(10ml)，且添加
131mg(5.47mmol)氢氧化锂。搅拌过夜后，将混合物蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到222mg标题化合物。
[0849] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.97min；m/z＝462.23[MH+]
[0850] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.87(s,1H)；7.78(s,1H)；7.74(d,1H)；7.20-7.26(m,2H)；7.13-7.20(m,3H)；7.09(s,1H)；6.98-7.08(m,3H)；3.87(s,3H)；
3.60(d,2H)；3.18(d,2H)；2.82(t,2H)；2.29(s,3H)
3.60(d,2H)；3.18(d,2H)；2.82(t,2H)；2.29(s,3H)
[0851] 实施例181
[0852] 2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙基硫基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0853]
[0854] 标题化合物类似于实施例180在步骤2中使用1-(2-溴-乙基)-3-氯-苯代替1-(2-溴-乙基)-3-甲基-苯来得到。
+
+
[0855] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.97min；m/z＝482.19[MH]
[0856] 实施例182
[0857] 2-(3-苄基硫基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0858]
[0859] 标题化合物类似于实施例180在步骤2中使用苄基溴代替1-(2-溴-乙基)-3-甲基-苯来得到。
+
+
[0860] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.80min；m/z＝434.26[MH]
[0861] 实施例183
[0862] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙基磺酰基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0863]
[0864] 将 55mg(119.2mmol) 实 施 例 180 的 化 合 物 溶 于 5ml DCM 且 用88.2mg(357.6mmol)3-氯过氧苯甲酸在5ml DCM中的溶液处理。在室温搅拌过夜后，蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到28mg标题化合物。
[0865] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.68min；m/z＝494.25[MH+]
[0866] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；9.00(s,1H)；8.30(s,1H)；7.21-7.28(m,3H)；7.13-7.20(m,2H)；7.08(t,1H)；6.90-6.95(m,2H)；6.88(s,1H)；3.94(s,3H)；3.70(t,2H)；
3.60(d,2H)；3.42(d,2H)；2.82(t,2H)；2.18(s,3H)
3.60(d,2H)；3.42(d,2H)；2.82(t,2H)；2.18(s,3H)
[0867] 实施例184
[0868] 2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙基磺酰基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0869]
[0870] 标题化合物类似于实施例183起始于实施例181的化合物来得到。
[0871] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.69min；m/z＝514.20[MH+]
[0872] 实施例185
[0873] 2-[3-(2-间甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0874]
[0875] 步骤1：3-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酸
[0876] 将3.5g(17mmol)3-羟基-4-三氟甲基-苯甲酸(如WO 2006/128184中所述那样来制备)溶于35ml乙酸酐并加热至回流且保持3小时。添加60ml水并加热至回流且保持
10分钟。冷却和搅拌过夜后，抽吸收集所形成的沉淀物且干燥，得到3.0g标题化合物。
10分钟。冷却和搅拌过夜后，抽吸收集所形成的沉淀物且干燥，得到3.0g标题化合物。
[0877] 步骤2：2-(3-乙酰氧基-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0878] 向2.7g(10.9mmol)步骤1的化合物在16.3ml 2M草酰氯在DCM(32.6mmol)中的溶液中的溶液中添加80mg DMF且将混合物在室温搅拌30分钟。蒸发溶剂，添加20ml DCM且将混合物再次蒸发。将残余物溶于20ml DCM且在0℃历时5分钟将溶液添加至
2.48g(10.9mmol)2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐在50ml DCM和30ml饱和碳酸氢钠溶
液中的溶液中。搅拌过夜后，分离各相，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)。得到1.1g标题化合物。
2.48g(10.9mmol)2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐在50ml DCM和30ml饱和碳酸氢钠溶
液中的溶液中。搅拌过夜后，分离各相，有机相用硫酸钠干燥，蒸发，且残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)。得到1.1g标题化合物。
[0879] 步骤3：2-[3-(2-间甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0880] 将200mg(0.48mmol)步骤2的化合物溶于5ml甲醇，添加13.1mg(0.1mmol)碳酸钾且将混合物搅拌30分钟。混合物用1N盐酸酸化且用20ml EA分份萃取三次。干燥合并的有机相且蒸发。将残余物溶于5ml THF，添加96.9mg(0.71mmol)2-(3-甲基苯基)-乙醇和186.7mg(0.71mmol)三苯基膦，将混合物在冰浴中冷却，且添加191.9mg(0.95mmol)DIAD。
搅拌过夜后，将混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到
104mg标题化合物。
搅拌过夜后，将混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到
104mg标题化合物。
[0881] 步骤4：2-[3-(2-间甲苯基-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0882] 标题化合物类似于实施例180的步骤3由步骤3的化合物通过用氢氧化锂水解而得到。
[0883] LC/MS(方法LC3):Rt＝2.15min；m/z＝484.19[MH+]
[0884] 1H-NMR:δ ＝ 12.50(br s,1H)；9.00(s,1H)；7.69(d,1H)；7.59(s,1H)；7.55(d,1H)；7.20-7.26(m,2H)；7.13-7.20(m,4H)；7.11(d,1H)；7.03(d,1H)；4.35(t,2H)；
3.60(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(t,2H)；2.29(s,3H)
3.60(d,2H)；3.39(d,2H)；3.02(t,2H)；2.29(s,3H)
[0885] 表6中所列的式It实施例化合物类似于实施例185通过在步骤3中使用相应的2-(取代的苯基)-乙醇代替2-(3-甲基苯基)-乙醇来制备。可将这些化合物称为
96
2-{3-[2-(R )-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，例如在实施例
186的情况下称为2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚
满-2-羧酸。
96
2-{3-[2-(R )-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸，例如在实施例
186的情况下称为2-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚
满-2-羧酸。
[0886]
[0887] 表6.式It实施例化合物
[0888]实施例 R96 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
186 3-氯-苯基 LC3 504.24 2.15
187 2-氯-6-氟-苯基 LC3 522.04 2.10
188 2,5-二氟-苯基 LC3 506.07 2.03
189 5-氯-2-氟-苯基 LC3 522.06 2.12
190 3-甲基-吡嗪-2-基 LC3 486.23 1.67
191 2-氟-5-三氟甲基-苯基 LC3 556.26 2.14
192 2-氟-5-甲基-苯基 LC4 502.17 2.67
186 3-氯-苯基 LC3 504.24 2.15
187 2-氯-6-氟-苯基 LC3 522.04 2.10
188 2,5-二氟-苯基 LC3 506.07 2.03
189 5-氯-2-氟-苯基 LC3 522.06 2.12
190 3-甲基-吡嗪-2-基 LC3 486.23 1.67
191 2-氟-5-三氟甲基-苯基 LC3 556.26 2.14
192 2-氟-5-甲基-苯基 LC4 502.17 2.67
[0889] 实施例193
[0890] 2-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0891]
[0892] 步骤1：2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙醇
[0893] 将5g(26.51mmol)5-氯-2-氟-苯基乙酸在60ml THF中的溶液滴 加至2.012g(53.02mmol)氢化锂铝在26.5ml THF中的悬浮液中。添加30ml THF，且将混合物加热回流3小时。冷却至0℃后，小心添加929.7mg(16.57mmol)氢氧化钾在4ml水中的溶液且将混合物在室温搅拌过夜。抽吸滤出所形成的沉淀物且用THF洗涤。合并的滤液用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇98:2)，得到3.8g标题化合物。
[0894] 步骤2：2-{3-[2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0895] 标题化合物类似于实施例185在步骤3中使用2-(5-氯-2-氟-苯基)-乙醇代替2-(3-甲基苯基)-乙醇来得到。
[0896] LC/MS(方法LC4):Rt＝2.35min；m/z＝484.13[MH+]
[0897] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.61(s,1H)；7.55(m,1H)7.50(d,1H)；7.45(s,1H)；7.30-7.37(m,1H)；7.18-7.26(m,3H)；7.11-7.19(m,2H)；7.00(d,1H)；
4.21(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；3.35(d,2H)；3.06(t,2H)
4.21(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；3.35(d,2H)；3.06(t,2H)
[0898] 实施例194
[0899] 2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0900]
[0901] 步骤1：2-(3-溴-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[0902] 将3-溴-4-甲氧基苯甲酸(22.8g,98.8mmol)溶于亚硫酰氯(42ml)且在60℃搅拌30分钟。真空蒸发挥发物且残余物用二噁烷萃取。将所得到的酰氯溶于DCM(50ml)。
将2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(15.0g,65.9mmol)悬浮于DCM(100ml)，添加
EDIA(10.2g,79.1mmol)，将混合物在冰浴中冷却，且缓慢添加上述酰氯溶液。将混合物在室温搅拌过夜且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇梯度)且随后从EA中结晶，得到21.8g标题化合物。
将2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐(15.0g,65.9mmol)悬浮于DCM(100ml)，添加
EDIA(10.2g,79.1mmol)，将混合物在冰浴中冷却，且缓慢添加上述酰氯溶液。将混合物在室温搅拌过夜且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇梯度)且随后从EA中结晶，得到21.8g标题化合物。
[0903] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.495min；m/z＝404.0/406.0[MH+]
[0904] 步骤2：2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[0905] 将300mg(0.74mmol)步骤1的化合物和90.1mg(0.89mmol)三乙胺溶于10ml无水甲苯。添加171.5mg(148μmol)四(三苯基膦)钯(0)和14.1mg(74μmol)碘化亚铜(I)，
且将混合物搅拌30分钟。随后添加126.2mg(0.74mmol)1-乙炔基-4-三氟甲基-苯并将
混合物加热至100℃且保持10小时。过滤混合物，蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到40mg标题化合物。
且将混合物搅拌30分钟。随后添加126.2mg(0.74mmol)1-乙炔基-4-三氟甲基-苯并将
混合物加热至100℃且保持10小时。过滤混合物，蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到40mg标题化合物。
[0906] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(4-三氟甲基-苯基乙炔基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0907] 标题化合物类似于实施例180的步骤3由步骤2的化合物通过用氢氧化锂水解来得到，且通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇98:2)。产量：32mg。
[0908] LC/MS(方法LC4):Rt＝2.57min；m/z＝480.17[MH+]
[0909] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.80(s,1H)；8.09(s,1H)；7.94(d,1H)；7.80(d,2H)；7.74(d,2H)；7.60-7.65(m,1H)；7.13-7.25(m,4H)；3.91(s,3H)；3.57(d,2H)；
3.40(d,2H)
3.40(d,2H)
[0910] 实施例195
[0911] 2-[3-(4-叔丁基-苯基乙炔基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0912]
[0913] 标题化合物类似于实施例194使用1-叔丁基-4-乙炔基-苯代替1-乙炔基-4-三氟甲基-苯来得到。
[0914] LC/MS(方法LC4):Rt＝2.79min；m/z＝486.24[MH+]
[0915] 实施例196
[0916] 2-[(3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸
[0917]
[0918] 在 氩 气 气 氛 下 将 250mg(0.62mmol)实 施 例 194步 骤 1的 化 合 物 和152.1mg(0.93mmol)3-异丙基苯基硼酸溶于5ml DMF和5ml甲苯。添加187.9mg(1.24mmol)氟化铯和35.73mg(0.05mmol)四(三苯基膦)钯(0)，且将混合物在100℃搅拌过夜。冷却后，过滤混合物且蒸发溶剂。将所得到的2-[(3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯溶于THF和水(9:1)的混合物(10ml)，添加42.2mg(1.80mmol)氢氧化锂且将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。
得到71mg标题化合物。
得到71mg标题化合物。
[0919] LC/MS(方法LC4):Rt＝2.50min；m/z＝430.30[MH+]
[0920] 1H-NMR:δ ＝ 12.5(br s,1H)；8.72(s,1H)；7.89(d,1H)；7.80(s,1H)；7.13-7.37(m,9H)；3.81(s,3H)；3.60(d,2H)；2.92(m,1H)；1.24(d,6H)
[0921] 表7中所列的式Iu实施例化合物类似于实施例196使用相应的取代的苯基硼酸代替3-异丙基苯基硼酸来制备。在实施例198和199的情况下，中间体2-[(取代的联
苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯在水解前通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯
度)。可将这些化合物称为2-[(取代的联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实
97
施例199(其中基团R 为3-氰基甲基-苯基)的情况下称为2-[(3’-氰基甲基-6-甲氧
基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，且根据命名法规则，因此将式Iu中所示的基
97
团3-(R )-4-甲氧基-苯基-C(O)称为3’-氰基甲基-6-甲氧基-联苯-3-羰基。
苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯在水解前通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯
度)。可将这些化合物称为2-[(取代的联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实
97
施例199(其中基团R 为3-氰基甲基-苯基)的情况下称为2-[(3’-氰基甲基-6-甲氧
基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，且根据命名法规则，因此将式Iu中所示的基
97
团3-(R )-4-甲氧基-苯基-C(O)称为3’-氰基甲基-6-甲氧基-联苯-3-羰基。
[0922]
[0923] 表7.式Iu实施例化合物
[0924]实施例 R97 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
197 4-异丁基-苯基 LC4 444.32 2.70
198 3-氯-苯基 LC4 422.22 2.32
199 3-氰基甲基-苯基 LC4 427.27 1.99
200 3-三氟甲基-苯基 LC4 456.24 2.38
201 4-叔丁基-苯基 LC4 444.32 2.63
202 3-乙基-苯基 LC3 416.32 1.95
203 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 LC10 510.22 2.30
197 4-异丁基-苯基 LC4 444.32 2.70
198 3-氯-苯基 LC4 422.22 2.32
199 3-氰基甲基-苯基 LC4 427.27 1.99
200 3-三氟甲基-苯基 LC4 456.24 2.38
201 4-叔丁基-苯基 LC4 444.32 2.63
202 3-乙基-苯基 LC3 416.32 1.95
203 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 LC10 510.22 2.30
[0925] 实施例204
[0926] 2-{3-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0927]
[0928] 步骤1：2-{3-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸甲酯
[0929] 将300.1mg(0.88mmol)2-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯、208.6mg(1.32mmol)2-(2,5-二氟-苯基)-乙醇和346mg(1.32mmol)三苯基膦溶于10ml THF。将混合物在冰浴中冷却，且添加355.5mg(1.76mmol)DIAD。搅拌过夜后，将混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到340mg标题化合物。
[0930] 步骤2：2-{3-[2-(2,5-二氟-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0931] 标题化合物类似于实施例180的步骤3由步骤1的化合物通过用氢氧化锂水解来得到，且通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。产量：260mg。
[0932] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.81min；m/z＝468.11[MH+]
[0933] 1H-NMR:δ ＝ 12.5(br s,1H)；8.63(s,1H)；7.51(d,1H)；7.44(s,1H)；7.30-7.10(m,6H)；7.00(d,1H)；4.22(t,2H)；3.79(s,3H)；3.59(d,2H)；3.38(d,2H)；
3.08(t,2H)
3.08(t,2H)
[0934] 实施例205
[0935] 2-{3-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0936]
[0937] 标题化合物类似于实施例204在步骤1中使用2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙醇代替2-(2,5-二氟-苯基)-乙醇来得到。
[0938] LC/MS(方法LC3):Rt＝1.22min；m/z＝461.34[MH+]
[0939] 实施例206
[0940] 2-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0941]
[0942] 标题化合物类似于实施例204在步骤1中使用2-(4-甲基-噻唑-5-基)-乙醇代替2-(2,5-二氟-苯基)-乙醇来得到。
[0943] LC/MS(方法LC4):Rt＝2.70min；m/z＝453.11[MH+]
[0944] 实施例207
[0945] 6-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-6,7-二氢-5H-环戊并吡嗪-6-羧酸
[0946]
[0947] 标题化合物类似于实施例97和98由2,3-二(氯甲基)-吡嗪(K.Yoshiizumi等人,Bioorg.Med.Chem.11(2003),433-450)在初始环化步骤中使用N-甲基吡咯烷酮代替
DMF作为溶剂来得到。中间体氨基酸酯未经纯化即以粗物质的形式使用。
DMF作为溶剂来得到。中间体氨基酸酯未经纯化即以粗物质的形式使用。
[0948] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.32min；m/z＝448.0[MH+]
[0949] 实施例208
[0950] 2-{[6-甲氧基-5-(2-间甲苯基-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[0951]
[0952] 6-氯-5-硝基-吡啶-3-羧酸甲酯根据WO 2005/021544中描述的步骤来制备，且根据WO 95/04045中描述的步骤来转化为5-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯，然后其如下转化为标题化合物：类似于实施例1的步骤1用2-间甲苯基-乙醇进行醚化，类似于实施例2水解酯基，类似于实施例15的步骤1使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸
甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解酯基。
甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解酯基。
[0953] 1H-NMR:δ ＝ 12.5(s,1H)；8.75(s,1H) ；8.21(d,1H) ；7.63(d,1H) ；7.75-7.13(m,6H)；7.11(d,1H)；7.02(d,1H)；4.21(t,2H)；3.91(s,3H)；3.61(d,2H)；
3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.28(s,3H)
3.37(d,2H)；3.01(t,2H)；2.28(s,3H)
[0954] 实施例209
[0955] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1-甲基-茚满-2-羧酸
[0956]
[0957] 步骤1：1-(1-氯-乙基)-2-氯甲基-苯
[0958] 将1-(2-羟基甲基-苯基)-乙醇(根据P.Canonne等人,Tetrahedron44(1988),2903-2912中描述的步骤来制备)(0.376g,2.47mmol)溶于DCM。添加亚硫酰氯
(2.94g,24mmol)且反应1小时。将混合物分配于EA和过量碳酸氢钠水溶液之间。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发至干。残余物通过硅胶色谱(HEP)纯化，得到
0.228g标题化合物。
(2.94g,24mmol)且反应1小时。将混合物分配于EA和过量碳酸氢钠水溶液之间。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空蒸发至干。残余物通过硅胶色谱(HEP)纯化，得到
0.228g标题化合物。
[0959] 1H-NMR:δ ＝ 7.68(dd,1H)；7.46-7.41(m,2H)；7.35(dd,1H)；5.66(q,1H)；4.95(d,1H)；4.90(d,1H)；1.82(d,3H)
[0960] 步骤2：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1-甲基-茚满-2-羧酸
[0961] 标题化合物类似于实施例97和98由步骤1的化合物在初始环化步骤中使用N-甲基吡咯烷酮代替DMF作为溶剂来得到。中间体氨基酸酯未经纯化即以粗物质的形式使用。
[0962] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.66min；m/z＝460.2[MH+]
[0963] 实施例210
[0964] 2-(3-{2-[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0965]
[0966] 步骤1：2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-丙二酸二甲酯
[0967] 在氩气气氛下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.104g,0.113mmol)、三(叔丁基)鏻四氟硼酸盐(65.8mg,0.227mmol)和氢化钠(295mg,浓度为60％的矿物油分散液)添加至烧瓶中。将(3-溴苯基)乙酸甲酯(1.30g,5.67mmol)溶于THF(10ml)且添加至上述混
合物中。随后添加丙二酸二甲酯(0.995g,7.37mmol)且将混合物回流搅拌过夜。混合物经小硅胶塞过滤，蒸发至干且残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化，得到0.704g标题化合物。
合物中。随后添加丙二酸二甲酯(0.995g,7.37mmol)且将混合物回流搅拌过夜。混合物经小硅胶塞过滤，蒸发至干且残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化，得到0.704g标题化合物。
[0968] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.28min；m/z＝281.1[MH+]
[0969] 步骤2：2-(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯
[0970] 将步骤1的化合物(0.353g,1.26mmol)溶于DMF(1.5ml)，添加叔丁醇钾(151mg,1.32mmol)，将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加碘甲烷(0.542g,3.78mmol)。将混合物在室温搅拌3小时且分配于EA和2N盐酸之间。合并的萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到
0.128g标题化合物。
0.128g标题化合物。
[0971] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.36min；m/z＝295.0[MH+]
[0972] 步骤3：2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙-1,3-二醇
[0973] 将步骤2的化合物(0.128g,0.435mmol)溶于2ml THF且小心添加至氢化锂铝(174mg,4.35mmol)在THF中的冰冷悬浮液中。几分钟后，添加乙醚(12ml)然后添加200μl EA。随后缓慢且小心添加水直到铝盐在烧瓶底部形成浅灰色物质。倾析上清液且残余物用EA洗涤。合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物无需进一步纯化即用于下一步骤。
[0974] LC/MS(方法LC1):Rt＝0.69min；m/z＝228.1[MNH4+]
[0975] 步骤4：2-(3-{2-[3-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[0976] 类似于实施例94的步骤1使步骤3的化合物与3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯反应。标题化合物类似于实施例15的步骤1由所得到的中间体来制备。
[0977] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.28min；m/z＝520.1[MH+]
[0978] 实施例211
[0979] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-八氢-茚-2-羧酸
[0980]
[0981] 将乙酰氯(22mg,0.282mmol)小心溶于乙醇(2ml)。添加2-氨基-茚满-2-羧酸(50mg,0.282mmol)和二氧化铂(25mg)，且将混合物在室温在5巴的氢气压力下氢化5小
时。溶液经小硅藻土塞过滤且蒸发至干。为了转化为2-氨基-八氢茚-2-羧酸甲酯，将残余物悬浮于甲醇(2ml)，添加亚硫酰氯(0.5ml)且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干，得到99mg粗物质，其无需进一步纯化即用于下一步骤。标题化合物类似于实施例15的步骤1由所得到的中间体来制备且类似于实施例2水解酯基。
时。溶液经小硅藻土塞过滤且蒸发至干。为了转化为2-氨基-八氢茚-2-羧酸甲酯，将残余物悬浮于甲醇(2ml)，添加亚硫酰氯(0.5ml)且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干，得到99mg粗物质，其无需进一步纯化即用于下一步骤。标题化合物类似于实施例15的步骤1由所得到的中间体来制备且类似于实施例2水解酯基。
[0982] 1H-NMR:δ ＝ 12.0(s,1H)；8.40(s,1H)；7.48(dd,1H) ；7.41(dd,1H)；7.22-7.16(m,2H)；7.11(d,1H)；7.04(d,1H)；7.00(d,1H)；4.18(t,2H)；3.80(s,3H)；
3.01(t,2H)；2.29(s,3H)；2.20-2.00(m,6H)；1.53-1.40(m,6H)；1.32-1.20(m,2H)
3.01(t,2H)；2.29(s,3H)；2.20-2.00(m,6H)；1.53-1.40(m,6H)；1.32-1.20(m,2H)
[0983] 实施例212
[0984] 2-{3-[2-(3-氯-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0985]
[0986] 步骤1：2-(3-氯-苯基)-2,2-二氟-乙醇
[0987] 将1.00g(4.26mmol)(3-氯-苯基)-二氟-乙酸乙酯(根据WO 2006/122788中描述的步骤来制备)溶于100ml甲醇且在冰浴中用120mg(0.75mmol)硼氢化钠处理。搅拌过夜后，将混合物蒸发且残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇98:2)，得到700mg标题化合物。
[0988] 步骤2：三氟甲磺酸2-(3-氯-苯基)-2,2-二氟-乙基酯
[0989] 将700mg(3.64mmol)步骤1的化合物溶于10ml DCM且在0℃用78μl(4.36mmol)EDIA和1.23g(4.36mmol)三氟甲磺酸酐处理。反应完成(通过薄层色谱(DCM/甲醇98:2)
来监测)后，将混合物倒在水上且分离各相。有机相用饱和氯化钠溶液清洗一次，用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM)，得到450mg标题化合物。
来监测)后，将混合物倒在水上且分离各相。有机相用饱和氯化钠溶液清洗一次，用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM)，得到450mg标题化合物。
[0990] 步骤3：2-{3-[2-(3-氯-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸甲酯
[0991] 向230mg(0.67mmol)2-(3-羟基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯和227mg(1.62mmol)碳酸钾在6ml丙酮和1.7ml DMF中的混合物中缓慢添加
437mg(1.65mmol)步骤2化合物的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，然后蒸发。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到20mg标题化合物。
437mg(1.65mmol)步骤2化合物的溶液。将反应混合物在室温搅拌3天，然后蒸发。残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到20mg标题化合物。
[0992] 步骤4：2-{3-[2-(3-氯-苯基)-2,2-二氟-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[0993] 将20mg步骤3的化合物溶于THF和水(9:1)的混合物(5ml)，且添加1.9mg(77.5μmol)氢氧化锂。在室温搅拌3天后，混合物用1M盐酸酸化并蒸发。残余物通过硅胶色谱(DCM/甲醇95:5)和RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到8mg标题化合物。
[0994] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.64min；m/z＝502.10[MH+]
[0995] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.75(s,1H)；7.50-7.65(m,4H)；7.48(s,1H)；7.23(m,2H)7.17(m,2H)；7.04(d,1H)；4.65(t,2H)；3.80(s,3H)；3.59(d,2H)；
3.38(d,2H)
3.38(d,2H)
[0996] 实施例213
[0997] 2-[3-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[0998]
[0999] 标题化合物类似于实施例212起始于2,2-二氟-2-苯基-乙醇来得到。
[1000] LC/MS(方法LC1):Rt＝1.53min；m/z＝468.15[MH+]
[1001] 1H-NMR:δ ＝ 12.45(br s,1H)；8.62(s,1H)；7.64(d,2H)；7.46-7.59(m,5H)；7.22(m,2H)7.17(m,2H)；7.04(d,1H)；4.60(t,2H)；3.80(s,3H)；3.58(d,2H)；3.38(d,2H)[1002] 实施例214
[1003] 4,7-二氟-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1004]
[1005] 步骤1：(3,6-二氟-2-羟基甲基-苯基)-甲醇
[1006] 将氢化锂铝(792mg,19.8mmol)悬浮于THF(6ml)且在冰浴中冷却。历时5分钟添加4,7-二氟-异苯并呋喃-1,3-二酮(730mg,3.97mmol)在THF(6ml)中的溶液。反应完成(5min)后，添加乙醚(30ml)。随后添加2ml EA以分解过量氢化锂铝，然后缓慢添加水直到铝盐沉淀。倾析上清液且沉淀物用EA洗涤两次。合并的萃取物用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到360mg标题化合物。
[1007] 1H-NMR:δ＝7.16(t,2H)；5.13(t,2H)；4.60(d,4H)
[1008] 步骤2：2,3-二(氯甲基)-1,4-二氟-苯
[1009] 在小瓶中将步骤1的化合物(360mg,2.07mmol)溶于乙酰氯(2.3ml)。10分钟后，添加氯化锌(843mg,6.21mmol)并将混合物在微波反应器中加热至130℃且保持30分钟。冷却后，将混合物分配于乙醚和饱和碳酸氢钠溶液之间且水相用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干，得到200mg标题化合物。
[1010] 1H-NMR:δ＝7.40(t,2H)；4.90(s,4H)
[1011] 步骤3：4,7-二氟-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1012] 类似于实施例97和98将步骤2的化合物转化为标题化合物。
[1013] LC/MS(方法LC13):Rt＝2.60min；m/z＝482.2[MH+]
[1014] 实施例215
[1015] 4-氟-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1016]
[1017] 标题化合物类似于实施例214起始于(3-氟-2-羟基甲基-苯基)-甲醇来制备。
[1018] LC/MS(方法LC11):Rt＝1.91min；m/z＝464.2[MH+]
[1019] 实施例216
[1020] 2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-4-甲基-茚满-2-羧酸
[1021]
[1022] 标题化合物类似于实施例214起始于4-甲基-异苯并呋喃-1,3-二酮来制备。
[1023] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.74min；m/z＝460.2[MH+]
[1024] 实施例217
[1025] 4-氯-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1026]
[1027] 标题化合物类似于实施例214起始于4-氯-异苯并呋喃-1,3-二酮来制备。
[1028] LC/MS(方法LC13):Rt＝2.67min；m/z＝480.2[MH+]
[1029] 实施例218
[1030] 5-氰基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1031]
[1032] 步骤1：5-溴-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯
[1033] 中间体4-溴-1,2-二(氯甲基)-苯类似于实施例214的步骤1和2起始于5-溴-3H-异苯并呋喃-1-酮来制备。类似于实施例97将中间体转化为标题化合物。
+
+
[1034] LC/MS(方法LC13):Rt＝3.03min；m/z＝552.2[MH]
[1035] 步骤2：5-氰基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯
[1036] 在150℃将步骤1的化合物(50mg,0.091mmol)添加至氰化锌(10.6mg,0.091mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(5.2mg,0.004mmol)在DMF(0.16ml)中的混合物中且搅拌2小时。冷却后，添加叔丁基甲基醚且混合物经硅藻土过滤。滤液用水洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干，得到标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
[1037] 步骤3：5-氰基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1038] 类似于实施例94的步骤3通过水解将步骤2的化合物转化为标题化合物。+
[1039] LC/MS(方法LC13):Rt＝2.54min；m/z＝471.3[MH]
[1040] 实施例219
[1041] 5-氨甲酰基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1042]
[1043] 类似于实施例98通过水解(水解时间为3小时)将实施例218步骤2的化合物转化为标题化合物。
[1044] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.68min；m/z＝489.3[MH+]
[1045] 实施例220
[1046] 1-羟基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1047]
[1048] 步骤1：2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-1-氧代-茚满-2-羧酸乙酯
[1049] 类似于实施例13的步骤2使2-氨基-1-氧代-茚满-2-羧酸乙酯(L.Benati等人,J.Org.Chem.64(1999),7836-7841)(460mg,2.10mmol)与4-甲氧基-3-(2-间甲苯
基-乙氧基)-苯甲酸反应，得到0.331g标题化合物。
基-乙氧基)-苯甲酸反应，得到0.331g标题化合物。
[1050] LC/MS(方法LC12):Rt＝4.09min；m/z＝488.2[MH+]
[1051] 步骤2：1-羟基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸乙酯
[1052] 将步骤1的化合物(0.439g,0.900mmol)溶于THF(4ml)。将混合物冷却至-30℃且添加硼氢化钠(35mg,0.90mmol)，然后滴加甲醇。30分钟后，将混合物分配于乙醚和2N盐酸之间，水相用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到标题化合物，其为立体异构体的混合物。
[1053] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.77min；m/z＝490.3[MH+]
[1054] 步骤3：1-羟基-2-[4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1055] 类似于实施例2将步骤2的化合物水解。通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到纯形式标题化合物(其为外消旋体)的一种非对映异构体(非对映异构体A)和另一种
非对映异构体与非对映异构体A的混合物(非对映异构体的相对立体化学是未知的)。
非对映异构体与非对映异构体A的混合物(非对映异构体的相对立体化学是未知的)。
[1056] 非对映异构体A：
[1057] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.43min；m/z＝462.2[MH+]
[1058] 1H-NMR:δ ＝ 12.1(br s,1H)；8.43(s,1H)；7.48(dd,1H)；7.41(d,1H)；7.32(dd,1H)；7.28-7.13(m,5H)；7.10(d,1H)；7.02(d,1H)；7.00(d,1H)；5.70(br s,1H)；
5.40(s,1H)；4.16(t,2H)；3.90(d,1H)；3.09(d,1H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
5.40(s,1H)；4.16(t,2H)；3.90(d,1H)；3.09(d,1H)；3.00(t,2H)；2.28(s,3H)
[1059] 实施例221
[1060] 2-{[5-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1061]
[1062] 步骤1：5-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯
[1063] 在氩气气氛下在烧瓶中将5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(W.J.Thompson和J.Gaudino,J.Org.Chem.49(1984),5237-5243)(100mg,0.406mmol)、3-异丙基苯基硼酸(73mg,0.447mmol)、三(叔丁基)鏻四氟硼酸盐(7mg,0.024mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(11mg,0.012mmol)和氟化钾(78mg,1.34mmol)的混合物悬浮于二噁烷(1.5ml)并
加热至45℃且保持3小时。冷却后，其经小硅胶塞过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化且随后进行RP HPLC(水/ACN梯度)，得到63mg标题化合物。
加热至45℃且保持3小时。冷却后，其经小硅胶塞过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化且随后进行RP HPLC(水/ACN梯度)，得到63mg标题化合物。
[1064] LC/MS(方法LC13):Rt＝2.95min；m/z＝286.1[MH+]
[1065] 步骤2：5-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸
[1066] 类似于实施例94的步骤3对步骤1的化合物(60mg,0.63mmol)进行水解，得到57mg标题化合物。
[1067] LC/MS(方法LC13):Rt＝2.48min；m/z＝272.1[MH+]
[1068] 步骤3：2-{[5-(3-异丙基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1069] 类似于实施例13的步骤2使步骤2的化合物与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2对所得到的酯进行水解。
[1070] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.52min；m/z＝431.2[MH+]
[1071] 实施例222
[1072] 2-{[6-甲氧基-5-(3-甲基硫基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1073]
[1074] 步骤1：2-[(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[1075] 类似于实施例2对5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯(W.J.Thompson和J.Gaudino,J.Org.Chem.49(1984),5237-5243)(2.00g,8.13mmol)进行水解。类似于实施例
13的步骤2使所得到的酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。
13的步骤2使所得到的酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。
[1076] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.28min；m/z＝405.0[MH+]
[1077] 步骤2：2-{[6-甲氧基-5-(3-甲基硫基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1078] 类似于实施例221的步骤1使步骤1的化合物与3-甲基硫基-苯基硼酸反应。类似于实施例2对中间体酯进行水解。
[1079] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.30min；m/z＝435.1[MH+]
[1080] 表8中所列的式Iv实施例化合物分别类似于实施例221和实施例222使用相应的取代的苯基硼酸来制备。若制备中类似于实施例221的初始钯偶联反应进行得不令人满意，则将其再重复一次。可将这些化合物称为2-{[5-(取代的苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸，例如在实施例224的情况下称为2-{[6-甲氧基-5-(3-甲
基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸。
基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸。
[1081]
[1082] 表8.式Iv实施例化合物
[1083]实施例 R98 制备 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
223 3-氯-苯基 (a) LC14 423.1 3.00
224 3-甲基-苯基 (a) LC12 403.1 3.57
225 2-氯-苯基 (a) LC12 423.0 3.49
226 4-氯-苯基 (a) LC17 423.3 4.79
227 2-氯-3-三氟甲基-苯基 (a) LC14 457.1 3.43
228 2,3-二氯-苯基 (a) LC12 457.1 3.65
229 3,4,5-三氟-苯基 (b) LC12 443.2 3.68
230 2-氟-3-三氟甲基-苯基 (b) LC14 475.1 3.46
231 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 (b) LC14 511.2 2.94
232 3-氯-4-三氟甲基-苯基 (b) LC16 978.9(c) 4.99
233 3-乙基硫基-苯基 (b) LC12 449.2 3.70
234 3-三氟甲氧基-苯基 (b) LC17 473.2 4.89
235 3-氯-5-三氟甲基-苯基 (b) LC14 491.2 3.71
236 3-氰基-苯基 (b) LC12 414.2 3.30
223 3-氯-苯基 (a) LC14 423.1 3.00
224 3-甲基-苯基 (a) LC12 403.1 3.57
225 2-氯-苯基 (a) LC12 423.0 3.49
226 4-氯-苯基 (a) LC17 423.3 4.79
227 2-氯-3-三氟甲基-苯基 (a) LC14 457.1 3.43
228 2,3-二氯-苯基 (a) LC12 457.1 3.65
229 3,4,5-三氟-苯基 (b) LC12 443.2 3.68
230 2-氟-3-三氟甲基-苯基 (b) LC14 475.1 3.46
231 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 (b) LC14 511.2 2.94
232 3-氯-4-三氟甲基-苯基 (b) LC16 978.9(c) 4.99
233 3-乙基硫基-苯基 (b) LC12 449.2 3.70
234 3-三氟甲氧基-苯基 (b) LC17 473.2 4.89
235 3-氯-5-三氟甲基-苯基 (b) LC14 491.2 3.71
236 3-氰基-苯基 (b) LC12 414.2 3.30
[1084] (a)类似于实施例221来制备
[1085] (b)类似于实施例222来制备
[1086] (c)[(2M-H)-]而非[MH+]
[1087] 实施例237
[1088] 2-{[5-(3-乙基磺酰基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1089]
[1090] 将实施例233的化合物(50mg,0.11mmol)溶于乙酸(3.8ml)。添加过氧化氢(浓度为30％的水溶液,0.034ml,0.33mmol)且使混合物在室温反应72小时。将混合物分配于EA和亚硫酸钠水溶液(约1％强度)之间。有机相用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化。蒸发产物级分后，将残余物与乙醚/HEP混合物一起搅拌，过滤且真空干燥。
[1091] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.88min；m/z＝481.2[MH+]
[1092] 实施例238
[1093] 2-(4-甲氧基-3-邻甲苯基氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1094]
[1095] 步骤1：4-甲氧基-3-邻甲苯基氧基-苯甲酸
[1096] 将 碳 酸 钾 (1.20g,8.66mmol)、邻 甲 苯 酚 (468mg,4.33mmol)、铜 粉(28mg,0.43mmol)和3-溴-4-甲氧基苯甲酸(1.00g,4.33mmol)悬浮于DMF(5ml)并加热至
165℃且保持过夜。再次添加碳酸钾(1.20g,8.66mmol)和邻甲苯酚(468mg,4.33mmol)且再继续加热2小时。将粗混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到600mg标题化合物。
165℃且保持过夜。再次添加碳酸钾(1.20g,8.66mmol)和邻甲苯酚(468mg,4.33mmol)且再继续加热2小时。将粗混合物分配于EA和2N盐酸之间，水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到600mg标题化合物。
[1097] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.00min；m/z＝300.1[(M+CH3CN+H)+]
[1098] 步骤2：2-(4-甲氧基-3-邻甲苯基氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1099] 类似于实施例13的步骤2使步骤1的化合物与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。类似于实施例2对所得到的酯进行水解。
[1100] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.57min；m/z＝418.1[MH+]
[1101] 实施例239
[1102] 2-(4-甲氧基-3-间甲苯基氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1103]
[1104] 标题化合物类似于实施例238使用间甲苯酚代替邻甲苯酚来制备。
[1105] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.54min；m/z＝418.1[MH+]
[1106] 实施例240
[1107] 2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1108]
[1109] 步骤1：4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯
[1110] 将4- 甲 氧 基 苯 甲 酸 甲 酯 (5.00g,30.1mmol)和 2-甲 基 苯 甲 酰 氯(4.88g,31.6mmol)溶于氯苯(10ml)，小心添加四氯化锡(IV)(9.41g,36.1mmol)，并将混合物加热至140℃且保持3小时。将酰氯和四氯化锡的添加重复两次，并每次随后将混合物加热至140℃且保持3小时。将混合物倒在300ml冰/水上且用DCM萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化且随后通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到200mg标题化合物。
1
1
[1111] H-NMR:δ ＝ 8.12(dd,1H)；7.91(d,1H)；7.71(d,1H)；7.50-7.41(m,1H)；7.31-7.22(m,2H)；7.06(d,1H)；3.81(s,3H)；3.72(s,3H)；2.42(s,3H)
[1112] 步骤2：2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苯甲酰基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1113] 类似于实施例2对步骤1的化合物进行水解且类似于实施例13的步骤2使所得到的酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。类似于实施例2对所得到的酯进行水
解。
解。
[1114] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.16min；m/z＝430.1[MH+]
[1115] 实施例241
[1116] 2-[3-(羟基-邻甲苯基-甲基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1117]
[1118] 将实施例240的化合物(70mg,0.163mmol)溶于甲醇(1.5ml)和乙醇(1.5ml)的混合物且在冰浴中冷却。分两批添加硼氢化钠(18.9mg,0.49mmol)且在冰冷却下使混合物反应直到完成(3小时)。蒸发挥发物且将残余物分配于乙醚和1N盐酸之间。水相用乙醚萃取，将合并的有机相干燥且蒸发。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到13mg标题化合物。
[1119] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.22min；m/z＝432.2[MH+]
[1120] 实施例242
[1121] 2-[4-甲氧基-3-(2-甲基-苄基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1122]
[1123] 将实施例241的化合物(32mg,0.074mmol)溶于乙醇(10ml)，添加钯(10％)/炭(10mg)，且将混合物在室温在5巴的氢气压力下氢化1小时。反应完成后，混合物经硅胶过滤且蒸发至干。残余物用乙醚研磨，过滤且真空干燥，得到25mg标题化合物。
[1124] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.45min；m/z＝416.3[MH+]
[1125] 实施例243
[1126] 2-[4-甲氧基-3-苄基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1127]
[1128] 标题化合物类似于实施例240、241和242来制备。
[1129] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.33min；m/z＝402.2[MH+]
[1130] 实施例244
[1131] 2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苄基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1132]
[1133] 标题化合物类似于实施例240、241和242来制备。+
[1134] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.74min；m/z＝416.1[MH]
[1135] 实施例245
[1136] 2-[4-甲氧基-3-(4-甲基-苄基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1137]
[1138] 标题化合物类似于实施例240、241和242来制备。+
[1139] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.68min；m/z＝416.2[MH]
[1140] 实施例246
[1141] 2-(3-{2-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1142]
[1143] 步骤1：2-(3-{2-[3-(2-叠氮基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[1144] 将300mg(0.613mmol)2-(3-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯(实施例27的甲酯中间体)和三苯基膦
(0.241g,0.920mmol)溶于THF(5ml)且在冰浴中冷却。相继添加二苯基磷酰基叠氮化物
(0.258g,0.920mmol)和DIAD(0.198g,0.920mmol)，移开冰浴且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干且通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化，得到0.188g标题化合物。
(0.241g,0.920mmol)溶于THF(5ml)且在冰浴中冷却。相继添加二苯基磷酰基叠氮化物
(0.258g,0.920mmol)和DIAD(0.198g,0.920mmol)，移开冰浴且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物蒸发至干且通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化，得到0.188g标题化合物。
[1145] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.68min；m/z＝515.3[MH+]
[1146] 步骤2：2-(3-{2-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[1147] 将步骤1的化合物(0.185g,0.360mmol)和三苯基膦(0.149g,0.539mmol)溶于3ml THF和3ml水的混合物，且将溶液在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干且通过硅胶色谱(DCM/甲醇/28％氨梯度,70:30:0至0:100:0至0:90:10)纯化，得到0.17g标题化合物。
[1148] LC/MS(方法LC14):Rt＝2.68min；m/z＝489.2[MH+]
[1149] 步骤3：2-(3-{2-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1150] 类似于实施例2对步骤2的化合物(85mg,0.174mmol)进行水解，得到31mg标题化合物。
[1151] LC/MS(方法LC12):Rt＝2.68min；m/z＝475.2[MH+]
[1152] 实施例247
[1153] 2-(3-{2-[3-(2-乙酰基氨基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1154]
[1155] 将实施例246步骤2的化合物(85mg,0.174mmol)溶于乙酸酐且回流搅拌30分钟。添加过量水且将混合物回流10分钟。冷却后，混合物用EA萃取，合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到标题化合物的甲酯。类似于实施例2对酯进行水解，得到17mg标题化合物。
[1156] LC/MS(方法LC16):Rt＝3.95min；m/z＝1031.2[(2M-H)-]
[1157] 实施例248
[1158] 2-{3-[2-(3-氨甲酰基甲基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1159]
[1160] 步骤1：(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-乙酸
[1161] 将(3-羧基甲基-苯基)-乙酸(7.4g,38.1mmol)悬浮于甲醇(20ml)。在约-30℃添加亚硫酰氯(4.5g,38mmol)(剧烈反应)，随后将混合物在室温搅拌90分钟。反应完成后，将混合物蒸发至干，得到二酯，其为黄色油状物。将物质溶于甲醇(20ml)，添加固体氢氧化锂(0.948g,1equivalent)且将混合物在室温搅拌1小时。蒸发甲醇后，将残余物分配于
2N盐酸和EA之间且水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。二酯、单酯和二羧酸的粗混合物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到3.1g标题化合物。
-
2N盐酸和EA之间且水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。二酯、单酯和二羧酸的粗混合物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到3.1g标题化合物。
-
[1162] LC/MS(方法LC16):Rt＝3.18min；m/z＝415.3[(2M-H)]
[1163] 步骤2：(3-氨甲酰基甲基-苯基)-乙酸甲酯
[1164] 将步骤1的化合物(0.4g,1.92mmol)溶于亚硫酰氯(2.7ml)且在60℃搅拌1小时。蒸发挥发物，将残余物溶于DCM且添加至EA和28％氨水溶液的搅拌混合物中。反应完成后，将混合物分配于水和EA之间且水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干，得到0.278g标题化合物。
-
-
[1165] LC/MS(方法LC16):Rt＝2.56min；m/z＝252.0[(M+HCOOH-H)]
[1166] 步骤3：2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙酰胺
[1167] 将步骤2的化合物(0.151g,0.729mmol)溶于0.5ml THF且在-78℃添加至氢化锂铝(58mg,1.46mmol)在THF(1.5ml)中的悬浮液中。2分钟后，添加乙醚(6ml)，然后添加EA(0.2ml)。温热至室温后，缓慢添加水直到铝盐导致稠厚浆液，可容易地将上清液从所述浆液中倾析。浆液反复用EA洗涤。合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干，得到0.101g标题化合物。
+
+
[1168] LC/MS(方法LC15):Rt＝2.40min；m/z＝180.2[MH]
[1169] 步骤4：2-{3-[2-(3-氨甲酰基甲基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1170] 类似于实施例15的步骤3将步骤3的化合物转化为标题化合物，然后类似于实施例2进行水解。+
[1171] LC/MS(方法LC12):Rt＝2.93min；m/z＝489.3[MH]
[1172] 实施例249
[1173] 2-(3-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1174]
[1175] 步骤1：[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙酸
[1176] 将(3-甲氧基羰基甲基-苯基)-乙酸(500mg,2.40mmol)溶于THF(3.5ml)且在室温缓慢添加甲基氯化镁(2.8ml,浓度为3M的THF溶液)。搅拌30分钟后，反应完成。小心添加水且将混合物分配于EA和2N盐酸之间。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到0.34g标题化合物。
[1177] LC/MS(方法LC16):Rt＝2.92min；m/z＝415.2[(2M-H]-]
[1178] 步骤2：1-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-2-甲基-丙-2-醇
[1179] 将步骤1的化合物(0.132g,0.634mmol)溶于THF(0.5ml)且添加至氢化锂铝(122mg,3.1mmol)在THF(1ml)中的回流悬浮液中。将混合物回流搅拌1小时且冷却至室
温。添加乙醚(6ml)，然后添加EA(0.4ml)。随后缓慢添加水直到铝盐导致稠厚浆液，可容易地将上清液从所述浆液中倾析。浆液反复用EA洗涤，合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到49mg标题化合物。
1
温。添加乙醚(6ml)，然后添加EA(0.4ml)。随后缓慢添加水直到铝盐导致稠厚浆液，可容易地将上清液从所述浆液中倾析。浆液反复用EA洗涤，合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到49mg标题化合物。
1
[1180] H-NMR:δ ＝ 7.15(t,1H)；7.06-7.00(m,3H)；4.59(t,1H)；4.23(s,1H)；3.58(dt,2H)；2.69(t,2H)；2.60(s,2H)；1.04(s,6H)
[1181] 步骤3：2-(3-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1182] 类似于实施例15的步骤3将步骤2的化合物转化为标题化合物，然后类似于实施例2进行水解。+
[1183] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.05min；m/z＝504.2[MH]
[1184] 实施例250
[1185] 2-[4-甲氧基-3-(3-苯基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1186]
[1187] 实施例15步骤2的化合物与(3-苯基-氧杂环丁烷-3-基)-甲醇(S.Kanoh等人,Tetrahedron 58(2002),7065-7074)类似于实施例15的步骤3进行反应，且所得到的甲酯类似于实施例16进行水解。
+
+
[1188] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.10min；m/z＝474.4[MH]
[1189] 实施例251
[1190] 2-{3-[2-(3-羟基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1191]
[1192] 步骤1：乙酸3-(2-羟基-乙基)-苯基酯
[1193] 将2-(3-羟基苯基)乙醇(400mg,2.90mmol)溶于4ml二噁烷和4ml水的混合物，且添加碳酸氢钠(2.43g,29mmol)，然后在冰冷却下添加乙酸酐(2.96g,29mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后分配于2N盐酸和EA之间。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干，得到粗标题化合物，其无需进一步纯化即使用。
[1194] 步骤2：2-{3-[2-(3-羟基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1195] 步骤1的化合物与实施例15步骤2的化合物类似于实施例15的步骤3进行反应且所得到的酯类似于实施例16进行水解。
[1196] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.17min；m/z＝448.2[MH+]
[1197] 实施例252
[1198] 2-[3-甲氧基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1199]
[1200] 步骤1：3-乙酰氧基-4-羟基-苯甲酸乙酯
[1201] 将3,4-二羟基-苯甲酸乙酯(550mg,3.02mmol)溶于DMF(5ml)，添加叔丁醇钾(210mg,2.87mmol)且将混合物搅拌10分钟。添加乙酸酐(339mg,3.32mmol)且继续搅拌
10分钟。将混合物分配于EA和2N盐酸之间，且水相用EA萃取。合并的有机相用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化。
10分钟。将混合物分配于EA和2N盐酸之间，且水相用EA萃取。合并的有机相用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化。
[1202] LC/MS(方法LC15):Rt＝3.97min；m/z＝225.2[MH+]
[1203] 步骤2：3-乙酰氧基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸乙酯
[1204] 类似于实施例15的步骤3使步骤1的化合物(350mg,1.56mmol)与2-间甲苯基-乙醇反应，得到450mg标题化合物。
[1205] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.86min；m/z＝343.2[MH+]
[1206] 步骤3：3-甲氧基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
[1207] 将步骤2的化合物(150mg,0.438mmol)溶于甲醇(3ml)，添加叔丁醇钾(73mg,0.657mmol)且将混合物回流搅拌过夜。然后在搅拌和回流下以1小时的间隔重复添加碳酸钾(60mg,0.44mmol)和碘甲烷(124mg,0.876mmol)直到反应完成。真空蒸发挥发物，将残余物分配于EA和2N盐酸之间，且水相用EA萃取。合并的有机相用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干，得到标题化合物。
[1208] LC/MS(方法LC15):Rt＝5.27min；m/z＝301.2[MH+]
[1209] 步骤4：2-[3-甲氧基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1210] 步骤3的化合物类似于实施例2进行水解，所得到的羧酸类似于实施例15的步骤1与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯进行反应，且所得到的酯类似于实施例2进行水解。
[1211] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.41min；m/z＝446.1[MH+]
[1212] 实施例253
[1213] 2-[4-苄基氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1214]
[1215] 步骤1：3-乙酰氧基-4-苄基氧基-苯甲酸乙酯
[1216] 将实施例252步骤1的化合物(20g,89.2mmol)溶于DMF(100ml)且在冰浴中冷却。添加碳酸钾(18.4g,134mmol)，然后立即添加苄基溴(15.2g,89.2mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，过滤至2N盐酸和乙醚的混合物中。固体反复用乙醚洗涤。合并的醚相用水洗涤，用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到21g标题化合物。
[1217] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.68min；m/z＝315.1[MH+]
[1218] 步骤2：4-苄基氧基-3-羟基-苯甲酸乙酯
[1219] 将步骤1的化合物(10g,31.8mmol)溶于甲醇，添加碳酸钾(88mg,0.636mmol)且将混合物回流搅拌2小时。蒸发至干后，残余物无需进一步纯化即用于下一步骤。
[1220] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.32min；m/z＝273.1[MH+]
[1221] 步骤3：2-[4-苄基氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[1222] 类似于实施例1的步骤1使步骤2的化合物与2-间甲苯基-乙醇反应，且所得到的酯类似于实施例2进行水解。所得到的羧酸类似于实施例13的步骤2与2-氨基-茚
满-2-羧酸甲酯进行反应。
满-2-羧酸甲酯进行反应。
[1223] LC/MS(方法LC14):Rt＝4.05min；m/z＝536.3[MH+]
[1224] 步骤4：2-[4-苄基氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1225] 步骤3的化合物类似于实施例2进行水解。
[1226] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.79min；m/z＝522.2[MH+]
[1227] 实施例254
[1228] 2-[4-羟基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1229]
[1230] 步骤1：2-[4-羟基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯
[1231] 将实施例253步骤3的化合物(800mg,1.49mmol)溶于EA(15ml)，且在钯(10％)/炭(200mg)存在下在室温在5巴的氢气压力下氢化6小时。混合物经硅胶过滤且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到300mg标题化合物。
[1232] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.47min；m/z＝446.2[MH+]
[1233] 步骤2：2-[4-羟基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1234] 步骤1的化合物类似于实施例2进行水解。
[1235] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.22min；m/z＝432.2[MH+]
[1236] 实施例255
[1237] 2-[4-异丙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1238]
[1239] 实施例254步骤1的化合物类似于实施例1的步骤1与2-丙醇进行反应且所得到的酯类似于实施例2进行水解。
+
+
[1240] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.71min；m/z＝474.2[MH]
[1241] 表9中所列的式Iw实施例化合物类似于实施例255使用相应的醇代替2-丙醇来99 99
制备。在表9中基团R 的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述
自由键连接至与式Iw中所示苯甲酰基的4-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线的端点结束于与所述苯甲酰基的4-位连接的氧原子。可将这些化合
99
物称为2-[4-(R -氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例
如在实施例266的情况下称为2-[4-环丙基甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基
氨基]-茚满-2-羧酸。
制备。在表9中基团R 的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R 通过所述
自由键连接至与式Iw中所示苯甲酰基的4-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符号交叉的线的端点结束于与所述苯甲酰基的4-位连接的氧原子。可将这些化合
99
物称为2-[4-(R -氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例
如在实施例266的情况下称为2-[4-环丙基甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基
氨基]-茚满-2-羧酸。
[1242]
[1243] 表9.式Iw实施例化合物
[1244]
[1245]- +
[1246] (a)[(M-H)]代替[MH]
[1247] 实施例270
[1248] 2-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1249]
[1250] 步骤1：2-[4-(2-乙酰氧基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1251] 将实施例254步骤1的化合物(70mg,0.157mmol)溶于DMF(1ml)。添加碳酸钾(108mg,0.786mmol)，然后添加乙酸2-溴乙基酯(39mg,0.235mmol)。将混合物在室温搅拌
2小时，然后分配于EA和水之间。水相用EA萃取，且合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化。
+
2小时，然后分配于EA和水之间。水相用EA萃取，且合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化。
+
[1252] LC/MS(方法LC18):Rt＝2.59min；m/z＝532.2[MH]
[1253] 步骤2：2-[4-(2-羟基-乙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1254] 步骤1的化合物类似于实施例2进行水解(使用6当量氢氧化锂)。+
[1255] LC/MS(方法LC18):Rt＝2.21min；m/z＝476.2[MH]
[1256] 实施例271
[1257] 2-[4-羧基甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1258]
[1259] 标题化合物类似于实施例270由实施例254步骤1的化合物和2-溴-乙酰胺来制备。在最后水解步骤中，使用6当量氢氧化锂，这使酯部分和乙酰胺部分水解。
[1260] LC/MS(方法LC18):Rt＝2.23min；m/z＝490.1[MH+]
[1261] 实施例272
[1262] 2-[4-环丙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1263]
[1264] 步骤1：2-[4-(1-苯基硫基-环丙氧基)-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1265] 将实施例254步骤1的化合物(50mg,0.116mmol)、(1-碘-环丙基硫基)-苯(G.J.Hollingworth等人,Tetrahedron Lett.40(1999),2633-2636)(64mg,0.232mmol)和碳酸银(64mg,0.232mmol)在甲苯(1ml)中的溶液在50℃搅拌过夜。过滤混合物，将滤液蒸发至干且残余物通过硅胶色谱(HEP/EA梯度)纯化，得到44mg标题化合物。
[1266] LC/MS(方法LC14):Rt＝4.23min；m/z＝594.2[MH+]
[1267] 步骤2：2-[4-环丙氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1268] 将3-氯过氧苯甲酸(43mg,0.177mmol)添加至步骤1的化合物(35mg,0.059mmol)在DCM(2ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟，然后分配于EA和碳酸钠溶液之间。水相用EA萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。将残余物(44mg)溶于0.5ml THF和1ml甲醇的混合物中。添加磷酸氢二钠(40mg,0.28mmol)和钠汞齐(5％钠)(250mg)，将混合物在室温搅拌30分钟并在5℃贮存6天。然后将混合物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(DCM/甲醇/28％氨梯度,90:10:1至85:15:1.5)。将产物级分蒸发至干且将残余物分配于2N盐酸和EA之间。水相用EA萃取，合并的有机萃取物用氯化钠干燥，倾析且蒸发至干。
[1269] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.60min；m/z＝472.2[MH+]
[1270] 实施例273
[1271] 2-{[5-乙基-4-(2-间甲苯基-乙氧基)-噻唑-2-羰基]-氨基}-茚满-2-羧酸
[1272]
[1273] 类似于实施例1的步骤1使5-乙基-4-羟基-噻唑-2-羧酸乙酯(F.A.J.Kerdesky等人,J.Med.Chem.34(1991),2158-2165)(100mg,0.497mmol)与2-间甲苯基-乙醇反应且随后类似于实施例2对酯部分进行水解。所得到的羧酸类似于实施例13的步骤2与2-氨
基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐进行反应且类似于实施例2对所得到的酯进行水解。
基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐进行反应且类似于实施例2对所得到的酯进行水解。
[1274] LC/MS(方法LC12):Rt＝4.17min；m/z＝451.2[MH+]
[1275] 实施例274
[1276] 2-({5-[2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙氧基]-6-甲氧基-吡啶-3-羰基}-氨基)-茚满-2-羧酸
[1277]
[1278] 标题化合物类似于实施例208使用2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙醇代替2-间甲苯基-乙醇来制备。
+
+
[1279] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.64min；m/z＝465.2[MH]
[1280] 实施例275
[1281] 2-[(5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-6-甲氧基-吡啶-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸
[1282]
[1283] 6-氯-5-硝基-吡啶-3-羧酸甲酯根据WO 2005/021544中描述的方法来制备，且根据WO 95/04045中描述的方法转化为5-羟基-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯。5-羟
基-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯如下转化为标题化合物：类似于实施例1的步骤1用
2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇进行醚化，类似于实施例2水解酯基，类似于实施例1的步骤3使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水
解酯基。
基-6-甲氧基-吡啶-3-羧酸甲酯如下转化为标题化合物：类似于实施例1的步骤1用
2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇进行醚化，类似于实施例2水解酯基，类似于实施例1的步骤3使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水
解酯基。
[1284] LC/MS(方法LC14):Rt＝2.90min；m/z＝477.2[MH+]
[1285] 实施例276
[1286] 2-(3-氟-5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1287]
[1288] 步骤1：乙酸2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙基酯
[1289] 将2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙醇(2.49g,15.0mmol)溶于ACN(5ml)且添加乙酸酐(3.06g,30mmol)。将混合物回流搅拌1小时，然后蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱(HEP/EA梯度)，得到1.30g标题化合物(单乙酰化产物)。
[1290] 1H-NMR:δ ＝ 7.20(t,1H)；7.10-7.05(m,3H)；4.61(t,1H)；4.19(t,2H)；3.59(dt,2H)；2.82(t,2H)；2.69(t,2H)；1.98(s,3H)
[1291] 步骤2：2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
[1292] 将3-乙酰氧基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(WO 2005/009389)(3.58g,16.0mmol)和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)
(14.1g,39.9mmol)在ACN中的溶液分批(7批)在微波反应器中加热至170℃且保持7分
钟。将合并的批次分配于2N盐酸和乙醚之间。水相用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.7g异构氟化化合物(具有和不具有乙酰基)的混合物。将混合物溶于甲醇(5ml)，且添加碳酸钾(80mg)后，加热回流3小时。蒸发至干后，将残余物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，且合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RPHPLC(水/ACN梯度)分离，得到0.14g
2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和0.27g 3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
(14.1g,39.9mmol)在ACN中的溶液分批(7批)在微波反应器中加热至170℃且保持7分
钟。将合并的批次分配于2N盐酸和乙醚之间。水相用乙醚萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤且蒸发至干。残余物通过硅胶色谱纯化(HEP/EA梯度)，得到0.7g异构氟化化合物(具有和不具有乙酰基)的混合物。将混合物溶于甲醇(5ml)，且添加碳酸钾(80mg)后，加热回流3小时。蒸发至干后，将残余物分配于2N盐酸和EA之间，水相用EA萃取，且合并的萃取物用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RPHPLC(水/ACN梯度)分离，得到0.14g
2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯和0.27g 3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
[1293] 2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯：
[1294] 1H-NMR:δ＝10.55(s,1H)；7.61(dd,1H)；6.80(dd,1H)；3.90(s,3H)；3.88(s,3H)[1295] 3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯：
[1296] 1H-NMR:δ ＝ 10.25(s,1H)；7.30(br s,1H)；7.21(dd,1H)；3.87(s,3H)；3.81(s,3H)
[1297] 步骤3：2-(3-氟-5-{2-[3-(2-羟基-乙基)-苯基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸
[1298] 标题化合物由3-氟-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯如下制备：类似于实施例1的步骤1用步骤1的化合物进行醚化，所得到的化合物中的两个酯部分类似于实施例2用6当量氢氧化锂水解，类似于实施例1的步骤3使所得到的羧酸与2-氨基-茚满-2-羧酸甲
酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解甲酯。
酯盐酸盐反应，且类似于实施例2水解甲酯。
[1299] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.11min；m/z＝494.2[MH+]
[1300] 实施例277
[1301] 2-[2-氟-4-甲氧基-3-(2-间甲苯基-乙氧基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1302]
[1303] 2-氟-3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯类似于实施例1的步骤1用2-间甲苯基-乙醇进行醚化，所得到的酯类似于实施例2进行水解，所得到的羧酸类似于实施例1的步骤3与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐进行反应，且甲酯类似于实施例2进行水解。
[1304] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.92min；m/z＝464.2[MH+]
[1305] 实施例278
[1306] 2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-环己基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1307]
[1308] 步骤1：4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-环己基)-乙氧基]-苯甲酸
[1309] 将实施例13步骤1的化合物(100mg)溶于乙醇(5ml)。添加二氧化铂(IV)(12mg)，将混合物在室温在1巴的氢气压力下氢化1小时，经硅藻土过滤且蒸发至干，得到99mg标题化合物。
[1310] LC/MS(方法LC12):Rt＝3.87min；m/z＝334.2[(M+CH3CN+H)+]
[1311] 步骤2：2-{4-甲氧基-3-[2-(3-甲基-环己基)-乙氧基]-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1312] 步骤1的化合物类似于实施例3的步骤4与2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐进行反应且所得到的酯类似于实施例2进行水解。
[1313] LC/MS(方法LC18):Rt＝2.72min；m/z＝452.2[MH+]
[1314] 实施例279
[1315] 2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苄基氧基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1316]
[1317] 步骤1：2-(3-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[1318] 类似于实施例3的步骤4使3-甲酰基-4-甲氧基-苯甲酸(F.D.Chattaway和 F.Calvet,J.Chem.Soc.(1928),2913-2918)(1.017g,5.65mmol) 与 2- 氨 基 - 茚
满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。将所得到的产物(1.895g)溶于乙酸(20ml)，添加乙酸钠
(0.57g,6.96mmol)且将混合物回流搅拌24小时。真空蒸发挥发物，将残余物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EA之间，且水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干，得到
1.52g标题化合物。
+
满-2-羧酸甲酯盐酸盐反应。将所得到的产物(1.895g)溶于乙酸(20ml)，添加乙酸钠
(0.57g,6.96mmol)且将混合物回流搅拌24小时。真空蒸发挥发物，将残余物分配于饱和碳酸氢钠溶液和EA之间，且水相用EA萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干，得到
1.52g标题化合物。
+
[1319] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.00min；m/z＝354.1[MH]
[1320] 步骤2：2-(3-羟基甲基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[1321] 将步骤1的化合物(0.500g,1.42mmol)溶于THF(5ml)且在冰浴中冷却。添加硼氢化钠(0.164g,4.25mmol)。然后滴加甲醇(2ml)。1小时后，蒸发挥发物，将残余物分配于乙醚和饱和碳酸氢钠溶液之间，且水相用乙醚萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。
+
+
[1322] LC/MS(方法LC14):Rt＝2.74min；m/z＝356.1[MH]
[1323] 步骤3：2-[4-甲氧基-3-(3-甲基-苄基氧基甲基)-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸
[1324] 将步骤2的化合物(50mg,0.14mmol))溶于DMF(3ml)，添加氢化钠(浓度为60％的矿物油分散液,6.2mg,0.15mmol)，然后添加1-溴甲基-3-甲基-苯(27mg,0.14mmol)。
将混合物搅拌过夜。然后添加氢氧化锂(浓度为1M的水溶液,0.42ml)和二噁烷(1ml)并
混合物加热至60℃且保持1小时。将残余物分配于2N盐酸和EA之间且水相用EA萃取。
合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到
5mg标题化合物。
+
将混合物搅拌过夜。然后添加氢氧化锂(浓度为1M的水溶液,0.42ml)和二噁烷(1ml)并
混合物加热至60℃且保持1小时。将残余物分配于2N盐酸和EA之间且水相用EA萃取。
合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发至干。残余物通过RP HPLC(水/ACN梯度)纯化，得到
5mg标题化合物。
+
[1325] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.44min；m/z＝446.2[MH]
[1326] 表10中所列的式Iu实施例化合物类似于实施例196使用相应的取代的苯基硼酸代替3-异丙基苯基硼酸来制备。在实施例282、283和284的情况下，中间体
97
2-[3-(R )-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯通过制备性RPHPLC纯化(水
97
/ACN梯度)，然后水解。可将这些化合物称为2-[3-(R )-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚
满-2-羧酸，例如在实施例282的情况下称为2-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-甲氧基-苯
甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
97
2-[3-(R )-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸甲酯通过制备性RPHPLC纯化(水
97
/ACN梯度)，然后水解。可将这些化合物称为2-[3-(R )-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚
满-2-羧酸，例如在实施例282的情况下称为2-[3-(5-氯-吡啶-3-基)-4-甲氧基-苯
甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸。
[1327]
[1328] 表10.式Iu实施例化合物
[1329]实施例 R97 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
280 4-氯-苯基 LC22 422.22 2.37
281 2-氯-苯基 LC22 422.22 2.17
282 5-氯-吡啶-3-基 LC14 423.08 2.93
283 6-氰基-吡啶-2-基 LC12 414.19 3.17
284 5-氰基-吡啶-3-基 LC14 414.15 2.85
280 4-氯-苯基 LC22 422.22 2.37
281 2-氯-苯基 LC22 422.22 2.17
282 5-氯-吡啶-3-基 LC14 423.08 2.93
283 6-氰基-吡啶-2-基 LC12 414.19 3.17
284 5-氰基-吡啶-3-基 LC14 414.15 2.85
[1330] 实施例285
[1331] 制备2-(3-芳基-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸的一般方法
[1332] 在微波反应小瓶中称重0.3mmol相应的硼酸。添加0.2mmol 2-(3-溴-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯在2ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液和0.4mmol氟
化铯在1ml甲醇中的溶液，然后添加0.01mmol四(三苯基膦)钯(0)在0.5ml甲醇中的溶
液。小瓶用压盖密封且在微波反应器中在130℃照射5分钟。冷却的溶液用0.25ml 4N氢氧化钠水溶液处理且在微波反应器中在130℃再照射5分钟。冷却的溶液用0.25ml 4N盐酸水溶液中和且蒸发。将残余物溶于2ml DMF，过滤且经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)。
化铯在1ml甲醇中的溶液，然后添加0.01mmol四(三苯基膦)钯(0)在0.5ml甲醇中的溶
液。小瓶用压盖密封且在微波反应器中在130℃照射5分钟。冷却的溶液用0.25ml 4N氢氧化钠水溶液处理且在微波反应器中在130℃再照射5分钟。冷却的溶液用0.25ml 4N盐酸水溶液中和且蒸发。将残余物溶于2ml DMF，过滤且经历制备性RP HPLC(水/ACN梯度)。
[1333] 表11中所列的式Iu化合物根据实施例285中描述的一般方法来制备。可将它们称为2-[3-(R97)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例312(其中基团R97为3-乙基磺酰基-苯基)的情况下称为2-[(3’-乙基磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，且根据命名法规则，因此将式Iu中所示的基团3-(R97)-4-甲氧基-苯基-C(O)称为3’-乙基磺酰基-6-甲氧基-联苯-3-羰基。
[1334]
[1335] 表11.式Iu实施例化合物
[1336]
[1337]
[1338] 表12中所列的式Im实施例化合物类似于表1中所列的实施例来制备。在表12中基团R90的结构式中，与符号 交叉的线表示自由键，基团R90通过所述自由键连接
至与式Im中所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符
号交叉的线的端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物称为
2-[3-(R90-氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例355的情况下称为2-{3-[2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚
满-2-羧酸。
至与式Im中所示苯甲酰基的3-位连接的氧原子。即在完整分子的结构式中，与所述符
号交叉的线的端点结束于与所述苯甲酰基的3-位连接的氧原子。可将这些化合物称为
2-[3-(R90-氧基)-4-甲氧基-苯甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例355的情况下称为2-{3-[2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯甲酰基氨基}-茚
满-2-羧酸。
[1339]
[1340] 表12.式Im实施例化合物
[1341]
[1342] 实施例356(起始化合物)
[1343] 2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙醇
[1344] 将3.00g(12.6mmol)2-(2-氟-5-三氟甲氧基-苯基)-乙酸溶于50ml无水THF且在0℃滴加至956mg(25.2mmol)氢化锂铝在11ml THF中的悬浮液中。搅拌过夜后，添加
150ml THF，然后添加3ml EA。滴加15ml水且将上清液从所得到的浆液中倾析。浆液用20ml EA萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发。残余油状物(2.5g)无需进一步纯化即用于下一步骤。
150ml THF，然后添加3ml EA。滴加15ml水且将上清液从所得到的浆液中倾析。浆液用20ml EA萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥且蒸发。残余油状物(2.5g)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[1345] 起始化合物2-(苯并[d]异噁唑-3-基)-乙醇和2-(4-甲基-呋咱-3-基)-乙醇类似于实施例356分别由2-(苯并[d]异噁唑-3-基)-乙酸和2-(4-甲基-呋
咱-3-基)-乙酸来制备。
咱-3-基)-乙酸来制备。
[1346] 实施例357
[1347] 2-[(3’-乙基磺酰基-5-氟-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸
[1348]
[1349] 步骤1：3-溴-5-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯
[1350] 在0℃历时30分钟将5.64g(35.27mmol)溴添加至5.00g(29.39mmol)3-氟-4-羟基-苯甲酸甲酯在30ml DCM和30ml乙酸中的溶液中。搅拌过夜后，添加200ml乙酸甲酯。
所得到的溶液用7.56g(60mmol)亚硫酸钠在50ml水中的溶液、饱和氯化钠溶液和水萃取。
有机相用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。所得到的白色固体(7.2g)无需进一步纯化即用于下一步骤。
所得到的溶液用7.56g(60mmol)亚硫酸钠在50ml水中的溶液、饱和氯化钠溶液和水萃取。
有机相用硫酸钠干燥，过滤且蒸发。所得到的白色固体(7.2g)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[1351] 步骤2：3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
[1352] 将6g(24.09mmol)步骤1中得到的产物溶于60ml丙酮，添加10.13g(2.270mmol)碳酸钾和6.84g(48.18mmol)碘甲烷，且将混合物搅拌4天。然后将其过滤且蒸发。所得到的产物(5.8g)无需进一步纯化即用于下一步骤。
[1353] 步骤3：3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酸
[1354] 将5.8g步骤2中得到的产物溶于THF和水(9:1)的混合物(100ml)，添加1.06g(44.1mmol)氢氧化锂且将混合物搅拌3天。蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到2.9g标题化合物。
[1355] 步骤4：2-(3-溴-5-氟-4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-茚满-2-羧酸甲酯
[1356] 将2.4g(9.64mmol)步骤3的化合物溶于40ml DMF且添加2.49g(19.27mmol)EDIA和4.03g(10.60mmol)O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。然后添加2.19g(9.64mmol)2-氨基-茚满-2-羧酸甲酯盐酸盐在10ml DMF中的溶液。搅拌过夜后，将混合物蒸发至干且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到3.6g标题化合物。
[1357] 步骤5：2-[(3’-乙基磺酰基-5-氟-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸
[1358] 在氩气气氛下将300mg(0.71mmol)步骤4的化合物和175mg(1.07mmol)3-乙基磺酰基苯基硼酸溶于4ml DMF和4ml 1,2-二甲氧基乙烷。添加216mg(1.42mmol)氟化铯和41.08mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在微波反应器中加热至130℃且保持15分钟。冷却后，蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)，得到标题化合物的甲酯。将135.1mg(0.26mmol)甲酯溶于THF和水(9:1)的混合物(5ml)，添加
12.65mg(0.53mmol)氢氧化锂且将混合物搅拌3天。蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到123mg标题化合物。
+
12.65mg(0.53mmol)氢氧化锂且将混合物搅拌3天。蒸发溶剂且残余物通过制备性RP HPLC纯化(水/ACN梯度)。得到123mg标题化合物。
+
[1359] LC/MS(方法LC14):Rt＝3.07min；m/z＝498.19[MH]
[1360] 1H-NMR:δ ＝ 12.5(br s,1H)；8.90(s,1H)；7.98(s,1H)；7.75-7.95(m,6H)；7.28(d,4H)；3.30-3.64(m,6H)；1.13(t,3H)
[1361] 表13中所列的式Ix实施例化合物类似于实施例357使用相应的取代的苯基硼100
酸代替3-乙基磺酰基苯基硼酸来制备。可将它们称为2-[3-(R )-5-氟-4-甲氧基-苯
100
甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例360(其中基团R 为3-异丙基-苯基)的情
况下称为2-[(5-氟-3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，且
100
根据命名法规则，因此将式Ix中所示的基团3-(R )-5-氟-4-甲氧基-苯基-C(O)称为
5-氟-3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基。
酸代替3-乙基磺酰基苯基硼酸来制备。可将它们称为2-[3-(R )-5-氟-4-甲氧基-苯
100
甲酰基氨基]-茚满-2-羧酸，例如在实施例360(其中基团R 为3-异丙基-苯基)的情
况下称为2-[(5-氟-3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基)-氨基]-茚满-2-羧酸，且
100
根据命名法规则，因此将式Ix中所示的基团3-(R )-5-氟-4-甲氧基-苯基-C(O)称为
5-氟-3’-异丙基-6-甲氧基-联苯-3-羰基。
[1362]
[1363] 表13.式Ix实施例化合物
[1364]实施例 R100 LC/MS方法 m/z[MH+] 保留时间[min]
358 4-氯-苯基 LC14 440.15 3.53
359 3-甲基磺酰基氨基-苯基 LC14 499.19 2.96
360 3-异丙基-苯基 LC14 448.22 4.08
361 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 LC14 528.21 3.28
358 4-氯-苯基 LC14 440.15 3.53
359 3-甲基磺酰基氨基-苯基 LC14 499.19 2.96
360 3-异丙基-苯基 LC14 448.22 4.08
361 3-二甲基氨基磺酰基氨基-苯基 LC14 528.21 3.28
[1365] 实施例362
[1366] 2-{3-[2-(2,5-二氯-苯基)-乙氧基]-4-三氟甲基-苯甲酰基氨基}-茚满-2-羧酸
[1367]
[1368] 标题化合物类似于实施例185在步骤3中使用2,5-二氯-苯基-乙醇代替2-(3-甲基-苯基)-乙醇来合成。
[1369] LC/MS(方法LC13):Rt＝538,01min；m/z＝3.06分钟[MH+]
[1370] 药理测试
[1371] A)通过荧光成像板读数器(FLIPR)测量来确定Edg-2受体抑制
[1372] 本发明化合物对Edg-2受体(LPA1受体)的抑制作用通过在基于细胞的钙荧光测定中对由LPA介导的钙释放的抑制作用使用稳定过表达人Edg-2受体的中国仓鼠卵
巢(CHO)细胞(Flp-In system,Invitrogen)来定量。为了加强G-蛋白偶联和引导信号
2+
传导至Ca 释放，所述过表达的受体还具有经修饰的G-蛋白的C-末端序列(Gαi4qi4)(WO
02/04665)。细胞内钙的变化通过用对钙敏感的染料fluo-4(Invitrogen)进行荧光测量在荧光成像板读数器(FLIPR,Molecular Dynamics)中来确定。
巢(CHO)细胞(Flp-In system,Invitrogen)来定量。为了加强G-蛋白偶联和引导信号
2+
传导至Ca 释放，所述过表达的受体还具有经修饰的G-蛋白的C-末端序列(Gαi4qi4)(WO
02/04665)。细胞内钙的变化通过用对钙敏感的染料fluo-4(Invitrogen)进行荧光测量在荧光成像板读数器(FLIPR,Molecular Dynamics)中来确定。
[1373] 在实验前约18-24小时将稳定过表达人Edg-2受体的CHO细胞接种(40,000/孔)在经聚D-赖氨酸涂覆的黑色透明底96孔板(Becton Dickinson,Biocoat cellware)
中。使细胞在培养箱中在37℃、5％二氧化碳和95％湿度的条件下在基于F-12glutamax培养基(Gibco,#31765)并补充有1％(体积/体积)青霉素/链霉素(PAN,#P06-07100)、
10％(体积/体积)胎牛血清(FCS,PAA,#A15-151)和300mg/l(终浓度)潮霉素
B(Invitrogen,#10687-010)的细胞培养基中生长。
中。使细胞在培养箱中在37℃、5％二氧化碳和95％湿度的条件下在基于F-12glutamax培养基(Gibco,#31765)并补充有1％(体积/体积)青霉素/链霉素(PAN,#P06-07100)、
10％(体积/体积)胎牛血清(FCS,PAA,#A15-151)和300mg/l(终浓度)潮霉素
B(Invitrogen,#10687-010)的细胞培养基中生长。
[1374] 进行FLIPR实验前，在培养箱中在37℃、5％二氧化碳和95％湿度的条件下以染料负载缓冲液的形式向细胞中负载fluo-4乙酰氧基甲基酯
(fluo-4AM,Invitrogen,#F14202)60分钟，所述染料负载缓冲液由Hanks’平衡盐
溶液(HBSS,Invitrogen,#14065049)构 成且 补充 有2μM fluo-4AM(所有 数据 以
终浓度给出)、0.05％( 体积/体积) F-127(Invitrogen,#P-3000MP)、
20mM HEPES(Gibco,#15630)、2.5mM丙磺舒(Sigma,#P-8761)和0.05％牛血清白蛋白
(BSA,Sigma,#A-6003)并用氢氧化钠调节至pH 7.5。在细胞负载期间，fluo-4AM通过细胞内酯酶来裂解，这导致染料fluo-4在细胞内的捕获。负载通过细胞在细胞洗涤器(Tecan Power washer)中用上述缓冲液(但不含有fluo-4AM和BSA)洗涤三次来终止。上述缓冲
液(但不含有fluo-4AM和BSA)也用作随后细胞荧光测量中的缓冲液。
(fluo-4AM,Invitrogen,#F14202)60分钟，所述染料负载缓冲液由Hanks’平衡盐
溶液(HBSS,Invitrogen,#14065049)构 成且 补充 有2μM fluo-4AM(所有 数据 以
终浓度给出)、0.05％( 体积/体积) F-127(Invitrogen,#P-3000MP)、
20mM HEPES(Gibco,#15630)、2.5mM丙磺舒(Sigma,#P-8761)和0.05％牛血清白蛋白
(BSA,Sigma,#A-6003)并用氢氧化钠调节至pH 7.5。在细胞负载期间，fluo-4AM通过细胞内酯酶来裂解，这导致染料fluo-4在细胞内的捕获。负载通过细胞在细胞洗涤器(Tecan Power washer)中用上述缓冲液(但不含有fluo-4AM和BSA)洗涤三次来终止。上述缓冲
液(但不含有fluo-4AM和BSA)也用作随后细胞荧光测量中的缓冲液。
[1375] 将经染料负载和洗涤的细胞与各种浓度的测试化合物[以DMSO溶液的形式添加(DMSO的最大终浓度为0.3％体积/体积)]一起预培养约5分钟，或仅与相应浓度的DMSO一起预培养约5分钟(阳性对照)。随后添加LPA(18:1,1-油酰基-sn-甘油3-磷酸酯；
100nM终浓度)，这使细胞内的钙从内部贮存中释放，由此导致fluo-4荧光信号的瞬间大幅升高，历时约3分钟对其进行监测。通过将LPA添加至与测试化合物一起预培养的细胞中后的最大荧光响应，与将LPA添加至仅与DMSO一起预培养的细胞中后的最大荧光响应相比，确定测试化合物所引起的抑制百分比。所有荧光值相对于基线荧光值来校正，所述基线荧光值用仅与DMSO一起预培养且没有用LPA处理的细胞(基线对照)得到。所有测量重复
三次。由抑制百分比确定抑制浓度IC50。
100nM终浓度)，这使细胞内的钙从内部贮存中释放，由此导致fluo-4荧光信号的瞬间大幅升高，历时约3分钟对其进行监测。通过将LPA添加至与测试化合物一起预培养的细胞中后的最大荧光响应，与将LPA添加至仅与DMSO一起预培养的细胞中后的最大荧光响应相比，确定测试化合物所引起的抑制百分比。所有荧光值相对于基线荧光值来校正，所述基线荧光值用仅与DMSO一起预培养且没有用LPA处理的细胞(基线对照)得到。所有测量重复
三次。由抑制百分比确定抑制浓度IC50。
[1376] 各种实施例化合物的抑制浓度IC50在表14中给出，其中“a”表示小于0.1μM的IC50，“b”表示0.1μM至1μM的IC50，且“c”表示1μM至30μM的IC50。
[1377] 表14.抑制Edg-2受体的抑制浓度IC50
[1378]
[1379]
[1380]
[1381]
[1382] B)体内抗肥大和肾保护活性
[1383] 本发明化合物的体内药理活性可例如在经单侧肾切除的对DOCA-盐敏感的大鼠
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