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牛磺罗定的 皮肤渗透制剂

阅读：351发布：2020-05-11

专利汇可以提供牛磺罗定的皮肤渗透制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和可水解的亲脂性赋形剂；其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。，下面是牛磺罗定的皮肤渗透制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1. 一种组合物，其包含：
可水解的牛磺罗定；和
可水解的亲脂性赋形剂；
其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定选自牛磺罗定及其盐。
3.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含肉豆蔻酸和肉豆蔻醇中的至少一种。
6.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含提供有亲脂性侧链的小肽。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述小肽具有高百分比的缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和/或亮氨酸-脑啡肽。
8.根据权利要求6的组合物，其中所述可水解的亲脂性赋形剂包含脂肪酸酯。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述脂肪酸酯包括10-15个碳的饱和和不饱和脂肪酸酯。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述脂肪酸酯包括包含甘油二酯、甘油三酯和甘油单硬脂酸酯的组合物。
11.根据权利要求1的组合物，其中当所述组合物施用到皮肤时，所述可水解的亲脂性赋形剂促进所述组合物通过皮肤，且当所述组合物通过皮肤时，所述亲脂性赋形剂水解，将所述可水解的牛磺罗定暴露于解剖体，由此所述牛磺罗定水解成治疗感染的其活性部分。
12.根据权利要求11的组合物，其中所述活性部分包含羟甲基。
13.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定混合到大量的所述可水解的亲脂性赋形剂中。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定和所述可水解的亲脂性赋形剂为纳米颗粒形式，其中所述可水解的牛磺罗定包含核且所述可水解的亲脂性赋形剂包含在所述可水解的牛磺罗定核上的包封覆盖层。
15.根据权利要求1的组合物，其中所述可水解的牛磺罗定和所述可水解的亲脂性赋形剂悬浮在乳液中。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述乳液包含分子量小于600的极性质子溶剂。
17.根据权利要求15的组合物，其中所述乳液包含丙二醇、聚乙二醇、凡士林、甘油、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸中的至少一种。
18.一种新型的药物组合物，其包含：
(i)治疗有效量的牛磺罗定或其药学上可接受的盐；
(ii)有效渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂，其促进所述牛磺罗定通过皮肤外层，且在所述牛磺罗定通过所述皮肤外层时暂时保护所述牛磺罗定免于过早水解成活性部分；和(iii)合适的药物载体。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂包含
8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸或8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中所述药物载体包含无毒的药学上合适的媒介，其包含分子量小于600的任何极性质子溶剂。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中所述药物载体包含选自丙二醇和聚乙二醇中的至少一种。
22.一种治疗患者的方法，所述方法包括：
将组合物施用到患者的皮肤，所述组合物包含：
可水解的牛磺罗定；和
可水解的亲脂性赋形剂；
其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内；和
将所述组合物留在患者皮肤上足够长的时间使所述可水解的亲脂性赋形剂促进所述组合物通过皮肤，且当所述组合物通过皮肤时，所述亲脂性赋形剂水解，将所述可水解的牛磺罗定暴露于所述解剖体，由此所述牛磺罗定水解成其活性部分以提供局部抗菌作用。

说明书全文

牛磺罗定的 皮肤渗透制剂

[0001]待审的在先专利申请的引用
本专利申请要求保护由CorMedix Inc.和Bruce Reidenberg等人在10/07/2015提交的牛磺罗定的皮肤渗透制剂(代理人档案号CORMEDIX-13 PROV)的待审的在先美国临时专利申请序列号62/238,167的权益，该专利申请在此通过引用并入本文。
发明领域

[0002] 本发明总体涉及医学治疗，且更具体地涉及利用牛磺罗定(taurolidine)的医学治疗。

[0003] 发明背景设计用于改善水溶性药物的皮肤渗透的赋形剂是一个成熟的领域。将赋形剂施加到皮肤的通常目标是诱导皮肤的屏障功能中的暂时中断，从而可以使用皮下静脉丛全身吸收足够量的药物。

[0004] 牛磺罗定是一种众所周知的抗菌剂，具有公开的作用机制和抗菌谱。牛磺罗定在循环中不稳定，因此尚未成功开发用于全身感染。牛磺罗定已被证明在对于腹膜炎和对于预防在作为导管锁溶液灌输时的感染的局部施用中的功效。

[0005] 发明概述由于其水解产物(即羟甲基)，牛磺罗定是一种具有广谱活性的抗菌剂。牛磺罗定在皮肤感染中的用途被皮肤表面的牛磺罗定分解损害。本发明提供专门的牛磺罗定制剂，该制剂设计成在皮肤渗透过程期间保持牛磺罗定的稳定性。一旦这种专门的牛磺罗定制剂促进牛磺罗定通过皮肤的角质层、透明层和棘层(参见图1和2)，专门的牛磺罗定制剂中的牛磺罗定暴露于解剖体且可以发生水解成牛磺罗定的活性部分(即羟甲基)，从而治疗皮肤感染和预防皮肤感染。该专门的牛磺罗定制剂包含可通过皮肤的颗粒层或真皮层中的酶水解的脂溶性赋形剂。这种脂溶性赋形剂包括具有亲脂性侧链和脂肪酸酯的小肽。

[0006] 注意到本发明不涉及使用赋形剂来促进牛磺罗定的全身性吸收，相反，其设计成将牛磺罗定(一种可水解的组合物)递送到作用部位，其中牛磺罗定可水解成牛磺罗定的活性部分(即羟甲基)以实现局部抗菌作用。

[0007] 如果需要，专门的牛磺罗定制剂还可以包含乳液，其中牛磺罗定和脂溶性赋形剂悬浮在乳液中。

[0008] 本发明的进一步改进包括产生具有悬浮在乳液中的牛磺罗定中心和亲脂外部的纳米颗粒。

[0009] 专门的牛磺罗定制剂旨在每日施用一次或两次，直到皮肤痊愈。该产品可用于局部皮肤感染或作为全面烧伤治疗的一部分。任选地，可以将皮肤渗透增强剂(例如，其它类型的脂溶性赋形剂)掺入专门的牛磺罗定制剂中以允许增强牛磺罗定递送通过皮肤。

[0010] 在本发明的一种优选形式中，提供一种组合物，其包含：可水解的牛磺罗定；和
可水解的亲脂性赋形剂；
其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内。

[0011] 在本发明的另一种优选形式中，提供一种新型的药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的牛磺罗定或其药学上可接受的盐；
(ii)有效渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂，其促进牛磺罗定通过皮肤外层，且在牛磺罗定通过皮肤外层时暂时保护牛磺罗定免于过早水解成活性部分；和
(iii)合适的药物载体。

[0012] 在本发明的另一种优选形式中，提供一种治疗患者的方法，所述方法包括：将组合物施用到患者的皮肤，所述组合物包含：
可水解的牛磺罗定；和
可水解的亲脂性赋形剂；
其中所述可水解的牛磺罗定包含在所述可水解的亲脂性赋形剂内；和
将所述组合物留在患者皮肤上足够长的时间以使所述可水解的亲脂性赋形剂促进所述组合物通过皮肤，且当所述组合物通过皮肤时，所述亲脂性赋形剂水解，将所述可水解的牛磺罗定暴露于解剖体，由此所述牛磺罗定水解成其活性部分以提供局部抗菌作用。

[0013] 附图简述本发明的这些和其它目的和特征将通过本发明的优选实施方案的以下详细描述更充分地公开或变得显而易见，本发明的优选实施方案将与附图一起考虑，其中相同的附图标记表示相同的部分，且进一步地，其中：
图1是显示渗透患者皮肤的本发明的专门的牛磺罗定制剂的一种形式的示意图；
图2是显示渗透患者皮肤的本发明的专门的牛磺罗定制剂的另一种形式的示意图；和图3是显示在猪皮肤外植体模型上加载牛磺罗定的水凝胶抵抗生物膜的活性的图表。

[0014] 优选实施方案的详述本发明包括提供和使用设计成将牛磺罗定递送到内部感染部位的牛磺罗定的新型皮肤渗透制剂，由此例如在烧伤受害者中治疗皮肤感染和预防皮肤感染。

[0015] 透皮药物递送与局部药物递送的区别在于，在透皮制剂特别设计成提供药物递送到全身循环的可预测和治疗上显著的速率时，局部制剂专门设计成仅对其中施加药物的局部区域提供治疗效果。此外，局部制剂通常设计成防止药物的任何全身递送以最小化药物的副作用。然而，在局部递送药物导致全身吸收的情况下，向循环递送的药物量是可变的和不受控制的。

[0016] 本发明的目标是局部化递送(即局部药物递送)牛磺罗定，其渗透并存在于包括皮肤的表皮、真皮和皮下层的若干皮肤层中。参见图1和2。尽管一些牛磺罗定的结局可能是全身循环，但是本发明设计使得大部分牛磺罗定仍然局限于施用位置。

[0017] 皮肤是对许多外来物质的渗透的良好屏障。使用局部递送使牛磺罗定通过皮肤的可行性要求一定的牛磺罗定治疗量和/或递送速率递送通过皮肤。通常，由于皮肤的显著屏障性质，这无法用牛磺罗定实现。然而，如果使皮肤对牛磺罗定更容易可渗透(和/或如果牛磺罗定被保护免受皮肤外层中的牛磺罗定过早水解)，则可以使局部递送牛磺罗定成为可能。这可以通过改变皮肤的牛磺罗定渗透性和/或通过使用“媒介”来携带牛磺罗定通过皮肤实现，由此促进局部递送牛磺罗定。

[0018] 确定皮肤对特定药物的渗透性的因素包括通过皮肤的药物扩散性、媒介/皮肤药物分配和媒介中的药物浓度。另外，用作媒介中的辅料的某些材料可能会影响皮肤屏障的特性，且因此改变皮肤对药物的渗透性。这种材料称为皮肤渗透增强剂。这些皮肤渗透增强剂在优化局部药物递送方面是重要的，因为需要渗透速率最大化以及药物渗透通过皮肤的滞后时间最小化。

[0019] 如上讨论，皮肤对药物的渗透性受药物和媒介二者的物理化学参数的组合的影响。因此，特定药物的有效局部递送需要选择合适的媒介。一种药物的最佳媒介可能不能有效地用于局部递送另一种药物，因为媒介和药物的性质必须匹配以确保通过皮肤递送药物的治疗速率。

[0020] 本发明涉及一种新型的药物组合物，其提供局部递送治疗有效量的牛磺罗定到哺乳动物皮肤的期望区域。

[0021] 在本发明的一种优选形式中，所述新型的药物组合物包含：治疗有效量的可水解的牛磺罗定(例如，牛磺罗定或其药学上可接受的盐，在本文中有时简称为“牛磺罗定”)；和
有效渗透增强量的可水解的亲脂性赋形剂(例如8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸或8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种)。

[0022] 如果需要，新型的药物组合物还可以包含用于携带治疗有效量的可水解的牛磺罗定和有效渗透增强量的可水解的亲脂性赋形剂到患者皮肤的合适的药物载体(例如乳液)。

[0023] 该新型的药物组合物的可水解的亲脂性赋形剂保护当牛磺罗定扩散通过皮肤的浅层时牛磺罗定免于水解，然后在颗粒层或真皮层的感染部位释放牛磺罗定，由此牛磺罗定水解成其活性部分(即羟甲基)，由此治疗感染(或预防感染)。使用以下来实现这种选择性递送牛磺罗定：作用于组织上以促进组合物通过组织的亲脂性赋形剂和用也起到防止可水解的牛磺罗定在皮肤外层中过早水解的作用的亲脂性赋形剂。亲脂性赋形剂可被皮肤深层中的组织酶水解。可水解的赋形剂的亲脂性允许“受保护的”牛磺罗定(包含在可水解的赋形剂内)通过角质层中的细胞间疏水通道直至颗粒层，且可能上至真皮。一旦深入颗粒层(或真皮层)，局部细胞外酶分解保护性疏水性赋形剂并将牛磺罗定暴露于局部水解，从而产生治疗感染的活性部分(即羟甲基)。

[0024] 在本发明的一种形式中，将大量的治疗有效量的可水解的牛磺罗定混合到大量的有效渗透增强量的可水解的亲脂性赋形剂中，使可水解的亲脂性赋形剂覆盖可水解的牛磺罗定，因为混合物渗透皮肤的浅层，保护可水解的牛磺罗定免于在皮肤的浅层中水解。此后，将可水解的牛磺罗定暴露于皮肤较深层中的患者组织，其中可水解的牛磺罗定水解成其活性部分(即羟甲基)，从而提供局部抗菌作用。参见图1。

[0025] 在本发明的另一种形式中，可水解的牛磺罗定包封在可水解的亲脂性赋形剂中以形成纳米颗粒(包含牛磺罗定中心和亲脂外部)，以便可水解的亲脂性赋形剂覆盖可水解的牛磺罗定，因为混合物渗透皮肤的浅层，从而保护可水解的牛磺罗定免于在皮肤的浅层中水解。此后，将可水解的牛磺罗定暴露于皮肤较深层中的患者组织，其中可水解的牛磺罗定水解成其活性部分(即羟甲基)，从而提供局部抗菌作用。参见图2。

[0026] 因此，在本发明的任一形式中，可水解的牛磺罗定被可水解的亲脂性赋形剂覆盖，可水解的牛磺罗定混合到大量的可水解的亲脂性赋形剂中或可水解的牛磺罗定被可水解的亲脂性赋形剂包封(即，以便形成纳米颗粒)。当将混合物或纳米颗粒施加到皮肤时，可水解的亲脂性赋形剂促进混合物或纳米颗粒通过皮肤。当混合物或纳米颗粒通过皮肤时，亲脂性赋形剂水解，将可水解的牛磺罗定暴露于解剖体，由此牛磺罗定水解成治疗感染(或防止感染)的其活性部分(即羟甲基)。

[0027] 在本发明的一种优选形式中，将混合物或纳米颗粒在合适的药物载体例如乳液中递送到皮肤。

[0028] 在本发明的一种形式中，可水解的亲脂性赋形剂包含8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸或8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。

[0029] 为了本公开的目的，术语“脂肪醇”和/或“脂肪酸”意指具有8至15个碳原子的任何饱和脂肪酸或脂肪醇或具有8至18个碳原子的任何不饱和脂肪酸或脂肪醇，其有效增强牛磺罗定渗透通过哺乳动物皮肤的所需区域。

[0030] 还应当了解本发明可以利用具有上文规定的碳原子数的脂肪酸和/或脂肪醇的任何组合，其有效增强局部牛磺罗定渗透。优选的渗透增强的脂肪酸和脂肪醇是具有10-15个碳原子的那些或其任何混合物。特别优选的渗透增强的脂肪酸和脂肪醇是具有14个碳原子的那些，例如肉豆蔻酸和肉豆蔻醇。应当理解这些术语“渗透增强剂”和/或“脂肪酸”和/或“脂肪醇”在本公开全文中可互换使用。

[0031] 且在本发明的一种形式中，可水解的亲脂性赋形剂包含具有亲脂性侧链和脂肪酸酯的小肽。小肽可以包含高百分比的缬氨酸、亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和/或亮氨酸-脑啡肽。脂肪酸酯可以包括10-15个碳的饱和的和不饱和的脂肪酸酯。脂肪酸酯可以包括包含甘油二酯、甘油三酯和甘油单硬脂酸酯的组合物。

[0032] 术语“合适的药物载体”是指任何无毒的药学上合适的媒介，例如乳液。在本发明的一种优选形式中，合适的药物载体可以包含分子量小于600的任何极性质子溶剂。合适的载体包括丙二醇、聚乙二醇、凡士林、甘油、聚乙烯吡咯烷酮和透明质酸。丙二醇是优选的载体或媒介，且可以使用的任何其他载体被认为是赋形剂。

[0033] 用于制备本发明的药物组合物的所有起始材料对于本领域技术人员是已知的。

[0034] 因此，本发明包括提供和使用包含牛磺罗定的局部制剂，其设计成递送所述牛磺罗定到内部感染部位，从而例如在烧伤受害者中治疗皮肤感染并预防皮肤感染。

[0035] 在本发明的一种优选形式中，提供一种新型的药物组合物，其包含：(i)治疗有效量的牛磺罗定或其药学上可接受的盐(在本文中有时称为“牛磺罗定”)；
(ii)有效渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂(在本文中有时称为“可水解赋形剂”或“亲脂性赋形剂”)，其促进牛磺罗定通过皮肤外层并暂时保护牛磺罗定免于在牛磺罗定通过皮肤的外层时过早水解成其活性部分(即羟甲基)；和
(iii)合适的药物载体(例如乳液)。

[0036] 在本发明的一种优选形式中，渗透增强的可水解的亲脂性赋形剂包含8-15个碳原子的饱和脂肪醇或脂肪酸或8-18个碳原子的不饱和脂肪醇或脂肪酸中的至少一种。

[0037] 且在本发明的一种优选形式中，合适的药物载体包含任何无毒的药学上合适的媒介，其包含分子量小于600的任何极性质子溶剂(例如丙二醇或聚乙二醇)。实施例

[0038] 透明质酸水凝胶制剂制备在用1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联的透明质酸(HA)水溶液中的牛磺罗定制剂。3%牛磺罗定在三种分子量的交联HA水溶液中配制：低分子量(LMW)21-40kDa，中分子量(MMW)310-450kDa和高分子量(HMW)750kDa-1.0MDa。在不加入牛磺罗定的情况下制备对照制剂。加入1.5%肉豆蔻酸以增强与外植体的相互作用。在表1中，给出了每种制剂的组成。

[0039] 生物膜猪皮肤外植体模型本研究中使用的猪皮肤外植体上的生物膜的离体模型由12mm活检外植体(3-4mm厚)组成，所述活检外植体由当地屠宰场(Chiefland Custom Meat，Trenton，FL)获得的新鲜收获、剃毛和清洁的猪皮制备。机械创建的“创面床(wound bed)”(3mm高速圆形切割刀头；
Dremel®，Robert Bosch Tool Corporation，Racine，WI)直径为3mm，且在每个外植体的中心深度为约1.5mm。将氯气(45分钟)消毒的外植体置于含有0.5%琼脂和50μg/ml庆大霉素的软TSA板上。加入50μg/ml庆大霉素(约30倍最小抑制浓度)起作用以限制外植体的细菌生长并抑制铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) PAO1生物膜渗透通过外植体底部长达5-
6天，取决于外植体的厚度。用10μl早期对数(log)期PAO1悬浮培养物(106CFU)接种外植体的部分厚度“创面床”，并在37℃用5% CO2和饱和湿度培养。每天将外植体转移到含有0.5%琼脂和抗生素(以保持水分)的新鲜的软TSA板直至达到期望的生物膜成熟度。将它们淹没在含有200μg/ml庆大霉素的TSB培养基中24小时，以在研究中杀死浮游PAO1，该研究用于评估特别针对附着到猪外植体、在下文更全面详细描述的高抗生素耐受性生物膜亚群的测试剂的抗菌功效。为了清楚起见，测试剂的暴露时间以小时表示，且治疗前生物膜培养温育的时间以天表示。

[0040] 在该研究的每个测定中如下确定外植体的细菌载量：将每个外植体无菌地置于含有具有5μl/l Tween-80的冷的7ml无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)的15ml无菌管(在冰上)。将管中的外植体用23kHz超声破碎仪(dismembrator)(型号100，Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)探头在冰上在约20瓦下超声处理30秒，其将细菌从生物膜释放到悬浮液中。对破碎仪探头尖端的设置进行调节以保持目标瓦特输出。超声探头使用冷的70%ETOH在样品之间消毒并用冷的无菌PBS(在冰上)冲洗。细菌悬浮液的连续稀释液一式三份镀覆在TSA板上，并在37℃下用5% CO2和饱和湿度温育过夜。从板计数菌落以确定超声处理的外植体细菌悬浮液的CFU/ml。

[0041] 抗菌敷料抵抗PAO1生物膜的功效评估72小时连续暴露
在72小时连续暴露的情况下进行对附着到皮肤的成熟PAO1生物膜的抗菌功效测定。将在猪皮肤外植体上培养3天的PAO1生物膜转移到无菌的24孔MicrotiterTM板中，且每个外植体通过浸没在含有200µg/ml庆大霉素的2ml TSB培养基中处理24小时。使用这种抗生素水平是因为它能够将PAO1生物膜限制到外植体的表面。孔中的培养基保持清澈，且在处理外植体期间或之后在培养基或MicrotiterTM孔中未检测到活细菌。如前所述，用高水平的抗生素预处理允许随后评估敷料试剂直接抵抗抗生素耐受性生物膜亚群的抗菌功效。将仅含有成熟PAO1生物膜的抗生素预处理的外植体用2ml无菌PBS各自冲洗三次，在2ml PBS中洗涤
10分钟，且然后用2ml PBS冲洗三次以除去未附着的细菌。将冲洗的生物膜外植体转移到含有0.5%琼脂和50μg/ml庆大霉素的软TSA板上(每个板三个或四个外植体)。

[0042] 用无菌双蒸H2O饱和的(5ml)“湿润”棉纱布海绵(2″×2″)覆盖用于确定“标准”基线总微生物载量的生物膜外植体。如表1所示，将剩余的生物膜外植体覆盖并用1ml装载透明质酸的水凝胶处理。如前所述，经处理的生物膜外植体各自通过在具有5μl/l Tween-80的7ml PBS中超声处理来加工。立即连续稀释细菌悬浮液并一式三份涂布在TSB上，且平均CFU/ml针对来自每个外植体的7ml细菌悬浮液确定。对本研究中报告的每种抗菌敷料进行至少三次分开的试验。

[0043] 时间进程测定进行时间进程研究以确定牛磺罗定水凝胶对生物膜成熟的抗菌功效。生物膜外植体连续暴露到敷料72小时。经处理的外植体各自如前所述通过在具有5μl/l Tween-80的7ml PBS中超声处理。立即连续稀释细菌悬浮液并一式三份涂布在TSB上，且平均CFU/ml针对来自每个外植体的7ml细菌悬浮液确定。

[0044] 来自Cambridge Polymer Group的6个样品第0天：PA01 OD600 = 0.243 浓度=1.21E08细胞/ml
第3天：将3天培养的外植体置于24孔中，用1ml不同的溶液处理。

[0045] 第4天：细胞计数。

[0046] 这些结果表明加载牛磺罗定的水凝胶有效渗透和破坏生物膜和杀死生物膜包埋的微生物如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA01)。

[0047] 优选实施方案的改变应当理解已经在文中描述和示出以便解释本发明的性质的细节、材料、步骤和部分的安排的许多额外变化可以由本领域技术人员做出，同时仍然保持在本发明的原理和范围内。

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牛磺罗定的皮肤渗透制剂

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