皮肤渗透促进剂阿佐恩合成工艺的改进
专利汇可以提供皮肤渗透促进剂阿佐恩合成工艺的改进专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种药物输送中，促进药物输送到人或者动物的 皮肤 内层，并使皮肤吸收的渗透剂阿佐恩（Ａｚｏｎｅ）的制造工艺的改进。本 发明 工艺主要改进在于利用醇钠代替公知技术中使用的氢钠，在与己内酰胺 甲苯 溶液的反应和与溴代十二烷缩合反应中，无毒、无危险，并不需要特殊的用氮等保护的措施下进行操作，而且有操作简单，生产成本低好几倍，适宜大规模工业生产和便于推广应用。，下面是皮肤渗透促进剂阿佐恩合成工艺的改进专利的具体信息内容。
1、一种用已内酰胺和溴代十二烷制造皮肤渗透促进剂阿佐恩的工艺，其特征在于将醇钠醇溶液在甲苯中搅拌，滴加已内酰胺甲苯溶液进行反应，生成已内酰胺钠盐，随后加溴代十二烷的甲苯溶液进行缩合，蒸除甲苯，最后蒸馏得到阿佐恩。其中已内酰胺和醇钠的克分子比为1∶1～1.5，已内酰胺和溴代十二烷的克分子比为1∶0.8～1.2，所说的醇钠溶液与已内酰胺的反应温度为70～115℃，反应时间为10小时，已内酰胺钠盐与溴代十二烷缩合反应温度为70～115℃，时间为16小时。
2、根据权利要求1所述的阿佐恩制造工艺，其特征在于一般已内酰胺和醇钠的克分之比为1∶1，己内酰胺和溴代十二烷的克分子比为1∶1。
3、根据权利要求1、2、所述的阿佐恩工艺方法其特征在于所说的醇钠可采用乙醇钠、低级烷烃的醇钠，而最好是甲醇钠。
本发明涉及药物输送改进，更具体地说是关系到人或动物皮肤外敷和涂布药物时，促进药物输送到皮肤的内层和加以吸收的渗透剂阿佐恩（AzOne）的制造工艺的改进。
通常用于皮肤疾病或局部疾病治疗的外用药剂，如药膏、冷霜、搽剂、敷药、乳剂、气溶胶、栓剂和通过皮肤或粘膜吸收的其它剂型，往往由于药物吸收不良，不能取得最佳疗效，有的外用甚至无效。药物透皮吸收的最大问题是皮肤的表皮有一层结构细密，油脂性的角质层，对不论是固相，液相或气相的药剂都是一层有效吸收的屏障。如灰黄霉素用于霉菌感染疾患，抗生素药物用于痤疮的治疗，外用都无效，必须内服，但内服往往会引起毒副反应。诸如此类的皮肤疾患，仅是局部的，不是全身性的，合理的用药应是局部治疗，可避免全身的药物副作用。所以，如何促进外用药物渗透到皮肤的内层（透皮作用），吸收达有效的浓度，是提高外用药剂治疗的关键。另外，通过皮肤或粘膜控释给药来治疗全身性疾病是今后药物治疗的发展方向。它与口服或注射药剂比较具有下列一些优点：第一，可严格控制药物的吸收，避免内用药剂的胃肠道毒副反应;第二，可克服内用药剂的血药浓度的脉冲问题，保持稳定的血药浓度，以取得更佳的疗效;第三，特别适用于慢性疾病的治疗，避免每天、多次用药的麻烦和减少由于长期口服或注射药剂所引起的副作用或综合症;第四，使一些疗效好但由于毒性太大而受限止的有效药物能够得到应用。
一般所知的促进药物透皮的渗透促进剂如二甲基正砜（DMSO），
二甲基甲酰胺（DMF），二甲基乙酰胺（DMA），但由于它们难闻气味，对皮肤的刺激和毒性等而限制了它们的应用。
82年美国专利4316893号揭露了从一系列N-烃代氮杂环酮的化合购中制成高效的皮肤渗透促进剂-阿佐恩（Azone），化学名称为1-正十二烷基氮杂环庚-乙-酮（1-n-Dodecylazacy-Cloheptan-2-one），结构式如下：
阿佐恩是一种无色，几乎无味的液体，不溶于水，溶于有机溶剂中，为油状物，有润滑性，加到霜剂或搽剂中使产品有舒适的润滑感，对亲水性和增水性的化合物都有增强透皮作用，其透皮作用强于DMSO、DMF和DMA等，而且在低浓度时（一般为0.5～2%）就极大地增强透皮作用，而DMSO、DMF和DMA等则需要高浓度才能起作用。实验证明：1%阿佐恩的透皮增强作用比50%的DMF的作用大13倍，含1.8%阿佐恩的5-氟尿嘧啶（抗肿瘤药物）溶液的透皮作用增大80倍;在激素类，抗生素类药物中应用阿佐恩都大大增强其透皮作用等。阿佐恩对人的皮肤、粘膜没有刺激性，甚至直接用于外伤口也没有刺激作用，而且它几无毒性，大鼠的LD
为8克/公斤左右。基于这些特征，阿佐恩已发展成为理想的皮肤渗透促进剂，添加在一些外用药物中已取得良效，并在一些通过皮肤或粘膜控释给药的实验中结果都很好。它几乎可应用于所有各类药品中。此外，阿佐恩可应用于美容化妆品（特别是营养化妆品），染发剂、驱虫剂、防晒霜中将会取得意想不到的效果。甚至还可用于植物对营
养的吸收等。
美国专利4316893还揭示了制造阿佐恩的三种方法。第一以氮杂环烷-2-酮与氢钠反应生成其钠盐，再与卤代烷缩合而得（以甲苯作溶剂，并在惰性气流中进行）;第二，由内酯与烷基氨共热而得;第三种方法，由γ-二烷基氨基丁酸与三氯化磷反应生成相应的酰氯再进一步加热而得。第二种方法原料不易得到。用第三种方法只做成单一的五环在合物。该专利报导中真正能应用的是已内酰胺与氢钠在甲苯中反应生成钠盐，再加溴代十二烷的甲苯溶液，回流20小时，蒸馏甲苯后，经真空蒸馏而得（反应在氮气流中进行）。由于氢钠系非常活泼的化学试剂，价格昂贵，有毒和操作危险，并且工艺过程要求高，不便于工业生产应用。
本发明目的在于克服上述制造阿佐恩方法的缺点，用醇钠代表氢钠，而使整个操作无须特殊防护措施，而又便于工业上规模生产、推广，并较大地降低生产成本。
本发明是应用工业试剂醇钠与已内酰胺在甲苯中反应生成已内酰胺钠盐，再与溴代十二烷缩合，并除甲苯后，真空蒸馏而得阿佐恩，
其中醇钠（RONa）可以是甲醇钠，乙醇钠或低级烷烃的醇钠。而最好是甲醇钠。
图1表示用改进工艺得到阿佐恩红外光谱分析图表。
图2表示用改进工艺所得到阿佐恩核碰共振谱分析图表。
图3表示用改进工艺所得到阿佐恩质谱分析图表。
阿佐恩制造基本做法是用醇钠醇溶液搅拌甲苯，滴加到已内酰胺甲苯溶液中去进行反应其中已内酰胺和醇钠的克分子比为1∶1至1∶1.5，反应温度在70～115℃，反应时间为10小时，反应生成物是已内酰胺钠盐，在反应生成物中加进溴代十二烷进行缩合，其克分子比为1∶0.8至1∶1.2，反应温度为70～115℃，反应时间为16小时。而一般采用已内酰胺和醇钠的克分子比为1∶1，和溴代十二烷的反应克分子比为1∶1。在缩合以后蒸除甲苯，最后用真空蒸馏得到无色液体，即为阿佐恩。
对用本发明所得到的无色阿佐恩液体经元素，红外光谱，核磁共振谱和质谱等分析，证实其结构、分析数据如下：
元数分析：C
H
NO 分子量28154
计算值% C76.78;H12.55;
N4.97
实验值% C76.65;H12.31;
N4.24
红外光谱：（涂膜Cm
）：2910，2840，1680（S）1775，1440，1415，1365，1350，1195，1115，1080，950，720，由图1所示，酮基吸收峰在1680（S）。
核磁共振谱（CDCl
）：见图2，
δ＝0.83，多重峰，3H，-CH
δ＝1.2～1.9，多重峰，26H，-CH
δ＝2.35，多重峰，2H -CH
δ＝3.25，多重峰，4H，-CH
质谱（M/e）：281（M
），126（M
-（CH
）
CH
，基峰），其见图3。
从各测试数据表明通过价格低廉的醇钠在替氢钠制造阿佐恩的工艺方法，可以做到完全合符标准的产品，而且可免除有毒和危险。由于用醇钠作为生产阿佐恩的原料不仅易于得到，还使成本降低好几倍，操作简便更适合于工业规模生产，易于推广应用。
发明实施例：
于31三颈瓶中，加入含28%甲醇钠的甲醇溶液245克（1.27克分子），甲苯500毫升，在搅拌下所成的悬浮液，维持70°～115℃滴加已内酰胺144克（1.27克分子）溶于甲苯400毫升中的溶液，约2小时滴完。滴完后维持70～115℃搅拌10小时。降温至70℃，滴加溴代十二烷316克（1.27克分子）溶于甲苯400毫升中的溶液，约1小时滴完，然后回流16小时。反应液冷至室温过滤，滤饼用甲苯200毫升洗涤后，合并洗涤液，减压浓缩去甲苯（甲苯溶剂可套用），真空蒸馏，收集180～188℃/0.5mm馏份，得无色液体，即为阿佐恩，得量150克收率43%（真空蒸馏中，先蒸出的未反应的已内酰胺可回收套用）。
文件名称 页行 补正前 补正后
2倒1 甚至还可用于 甚至还可用于促进
植物对营 植物对营
3 7 五环在合物。 五环化合物。
3 12 用醇纳代表氢 用醇纳代替氢
3 16 并除甲苯后，… 蒸除甲苯后，…
4 2 醇纳醇溶液搅拌 醇纳醇溶液在甲苯中
甲苯，… 搅拌下，…
4 2 滴加到已内酰胺 滴加已内酰胺
4 3 甲苯溶液中去进行 甲苯溶液进行反应，
反应其中… 其中…
4 倒8 1680（S） 1640（S）
4 倒7 1775，1440… 1475，1440
4 倒5 1680（S）。 1640（S）
5 3 126（M
-（CH
）
CH
，
5 5 低廉的醇纳在 低廉的醇纳代替
替氢纳… 氢纳。
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