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特定氨基-嘧啶，其组合物及其使用方法

阅读：415发布：2022-08-28

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1.化合物，其选自：
3-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
[5-(3-氨基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]胺；
4-氟-3-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
5-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
6-氟-5-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]氨基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
2-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-异丙基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
4-氟-3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
3-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
3-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-异丙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
3-[2-({1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-异丙基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲酰胺；
[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基](5-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基嘧啶-2-基)胺；
[5-(3-氨基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]胺；
3-(2-{[1-甲基-1-(2-甲基硫基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲腈；
3-(2-{[1-甲基-1-(2-甲基硫基苯基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
[5-(3-氨基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]胺；
3-(2-{[1-(3-氯-6-甲氧基(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
[5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)(1H-吲唑-3-基)](甲基磺酰基)胺；
3-(2-{[2-(3-氯(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[2-(3-氯(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲酰胺；
(5-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]胺；
3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[(3-氟-1-(2-吡啶基)环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟环丁基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲酰胺；
3-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
3-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[(2-吡啶基环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲腈；
3-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲腈；
1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡咯-3-甲酰胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯
基}-N-(甲基磺酰基)甲酰胺；
2-{2-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙酰胺；
3-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3,3-二氟环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
(叔丁氧基)-N-({2-[2-({[(3-氯(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基](1,3-噻唑-5-基)}甲基)甲酰胺；
N-({2-[2-({[(3-氯-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻
唑-5-基}甲基)乙酰胺；
{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲酰胺；
3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟苯甲酰胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟苯基}-N-甲基甲酰胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟苯甲酰胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟基苯甲酸；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟基苯甲酸甲酯；
{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}[5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基]胺；
5-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-2-羟苯甲酰胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯
基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酰胺；
{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-(3-羟环丁基)甲酰胺；
4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-2-羟基苯甲酰胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-2-羟基苯甲酰胺；和
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟-6-甲基(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺，
或其药用盐。
2.如权利要求1的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡咯-3-甲酰胺。
3.如权利要求1的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为1-(2-(((反
式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
4.如权利要求1的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为4-氟-3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺。
5.如权利要求 1 的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为
4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺。
6.如权利要求 1 的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为
{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲酰胺。
7.如权利要求1的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺。
8.化合物，其选自：
4-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲腈；
5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)-3-氢苯并咪唑-2-酮；
2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}-6-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
(5-(1H-吲唑-5-基)嘧啶-2-基)[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]胺；
5-(2-{[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲腈；
[5-(6-氟(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基][(3-氟(2-吡啶基))环丁基]胺；
6-氟-5-(2-{[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]氨基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲腈；
2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺；
1-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲酰胺；
2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
2-(2-{[(2-吡啶基环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡唑-4-甲酰胺；
2-[4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙酰胺；
1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡咯-3-甲酰胺；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)异噁唑-3-甲酰胺；
[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基](5-吡唑-4-基嘧啶-2-基)胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基硫基(2-吡啶基))乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲腈；
3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基硫基(2-吡啶基))乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-[2-({1-[3-(二氟甲基)(2-吡啶基)]-异丙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲腈；
3-[2-({1-[3-(二氟甲基)(2-吡啶基)]-异丙基}氨基)嘧啶-5-基]-4-氟苯甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺；
4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)噻吩-2-甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[1-甲基-1-(3-甲基(2-吡啶基))乙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}(2-羟咪唑-4-基)甲酰胺；
[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基](5-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-4-甲酰胺；
6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-2-氧代氢吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡
唑-4-基]甲基}乙酰胺；
3-氨基-N-{[1-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡
唑-4-基]甲基}丙酰胺；
1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲酰胺；
N-[5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]乙酰胺；
4-氟-3-(2-{[(3-氟-1-(2-吡啶基)环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
[5-(3-氨基(1H-吲唑-5-基))嘧啶-2-基](叔丁基)胺；
3-(2-{[(2-吡啶基环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
3-(2-{[1-(2-氯(3-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氟苯甲酰胺；
6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]1,3-噻唑啉-3-甲酸；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氢咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)哒嗪-3-甲酰胺；
2-{2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙腈；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
2-{2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙酰胺；
2-{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙酰胺；
(叔丁氧基)-N-({2-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基](1,3-噻唑-5-基)}甲基)甲酰胺；
N-({2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻
唑-5-基}甲基)乙酰胺；
{5-[5-(氨基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}{[(3-氯(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
({2-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基](1,3-噻
唑-5-基)}甲基)(甲基磺酰基)胺；
2-{2-[2-({[1-(3-氯(2-吡啶基))-3-氟环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-基}乙酰胺；
(叔丁氧基)-N-{[2-(2-{[(2-吡啶基环丁基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲酰胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-异噁唑-3-基甲酰胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲酰胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯
基}-N-甲基甲酰胺；
{3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲酰胺；
{4-氟-3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-甲基甲酰胺；
{3-[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-4-羟苯基}-N-甲基甲酰胺；
{1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡
咯-3-基}-N-甲基甲酰胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(4-吡啶基)甲酰胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲酰胺；
{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基](4-吡啶基)}-N-甲基甲酰胺；
{[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]氨基}-N-(1,3-噻唑-2-基)甲酰胺；
7-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吲哚
啉-2-酮；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲腈；
{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]嘧
啶-4-基}-N-甲基甲酰胺；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲酰胺；
7-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]异吲哚啉-1-酮；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯-1,4-二甲酰胺；
4-氟-2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲腈；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-4-甲酰胺；
6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-3-醇；
[5-(5-氨基吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
2-{4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙酰胺；
[5-(6-氨基哒嗪-3-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
[5-(2-氨基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
[5-(6-氨基吡嗪-2-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
[5-(2-氨基-5-氟嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)-4-羟嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
5-氟-6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-3-醇；
{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基){3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}甲酰胺；
N-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基){4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}甲酰胺；
{4-氟-3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}-N-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲酰胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯
基}-N-[1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基]甲酰胺；
{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}(4-甲氧基-5-苯基嘧啶-2-基)胺；
{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}(4-甲氧基-5-苯基嘧啶-2-基)胺；
(4-氨基-5-苯基嘧啶-2-基){[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯
基}-N-(3-羟基环丁基)甲酰胺；
6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-二氢嘧啶-2,4-二酮；
3-氨基-6-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]氢吡嗪-2-酮；
{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-2-羟苯基}-N-甲基甲酰胺；和
((1R)-1-苯基乙基)[4-(环己基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基]胺，
或其药用盐。
9.如权利要求8的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为4-氟-3-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺。
10.如权利要求8的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为4-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酰胺。
11.如权利要求8的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为4-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-2-甲酰胺。
12.如权利要求8的化合物，或其药用盐，其中所述化合物为1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲酰胺。
13.化合物，其选自：
2-{[2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基]氨基}-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶；
4-(2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲腈；
2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}嘧啶-5-甲腈；
(5-溴嘧啶-2-基)[1-(4-氟苯基)-异丙基]胺；
2-{[(4-氟苯基)环丁基]氨基}嘧啶-4-甲酰胺；
[(4-氟苯基)环丁基][4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]胺；
2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；
2-[2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-1,3-噻唑-5-甲腈；
2-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺；
5-({[(3-氟-2-吡啶基)环丁基]甲基}氨基)-1,3-噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-甲酰胺；
2-(2-{[2-(3-氟(2-吡啶基))-2-甲基丙基]氨基}嘧啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺；
2-[4-氟-3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]乙酸甲酯；
N-{[3-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯基]甲基}乙酰胺；
N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}(2-羟咪唑-5-基)甲酰胺；
((2S)吡咯烷-2-基)-N-{[2-(2-{[1-(3-氟(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧
啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}甲酰胺；
4-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-2-甲酰胺；
5-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡唑-3-甲酰胺；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
6-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺；
4-氟-3-(2-{[1-(3-甲氧基(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-1,3-噻唑-5-基]甲基}乙酰胺；
N-{[2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)(1,3-噻唑-5-基)]甲基}-2-羟-2-甲基丙酰胺；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)吡啶-4-甲腈；
{1-[6-(二氟甲氧基)(2-吡啶基)]-异丙基}(4-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺；
1-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡唑-4-甲腈；
3-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)异噁唑-5-甲酰胺；
2-(2-{[1-(3-氯(2-吡啶基))-异丙基]氨基}嘧啶-5-基)-4-氢咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺；
{5-[5-(氨基甲基)(1,3-噻唑-2-基)]嘧啶-2-基}{[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-吡唑-5-基甲酰胺；
5-氨基吡唑基2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基酮；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-苯甲酰胺；
[2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]-N-(3-吡啶基)甲酰胺；
2-({[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基吡唑基酮；
{[(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}(5-咪唑-2-基嘧啶-2-基)胺；
2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯甲酰胺；
2-{2-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]苯基}乙酰胺；
2-{3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)-4-甲基嘧啶-5-基]苯基}乙酰胺；
[5-(2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；
3-[2-({[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]吡啶-2-醇；
[5-(2-氨基嘧啶-4-基)嘧啶-2-基]{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}胺；和
{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}[5-(3-甲氧基-6-甲基(2-吡啶基))嘧啶-2-基]胺，
或其药用盐。
14.一种药物组合物，其包括如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐。
15.如权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物系经调配供口服、或非经肠给药。
16.如权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物系经调配供口服给药。
17.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐于制备医药品之用途，该医药品供治疗选自下列之疾病或症状：神经肌肉病症、肌肉消瘦症状、肌营养不良和肌肉萎缩及疲劳。
18.一种如权利要求1至13中任一项的化合物或其药用盐于制备医药品之用途，该医药品供治疗选自下列之疾病：肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力。
19.如权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物系经调配供静脉内、鼻内、局部、皮肤渗透、腹腔内、肌肉内、肺内、阴道或眼内给药。
20.如权利要求14的药物组合物，其中该药物组合物系经调配供舌下、皮下或直肠给药。

说明书全文

特定氨基-嘧啶，其组合物及其使用方法

[0001] 本申请书系申请2010年4月23日申请的美国临时申请案第61/327,597号及2010年11月10日申请的美国临时申请案第61/412,299号的权利，其各案之全文系以引用的方
式全面纳入本文中。
[0002] 相较于所有其它的细胞，骨骼和心肌细胞之细胞骨架具独特性。其系由近乎晶体数组之紧密堆栈的细胞骨架蛋白，称为肌小节所组成的。肌小节系精致地组织成细肌丝和
粗肌丝之交错数组。粗肌丝系由肌凝蛋白所组成，此动力蛋白系负责将ATP水解的化学能
量传导至力和导向运动。细肌丝系由排列成螺旋数组之肌动蛋白单体所组成。有四种与肌
动蛋白肌丝结合的调控蛋白，其可藉由钙离子来调节收缩。胞内钙流入启动肌肉收缩；藉由
肌凝蛋白动力区与细肌动蛋白肌丝之重复的交互作用驱动，粗肌丝和细肌丝滑过彼此。
[0003] 在人类细胞十三种不同的肌凝蛋白中，肌凝蛋白-II系负责骨骼肌、心肌和平滑肌的收缩。此类的肌凝蛋白在氨基酸组成和整体的结构上与其它十二的肌凝蛋白有明显的
不同。肌凝蛋白-II形成同型二聚体，产生藉由长α-螺旋卷曲双螺旋尾连接一起的二个
球状头部区，而形成肌小节粗肌丝的中心。此球状头部具有一个催化区，其中肌动蛋白的
结合及肌凝蛋白之ATP酶作用系在此处进行。一但与肌动蛋白肌丝结合，释放磷酸(参照
ADP-Pi至ADP)传递一催化区结构型态改变之讯号，其转而改变自球状头延伸的光链接合
杠杆臂区之向位；此移动称为动力冲程(powerstroke)。肌凝蛋白头相对于肌动蛋白之向
位的改变使得为其部分的粗肌丝向细肌动蛋白移动，与其结合。肌动蛋白之未结合的球状
2+
头(Ca 调节)结合催化区和光链返回其开始的型态/向位，完成负责胞内移动和肌肉收缩
之催化周期。
[0004] 原肌凝蛋白和肌钙蛋白媒介钙对肌动蛋白和肌凝蛋白交互作用之效应。肌钙蛋白复合物系包括三个多肽链：与钙离子结合之肌钙蛋白C；与肌动蛋白结合之肌钙蛋白I；及
与原肌凝蛋白结合之肌钙蛋白T。此骨骼肌肌钙蛋白-原肌凝蛋白复合物调节一次延伸数
个肌动蛋白单位之肌凝蛋白结合位置。
[0005] 肌钙蛋白，上述三种多肽的复合物，为一种在脊椎动物的肌肉中与肌动蛋白肌丝2+
紧密相关之辅助蛋白。此肌钙蛋白复合物系与原肌凝蛋白之肌肉形式联合作用，媒介Ca
依赖的肌凝蛋白ATP酶活性，而因此调节肌肉的收缩。肌钙蛋白多肽T、I和C系分别以其
原肌凝蛋白结合、抑制和钙结合活性所命名。肌钙蛋白T与原肌凝蛋白结合，且咸信系负责
肌钙蛋白复合物在肌肉粗肌丝上的定位。肌钙蛋白I与肌动蛋白结合，由肌钙蛋白I与T
形成复合物，及原肌凝蛋白抑制了肌动蛋白和肌凝蛋白之交互作用。骨骼肌钙蛋白C能与
高达四个钙分子结合。研究指出当肌肉中的钙量升高时，肌钙蛋白C会露出一个结合位置
给肌钙蛋白I，将其招募，远离肌动蛋白。此举亦造成了原肌凝蛋白分子移位，因而暴露了肌动蛋白上的肌凝蛋白结合位置并激活肌凝蛋白ATP酶活性。
[0006] 人类骨骼肌系由不同类型的收缩纤维所组成，系以其肌凝蛋白类型来分类，并称为慢肌或快肌纤维。表1系概述构成这些肌肉类型之不同的蛋白。
[0007] 表1
[0008]
[0009] *MHC IIb并不会表现在人类肌肉中，但存在囓齿类和其它哺乳动物中。
[0010] 健康的人类中大部分的骨骼肌系由快肌和慢肌纤维所组成，然而各肌肉类型之比例不同。骨骼肌慢肌纤维，通常称为第I型纤维，具有与心肌较类似的结构，且更倾向于细
部和姿势控制。其通常具有较强的氧化能力且较能抵抗连续使用之疲劳。骨骼肌快肌纤
维，通常称为第II型纤维，系分为快速氧化(IIa)和快速糖酵解(第IIx/d型)纤维。这
些肌纤维虽具有不同肌凝蛋白类型，但其分享许多包括肌钙蛋白和原肌凝蛋白调控蛋白之
组份。骨骼肌快肌纤维倾向于施用较大的力量，但比骨骼肌慢肌纤维较快疲劳，且功能上系
用于急性、大规模的移动，例如从椅子上爬起或跌倒矫正。
[0011] 肌肉收缩和力产生系经由支配的运动神经元之神经刺激所控制。各运动神经元可支配许多(大约100-380)肌肉纤维整体收缩，称为运动单位。当肌肉需要收缩时，运动神
经元从脑干或脊髓送出刺激作为神经脉冲(动作电位)，到运动单位的各纤维间。在神经和
肌肉纤维间的接触区域为特化的突触称为神经肌肉接点(NMJ)。在此处，神经中的膜去极化
作用电位经由神经传导物乙酰胆碱(ACh)之释放，转译为肌纤维中的脉冲。Ach触发肌肉之
第二作用电位，沿着纤维快速传播并进入称为T-小管之膜凹陷处。T-小管系经由二氢蝶啶
受体(DHPR)物理性与肌浆质网(SR)内的Ca2+蓄池连接。DHPR之刺激活化了SR中的第二
Ca2+通道利阿诺定受体(ryanodine receptor)，而触发Ca2+从SR之蓄池释放到肌肉细胞
质，在该处其可与肌钙蛋白复合物作用而开始肌肉收缩。若肌肉刺激停止，钙则经由ATP依
赖的Ca2+泵SERCA，快速吸回SR中。
[0012] 藉由许多机制，在疾病中肌肉功能可能有危害。实例包括与老化有关的虚弱(称为肌肉衰减症)及与疾病例如癌症、心衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和慢性肾疾病/透
析有关的恶质病症候群。严重的肌肉功能障碍可能是由神经肌肉疾病(例如肌萎缩性侧索
硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)和重症肌无力)或肌肉病变(例如肌营养不良症)所引
起。另外，肌肉功能可因为重建有关的缺乏症而有危害，例如该等与手术复原(例如术后肌
无力)、长期卧床或中风重建有关的症状。另外对肌肉功能有危害的疾病和症状之实例包括
外周血管疾病(例如跛行)、慢性疲劳症候群、代谢疾病及肥胖症。
[0013] 因此，需要开发调节骨骼肌收缩的新化合物。仍需要利用新作用机制之药剂，且其就症状舒缓、安全性和病患死亡率、短期和长期及改善的治疗指数可能会有较好的结果。
[0014] 本发明提供式I化合物：
[0015]
[0016] 或其药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及m系如文中所定义。
[0017] 亦提供包含式I化合物或其药用盐之医药上可接受的组合物。
[0018] 亦提供治疗疾病或症状之方法，其中该疾病或症状系回应骨骼肌肌小节收缩之调节作用，例如经由一或多种骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I及肌钙蛋白T及其片段和异构物调节骨骼肌快肌肌小节之肌钙蛋白复合物。
[0019] 如本说明书中所用，除非其所用的内文中另有指出范围，否则下列字词或词组一般系希望具有下列所说明之意义。
[0020] 本案全文中，除非内中另有指出，否则式I化合物之参照包括所有文中所定义之式I的子群，其包括所有的文中所定义及/或所描述之亚结构、亚属、较佳者、实施方案、实
例和特别的化合物。
[0021] 式I化合物及其子群包括其离子形式、多型物、假多型物、非晶形式、溶剂化物、共晶体、螯合物、异构物、互变异构物、氧化物(例如N-氧化物，S-氧化物)、酯类、前药、同位素及/或保护形式。除非有指出特定的晶体或非晶形式，否则“晶体形式”、“多型物”及“新颖形式”在文中可交换使用，且是指包括所有的化合物之晶体和非晶形式，其包括例如多型物、假多型物、溶剂化物(包括水合物)、共晶体、非溶剂化多型物(包括酸酐)、构型多型物
和非晶形式及其混合物。在一些实施方案中，式I化合物之参照及其子群包括其多型物、溶
剂化物、共晶体、异构物、互变异构物及/或氧化物。在一些实施方案中，式I化合物之参照
及其子群包括其异构物、互变异构物及/或氧化物。在一些实施方案中，式I化合物之参照
及其子群包括其溶剂化物。同样地，术语“盐类”包括化合物盐类之溶剂化物。
[0022] “视需要(optional或optionally)”是指随后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，且该说明包括其中事件或情况发生之例子及其中事件或情况不发生之例子。例如，
“视需要经取代之烷基”涵盖如文中所定义之“烷基”及“经取代烷基”二者。熟习本项技术者应了解，有关的任何含有一或多个取代基之基团并不希望导入任何立体上不切实际，合
成上不可行及/或本质上不稳定之取代或取代模式。
[0023] 当给予一范围内的值时(例如，C1-6烷基)，系包括在该范围内以及所有居中范围的值。例如“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3及C1-2烷基。
[0024] 当一基团系定义为视需要经取代时，其可以本身或为另一基团的部分经取代。例x
如，若R系定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基系视需要经卤素取代”，则C1-6烷基基团单独及构成部分OC1-6烷基基团之C1-6烷基皆可经卤素取代。
[0025] “烷基”包含具有所指碳原子数之直链和支链之碳链，例如从1至20个碳原子，或1至8个碳原子，或1至6个碳原子。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子之直链和支链烷
基二者。当具有特定碳数之烷基残基经命名，系希望包含具有该碳数之所有支链和直链型；
因此，例如“丙基”包括正丙基及异丙基；及“丁基”包括正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
烷基基团之实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、
2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。“低碳烷基”是指具有1至6个碳之烷基基团。
[0026] “卤烷基”包括经至少一个卤素原子取代之具有所指碳原子数之直链和支链的碳链(例如1至6个碳原子)。例如其中卤烷基基团含有多于一个的卤素原子，该卤素可相同
(例如二氯甲基)或不同(例如氯氟甲基)。卤烷基之实例包括(但不限于)氯甲基、二氯甲
基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙基、五氯乙基及五氟乙基。
[0027] “烯基”是指不饱和支链或直链烷基基团，其具有所指碳原子数(例如2至8个，或2至6个碳原子)及至少一个藉由从对应烷基之相邻的碳原子上移除一个氢分子所衍生之
碳-碳双键。此基团之双键可为顺式或反式构形(Z或E构型)。烯基基团包括(但不限
于)乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、
丙-2-烯-2-基)、丁烯基(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、
丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二
烯-2-基)。“低碳烯基”是指具有2至6个碳之烯基基团。
[0028] “炔基”是指不饱和支链或直链烷基基团，其具有所指碳原子数(例如2至8个，或2至6个碳原子)及至少一个藉由从对应烷基之相邻的碳原子上移除二个氢分子所衍
生之碳-碳叁键。炔基基团包括(但不限于)乙炔基；丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、
丙-2-炔-1-基)、丁炔基(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。“低
碳炔基”是指具有2至6个碳之炔基基团。
[0029] “环烷基”是指具有所指碳原子数，例如3至10个，或3至8个，或3至6个环碳原子之非芳香、完全饱和碳环。环烷基可为单环或多环(例如双环、三环)。环烷基基团
之实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基，以及桥联和笼形的环基团(例如降樟烷基
(norbornane)、环[2.2.2]辛烷)。此外，多环环烷基基团之其中一个环可为芳香系，但其
前提为该多环环烷基系经由非芳香碳与母结构相键结。例如1,2,3,4-四氢萘-1-基基团
(其中该基团系经由非芳香碳原子与母结构相键结)为一环烷基基团，而1,2,3,4-四氢
萘-5-基基团(其中该基团系经由芳香碳原子与母结构相键结)则不视为环烷基基团。由
与芳香环稠合之环烷基所组成之多环环烷基基团的实例系描述于下文。
[0030] “环烯基”是指非芳香碳环，其含有所指的碳原子数(例如3至10个，或3至8个，或3至6个环碳原子)及至少一个藉由从对应环烷基之相邻的碳原子上移除一个氢分子所
衍生之碳-碳双键。环烷基可为单环或多环(例如双环、三环)。环烯基基团之实例包括环
丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基及环己烯基，以及桥联和和笼形的环基团(例如
环[2.2.2]辛烯)。此外，多环环烯基基团之其中一个环可为芳香系，但其前提为该多环环
烷基系经由非芳香碳原子与母结构相键结。例如茚-1-基(其中该基团系经由非芳香碳原
子与母结构相键结)系视为环烯基基团，而茚-4-基(其中该基团系经由芳香碳原子与母
结构相键结)则不视为环烯基基团。由与芳香环稠合之环烯基所组成之多环环烯基基团的
实例系描述于下文。
[0031] “芳基”是指具有所指的碳原子数，例如6至12个或6至10个碳原子之芳香碳环。芳基可为单环或多环(例如双环、三环)。在某些情况下，多环芳香基团之二个环为芳香系
(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基基团可包括与芳香环稠合之非芳香环(例如环烷
基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，其前提为多环芳基基团系经由芳香环中的原子与母结构相键结。因此，1,2,3,4-四氢萘-5-基基团(其中该基团系经由芳香碳原子与母结构相键
结)系视为芳基基团，而1,2,3,4-四氢萘-1-基基团(其中该基团系经由非芳香碳原子
与母结构相键结)则不视为芳基基团。同样地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基基团(其中该基
团系经由芳香碳原子与母结构相键结)系视为芳基基团，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基基团
(其中该基团系经由非芳香碳原子与母结构相键结)则不视为芳基基团。然而，如文中所定
义，无关连接点，术语“芳基”不包括或不与“杂芳基”重迭(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基
皆为杂芳基基团)。在某些情况下，芳基为苯基或萘基。在特定情况下，芳基为苯基。包括
与非芳香环稠合之芳香碳环的芳基基团实例系描述于下文。
[0032] “芳烷基”是指具有所指碳原子数(例如7至12个或7至10个碳原子)之残基，其中芳基基团系经由烷基残基与母结构相连接。烷基残基可为直链或支链。实例包括苯甲
基、苯乙基和1-苯基乙基。
[0033] “杂芳基”是指含有所指原子数之芳香环(例如5至12个或5至10元杂芳基)，该原子系由一或多个选自N、O和S之杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)及其余环原子为
碳所组成。杂芳基基团不含有相邻的S和O原子。在某些情况下，杂芳基基团中的S和O
总数不超过2。在某些情况下，杂芳基基团中的S和O总数不超过1。除非另有说明，否则
当价数允许时，杂芳基基团可藉由碳或氮原子与母结构相键结。例如“吡啶基”包括2-吡
啶基、3-吡啶基及4-吡啶基基团，而“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基基
团。当杂芳基环中有氮存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可以氧化态存在(亦即
+ -
N-O)。此外，当杂芳基环有硫存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可以氧化态存在
+ -
(亦即S-O或SO2)。杂芳基基团可为单环或多环(例如双环、三环)。
[0034] 在某些情况下，杂芳基为单环。实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二
唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、
1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)及四嗪。
[0035] 在某些情况下，多环杂芳基中的二个环为芳香系。实例包括吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑
并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑
并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯
并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并
[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡
啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并并[5,4-b]吡啶、异噁
唑[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]
吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃[2,3-c]吡啶、噁唑并
[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡
啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并
[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻唑并
[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡
啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并
[4,5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌
啉、喹唑啉、喹喔啉、呔嗪、萘啶(例如1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑
及咪唑并[2,1-b]噻唑。
[0036] 在其它情况下，多环杂芳基基团可包括与杂芳基环稠合之非芳香环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，但其前提为该多环杂芳基系经由芳香碳环之碳原子与母结构相键结。例如4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基基团(其中该基团系经由芳香碳原
子与母结构相键结)系视为杂芳基基团，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基基团(其中
该基团系经由非芳香碳原子与母结构相键结)则不视为杂芳基基团。由与非芳香环稠合之
杂芳基环所组成之多环杂芳基基团的实例系描述于下文。
[0037] “杂环烷基”是指具有所指原子数之非芳香完全饱和环(例如3至10个或3至7元杂环烷基)，该原子系由一或多个选自N、O和S之杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)及
其余环原子为碳所组成。杂环烷基可为单环或多环(例如双环、三环)。杂环烷基基团之实
例包括环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫吗啉基。当杂环烷基环中有氮存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可
+ -
以氧化态存在(亦即N-O)。实例包括哌啶N-氧化物及吗啉N-氧化物。此外，当杂环烷基
+ -
环中有硫存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可以氧化态存在(亦即S-O或-SO2-)。
实例包括吗啉S-氧化物及硫吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基基团之其中一个环
可为芳香系(例如芳基或杂芳基)，但其前提为该多环杂环烷基系经由非芳香碳原子或氮
原子与母结构相键结。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基基团(其中该基团系经由非芳香氮
原子与母结构相键结)系视为杂环烷基基团，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基基团(其中该基
团系经由芳香碳原子与母结构相键结)则不视为杂环烷基基团。由与芳香环稠合之杂环烷
基基团所组成之多环杂环烷基基团的实例系描述于下文。
[0038] “杂环烯基”是指非芳香环，其具有所指原子数(例如3至10个或3至7元杂环烷基)，其中该原子系由一或多个选自N、O和S之杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)及其余
环原子为碳所组成，及具有至少一个藉由从对应杂环烷基之相邻的碳原子、相邻的氮原子、
或相邻的碳和氮原子上移除一个氢分子所衍生之双键。杂环烯基可为单环或多环(例如双
环、三环)。当杂环烯基环中有氮存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可以氧化态存
+ -
在(亦即N-O)。此外，当杂环烯基环中有硫存在时，在相邻原子及基团性质许可下，其可
+ -
以氧化态存在(亦即S-O或SO2)。杂环烯基基团之实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢
呋喃基、2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢
吡咯基(例如2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二
氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基)、哌喃、二氢哌喃基(例如3,4-二氢-2H-哌喃基、
3,6-二氢-2H-哌喃基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)
及二氢吡啶(例如、1,2-二氢吡啶、1,4-二氢吡啶)。此外，多环杂环烯基基团之其中一个
环可为芳香系(例如芳基或杂芳基)，但其前提为该多环杂环烯基系经由非芳香碳或氮原
子与母结构相键结。例如，1,2,-二氢喹啉-1-基基团(其中该基团系经由非芳香氮原子与
母结构相键结)系视为杂环烯基基团，而1,2,-二氢喹啉-8-基基团(其中该基团系经由
芳香碳原子与母结构相键结)则不视为杂环烯基基团。由与芳香环稠合之杂环烯基基团所
组成之多环杂环烯基基团的实例系描述于下文。
[0039] 由芳香环(例如芳机或杂芳基)与非芳香环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)稠合所组成之多环的实例包括茚基、2,3-二氢-1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、苯
并[1,3]间二氧杂环戊烯基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并[1,4]二嗪基基、吲哚啉基、异吲
哚啉基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并呋喃基、
1,3-二氢异苯并呋喃基、1,3-二氢苯并[c]异噁唑基、2,3-二氢苯并[d]噁唑基、2,3-二氢
苯并[d]噁唑基、2,3-二氢苯并[b]噻吩基、1,3-二氢苯并[c]噻吩基、1,3-二氢苯并[c]
异噻唑基、2,3-二氢苯并[d]异噻唑基、2,3-二氢苯并[d]噻唑基、5,6-二氢-4H-环戊[d]
噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四
氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、异吲哚啉-1-酮、1,2-二氢吲
唑-3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、
异苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]异噁唑-3(1H)-酮、苯并[d]异噁唑-3(2H)-酮、苯并
[d]噁唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻
吩-1(3H)-酮、苯并[c]异噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻
唑-2(3H)-酮、4,5-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氢吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮、
喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹唑啉-2(1H)-酮、
喹唑啉-2,3(1H,4H)-二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧
啶-4(3H)-酮、哒嗪-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3,2-c]
吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、
1,2-二氢吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氢吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如文中所
讨论的，无论各环是否视为芳基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基基团，其系以连结母结构与该基团之原子来决定。
[0040] “卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0041] “异构物”为具有相同分子式的不同化合物。“立体异构物”为仅原子的空间排列方式不同之异构物。“镜像异构物”乃彼此为不能重迭镜像之立体异构物。一对1：1的
镜像异构物之混合物为外消旋混合物。若适当，符号“(±)”可用来指称外消旋混合物。
“非对映异构物”为具有至少二个不对称原子，但彼此不为镜相之立体异构物。“内消旋化
合物”或“内消旋异构物”为一组立体异构物中无光学活性的成员。内消旋异构物含有
二或多个立体中心但为非对掌性(亦即对称平面系存在分子内)。绝对立体化学系根据
Cahn-Ingold-Prelog R-S系统来描述。当化合物为一纯的立体异构物时，在各对掌性碳的
立体化学可描述为R或S。经解晰之绝对构形未知的化合物可依照在钠D线的波长下其旋
转平面偏极光之方向(右旋或左旋)来指派(+)或(-)。本文所揭示及/或所描述的特定
化合物含有一或多个不对称中心，而因此可产生镜像异构物、非对映异构物、内消旋异构物
及其它立体异构物形式。除非另有说明，否则本文所揭示及/或所描述的化合物包括所有
可能的镜像异构物、非对映异构物、内消旋异构物及其它立体异构物形式，包括外消旋混合
物、光学纯形式及中间混合物。镜像异构物、非对映异构物、内消旋异构物及其它立体异构
物形式可使用对掌性合成组元或对掌性试剂，或使用习用的技术解晰来制备。当本文所揭
示及/或所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则系
希望该化合物包括E和Z异构物二者。
[0042] 环状内消旋化合物之结构中所描绘的立体化学并非绝对；而是该立体化学系希望指出取代基各自的相对位置，例如顺式或反式。例如，
[0043]
[0044] 系欲指出其氟和吡啶基取代基在环丁基环上彼此互为顺式构形之化合物，而
[0045]
[0046] 系欲指出其氟和吡啶基取代基在环丁基环上彼此互为反式构形之化合物。
[0047] 当化合物有一个或多个内消旋异构物存在时，欲包括所有可能的内消旋异构物。例如化合物{[3-氟-1-(3-氟(2-吡啶基))环丁基]甲基}嘧啶-2-基胺系希望包括顺
式和反式内消旋异构物二者：
[0048]
[0049] 及其混合物。除非另有说明，否则本文所揭示及/或所描述之化合物欲包括所有可能的内消旋异构物及其混合物。
[0050] “互变异构物”为藉由互变异构作用互变之结构上不同的异构物。互变异构作用为异构化作用之形式之一并包括质子移变或质子-位移之互变异构化作用，其系视为酸碱
化学之子集。质子移变互变异构化或质子-位移互变异构化系涉及伴随键级改变之质子迁
移，通常为单键与相邻的双键互换。当可能有互变异构作用时(例如在溶液中)，互变异构
物可达到化学平衡。互变异构作用之实例有酮-烯醇之互变异构作用。特定的酮-烯醇互
变异构作用之实例为戊-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构物之互换。另一互变
异构作用之实例为酚-酮之互变异构作用。特定的酚-酮互变异构作用之实例吡啶-4-醇
及吡啶-4(1H)-酮互变异构物之互换。当本文所描述的化合物含有能互变异构化的基团
时，而除非另有说明，否则希望化合物系包括所有可能的互变异构物。
[0051] “保护基团”具有与其在有机合成上相关之习用意义，亦即一基团，其在一多功能基化合物中选择性阻断一或多个反应性位置，使得化学反应可选择性在另外未经保护
的反应位置进行，而该基团可在选择性反应完成后随即移除。各种保护基团系揭示于，
例 如 T.H.Greene 和 P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Third
Edition,John Wiley&Sons,New York(1999)中。例如“羟基保护形式”系含有至少一个以
羟基保护基团保护之羟基基团。同样地，胺和其它反应性基团可同样经保护。
[0052] 术语“药用盐”是指保有本文所述化合物之生物有效性和性质且并非在生物上或其它方面为不欲的之盐类。药用盐类之实例可参见Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.
Pharmaceutical Sciences,January1977,66(1),1-19。在许多情况下，本文所述的化合物
能藉由氨基及/或羧基基团或其类似基团之存在形成酸及/或碱盐。医药上可接受的酸加
成盐类可以无机酸和有机酸来形成。可从其衍生盐类之无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫
酸、硝酸盐及磷酸。可从其衍生盐类之有机酸包括，例如乙酸、丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、苹果酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟乙基磺酸、对甲苯磺酸、硬脂酸和柳酸。医药上可接受的碱加成盐类可以无机碱和有机碱来形成。可从其衍生盐类之无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰及铝。可从其衍生盐类之有机碱包括，例如一级、二级及三级胺；经取代胺；
环胺；及碱性离子交换树脂。有机碱之实例包括异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在某些实施方案中，药用的碱加成盐系选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
[0053] 若本文所述的化合物系以酸加成盐取得，则可藉由将酸盐之溶液碱化而获得游离碱。反之，若化合物为游离碱，加成盐，特别是医药上可接受加成盐，则可藉由将游离碱溶
于适合的有机溶剂中并将溶液以酸处理，依照由碱性化合物制备酸加成盐之习用制程来制
造(参见例如Berge等人,Pharmaceutical Salts,J.Pharmaceutical Sciences,Janua
ry1977,66(1),1-19)。熟习本项技术者应了解可用于制备医药上可接受加成盐之各种合成
方法。
[0054] “溶剂化物”是通过溶剂与化合物之交互作用所形成。适合的溶剂包括，例如水和醇类(例如乙醇)。溶剂化物包括具有任何化合物和水比例之水合物，例如单水合物、二水
合物及半水合物。
[0055] “螯合物”系由化合物与金属离子在二个(或更多)点之配位所形成。术语“化合物”系希望包括化合物之螯合物。同样地，“盐类”包括盐类之螯合物，及溶剂化物包括溶剂化物之螯合物
[0056] “非共价错合物”是通过化合物与另一分子之交互作用所形成，其中在化合物和该分子间并无形成共价键。例如错合作用可经由凡得瓦作用力(van der Waals
interaction)、氢键及静电作用力(亦称为离子性键结)发生。此非共价错合物系包括在
术语“化合物”中。
[0057] 术语“前药”是指以非活化或低活性形式投予之物质，然后将其转变(例如藉由体内之前药代谢作用)为活性化合物。投予前药背后之原理为最适化前药的吸收、分布、代谢
及/或排泄。前药可藉由制造活性化合物(例如本文所揭示及/或所描述之式I化合物或
另外的化合物)之衍生物来获得，其在使用的环境下(例如在体内)可进行转变而形成活
性化合物。前药转变为活性化合物可自发性进行(亦即藉由水解反应)或其可藉由另外的
药剂催化或诱发(例如酵素、光、酸或碱，及/或温度)。该药剂对使用环境可为内源性(例
如前药所投予的细胞中存在的酵素，或胃之酸性环境)或该药剂可为外源性供给的。前药
可藉由将活性化合物中的一或多个功能基团转变为另一种功能基团来制得，然后当投予身
体后，将其转变为原来的功能基团。例如，羟基功能基可转变为磺酸、酯或碳酸基团，其转而可在活体内被水解回羟基基团。同样地，氨基功能基可转变为，例如酰胺、胺甲酸、亚胺、尿素、苯膦基、磷酸基、次磺酰基功能基，其可在活体内水解回氨基基团。羧基功能基可转变
为，例如酯(包括硅烷基酯和硫酯类)、酰胺或肼功能基团，其可在活体内水解回羧基基团。
前药之实例包括(但不限于)存在本文所揭示及/或所描述的式I化合物或其它化合物中
的功能基团(例如醇或氨基团)之磷酸、乙酸、甲酸和苯甲酸衍生物。
[0058] 本文所揭示及/或所描述的化合物可为同位素强化形式，例如于以2H、3H、11C、13C及/或14C强化。在一实施方案中，化合物系含有至少一个氘原子。可藉由，
例如美国专利第5,846,514及6,334,997号中所述的制程来产生此氘化形式。此氘化
的化合物可改善本文所揭示及/或所描述的化合物之效力和增加作用效期。经氘取
代的化合物可使用各种方法来合成，例如该等描述于下列中之方法：Dean,D.,Recent
Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug
Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G. 等 人 ,The
Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrah
edron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.,Synthesis of radiolabeled compounds,J.
Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
[0059] 术语“医药上可接受载剂”或“医药上可接受赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散媒剂、涂膜、抗细菌剂和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂及其类似物。此等媒剂和药剂于医药
活性物质之用途已为本项技术所熟知。但除非任何习用的媒剂或药剂与活性成份不相容，
则其预期可用于药物组合物中。补充的活性成份亦可并入药物组合物中。
[0060] 术语“活性剂”系用于指称具有生物活性之化合物。在某些实施方案中，“活性剂”为具有医药用途之化合物。在某些实施方案中，此化合物增进至少一方面的骨骼肌功能或活性，例如力量输出、骨骼肌力、骨骼肌耐力、氧消耗、效能及/或钙敏感性。在某些实施方案中，活性剂为式I化合物或其药用盐。
[0061] 术语“病患”及“对象”是指动物，例如哺乳动物、鸟或鱼。在某些实施方案中，病患或对象为哺乳动物。哺乳动物包括，例如小鼠、大鼠、狗、猫、猪、羊、马、牛及人类。在某些实施方案中，病患或对象为人类，例如已为或将为治疗、观察或实验对象之人类。本文所述之化合物、组合物和方法可用于人类治疗和兽医用途。
[0062] 如文中所用，“骨骼肌”包括骨骼肌组织以及组份，例如骨骼肌纤维、包括骨骼肌纤维之肌原纤维、包括肌原纤维之骨骼肌肌小节，及各种文中所述的骨骼肌肌小节之组份，其包括骨骼肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C肌钙蛋白I、肌钙蛋白T及其片段和
同型物。在某些实施方案中，“骨骼肌”包括骨骼肌快肌组织以及其组份，例如骨骼肌快肌纤维，包括骨骼肌快肌纤维之肌原纤维，包括肌原纤维之骨骼肌快肌肌小节，及各种文中所述
的骨骼肌快肌肌小节之组份，其包括骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋
白C、肌钙蛋白I、肌钙蛋白T及其片段和同型物。骨骼肌不包括心肌或整体与心肌组合之
肌小节组份之组合。
[0063] 如文中所用，术语“治疗”是指调节骨骼肌快肌收缩之能力。如文中所用，“调节”是指一或多种骨骼肌快肌肌小节之组份其功能或效力改变，该组份包括来自骨骼肌快肌之肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C肌钙蛋白I、肌钙蛋白T(包括其片段和同型
物)，当直接或间接响应文中所述的化合物之存在，于所述的化合物不存在时相对的骨骼肌
快肌肌小节活性。此改变可为活性增加(益增)或活性降低(抑制)，及可能系因为化合
物与肌小节的直接作用，或因化合物与一或多种会转而影响肌小节之因子或一或多种其组
份作用所致。在某些实施方案中，调节为一或多种骨骼肌快肌肌小节之组份，包括来自骨骼
肌快肌(括其片段和同型物)之肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I、
肌钙蛋白T，其功能或效能上的益增。调节可藉由任何机制及在任何生理层次产生，例如在
较低Ca2+浓度下经由骨骼肌快肌肌小节对收缩的敏化作用。如文中所用，“效能”或“肌效
能”是指机械功输出与总代谢值之比例。
[0064] 术语“治疗上有效量”或“有效量”是指本文所揭示及/或所描述之化合物的量，当投予需要此治疗的病患时，足以使文中所述的治疗起作用。化合物之治疗上有效量可为足以治疗感应骨骼肌快肌调节之疾病之量。治疗上有效量将依照，例如所欲治疗的对象和疾
病、该对象的体重和年龄、疾病症状的严重度、特定的化合物、依循的剂量疗法、给药时间、给药方式而变，所有这些皆可由本项技术之一般技术者容易地决定。治疗上有效量可经实
验确定，例如藉由分析化学物质之血液浓度，或理论上藉由计算生物可利用性。
[0065] “治疗”包括下列一或多项：预防疾病或病症(亦即使疾病或病症之临床症状不发生)；抑制疾病或病症；减缓或阻止疾病或病症之临床症状的发展；及/或减轻疾病或病症
(亦即使减轻或消退临床症状)。此术语涵盖病人已经历疾病或症状之状况，以及目前尚未
经历疾病或症状但预期会发生之状况。此术语涵盖完全或部分减低或防止症状或病症，及
完全或部分减低疾病或病症之临床症状。因此，本文所揭示及/或所描述之化合物可防止
现有的疾病或病症恶化，帮助疾病或病症之管理，或降低或消除该疾病或病症。当以预防方
式使用时，本文所揭示及/或所描述之化合物可预防疾病或病症发生或减少疾病或病症可
能发生的范围。
[0066] 如文中所用，肌肉的“输出功”是指功/周期时间，且以肌肉的性质为基础可由PoLo/周期时间单位增大。输出功可藉由改变，例如周期长度变化期间之活化参数，包括活
化的时程(活化阶段)及活化的期间(作用周期)来调节。
[0067] “ATP酶”是指水解ATP之酵素。ATP酶包括含分子马达(molecular motor)之蛋白，例如肌凝蛋白。
[0068] 如文中所用，“选择性结合”是指相对于其它类，优先与一类的肌肉或肌肉纤维之目标蛋白结合。例如，若相较于慢肌纤维或肌小节之肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C，或相
较于心肌肌小节之肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C，化合物优先与骨骼肌快肌纤维或肌小
节之肌钙蛋白复合物中的肌钙蛋白C结合，则该化合物系选择性与骨骼肌快肌肌钙蛋白C
结合。
[0069] 本发明提供式I化合物：
[0070]
[0071] 或其药用盐，其中：
[0072] R1系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基及5-10元杂芳基；
[0073] R2系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、5-10元杂芳基及NRbRc，其中各C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、
CN、氧代、(CH2)nORa、(CH2)nOC(O)Ra、(CH2)nOC(O)ORa、(CH2)nOC(O)NRbRc、(CH2)nNRbRc、(CH2)nNRdC(O)Ra、(CH2)nNRdC(O)ORa、(CH2)nNRdC(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(O)C(O)NRbRc、(CH2)nNRdC(S)Ra、(CH2)nNRdC(S)ORa、(CH2)nNRdC(S)NRbRc、(CH2)nNRdC(NRe)NRbRc、(CH2)nNRdS(O)Ra、(CH2)nNRdSO2Ra、(CH2)nNRdSO2NRbRc、(CH2)nC(O)Ra、(CH2)nC(O)ORa、(CH2)nC(O)NRbRc、(CH2)nC(S)Ra、(CH2)nC(S)ORa、(CH2)nC(S)NRbRc、(CH2)nC(NRe)NRbRc、(CH2)nSRa、(CH2)nS(O)Ra、(CH2)nSO2Ra、(CH2)nSO2NRbRc、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)nC6-10芳基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经
1、2、3、4或5个Rf取代基取代；
[0074] R3系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)ORa、C(O)NRbRc、ORa、NRbRc、C6-10芳基和5-10元杂芳基；
[0075] R4系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc和SO2Ra；
[0076] R5和R6系各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
[0077] 或另一种选择，R5和R6系与其相键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：
卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、NRbRc、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRbRc、S(O)Ra、SO2Ra、SO2NRbRc、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
[0078] R7系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、ORa、OC(O)Ra、OC(O)ORa、OC(O)NRbRc、NRbRc、NRdC(O)Ra、NRdC(O)ORa、NRdC(O)NRbRc、NRdC(O)C(O)b c d a d a d b c d e b c d a d a d b c
NRR、NRC(S)R、NRC(S)OR、NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、
a a b c a a b c e b c a a a
C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、
b c
SO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、
3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10f
元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代；
[0079] R8和R9每次出现系各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基；
[0080] X 系 选 自 键、-(CH2)p-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pO(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)d dq-、-(CH2)pNR(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRC(O)(CH2)d d d d
q-、-(CH2)pC(O)NR(CH2)q-、-(CH2)pNRC(O)NR(CH2)q-、-(CH2)pNRSO2(CH2)q- 和 -(CH2)
d
pSO2NR(CH2)q-；
[0081] 或另一种选择，X、R2和R3系与其相键结之碳原子共同形成一个5-6元环，其视需要含有一或多个选自氧、氮和硫之杂原子，及视需要含有一或多个双键，及视需要经1、2、3、f
4或5个R取代基取代；
[0082] Ra每次出现系独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环f烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R 取代基取代；
[0083] Rb和Rc每次出现系各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂g g i j g芳基、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR和SO2R，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团f
系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代；
[0084] Rd每次出现系独立地选自氢和C1-6烷基；
[0085] Re每次出现系独立地选自氢、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
[0086] Rf每次出现系独立地选自卤素、CN、ORh、OC(O)Rh、OC(O)ORh、OC(O)NRiRj、NRiRj、d h d h d i j d i j d h d h dNRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)R、NRC(S)OR、NRC(S)
i j d e i j d h d h d i j h h i j h
NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、C(S)R、
h i j e i j h h h i j
C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯
基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、k
4或5个R取代基取代；
[0087] 或与单一碳原子键结之二个Rf取代基系与其相键结之碳原子共同形成一个选自羰基、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基之基团；
[0088] Rg每次出现系独立地选自C1-6烷基、C1-6卤烷基、苯基、萘基和C7-11芳烷基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
[0089] Rh每次出现系独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环k烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R 取代基取代；
[0090] Ri和Rj每次出现系各自独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基、5-10元杂g g芳基、C(O)R和C(O)OR ，其中各C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、C1-6烷基和C1-6卤烷基；
[0091] Rk每次出现系独立地选自卤素、CN、OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基、NHC(O)OC7-11芳烷基、OC(O)C1-6烷基、OC(O)C7-11芳烷基、OC(O)OC1-6烷基、OC(O)OC7-11芳烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C7-11芳烷基、C(O)OC1-6烷基、C(O)OC7-11芳烷基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C7-11芳烷基取代基系视需要经1、2或3个选自下列之取代基取代OH、C1-6烷氧基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)C7-11芳烷基、NHC(O)OC1-6烷基和NHC(O)OC7-11芳烷基；
[0092] 或与单一碳原子键结之二个Rk取代基系与其相键结之碳原子共同形成一个羰基基团；
[0093] m为0、1或2；
[0094] n每次出现系各自独立地为0、1或2；
[0095] p为0、1或2；及
[0096] q为0、1或2，
[0097] 在某些式I化合物的实施方案中，m为0，亦即式II化合物或其药用盐：
[0098]
[0099] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X系如文中所定义。
[0100] 在某些式I化合物的实施方案中，m为1，亦即式III化合物或其药用盐：
[0101]
[0102] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和X系如文中所定义。
[0103] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6其中一个为氢而另一个为C1-6烷基。
[0104] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6各自独立地为C1-6烷基。
[0105] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6各为甲基。
[0106] 在某些实施方案中，化合物为式IV(a)或IV(b)之化合物，或其药用盐：
[0107]
[0108] 其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9和X系如文中所定义。
[0109] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，其各视需要系经1、2、3、4a a a b c a
或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)
a b c a a b c
OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0110] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳共同形a
成C3-6环烷基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR 、a a b c a a b c a a b c
OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0111] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：
a a a b c a a b c a a
卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、
b c
SO2NRR、C1-6烷基及C1-6卤烷基。
[0112] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳共同形成a a
环丁基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、a b c a a b c a a b c
OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0113] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳共同形成a a a
环丁基，其视需要经一个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、b c a a b c a a b c
NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中该取
7
代基和R在环丁基环上系相互为反式构型。
[0114] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系与其相键结之碳共同形成a a a
环丁基，其视需要经一个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、b c a a b c a a b c
NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基，其中该取
7
代基和R在环丁基环上系相互为顺式构型。
[0115] 在某些实施方案中，化合物为式V(a)或V(b)之化合物，或其药用盐：
[0116]m n 1 2 3 4 7 8 9
[0117] 其中R和R 系各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基，且R 、R、R、R、R、R、R和X系如文中所定义。
m n
[0118] 在某些式V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R和R 各为氢。m n
[0119] 在某些V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R和R 各为卤素。m n
[0120] 在某些式V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R和R 各为氟。m n
[0121] 在某些式V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R和R 其中一个为氢而另一个为卤7
素。在某些此等化合物的实施方案中，该卤素和R在环丁基环上系相互为反式构型。在某
7
些此等化合物的实施方案中，该卤素和R在环丁基环上系相互为顺式构型。
m n
[0122] 在某些式V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R和R 其中一个为氢而另一个为氟。7
在某些此等化合物的实施方案中，该氟和R在环丁基环上系相互为反式构型。在某些此等
7
化合物的实施方案中，该氟和R在环丁基环上系相互为顺式构型。
5 6
[0123] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R和R 系与其相键结之碳原子共同形成3-6元杂环烷基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、a a a b c a a b c a a b c
OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基
和C1-6卤烷基。
5 6
[0124] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R和R 系与其相键结之碳共同形成氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、环氧乙烷、环氧丙烷或四氢呋喃，其各视需要经1、2、3、4或5a a a b c a a
个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、b c a a b c
C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0125] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系各自独立地为C1-6烷基，或5 6
R和R 系与其相键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元
a
杂环烯基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)a a b c a a b c a a b c
R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷
基。
[0126] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系各自为甲基，或R5和R6系与其相键结之碳原子共同形成C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基或3-8元杂环烯基，
a a
其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)a b c a a b c a a b c
OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0127] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系各自独立地为C1-6烷基，或5 6
R和R 系与其相键结之碳共同形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各视需要经1、2、3、a a a b c a
4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)a b c a a b c
OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0128] 在某些式I、II或III化合物的实施方案中，R5和R6系各为甲基，或R5和R6系与其相键结之碳共同形成环丁基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、a a a b c a a b c a a b c
CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基和C1-6卤烷基。
[0129] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)的实施方案中，R7系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，其各视需a a a
要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)b c b c d a d a d b c d b c d a d a
NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)R、NRC(S)OR、
d b c d e b c d a d a d b c a a b c
NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、
a a b c e b c a a a b c
C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、f
3、4或5个R取代基取代。
[0130] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7为苯a a
基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)a b c b c d a d a d b c d b c d a
OR、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)R、
d a d b c d e b c d a d a d b c a a
NRC(S)OR、NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)OR、
b c a a b c e b c a a a b c
C(O)NRR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基、
C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团f
系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0131] 在某些实施方案中，化合物为式VI化合物或其药用盐：
[0132]
[0133] 其中r为0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X和m系如文中所定义。
[0134] 在某些实施方案中，化合物为式VII(a)或VII(b)之化合物或其药用盐：
[0135]
[0136] 其中r为0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X系如文中所定义。
[0137] 在某些实施方案中，化合物为式VIII(a)或VIII(b)之化合物或其药用盐：
[0138]
[0139] 其中Rm和Rn各自独立地系选自氢、卤素和C1-6烷基；r为0、1、2、3或4；而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X系如文中所定义。
[0140] 在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为氢。
[0141] 在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为卤素。
[0142] 在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为氟。
[0143] 在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn其中一个为氢而另一个为卤素。在某些此等化合物的实施方案中，该卤素和苯基环在环丁基环上系相互为反式
构型。在某些此等化合物的实施方案中，该卤素和苯基环在环丁基环上系相互为顺式构型。
[0144] 在某些式VIII(a)或VIII(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn其中一个为氢而另一个为氟。在某些此等化合物的实施方案中，该氟和苯基环在环丁基环上系相互为反式构型。
在某些此等化合物的实施方案中，该氟和苯基环在环丁基环上系相互为顺式构型。
[0145] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7系选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2、4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2、4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、2、4-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(羟甲基)苯基、3-(羟甲基)苯基、4-(羟甲基)苯基、2-(氨基甲基)苯基、3-(氨基甲基)苯基、4-(氨基甲基)苯
基、2-酚、3-酚、4-酚、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-二氟甲氧基苯基、
3-二氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟
甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯甲胺、3-苯甲酰胺、4-苯甲酰胺、N-甲基-2-苯甲胺、N-甲基-3-苯甲酰胺、N-甲基-4-苯甲酰胺、N,N-二甲基-2-苯甲胺、
N,N-二甲基-3-苯甲酰胺和N,N-二甲基-4-苯甲酰胺。
[0146] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7为5-10a a
元杂芳基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、a b c b c d a d a d b c d b c d
OC(O)OR、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)
a d a d b c d e b c d a d a d b c a
R、NRC(S)OR、NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)
a b c a a b c e b c a a a b c
OR、C(O)NRR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷
基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基f
基团系视需要经1、2、3、4或5各R取代基取代。
[0147] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7为吡啶a a
基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)a b c b c d a d a d b c d b c d a
OR、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)R、
d a d b c d e b c d a d a d b c a a
NRC(S)OR、NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)OR、
b c a a b c e b c a a a b c
C(O)NRR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基、
C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团f
系视需要经1、2、3、4或5各R取代基取代。
[0148] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7系选自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：
a a a b c b c d a d a d
卤素、CN、氧代、OR、OC(O)R、OC(O)OR、OC(O)NRR、NRR、NRC(O)R、NRC(O)OR、NRC(O)
b c d b c d a d a d b c d e b c d a
NRR、NRC(O)C(O)NRR、NRC(S)R、NRC(S)OR、NRC(S)NRR、NRC(NR)NRR、NRS(O)R、
d a d b c a a b c a a b c e b c
NRSO2R、NRSO2NRR、C(O)R、C(O)OR、C(O)NRR、C(S)R、C(S)OR、C(S)NRR、C(NR)NRR、
a a a b c
SR、S(O)R、SO2R、SO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、3-6元杂环烯基、苯基、萘基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳f
基、C7-11芳烷基和5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R 取代基取代。
[0149] 在某些实施方案中，化合物为式IX化合物或其药用盐：
[0150]
[0151] 其中r为0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、Rf、X和m系如文中所定义。
[0152] 在某些实施方案中，化合物为式X(a)或X(b)之化合物或其药用盐：
[0153]
[0154] 其中r为0、1、2、3或4，而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X系如文中所定义。
[0155] 在某些实施方案中，化合物为式XI(a)或XI(b)之化合物或其药用盐：
[0156]
[0157] 其中Rm和Rn各自独立地系选自氢、卤素和C1-6烷基；r为0、1、2、3或4；而R1、R2、R3、R4、R8、R9、Rf和X系如文中所定义。
[0158] 在某些式XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为氢。
[0159] 在某些式XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为卤素。
[0160] 在某些式XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn各为氟。
[0161] 在某些式XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn其中一个为氢而另一个为卤素。在某些此等化合物的实施方案中，该卤素和吡啶基环在环丁基环上系相互为反式构
型。在某些此等化合物的实施方案中，该卤素和吡啶基环在环丁基环上系相互为顺式构型。
[0162] 在某些式XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，Rm和Rn其中一个为氢而另一个为氟。在某些此等化合物的实施方案中，该氟和吡啶基环在环丁基环上系相互为反式构型。在
某些此等化合物的实施方案中，该氟和吡啶基环在环丁基环上系相互为顺式构型。
[0163] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7系选自吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、6-氟-吡
啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、5-氯-吡啶-2-基、6-氯-吡啶-2-基、
3-氰基-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、6-氰基-吡啶-2-基、
3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、
3-二氟甲基-吡啶-2-基、4-二氟甲基-吡啶-2-基、5-二氟甲基-吡啶-2-基、6-二氟
甲基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡
啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-2-基、3-羟甲基-吡啶-2-基、4-羟甲基-吡啶-2-基、5-羟
甲基-吡啶-2-基、6-羟甲基-吡啶-2-基、3-氨基甲基-吡啶-2-基、4-氨基甲基-吡
啶-2-基、5-氨基甲基-吡啶-2-基、6-氨基甲基-吡啶-2-基、3-羟基-吡啶-2-基、
4-羟-吡啶-2-基、5-羟基-吡啶-2-基、6-羟基-吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、
4-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、3-二氟甲氧
基-吡啶-2-基、4-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、6-二氟甲氧
基-吡啶-2-基、3-三氟甲氧基-吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-吡啶-2-基、5-三氟甲氧
基-吡啶-2-基、6-三氟甲氧基-吡啶-2-基、3-甲基硫基-吡啶-2-基、4-甲基硫基-吡
啶-2-基、5-甲基硫基-吡啶-2-基、6-甲基硫基-吡啶-2-基、3-甲酰胺-吡啶-2-基、
4-甲酰胺-吡啶-2-基、5-甲酰胺-吡啶-2-基、6-甲酰胺-吡啶-2-基和3-氟-6-甲
基-吡啶-2-基。
[0164] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)或V(b)化合物的实施方案中，R7系选自吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、4-氟-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-3-基、6-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-氯-吡啶-3-基、5-氯-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氰基-吡
啶-3-基、4-氰基-吡啶-3-基、5-氰基-吡啶-3-基、6-氰基-吡啶-3-基、2-甲基-吡
啶-3-基、4-甲基-吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、6-甲基-吡啶-3-基、2-二氟甲
基-吡啶-3-基、4-二氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲基-吡啶-3-基、6-二氟甲基-吡
啶-3-基、2-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、
6-三氟甲基-吡啶-3-基、2-羟甲基-吡啶-3-基、4-羟甲基-吡啶-3-基、5-羟甲基-吡
啶-3-基、6-羟甲基-吡啶-3-基、2-氨基甲基-吡啶-3-基、4-氨基甲基-吡啶-3-基、
5-氨基甲基-吡啶-3-基、6-氨基甲基-吡啶-3-基、2-羟基-吡啶-3-基、4-羟基-吡
啶-3-基、5-羟基-吡啶-3-基、6-羟基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡
啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-二氟甲氧基-吡啶-3-基、
4-二氟甲氧基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、6-二氟甲氧基-吡啶-3-基、
2-三氟甲氧基-吡啶-3-基、4-三氟甲氧基-吡啶-3-基、5-三氟甲氧基-吡啶-3-基、
6-三氟甲氧基-吡啶-3-基、2-甲基硫基-吡啶-3-基、4-甲基硫基-吡啶-3-基、5-甲
基硫基-吡啶-3-基、6-甲基硫基-吡啶-3-基、2-甲酰胺-吡啶-3-基、4-甲酰胺-吡
啶-3-基、5-甲酰胺-吡啶-3-基和6-甲酰胺-吡啶-3-基。
[0165] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X系选自键、-(CH2)p-、-(CH2)dpO(CH2)q-、-(CH2)pC(O)(CH2)q-、-(CH2)pS(CH2)q-、-(CH2)pNR(CH2)q-、-(CH2)pC(O)O(CH2)d d d
q-、-(CH2)pOC(O)(CH2)q-、-(CH2)pNRC(O)(CH2)q-、-(CH2)pC(O)NR(CH2)q-、-(CH2)pNRC(O)d d d
NR(CH2)q-、-(CH2)pNRSO2(CH2)q-和-(CH2)pSO2NR(CH2)q-。
[0166] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为键。
[0167] 在某些实施方案中，化合物为式XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)之化合物或其药用盐：
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Rf、Rm、Rn、m和r系如文中所定义。
[0174] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-O-。
[0175] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X系选自-CH2O-和-OCH2-。
[0176] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、dVIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-NR-。
[0177] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、d dVIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X系选自CH2NR-和-NRCH2-。
[0178] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、dVIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X系选自–NRC(O)-和-C(O)
d
NR-。
[0179] 在 某 些 式 I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X系选自–
d d
CH2NRC(O)-和-C(O)NRCH2-。
[0180] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自C3-8环烷基、C3-8环烯基、3-8元杂环烷基、3-8元杂环烯基、C6-10芳基和
5-10元杂芳基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)a a a b c b c d a
nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)d a d b c d b c d a d
nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)
a d b c d e b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)
d b c a a b c a a
nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、
b c e b c a a a b c
(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、
f
2、3、4或5个R取代基取代。
[0181] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R为苯基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、(CH2)a a a b c b c d a
nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)d a d b c d b c d a d
nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)
a d b c d e b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)
d b c a a b c a a
nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、
b c e b c a a a b c
(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、
f
2、3、4或5个R取代基取代。
[0182] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R为苯基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、(CH2)a a a b c b c d a
nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)d a d b c d b c d a d
nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)
a d b c d e b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)
d b c a a b c a a
nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、
b c e b c a a a b c
(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、
f
2、3、4或5个R取代基取代；其中至少一个取代基系键结在间位上。
[0183] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 a b c
方案中，R为苯基，其视需要系经选自(CH2)nC(O)OR和(CH2)nC(O)NRR之取代基取代；及视
a a
需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)a b c b c d a d a d
nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)
b c d b c d a d a d b c
NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)
d e b c d a d a d b c a
nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)
a b c a a b c e b c
nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、a a a b c
(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯f
基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0184] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R为苯基，其视需要经一个选自下列之取代基取代：C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2；及视需要经1、2或3选自卤素、C1-6烷基和C1-6卤烷基之另外的取代基取代。
[0185] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 a b c
方案中，R为苯基，其视需要在间位上经一个选自(CH2)nC(O)OR和(CH2)nC(O)NRR之取代
a
基取代；及视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、(CH2)nOR、(CH2)
a a b c b c d a d
nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)
a d b c d b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)
d b c d e b c d a d a d b c
nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、
a a b c a a
(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)
b c e b c a a a b c
NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5f
个R取代基取代。
[0186] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 a b c
方案中，R为苯基，其视需要在间位上经一个选自(CH2)nC(O)OR和(CH2)nC(O)NRR之取代
基取代，及视需要经1、2或3个选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、CN、C1-6烷基和C1-6卤烷基之另外的取代基取代。
[0187] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R为苯基，其视需要在间位上经一个选自C(O)OH、C(O)NH2、C(O)OC1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基和C(O)N(C1-6烷基)2之取代基取代；及视需要经1、2或3个选自卤素、羟l、C1-6
烷氧基、CN、C1-6烷基和C1-6卤烷基之另外的取代基取代。
[0188] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2 d a a
施方案中，R为经(CH2)nNRC(O)R取代之苯基，其中R 为C1-6烷基或3-8元杂环烷基，其各
a
视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)a a b c b c d a d a
R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)d b c d b c d a d a d
nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)
b c d e b c d a d a d b c
NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)
a a b c a a b c
R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)
e b c a a a b c
nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基；及视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、(CH2)
a a a b c b c d a
nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)d a d b c d b c d a d
nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)
a d b c d e b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)
d b c a a b c a a
nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、
b c e b c a a a b c
(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、
f
2、3、4或5个R取代基取代。
[0189] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 d a a
方案中，R为经(CH2)nNRC(O)R取代之苯基，其中R 系选自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6
烷基-NH2，其各视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)
a a a b c b c d a
nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)d a d b c d a d b c a
nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)a b c a a a b c
OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基和(CH2)n5-10a
元杂芳基；及视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、(CH2)nOR、(CH2)a a b c b c d a d
nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)
a d b c d b c d a d a
OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)
d b c d e b c d a d a d b c
nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、
a a b c a a
(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)
b c e b c a a a b c
NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5f
个R取代基取代。
[0190] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R为3-苯甲酰胺、N-甲基-3-苯甲酰胺、N,N-二甲基-3-苯甲酰胺、4-氟-3-苯甲
酰胺、N-甲基-4-氟-3-苯甲酰胺、N,N-二甲基-4-氟-3-苯甲酰胺、3-苯甲酸、甲基-3-苯
甲酸酯、4-氟-3-苯甲酸和甲基-4-氟-3-苯甲酸酯。
[0191] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R为5-10元杂芳基，其视需要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、
a a a b c b c
CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)d a d a d b c d b c d
nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)
a d a d b c d e b c d a
R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)
d a d b c a a b c a
nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、
a b c e b c a a a
(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、
b c
(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳f
基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0192] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视需a a
要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)a b c b c d a d a d
nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)
b c d b c d a d a d b c
NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)
d e b c d a d a d b c a
nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)
a b c a a b c e b c
nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、a a a b c
(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯f
基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0193] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视a b c
需要经一个选自(CH2)nC(O)OR和(CH2)nC(O)NRR之取代基取代；及视需要经1、2或3个
a a a
选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、b c b c d a d a d b c
(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)
d b c d a d a d b c d e
nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)
b c d a d a d b c a a
NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)b c a a b c e b c a
nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、
a a b c
(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)nf
萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0194] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 b c
方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基和三嗪基，其各视需要经(CH2)nC(O)NRR
取代。
[0195] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、b c
噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视需要经(CH2)nC(O)NRR取代。
[0196] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基和三嗪基，其视需要经(CH2)nC(O)NH2取代。
[0197] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视需要经(CH2)nC(O)NH2取代。
[0198] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视需d a a
要经(CH2)nNRC(O)R取代，其中R 为C1-6烷基或3-8元杂环烷基，各视需要经1、2或3个
a a a
选自下列之另外的取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、b c b c d a d a d b c
(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)
d b c d a d a d b c d e
nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)
b c d a d a d b c a a
NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)b c a a b c e b c a
nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、
a a b c
(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)nf
萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0199] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2 d a
方案中，R系选自吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基和三嗪基，其各视需要经(CH2)nNRC(O)R
a
取代，其中R系选自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-NH2，其各视需要经1、2或3个选自
a a a
下列之另外的取代基取代：卤素、CN、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)b c b c d a d a d b c d a
NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRSO2R、
d b c a a b c a a
(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、a b c
(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基。
[0200] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑d a a
基、噁二唑基、咪唑基、三唑基和四唑基，其各视需要经(CH2)nNRC(O)R取代，其中R 系选
自C1-6烷基、C1-6烷基-OH和C1-6烷基-NH2，各视需要经1、2或3个选自下列之另外的取代
a a a b c b c
基取代卤素、CN、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、d a d a d b c d a d b c
(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、
a a b c a a a
(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)b c
nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基。
[0201] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基及苯并异噁唑基，其各视需
a a
要经1、2、3或4个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)a b c b c d a d a d
nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)
b c d b c d a d a d b c
NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)
d e b c d a d a d b c a
nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)
a b c a a b c e b c
nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、a a a b c
(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯f
基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0202] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实2
施方案中，R系选自1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-4-基、3-氨基(1H-吲
唑-5-基)、3-氨基(1H-吲唑-6-基)、3-氨基(1H-吲唑-7-基)、1-甲基(1H-吲唑-6-基)、
3-甲基(1H-吲唑-6-基)、3-氨基-1-甲基(1H-吲唑-5-基)、3-氰基(1H-吲唑-5-基)、
3-甲酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲脒(1H-吲唑-5-基)、3-乙烯基(1H-吲唑-5-基)、3-乙
基(1H-吲唑-5-基)、3-乙酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基磺酰氨基(1H-吲唑-5-基)、
3-甲氧基甲酰胺(1H-吲唑-5-基)、3-甲基氨基(1H-吲唑-5-基)、3-二甲基氨基(1H-吲
唑-5-基)、3-乙基氨基(1H-吲唑-5-基)、3-(2-氨基乙基)氨基(1H-吲唑-5-基)、
3-(2-羟乙基)氨基(1H-吲唑-5-基)、3-[(甲基乙基)氨基](1H-吲唑-5-基)、6-苯并咪
唑-5-基、6-(2-甲基苯并咪唑-5-基)、2-氨基苯并咪唑-5-基、2-羟苯并咪唑-5-基、2-乙
酰胺苯并咪唑-5-基、3-氨基苯并[3,4-d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-6-基、
3-氨基苯并[d]异噁唑-7-基、2-甲基苯并噁唑-5-基及2-甲基苯并噁唑-6-基。
[0203] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R系选自3-6元杂环烷基和3-6元杂环烯基，其各视需要经1、2、3、4或5个选自
a a a
下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)b c b c d a d a d b c d
NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)NRR、(CH2)nNRC(O)
b c d a d a d b c d e b c
C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)nNRC(NR)NRR、
d a d a d b c a a
(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)nC(O)OR、(CH2)nC(O)b c a a b c e b c a
NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、(CH2)nSR、(CH2)
a a b c
nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和f
(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0204] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施2
方案中，R系选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基及吗啉基，其各视需a a
要经1、2、3、4或5个选自下列之取代基取代：卤素、CN、氧代、(CH2)nOR、(CH2)nOC(O)R、(CH2)a b c b c d a d a d
nOC(O)OR、(CH2)nOC(O)NRR、(CH2)nNRR、(CH2)nNRC(O)R、(CH2)nNRC(O)OR、(CH2)nNRC(O)
b c d b c d a d a d b c
NRR、(CH2)nNRC(O)C(O)NRR、(CH2)nNRC(S)R、(CH2)nNRC(S)OR、(CH2)nNRC(S)NRR、(CH2)
d e b c d a d a d b c a
nNRC(NR)NRR、(CH2)nNRS(O)R、(CH2)nNRSO2R、(CH2)nNRSO2NRR、(CH2)nC(O)R、(CH2)
a b c a a b c e b c
nC(O)OR、(CH2)nC(O)NRR、(CH2)nC(S)R、(CH2)nC(S)OR、(CH2)nC(S)NRR、(CH2)nC(NR)NRR、a a a b c
(CH2)nSR、(CH2)nS(O)R、(CH2)nSO2R、(CH2)nSO2NRR、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基，其中各C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)nC3-8环烷基、(CH2)n3-8元杂环烷基、(CH2)n苯f
基、(CH2)n萘基和(CH2)n5-10元杂芳基基团系视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0205] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，R为NR R，其中R和R 系
如文中所定义。
[0206] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，R为NR R，其中R和R 其
f
中一个为氢而另一个为视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代之C1-6烷基。
[0207] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-C(O)-而R为NR R，
b c
其中R和R 系如文中所定义。
[0208] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-C(O)-而R为NR R，
b c f
其中R和R 其中一个为氢而另一个为视需要经1、2、3、4或5个R 取代基取代之C1-6烷基。
[0209] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-(CH2)p-而R为NR R，
b c
其中R和R 系如文中所定义。
[0210] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、2 b c
VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)或XI(b)化合物的实施方案中，X为-(CH2)p-而R为NR R，
b c f
其中R和R 其中一个为氢而另一个为视需要经1、2、3、4或5个R 取代基取代之C1-6烷基。
[0211] 在某些实施方案中，X、R2和R3系与其相键结之碳原子共同形成一个5-6元环，其视需要含有一或多个选自氧、氮和硫之杂原子，及视需要含有一或多个双键，及视需要经1、f
2、3、4或5个R取代基取代。
[0212] 在某些实施方案中，该化合物为式XIII化合物或其药用盐：
[0213]
[0214] 其中A为5或6元环，其视需要含有一或多个选自氧、氮和硫之杂原子，及视需要1 4 5 6 7 8 9 f
含有一或多个双键；t为0、1、2、3或4；而R、R、R、R、R、R、R、R和m系如文中所定义。
[0215] 在某些式XIII化合物的实施方案中，A环系与其相键结之嘧啶环共同形成一个选自下列之基团：喹唑啉、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]
嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢喹唑啉、5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶、
5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢
吡啶并[3,2-d]嘧啶、噻吩并[3,2-d]嘧啶、噻唑并[4,5-d]嘧啶、5H-吡咯并[3,2-d]嘧
啶、7H-嘌呤、噻吩并[2,3-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌
呤、1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡
咯并[3,4-d]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶和6,7-二氢-5H-环戊[d]嘧啶，
f
其各视需要经1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0216] 在某些式XIII化合物的实施方案中，A环系与其相键结之嘧啶环共同形成一个选自下列之基团：喹唑啉、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]
嘧啶、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和噻唑并[5,4-d]嘧啶，其各视需要经
f
1、2、3、4或5个R取代基取代。
[0217] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物1 a b c a b c
的实施方案中，R系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)OR 、C(O)NRR、OR、NRR、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
[0218] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物1
的实施方案中，R系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2。
[0219] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物1
的实施方案中，R系选自氢、卤素、CN、CF3和甲基。
[0220] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物1
的实施方案中，R为氢。
[0221] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施3 a b c a b c
方案中，R系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)OR 、C(O)NRR、OR、NRR、C6-10芳基和5-10元杂芳基。
[0222] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施3
方案中，R系选自氢、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6卤烷基、羟基、C1-6烷氧基、NH2、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2。
[0223] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施3
方案中，R系选自氢、卤素、CN、CF3和甲基。
[0224] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施3
方案中，R为氢。
[0225] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施1 3
方案中，R和R 各为氢。
[0226] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物4 a a b c a
的实施方案中，R系选自氢、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C(O)R 、C(O)OR、C(O)NRR和SO2R。
[0227] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)、XII(o)或XIII化合物4
的实施方案中，R为氢。
[0228] 在某些式I、II、III、IV(a)、IV(b)、V(a)、V(b)、VI、VII(a)、VII(b)、VIII(a)、VIII(b)、IX、X(a)、X(b)、XI(a)、XI(b)、XII(a)、XII(b)、XII(c)、XII(d)、XII(e)、XII(f)、XII(g)、XII(h)、XII(i)、XII(j)、XII(k)、XII(l)、XII(m)、XII(n)或XII(o)化合物的实施1 3 4
方案中，R、R和R 各为氢。
[0229] 在某些式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物的实施方8 9
案中，R和R 每次出现系各自独立地选自氢、卤素和C1-6烷基。
[0230] 在某些式I、III、IV(b)、V(b)、VI、VII(b)、VIII(b)、IX、X(b)、XI(b)、XII(a)、XII(c)、XII(e)、XII(f)、XII(h)、XII(j)、XII(k)、XII(m)、XII(o)或XIII化合物的实施方8 9
案中，R和R 每次出现系各自为氢。
[0231] 在某些实施方案中，该化合物为选自表2之化合物或其药用盐。
[0232] 本文所揭示及/或所描述的化合物调节骨骼肌肌小节之收缩。特言之，该等化合物系经由一或多个骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白I、
肌钙蛋白T及其片段和同型物调节骨骼肌快肌肌小节之肌钙蛋白复合物。如文中所用“调
节”是指增加或降低活性。在某些情况下，本文所描述及/或所揭示的化合物强化(亦即增
加活性)一或多个骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C肌钙蛋白I、肌
钙蛋白T及其片段和同型物。在其它情况下，本文所描述及/或所揭示的化合物抑制(亦
即降低活性)一或多个骨骼肌快肌肌凝蛋白、肌动蛋白、原肌凝蛋白、肌钙蛋白C、肌钙蛋白
I、肌钙蛋白T及其片段和同型物。
[0233] 在临床前和临床的环境中，骨骼肌快肌肌钙蛋白复合物之活化剂已显现增幅骨骼肌快肌对神经刺激之反应，造成次强肌活化之肌力增加(参，例如Russell等人,“The Fast
Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force in vitro
and in situ”,2009Experimental Biology Conference,New Orleans,LA,April2009)。
骨骼肌快肌肌钙蛋白复合物之活化剂已显现增加剥皮的骨骼肌纤维对钙的敏感性，及活
肌肉中对刺激频率之敏感性，其各使得次强肌活化之发肌力增加。此活化剂亦显现减
低肌疲劳及/或增加正常和低氧状况下产生疲劳之整体时间(参见，例如Russell等
人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle
Force and Reduces Muscle Fatigue in vitro and in situ”,5th Cachexia Confer
ence,Barcelona,Spain,December2009；Hinken 等 人 ,“The Fast Skeletal Troponin
Activator,CK-2017357,Reduces Muscle Fatigue in an in situ Model of Vascular
Insufficiency”,Society for Vascular Medicine’s2010Annual Meeting：21st Annual
Scientific Sessions,Cleveland,OH,April2010)。响应神经输入之肌力的增加亦已在健
康的自愿者中验证(参见，例如Hansen等人,“CK-2017357,a Novel Activator of Fast
Skeletal Muscle,Increases Isometric Force Evoked by Electrical Stimulation
of the Anterior Tibialis Muscle in Healthy Male Subjects”,Society for
Neuroscience40th Annual Meeting：Neuroscience2010,November2010)。肌功能之另外的
临床前模型结果显示骨骼肌快肌肌钙蛋白复合物之活化剂亦导致肌力及/或持久性增加。
这些药理学特性显示此作用机制可应用于，例如神经肌肉功能障碍之症状。
[0234] 本发明提供于有此需要之病患中增进骨骼肌快肌效能之方法，其包括投予该病患一有效量之本文所描述及/或所揭示的化合物或组合物，其中该化合物或组合物系选择性
与骨骼肌快肌纤维或肌小节之肌钙蛋白复合物结合。在某些实施方案中，本文所揭示及/
或所描述的化合物活化了骨骼肌快肌纤维或肌小节。在某些实施方案中，投予本文所揭示
及/或所描述的化合物使得骨骼肌快肌肌力输出增加。在某些实施方案中，相较于未经化
合物处理之骨骼肌快肌纤维或肌小节，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得骨骼肌
快肌纤维或肌小节对钙离子的敏感性增加。在某些实施方案中，投予本文所揭示及/或所
描述的化合物使得于较低的钙离子浓度让骨骼肌快肌肌凝蛋白得以与肌动蛋白结合。在某
些实施方案中，投予本文所揭示及/或所描述的化合物使得骨骼肌快肌纤维在次强量的肌
肉活化下产生较大范围的力。
[0235] 本发明提供用于敏化骨骼肌快肌纤维，回应较低钙离子浓度产生力之方法，其包括将骨骼肌快肌纤维与本文所描述及/或所揭示之化合物或组合物接触，其中该化合物或
组合物系选择性与骨骼肌快肌肌小节之肌钙蛋白复合物结合。在某些实施方案中，骨骼肌
快肌纤维与化合物接触使得此骨骼肌快肌纤维比未经处理的骨骼肌快肌纤维在较低钙离
子浓度下可活化。在某些实施方案中，相较于未经处理之骨骼肌快肌纤维，骨骼肌快肌纤维
与化合物接触使得在较低钙离子浓度下力的产生增加。
[0236] 本发明亦提供于有此需要的病患中增加骨骼肌快肌致疲劳之时间之方法，其包括将骨骼肌快肌纤维与本文所描述及/或所揭示的化合物或组合物接触，其中该化合物或组
合物系选择性与骨骼肌快肌纤维之肌钙蛋白复合物结合。在某些实施方案中，系与化合物
结合形成配体-肌钙蛋白-钙离子复合物，而活化了骨骼肌快肌纤维。在某些实施方案中，
相较于未经处理、与类似钙离子浓度接触之骨骼肌快肌纤维，复合物的形成及/或骨骼肌
快肌纤维之活化使得力增强及/或增加致疲劳的时间。
[0237] 本文所描述及/或所揭示的化合物及药物组合物能调节活体内骨骼肌快肌肌小节之收缩，并可应用于人类和动物疾病。在许多的症状和疾病中调节为所欲的，其包括，但
不限于1)神经肌肉病症，例如肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、脊髓性肌萎缩(SMA)、周围神经
病变和重症肌无力；2)随意肌之病症，包括肌肉病变、肌营养不良症和肌肉消瘦之病症，例
如肌肉减少症和恶质病症候群(例如由疾病如癌症、心衰竭、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和
慢性肾疾病/透析所造成的恶质病症候群)，及与重建有关的缺乏症，例如该等与手术复原
(例如术后肌无力)、长期卧床或中风重建有关的症状；3)其中肌肉衰弱、萎缩和疲劳为显
著症状之中枢神经系统(CNS)病症，例如多发性硬化症、帕金森氏症、中风及脊椎损伤；及
4)源于全身性病症之肌肉症状，包括外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)(例如跛
行)、代谢疾病、慢性疲劳症候群、肥胖症和老化引起的虚弱。
[0238] 本文所描述及/或所揭示的化合物或组合物可用于治疗神经肌肉疾病，亦即影响神经-肌肉单元任何部分之疾病。神经肌肉疾病包括，例如：1)运动单元之疾病，
包括(但不限于)肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，包括延髓和原发性侧索硬化症(PLS)变
异；脊髓性肌肉萎缩第1-4型；肾脏症候群；小儿麻痹后症候群；运动神经病变包括，例
如重症多发性神经病变；带有传导阻滞之多发性运动神经病变；恰克-马利-杜斯氏
症(Charcot-Marie-Tooth disease)及其它遗传性运动感觉神经病变；和吉巴氏症候群
(Guillain-Barre Syndrome)，2)神经肌肉接合处之病症，包括重症肌无力症、蓝伯-伊顿
肌无力症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)及因药物或毒素造成之延迟性神经肌肉
阻滞；及3)周围神经病变，例如急性发炎性脱髓鞘多神经根神经病变、糖尿病神经病变、创
伤性周围神经病灶、痲疯之神经病变、血管炎性神经病、皮肌炎/多发性肌炎及富来德瑞克
氏共济失调(Friedreich Ataxia)之神经病变。
[0239] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗随意肌之病症。随意肌之病症包括1)肌营养不良症(包括，例如裘馨型(Duchenne)、贝克型(Becker)、肢带型、
颜肩肱型、艾梅氏(Emery-Dreyfus)、眼咽型及先天性肌营养不良；及2)肌肉病变，例如杆
状体肌病、中心核肌病、先天性肌病、粒线体肌病、急性肌病；发炎性肌病变(例如皮肌炎/
多发性肌炎及包涵体肌炎)、内分泌性肌病变(例如该等与甲状腺亢进或低下有关)、库兴
氏症候群或爱迪生氏症及脑垂体病症、代谢性肌病变(例如肝醣储积症，例如麦克阿德氏
症(McArdle’s disease)、庞培氏症(Pompe disese)等)、药物引起的肌病变(他汀、抗
反录病毒药物、类固醇肌病变)、局限性肺疾、类肉瘤、施-詹氏症候群(Schwartz-Jampel
Syndrome)、局部肌萎缩及远程肌病。
[0240] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。ALS一般系在晚期(年龄50+)发生并会从起初的四肢虚弱快速恶化到瘫痪及死亡
之疾病。一般预期寿命为诊断后之3-5年。对大部分的ALS病患之疾病病因为未知(称为
自发型)，而有小部分病患为遗传型(家族性)疾病。此症状造成运动神经元渐进式死亡，
原因仍未明。存活的运动单元藉由支配更多纤维尝试补偿濒死的神经元(称为发芽)，但
此举仅可部分矫正肌肉功能，而肌肉随后更易于有协调和疲劳问题。最后，存活的神经元死
亡，造成受影响的肌肉完全瘫痪。此疾病经由最后横膈膜神经支配的丧失，造成呼吸衰竭，
常常具致命性。目前ALS的治疗选择仍有限。
[0241] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)。SMA系经由SMN1蛋白突变所引起的遗传性病症，而SMN1蛋白似乎是运动神经元存活和健康所
需。此疾病最常见于儿童，而大多数的病患仅能活到11-12岁。目前对SMA并无可用之治
疗。
[0242] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗重症肌无力。重症肌无力为慢性自体免疫神经肌肉疾病，其中身体产生抗体阻断、改变或破坏涉及神经肌肉连接处
讯号传导之抗体，因而阻碍肌肉收缩之发生。这些蛋白包括烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或，
频率较低，涉及AChR集联之肌肉专一性酪蛋白激脢(MuSK)(参见，例如Drachman,N.Eng.
J.of Med.,330：1797-1810,1994)。此疾病的特性为身体的骨骼(随意)肌不同程度的无
力。重症肌无力之标记为在活动期间肌无力增加，而在休息期间后则改善。虽然重症肌无
力可影响任何随意肌，但特定肌肉，例如控制眼部及眼睑移动、脸部表情、咀嚼、说话和吞咽之肌肉常常(但非一定)涉及此病症。控制呼吸、颈部和四肢移动之肌肉亦可能会受影响。
在大多数的情况下，最先的明显症状为眼部肌肉无力。在其它的情况，吞咽困难及言语不清
可能为最初的现象。涉及重症肌无力之肌无力的程度在病患间差异很大，范围从局部型，仅
限于眼部肌肉(眼肌无力)到严重或全身性，其中许多肌肉-有时候包括控制呼吸的肌肉，
亦会受影响。症状，随类型和严重度而不同，可包括一或二个眼睑下垂(上睑下垂)，因控制
眼睛运动的肌肉无力所致之视力模糊或双重影像(复视)，不稳定或鸭步、手臂、手、手指、
脚和颈无力、脸部表情改变、吞咽困难及呼吸短促、语言障碍(吶语症)。约为85％的病患
为全身性无力。
[0243] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗肌肉减少症，例如与老化或疾病(例如HIV感染)有关的肌肉减少症。肌肉减少症的特征为骨骼肌之量、质及强度
丧失。临床上，骨骼肌组织之量下降(肌肉萎缩)导致年长个体之虚弱。就人类男性，在50
至80岁间，肌量减少三分之一。就年长者，长期住院可造成失用性萎缩，导致潜在丧失独立
生活之能力及一连串身体衰退。再者，身体老化的过程深深地影响身体组成，包括净体重显
著下降及中心型肥胖增加。整体肥胖和油脂分布之改变似乎为许多常见、与老化有关的疾
病，例如高血压、葡萄糖不耐及糖尿病、高脂血症及动脉硬化性心血管疾病之重要因子。此
外，可能是与老化有关的肌量及随后强度和耐受度之递减，可能为功能丧失、依赖性和伤残
之重要决定因素。肌无力亦为年长者易跌倒并造成罹病和死亡之主要原因。
[0244] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗恶质病。恶质病为常与癌症或其它严重的疾病或症状(例如慢性阻塞性肺疾病、心衰竭、慢性肾疾病、肾脏透析)有
关之状态，其特征为因脂肪组织和骨骼肌删除之渐进式体重减轻、肌肉萎缩及疲劳。
[0245] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗肌营养不良。肌营养不良之特征为渐进式肌无力、肌纤维破坏和再生，及最后肌纤维被纤维性和脂肪性结缔组织取
代。
[0246] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗术后之肌无力，其为在手术后一或多种肌肉强力降低。肌无力可为全身性(亦即整体无力)或局限于特定区域、身
体的一侧、四肢或肌肉。。
[0247] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗创伤后肌无力，其为在创伤事件后一或多种肌肉强力降低(例如身体伤害)。肌无力可为全身性(亦即整体无力)
或局限于特定区域、身体的一侧、四肢或肌肉。
[0248] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗由外周血管疾病(PVD)或外周动脉疾病(PAD)所产生的肌无力和疲劳。外周血管疾病为脑和心脏外部之循环系
统的疾病或病症。外周动脉疾病(PAD)亦称为外周动脉阻塞性疾病(PAOD)，为一种其中动
脉部分或全部阻塞之PVD形式，通常在腿或手臂。PVD及/或PAD可由例如动脉硬化、发
炎过程导致狭窄、栓塞/血栓形成或因疾病(例如糖尿病)、感染或受伤之血管伤害所造
成。PVD及/或PAD可造成急性或慢性缺血，典型地腿之缺血。PVD及/或PAD之症状包
括因血流量降低所造成之肌肉疼痛、无力、麻痹或痉挛(跛行)，在运动期间发生的肌肉疼
痛、剧痛、痉挛或疲劳，且在短期休息后舒缓(间歇性跛行)，休息时疼痛(休息疼痛)及生
物组织丧失(坏疽)。PVD及/或PAD之症状通常发生在小腿肌肉，但症状亦可在其它肌
肉例如大腿或臀部观察到。PVD及/或PAD之危险因子包括年龄、肥胖、久坐式生活型态、
抽烟、糖尿病、高血压及高胆固醇(亦即高LDL，及/或高三酸甘油酯及/或低HDL)。具有
冠心病或心脏病发作病史或中风者通常具有较高频率罹患PVD及/或PAD。骨骼肌快肌
肌钙蛋白复合物之活化剂在活体外及在活体外血流不足之模型中已显现降低肌肉疲劳及
/或增加致疲劳的整体时间(参见，例如Russell等人,“The Fast Skeletal Troponin
Activator,CK-2017357,Increases Skeletal Muscle Force and Reduces Muscle Fatigue
in vitro and in situ”,5th Cachexia Conference,Barcelona,Spain,December2009；
Hinken等人,“The Fast Skeletal Troponin Activator,CK-2017357,Reduces Muscle
Fatigue in an in situ Model of Vascular Insufficiency”,Society for Vascular
Medicine’s2010Annual Meeting：21st Annual Scientific Sessions,Cleveland,OH,Apr
il2010)。
[0249] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗虚弱症候群，例如与老化有关的虚弱。虚弱的特征为一或多项无意的体重降低、肌无力、走路速度缓慢、衰竭及身体
活力低。
[0250] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗因耗损症候群所引起的肌无力及/或疲劳，其症状的特征为与慢性发烧和腹泻有关之非自愿性体重减轻。在某些
情况下，患有耗损症候群之病患在一个月内减少10％的基础体重。
[0251] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可用于治疗由骨骼肌组织之结构及/或功能障碍所造成的肌肉疾病和症状，包括肌萎缩、先天性肌肉病变、远程型肌病、其它肌
肉病变(例如肌原纤维、包涵体)、肌强直症候群、离子通道肌肉疾病、恶性高温症、代谢性
肌肉病变、先天性肌无力症候群、肌肉减少症、肌肉萎缩症及恶质病。
[0252] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物亦可用于治疗源自神经元功能不全或传输之肌肉功能不全所造成的疾病和症状，其包括肌萎缩性侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、
遗传性共济失调、遗传性运动感觉神经病变、遗传性截瘫、中风、多发性硬化症、带有运动缺损之脑损伤、脊髓损伤、阿兹海默症、带有运动缺损之帕金森氏症、重症肌无力及蓝伯-伊
顿症候群。
[0253] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物亦可用于治疗源自内分泌及/或代谢失调之CNS、脊髓或肌肉功能不全所造成的疾病和症状，其包括外围动脉疾病续发之跛行、
甲状腺低下、副甲状腺亢进或低下、糖尿病、肾上腺功能不全、脑垂体功能不全及酸/碱不
平衡。
[0254] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可单独给药，或与一或多种可用于治疗前述病症之其它的治疗及/或治疗剂组合给药。
[0255] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可与一或多种其它的治疗组合来治疗ALS。适合的治疗之实例包括利鲁唑(riluzole)、巴氯芬(baclofen)、地西泮
(diazepam)、苯海索(trihexyphenidyl)和阿米替林(amitriptyline)。在某些实施方案
中，本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可与利鲁唑组合用以治疗患有ALS之对象。
[0256] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可与一或多种其它的治疗组合用以治疗重症肌无力。适合的治疗之实例包括投予帮助改善神经肌肉传导和增加肌力之抗
胆碱酯酶药剂(例如新斯的明(neostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine))；投予藉由
抑制不正常抗体的产生改善肌力之免疫抑制药剂(例如泼尼松(prednisone)、环孢菌素
(cyclosporine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil))；甲状
腺切除术(亦即手术移除甲状腺，其在重症肌无力的病患中常为异常的)；血浆析离术；及
静脉注射免疫球蛋白。
[0257] 本文所描述及/或所揭示的化合物及组合物可与一或多种其它的治疗组合来治疗PVD或PAD(例如跛行)。PVD和PAD之治疗一般系与增加动脉血流有关，例如戒烟、控制
血压、控制糖尿病和运动。治疗亦可包括药物治疗，例如帮助增进走路距离之药物(例如西
洛他唑(cilostazol)、配妥西非林(pentoxifylline))、抗血小板药剂(例如阿司匹林、噻
氯吡啶(ticlopidine)、氯吡多(clopidogrel))、抗凝血剂(例如肝素、低分子量肝素、华法
林(warfarin)、依诺肝素(enoxaparin))、血栓溶解剂、抗高血压药剂(例如利尿剂、ACE抑
制剂、钙通道阻断剂、β阻断剂、血管收缩素II受体拮抗剂)及降胆固醇药剂(例如他汀
类(statins))。在某些病患中，可能需要血管成形术、支架置入术或手术(例如绕道手术或
手术移除动脉粥样硬化斑块)。
[0258] 适合的治疗剂包括，例如抗肥胖药剂、抗肌肉减少症药剂、抗耗损症候群药剂、抗虚弱药剂、抗恶质病药剂、抗肌肉痉挛药剂药剂、抗术后及创伤后肌无力之药剂及抗神经肌
肉疾病之药剂。
[0259] 适合的另外治疗剂包括，例如：奥利司他(orlistat)、诺美婷(sibramine)、二乙胺苯酮(diethylpropion)、芬特明(phentermine)、苄非他明(benzaphetamine)、
苯双甲吗林(phendimetrazine)、雌激素(estrogen)、雌二醇(estradiol)、左炔诺孕
酮(levonorgestrel)、乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)、戊酸雌二醇(estradiol
valerate)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、诺孕酯(norgestimate、结合型雌激素
(conjugated estrogens)、酯化雌激素.(esterified estrogens)、醋酸甲羟孕酮
(medroxyprogesterone acetate)、睪固酮(testosterone)、胰岛素衍生生长因子、人类生
长激素、利鲁唑、大麻二醇(cannabidiol)、泼尼松、沙丁胺醇(albuterol)、非类固醇抗发
炎药及肉毒杆菌素。
[0260] 其它适合的治疗剂包括TRH、己烯雌酚(diethylstilbesterol)、茶碱(theophylline)、脑啡肽(enkephalins)、E系列前列腺素、揭示于美国专利第3,239,345
号之化合物(例如折仑诺(zeranol))、揭示于美国专利第4,036,979号之化合物(例如
舒贝诺司(sulbenox))、揭示于美国专利第4,411,890号之胜肽、生长激素促分泌剂例如
GHRP-6、GHRP-1(揭示于美国专利第4,411,890号及公开案WO89/07110和WO89/07111)、
GHRP-2(揭示于WO93/04081)、NN703(Novo Nordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、
CP424391(Pfizer)及B-HT920、生长激素释放因子及其类似物、生长激素及其类似物和体介
素(somatomedin)包括IGF-1和IGF-2、α-肾上腺素促促效剂剂例如可尼丁(clonidine)
或血清素5-HTD促效剂，例如舒马曲坦(sumatriptan)、抑制体抑素(somatostatin)或其
释放之药剂例如毒扁豆碱(physostigmine)、吡斯的明(pyridostigmine)、副甲状腺激素、
PTH(1-34)及二膦酸盐例如MK-217(阿仑膦酸盐(alendronate))。
[0261] 又其它适合的治疗剂包括雌激素、睪固酮、选择性雌激素受体调节剂例如他莫昔芬(tamoxifen)或雷洛昔芬(raloxifene)、其它的雄激素受体调节剂例如揭示于
Edwards,J.P.等人,Bio.Med.Chem.Let.,9,1003-1008(1999)及Hamann,L.G.等 人,J.
Med.Chem.,42,210-212(1999)者，及黄体素受体促效剂("PRA")例如左旋诺孕酮、乙酸甲
羟孕酮(MPA)。
[0262] 其它适合的治疗剂包括同化剂，例如选择性雄激素受体调节剂(SARM)；活化素受体路径之拮抗剂例如抗肌肉生长抑素抗体或可溶性活化素受体诱饵，包括
ACE-031(Acceleron医药公司，一种可溶性IIB型活化素受体拮抗剂)、MYO-027/
PFE-3446879(Wyeth/Pfizer公司，一种抗体肌肉生长抑素抑制剂)、AMG-745(Amgen公司，
一种肽体肌肉生长抑素抑制剂)及ActRIIB诱饵受体(参见Zhou等人,Cell,142,531–
543,August20,2010)；及同化类固醇。
[0263] 又其它适合的治疗剂包括aP2抑制剂，例如该等揭示于美国专利第6,548,529号者、PPARγ拮抗剂、PPARδ促效剂、β3雄激素促效剂例如AJ9677(Takeda/Dainippon)、
L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)、其它揭示于美国专利第5,541,204、5,770,615、
5,491,134、5,776,983及5,488,064号之β3促效剂、脂解酶抑制剂例如奥利司他或
ATL-962(Alizyme)、血清素(及多巴胺)吸收抑制剂例如诺美婷(sibutramine)、托吡酯
(topiramate)(Johnson&Johnson)或阿索开(axokine)(Regeneron)、甲状腺受体β药物，
例如揭示于WO97/21993、WO99/00353和GB98/284425之甲状腺受体配体，及食欲抑制药
物例如右旋安菲他明(dexamphetamine)、芬特明(phentermine)、苯丙醇胺或氯苯咪吲哚
(mazindol)。
[0264] 又其它适合的治疗剂包括HIV和AIDS治疗剂，例如硫酸茚地那韦(indinavirsulfate)、沙喹那韦(saquinavir)、甲磺酸沙喹那韦(saquinavir mesylate)、利托那韦
(ritonavir)、拉米夫定(lamivudine)、齐多夫定(zidovudine)、拉米夫定/齐多夫定组合
物、扎西他宾(zalcitabine)、双脱氧胸苷(didanosine)、司他夫定(stavudine)及乙酸甲
地孕酮(megestrol acetate)。
[0265] 其它适合的治疗剂包括骨质吸收抑制剂、激素替代治疗、维生素D类似物、元素钙及钙补充剂、细胞自溶酶K抑制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白(vitronectin)受体拮抗剂、Src
SH2拮抗剂、液泡H+-ATP酶抑制剂、伊普黄酮(ipriflavone)、氟化物、替勃龙(Tibo lone)、类前列腺素、17-β羟基类固醇去氢酶抑制剂及Src激酶抑制剂。
[0266] 前述的治疗剂，当与本文所揭示及/或所描述的化合物及组合物组合使用时，其可使用例如Physicians'Desk Reference(PDR)中所示之量或另由本项技术之一般技术者
来决定。
[0267] 本文所揭示及/或所描述的化合物及组合物系以治疗上有效剂量来给药，例如足以提供治疗疾病状况之剂量。人类剂量已针对文中所述的化学物质最适化，一般而言，每日
剂量系从约0.05至100毫克/公斤体重；在某些实施方案中，系从约0.10至10.0毫克/
公斤体重，及在某些实施方案中，系从约0.15至1.0毫克/公斤体重。因此，就给药于70公
斤的人，在某些实施方案中，剂量范围系每天约从3.5至7000毫克；在某些实施方案中，每
天约从7.0至700.0毫克，及在某些实施方案中，每天约从10.0至100.0毫克。所投予之
化学物质之量将依，例如所治疗的对象和疾病状态、患病的严重度、给药方法和时程以及治
疗医师之判断而定。例如，口服给药之例示的剂量范围为每天从约70毫克至约700毫克，
而例示的静脉内给药剂量为每天从约70毫克至约700毫克，各依化合物药物动力学而定。
[0268] 本文所揭示及/或所描述的化合物及组合物可经由任何可接受的治疗剂给药模式来给药，其包括(但不限于)口服、舌下、皮下、非经肠、静脉内、鼻内、局部、皮肤渗透、腹腔内、肌肉内、肺内、阴道、直肠或眼内给药。在某些实施方案中，该化合物或组合物系以口服或静脉给药。在某些实施方案中，本文所揭示及/或所描述的化合物或组合物系以口服
给药。
[0269] 医药上可接受的组合物包括固态、半固态、液态及气雾剂型，例如锭剂、胶囊、散剂、液体、悬浮液、栓剂及气雾形式。本文所揭示及/或所描述的化合物亦可以持续或控制
释放剂型来给药(例如控制/持续释放片剂、注射器注射、等张泵或皮肤渗透(包括电转
运)贴布形式)以预定的速率供长时及/或定时脉冲给药。在某些实施方案中，组合物系
以适合单一给予准确剂量之单位剂型来提供。
[0270] 本文所揭示及/或所描述的化合物及组合物可单独或与一或多种习用的医药载剂或赋形剂(例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交链羧甲基纤维素、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁)组合来给药。若需要，药物组合物亦可含有次量之无毒佐剂物质，例如湿润剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂及其类似物(例如乙酸钠、柠檬酸钠、环状糊精衍生物、单月桂酸山梨糖醇酯、乙酸三乙醇胺、油酸三乙醇胺)。一般而言，依照所欲
的给药模式，药物组合物将含有约0.005％至95％，或约0.5％至50％重量比之本文所揭
示及/或所描述的化合物。制备此等剂型之实际方法已为，或应为熟习本项技术者所了解
或明了，例如，参见宾州伊斯顿(Easton)Mack出版公司之Remington's Pharmaceutical
Science。
[0271] 在某些实施方案中，组合物可为片剂或锭剂形式，而因此该组合物可含有本文所揭示及/或所描述的化合物以及一或多种稀释剂(如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙)、润滑剂(例如
硬脂酸镁)及/或结着剂(例如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生
物)。其它固体剂型包括散剂、丸剂、包胶于明胶胶囊中之溶液或悬浮液(例如溶于碳酸丙
烯酯、蔬菜油或三酸甘油酯)。
[0272] 液体之医药上可投予的组合物，例如可藉由将本文所揭示及/或所描述的化合物及视需要的医药添加剂溶解、分散或悬浮于载剂中(例如水、食盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇或其类似物)形成溶液或悬浮液来制备。可注射剂可制备成习用形式，如液态溶
液或悬浮液，如乳液，或为适合在注射前溶解或悬浮于液体中之固体形式。包含于此等非经
肠组合物中之化合物百分比系依照，例如化合物物理性质、化合物的活性和施用者需求而
定。然而，在溶液中可使用0.01％至10％之活性成份百分比，而若组合物为固体，其随后将
稀释成另外的浓度时，可使用较高百分比。在某些实施方案中，组合物在溶液中系含有从约
0.2％至2％之本文所揭示及/或所描述的化合物。
[0273] 本文所揭示及/或所描述的化合物之药物组合物亦可以气雾或气雾器之溶液或为吹入之超细粉末，单独或与惰性载剂(例如乳糖)组合，投至呼吸道中。在此案例中，药
物组合物之颗粒可具有低于50微米之直径，或在某些实施方案中，低于10微米。
[0274] 此外，药物组合物可包括本文所揭示及/或所描述的化合物及一或多种另外的药剂、医药剂、佐剂及其类似物。适合的药剂和医药剂包括文中所描述之药剂和医药剂。
[0275] 【实施方式】
[0276] 下列实例系用来充分说明本处所描述的本发明。须了解，这些实例绝非用来限制本发明之真实范围，而是仅供说明之目的。
[0277] 实例1：制备(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-胺
[0278]
[0279] (S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑啶-2-酮。于经冷却的(-78℃)(S)-4-苯甲基噁唑啶-2-酮(10克,58毫莫耳,1.0当量)之100毫升THF溶液中，逐滴加
入n-BuLi(40毫升,1.6M溶于己烷中,64毫莫耳,1.1当量)。搅拌30分钟后，逐滴加入
4-氟苯基乙酰基氯(10克,58毫莫耳,1.0当量)。另再搅拌30分钟后，让反应混合物升
温至室温。将反应以饱和的NH4Cl水溶液进行骤冷，以二氯甲烷萃取并以食盐水清洗。将
有机层以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。以硅胶纯化(10-20％EtOAc/己烷)，得到标题化
合物之浓稠油状物(14.7克,81％)。
[0280]
[0281] (S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑啶-2-酮。于室温(S)-4-苯甲基-3-(2-(4-氟苯基)乙酰基)噁唑啶-2-酮(5.1克,16.3毫莫耳,1.0当量)之无水
THF(100毫升)溶液中以注射器加入碘甲烷(1.0毫升,16.2毫莫耳,1.0当量)。将生成
的混合物冷却至-78℃，并以注射器逐滴加入NaHMDS(8.15毫升,2M之THF溶液,16.3毫
莫耳,1.0当量)。于-78℃搅拌15分钟后，让反应混合物升温至室温。将反应以饱和的
NH4Cl水溶液进行骤冷，并以EtOAc稀释。将有机层以食盐水清洗，以Na2SO4干燥，过滤并
真空浓缩。以硅胶层析纯化(7-20％EtOAc/己烷)(2.6克,49％)。
[0282]
[0283] (S)-2-(4-氟苯基)丙-1-醇。于室温(S)-4-苯甲基-3-((S)-2-(4-氟苯基)丙酰基)噁唑啶-2-酮(1.8克,5.5毫莫耳,1.0当量)之THF(18毫升)溶液中加入NaBH4(1.0
克,26.4毫莫耳,4.8当量)之水(6.0毫升)溶液。将反应混合物于室温搅拌3小时，及
然后小心的加入1M HCl水溶液进行骤冷。以水和乙酸乙酯稀释反应混合物。进行分层并
随后将有机层以食盐水清洗，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。以硅胶层析纯化(10-75％
EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.824克,97％)。
[0284]
[0285] (S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮。于(S)-2-(4-氟苯基)丙-1-醇(0.82克,5.35毫莫耳,1.0当量)、酞酰亚胺(0.82克,5.6毫莫耳,1.05当量)
及三苯基膦(2.1克,8.03毫莫耳,1.5当量)之无水THF(18毫升)溶液中逐滴加入偶氮
二甲酸二乙酯(3.6毫升,15％之甲苯溶液,8.0毫莫耳,1.5当量)。将反应混合物搅拌
72小时及然后真空浓缩。以硅胶层析纯化(15–25％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(0.9
克,59％)。
[0286]
[0287] (S)-2-(4-氟苯基)丙-1-胺。于室温(S)-2-(2-(4-氟苯基)丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(900毫克,3.2毫莫耳,1.0当量)之甲苯(14毫升)溶液中以注射器加入
肼水合物(1.4毫升,45毫莫耳,14当量)。将生成的混合物于80℃搅拌30分钟，及然后
冷却至室温。将生成的溶液由反应混合物之固体中倒出，并以另外的甲苯清洗固体。将组
合的有机层组合并真空浓缩，得到标题化合物(491毫克,99％)，其使用时无进一步纯化。
[0288] 实例2：制备2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺
[0289]
[0290] 于4-氟苯基乙腈(50克,370毫莫耳,1.0当量)和碘甲烷(70毫升,1.1莫耳,3当量)之THF(370毫升)溶液中分次加入固态的叔丁醇钾(124克,1.1莫耳,3当量)，使
反应混合物不超过50℃。将反应混合物搅拌至隔夜及然后加入食盐水进行骤冷。将混合物
以EtOAc稀释并以盐水清洗二次。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(4-氟
苯基)-2-甲基丙腈之黄色油状物(57克,94％)，将其使用于下个步骤，无进一步纯化。于
腈之无水THF(800毫升)溶液中加入氢化锂铝之溶液(210毫升,2M之乙醚溶液,420毫
莫耳,1.2当量)。将混合物加热回流至隔夜后，让反应冷却至室温，及进行菲泽后续处理
(Fieser and Fieser work-up)(300微升水/毫莫耳,1.0毫升3N NaOH/毫莫耳,300微升
水/毫莫耳)。将生成的固体过滤，得到标题化合物为橙色油状物(57克,92％)。
[0291] 实例3：制备(1-(4-氟苯基)环丁基)甲胺
[0292]
[0293] 将4-氟苯基乙腈(6.7克,75毫莫耳,1.5当量)、1,3-二溴丙烷(10毫升,50毫莫耳,1当量)、KOH(10.2克,150毫莫耳,3.0当量)及四丁基溴化铵(100毫克)之甲
苯(135毫升)溶液加热至100℃计3小时。将有机层分离并浓缩至干。以硅胶层析使用
0-30％EtOAc/己烷梯度，得到部分纯化的产物，将其进一步以库格尔(Kugelrohr)蒸馏于
200℃蒸馏，得到3.76克(22毫莫耳)的中间腈产物之油状物。将残余物溶于无水THF(22
毫升)并以氢化锂铝溶液(27毫升,2M之乙醚溶液,55毫莫耳,2.5当量)处理。将混合
物于0℃搅拌2小时，接着进行菲泽后续处理(38微升水/毫莫耳,118微升3N NaOH/毫莫
耳,38微升水/毫莫耳)。将有机层浓缩至干，得到所欲的产物(3.6克,40％全部)为黄
色油状物。
[0294] 实例4：制备(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁基)甲胺
[0295]
[0296] 2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈。于0℃2-氯-3-氟吡啶(3.0克,23毫莫耳,1.0当量)和乙腈(1.3毫升,25毫莫耳,1.1当量)之甲苯(50毫升)溶液中加入六甲基二硅胺
化钠(NaHMDS)(2.0M之THF溶液,13毫升,25毫莫耳,1.1当量)。将生成的混合物于0℃
搅拌2小时，及然后置于EtOAc和水间进行分溶。以EtOAc萃取水层并将组合的有机层以
饱和的NaCl清洗，以Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所欲的粗产物为油状物，其使用时无进
一步纯化。
[0297] 实例5：制备(1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁基)甲胺
[0298]
[0299] 1-(6-氟吡啶-2-基)环丁腈。依照上述用于2-(3-氟吡啶-2-基)乙腈之相同步骤，以2,6-二氟吡啶(5.0克,43毫莫耳,1.0当量)、环丁腈(3.5克,43毫莫耳,1.0当
量)及NaHMDS(2.0M之THF溶液,24毫升,47毫莫耳,1.1当量)于甲苯中(100毫升)，使
用25％EtOAc/己烷作为溶离剂于硅胶上纯化后，得到所欲的产物(4.9克,64％)为无色
油状物。
[0300]
[0301] 1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁腈。在0℃氮气下，于无水甲醇(6.0毫升)中加入钠金属(～1克)并将混合物搅拌30分钟。于反应混合物中加入1-(6-氟吡啶-2-基)
环丁腈(1.6克,9.1毫莫耳)，接着加热至75℃并搅拌45分钟。让溶液冷却至室温并置于
水和EtOAc间分溶。进行分层，以EtOAc萃取水层并将组合的有机层以饱和的NaCl清洗，
以Na2SO4干燥并真空浓缩，得到所欲的产物(1.7克,97％)为无色油状物。
[0302]
[0303] (1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁基)甲胺。于经搅拌的1-(6-甲氧基吡啶-2-基)环丁腈(1.7克,8.8毫莫耳,1.0当量)之THF(20毫升)溶液中加入氢化锂铝溶液(1.0M
之THF溶液,11毫升,11毫莫耳,1.1当量)。将混合物回流1.5小时并使其冷却至室温。
缓慢地加入水(0.43毫升)接着加入0.43毫升的3M NaOH及然后另再添加三次0.43毫升
的水(菲泽后续处理)。将生成的混合物经由硅藻土过滤并以THF冲洗。将组合的有机层
以Na2SO4干燥并浓缩至干，得到所欲的产物(1.6克,97％)为黏稠油状物。
[0304] 实例6：制备1-(3-氟吡啶-2-基)环丁胺
[0305]
[0306] 1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基甲酰胺。于含DMSO(60毫升)之250毫升圆底烧瓶中加入1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈(2.96克,16.8毫莫耳,1.0当量)并搅混合物直到均
匀。然后加入碳酸钾(7.0克,50.4毫莫耳,3.0当量)并将反应混合物冷却至0℃，接着加
入35％过氧化氢(6.5毫升)。将反应搅拌30分钟，及然后升温至室温。于此时，以水(50
毫升)和乙酸乙酯(100毫升)稀释反应。转置于分液漏斗并震荡后，将有机层与水层分离，
及然后以盐水(3x50毫升)清洗。然后将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗固体，
将其以硅胶层析纯化(10％EtOAC/己烷)，得到1.92克(59％)的1-(3-氟吡啶-2-基)
环丁基甲酰胺为白色固体。
[0307]
[0308] 甲基1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基胺甲酸甲酯。将1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基甲酰胺(1.92克,9.88毫莫耳,1.0当量)溶于甲醇(20毫升)并加入氢氧化钾(1.11
克,19.8毫莫耳,2.0当量)。将反应以超音波处理直到均质，接着加入二乙酸碘苯(4.77
克,14.8毫莫耳,1.5当量)。将反应搅拌20分钟，及然后以水(100毫升)和乙酸乙酯
(125毫升)稀释。转置于分液漏斗并震荡后，将有机层与水层分离，及然后以EtOAc(50毫
升)萃取水层。然后将组合的有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗油状物，将其以硅
胶层析纯化(40％EtOAC/己烷)，得到1.47克(67％)的1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基胺
甲酸甲酯为白色固体。
[0309]
[0310] 1-(3-氟吡啶-2-基)环丁胺。于20毫升微波反应瓶中加入1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基胺甲酸甲酯(1.47克,6.56毫莫耳,1.0当量)、乙醇(12毫升)及3N氢氧化钠水溶
液(7毫升)。然后将反应混合物置于微波反应器中以150℃加热30分钟。于减压下蒸发乙
醇并以乙酸乙酯(30毫升)萃取混合物。然后以乙酸乙酯(2x30毫升)萃取水层。将有机
层组合，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氟吡啶-2-基)环丁胺(1.01克,93％)
为粗黄色油状物，将其用于下个反应步骤无进一步纯化。
[0311] 实例7：5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺
[0312]
[0313] 5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。于20螺盖样本瓶(20dramvial)中加入2-氯-5-溴吡啶(440毫克,2.3毫莫耳,1.1当量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基
丙-1-胺(350毫克,2.1毫莫耳,1.0当量)、DIPEA(1.0毫升,5.7毫莫耳,2.7当量)及
甲苯(5毫升)。将样本瓶置于油浴中加热至80℃并搅拌12小时，浓缩及以硅胶管柱层析
纯化(0-30％EtOAc/己烷)，得到270毫克(40％)的5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙
基)嘧啶-2-胺为白色固体。
[0314]
[0315] 2-氟-5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈。于5毫升微波反应容器中加入5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(267毫克,0.8毫
莫耳,1.0当量)、3-氰基-4-氟苯基硼酸(203毫克,1.2毫莫耳,1.5当量)、Cl2Pd(dppf)
(60毫克,82微莫耳,0.1当量)、碳酸钾(1.2毫升之2N水溶液,2.4毫莫耳,3.0当量)及
二噁烷(4毫升)。然后将反应混合物置于微波反应器中以120℃加热20分钟。从反应移除
水层，并将有机层直接以逆相管柱层析纯化，得到220毫克(73％)的2-氟-5-(2-(2-(4-氟
苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈为白色固体。
[0316]
[0317] 5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺。于5毫升微波反应容器中加入2-氟-5-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)苯
甲腈(220毫克,0.6毫莫耳)、肼(500微升)及丙烷(5毫升)。将反应加热至120℃并搅
拌3小时。将反应浓缩并以逆相管柱层析纯化，得到95毫克(42％)的5-(2-(2-(4-氟苯
基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑-3-胺为白色固体(m/z[M+H]＝377.1)。
[0318] 实例8：制备2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯
[0319]
[0320] 于20螺盖样本瓶中加入2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯(250毫克,1.4毫莫耳,1.0当量)、2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺(468毫克,2.8毫莫耳,2.0当量)、DIPEA(1.0
毫升,5.6毫莫耳,4.0当量)及甲苯(5毫升)。将样本瓶置于油浴中加热至60℃并搅
拌20分钟，浓缩及以硅胶管柱层析纯化(0-50％EtOAc/己烷)，得到325毫克(77％)的
2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-甲酸甲酯为白色固体(m/z[M+H]＝304.1)。
[0321] 实例9：制备3-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺
[0322]
[0323] 5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺。在设有搅拌棒之微波瓶中装入5-溴-2-氟嘧啶(1.0克,5.6毫莫耳,1.0当量)和2-(4-氟苯基)-2-甲基丙-1-胺
(1.05克,6.3毫莫耳1.1当量)之异丙醇(12毫升)溶液，于该溶中加入碳酸钾(3.68
克,11.2毫莫耳,2.0当量)。将微波瓶盖上盖子并以120℃加热45分钟。将反应混合物
过滤以移除碳酸钾固体并真空浓缩。将残余物溶于EtOAc和水后，将有机层以食盐水清洗，
以硫酸钠干燥并真空浓缩。以硅胶层析纯化(3％-5％MeOH/DCM)，得到标题化合物为黄色
固体(1.15克,65％),(m/z[M+H]＝324.2)。
[0324]
[0325] 3-(2-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基氨基)嘧啶-5-基)苯甲酰胺。于装设有搅拌棒之微波瓶中加入5-溴-N-(2-(4-氟苯基)-2-甲基丙基)嘧啶-2-胺(75毫克,0.23
毫莫耳,1.0当量)、3-(羧基氨基)苯基硼酸(25毫克,0.35毫莫耳,1.5当量)和固体
(dppf)PdCl2(18毫克,0.23毫莫耳,1.0当量)。将微波瓶以橡胶隔片固定并充入氮气计
5分钟。以注射器加入通入氮气之噁烷(1毫升)及2N K2CO3(0.5毫升)水溶液，并快速
地以微波瓶盖置换橡胶隔片。将反应置于微波反应器中以125℃加热30分钟后，LCMS分析
显示芳基溴已消耗。将反应混合物以EtOAc稀释。有机层以饱和的NaHCO3水溶液清洗一
次及盐水清洗一次。将组合的水层以EtOAc清洗一次，并将组合的有机层以硫酸钠干燥，过
滤并真空浓缩。以硅胶层析纯化(3％-10％MeOH/DCM)，得到标题化合物为淡黄色固体(44
毫克,52％),(m/z[M+H]＝365.3)。
[0326] 实例10：制备(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺
[0327]
[0328] 1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈。于0℃2-氯-3-氟吡啶(80.0克,611毫莫耳,1.0当量)及环丁腈(49.5克,611毫莫耳,1.0当量)之甲苯(500毫升)溶液中逐滴加入六
甲基二硅胺化钠(2.0M之THF溶液,306毫升,612毫莫耳,1.0当量)。让生成的混合物
缓慢升温至室温，并搅拌至隔夜。然后将反应以水(500毫升)进行骤冷，并将有机层与水
层分离。以EtOAc(2x300毫升)萃取水层，并将组合的有机以饱和的食盐水溶液(2x400毫
升)清洗，以Na2SO4干燥，浓缩得到粗黄色油状物，以硅胶层析(2-10％EtOAc/己烷)得到
1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈(88克,83％)为淡黄色油状。
[0329]
[0330] (1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺。于0℃1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈(88克,500毫莫耳,1.0当量)之THF(400毫升)溶液中于一小时期间内逐滴的方式加入
LAH(2M之THF溶液,575毫升,1.15莫耳)。然后让反应缓慢升温至室温并搅拌15分钟。
反应完全后，将其冷却回0℃并缓慢地以水(43毫升)、3NNaOH(43毫升)及水(125毫升)
进行骤冷。将经骤冷的反应搅拌30分钟及然后以硅藻土过滤。将滤液浓缩并真空干燥，得
到(1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(80克,88％)为粗黄色油状物，其使用时无纯化。
[0331] 实例11：制备2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-胺
[0332]
[0333] 2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。于0℃2,6-二氟吡啶(69.6克,605毫莫耳,1.0当量)及异丁腈(41.7克,610毫莫耳,1.0当量)之甲苯(500毫升)溶液中逐滴
加入六甲基二硅胺化钠(2.0M之THF溶液,302毫升,605毫莫耳,1.0当量)。让生成的
混合物缓慢升温至室温，并搅拌至隔夜。然后将反应以水(500毫升)进行骤冷，并将有机
层与水层分离。以EtOAc(2x300毫升)萃取水层，并将组合的有机层以饱和的食盐水溶液
(2x400毫升)清洗，以Na2SO4干燥，浓缩得到粗黄色油状物，并以硅胶层析(2-10％EtOAc/
己烷)得到2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(55.7克,56％)为澄清油状物。
[0334]
[0335] 2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。于2-(6-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(10克)之甲醇(30毫升)溶液中加入甲醇钠(50毫升的30％甲醇中溶液)。然后将反应
回流1小时，冷却至室温，倒入乙酸乙酯(400毫升)并以食盐水(3x200毫升)清洗。将有
机层以Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(9.8克,92％)为
淡黄色油状物。
[0336]
[0337] 2-甲基-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙腈。于20螺盖微波样本瓶中加入2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(7克,40毫莫耳)及4N HCl之二噁烷(15毫升)
溶液。然后将反应密封并于微波反应器中以190℃加热30分钟。将反应使用上述制程重复
六次。将这些反应组合并过滤。将生成的白色固体以20％EtOAc/己烷清洗及然后真空干
燥，得到2-甲基-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙腈(24.7克,77％)为白色固体。
[0338]
[0339] 2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈。于100毫升圆底烧瓶中加入2-甲基-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)丙腈(8.2克,51毫莫耳,1.0当量)、氯二
氟乙酸甲酯(14.9克,103毫莫耳,2.0当量)、碳酸铯(23.3克,71毫莫耳,1.4当量)及
DMF(100毫升)。将反应缓慢加热至95℃并搅拌3小时然后将反应以水(100毫升)进行骤
冷并以EtOAc(500毫升)稀释。将有机层与水层分离。以EtOAc(100毫升)萃取水层萃取
水层，并将组合的有机层以饱和的食盐水溶液(3x200毫升)清洗，以Na2SO4干燥，浓缩并以
硅胶层析(2-5％EtOAc/己烷)，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(6.2
克,57％)为澄清油状物。
[0340]
[0341] 2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺。于1公升圆底烧瓶中加入2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(19.2克,91毫莫耳,1当量)、碳酸钾(37.0
克,270毫莫耳,3当量)及DMSO(150毫升)。将反应冷却至0℃并以每次2毫升分次于十
分钟内缓慢地加入30％过氧化氢(25毫升)。然后让反应升温至室温并搅拌1小时。起始
物质消耗后，将反应倒入乙酸乙酯(600毫升)，以食盐水(3x300毫升)清洗，以Na2SO4干
燥并浓缩，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(20克,97％)为澄清油
状物。
[0342]
[0343] 2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯。于500毫升圆底烧瓶中加入2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙酰胺(20.0克,91毫莫耳,1当量)及甲
醇(150毫升)。将混合物冷却至0℃并加入氢氧化钠溶液(7.3克溶于150毫升的甲醇,182
毫莫耳,2.0当量)。将反应搅拌2分钟并加入碘苯二乙酸(40.8克,127毫莫耳,1.4当
量)。将反应搅拌2小时同时缓慢升至室温。后将反应倒入乙酸乙酯(700毫升)，以饱和
的食盐水溶液(2x400毫升)清洗，以Na2SO4干燥，浓缩并以硅胶层析(10-20％EtOAc/己
烷)，得到2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯(12.4克,55％)为白
色固体。
[0344]
[0345] 2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-胺。于2-(6-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-基胺甲酸甲酯(12.4克,48毫莫耳)之乙腈(50毫升)溶液中加入TMSI(10毫升)。
将反应搅拌30分钟及然后倒入甲醇(100毫升)和水(5毫升)。将混合物浓缩，溶于乙酸
乙酯(200毫升)，及然后以1N NaOH(2x30毫升)清洗。将有机层分离，以Na2SO4干燥，浓
缩并以硅胶层析(50％EtOAc/己烷,然后5-20％MeOH/CH2Cl2)，得到2-(6-(二氟甲氧基)
吡啶-2-基)丙-2-胺(8.8克,92％)为黄色油状物。
[0346] 实例12：制备反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺
[0347]
[0348] 1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁腈。于3-亚甲基环丁腈(150克,1.61莫耳,1当量)和2-氯-3-氟吡啶(212克,1.61毫莫耳,1当量)之甲苯(1公升)溶液中于
0-10℃逐滴加入NaHMDS(2M之THF溶液,885毫升,1.1当量)。一旦添加完成，让反应混合
物升至室温，搅拌至隔夜，并以饱和的NH4Cl溶液进行骤冷。将有机层以水(2x500毫升)和
食盐水(500毫升)清洗，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗标题化合物(272克,90％)，
+
将其用于下个步骤无进一步纯化。LRMS(M+H)m/z189.1.
[0349]
[0350] 1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁腈。于1-(3-氟吡啶-2-基)-3-亚甲基环丁腈(272克,1.45莫耳)及RuCl3.H2O(9.0克,0.044莫耳)溶于DCM(1公升)、乙腈(1公
升)和水(1.5公升)混合物中之混合物，于10-30℃分次加入固体NaIO4(1235克,5.8莫
耳)。一旦添加完成，将反应于15℃搅拌1小时及于室温搅拌至隔夜。将固体沉淀过滤出
并以DCM(2x1000毫升)清洗。将有机层以水(2x500毫升)和食盐水(500毫升)清洗，以
Na2SO4干燥并浓缩，得到粗标题化合物为深色固体(238克,86.3％)。LRMS(M+H+)m/z191.1.
[0351]
[0352] 1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟环丁腈。于1-(3-氟吡啶-2-基)-3-氧代环丁腈(231克,1.22莫耳)溶于DCM(2公升)和MeOH(200毫升)混合物之溶液中于-78℃分次加入
NaBH4。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，并以甲醇和水之混合物(1/1)进行骤冷。将有
机层以水(500毫升x3)清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将残余物于硅胶上纯化(50％EtOAc/
+
己烷)，得到标题化合物为琥珀色油状物(185.8克,77.5％)。LRMS(M+H)m/z193.2.
[0353]
[0354] 反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈。于1-(3-氟吡啶-2-基)-3-羟环丁腈(185克,0.96莫耳)之DCM(1公升)溶液中于0-10℃分次加入DAST。一旦添加完成，
将反应回流6小时。让反应冷却至室温并倒入饱和的NaHCO3溶液。将混合物分层并将有机
层以水清洗，以Na2SO4干燥并浓缩。将残余物于硅胶上纯化(100％DCM)，得到标题化合物
为棕色油状物(116克,62％)之8：1反式：顺式混合物。将上述棕色油状物(107克)于
70℃溶于甲苯(110毫升)和己烷(330毫升)中。将溶液冷却至0℃并于0℃搅拌至隔夜。
将沉淀过滤并以己烷清洗，得到反式异构物为白色固体(87.3克,81.6％)。LRMS(M+H+)m/
z195.1.
[0355]
[0356] 反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺。将反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁腈(71克,0.37莫耳)及雷尼镍(～7克)于7N氨之甲醇溶液(700毫升)
的混合物充入氢气(60psi)计2天。将反应经由硅藻土垫过滤并以甲醇清洗。将滤液于高
+
真空下浓缩，得到标题化合物为淡绿色油状物(70克,97.6％)。LRMS(M+H)m/z199.2.
[0357] 实例13：制备5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯
[0358]
[0359] 将反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲胺(37.6克,190毫莫耳)、5-溴-2-氟嘧啶(32.0克,181毫莫耳)、DIPEA(71毫升,407毫莫耳)及NMP(200毫升)
之混合物搅拌于室温至隔夜。然后将反应混合物以EtOAc(1500毫升)稀释并以饱和的碳酸
氢钠(500毫升)清洗。将有机层分离，以Na2SO4干燥并浓缩。将残余的固体溶于THF(600
毫升)，接着缓慢加入DMAP(14克,90毫莫耳)及Boc2O(117.3克,542毫莫耳)。将反应
于加热至60℃并搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并以硅胶层析纯化(EtOAc/己烷)，
得到59.7克的5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺
甲酸叔丁酯为白色固体。
[0360] 实例14：制备1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
[0361]
[0362] 5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯。于5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)
环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯(1.0克,2.8毫莫耳)溶于15毫升甲苯(以氮脱气)中之溶
液中加入碘化铜(100毫克,0.6毫莫耳)、磷酸钾(1.31克,6.2毫莫耳)、反式-N,N'-二
甲基环己-1,2-二胺(320毫克,2.2毫莫耳)及3-氰基吡咯(310毫克,3.6毫莫耳)。将
反应加热至100℃并搅拌2小时。然后将反应浓缩并以硅胶层析纯化(EtOAc/己烷)，得到
1.1克的5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)
环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯为澄清油状物。
[0363]
[0364] 1-(2-(((反 式)-3-氟-1-(3-氟 吡 啶-2-基 )环 丁基 )甲 基氨 基) 嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。于5-(3-氰基-1H-吡咯-1-基)嘧啶-2-基(((反
式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯(1.1克,3.1毫莫耳)之
DMSO(10毫升)溶液中加入碳酸钾(1.3克,9.3毫莫耳)。将混合物冷却至0℃并缓慢加入
过氧化氢(3毫升)。让反应升至室温并搅拌90分钟。以EtOAc(75毫升)稀释反应并以盐
水(50毫升)清洗三次1小时。然后将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗固体，将
其以硅胶层析纯化(10％MeOH/CH2Cl2)得到1.07克的1-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟
吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺为白色固体。将此化
合物溶于25％TFA/CH2Cl2并搅拌1小时。然后将反应浓缩，溶于乙酸乙酯(75毫升)，并
以碳酸钾清洗三次。然后将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗固体，将其以75％乙
酸乙酯/己烷湿磨。将所生成的浆液以超音波处理并过滤，得到500毫克的1-(2-(((反
式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
为白色固体(M+H＝385)。
[0365] 实例15：制备2-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺
[0366]
[0367] 于20毫升微波瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯(850毫克,1.95毫莫耳)、噻唑-5-甲酸乙酯(459毫克,2.92
毫莫耳)、Cl2Pd(PPh3)2(205毫克,0.29毫莫耳)、2-(二叔丁基磷)联苯(Johnphos)
(213毫克,0.58毫莫耳)、Cs2CO3(1.9克,5.85毫莫耳)及甲苯(8毫升)。搅拌反应并
于微波反应器中以140℃加热30分钟。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯(100毫升)，以
NaHCO3(50毫升)清洗，以盐水(50毫升)清洗及然后以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并以硅胶
层析纯化(EtOAC/己烷)得到191毫克的2-(2-(叔丁氧基羰基((反式-3-氟-1-(3-氟吡
啶-2-基)环丁基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酸甲酯。随后将此混合物溶于
乙醇(4毫升)，并加入氢氧化铵(2毫升)。将反应加热至60℃并搅拌30分钟。然后将反
应混合物浓缩，溶于CH2Cl2(30毫升)，以NaHCO3(10毫升)清洗，以盐水(10毫升)清洗，
及然后以MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗固体再溶解于CH2Cl2(5毫升)中并加入TFA(2毫
升)。将反应于室温搅拌30分钟，浓缩及然后以逆相层析纯化，得到51毫克的2-(2-((反
式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-5-甲酰胺为白
色固体(M+H＝385.1)。
[0368] 实例16：制备4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-羟苯甲酰胺
[0369]
[0370] 4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈。于250毫升圆底烧瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((反
式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯(5.0克,11.0毫莫耳)、
3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基硼酸(2.7克,11.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(0.80克,1.1毫莫
耳)、二噁烷(25毫升以氮脱气10分钟)、K2CO3(3.0克,22毫莫耳)及水(4毫升)。将混
合物加热至90℃并搅拌至隔夜。将反应混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)，连续以NaHCO3(50
毫升)和盐水(50毫升)清洗，及然后以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并以硅胶层析纯化，得到
2.4克(4.1毫莫耳)的5-(3-溴-6-氟-2-甲氧基苯基)-N-((反式-3-氟-1-(3-氟吡
啶-2-基)环丁基)甲基)嘧啶-2-胺为淡黄色固体。于此固体中加入氰化锌(0.76克,6.5
毫莫耳)、Pd(PPh3)4(2.9克,2.5毫莫耳)和DMF(25毫升)。将混合物加热至100℃并搅
拌2小时，及然后以EtOAc稀释并以饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。将有机层以硫酸钠
干燥，过滤，浓缩并使用逆相层析纯化，得到1.1克的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟
吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈。
[0371]
[0372] 4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-羟苯甲酰胺。将4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)
甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲腈(1.0克,1.9毫莫耳)、K2CO3(0.8克,5.7毫莫
耳)及DMSO(5毫升)置于圆底烧瓶中混合并冷却至0℃。逐滴加入H2O2(8.0毫升之35％
溶液)。让反应升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物以EtOAc稀释并以饱和的NaHCO3
水溶液和盐水清洗(三次)。将有机层以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩并以逆相层析纯化，得
到0.55克(1毫莫耳)的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲
基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺为白色固体。将此化合物与吡啶(6毫升)和
LiI(1.22克,9毫莫耳)混合并于微波反应器中以125℃加热15分钟。将反应混合物以
EtOAc稀释并以饱和的NaHCO3水溶液和盐水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩并
以逆相层析纯化，得到63毫克的4-氟-3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁
基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-羟苯甲酰胺为白色固体(M+H+430.1)。
[0373] 实例17：制备2-(2-(2-((1-(3-氯吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺
[0374]
[0375] 于50毫升圆底烧瓶中加入5-溴嘧啶-2-基((1-(3-氯吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯(1.0克,2.2毫莫耳)、Pd(PPh3)4(0.25克,0.22毫莫耳)、六甲基二锡
(0.92毫升,2.2毫莫耳)、LiCl(0.25克,5.9毫莫耳)及二噁烷(10毫升)。将混合物加
热至90℃计1小时。于生成的深棕色溶液中加入2-(2-溴噻唑-5-基)乙腈(0.89克,4.4
毫莫耳)、Pd(PPh3)4(0.076克,0.066毫莫耳)和CuI(4.2克,22.2毫莫耳)。将反应混
合物于90℃搅拌1小时。将反应冷却至室温，以乙酸乙酯(50毫升)稀释，经由硅藻土过
滤。将滤液以水(30毫升)和盐水(30毫升)清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤及浓缩，
并以硅胶层析纯化(EtOAc/hex)，得到222毫克的(1-(3-氯吡啶-2-基)环丁基)甲基
(5-(5-(氰基甲基)噻唑-2-基)嘧啶-2-基)胺甲酸叔丁酯为黏稠棕色油状物。于此化
合物中加入碳酸钾(185毫克,1.3毫莫耳)及DMSO(3毫升)。将混合物冷却至0℃并缓慢
加入过氧化氢(0.5毫升)。让反应升至室温并搅拌1小时。以EtOAc(75毫升)稀释反应
并以盐水(50毫升)清洗三次。然后将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗固体，将
其以逆相层析纯化，得到48毫克的5-(5-(2-氨基-2-氧乙基)噻唑-2-基)嘧啶-2-基
((1-(3-氯吡啶-2-基)环丁基)甲基)胺甲酸叔丁酯为白色固体。将此化合物溶于25％
TFA/CH2Cl2并搅拌10分钟。然后将反应浓缩，溶于乙酸乙酯(75毫升)，并以饱和的碳酸氢
钠溶液清洗三次。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到39毫克的2-(2-(2-((1-(3-氯
吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-5-基)乙酰胺为白色固体(M+H＝
415.1)。
[0376] 实例18：制备3-(2-((反式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-羟基-N-甲基苯甲酰胺
[0377]
[0378] 3-(2-(((反 式)-3-氟-1-(3-氟 吡 啶-2-基 )环 丁基 )甲 基氨 基) 嘧啶-5-基)-4-羟基苯甲酸。于20毫升微波试管中加入5-溴-N-(((反式)-3-氟-1-(3-氟
吡啶-2-基)环丁基)甲基)嘧啶-2-胺(1.2克,3.8毫莫耳)、4-羟-3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.1克,4.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(0.25
克,0.38毫莫耳)、二噁烷(15毫升)、K2CO3(1.4克,10.1毫莫耳)及水(3毫升)。将混
合物加热至135℃并搅拌15分钟。然后将反应混合物倒入乙酸乙酯(200毫升)，以盐水
(50毫升)清洗，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并以硅胶层析纯化(EtOAc/hex)，得到0.65克
的3-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-羟
基苯甲酸甲酯为褐色固体。将此化合物溶于甲醇(7毫升)并加入KOH(2毫升之3N水溶
液)。将反应于80℃搅拌1小时，及然后浓缩。以逆相层析纯化粗残余物，得到0.24克的
3-(2-(((反式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-羟基
苯甲酸为白色固体。
[0379]
[0380] 3-(2-((反 式-3- 氟-1-(3- 氟 吡 啶-2- 基)环 丁 基 )甲 基 氨 基) 嘧啶-5-基)-4-羟-N-甲基苯甲酰胺。于50毫升圆底烧瓶中加入3-(2-(((反
式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-羟基苯甲酸(147
毫克,0.36毫莫耳)、HATU(204毫克,0.54毫莫耳)、HOBT(72毫克,0.54毫莫耳)、甲基胺盐
酸盐(239毫克,3.6毫莫耳)、DIPEA(187微升,1.1毫莫耳)及DMF(1.5毫升)。将反应混
合物于室温搅拌至隔夜。将反应混合物浓缩并以逆相层析纯化，得到93毫克的3-(2-((反
式-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)-4-羟-N-甲基苯甲酰
胺为白色固体(M+H＝412.1)。
[0381] 实例19：制备6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基氨基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲酰胺
[0382]
[0383] 2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基氨基)嘧啶-5-基)乙酮。于搅拌中的二噁烷(50毫升,脱气)溶液中加入5-溴-N-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基)嘧
啶-2-胺(3.0克,12毫莫耳)、Cl2Pd(PPh3)2(0.65克,1.2毫莫耳)和三丁基(1乙氧基
乙烯基)锡(2.66毫升,13.8毫莫耳)。将反应加热至90℃并搅拌2小时。将反应浓缩，
接着加入EtOAc(100毫升)和氟化钾(50毫升饱和水溶液)。将混合物搅拌10分钟及然
后经由硅藻土垫过滤。将滤液浓缩及然后溶于THF(20毫升)和水(20毫升)中。然后加
入NBS(4.9克,27.6毫莫耳)，并将反应于室温搅拌20分钟。将反应混合物倒入乙酸乙酯
(200毫升)，以饱和的碳酸氢钠水溶液(50毫升)清洗，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩并以硅胶
层析纯化得到1.5克的2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基氨基)嘧啶-5-基)
乙酮为白色粉末。
[0384]
[0385] 6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基氨基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲酰胺。于20螺盖样本瓶中加入2-溴-1-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基氨基)
嘧啶-5-基)乙酮(103毫克,0.28毫莫耳)、乙基-2-氨基噻唑-4-甲酸酯(48毫克,0.28
毫莫耳)及甲基乙基酮(2毫升)。将混合物于密封试管中加热至90℃并搅拌至隔夜。然
后将反应浓缩并以硅胶层析纯化(EtOAc/hex)得到33毫克之6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)
丙-2-基氨基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲酸乙酯。将此化合物溶于甲醇(1
毫升)并加入氢氧化钾(3毫升)。将生成的混合物于微波反应器中以135℃加热并搅拌
15分钟。将反应浓缩，接着加入HBTU(68毫克,179微莫耳)、HOBt(24毫克,179微莫耳)、
NH4Cl(48毫克,1.1毫莫耳)、DIPEA(78微升,441微莫耳)和NMP(2毫升)。将反应搅拌
2小时，及然后直接以逆相层析纯化，得到18毫克的6-(2-(2-(3-氯吡啶-2-基)丙-2-基
氨基)嘧啶-5-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-3-甲酰胺为灰白色固体(M+H＝414.1)。
[0386] 实例20：制备4-(2-(((顺式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺
[0387]
[0388] 4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶。将4-溴氰基吡啶(11.8克,74.5毫莫耳)、2-氯嘧啶-5-基硼酸(15.0克,82.0毫莫耳)、(dppf)PdCl2(5.5克,7.45毫莫耳)、二噁烷(150
毫升,以氮脱气)及2N K2CO3水溶液(33毫升)混合并置于圆底烧瓶中以100℃加热至隔
夜。将热的混合物经由硅藻土垫过滤，以EtOAc稀释，以水清洗，浓缩并使用硅胶层析纯化，得到4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶为褐色固体(2.1克,13％)。
[0389]
[0390] 4-(2-(((顺式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺。将4-(2-氯嘧啶-5-基)氰基吡啶(0.9克,4.2毫莫耳)、(3-氟-1-(3-氟
吡啶-2-基)环丁基)甲胺(1.0克,5.0毫莫耳)、DIPEA(1毫升)及ACN(20毫升)混
合并于90℃加热4小时。将反应混合物浓缩，以EtOAc稀释，并以饱和的NaHCO3水溶液
和盐水清洗。将有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并使用逆相层析纯化，得到4-(2-(((顺
式)-3-氟-1-(3-氟吡啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)氰基吡啶为澄清油状物
(该顺式异构物先溶离)。然后将此化合物以DMSO(3毫升)、K2CO3(200毫克)和H2O2(2毫
升)处理。将反应混合物搅拌4小时，及然后以EtOAc稀释并以盐水清洗。将有机层以硫酸
钠干燥，过滤，浓缩并使用逆相层析纯化，得到93毫克的4-(2-(((顺式)-3-氟-1-(3-氟吡
啶-2-基)环丁基)甲基氨基)嘧啶-5-基)吡啶酰胺为灰白色固体(m/z[M+H]＝397.2)。
[0391] 实例21：骨骼肌快肌肌原纤维之制备和分析
[0392] 制备骨骼肌快肌肌原纤维。
[0393] 依照Herrmann等人(Biochem.32(28)：7255-7263(1993)之方法制备兔骨骼肌肌原纤维。肌原纤维系由购自Pel-Freez Biologicals公司(阿肯色州)之兔腰肌，于订购2
天内，储存于冰上所制备。将切碎的肌肉置于10体积份、含5mM EDTA及0.5％Triton X-100
之冰冷的“标准”缓冲液中(50mM Tris、pH7.4、0.1M乙酸钾、5mM KCl、2mM DTT、0.2mMPMSF、
10μM亮抑酶肽、5μM抑胃肽及0.5mM迭氮钠)，使用Omni-Macro均质机均质。将肌原纤维
以低速离心(以3000rpm进行10分钟)回收并以含Triton X-100之缓冲液中清洗2次，
以确定移除细胞膜。以Triton清洗后，将肌原纤维以含2mM乙酸镁之“标准”缓冲液清洗
3次。最后以分析缓冲液(12mM PIPES,pH6.8,60mM KCl,1mM DTT)清洗并置于10％蔗糖中
供液态氮急速冷冻及储存于-80℃。
[0394] 骨骼肌快肌肌原纤维之活化。快肌纤维活化剂系使用专有的PUMATM(参见，例如美国专利第6,410,254、6,743,599、7,202,051和7,378,254号)分析系统，藉由测量肌肉肌
原纤维制备物之酵素活性来辨识。肌原纤维制备物系由经机器均质化及以清洁剂(triton
X-100)清洗移除细胞膜的兔骨骼肌(大约90％快肌纤维)所组成。此制备物保留所有的
天然构型之肌小节组份，且酵素活性仍由钙来调节。使用肌原纤维悬浮液及一足以增加肌
原纤维酵素活性至25％最大速率之钙量(称为pCa25)进行化合物试验。经由丙酮酸激酶
及乳酸去氢酶偶合酵素系统来追踪酵素活性。此分析藉由将NADH氧化使肌凝蛋白产生的
ADP再生为ATP，于340nm产生吸收度改变。缓冲系统为12mM Pipes,2mM MgCl2,1mM DTT于
pH6.8(PM12缓冲液)。数据记录为AC1.4，其为该化合物增加酵素活性40％时之浓度。结
果系概述于下表2中。
[0395] 实例22：骨骼肌之肌小节蛋白的制备和分析
[0396] 粉末制备物
[0397] 1.各给予的量约1000克切碎肌肉
[0398] 2.将粗棉布预先切割并于水中煮沸10分钟。沥水并干燥。
[0399] 3.将碎鸡胸肉置于预冷过的绞肉机中。.
[0400] 4.置于2公升0.1M KCl、0.15M K-磷酸盐pH6.5中于4℃搅拌10分钟萃取。于JLA中，4℃以5000rpm旋转10分钟，收集团块。
[0401] 5.将团块以2公升的0.05M NaHCO3搅拌5分钟进行萃取。于JLA中，4℃以5000rpm旋转10分钟，收集团块。重复萃取一次。
[0402] 6.将过滤的残余物以2公升1mM EDTA,pH7.0搅拌10分钟进行萃取。
[0403] 7.以2公升H2O搅拌5分钟进行萃取。于JLA中，4℃以10000rpm旋转15分钟，小心收集团块，其部分为松散及凝胶状。
[0404] 8.以丙酮萃取5次(各以2公升丙酮搅拌10分钟)。温和地以粗棉布挤压。所有的丙酮萃取皆在室温下进行。丙酮应先预冷至4℃。
[0405] 9.干燥：将过滤的残余物涂敷在粗棉布上置于大玻璃托盘中并放至隔夜。当残余物干燥时，放入广口塑料瓶中并储存于20℃。
[0406] 另一种粉末制备物
[0407] (参见Zot&Potter(1981)Prep.Biochem.11(4)pp.381-395)
[0408] 1.切下心肌之左心室。尽可能的移除心周围组织和脂肪。于预冷过的绞肉机中绞碎。秤重。
[0409] 2.制备5体积份之萃取缓冲液(参见下文)。于均质机中将肉搅匀，四次每次搅15秒，中间停顿15秒。从已经制备的5体积份拿取1体积份(重量/体积)进行此项操
作。将均质液加回萃取缓冲液中并搅拌直到充分混合(5分钟)。
[0410] 3.以大的聚丙烯过滤器经由一层粗棉布过滤。再悬浮回如上之5体积份的萃取缓冲液中。
[0411] 4.再重复步骤3四次。最后不再悬浮于萃取缓冲液而是进行步骤5。该团块应为黄白色。
[0412] 5.再悬浮于3体积份(根据原重)之95％冷的乙醇中。搅拌5分钟并如上经由粗棉布挤压，再重复二次。
[0413] 6.将挤压的残余物秤重，及然后再悬浮于3体积份(新重量/体积)之冷乙醚中。
[0414] 7.重复步骤6总计三次。
[0415] 8.以单层粗棉布置于玻璃托盘中，放至隔夜。
[0416] 9.当干燥时，收集粉末，秤重并储存于4℃广口瓶中。
[0417] 萃取缓冲液：50mM KCl、5mM Tris,pH8.0，制备为50倍浓缩液。就2公升：250mMTris,pH8.0。Tris碱(121.14克/莫耳,60.6克)，以浓HCl使pH至8.0，然后加入2.5M
KCl(74.55克/莫耳,372克)。
[0418] 肌动蛋白制备物
[0419] 1.每克粉末以20毫升缓冲液A(参见下文,在各下列步骤中，于使用前加入BME和ATP)(每10克200毫升)进行粉末(如上述)萃取。150克的粉末使系用大的4公升烧
杯。剧烈搅拌以便溶解粉末。于4℃搅拌30分钟。
[0420] 2.由含水的粉末藉由数层的粗棉布挤压来分离萃取物。粗棉布应先以微波蒸气预先杀菌1-2分钟。
[0421] 3.将残余物以相同量的缓冲液A再萃取并将萃取液组合。
[0422] 4.于JLA10旋转器中以10K rpm(4℃.)旋转1小时。经由2层的粗棉布收集上清液。
[0423] 5.加入ATP至0.2mM和MgCl2至50mM。于搅拌盘上在4℃搅拌60分钟，使肌动蛋白聚合化/形成次晶。
[0424] 6.缓慢加入固体KCl至0.6M(45克/公升)。于4℃搅拌30分钟。
[0425] 7.于JLA10旋转器以10K rpm旋转1小时。
[0426] 8.解聚作用：以缓冲液A快速冲洗团块表面并将冲洗液丢弃。各试管以小量的缓冲液(使用少于所有试管最终悬浮液之一半的量)于冰上预培养将团块软化。先用手以细
胞刮棒再悬浮及组合团块。使用25毫升吸量管及电动移液器，以萃取缓冲液清洗试管，积
极地从试管的侧边移出肌动蛋白。以大的杜恩斯匀浆器于冷的缓冲液A中置于冰上均质。
每克最初萃取的粉末系使用3毫升。
[0427] 9.于48小时的期间内以更换4次缓冲液A进行透析。
[0428] 10.收集透析的肌动蛋白并于45Ti旋转器以40K rpm旋转1.5小时(4℃)。
[0429] 11.收集上清液(G-肌动蛋白)。保存样本供凝胶分析及测定蛋白浓度。
[0430] 12.加入KCl至50mM(从3M储存液)，MgCl2至1mM，及NaN3至0.02％(从10％储存液)，将G-肌动蛋白聚合化以供储存。储存于4℃。不可冷冻。
[0431] 缓冲液A：2mM tris/HCl、0.2mM CaCl2、0.5mM(36微升/公升)2-巯基乙醇、0.2mMNa2ATP(新加入)及0.005％Na-迭氮化物；pH8.0。
[0432] 骨骼肌肌凝蛋白之纯化
[0433] (参 见Margossian,S.S. 和Lowey,S.(1982)Methods Enzymol.85,55-123；及Goldmann,W.H.和Geeves,M.A.(1991)Anal.Biochem.192,55-58)
[0434] 溶液A：0.3M KCl、0.15M磷酸钾、0.02M EDTA、0.005M MgCl2、0.001MATP，pH6.5。
[0435] 溶液B：1M KCl、0.025M EDTA、0.06M磷酸钾，pH6.5。
[0436] 溶液C：0.6M KCl、0.025M磷酸钾，pH6.5。
[0437] 溶液D：0.6M KCl、0.05M磷酸钾，pH6.5。
[0438] 溶液E：0.15M磷酸钾、0.01M EDTA，pH7.5.
[0439] 溶液F：0.04M KCl、0.01M磷酸钾、0.001M DTT，H6.5。
[0440] 溶液G：3M KCl、0.01M磷酸钾，pH6.5。
[0441] 所有的制程皆在4℃进行。
[0442] 1.得到约1000克骨骼肌，例如兔骨骼肌。
[0443] 2.磨碎二次；于搅拌下以2公升的溶液A萃取15分钟；加入4公升冷的H2O，以纱布过滤；以冷的H2O稀释至0.04的离子浓度(约10-倍)；放置3小时；用GSA旋转器以
7,000rpm旋转15分钟收集沉淀。
[0444] 3.将团块分散于220毫升的溶液B；以6公升的溶液C透析至隔夜；缓慢加入～400毫升等量的冷蒸馏H2O；搅拌30分钟；用GSA旋转器以10,000rpm离心10分钟。
[0445] 4.将上清液以19,000rpm离心1小时。
[0446] 5.将上清液稀释置0.04之离子浓度(～8-倍)；将肌凝蛋白放置隔夜；用GSA旋转器以10,000rpm离心10分钟，收集约5-6公升绒毛状的肌凝蛋白沉淀。
[0447] 6.将团块再悬浮于最少量的溶液G中；以2公升的溶液D透析至隔夜；置于硝酸纤维素试管中以19,000rpm离心2小时；刺破试管并将肌凝蛋白与脂肪和不溶性的团块分
离。
[0448] 7.将上清液稀释至5-10毫克/毫升并以溶液E大范围透析，装入DEAE-葡聚糖凝胶管柱(sephadex column)中。
[0449] 8.以溶液E预平衡；以30毫升/小时给予500-600克肌凝蛋白；以350毫升溶液E清洗；以0-0.5M KCl溶于溶液E(2x1公升)之线性梯度溶离；收集10毫升溶离份；蓄集
肌凝蛋白溶离份(>0.1M KCl)；以溶液F透析至隔夜加以浓缩；以25,000rpm离心30分钟；
如上述储存。
[0450] 9.然后在EDTA的存在下将肌凝蛋白以胰凝乳蛋白酶或木瓜蛋白酶切割，产生S1片段，其在最适合ATP酶活性之低盐条件下为可溶的(Margossian,supra)。
[0451] 制备及分析
[0452] 以沉淀由兔腰肌的盐萃取液制备肌凝蛋白，并以胰凝乳蛋白酶之消化作用制备可溶性的S1分溶液(Margossian and Lowey,1982)。
[0453] 如上所述先制备心肌乙醚粉末来纯化肌动蛋白(Zot HG and Potter J D.(1981)Preparative Biochemistry11：381-395)。随后将肌动蛋白以介于丝状和可溶性状态
经由离心和透析周期进行循环(Spudich JA and Watt S.(1971)J.Biol.Chem.246：
4866-4871)。
[0454] 将原肌凝蛋白由乙醚粉末中萃取并以pH依赖的沉淀为基础与其它的蛋白分离，接着进行53％和65％连续的硫酸铵截留(Smillie LB.(1981)Methods Enzymol85Pt B：
234-41)。将肌钙蛋白以完整的TnC、TnT和TnI之复合物分离出。以高盐缓冲液萃取乙醚
粉末。进行30％和45％之连续硫酸铵截留；将沉淀以透析溶入低盐缓冲液中及然后进一步
于Toyopearl管柱上以25-350mM KCl梯度纯化。在缺乏肌动蛋白下，除了肌凝蛋白本质上
具有非常低基础量的ATP酶外，于任何的组份中并无测量到ATP酶。
[0455] 在筛选前，将肌动蛋白、原肌凝蛋白及肌钙蛋白复合物以所欲的比例(例如7：1：1)共同混合以达到肌动蛋白丝之最大钙调节。筛选系在给予25％活化之浓度下进行。钙
浓度于肌肉收缩期间系在生理范围内。
[0456] 将丙酮酸激酶/乳酸去氢酶/NADH偶合酵素系统(PK/LDH)加到肌动蛋白中，以测量反应期间ADP的产生。将肌凝白分开保存，并加到调节的细丝以启动反应。实时监测
NADH之氧化作用，而得到动力曲线。将化合物溶于DMSO并以40微克/毫升之最终浓度点
入384孔盘的底部。
[0457] 使用类似文中所述的制程，利用市售(例如Sigma-Aldrich)或容易由熟习本项技术者合成之试剂及中间物，合成、定性及试验表2之化合物。AC1.4值系根据实例21所述
之制程加以测定，而记载的中间数AC1.4值系如下：A＝<1uM；B＝1-10uM；C＝10-20uM；D
＝>20uM。
[0458] 表2
[0459]
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