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改善了 皮肤渗透的外用剂组合物

阅读：67发布：2020-05-12

专利汇可以提供改善了皮肤渗透的外用剂组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种皮肤外用剂组合物，其通过包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂，显著改善经皮渗透性，并且改善使用感、皮肤刺激和保存稳定性。，下面是改善了皮肤渗透的外用剂组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种皮肤外用剂组合物，其包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂。
2.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其包含0.01至10重量％的所述氨甲环酸或其盐。
3.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，所述经皮吸收促进剂为选自由山梨糖醇、肉豆蔻酸异丙酯、浓甘油、丙二醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、丁二醇、二乙二醇单乙醚、甘油单油酸酯、聚甘油-6二油酸酯、油酰聚氧-6甘油酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、亚油酯酰聚氧甘油酯、甘油三酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸甘油三酯、甘油辛酸酯和聚氧乙烯辛酸酯组成的组中的1种以上。
4.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其包含1至10重量％的所述经皮吸收促进剂。
5.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其进一步包含1至10重量％的表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的皮肤外用剂组合物，所述表面活性剂是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂。
7.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其进一步包含0.01至3重量％的增稠剂。
8.根据权利要求7所述的皮肤外用剂组合物，所述增稠剂选自由羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、烷基改性羧乙烯基聚合物、聚丙烯酰胺、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、聚丙烯酸钠、琥珀酰葡聚糖、葡聚糖、甘露聚糖、榅榅、海藻胶、果胶、结冷胶、角叉菜胶、透明质酸、聚乙烯醇、高聚合度聚乙二醇、膨润土、硅酸镁铝、硅酸镁锂、锂蒙脱石和硅酸酐组成的组中的1种以上。
9.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其进一步包含0.01至2重量％的pH调节剂。
10.根据权利要求9所述的皮肤外用剂组合物，所述pH调节剂为选自由氢氧化钠、硼酸、柠檬酸、烷醇酰胺、三乙醇胺、乙酸、碳酸氢钠、磷酸、氨水、亚硫酸钠、六偏磷酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、己二酸和焦磷酸钠组成的组中的1种以上。
11.根据权利要求1所述的皮肤外用剂组合物，其在48小时后的经皮渗透率为15％以上。
12.一种化妆品组合物，其包含权利要求1至11中任一项所述的皮肤外用剂组合物。
13.一种药物组合物，其用于抗纤溶酶、抗凝固、抗过敏、抗炎或色素沉淀症治疗，包含权利要求1至11中任一项所述的皮肤外用剂组合物。

说明书全文

改善了皮肤渗透的外用剂组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及一种皮肤外用剂组合物，其通过包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂，显著改善经皮渗透性，并且改善使用感、皮肤刺激和保存稳定性。

背景技术

[0002] 一般而言，氨甲环酸在服用时用作止血剂，涂敷时用作凝血剂、抗过敏剂或抗炎剂，不仅在医疗用医药品中，而且在0TC医药品中也配合使用。此外，由于对黄褐斑等色素沉淀也有效，因此还用于色素沉淀治疗和美白用途。

[0003] 另一方面，在将氨甲环酸用作皮肤外用剂的情况下，从使用感、皮肤刺激、保存稳定性和皮肤渗透方面考虑，一直存在多种问题。例如，韩国专利注册1087602号中指出如下问题：在将配合有氨甲环酸类的低粘度液态组合物应用于皮肤的情况下，产生发粘或发硬的感觉，尤其当氨甲环酸类超过0.5质量％时，该现象明显增加。此外，韩国专利注册1159574号中指出如下问题：由于氨甲环酸的结晶性非常高，因此在配合有氨甲环酸的皮肤外用剂中，当经时蒸发干燥时，可能会析出晶体。此外，日本专利公开2010-229100号中指出如下问题：在将氨甲环酸应用于皮肤的情况下，皮肤渗透率非常低。

[0004] 进一步，本发明人等对保护氨甲环酸作为有效成分的多种皮肤外用剂商品进行了分析，其结果，了解到如下事实：对于市售商品的情况而言，体外(in vitro)经皮渗透实验中，氨甲环酸完全不能渗透人的皮肤(参照本说明书中的实验例1)。

发明内容

[0005] 技术课题

[0006] 由此，本发明通过开发如下外用剂组合物而完成了本发明，所述外用剂组合物使氨甲环酸无皮肤刺激地渗透皮肤，并且使用感优异，保存中不会析出氨甲环酸晶体。

[0007] 解决技术的方法

[0008] 本发明的目的是，提供一种皮肤外用剂组合物，其使氨甲环酸无皮肤刺激地渗透皮肤，并且使用感优异，保存稳定性优异。

[0009] 为此，本发明的一个目的是，提供一种皮肤外用剂组合物，其包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂。

[0010] 本发明的另一目的是，提供一种增进皮肤吸收氨甲环酸或其盐的方法，所述方法包括将包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂的组合物应用于皮肤的步骤。

[0011] 有益效果

[0012] 本发明提供一种稳定的皮肤外用剂组合物，其使氨甲环酸无皮肤刺激地以高比率渗透皮肤，并且使用感优异且保存中不会析出氨甲环酸结晶，从而可被应用于将氨甲环酸用作有效成分的各种医药和化妆品。附图说明

[0013] 图1表示对实施例4、8、10-15的制剂和比较例1的制剂测定经皮渗透率(％)随时间变化的结果。

[0014] 图2是用显微镜确认实施例4的制剂的稳定性的图。

[0015] 图3表示阴性对照组(载体组(vehicle))、实施例4、8、10-12的制剂的黑素指数(Skin melasma index)评价结果。

具体实施方式

[0016] 作为一个方案，本发明涉及一种皮肤外用剂组合物，其包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂。

[0017] 作为另一方案，本发明涉及一种增进皮肤吸收氨甲环酸或其盐的方法，所述方法包括将包含氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂的组合物应用于皮肤的步骤。

[0018] 在本发明中，氨甲环酸(tranexamic acid，TA)的化学名称是4-(氨基甲基)环己烷甲酸，其是可逆性阻断纤溶酶或纤溶酶原的赖氨酸结合位点的赖氨酸类似物。因此，氨甲环酸作为抗纤溶酶剂，具有抗凝固、抗过敏、抗炎等效果，并且已知还具有改善黄褐斑、斑痕、雀斑、肤色、肤质等抑制色素沉淀的效果。

[0019] 在本发明中，氨甲环酸可以以药学上或化妆品可接受的盐的形态使用，上述盐包含由无机酸、有机酸或碱衍生的盐。例如，可使用镓盐或镁盐等碱金属盐、碱土金属盐、硫酸盐等无机酸盐等。此外，氨甲环酸或其盐可利用本领域公知的方法合成或使用市售品。

[0020] 此外，本发明不仅可以使用氨甲环酸或其盐，还可使用氨甲环酸的衍生物，作为氨甲环酸的公知衍生物，可例示：氨甲环酸的二聚物[反式-4-(反式-4-氨基甲基环己烷羰基)氨基甲基环己烷甲酸酯盐酸盐]、氨甲环酸与羟基醌的酯(反式-4-氨基甲基环己烷甲酸酯-4'-羟基苯基酯)、氨甲环酸与龙胆酸的酯[2-(反式-4-氨基甲基环己基羰基氧基)-5-羟基苯甲酸及其盐]、氨甲环酸的酰胺类[反式-4-氨基甲基环己烷甲酸酯甲酰胺及其盐、反式-4-乙酰基氨基甲基环己烷甲酸及其盐、反式-4-(对甲氧基苯甲酰基)氨基甲基环己烷甲酸及其盐、反式-4-胍基甲基环己烷甲酸及其盐等]等。

[0021] 在本发明的皮肤外用剂组合物中，氨甲环酸或其盐相对于全体组合物可以包含0.01至10重量％。在低于上述范围的情况下，无法期待明显的效果，在超过上述范围的情况下，虽可增加经皮渗透性，但会因组合物基剂的溶解度变低而使稳定性或主成分的分散度降低。

[0022] 在本发明中，通过将氨甲环酸与经皮吸收促进剂配合来提供显著改善氨甲环酸的皮肤吸收的皮肤外用剂组合物。

[0023] 观察本说明书中的实验例1可知，对于商用的含有氨甲环酸的外用剂和以往专利中公开的含有氨甲环酸的外用剂的情况而言，与时间无关地，氨甲环酸完全不能渗透人的皮肤。

[0024] 对此，本发明提供如下含有氨甲环酸的皮肤外用剂：应用于皮肤24小时之后，经皮渗透率为10％以上；48小时之后，经皮渗透率为15％以上；且72小时之后，经皮渗透率为25％以上。

[0025] 此外，本发明的组合物包含经皮吸收促进剂，相对于全体组合物包含1至10重量％，更优选包含2至5重量％，从而可表现出没有皮肤刺激性且使用感优异的性质。在低于上述范围的情况下，可能会难以实现本发明所期待的经皮吸收率，在超过上述范围的情况下，可能会对皮肤产生刺激，使用感降低。

[0026] 应用于本发明的上述经皮吸收促进剂可使用山梨糖醇、肉豆蔻酸异丙酯、浓甘油、丙二醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、丁二醇、二乙二醇单乙醚、甘油单油酸酯、聚甘油-6二油酸酯、油酰聚氧-6甘油酯、辛酰己酰聚氧甘油酯、亚油酯酰聚氧甘油酯、甘油三酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸甘油三酯、甘油辛酸酯或聚氧乙烯辛酸酯等，但不限于此。优选为选自由山梨糖醇、肉豆蔻酸异丙酯、浓甘油、丙二醇单月桂酸酯和聚山梨醇酯组成的组中的1种以上。

[0027] 此外，可以在本发明的皮肤外用剂组合物中配合皮肤或粘膜所应用的组合物中所配合的公知的各种成分。作为这样的成分，例如，除了表面活性剂、pH调节剂、色素、香料、防腐剂、杀菌剂、增稠剂、抗氧化剂、金属离子螯合剂、清凉剂、防臭剂等各种添加物以外，可以举出保湿剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、维生素类、植物提取物、皮肤收敛剂、抗炎剂、美白剂、细胞激活剂、血管扩张剂、血液循环促进剂和皮肤功能增强剂等。此外，根据剂型，还可使用公知的基剂或载体。

[0028] 更优选地，在本发明的皮肤外用剂组合物中，通过进一步包含选自由表面活性剂、pH调节剂和增稠剂组成的组中的1种以上，能够更加提高使用感和稳定性的增进以及皮肤刺激最小化的效果。

[0029] 在包含表面活性剂的情况下，相对于全体组合物，包含1至10重量％，更优选包含3至6重量％，从而有助于减小表面张力而使水相和油相容易混合。

[0030] 作为表面活性剂的例子，可以举出：高级脂肪酸皂、烷基硫酸酯盐、聚氧乙烯烷基醚硫酸盐、烷基醚磷酸酯盐、N-酰基氨基酸盐、酰基N-甲基牛磺酸盐等阴离子表面活性剂；烷基三甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵等阳离子表面活性剂；烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱、烷基氨基二甲基氨基乙酸甜菜碱、2-烷基-N-羧基-N-羟基咪唑啉甜菜碱等两性表面活性剂；聚氧乙烯型、多元醇酯型、环氧乙烷-环氧丙烷嵌段共聚物等非离子表面活性剂等，但不限于此。此外，可以没有特别限制地使用高分子表面活性剂或天然表面活性剂。

[0031] 在包含pH调节剂的情况下，相对于全体组合物，包含0.01至2重量％，更优选包含0.1至0.5重量％，从而能够维持外用剂组合物的稳定性。

[0032] 作为pH调节剂，可以例示氢氧化钠、硼酸、柠檬酸、烷醇酰胺、三乙醇胺、乙酸、碳酸氢钠、磷酸、氨水、亚硫酸钠、六偏磷酸钠、葡萄糖酸-δ-内酯、己二酸、焦磷酸钠等，但不限于此。

[0033] 在包含增稠剂的情况下，相对于全体组合物，包含0.01至3重量％，更优选包含0.1至1.5重量％，从而能够提供合适的粘度。

[0034] 作为增稠剂，例如，可以例示羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧乙烯基聚合物、烷基改性羧乙烯基聚合物、聚丙烯酰胺、海藻酸钠、海藻酸丙二醇酯、琼脂、聚丙烯酸钠、琥珀葡聚糖、葡聚糖、甘露聚糖、榅榅(marmelo)、海藻胶、果胶、结冷胶、角叉菜胶、透明质酸、聚乙烯醇、高聚合度聚乙二醇、膨润土、硅酸镁铝、硅酸镁锂(Laponite)、锂蒙脱石(hectorite)、硅酸酐等。作为金属离子螯合剂，例如，可以例示二乙胺四乙酸的钠盐、磷酸、柠檬酸等，但不限于此。

[0035] 其他，作为防腐剂，例如，可以例示对羟基苯甲酸乙酯、水杨酸和山梨酸等。

[0036] 此外，在剂型为糊、霜(cream)或凝胶的情况下，作为载体成分，可使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等。

[0037] 在剂型为粉末或喷剂的情况下，作为载体成分，可使用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末，尤其在喷剂的情况下，可进一步包含氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲基醚等促进剂。

[0038] 在剂型为溶液或乳浊液的情况下，作为载体成分，可使用溶剂、增溶剂或乳化剂，比如，可以例示水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或山梨聚糖的脂肪酸酯。

[0039] 在剂型为悬浊液的情况下，作为载体成分，可使用水、乙醇或丙二醇等液态稀释剂；乙氧基异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯失水山梨醇酯等悬浊剂；微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶等。

[0040] 本发明的皮肤外用剂组合物可根据其形态直接涂敷于皮肤或经喷雾而使用。对于上述组合物的使用量和每天使用次数，可根据使用者的年龄、性别、用途、症状的程度等而适当设定，例如，可将适量的上述组合物以1次/1天至5或6次/1天的频率应用于皮肤。

[0041] 本发明的皮肤外用剂组合物可应用于将氨甲环酸或其盐用作有效成分的各种药物组合物或化妆品组合物。在用作药物组合物的情况下，可用作抗纤溶酶剂、抗凝固剂、抗过敏剂、抗炎剂或色素沉淀治疗剂等，在用作化妆品组合物的情况下，可用作用于改善黄褐斑、斑痕、雀斑、肤色或肤质以及美白的功能性化妆品组合物。

[0042] 作为优选的方案，本发明涉及包含上述氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂的外用药物组合物。

[0043] 此外，在此，外用药物组合物包含外用医药品和医药部外品。对于这样的外用药物组合物的形态，只要能够应用于皮肤或粘膜，就没有特别限制，例如，可以举出水溶液系、可溶系、乳化系、粉末分散系和水/油2层系等任意形态。具体而言，可以例示液剂、油剂、洗剂、涂敷剂、乳液、悬浊液、乳霜、软膏等。

[0044] 在用于治疗和改善色素沉淀的用途的情况下，可进一步配合公知的美白成分而使用，作为例子，可以例示泛酸或其盐、氢醌类、葡萄糖胺类、桧木醇类、壬二酸或其盐、生育酚类、吡哆醇或其盐、泛醌类、胡萝卜素类、黄酮类、异黄酮类、黄烷酮类、儿茶素类、黄酮醇类、甘氨酸盐类、曲酸或其盐、谷胱甘肽或其盐、其他已知具有美白活性的天然提取物类，但不限于此。

[0045] 作为优选的其他方案，本发明涉及包含上述氨甲环酸或其盐、以及经皮吸收促进剂的化妆品组合物。根据本发明的化妆品组合物的特征在于，通过包含上述氨甲环酸或其盐作为有效成分，具有改善黄褐斑、斑痕、雀斑、肤色、肤质、炎症性过量色素沉淀以及美白效果。

[0046] 根据本发明的化妆品组合物相对于组合物总重量可分别以0.01至10重量％含有上述氨甲环酸或其盐。在低于上述范围的情况下，无法期待明显的效果，在超过上述范围的情况下，虽可增加经皮渗透性，但会因组合物基剂的溶解度变低而使稳定性或主成分的分散度降低。

[0047] 在本发明的一个实施例中，根据本发明的组合物可被制成美容组合物的形态，这样的美容组合物例如可以为化妆品。该情况下，根据本发明的化妆品组合物含有化妆品学或皮肤科学可接受的介质或基剂。该化妆品组合物可以以如下形态提供：作为适合局部应用的所有剂型，例如，溶液、凝胶、固体、无水浆产物、将油相分散于水相而得到的乳液、悬浊液、微乳液、微胶囊、微颗粒；离子型(脂质体)和非离子型小囊分散剂的形态；或面霜、爽肤水、润肤露、粉、软膏、喷雾或遮瑕棒的形态。这些组合物可根据本领域的常规方法制造。此外，根据本发明的组合物还可以以泡沫(foam)的形态或进一步含有压缩的促进剂的气溶胶组合物的形态而使用。

[0048] 此外，根据本发明的化妆品组合物可包含脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂、凝胶化剂、软化剂、抗氧化剂、悬浊剂、稳定剂、发泡剂、芳香剂、表面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、填充剂、金属离子螯合剂、螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水性或亲油性活性剂、脂质小囊或通常用于化妆品的任意其他成分等化妆品学或皮肤科学领域中通常使用的助剂。上述助剂以化妆品学或皮肤科学领域中通常使用的量被投入。

[0049] 根据本发明的化妆品组合物的剂型没有特别限制，可根据目的适当选择剂型。例如，可制成柔肤水(爽肤水和乳液)、营养化妆水、精华液、营养霜、按摩霜、眼霜、眼部精华液、面膜、贴片、凝胶、棒剂、喷雾剂、清洁膏、清洁泡沫、清洁水、面膜、粉剂、身体乳液、身体霜、身体油或身体精华液等剂型，但不限于此。

[0050] 在本发明的一个实施例中，上述组合物可适用于脸，尤其眼睛周围、嘴周围、脸颊、额头部位、脖子、手或脚等，但不限于此。

[0051] 以下，依据实施例对本发明进行详细说明。但，下述实施例仅仅例示本发明，本发明不限下述实施例。

[0052] 比较例1.White Lucent(资生堂)

[0053] 购入White Lucent(资生堂，日本)而进行了准备。White Lucent的主要原料整理于表1。

[0054] [表1]

[0055]

[0056]

[0057] 比较例2.Aestura RegeDerm Rx(爱茉莉太平洋)

[0058] 购入Aestura RegeDerm Rx(爱茉莉太平洋，韩国)而进行了准备。Aestura RegeDerm Rx的主要原料整理于表2。

[0059] [表2]

[0060]原料名
氨甲环酸
乙醇酸
甘油
 硬脂酸甘油酯
辛酸甘油酯
烟酰胺
乙二胺四乙酸二钠
β-葡聚糖
丁二醇
环戊硅氧烷
环己硅氧烷
水杨酸
鲸蜡醇
鲸蜡醇聚醚-20
鲸蜡硬脂醇
乳酸钠
聚丙烯酸钠
透明质酸钠
硬脂醇聚醚-20
硬脂酸
乙醇
乙氧基二甘醇
菊粉月桂基氨基甲酸酯
托可索仑
氨丁三醇
苯氧乙醇
泊洛沙姆235
泊洛沙姆338
聚甘油-3甲基葡萄糖二硬脂酸酯
丙二醇
PEG-75硬脂酸酯
氢化卵磷脂
氢化聚
香料(天然)
六肽-9表没食子儿茶素没食子酸酯

[0061] 比较例3.韩国专利注册10-0251813号的实施例52的乳霜制剂

[0062] 准备了韩国专利注册10-0251813号的实施例52的乳霜制剂。其主要原料和含量整理于表3。

[0063] [表3]

[0064]原料名含量(重量％)
氨甲环酸 2.00
硬脂醇 1.50
鲨烯 2.00
矿脂 2.50
除臭液态羊毛脂 1.50
月见草油 2.00
肉豆蔻酸异丙酯 5.00
甘油单油酸酯 2.00
聚氧乙烯(60mol)氢化蓖麻油 2.00
乙酸生育酚酯 0.05
对羟基苯甲酸乙酯 0.20
对羟基苯甲酸丁酯 1.00
反式-4-脲基甲基环己烷羧酸 1.00
反式-4-(N’-乙基脲基甲基)环己烷羧酸 1.00
香料适量
亚硫酸氢钠 0.01
甘油 5.00
透明纸酸钠 0.01
羧基乙烯基聚合物 0.20
氢氧化钾 0.20
精制水余量

[0065] 实施例1～15：含有氨甲环酸和经皮吸收剂的制剂

[0066] 以下述表4中记载的组成制造了实施例1至实施例10的制剂，以下述表5中记载的组成制造了实施例11至实施例15的制剂。

[0067] [表4]

[0068]

[0069] [表5]

[0070]

[0071] 实施例1至实施例15制剂的制造方法整理于下述表6。

[0072] [表6]

[0073]

[0074] 实验例1.经皮渗透试验

[0075] 1-1.皮肤渗透试验条件

[0076] -受体(Receptor)：PBS(0.1％叠氮化钠)

[0077] -与受体相(Receptor phase)接触的皮肤面积：0.636cm2

[0078] -受体相的体积：4.7ml

[0079] -皮肤：50岁男性

[0080] -温度：32℃

[0081] -搅拌速度：600rpm

[0082] -检测液采集量：各时间段1ml

[0083] 1-2.试验方法

[0084] 使用弗兰兹扩散池(Franz Diffusion Cell)，测定氨甲环酸从外用剂组合物通过人尸体皮肤(Human Cadarver Skin)的皮肤渗透性。使受体充满弗兰兹扩散池，将温度维持在32℃，以600rpm进行搅拌。

[0085] 在弗兰兹扩散池中，将人尸体皮肤固定在供体和受体室之间。称量试验药品置于皮肤上。关于检测液，在6、24、48和72小时，使用注射器从采样口(Sampling Port)采集1ml的受体相作为检测液，并使用HPLC进行定量。采集的量立即用相同量的32℃的受体进行补充。

[0086] 1-3.分析方法

[0087] 关于标准液和检测液中的氨甲环酸含量，利用之后的液相色谱法分析后，求出峰的面积，制作标准液的校准曲线，并由此算出皮肤渗透量。

[0088] 1-4.试验装备

[0089] 设备名：HPLC

[0090] 型号：安捷伦1100系列(Agilent 1100 Series)

[0091] 1-5.分析条件

[0092] <液相色谱条件>

[0093] -柱：卡赛帕克(Capcell pak)(150mm×4.6mm，5μm)

[0094] -柱温度：30℃

[0095] -流速：1ml/min

[0096] -检测：UV 220nm

[0097] -注入量：100μl

[0098] -流动相：将无水磷酸二氢钠11.0g溶于水500ml，并放入三乙基胺5ml和月桂基硫酸钠1.4g。利用磷酸调节为pH4.0，然后放入水而制成600ml。向该液体放入甲烷400ml。

[0099] <标准液的调制>

[0100] -氨甲环酸标准液：将氨甲环酸10mg溶于受体溶液后，用受体溶液稀释，从而制造标准溶液。(5、20、35、50、65μg/ml)

[0101] 1-6.计算式

[0102] C(浓度，μg/ml)＝(检测液峰的面积–校准曲线截距)/校准曲线斜率

[0103] 累积皮肤渗透量(Amount，μg/cm3)＝((Cn×4.7)+(C1+C2+...+Cn)×1)/0.636[0104] n＝检测液采集时间点

[0105] 经皮渗透速度(Flux，μg/cm2/hr)＝((Cn×4.7)+(C1+C2+...+Cn)×1)/0.636/Tn＝检测液采集时间点，T＝检测液采集时间

[0106] 1-7.试验结果

[0107] 对实施例4、8、10-15制剂和比较例1、2、3制剂测定经皮渗透率(％)随时间变化的结果整理于下述表7、8和图1。比较例1、2、3的制剂与时间无关地完全没有进行经皮渗透，但实施例的制剂表现出高经皮渗透率，并且经皮渗透率随时间持续增加。

[0108] [表7]

[0109]

[0110] [表8]

[0111]

[0112] 实验例2.皮肤刺激试验

[0113] 根据医药品等的毒性试验基准，在局部试验基准中的皮肤刺激试验中，应用试验物质经过24小时后，用生理盐水等不会对试验结果产生影响的溶剂进行简单清洗以不残留试验物质，然后经过24、48、72小时后，观察红斑、浮肿、出血、痂皮形成等。

[0114] 痂皮形成与否以下述表9的基准进行评价，浮肿形成与否以下述表10的基准进行评价。

[0115] [表9]

[0116]等级
·完全没有红斑---------------------------------------------------------------------------0·非常轻微的红斑(肉眼勉强识别的程度)-------------------------------------------------------1·明显的红斑-----------------------------------------------------------------------------2·稍严重的红斑---------------------------------------------------------------------------3·严重的红斑(胡萝卜色的红肿)和轻微的痂皮---------------------------------------------------4·可能的总红斑分数-----------------------------------------------------------------------4[0117] [表10]

[0118]等级
·完全没有浮肿----------------------------------------------------------------0·非常轻微的浮肿(肉眼勉强识别的程度)--------------------------------------------1·轻微的浮肿(浮起明显而可明确区别边缘部的情况)-----------------------------------2·普通的浮肿(浮起约1mm左右的情况)-----------------------------------------------3·严重浮肿(浮起1mm以上且扩展到裸露部位外的状态)----------------------------------4·可能的总浮肿分数-------------------------------------------------------------4[0119] 根据上述评价基准，评价了实施例4、8、10～15制剂和比较例1、2、3制剂的皮肤刺激，其结果整理于下述表11，上述制剂均表现出没有皮肤刺激。

[0120] [表11]

[0121]区分皮肤刺激程度
实施例4 0
实施例8 0
实施例10 0
实施例11 0
实施例12 0
实施例13 0
实施例14 0
实施例15 0
比较例1 0
比较例2 0
比较例3 0

[0122] 实验例3.使用感试验

[0123] 在使用感试验中，应用试验物质经过10分钟后，对于发粘、油光、发硬3种项目的变化进行了观察。判断基准整理于表12。

[0124] [表12]

[0125]

[0126] 根据上述评价基准，评价了实施例4、8、10-15的制剂和比较例1、2、3的制剂的使用感，其结果整理于下述表13。

[0127] [表13]

[0128]区分发粘油光发硬
比较例1 ☆ ◎ ◎
比较例2 ◎ ○ ◎
比较例3 ◎ ◎ ◎
实施例4 ○ ☆ ○
实施例8 ○ ☆ ○
实施例10 ◎ ◎ ◎
实施例11 ◎ ◎ ◎
实施例12 ◎ ◎ ☆
实施例13 ☆ ○ ☆
实施例14 ☆ ○ ☆
实施例15 ☆ ○ ☆

[0129] 实验例4.稳定性试验(加速试验)

[0130] 根据医药品等的稳定性试验基准，在40±2℃/相对湿度75±5％下进行了试验。根据上述评价基准，对实施例4、6、8的制剂的稳定性进行了试验，其结果，如图2所示，由显微镜可以确认完全没有析出晶体。

[0131] 此外，在实施例4、8、10～15的制剂的情况下，如下述表14所示，确认了含量和性状均稳定。

[0132] [表14]

[0133] 实施例4、8、10～15制剂的稳定性试验结果

[0134]

[0135] 实验例5.效果试验

[0136] 5-1.试验动物

[0137] -品种(品系)：棕色豚鼠(Brown Guinea Pig)(Al)

[0138] -性别和重量：雄性，500～550g

[0139] -饲养环境：

[0140] 温度23±3℃，

[0141] 相对湿度50±10％，

[0142] 照明12hr(08:00-20:00)，

[0143] 换气次数10～15次/hr，

[0144] 照度保持150-300Lux

[0145] 5-2.预处理(UV晒黑)

[0146] 对购入且经环境适应的实验动物的背部位进行脱毛，用舒泰(Zoletil)麻醉后，2
将带孔的皮革覆盖在脱毛部位，以每周1次连续照射3周UV(500mJ/cm*3次＝l,500mJ/
2
cm)来诱导黑素色素沉淀。利用皮肤黑素和血红素测试仪(mexameter)确认色素沉淀程度(黑素指数：melasma index)。

[0147] 5-3.试验物质处理

[0148] 向诱导的人工色素斑以1天1次、每周5天、每次30μl涂敷8周试验物质(载体组，实施例4、8、10～12)。用试验物质处理后，利用皮肤黑色素和血红素测试仪，每周测定1次黑素指数(Skin melasma index)，并进行了比较(对相同部位反复测定3次而使用平均值)。

[0149] 5-4.试验结果

[0150] 黑素指数评价结果示于表15和图3。

[0151] [表15]

[0152]

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