抗菌噻唑羧酸
阅读：1010发布：2021-02-17
专利汇可以提供抗菌噻唑羧酸专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且通式(I)的化合物：其中R1、R11、Y、R2、n和A如本文中所定义，该化合物用作金属-β-内酰胺酶(MBL)的 抑制剂 ，并且可以用于降低或去除细菌中的抗生素抗性。，下面是抗菌噻唑羧酸专利的具体信息内容。
1.通式(I)的化合物，包括其所有多晶型：
其中
R1为氢、卤素、CN、R12、OR12、SR12或NR12R13；
其中R12为：被一个或多个取代基Ra可选地取代的C1-6烷基；苯基或5至6元杂芳基,其中任何一个可以被一个或多个取代基Rb可选地取代；或3至6元环烷基或3至6元杂环基，其中任何一个被一个或多个取代基Rc可选地取代；
每个Ra独立地为卤素、CN、OH或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；每个Rb独立地为卤素、CN、OH或C1-4烷基或OC1-4烷基，其中该C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个可以被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
每个Rc独立地为卤素、CN、OH、氧代基，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；
R13为氢或被如上定义的一个或多个Ra可选地取代的C1-6烷基；
Y为：单键，-C1-4亚烷基-或-C2-4亚烯基-，其中任何一个可以被基团R17取代；或-C1-4亚烷基-O-；-C1-4亚烷基-N(R8)-；-N(R8)-；-C1-4亚烷基-C(O)N(R8)-；-C1-4亚烷基-N(R8)C(O)-或-N(R8)C1-4亚烷基-；
其中R17为ORl、NRlRm、NRlC(O)Rm、C(O)NRlRm、C(O)ORm；
每个Rl和Rm独立地为H或C1-4烷基；
并且R8为氢，或C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，该C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基中任何一个被一个或多个取代基Rd可选地取代；以及
C1-4亚烷基链可以被一个或多个取代基Re可选地取代；
d e
每个R 和R独立地为卤素、CN、OH，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；
A代表环状基团，该环状基团选自6至10元芳基、5至10元杂芳基，或3至10元碳环基或杂环基；n为0至4；
2 3
每个R独立地选自：R；或
C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、SO(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)，其中任何一个可以被一个或多个取代基R3可选地取代；或
C(O)OR6、C(O)R6、OR5、NR4R5、NR4C(O)R6、NR4C(O)NR5R6或SO2NR21R22；
或当A为饱和的或部分饱和的时，R2也可以为氧代基；
每个R3独立地为：卤素、硝基、CN、OH；或
-C(O)OR14、-C(O)NR14R15或-NR14R15；或
被一个或多个取代基R7可选地取代的苯基；或
被一个或多个取代基R7可选地取代的萘基；或
被一个或多个取代基R7可选地取代的5至10元杂芳基；或
被一个或多个取代基R7可选地取代的3至8元碳环基；或
被一个或多个选自氧代基和R7的取代基可选地取代的3至8元杂环基；
R14和R15中的每一个独立地为：H，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的
7
C1-6烷基；每个R 独立地为：卤素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，该C1-4烷基或OC1-4烷基中任何一个被选自卤素或OH的一个或多个取代基可选地取代；或NRjRk，其中每个Rj和Rk独立地为H或C1-4烷基；
每个R21和R22为氢或C1-4烷基，或R21和R22与其所连接的氮原子一起可以形成5或6元杂环，该5或6元杂环可选地包括选自N、O和S的另一个杂原子并且被C1-4烷基或卤素可选地取代；
R4为：氢，或被卤素、CN、OH、NRjRk可选地取代的C1-4烷基；或
OC1-4烷基，其被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
j k
其中每个R和R独立地为H或C1-4烷基；
R5为：H、苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基，或3至8元杂环基；或
C1-6烷基，其被苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基，或3至8元杂环基可选地取代；
其中苯基和杂芳基被一个或多个取代基Rf可选地取代，并且碳环基和杂环基被一个或多个取代基Rg可选地取代，并且其中：
每个Rf独立地为：卤素、CN、OH，或C1-4烷基或OC1-4烷基，该C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
每个Rg独立地为：卤素、CN、OH、氧代基，或C1-4烷基或OC1-4烷基，该C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
R6为C1-6烷基，该C1-6烷基被一个或多个Rh或苯基或5至6元杂芳基可选地取代，该苯基或
5至6元杂芳基中的任何一个被一个或多个取代基Ri可选地取代；
每个Rh独立地为卤素、CN、OH、NH2、苯基、吡啶基、COOH或OC1-4烷基，该OC1-4烷基被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
每个Ri独立地为卤素、CN、OH、NH2，或，C1-4烷基或OC1-4烷基，该C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
R11为：氢、被卤素可选地取代的C1-4烷基、或被卤素可选地取代的苄基；
或其盐，
但该化合物不是5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为氢、卤素、CN、R12、OR12、SR12或NR12R13；
其中R12为：C1-6烷基，该C1-6烷基被一个或多个取代基Ra可选地取代；或苯基，该苯基被一个或多个取代基Rb可选地取代，并且
a c 13
其中R、R和R 如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，R1为氢、C1-4烷基，该C1-4烷基被一个或多个卤素取代基或苯基可选地取代。
4.根据权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其特征在于，独立地或组合地：
R1为氢；并且
R11为氢。
5.根据前面任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，Y为单键、C1-4亚烷基，-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NR8-、-NR8-或–NR8(C1-4亚烷基)-；其中R8为氢或甲基，优选为氢，并且其中亚烷基链被权利要求1所定义的一个或多个Re可选地取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，Re为卤素。
7.根据权利要求5或6所述的化合物，其特征在于，Y为单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-、-NH-、-N(CH3)--NHCH2-或-N(CH3)CH2-。
8.根据前面任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，A代表6至10元芳基、3至8元环烷基、5至10元杂芳基或3至8元杂环基，其中任何一个可以被取代，如权利要求1所定义。
9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，A选自：
苯基、吡啶基、吡唑、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，其中任何一个可以不被取代或被权利要求1所定义的1个至4个R2基团取代；或
5或6元碳环或杂环，其可以不被取代或被权利要求1所定义的1个至4个R2基团取代，例如，被1个或2个氧代基取代；或
9至10元双环芳族环，其可以不被取代或被权利要求1所定义的1个至4个R2基团取代，例如，被选自卤素的1至4个取代基取代，或当该环为部分饱和时，被氧代基取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于，A代表苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或苯并噻吩基；尤其是苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基；其中任何一个可以被取代，如权利要求1所定义。
11.根据前面任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，其中n为0至3。
12.根据前面任何一项权利要求所述的化合物，其特征在于，每个R2独立地选自：
卤素、硝基、氰基，OH，或当A为饱和或部分饱和时，氧代基；
C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)，其中任何一个可被权利要求1所定义的一个或多个取代基R3可选地取代；或
OR5，其中R5如权利要求1所定义；或
NR4R5，其中R4和R5如权利要求1所定义；或
NR4C(O)R6，其中R4和R6如权利要求1所定义；或
NR4C(O)NR5R6，其中R4、R5和R6如权利要求1所定义；或
C(O)R6或C(O)OR6，其中R6如权利要求1所定义；或
SO2(C1-4烷基)；或
SO2NR21R22，其中每个R21和R22为氢，或者R21和R22与其所连接的氮一起形成在其它氮原子上被甲基或乙基可选地取代的哌啶、吡咯烷或吗啉环，或哌嗪环；或
环状基团，其选自苯基、萘基、5至10元杂芳基，或3至8元杂环基，其中任何一个被权利
7
要求1所定义的一个或多个取代基R可选地取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：
R2为C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)，并且可以不被取代，或被选自卤素、苯基、氨基、甲胺基或二甲氨基的R3基团取代；或
R2为OR5，其中R5为5或6元杂环基团，例如，吡咯烷；或
R2为NR4R5，其中R4为氢，和C1-4烷基，并且R5为氢，或5或6元杂环基团，如噁唑基、异噁唑基和吡咯基及哌啶基；或
R2为NR4C(O)R6，其中R4为氢或甲基，尤其是氢，并且R6为被一个或多个Rh可选地取代的C1-4烷基，其中每个Rh独立地为OH、NH2、苯基或OC1-4烷基；或R6为苯基；或
R2为NR4C(O)NR5R6，其中R4为氢或甲基，尤其是氢，R5为氢，并且R6为C1-4烷基，例如甲基；
或
R2为C(O)R6或C(O)OR6，其中R6为被苯基和/或NH2取代的C1-4烷基；或
R2为环状基团，其选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基，其中任何一个可以被一个或多个取代基R7取
7 7
代，其中R 为卤素、C1-4卤代烷基或NH2；并且其中除了R 基团以外，吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基也可以被一个或多个氧代基取代；或者以上吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基或氮杂环丁烷基可以被一个或多个氧代基取代，但R7基团不被一个或多个氧代基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
A为苯基或吡啶基；
n为0至3；并且
R2为卤素、CF3；硝基、甲氧基、苯基、SO2-C1-4烷基；或
C1-2烷基或乙烯基，其被苯基或-C(O)NR14R15可选地取代，其中R14和R15每个独立地为H或甲基；或
4至7元碳环或杂环，其被一个或多个R7基团可选地取代，其中R7如上文所定义；NHR4、NHR5、NHC(O)R6或NR4C(O)NR5R6，其中R4、R5和R6如上文所定义。
15.根据权利要求14所述的化合物，其特征在于，R2为卤素、三氟甲基、硝基、甲氧基，苯基；或噁唑啉、吗啉、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、二氮杂环庚烷或氮杂环丙烷，其中任何一个可以被氧代基，或被NH2，或C1-2烷基或卤代烷基可选地取代；或
噁唑、吡唑，其中任何一个可被甲基可选地取代；或
NHC(O)C1-2烷基，其中任何一个可被OH或甲氧基可选地取代；或
NHC(O)NHCH3、NH2、NH(CH3)、CH2N(CH3)2、SO2CH3；或
乙烯基，其被苯基或C(O)N(CH3)2取代。
16.根据权利要求1至15中任何一项所述的化合物，其特征在于，A为被1个至3个卤素取
2
代基R可选地取代的苯基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，
卤素取代基R2中的一个在2位；或
卤素取代基R2中的一个在3位；或
2
卤素取代基R中的一个在4位。
18.根据权利要求17所述的化合物，其特征在于，苯基被1或2个另外的取代基R2取代。
19.根据权利要求16至18中任何一项所述的化合物，其特征在于，苯基A具有在2位和5位的两个卤素取代基；或
在2位和3位的两个卤素取代基；或
在3位和5位的两个卤素取代基；或
在3位和4位的两个卤素取代基。
20.根据权利要求1至15中任何一项所述的化合物，其特征在于，A为被至少一个三氟甲基或氨基取代的苯基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其特征在于，
该三氟甲基或氨基在2位；或
该三氟甲基或氨基在3位；或
该三氟甲基或氨基在4位。
22.根据权利要求1至13中任何一项所述的化合物，其特征在于，A为可选地稠合至苯基的3至6元碳环或杂环。
23.根据权利要求22所述的化合物，其特征在于，独立地或组合地：
n为0-2；
至少一个R2为氧代基，或当连接至环氮原子时，为C(O)OR6，其中R6为苄基。
24.根据权利要求1至13中任何一项所述的化合物，其特征在于，A为吡唑基或噻吩基，尤其是吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
25.根据权利要求24所述的化合物，其特征在于，独立地或组合地：
n为1至3；
R2为卤素、甲基、三氟甲基，或苯基或吡啶基，苯基或吡啶基中的任何一个可以被卤素或三氟甲基，尤其是三氟甲基，可选地取代。
26.根据权利要求1至13中任何一项所述的化合物，其特征在于，A可以为喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基，尤其是喹啉-6-基或苯并噻吩-2-基，并且n为0。
27.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
5-苯磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(苯基甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(3-甲氧基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(2-苯基乙基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(3,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-((2-硝基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(5-氯噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-([1,1'-联苯]-2-基-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((2-氨基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((2-乙酰氨基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((2-苯甲酰胺基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
(E)-5-((2-(3-(二甲胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-([1,1'-联苯]-2-基-甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((3-溴苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((3-氰基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-(4-硝基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
5-({5-[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(1-苯并噻吩-2-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(1-苯并噻吩-3-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({[(2-氯苯基)甲基〕氨磺酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(3-溴噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-碘苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,3-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(3,4-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-苄基磺酰胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
2-甲基-5-(喹啉-8-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-苯磺酰胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2-氯苯基)磺酰胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
2-甲基-5-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-苯磺酰胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-苯磺酰胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-苯基乙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2-苯氧基乙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2-氯苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(吡啶-3-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2,6-二氯苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(环己基甲基)磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-苯基丙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(哌啶-1-磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(苯基氨磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-〔(4-乙酰氨基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2-甲氧基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(1,2,3,4-四氢化萘-1-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-〔(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(环丙基甲基)磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2-甲磺酰基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[甲基(苯基)氨磺酰基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(4-氰基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(吡啶-2-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(3-苯基丙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(2,3-二氢-1H-茚-1-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[2-(N-苯基乙酰氨基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(氧烷-4-基甲基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(4-丙氨基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(2-羟基乙酰胺基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,4-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,3-二氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[4-(2-甲氧基乙酰胺基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,3,5-三氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2,3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-({2-[甲基(苯基)氨基]乙基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(4-硝基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(甲胺基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(6-乙酰胺基吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-6-氨基吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(6-氯-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)甲基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(喹啉-6-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(2,3-二氢吲哚-1-磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(4-甲磺酰基苯基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[(4-乙酰氨基苯基)甲基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
5-(异二氢吲哚-5-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸；
R-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
S-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[4-[(2-氨基乙酰基)氨基]苯基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[(4-乙酰胺基-3-氟-苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[4-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[4-[(2-羟基-2-苯基-乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[4-[(2-羟基-3-苯基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸(X 12)；
5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
5-[(2-氯-3-硝基-苯基)甲基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸；
或其盐。
28.一种根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物的制备方法，该方法包括用碱或酸水解通式(II)的酯：
其中R1、R11、Y、A、n和R2如权利要求1所定义；并且
9
R为C1-6烷基或苄基，其被甲基、甲氧基、氟或三氟甲基可选地取代；或者
当R9为苄基或取代苄基时，通过使通式(II)的的化合物氢化来进行制备。
29.一种通式(II)的的化合物，其如权利要求28所定义。
30.根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸用于医药用途。
31.根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸用于去除或降低革兰氏阴性菌中的抗生素抗性。
32.根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸在制备用于去除或降低革兰氏阴性菌中对抗生素的抗性的试剂中的用途。
33.一种用于降低或去除革兰氏阴性菌中对抗生素的抗性的方法，该方法包括使需要这种治疗的患者服用有效量的根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。
34.一种产品，其包括根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸与抗生素试剂的组合。
35.根据权利要求34所述的产品在治疗细菌感染，特别是对单独使用抗生素治疗具有抗性的细菌感染中的用途。
36.根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸和抗生素试剂在制备用于治疗细菌感染，特别是对单独使用抗生素治疗具有抗性的细菌感染，的试剂中的用途。
37.一种用于治疗细菌感染的方法，所述方法包括使需要这种治疗的患者服用有效量的根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸，和抗生素试剂。
38.根据权利要求34至37中任何一项所述的产品，产品用途，用途或方法，其特征在于，所述抗生素试剂为β-内酰胺抗生素。
39.根据权利要求38所述的产品，产品用途，用途或方法，其特征在于，β-内酰胺抗生素选自碳青霉烯、青霉素、头孢菌素和青霉烯。
40.根据权利要求31至39中任何一项所述的产品，产品用途，用途或方法，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为生产金属-β-内酰胺酶的细菌。
41.根据权利要求31至40中任何一项所述的产品，产品用途，用途或方法，其特征在于，革兰氏阴性菌选自肠杆菌科细菌(如肺炎克雷伯菌和大肠埃希杆菌)、假单胞菌(如铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌)，和鲍氏不动杆菌。
42.一种药物或兽用组合物，其包括根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸，和药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。
43.根据权利要求42所述的药物或兽用组合物，其特征在于，进一步包括抗生素试剂。
44.根据权利要求43所述的药物或兽用组合物，其特征在于，所述抗生素试剂为β-内酰胺抗生素。
45.根据权利要求44所述的药物或兽用组合物，其特征在于，β-内酰胺抗生素选自碳青霉烯、青霉素、头孢菌素、氧头孢烯、单酰胺菌素和青霉烯。
46.一种药物或兽用组合物的制备方法，所述方法包括掺合根据权利要求1至27中任何一项所述的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸，药学上可接受的赋形剂或载体以及可选的抗生素试剂。
47.一种确定细菌是否表达MBL酶的方法，该方法包括：
i.用通式(I)的化合物接触怀疑含有MBL酶的测试样本；
ii.检测测试样本中的MBL酶活性。
48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，可以通过将检测溶液加入测试样本中检测MBL酶活性，并检测检测用化合物中的β-内酰胺环的水解，其中检测溶液包括含有β-内酰胺环的检测用化合物。
49.根据权利要求48所述的方法，其特征在于，所述检测溶液进一步包括pH指示剂，并在检测用化合物中的β-内酰胺环水解时改变颜色。
50.根据权利要求39至47中任何一项所述的方法，其特征在于，所述测试样本包括怀疑表达MBL酶的细菌。
51.一种用于进行根据权利要求47至50中任何一项所述的方法的试剂盒，所述试剂盒包括：
i.根据权利要求1至27中任何一项所述的通式(I)的化合物，或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
ii.检测溶液，所述检测溶液包括含有β内酰胺环的检测用化合物；以及
iii.用于检测所述检测用化合物的β内酰胺环的水解的工具。
抗菌噻唑羧酸
[0002] 在临床和非临床环境中，细菌逐渐对常规抗生素增加抗性，并且该抗性成为对人类健康构成严重的临床和流行病问题。在革兰氏阴性菌中，对抗生素的抗性往往由生物体产生β内酰胺酶，尤其是金属β-内酰胺酶(MBL)而引起。
[0004] 在20世纪60年代中期首次检测到在物种中由移动DNA元件携带的仅具有低致病潜力的MBL。但是，在20世纪90年代，基因编码的MBL在主要的革兰阴性菌之间传播，这导致由产生VIM型和NDM型金属β-内酰胺酶的耐碳青霉烯肠杆菌科细菌在国际传播引起的健康危机。
[0005] 这些肠杆菌科细菌的功能特性包括有力的碳青霉烯活性和对临床β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸和砜)的抗性。不同的金属β内酰胺酶对β内酰胺的活性不同，并且底物特异性可能为窄范围(例如，嗜水气单胞菌的CphA金属β内酰胺酶)至扩展范围(例如VIM型金属β-内酰胺酶，其可以降解除单环β-内酰胺类化合物(monobactams)之外几乎所有类型的β内酰胺。
[0006] MBL有三大结构性亚类，其共享大量的内部多样性。不同亚类的成员不仅在其序列多样性的高度上不同，而且在其活性位点的结构上也不同。在亚类B1和B3的酶中，活性位点含有两个锌离子；在亚类B2的成员中，活动位点仅包含一个锌离子。
[0007] 已在肠杆菌科细菌(Enterobacteriaceae)，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，和其它革兰氏阴性菌的菌株中检测到获得性金属β-内酰胺酶。在获得性MBL中，几乎所有的酶属于亚类B1，这表明该亚类的成员被捕获和传播移动遗传元件的总体倾向高于亚类B2和B3的成员。
[0008] 举个例子，亚类B1包括IMP型、VIM型，和NDM型酶。
[0009] 在肠杆菌科细菌和革兰氏阴性菌中，IMP型酶，包括IMP-1，于20世纪80年代末在日本首次检测到，迄今已在全球进行了报道。IMP型酶具有广泛的底物特异性，并且对头孢菌素和碳青霉烯具有高亲和力，但其对替莫西林的活性极低。
[0010] VIM型酶，包括VIM-2，于20世纪90年代末在欧洲首次发现，迄今已在全球进行了报道。最初，在铜绿假单胞菌和在其它革兰氏阴性细菌检测到VIM型酶，但后来出现在肠杆菌科细菌中，并已成为在一些环境中的主要问题。已知晓超过20种不同的VIM同种异型，除了VIM-1和VIM-2共享比IMP型酶更广的分布，每种VIM同种异型具有定义的地理分布。VIM型金属β-内酰胺酶表现出比IMP型更加广泛的底物特异性，能够水解6-α-甲氧基青霉素。此外，在金属β-内酰胺酶中，VIM型酶的独特之处在于其对碳青霉烯具有高亲和性。
[0011] 新德里金属β-内酰胺酶1(NDM-1)是新型金属β-内酰胺酶，其最初在由肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)引起感染的新德里住院的患者中识别。随后，已发现含有这种新的β内酰胺酶的肠杆菌科细菌的生物体广泛分布于印度、巴基斯坦和孟加拉国，并且现在出现在英国和其它许多国家中。新德里金属β-内酰胺酶1(NDM-1)是长度为158个氨基酸，能够水解广泛的β-内酰胺抗生素(包括青霉素、头孢菌素和碳青霉烯抗生素)的多肽(登录号AB571289)，是治疗耐抗生素细菌感染的支柱。因此，急需鉴定用于检测和/或抑制MBL细菌的新化合。
发明内容
[0012] 本发明基于发明人意外发现通式(I)的化合物能够抑制MBL，包括NDM-1，并且因此与β-内酰胺抗生素结合使用是有益的。
[0013] 在本发明的第一方面，提供通式(I)的化合物，该化合物包括其所有的多晶型：
[0014]
[0015] 其中
[0016] R1为氢、卤素、CN、R12、OR12、SR12或NR12R13
[0017] 其中R12为被一个或多个取代基Ra可选地取代的C1-6烷基；苯基或5至6元杂芳基,其中任何一个可以被一个或多个取代基Rb可选地取代；或3至6元环烷基或3至6元杂环基，其中任何一个可以选择性地被一个或多个取代基Rc取代；
[0018] 每个Ra独立地为卤素、CN、OH或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；每个Rb独立地为卤素、CN、OH，或C1-4烷基或OC1-4烷基，其中该C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个可以被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0019] 每个Rc独立地为卤素、CN、OH、氧代基(oxo)，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的C1-4烷基或OC1-4烷基；
[0020] R13为氢或被上文定义的一个或多个Ra可选地取代的C1-6烷基；
[0021] Y为单键，-C1-4亚烷基-或-C2-4亚烯基-，其中任何一个可以被基团R17取代；或[0022] -C1-4亚烷基-O-；-C1-4亚烷基-N(R8)-；-N(R8)-；-C1-4亚烷基-C(O)N(R8)-；
[0023] -C1-4亚烷基-N(R8)C(O)-或-N(R8)C1-4亚烷基-；
[0024] 其中R17为ORl、NRlRm、NRlC(O)Rm、C(O)NRlRm、C(O)ORm；
[0025] 每个Rl和Rm独立地为H或C1-4烷基；
[0026] 并且R8为氢，或C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基，该C1-6烷基或-C(O)C1-6烷基中任何一个d被一个或多个取代基R可选地取代；以及
[0027] C1-4亚烷基链可以被一个或多个取代基Re可选地取代；
[0028] 每个Rd和Re独立地为卤素、CN、OH，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；
[0029] A代表环状基团，该环状基团选自6至10元芳基、5至10元杂芳基，或3至10元碳环基或杂环基；n为0至4。
[0030] 每个R2独立地选自R3；或
[0031] C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、SO(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)，其中任何一个可以被一个或多个取代基R3可选地取代；或
[0032] C(O)OR6、C(O)R6、OR5、NR4R5、NR4C(O)R6、NR4C(O)NR5R6或SO2NR21R22；
[0033] 或当A为饱和的或部分饱和的时，R2也可以为氧代基；
[0034] 每个R3独立地为卤素、硝基、CN、OH；或
[0035] -C(O)OR14、-C(O)NR14R15或-NR14R15；或
[0036] 被一个或多个取代基R7可选地取代的苯基；或
[0037] 被一个或多个取代基R7可选地取代的萘基；或
[0038] 被一个或多个取代基R7可选地取代的5至10元杂芳基；或
[0039] 被一个或多个取代基R7可选地取代的3至8元碳环基；或
[0040] 被一个或多个选自氧代基和R7的取代基可选地取代的3至8元杂环基；
[0041] R14和R15中的每一个独立地为H，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取7
代的C1-6烷基；每个R独立地为卤素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，其中任何一个被选自卤素或OH的一个或多个取代基可选地取代；或NRjRk，其中每个Rj和Rk独立地为H或C1-4烷基；
代的C1-6烷基；每个R独立地为卤素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，其中任何一个被选自卤素或OH的一个或多个取代基可选地取代；或NRjRk，其中每个Rj和Rk独立地为H或C1-4烷基；
[0042] 每个R21和R22为氢或C1-4烷基，或R21和R22与其所连接的氮原子可以形成5或6元杂环，该5或6元杂环可选地包括选自N、O和S的另一个杂原子并且被C1-4烷基或卤素可选地取代；
[0043] R4为氢，或被卤素、CN、OH、NRjRk可选地取代的C1-4烷基；或
[0044] OC1-4烷基，其被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0045] 其中每个Rj和Rk独立地为H或C1-4烷基；
[0046] R5为H、苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基，或3至8元杂环基；或
[0047] C1-6烷基，其被苯基、5至6元杂芳基、3至8元碳环基，或3至8元杂环基可选地取代；
[0048] 其中苯基和杂芳基被一个或多个取代基Rf可选地取代，并且碳环基和杂环基被一个或多个取代基Rg可选地取代，并且其中：
[0049] 每个Rf独立地为卤素、CN、OH，或C1-4烷基或OC1-4烷基，C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0050] 每个Rg独立地为卤素、CN、OH、氧代基，或C1-4烷基或OC1-4烷基，C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0051] R6为C1-6烷基，C1-6烷基被一个或多个Rh，或者，苯基或5至6元杂芳基可选地取代，苯基或5至6元杂芳基中的任何一个被一个或多个取代基Ri可选地取代；
[0052] 每个Rh独立地为卤素、CN、OH、NH2、苯基、吡啶基、COOH，或OC1-4烷基，OC1-4烷基被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0053] 每个Ri独立地为卤素、CN、OH、NH2，或，C1-4烷基或OC1-4烷基，C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0054] R11为氢、被卤素可选地取代的C1-4烷基、被卤素可选地取代的苄基；
[0055] 或其盐。
[0056] 但该化合物不是5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。
[0057] 如上文所述，发明人已经发现，令人惊讶地，通式(I)的化合物能够抑制MBL，包括NDM-1，因此与β-内酰胺抗生素结合使用是有益的。已有各种化合物用作金属β-内酰胺酶的抑制剂。例如，芳香族杂环硫醇(heteroaromatic thiols，(Faridoon,H.et al,Bioorg Med Chem Letts,(2012))；脂肪族硫醇(WO 00/76962,Molland,C.et al,J Biol Chem,(2001),276,45015和Payne,D.J.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(1997),41,
135)；腙(Siemann,S.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2002),46,
2450)；马来酸衍生物(Ishii,Y.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2010),54,3625)；琥珀酸衍生物(Toney,J.H.et al,J.Biol.Chem.(2001),276,319)；天然产物(Payne,D.J.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2002),46,1880)。但是，这些文献中所述的化合物与本发明的化合物在结构上迥然不同。
135)；腙(Siemann,S.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2002),46,
2450)；马来酸衍生物(Ishii,Y.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2010),54,3625)；琥珀酸衍生物(Toney,J.H.et al,J.Biol.Chem.(2001),276,319)；天然产物(Payne,D.J.et al,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,(2002),46,1880)。但是，这些文献中所述的化合物与本发明的化合物在结构上迥然不同。
[0058] 在本发明中，通式(I)的化合物的参考包括无定形和结晶形式，包括所有的多晶型，以及同位素变体，例如，式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被氘替换，一个或多个碳原子被14C替换，或一个或多个氮原子被15N替换。
[0060] 术语“C1-4烷基”具有与上述类似的含义，只是该术语是指具有一至四个碳原子的直链或支链饱和烃链。
[0061] 术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代，最多达到全卤素取代的烷基。例子包括三氟甲基和2,2,2-三氯乙基。
[0062] “C1-4亚烷基”是指具有一至四个碳原子的直链或支链烃连接基团。例子包括–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2、-CH(CH3)-和-CH(CH2CH3)-。
[0063] “C2-4烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且具有2至4个碳原子的直链或支链烃链。例子包括乙烯基、丙烯-1-基和丙烯-2-基。
[0064] “C2-4亚烯基”是指具有2至4个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃连接基团。例子包括–CH＝CH-和-CH(CH2CH＝CH)-。
[0065] 在本文中“3至10元碳环”是指具有3至10个环原子的非芳香环状基团，该基团可以是完全或部分饱和的并且可以被稠合或桥连。例子包括环烷基，如环丙基、环戊基和环己基，以及环烯基，如环戊烯基和环己烯基。另外的例子包括稠环或桥环体系，如降冰片烷。
[0066] 术语“3至10元杂环基”是指除了一个或多个环原子被选自N、O和S的杂原子替换之外，上述3至10元碳环定义的环基。例子包括氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吗啉、氧杂环丁烷，四氢呋喃和噁唑啉。另外的例子包括稠环或桥环体系，如八氢喹啉或去甲托烷。
[0067] 在本说明书中，术语“6至10元芳基”是指具有芳香族特征的环体系，芳香族特征为具有6至10个碳原子并且含有一个环或两个稠环。当芳基含有多于一个环时，不是所有的环都必须是芳香性的。芳香族部分的例子为苯、萘、四氢萘、茚满和茚。
[0068] 在本说明书中，术语“5至10元杂芳基”是指具有芳香族特征的环体系，芳香族特征为具有5至10个环原子，其中至少一个为选自N、O和S的杂原子，并且含有一个环或两个稠合环。当杂芳基含有多于一个环时，并非所有的环都必须是芳香性的。单环杂芳基的例子包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑。双环全芳香族杂芳基的例子包括喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑和苯并噻唑。双环杂芳基(其中一个环在特征上并非完全是芳香族的)的例子包括二氢喹啉、四氢喹啉，四氢异喹啉、二氢-1,4-苯并噁嗪、色烯、色满(chromane)、苯并咪唑啉(benzimidazoline)、苯并吗啉、异吲哚啉和吲哚啉(indoline)。
[0069] 其它术语应以类似的方式进行解释，例如，术语“5至6元杂芳基”是指具有5或6个环原子的单环杂芳基。
[0070] 在本说明书中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0071] 术语“氧代基”是指通过双键连接至完全或部分不饱和碳环或杂环上的环碳原子的氧原子。在此，氧代基也可以表示为“＝O”或“(O)”。
[0072] 通式(I)的化合物的盐可以为药学上或兽医学上可接受的盐。这样的盐包括碱加成盐，例如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐以及胆碱，二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和其它众所周知的碱加成盐，如Paulekuhn et al.,(2007)J.Med.Chem.50:6665-6672中所总结的和/或本领域技术人员所熟知的碱加成盐。
[0073] 在适当情况下，药学上或兽医学上可接受的盐也可以包括有机酸(特别是羧酸)的盐，包括但不限于乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、泛酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、二葡糖酸盐、环戊酸盐(cyclopentanate)、葡萄糖庚酸盐(glucoheptanate)、甘油磷酸盐、草酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、烟酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐(proprionate)、酒石酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、新戊酸盐(pivolate)、樟脑酸盐、十一酸盐和琥珀酸盐；有机磺酸的盐，如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、樟脑磺酸盐、2-萘磺酸盐、苯磺酸盐、对-氯苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；和无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
[0074] 适当地，盐是那些在药学上或兽医学上可接受的盐。但是，在药学上或兽医学上不可接受的盐还可以作为中间体而具有价值。
[0075] 在一些实施例中，通式(I)的范围排除R1为甲基的化合物。
[0076] 在一些实施例中，通式(I)的范围排除R1为C1-6烷基的化合物。
[0077] 在一些实施例中，通式(I)的范围排除下面的化合物：
[0078] 5-{[(4-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0079] 2-甲基-5-(喹啉-8-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0080] 5-苯磺酰胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0081] 5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0082] 5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；和
[0083] 2-甲基-5-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸。
[0084] 在一些实施例中，通式(I)的范围排除R1为苯基或5至6元杂芳基的化合物。
[0085] 在通式(I)的一些化合物中：
[0086] Y为单键，-C1-4亚烷基、-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-N(R8)-、-N(R8)-、-C1-4亚烷基-C(O)N(R8)-、-C1-4亚烷基-N(R8)C(O)-或-N(R8)C1-4亚烷基-；
[0087] 其中R8为氢或可选地被一个或多个取代基Rd取代的C1-6烷基；以及
[0088] C1-4亚烷基链可以被一个或多个取代基Re可选地取代；
[0089] 每个R2独立地选自R3；或
[0090] C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)、S(C1-4烷基)、SO(C1-4烷基)或SO2(C1-4烷基)，其中任何一个可以可选地被一个或多个取代基R3取代；或
[0091] C(O)OR6；C(O)R6；NR4R5或NR4C(O)R6；
[0092] 当R2为C(O)OR6时，R6可以是氢或被卤素、CN、OH可选地取代的C1-6烷基，或可以被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；
[0093] 当R2为C(O)R6时，R6可以为苯基，或被苯基可选地取代的5-6元杂芳基或C1-6烷基，其中苯基或杂芳基可以被选自卤素、CN、OH，或C1-4烷基或OC1-4烷基的一个或多个取代基取代，C1-4烷基或OC1-4烷基中的任何一个可以被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代；
[0094] 当R2为NR4R5或NR4C(O)R6时，R4可以为氢或C1-6烷基，或OC1-4烷基，其中该C1-6烷基可选地被卤素、CN、OH取代，该OC1-4烷基可以选择性地被选自卤素和OH的一个或多个取代基所取代；并且R6可以为被选自卤素、CN、OH的一个或多个取代基可选地取代的C1-6烷基，或被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代的OC1-4烷基；或R6可以为苯基或5至6元杂芳基，或OC1-4烷基，其中苯基或5至6元杂芳基中的任何一个被选自卤素、CN、OH的一个或多个取代基取代，OC1-4烷基被选自卤素和OH的一个或多个可选地取代基可选地取代；
[0095] 当R3为被一个或多个取代基R7可选地取代的环状基团时，每个R7可以独立地为卤素、CN、OH；或C1-4烷基或OC1-4烷基，其中任何一个可以被选自卤素和OH的一个或多个取代基可选地取代。
[0096] 在通式(I)的一些合适的化合物中，R1为氢、卤素、CN、R12、OR12、SR12或NR12R13；
[0097] 其中R12为被一个或多个取代基Ra可选地取代的C1-6烷基；或被一个或多个取代基Rb可选地取代的苯基，并且
[0098] 其中Ra、Rb和R13如上文所定义。
[0099] 更适当地，R1为氢或R12，其中R12为被一个或多个取代基Ra可选地取代的C1-6烷基；或被一个或多个取代基Rb可选地取代的苯基，并且
[0100] 其中Ra和Rb如上文所定义。
[0101] 在特别合适的化合物中，R1为氢，被一个或多个卤素取代基可选地取代的C1-4烷基，或苯基。
[0102] 在另外的实施例中，通式(I)的化合物中，独立地或组合地：
[0103] R1为氢；并且
[0104] R11为氢。
[0105] 在通式(I)的一些合适的化合物中，接头基团Y为单键，-C1-4亚烷基，-C1-4亚烷基-O-、-C1-4亚烷基-NR8-、-NR8-或–NR8(C1-4亚烷基)-；其中R8或氢或甲基，特别是氢，并且其中亚烷基链被上文定义的一个或多个Re可选地取代。
[0106] 适当地，Re为卤素；
[0107] 更通常地，Y为单键、被一个或多个卤素取代基可选地取代的C1-4亚烷基、-NR8-或-N(R8)C1-4亚烷基-，其中R8为H或甲基，并且亚烷基被一个或多个卤素取代基可选地取代；
[0108] 在特别合适的化合物中，Y为单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-,-CH(CH2CH3)-、-NH-、-N(CH3)--NHCH2-或-N(CH3)CH2-。
[0109] 在通式(I)的一些合适的化合物中，A代表6至10元芳基、3至8元环烷基、5至10元杂芳基或3至8元杂环基，其中任何一个可以被取代，如上文所定义。
[0110] 更适当地，A代表苯基、萘基、茚满基、四氢萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、苯并吗啉基(benzomorpholinyl)、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基(azetidinyl)；其中任何一个可以被取代，如上文所定义。
[0111] 例如，A可以选自：
[0112] 苯基、吡啶基、吡唑、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，其中任何一个可以不被或被如上文定义的1个至4个R2基团取代；或
[0113] 5或6元碳环或杂环，其可以不被或被如上文定义的1个至4个R2基团取代，例如，被1个或两个氧代基取代；或
[0114] 9至10元双环的芳族环，其可以不被或被如上文定义的1个至4个R2基团取代，例如，被选自卤素的1至4个取代基取代，或当该环部分饱和时，被氧代基取代。
[0115] 在特别合适的化合物中，A代表苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-4-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并咪唑-6-基、四氢喹啉-6-基、四氢异喹啉-6-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、苯并吗啉-6-基、异吲哚啉-1-基、哌啶-4-基、氮杂环丁烷-3-基；其中任何一个可以被取代，如上文所定义。
[0116] 在通式(I)更加合适的化合物中，A代表苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基或苯并噻吩基；尤其是苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基；其中任何一个可以被取代，如上文所定义。
[0117] 适当地，n为0至3，并且在一些情况下，n为1至3。
[0118] 在通式(I)的合适的化合物中，每个R2独立地选自：
[0119] 卤素、硝基、氰基，OH，或当A为饱和或部分饱和时，氧代基；
[0120] C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)，其中任何一个可被上文定义的一个或多个取代基R3可选地取代；或
[0121] OR5，其中R5如上文定义；或
[0122] NR4R5，其中R4和R5如上文定义；或
[0123] NR4C(O)R6，其中R4和R6如上文定义；或
[0124] NR4C(O)NR5R6，其中R4、R5和R6如上文定义；或
[0125] C(O)R6或C(O)OR6，其中R6如上文定义；或
[0126] SO2(C1-4烷基)；或
[0127] SO2NR21R22，其中每个R21和R22为氢或R21和R22与其所连接的氮一起形成在其它氮原子上被甲基或乙基可选地取代的哌啶、吡咯烷或吗啉环，或哌嗪环；或
[0128] 环状基团，其选自苯基、萘基、5至10元杂芳基，或3至8元杂环基，其中任何一个被7
上文定义的一个或多个取代基R可选地取代。
上文定义的一个或多个取代基R可选地取代。
[0129] 当R2为C1-4烷基、C2-4烯基、O(C1-4烷基)时，其可以适当地不被取代，或被选自卤素、苯基、氨基、甲胺基或二甲氨基的R3基团取代。
[0130] 当R2为OR5时，合适的R5基团包括5或6元杂环基团，例如吡咯烷。
[0131] 当R2为NR4R5时，合适的R4基团包括氢，和C1-4烷基，并且合适的R5基团包括氢，和5或6元杂环基团，如噁唑基、异噁唑基，和吡咯基及哌啶基。
[0132] 当R2为NR4C(O)R6时，R4适当地为氢或甲基，尤其是氢，并且R6为被一个或多个Rh可选地取代的C1-4烷基，其中每个Rh独立地为OH、NH2、苯基，或OC1-4烷基；或R6为苯基。
[0133] 当R2为NR4C(O)NR5R6时，R4适当地为氢或甲基，尤其是氢，R5适当地为氢，并且R6适当地为C1-4烷基，例如甲基。
[0134] 当R2为C(O)R6或C(O)OR6，R6可以为被苯基和/或NH2取代的C1-4烷基。
[0135] 当R2为环状基团时，其可以为，例如，苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)或氮杂环丁烷基(azetidinyl)，其中任何一个可以被一个或多个取代基R7取代，其中R7如上文所定义，但尤7 7
其是卤素、C1-4卤代烷基或NH2；并且其中除了R基团以外，或代替R基团，吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)或氮杂环丁烷基(azetidinyl)可以被一个或多个氧代基取代。
其是卤素、C1-4卤代烷基或NH2；并且其中除了R基团以外，或代替R基团，吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)或氮杂环丁烷基(azetidinyl)可以被一个或多个氧代基取代。
[0136] 在通式(I)的一些合适的化合物中：
[0137] A为苯基或吡啶基；
[0138] n为0至3；并且
[0139] R2为卤素、CF3；硝基、甲氧基、苯基、SO2-C1-4烷基；或
[0140] C1-2烷基或乙烯基，其被苯基或-C(O)NR14R15可选地取代，其中R14和R15每个独立地为H或甲基；或
[0141] 4至7元碳环或杂环，其被一个或多个R7基团可选地取代，其中R7如上文所定义；NHR4、NHR5、NHC(O)R6或NR4C(O)NR5R6，其中R4、R5和R6如上文所定义。
[0142] 在这些化合物中，更适当地，R2为卤素、三氟甲基、硝基、甲氧基，苯基；或[0143] 噁唑啉、吗啉、吡咯烷、哌啶、四氢吡啶、哌嗪、二氮杂环庚烷(diazepan)或氮杂环丙烷(aziridine)，其中任何一个可以被氧代基，或被NH2，或C1-2烷基或卤代烷基可选地取代；或
[0144] 噁唑、吡唑，其中任何一个可被甲基可选地取代；或
[0145] NHC(O)C1-2烷基，其中任何一个可被OH或甲氧基可选地取代；或
[0146] NHC(O)NHCH3、NH2、NH(CH3)、CH2N(CH3)2、SO2CH3；或
[0147] 乙烯基，其被苯基或C(O)N(CH3)2取代。
[0148] 在化合物的特别合适的基团中，其中A为苯基或吡啶基，n为1至3，并且每个R2独立地选自卤素、三氟甲基、硝基和甲氧基。
[0149] A为苯基的化合物通常比A为吡啶基的化合物更合适。
[0150] 在通式(I)的一些化合物中，环状基团A为苯基。
[0151] 在这样的化合物中，在一个实施例中，该苯基被1个至3个卤素取代基R2取代。适当地，卤素取代基中的一个在2位。
[0152] 在一个实施例中，苯基具有在2位的卤素取代基。
[0153] 在可替换的实施例中，苯基具有在3位的卤素取代基。
[0154] 在可替换的实施例中，苯基具有在4位的卤素取代基。
[0155] 可选地，在这些实施例中，苯基也可以具有1或2个其它取代基R2。
[0156] 在另外的实施例中，苯基具有在2位和5位的两个卤素取代基。
[0157] 在另外的实施例中，苯基具有在2位和3位的两个卤素取代基。
[0158] 在另外的实施例中，苯基具有在3位和5位的两个卤素取代基。
[0159] 在另外的实施例中，苯基具有在3位和4位的两个卤素取代基。
[0160] 在另外的实施例中，苯基具有一个或两个卤素取代基和选自三氟甲基和硝基的附加取代基。适当地，卤素取代基在2位。
[0161] 在可替换的实施例中，环状基团为苯基并且被至少一个三氟甲基取代。
[0162] 在一个实施例中，三氟甲基在2位。
[0163] 在可替换的实施例中，三氟甲基在3位。
[0164] 在另外的可替换的实施例中，三氟甲基在4位。
[0165] 可选地，在这些实施例中，苯基也可以具有1个或2个其它取代基R2。
[0166] 在另外的实施例中，该环状基团为苯基并且具有氨基取代基。
[0167] 在一个实施例中，该氨基在2位。
[0168] 在可替换的实施例中，该氨基在3位。
[0169] 在另外的可替换的实施例中，该氨基在4位。
[0170] 在通式(I)的其它化合物中，环状基团A为可选地稠合至苯基的3至6元碳环或杂环。
[0171] 典型地，在这样的化合物中，独立地或组合地：
[0172] n为0-2；
[0173] 至少一个R2为氧代基，或当连接至环氮原子时，为C(O)OR6，其中R6为苄基。
[0174] 可替换地，A可以为吡唑基(pyazolyl)或噻吩基，尤其是吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻吩-2-基或噻吩-3-基。
[0175] 典型地，在这样的化合物中，独立地或组合地：
[0176] n为1至3；
[0177] R2为卤素、甲基、三氟甲基，或苯基或吡啶基，苯基或吡啶基中的任何一个可以被卤素或三氟甲基，尤其是三氟甲基，可选地取代。
[0178] 可替换地，A可以为喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基，尤其是喹啉-6-基或苯并噻吩-2-基。典型地，在这样的化合物中，n为0。
[0179] 特别地，本发明的合适的化合物为下面的化合物(其中编号表示下面的表1和2中的化合物编号)：
[0180] 1. 5-苯磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0181] 2. 5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0182] 3. 5-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0183] 4. 5-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0184] 5. 5-(苯基甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0185] 6. 5-(3-甲氧基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0186] 7. 5-(2-苯基乙基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0187] 8. 5-(噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0188] 9. 5-(4,5-二氯噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0189] 10. 5-(2,5-二氯噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0190] 11. 5-(2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0191] 12. 5-(4-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0192] 13. 5-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0193] 14. 5-(3,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0194] 15. 5-({[2-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0195] 16. 5-{[(2-甲基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0196] 17. 5-((2-硝基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0197] 18. 5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0198] 19. 5-(5-氯噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0199] 20. 5-(5-苯基噻吩-2-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0200] 21. 5-(噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0201] 22. 5-(2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0202] 23. 5-([1,1'-联苯]-2-基-磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0203] 24. 5-((2-氨基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0204] 25. 5-((2-乙酰氨基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0205] 26. 5-((2-苯甲酰胺基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0206] 27.(E)-5-((2-苯乙烯基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0207] 28.(E)-5-((2-(3-(二甲胺基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0208] 29. 5-([1,1'-联苯]-2-基-甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0209] 30. 5-((2-(三氟甲氧基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0210] 31. 5-((3-(三氟甲基)苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0211] 32. 5-((3-溴苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0212] 33. 5-((3-氰基苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0213] 34. 5-((2-氯苯基)甲基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0214] 35. 5-(4-硝基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸；
[0215] 37. 5-({5-[5-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]噻吩-2-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0216] 38. 5-(1-苯并噻吩-2-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0217] 39. 5-[(5-甲基噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0218] 40. 5-〔(5-溴噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0219] 41. 5-(1-苯并噻吩-3-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0220] 42. 5-[(4-溴-2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0221] 43. 5-({[(2-氯苯基)甲基〕氨磺酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0222] 44. 5-[({[3-(三氟甲基)苯基]甲基}氨磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0223] 45. 5-[(3-溴噻吩-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0224] 46. 5-{[(2-碘苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0225] 47. 5-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0226] 48. 5-{[(2,3-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0227] 49. 5-{[(3,4-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0228] 50. 5-苄基磺酰胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0229] 51. 2-甲基-5-(喹啉-8-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0230] 52. 5-苯磺酰胺基-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0231] 53. 5-{[(3,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0232] 54. 5-[(2-氯苯基)磺酰胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0233] 55. 2-甲基-5-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0234] 56. 5-[(2,5-二氯噻吩-3-基)磺酰胺基]-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0235] 57. 5-{[(2-溴苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0236] 58. 5-苯磺酰胺基-2-苯基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0237] 59. 5-苯磺酰胺基-2-乙基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0238] 60. 5-[(1-苯基乙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0239] 61. 5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0240] 62. 5-[(2-苯氧基乙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0241] 63. 5-{[2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0242] 64. 5-{[2-(2-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0243] 65. 5-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0244] 66. 5-[(2-氯苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0245] 67. 5-(吡啶-3-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0246] 68. 5-[(2,6-二氯苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0247] 69. 5-(环己基甲基)磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0248] 70. 5-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0249] 71. 5-[(1-苯基丙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0250] 72. 5-{[2-(4-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0251] 73. 5-({2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0252] 74. 5-{[2-(4-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0253] 75. 5-[(哌啶-1-磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0254] 76. 5-[(苯基氨磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0255] 77. 5-{[苄基(甲基)氨磺酰基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0256] 78. 5-〔(4-乙酰氨基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0257] 79. 5-[(2-甲氧基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0258] 80. 5-(1,2,3,4-四氢化萘-1-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0259] 81. 5-〔(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0260] 82. 5-(环丙基甲基)磺酰胺基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0261] 83. 5-{[(2-甲氧基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0262] 84. 5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0263] 85. 5-{[2-(3-甲氧基苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0264] 86. 5-{[2-(3-氯苯基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0265] 87. 5-[(2-甲磺酰基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0266] 88. 5-{[甲基(苯基)氨磺酰基]氨基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0267] 89. 5-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0268] 90. 5-[(4-氰基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0269] 91. 5-(吡啶-2-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0270] 92. 5-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0271] 93. 5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0272] 94. 5-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0273] 95. 5-[(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0274] 96. 5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0275] 97. 5-{[(2-氰基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0276] 98. 5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0277] 99. 5-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0278] 100. 5-({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0279] 101. 5-[(3-苯基丙基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0280] 102. 5-{[(2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0281] 104. 5-(2,3-二氢-1H-茚-1-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0282] 105. 5-{[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0283] 106. 5-{[2-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0284] 107. 5-{[2-(N-苯基乙酰氨基)乙基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0285] 108. 5-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0286] 109. 5-{[4-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0287] 110. 5-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0288] 111. 5-[(氧烷-4-基甲基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0289] 112. 5-[({1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}甲基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0290] 113. 5-{[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0291] 114. 5-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0292] 115. 5-{[4-(1,3-噁唑-5-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0293] 116. 5-{[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0294] 117. 5-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0295] 118. 5-{[4-(哌啶-4-基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0296] 119. 5-[(4-丙氨基苯基)磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0297] 120. 5-{[4-(2-羟基乙酰胺基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0298] 121. 5-({4-[(甲基氨基甲酰基)氨基]苯基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0299] 122. 5-{[(2,4-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0300] 123. 5-{[(2-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0301] 124. 5-{[(2,3-二氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0302] 125. 5-{[4-(2-甲氧基乙酰胺基)苯基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0303] 126. 5-{[(2,5-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0304] 127. 5-{[(2,6-二氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0305] 128. 5-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0306] 129. 5-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0307] 130. 5-({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0308] 131. 5-({4-[(二甲基氨基)甲基]苯基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0309] 132. 5-{[(2,3,5-三氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0310] 133. 5-{[(2,3-二氯-6-氟苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0311] 134. 5-({[2,3-二氯-6-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0312] 135. 5-{[(4-溴-2-氯苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0313] 136. 5-({2-[甲基(苯基)氨基]乙基}磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0314] 137. 5-{[(4-硝基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0315] 138. 5-[6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0316] 139. 5-[6-(甲胺基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0317] 140. 5-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0318] 141. 5-(6-乙酰胺基吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0319] 142. 5-{4-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氨基]苯基磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0320] 143. 5-6-氨基吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0321] 144. 5-[(6-氯-2H-1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)甲基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0322] 145. 5-{[(2-氯-6-硝基苯基)甲基]磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0323] 146. 5-(喹啉-6-磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0324] 147. 5-[(2,3-二氢吲哚-1-磺酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0325] 148. 5-(4-甲磺酰基苯基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0326] 149. 5-[3-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0327] 150. 5-[3-(2H-吡唑-3-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0328] 151. 5-[2-(吡啶-3-基)乙基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0329] 152. 5-[3-(3-氧代吗啉-4-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0330] 153. 5-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0331] 154. 5-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0332] 155. 5-(6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}吡啶-3-基磺酰胺基)-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0333] 156. 5-[(4-乙酰氨基苯基)甲基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0334] 157. 5-[6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0335] 158. 5-[6-(4-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0336] 159. 5-[6-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0337] 160. 5-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0338] 161. 5-[6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0339] 162. 5-[6-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0340] 163. 5-[4-(吡咯烷-3-基氧基)苯基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0341] 164. 5-[6-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0342] 165. 5-[6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0343] 166. 5-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶-3-基磺酰胺基]-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0344] 167. 5-{6-[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基磺酰胺基}-1,3-噻唑-4-羧酸；
[0345] 168. 5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸(对映体1)
[0346] 169. 5-[1-(2-氯苯基)乙基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸(对映体2)
[0347] 170. 5-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸
[0348] 171. 5-(异二氢吲哚-5-基甲基磺酰基氨基)噻唑-4-羧酸
[0349] 172.S-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0350] 173.R-5-[[4-[1-(2-氨基-2-苯基-乙酰基)-4-哌啶基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0351] 174. 5-[[4-[(2-氨基乙酰基)氨基]苯基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0352] 175. 5-[(4-乙酰胺基-3-氟-苯基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0353] 176. 5-[[4-[(2-羟基-2-甲基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸[0354] 177. 5-[[4-[(2-羟基-2-苯基-乙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸[0355] 178. 5-[[4-[(2-羟基-3-苯基-丙酰基)氨基]苯基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸[0356] 179. 5-[[2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸(X 12)[0357] 180. 5-[(2-甲基嘧啶-5-基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0358] 181. 5-[[2-(4-吡啶基)嘧啶-5-基]磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0359] 182. 5-[(6-甲基-3-吡啶基)磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0360] 183. 5-[(2-氯-3-硝基-苯基)甲基磺酰基氨基]噻唑-4-羧酸
[0361] 或其盐。
[0362] 在上述的化合物中，如果提及分离的对映体，本发明还包括其外消旋混合物。这特别适用于上述化合物168和169以及化合物172和173。
[0363] 适当地，盐为药学上或兽医学上可接受的盐。
[0364] 可以根据方案1阐述的途径制备通式(I)的化合物。
[0365] 方案1
[0366]
[0367] 因此，可以由通式(II)的酯：
[0368]
[0369] 其中R1、R11、Y、A、n，和R2如通式(I)中所定义；并且
[0370] R9为C1-6烷基或苄基，其被甲基、甲氧基、氟或三氟甲基可选地取代，尤其是苄基被一个或两个甲氧基取代；
[0371] 通过用合适的碱水解，例如基团(I)金属氢氧化物，如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，并且氢氧化锂特别合适；或
[0372] 通过用强酸如三氟乙酸(TFA)；或
[0373] 如果R9为苄基或取代苄基，通过氢化作用，
[0374] 制备通式(I)的化合物。
[0375] 因此，本发明的另外的方面提供上文定义的通式(II)的化合物。除了其用作通式(I)的化合物的前体之外，因为通式(II)的化合物在体内代谢成通式(I)的化合物，其也可以用作前体药物。
[0377] 典型地使用水溶液TFA，例如95％TFA进行酸水解反应。可以在10-50℃，尤其是15-25℃的温度，例如，室温下进行该反应。
[0378] 因此，在本发明的另外的方面，提供通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括使通式(II)的化合物与碱或酸反应。
[0379] 可以通过使通式(III)的化合物与通式(IV)的化合物反应合成R11为氢的通式(II)的化合物：
[0380]
[0381] 其中R1如通式(I)中所定义，并且R9如通式(II)中所定义；
[0382]
[0383] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义；并且
[0384] X1为离去基团，例如，卤素，尤其是氯。
[0385] 可以在极性有机溶剂，典型地在氯化物溶剂，如二氯甲烷，并且在弱碱(例如吡啶)的存在下进行该反应。典型地，在约15至30℃，通常在室温下进行该反应。
[0386] 可替换地，在必须使用较不温和条件的情况下，可以使用较强的碱，例如，氢化钠。在这种情况下，四氢呋喃是合适的溶剂。
[0387] 在一些情况下，可以在一个罐中进行由通式(III)和(IV)的化合物制备通式(II)的化合物，随后水解以得到通式(I)的化合物，而不需要纯化通式(II)的酯。
[0388] 在与通式(IV)的化合物反应之前，通过通式(III)的化合物的还原胺化制备R11不为氢的通式(II)的化合物。例如，可以利用还原性烷基化方法使通式(III)的伯胺烷基化。例如，可以用醛(如甲醛或对-甲氧基-苯甲醛)和硼氢化物(如在溶剂(如，卤代烃，例如二氯甲烷，或醇，例如，乙醇)中的三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)，并且必要时，在酸(如乙酸)存在的情况下，处理胺。可以利用通式(IV)的一部分使这样的反应的产物磺酰化以得到通式(II)的化合物。
[0389] 可替换地，可以在通式的烷化剂R11-X存在的情况下，在合适的溶剂(如THF)中，用碱处理R11为H的通式(II)的化合物。其中X为合适的离去基团(如，碘甲烷或溴化苄)以得到通式(II)的化合物，其中R11为被卤素可选地取代的C1-4烷基或被卤素可选地取代的苄基。
[0390] (参见Smith,March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,Wiley:New York,2001).
[0391] 通式(IV)的许多化合物是易于得到的或可以通过已知的方法合成。通式(IV)的其它化合物可以通过通式(XXI)的化合物的反应合成：
[0392] H-Y-A-(R2)r (XXI)
[0393] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义；并且
[0394] Y为键或NH2；
[0395] 通过与氯磺酸反应合成。
[0396] 可以将式(XXI)的化合物和氯磺酸的混合物加热至70-110℃，适当地加热至85-95℃的温度，持续长时间，适当地为12-24小时。
[0397] 通式(XXI)的化合物是众所周知的，并且易于得到或可以通过已知的方法合成。
[0398] 通式(III)的化合物的合成是基于众所周知的文献方法，并且展示于方案I中，其中所示的R9为乙基。因此，可以由通式(V)的化合物与劳氏试剂(2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷-2,4二硫化物)反应制备通式(III)的化合物：
[0399]
[0400] 其中R1如通式(I)中所定义并且R9如通式(II)中所定义；
[0401] 该反应可以在非极性有机溶剂(例如，甲苯)中，在惰性气氛如氮气下并且在高温(例如50至90℃，通常约60-80℃)下进行。
[0402] 可以通过通式(VI)的化合物与通式(VIIa)，或(VIIb)的化合物反应制备R1不为氢的通式(V)的化合物：
[0403]
[0404] 其中R9如通式(II)中所定义；
[0405]
[0406] 其中R1如通式(I)中所定义，并且X2为离去基团，例如卤素，特别是氯。
[0407] 可在存在有机碱，如吡啶或三乙胺的情况下，并在约15至30℃的温度，通常在室温下进行该反应。当R1为H时，使用该方法是不可能的，因为式(VIIa)的化合物-甲酰氯和式1
(VIIb)的化合物甲酰酸酐(formyl anhydride)不够稳定。因此，当R为H时，通过通式(VI)的化合物与甲酸和羧酸卤化物或酸酐(例如，乙酰氯或乙酸酐)的混合物反应制备通式(V)的化合物。
(VIIb)的化合物甲酰酸酐(formyl anhydride)不够稳定。因此，当R为H时，通过通式(VI)的化合物与甲酸和羧酸卤化物或酸酐(例如，乙酰氯或乙酸酐)的混合物反应制备通式(V)的化合物。
[0408] 通式(VIIa)和(VIIb)的化合物是众所周知的，并且易于得到或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
[0409] 可以由通式(VIII)的化合物先与碱反应，随后在水溶液中与连二亚硫酸钠反应来制备通式(VI)的化合物：
[0410]
[0411] 其中R9如通式(II)中所定义；
[0412] 合适的碱包括碱金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，并且氢氧化钠特别合适。可以在约15至30℃的温度下，典型地在室温下进行该反应。
[0413] 可以由通式(IX)的化合物与亚硝酸钠反应制备通式(VIII)的化合物：
[0414]
[0415] 其中R9如通式(II)中所定义；
[0416] 典型地，在酸性溶液中并且在降低的温度下例如-5至5℃进行该反应。
[0417] 合成R11为氢的通式(X)的化合物的可替换的方法使通式(X)的化合物与通式(XI)的化合物反应：
[0418]
[0419] 其中R1如通式(I)中所定义，R9如通式(II)中所定义，并且X3为离去基团，典型地为卤素，如溴；
[0420]
[0421] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义。
[0422] 典型地，可以在存在钯或铜催化剂，例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)或碘化亚铜(CuI)的情况下，在高温(典型地为70至110℃，更通常为75至95℃)，惰性气氛(例如氮气或氩气)下进行该反应。
[0423] 当Pd2dba3用作催化剂，在存在钯配体，例如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)和碱，例如碳酸铯的情况下进行该反应。
[0424] 代替上文所示的化合物(XI)，通式(X)的化合物可以与通式(XVI)的化合物反应：
[0425]
[0426] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义。
[0427] 所使用的反应条件类似于上述与通式(XI)的化合物反应的条件。
[0428] 通式(X)的许多化合物是易于得到的。但是，通式(X)的化合物也可以由通式(XII)的化合物与碱反应，随后与1,2-二溴四氯乙烷反应而合成：
[0429]
[0430] 其中R1如通式(I)中所定义，并且R9如通式(II)中所定义。
[0431] 适当地，碱为非亲核性强碱，如二异丙酰胺锂，其可以由二异丙基胺和正丁基锂在-78℃的温度下并在溶剂如无水四氢呋喃中原位形成。
[0432] 当碱为二异丙酰胺锂时，碱和通式(XII)的化合物之间的反应也可以在约-78℃的温度下进行，随后可以加入1,2-二溴四氯乙烷，并且允许将反应混合温热至约10-30℃，典型地温热至15-25℃，或室温。在一些情况下，可以由通式(IV)的化合物通过氨解反应制备通式(XI)和(XVI)的化合物。氨解反应是众所周知的，并且，例如Li et al,Synlett,(2006),725中描述了通过磺酰氯与氨的反应制备磺酰伯胺(primary sulfonamides)。在该情况下，在四氢呋喃中进行该反应。Hu et al,J.A.C.S.,(2008),130,13820中描述了使用二氯甲烷作为溶剂的可替换的方法并且Yuriev et al(European Journal of Medicinal Chemistry 39,385)在水中进行反应。
[0433] 但是，可替换地，可以由通式(XIII)的化合物与化学计量的甲醇钠在醇类溶剂中反应，随后通过过量的羟胺-O-磺酸和乙酸钠制备通式(XI)的化合物：
[0434]
[0435] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义，并且R10为C1-6烷基。典型地，与甲醇钠的反应在15至30℃的温度下，通常在室温下进行，随后在加入其它试剂之前，将反应混合物冷却至约-5至5℃，典型地冷却至约0℃。加入之后，可以允许再次将反应混合物温热至15至30℃的温度，通常温热至室温。该方法特别适合用于通式(XI)的化合物的合成，其中A为芳基或杂芳基，并且Y为直链或支链烃链。可以由通式(XIV)的化合物与式(XV)的3-烷氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠反应制备通式(XIII)的化合物：
[0436] X4-Y-A-(R2)n
[0437] (XIV)
[0438] 其中Y、n、R2和A如通式(I)中所定义；
[0439] X4为离去基团，例如卤基团，如Cl、Br或I，或磺酸酯，例如，苯磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯；
[0440]
[0441] 其中R10如通式(XIII)中所定义。
[0442] 可在有机溶剂如二甲基亚砜中，在15～30℃的温度下，典型地在室温下进行该反应。
[0443] Baskin&Wang,Tet.Lett.,43,8479-8483(2002)中描述了通式(XV)的3-烷氧基-3-氧代丙烷-1-亚磺酸钠的合成及其向通式(Ⅺ)的磺酰胺的转化。通式(XIV)的化合物是众所周知的，并且易于得到或可以通过本领域技术人员周知的方法制备。
[0444] 也可以由上述定义的通式(IV)的化合物通过与氢氧化铵水溶液反应制备通式(XI)的化合物。通式(IV)的化合物可以溶解在水溶性溶剂如丙酮中，且加入氢氧化铵水溶液中并冷却(例如，冷却至约0℃)。接着，可以在约15～30℃的温度下，典型地在室温下完成该反应。
[0445] 该方法特别适合用于通式(XI)的化合物的合成，其中Y为键并且A为芳基或杂芳基。
[0446] 通过与磺酰胺(sulfamide)反应，通式(IV)的化合物也可以转化为通式(XI)的化合物。典型地在环醚溶剂，如二噁英中在升高的温度下，例如，在溶剂的回流温度下进行该反应。该方法特别适于合成Y为键并且A为碳环或杂环基团的通式(XI)的化合物。
[0447] 用于合成Y为CH2的通式(XI)的化合物的另外的方法是使通式(XXII)的化合物反应：
[0448]
[0449] 其中A、R2和n如通式(I)中所定义，并且Q2为胺保护基。
[0450] 文献T.W.Greene&P.G.M.Wuts,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley-Interscience；4th edition,2006中描述了合适的胺的保护基。保护基2
Q的合适的例子包括苄基和取代苄基，例如苄基，尤其是4-甲氧基苄基。
Q的合适的例子包括苄基和取代苄基，例如苄基，尤其是4-甲氧基苄基。
[0451] 可以由通式(XXIII)的化合物与通式(XXIV)的化合物反应制备通式(XXII)的化合物：
[0452]
[0453] 其中A、R2和n如通式(I)中所定义；R17为C1-4烷基，并且Q3为苯基或取代苯基；
[0454] Q2-NH2
[0455] (XXIV)
[0456] 其中Q2如上述通式(XXII)中所定义。
[0457] 可以在碱性溶剂，如N-甲基吡咯烷酮中，在高温下，例如约100-150℃进行该反应。
[0458] 通式(XXIV)的化合物易于得到或可以通过本领域技术人员周知的方法制备。
[0459] 通式(XXIII)的化合物可以由通式(XXV)的化合物与碱，例如氢氧化钠反应制备：
[0460]
[0461] 其中A、R2和n如通式(I)中所定义，R17和Q3如通式(XXIII)中所定义，并且R18为C1-6烷基。
[0462] 该反应可以在水溶性溶剂，比如甲醇中并且在40-60℃的温度下，典型地在50℃进行。
[0463] 可以由通式(XXVI)的化合物与通式(XXVII)的化合物在碱性条件下反应制备通式(XXV)的化合物：
[0464]
[0465] 其中Q3和R17如通式(XXIII)中所定义，并且R18如通式(XXV)中所定义；
[0466] X4-A(R2)n
[0467] (XXVII)
[0468] 其中A、R2和n如通式(I)中所定义，并且X4为离去基团，尤其是卤素，比如溴。
[0469] 可以通过钯催化剂如Pd(PPh3)4催化碱性条件，并且可通过使用金属氢化物，例如氢化钠来提供碱性条件，并且可在惰性气氛(例如氮气)，高温(典型地在约6-80℃)进行反应。
[0470] 可以通过通式(XXVIII)的化合物与通式(XXIX)的化合物反应制备通式(XXVI)的化合物：
[0471] Q3-NHR17
[0472] (XXVIII)
[0473] 其中Q3和R17如通式(XXIII)中所定义；
[0474]
[0475] 其中R18如通式(XXV)中所定义；并且X5为离去基团，尤其是卤素，如氯。
[0476] 可以在有机溶剂，如二氯甲烷中，在15-30℃的温度下，典型地在室温下进行该反应。
[0477] 通式(XXVIII)和(XXIX)的化合物是易于得到的或可以通过本领域技术人员熟知的方法制备。
[0478] 如方案1所示，也可以由通式(XVII)的化合物与强酸制备R11为氢的通式(II)的化合物：
[0479]
[0480] 其中R1、Y、n、R2和A如通式(I)中所定义；R9如通式(II)中所定义，并且Q1为胺保护基。
[0481] T.W.Greene&P.G.M.Wuts,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley-Interscience；4th edition,2006中描述了合适的胺的保护基。保护基Q1的合适的例子包括苄基和取代苄基，例如，苄基和4-甲氧基苄基。
[0482] 酸可以为硫酸，并且可以在有机溶剂，如二氯甲烷中进行反应。典型地，反应混合物冷却至约0℃，同时加入酸，接着，允许温热至15～30℃，适当地温热至室温。
[0483] 可以由通式(XVIII)的化合物与上文定义的通式(IV)的化合物反应制备通式(XVII)的化合物：
[0484]
[0485] 其中R1如通式(I)中所定义，R9如通式(II)中所定义，并且Q1如通式(XVII)中所定义。
[0486] 可以首先在无水条件，例如在干有机溶剂，例如环醚如四氢呋喃下用强碱，如碱金属氢化物，典型地，氢化钠，处理通式(XVIII)的化合物，随后，可以将通式(IV)的化合物加入反应混合物中。
[0487] 可以由通式(IX)的化合物通过与通式(XIX)的异硫氰酸酯化合物在碱性条件下反应制备通式(XVIII)的化合物：
[0488] S＝C＝N-Q1
[0489] (XIX)
[0490] 其中Q1如通式(XVII)中所定义。
[0491] 可以在无水条件下，例如在干有机溶剂，如四氢呋喃中，在约15-30℃的温度下，典型地在室温下进行该反应。该碱可以为碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或叔丁醇钾。典型地，通式(IX)的化合物与该碱在溶剂中混合，随后加入通式(XIX)的化合物并且搅拌该混合物直到反应完成。
[0492] 也可以由方案2所示的方法制备通式(I)的化合物。
[0493] 方案2
[0494]
[0495] 可以在酸性条件下，通过例如利用三氟乙酸(TFA)使通式(XXX)的化合物去保护制备通式(I)的化合物：
[0496]
[0497] 其中R1、Y、A、R2和n如通式(I)中所定义；R9如通式(II)中所定义，并且Q4为胺保护基。
[0498] T.W.Greene&P.G.M.Wuts,“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley-Interscience；4th edition,2006中描述了合适的胺的保护基。保护基Q2的合适的例子包括苄基和取代苄基，例如苄基，尤其是4-甲氧基苄基。
[0499] 在酸性条件下，例如利用TFA去除保护基，该TFA可以是水溶液，例如95％TFA(aq)。可在约15-30℃的温度下，通常在室温进行去保护反应。
[0500] 如方案2所示，可以通过修饰部分Y-A-(R2)n使通式(XXX)的化合物转化成通式2 2
(XXX)的其它化合物。例如，可以用可替换基团A-(R )n修饰或替换环状基团A-(R )n。下面的例子展示了若干个这样的过程。可以通过通式(XXXI)的化合物与上文定义的通式(IV)的化合物，以及碱反应制备通式(XXX)的化合物：
(XXX)的其它化合物。例如，可以用可替换基团A-(R )n修饰或替换环状基团A-(R )n。下面的例子展示了若干个这样的过程。可以通过通式(XXXI)的化合物与上文定义的通式(IV)的化合物，以及碱反应制备通式(XXX)的化合物：
[0501]
[0502] 其中R1如通式(I)中所定义；R9如通式(II)中所定义；并且Q4如通式(XXX)中所定义。
[0503] 典型地，在无水条件下，在环醚溶剂如四氢呋喃或四氢呋喃和冠醚(如15-冠-5)的混合物中，进行该反应。合适的碱包括强碱，如碱金属氢化物，典型地包括氢化钠，并且可以在15-30℃，适当地在室温下进行该反应。
[0504] 可以在存在碱，典型地在存在碱金属醇盐，如叔丁醇钾的情况下，由上文定义的通式(IX)的化合物通过与通式(XXXII)的异氰酸酯化合物反应制备通式(XXXI)的化合物：
[0505] Q4-N＝C＝S
[0506] (XXXII)
[0507] 其中Q4如上文通式(XXX)中所定义。
[0508] 可以在无水条件下，并且在有机溶剂如环醚，典型地在四氢呋喃中进行该反应。
[0509] 通式(XXXII)的化合物是易于得到的或可以通过本领域技术人员周知的方法制备。
[0510] 用于合成Y为-CH2CH2-的通式(XXX)的化合物的可替换的方法为在存在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的情况下使通式的化合物(XXXIII)与上文定义的通式(XXI)的化合物反应：
[0511]
[0512]
[0513] 其中R1如通式(I)中所定义；R9如通式(II)中所定义，并且Q4如通式(XXX)中所定义。
[0514] 适当地，在醇类溶剂如正丙醇中，并且在高温下，例如80-100℃，适当地在90℃进行该反应。
[0515] 可以由上文定义的通式(XXXI)的化合物通过与碱反应，随后通过与2-氯乙烷磺酰氯反应制备通式(XXXII)的化合物。合适的碱包括碱金属氢化物，如氢化钠，并且可以在约15-30℃的温度，或在室温下进行该反应。典型地在无水条件下在环醚溶剂如四氢呋喃或四氢呋喃和冠醚(如15-冠-5)的混合物中进行该反应。
[0516] 如上文所述，通式(I)的化合物为金属β-内酰胺酶(MBL)的抑制剂，并因此对于去除或降低革兰氏阴性菌对抗生素的抗性是有益的。
[0517] 因此，在本发明的另外的方面，提供用于医学特别是用于去除或降低革兰氏阴性菌中的抗生素抗性的通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。
[0518] 此外，提供通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸在制备用于去除或降低革兰氏阴性菌对抗生素的抗性的试剂中的用途。
[0519] 还提供用于去除或降低革兰氏阴性菌对抗生素的抗性的方法，该方法包括使需要这种治疗的患者服用有效量的通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。
[0520] 可以使用通式(I)的化合物去除抗生素抗性的革兰氏阴性菌为产生金属β-内酰胺酶的细菌，金属β-内酰胺酶可以为金属β-内酰胺酶亚类B1、B2或B3，例如IMP-型(包括IMP-1),VIM型(包括VIM-1和VIM-2)和NDM-型(包括NDM-1)酶。
[0521] 这种细菌的典型的例子包括肠杆菌科细菌(如肺炎克雷伯菌和大肠埃希杆菌)、假单胞菌(如铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德菌)，和鲍氏不动杆菌。
[0522] 在本发明的另一方面中，提供一种产品，其包括通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸与抗生素试剂的组合。
[0523] 在本发明的另外的方面中，提供一种产品，其包括通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸与抗生素试剂的组合，该产品用于治疗细菌感染，特别是对单独用抗生素治疗具有抗性的细菌感染。
[0524] 使用该产品时，通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸可以与抗生素同时服用，或可以彼此紧接着或在不同的时间单独服用该两种试剂。
[0525] 该抗生素试剂可以为β-内酰胺抗生素，例如选自碳青霉烯、青霉素、头孢菌素和青霉烯的抗生素。碳青霉烯抗生素的例子包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和比阿培南。
[0526] 青霉素的例子包括阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、哌拉西林和氯唑西林。
[0527] 头孢菌素的例子包括头孢唑啉、头孢曲松、头孢他啶和头孢吡普。
[0528] 青霉烯的例子包括法罗培南。
[0529] 在本发明的另外的方面，提供通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸在制备用于治疗细菌感染，特别是对单独使用抗生素治疗具有抗性的细菌感染，的试剂中的用途。
[0530] 本发明还提供用于治疗细菌感染的方法，该方法包括使需要这种治疗的患者服用有效量的通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸。该细菌感染典型地为对单独使用抗生素治疗具有抗性的细菌感染。
[0531] 合适的抗生素如上文所述。
[0532] 通常配制通式(I)的化合物以通过理想的途径服用。
[0533] 在本发明的另外的方面，提供一种药物或兽用组合物，该药物或兽用组合物包括通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸和药学上或兽医学上可接受的赋形剂或载体。
[0534] 在一些实施例中，该组合物还可以包括抗生素试剂，尤其是上文所述的抗生素试剂。
[0535] 该赋形剂和/或载体，如果存在多于一种，从与制剂的其它成分兼容和对受体无害的意义上说，赋形剂和载体中的每一种必须是可以接受的。
[0537] 给药途径将取决于待治疗的症状，但优选的组合物被配制用于口服，肠胃外或局部给药，尤其是口服或肠胃外给药，更尤其是肠胃外给药，尤其是静脉给药。
[0538] 可以通过使上述定义的活性剂与载体结合制备该组合物。通常，通过使活性剂与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀地且紧密地结合，接着在必要时使产品成形，制备该制剂。本发明延伸至用于制备药物组合物的方法，该方法包括使通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸与药学或兽医学可接受的载体或运载工具组合或结合。
[0539] 在本发明中用于口服给药的制剂可以呈现为：离散单位，如各含有预定量的活性剂的胶囊，囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水溶液或非水溶液中的活性剂溶液或悬浮液；或者，水包油液体乳剂，或油包水液体乳剂；或大丸剂等。
[0540] 对于用于口服给药的组合物(例如，片剂和胶囊)，术语“可接受的载体”包括运载工具，例如普通的赋形剂，例如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和淀粉；填充剂和载体，例如玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢钙、氯化钠和藻酸；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钠和其它金属硬脂酸盐、硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硅油、滑石蜡、油和硅溶胶。也可使用调味剂如薄荷、冬青油、樱桃香料等。加入着色剂以使剂型容易识别，这可能是理想的。片剂也可通过本领域中众所周知的方法进行包衣。
[0541] 可通过压缩或模制可选地用一种或多种辅助成分来制备片剂。可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性剂，可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，从而制备压缩片剂。可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂浸润的粉末状化合物的混合物，从而制备模制片剂。片剂可以可选地进行包衣或刻痕，并且可以配制以使活性剂缓慢或受控释放。
[0542] 适于口服给药的其它制剂包括含片(lozenge)，该含片包括在调味底物(通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的活性剂；锭剂(pastille)，其包括在惰性底物，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性剂；以及漱口药，其包括在合适的流体载体中的活性剂。
[0543] 为了局部施用到皮肤上，通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸可以制成霜、膏、凝胶、溶液或悬浮液等。可以用于药物的霜或膏制剂是本领域周知的常规制剂，如制剂学的标准教科书(如British Pharmacopoeia)中所述。
[0544] 肠胃外制剂通常是灭菌的。
[0545] 在本发明的另外的方面中，提供药物或兽用组合物的制备方法，该方法包括掺合通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸，药学上可接受的赋形剂或载体以及可选地抗生素试剂。
[0546] 典型地，该化合物的剂量为约0.01至100mg/kg；以使血浆中的药物的浓度保持在有效抑制MBL酶的浓度。通过比较血中的试剂水平和具有治疗效果所需的浓度，本领域技术人员可以轻易确定使治疗有效的通式(I)的化合物或5-(4-氨基苯基磺酰胺基)噻唑-4-羧酸的准确数量，以及这些化合物的最好的给药途径。
[0547] 由于通式(I)的化合物为MBL酶的抑制剂，其也可以用于表达MBL酶的细菌，即，对β-内酰胺抗生素完全或部分具有抗性的细菌的检测方法中。
[0548] 因此，在本发明的另外的方面，提供一种确定细菌是否表达MBL酶的方法，该方法包括：
[0549] i.用通式(I)的化合物接触怀疑含有MBL酶的测试样本；
[0550] ii.检测测试样本中的MBL酶活性。
[0551] 可以通过将包括检测用化合物的检测溶液加入测试样本中检测MBL酶活性，其中检测用化合物含有β-内酰胺环，例如β-内酰胺抗生素，包括上文所述的化合物中的任何一种。如果测试样本包括表达MBL酶的细菌，该酶会水解检测用化合物的β-内酰胺环。
[0552] 可以用若干种方式，包括分光光度法检测水解。检测水解反应的一种简单的方式使在检测溶液中包括pH指示剂，该pH指示剂根据其环境的酸度而改变颜色。因为β-内酰胺环的水解会导致羧酸的产生，因此在接触产生MBL酶的细菌时会改变检测溶液的pH，并且可以使用pH指示剂使该改变可视化。如刚刚所描述，合适的检测用化合物包括抗生素，例如，适合与通式(I)的化合物组合使用的上文提及的化合物中的任何一种。
[0553] 测试样本可以包括怀疑表达MBL酶的细菌，例如包括这种细菌的悬浮液的液体样本。
[0554] 该细菌可以表达任何MBL酶，例如，亚类B1、B2或B3酶。但是，在许多情况下，表达的酶为亚类B1，例如，IMP型,VIM型或NDM型酶。
[0555] 适当地，通式(I)的化合物典型地以10nM～10μM的浓度加入测试样本中。
[0556] 典型地，还提供对照样本，其与测试样本相同，对照样本中不加通式(I)的化合物。
[0557] 可以通过将检测用化合物加入测试样本中和对照样本中，并且检测测试和对照样本中观察到的水解程度的任何差异，确定样本中的MBL酶的存在和数量。
[0558] 例如，当pH指示剂用作检测水解的工具时，可以通过测试和对照样本的颜色差异确定MBL酶的存在。
[0559] 在本发明的另外的方面中，提供一种用于进行确定细菌是否表达MBL酶的方法的试剂盒，该试剂盒包括：
[0560] i.上文定义的通式(I)的化合物；
[0561] ii.含有β内酰胺环的检测用化合物；以及
[0562] iii.用于检测检测用化合物的β内酰胺环的水解的工具。
[0563] 适当地，可以在合适的容器中提供这些试剂。通式(I)的化合物可以为上文所述的化合物中的任何一种；并且检测用化合物和用于检测水解的工具适当地为确定细菌是否表达MBL酶的方法所用的上文所述的试剂。
[0564] 现在结合下面的实施例，对本发明进行更详细的描述。
[0565] 所合成的化合物
[0566] 表1和2陈列了实施例中所合成的化合物。
[0567] 表1-式(IA)的化合物，即，R1为H的通式(I)的化合物。
[0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576]
[0577]
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584] 表2-R1不为H的通式(I)的化合物。
[0585]
[0586]
[0587] 制备型HPLC条件：
[0588] 用水/乙腈(+0.1％甲酸)以60mL/min洗脱XSELECT CSH Prep C18OBD[(30x150mm),5μm)]柱或用水/乙腈(+0.1％甲酸)以18mL/min洗脱XSELECT CSH Prep C6Phenyl OBD[(19x250mm),5μm]柱，进行制备型HPLC。使用Agilent 6120系列单级四极杆质谱仪(Single Quadrupole Mass Spectrometer)或UV，二极管阵列(190-450nm)实现产品检测。
[0589] 分析用LC-MS条件：
[0590] 方法1
[0591] 柱：Acquity BEH C18,(2.1x100mm),1.7μm；流量0.4mL/min；
[0592] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0593] 梯度：T/％B 0.0/5,0.4/5,6.0/95,6.8/95,7.0/5。
[0594] 方法2
[0595] 柱：Phenomenex Luna C18(2),(4.6×30mm),3μm；流量2.0mL/min；
[0596] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0597] 梯度：T/％B 0.0/5,0.5/5,4.5/95,5.5/95,6.0/5。
[0598] 方法3
[0599] 柱：Phenomenex Luna C18(2),(4.6×30mm),3μm；流量2.0mL/min；
[0600] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0601] 梯度：T/％B 0.0/5,0.3/5,4.3/95,5.3/95,5.8/5,6.0/5。
[0602] 方法4
[0603] 柱：X-Bridge C18,(4.6x100mm),3.5μm；流量；
[0604] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0605] 梯度：T/％B 0/5,1/5,2/15,4.5/55,6/95,9.5/100,10.5/5,12/5。
[0606] 方法5
[0607] 柱：Acquity CSH-C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.4mL/min；
[0608] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0609] 梯度：T/％B 0/2,0.5/2,1.2/45,2.5/75,3.2/100,5.0/100,5.01/2。
[0610] 方法6
[0611] 柱：XBridge BEH C18(3.0x50mm),2.5μm；流量0.7mL/min；
[0612] 流动相A：0.05％TFA(aq)，B：含0.05％TFA的乙腈；
[0613] 梯度：T/％B 0/10,0.6/10,2/90,5/90,5.01/10。
[0614] 方法7
[0615] 柱：XBridge BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.5mL/min；
[0616] 流动相A：0.05％TFA(aq)，B：含0.05％TFA的乙腈；
[0617] 梯度：T/％B 0/10,0.6/10,2/90,5/90,5.01/10。
[0618] 方法8
[0619] 柱：XBridge C18(4.6x100mm),54μm；流量0.8mL/min；
[0620] 流动相A：0.1％TFA(aq)，B：乙腈；
[0621] 梯度：T/％B 0/10,2/10,4/80,6/80,7/98,10.0/98,10.1/10。
[0622] 方法9
[0623] 柱：Column:Kinetex C18(4.6x100mm),5μm；流量0.8mL/min；
[0624] 流动相A：0.1％TFA(aq)，B：乙腈；
[0625] 梯度：T/％B 0/2,2/2,5/80,7/98,12.0/98,12.1/2。
[0626] 方法10
[0627] 柱：XBridge C18(4.6x50mm),2.5μm；流量1.3mL/min；
[0628] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0629] 梯度：T/％B:0/5,0.5/5,1/15,3.3/98,5.2/98,5.5/5,6.0/5。
[0630] 方法11
[0631] 柱：XBridge C18(4.6x50mm),2.5μm；流量1.3mL/min；
[0632] 流动相A：5mM碳酸氢铵(aq)，B：100％乙腈；
[0633] 梯度：T/％B:0/5,0.5/5,1/15,3.3/98,5.2/98,5.5/5,6/5。
[0634] 方法12
[0635] 柱：Phenomenex Luna PFP(2)100A(4.6x150mm),5μm；流量1mL/min；
[0636] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.075％甲酸的乙腈；
[0637] 梯度：T/％B 0/5,0.5/5,8/95,10/95,10.1/5,11/5。
[0638] 方法13
[0639] 柱：Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.6mL/min；
[0640] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0641] 梯度：T/％B:0/3,0.4/3,3.2/98,3.8/98,4.2/3,4.5/3。
[0642] 方法14
[0643] 柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.5mL/min；
[0644] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0645] 梯度：T/％B:0/2,1.5/2,2/15,3/55,4/95,6/95,6.5/2,7/2。
[0646] 方法15
[0647] 柱：Xbridge C18(4.6x50mm),2.5μm；流量1.0mL/min；
[0648] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0649] 梯度：T/％B:0/5,1.0/5,3.5/85,4.5/100,7.5/100,7.51/5。
[0650] 方法16
[0651] 柱：Xterra MS C18(4.6x50mm),2.5μm；流量1.0mL/min；
[0652] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0653] 梯度：T/％B:0/5,1.5/5,4.6/85,6.0/98,8.0/98,8.1/5。
[0654] 方法17
[0655] 柱：Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.3mL/min；
[0656] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0657] 梯度：T％/B:0/3,2.5/98,5/98,5.1/3。
[0658] 方法18:
[0659] 柱：Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.8μm；流量0.4mL/min；
[0660] 流动相A：0.025％TFA(aq)，B：含0.025％TFA的乙腈；
[0661] 梯度：T/％B:0/2,0.8/2,2.0/45,3.0/75,3.5/100,5.0/100,5.1/2。
[0662] 方法19
[0663] 柱：Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.6mL/min；
[0664] 流动相A：0.05％TFA(aq)，B：乙腈；
[0665] 梯度：T/％B:0/3,0.2/3,1/35,2/98,3.8/98,3.9/3,4/3。
[0666] 方法20
[0667] 柱：Kinetexy C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.4mL/min；
[0668] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0669] 梯度：T/％B:0/2,0.5/2,1.5/45,2.5/75,3.2/100,4.0/100,5.0/100,5.1/2。
[0670] 方法21
[0671] 柱：Phenomenex kinetex C18(4.6x100mm),5μm；流量0.8mL/min；
[0672] 流动相A：10mM碳酸氢铵(aq)，B：乙腈；
[0673] 梯度：T/％B 0/10,0.5/10,1.8/55,3.5/100,6.8/100,8.0/10。
[0674] 方法22
[0675] 柱：X-Bridge C18(4.6x50mm),3.5μm；流量；
[0676] 流动相A：10mM碳酸铵(aq)，B：乙腈；
[0677] 梯度：T/％B:0/10,0.5/10,1.8/85,4.2/100,6.5/100,6.51/10。
[0678] 方法23
[0679] 柱：Xbridge C18(3.0x50mm),3.5μm；流量1.0mL/min；
[0680] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0681] 梯度：T/％B:0/10,3/50,5/90,9/90,9.1/10。
[0682] 方法24
[0683] 柱：X-bridge C18(4.6x75mm),3.5μm；流量0.8ml/min；
[0684] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0685] 梯度：T/％B:0/5,2.5/98,8.0/98,8.1/5。
[0686] 方法25
[0687] 柱：Acquity HSS T3C18(2.1x50mm),1.8μm；流量0.4mL/min；
[0688] 流动相A：含3.75mM乙酸铵的0.05％甲酸(aq)，B：含0.04％甲酸的乙腈；
[0689] 梯度：T％/B:0/2,0.5/2,1.2/45,2.2/75,3.5/100,5/100,5.01/2。
[0690] 方法26
[0691] 柱：BEH Phenyl(2.1x50mm),1.7μm；流量0.3mL/min；
[0692] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：乙腈；
[0693] 梯度：T/％B:0/3,3/98,7/98,5.1/3。
[0694] 方法27
[0695] 柱：X-Bridge C18(4.6x75mm),3.5μm；流量0.8mL/min；
[0696] 流动相A：含3.75mM乙酸铵的0.05％甲酸(aq)，B：含0.04％甲酸的乙腈；
[0697] 梯度：T/％B:0/5,1.5/5,3.5/98,8.0/98,8.1/5。
[0698] 方法28
[0699] 柱：Acquity BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.4mL/min；
[0700] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0701] 梯度：T/％B:0/2,0.8/2,2.0/45,3.0/75,3.5/1005.0/100,5.01/98。
[0702] 方法29
[0703] 柱：X-Select CSH C18(4.6x50mm),5μm；流量0.4mL/min；
[0704] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0705] 梯度：T/％B:0/5,1/5,2/75,4.5/100,6/100,6.51/5。
[0706] 方法30
[0707] 柱：X-Select C-18(4.6x50mm),3.5μm；流量0.8mL/min；
[0708] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：乙腈；
[0709] 梯度：T/％B:0/5,1/5,5/85,5.5/100,8.5/100,9.0/5。
[0710] 方法31
[0711] 柱：Acquity UPLC BEH(2.1x100mm),1.7μm；流量0.4mL/min；
[0712] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0713] 梯度：T/％B:0/5,0.8/5,2/45,3/75,3.5/95,4/100,5.5/100,6.01/5。
[0714] 方法32
[0715] 柱：BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.5mL/min；
[0716] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0717] 梯度：T/％B:0.0/3,0.2/3,1/35,2/98,3.85/98,3.9/3,4/3。
[0718] 方法33
[0719] 柱：X-Bridge C18(4.6x50mm),2.5μm；流量；
[0720] 流动相A：10mM碳酸氢铵(aq)，B：乙腈；
[0721] 梯度：T/％B:0/10,0.5/10,1.8/85,4.2/100,8/100,8.1/10。
[0722] 方法34
[0723] 柱：X-Bridge C18(4.6x50mm),3.5μm；流量；
[0724] 流动相A：3.75mM乙酸铵(aq)，B：含0.04％甲酸的乙腈；
[0725] 梯度：T/％B:0/10,0.5/10,1.8/85,4.2/100,8.0/100,8.01/10。
[0726] 方法35
[0727] 柱：X-Bridge C18(4.6x50mm),3.5μm；流量；
[0728] 流动相A：含3.75mM乙酸铵的0.05％甲酸(aq)，B：含0.04％甲酸的乙腈；梯度：T/％B:0/5,1.5/5,5.0/85,5.5/100,7.0/100,7.01/5。
[0729] 方法36
[0730] 柱：XBridge C18(4.6x100mm),3.5μm；流量1.0mL/min；
[0731] 流动相A：5mM乙酸铵(aq)，B：乙腈；
[0732] 梯度：T/％B:0/5,1/5,2/15,4.5/55,6/100,9.5/100,10.5/5,12/5。
[0733] 方法37
[0734] 柱：Acquity BEH C18(2.1x100mm),1.7μm；流量0.5mL/min；
[0735] 流动相A：含3.75mM乙酸铵的0.05％甲酸(aq)，B：含0.04％甲酸的乙腈；
[0736] 梯度：T/％B:0/3,0.2/3,1/35,2/98,3.85/98,3.90/3,4/3。
[0737] 方法38
[0738] 柱：Acquity UPLC BEH C18(2.1x50mm),1.7μm；流量0.6mL/min；
[0739] 流动相A：0.1％甲酸(aq)，B：含0.1％甲酸的乙腈；
[0740] 梯度：T％/B:0/5,0.5/5,1.7/35,4.0/95,5.2/95,5.21/5。
[0741] 1H NMR光谱
[0742] 使用氯仿作为参考标准(7.25ppm)在氘化的CDCl3或DMSO-d6溶液(以ppm报告)中，以300或400MHz获得1H NMR光谱。报告峰多重性时使用以下缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)、obs(模糊的)。当提供耦合常数时，以hertz(Hz)报告。
[0743] 缩写
[0744] 使用以下缩写：
[0745] DMF:二甲基甲酰胺
[0746] DMSO:二甲基亚砜
[0747] IMS:工业用甲基化酒精
[0748] NMP:N—甲基吡咯烷酮
[0749] DMA:二甲基乙酰胺
[0750] Pd2dba3:三(二亚苄基-丙酮)二钯(0)
[0751] TTBP:三叔丁基膦四氟硼酸
[0754] Pd(OAc)2:乙酸钯(Ⅱ)
[0755] PdCl2(dcpf):[1,1′-双(二-环己基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
[0756] DMAP:4-二甲氨基吡啶
[0757] NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
[0758] HATU:1-[双(二甲基胺)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]-吡啶-3-氧化六氟磷酸酯
[0759] TEA:三乙胺
[0760] DIPA:二异丙胺
[0761] NMM:N-甲基吗啉
[0762] TFA:三氟乙酸
[0763] TFAA:三氟乙酸酐
[0764] Xantphos:4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
[0765] Rt:保留时间
[0766] min:分钟
[0767] 在此没有对其合成进行描述的所有磺酰氯可从商业上获得或通过文献方法制备。
[0768] 实施例1：化合物93
[0769]
[0770] 在室温下用95％TFA(aq)(5mL)处理中间体1(107mg,0.218mmol)，并将混合物搅拌60分钟。在真空中除去溶剂并且通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物93(24.7mg)，为灰白色固体。
[0771] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.58(1H,d),8.55(1H,br s),8.05(1H,dd),6.98(1H,d),3.91(3H,s)LCMS(方法1)Rt 2.89min；m/z(M-H)-314
[0772] 中间体1
[0773]
[0774] 将中间体2(100mg,0.312mmol)和15-冠-5(0.1mL)溶解在干四氢呋喃(5mL)中。在室温下加入氢化钠(60％分散在油中；32mg,0.78mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入6-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(97mg,0.468mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯进行萃取。有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体1(107mg)，为黄色玻璃。
[0775] LCMS(方法2)Rt 3.95min；m/z(M+H)+492
[0776] 中间体2
[0777]
[0778] 在室温下大力搅拌叔丁醇钾(874mg，7.79mmol)的干四氢呋喃(10ml)悬浮液。滴加异氰基乙酸叔丁酯(1.0g,7.08mmol)的干四氢呋喃(5ml)溶液并在室温下将混合物搅拌10分钟。在室温下滴加4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(1.27g,7.08mmol)的干四氢呋喃(5mL)溶液。2小时后，将溶液倾入饱和NaHCO3溶液中并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体2(852mg)，为淡黄色固体。
[0779] 1H NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,m),7.73(1H,br s),7.31-7.23(2H,m),6.92-6.85(2H,m),4.35(2H,d),3.80(3H,s),1.61(9H,s)
[0780] LCMS(方法2)Rt 3.70min；m/z(M+H)+321。
[0781] 使用与实施例1所述类似的方法制备下面的化合物。合成化合物171时，用Boc保护二氢异吲哚氮。
[0782]
[0783] 实施例2：化合物61
[0784]
[0785] 将中间体3(55mg,0.144mmol)悬浮在甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)中。加入单水氢氧化锂(30mg,0.714mmol)的水(2mL)溶液，并将该混合物在50℃加热18小时。将混合物冷却至室温并在真空中除去溶剂。用水稀释残余物，并用1M盐酸酸化。过滤收集产物，用水洗涤并在真空下干燥，得到化合物61(39mg)，为灰白色固体。
[0786] 1H NMR(DMSO-d6)δ:9.07(1H,d),8.48(1H,s),8.39(1H,dd),8.07(1H,d)LCMS(方法1)Rt 3.30min；m/z(M-H)-352。
[0787] 中间体3
[0788]
[0789] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(172mg,1.0mmol)悬浮在吡啶(3mL)中。加入6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(330mg,1.35mmol)，并将混合物在50℃加热3小时。该混合物用水稀释并用乙酸乙酯进行萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂。用二乙醚磨碎固体，得到中间体3(59mg)，为灰白色固体。
[0790] 1H NMR(DMSO-d6)δ:9.20(1H,m),8.42-8.31(2H,m),7.84(1H,m),4.41(2H,q),1.40(3H,t)。
[0791] 实施例3：化合物13
[0792]
[0793] 将中间体4(340mg,0.821mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)和水(5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(86mg,2.053mmol)并搅拌18小时。在室温下加入单水氢氧化锂(52mg,1.24mmol)并搅拌16小时。在室温下加入单水氢氧化锂(52mg,1.24mmol)并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩，用水稀释，并用二乙醚洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用二乙醚洗涤并在真空下干燥，得到化合物13(106mg)，为棕色固体。
[0794] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.65-8.45(3H,m),8.15(1H,t),3.55-3.45(2H,m),3.40-3.30(2H,m)
[0795] LCMS(方法24)Rt 3.35min；m/z(M-H)-385。
[0796] 中间体4
[0797]
[0798] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯和三乙胺(1.02mL,7.265mmol)和三乙胺(1.02mL,7.265mmol)溶解在1,4-二氧六环(6mL)中。在室温下加入2-氯-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.3mL,1.744mmol)并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸溶液和水洗涤有机层。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。用正戊烷磨碎残余物，过滤收集产物并在真空下干燥，得到中间体4(340mg)。LCMS(方法26)Rt 2.63min；m/z(M+H)+
415。
415。
[0799] 使用与实施例2所述类似的方法制备下面的化合物。
[0800]
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805] 实施例4：化合物60
[0806]
[0807] 将中间体5(137mg,0.42mmol)溶解在甲醇(2mL)和四氢呋喃(8mL)中。加入单水氢氧化锂(176mg,4.2mmol)，并将该混合物在室温下搅拌19小时。在真空中除去溶剂并且残余物分隔在水和乙酸乙酯之间。用10％柠檬酸溶液将水溶液层酸化至pH 3，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物60(44.1mg)，为灰白色固体。
[0808] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.43(1H,s),7.40-7.33(2H,m),7.32-7.25(3H,m),4.83(1H,q),1.69(3H,d)LCMS(方法1)Rt 3.30min；m/z(M-H)-311。
[0809] 中间体5
[0810]
[0811] 将5-溴-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯(112mg,0.504mmol)，中间体6(112mg,0.605mmol)，Pd2dba3(46mg,0.05mmol)，xantphos(88mg,0.151mmol)，Cs2CO3(230mg,0.706mmol)和干二氧六环(5mL)的混合物在90℃，氮气下加热20小时。冷却至室温后，混合物分隔在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体5(137mg)，为棕色胶质。
[0812] LCMS(方法2)Rt 3.08min；m/z(M+H)+327。
[0813] 中间体6
[0814]
[0815] 将中间体7(309mg,1.2mmol)溶解于DMSO(2mL)中。在室温下滴加甲醇钠(在甲醇中的30％溶液；0.275mL,1.2mmol)并搅拌15分钟。在0℃滴加羟胺-O-磺酸(679mg,6.0mmol)和乙酸钠(375mg,4.56mmol)的水(5mL)溶液。将混合物温热至室温过夜。混合物分隔在乙酸乙酯和水之间，分离，并用乙酸乙酯萃取水溶液层。将合并的有机层用水，盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶垫过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体6(112mg)。
[0816] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.47-7.23(5H,m),6.76(2H,s),4.22(1H,q),1.63(3H,d)。
[0817] 中间体7
[0818]
[0819] 将1-甲基-3-亚磺基丙酸钠(282mg,1.62mmol)悬浮在DMSO(2.5mL)中。加入(1-溴乙基)苯(0.185mL,1.35mmol)，并在室温下将混合物搅拌18小时。将混合物倾入水中中并用二乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到中间体7(309mg)，为油。
[0820] 1H NMR(CDCl3)δ:7.50-7.33(5H,m),4.23(1H,q),3.68(3H,s),3.18-2.94(2H,m),2.83-2.56(2H,m),1.80(3H,d)。
[0821] 使用与实施例4所述类似的方法制备下面的化合物。
[0822] 通过首先制备外消旋材料，然后通过手性HPL分离，制备化合物168和169。化合物168是第一洗脱异构体而化合物169为第二洗脱异构体。
[0823]
[0824]
[0825] 实施例5：化合物70
[0826]
[0827] 中间体8(103mg,0.269mmol)悬浮在二氧六环(8mL)、IMS(2mL)和water(2mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(113mg,2.69mmol)并搅拌24小时。加入单水氢氧化锂(113mg,2.69mmol)并在70℃将混合物搅拌3小时。将混合物冷却至室温并且在真空中除去溶剂。用水稀释残余物，并且用10％柠檬酸溶液酸化至pH 3。过滤收集所形成的固体，用水洗涤并且在真空下干燥，得到化合物70(71mg)。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,s),7.09-7.02(2H,m),
6.83-6.77(1H,m),4.27(2H,t),3.28(2H,t),2.83(3H,s)LCMS(方法1)Rt:3.35min；m/z(M-H)-354。
6.83-6.77(1H,m),4.27(2H,t),3.28(2H,t),2.83(3H,s)LCMS(方法1)Rt:3.35min；m/z(M-H)-354。
[0828] 中间体8
[0829]
[0830] 将中间体9(192mg,0.405mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。在0℃加入浓硫酸(0.5mL)，并在室温下将混合物温热30分钟。混合物用二氯甲烷和水(1:1)稀释，并且用固体Na2CO3中和。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体8(103mg)。LCMS(方法2)Rt 3.35min；m/z(M+H)+384。
[0831] 中间体9
[0832]
[0833] 将中间体10(200mg,0.762mmol)和15-冠-5(0.02mL)溶解在干四氢呋喃(5mL)中。在0℃加入氢化钠(60％分散在矿物油中；43mg,1.07mmol)，并将混合物搅拌5分钟。加入4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-磺酰氯(226mg,0.914mmol)并且在室温下将混合物搅拌18小时。用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体
9(137mg)。
9(137mg)。
[0834] LCMS(方法2)Rt 3.76min；m/z(M+H)+474。
[0835] 中间体10
[0836]
[0837] 在室温下大力搅拌叔丁醇钾(20.7g,184mmol)的干四氢呋喃(500mL)悬浮液。在室温下滴加异氰基乙酸乙酯(19.0g,168mmol)并且将混合物搅拌10分钟。在室温下滴加异硫氰酸苄酯(25g,168mmol)并且将混合物搅拌2小时。混合物用冰乙酸中和并且在真空中浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中。用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层。有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-66％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体10(34.15g)，为棕色油。
[0838] 1H NMR(CDCl3)δ:7.89-7.74(2H,m),7.41-7.27(5H,m),4.45(2H,d),4.38(2H,q),1.41(3H,t)。使用与实施例5所述类似的方法制备下面的化合物。
[0839]
[0840] 实施例6：化合物114
[0841]
[0842] 在室温下用95％TFA(aq)(5mL)处理中间体11(158mg,0.332mmol)，并将混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物114(44.8mg)，为灰白色固体。
[0843] 1H NMR(DMSO-d6)δ:9.38(1H,s),9.33(1H,d),8.63-8.53(2H,d),8.22(1H,s),8.09(1H,d)LCMS(方法1)Rt 3.64min；m/z(M-H)-418。
[0844] 中间体11
[0845]
[0846] 将中间体12(113mg,0.428mmol)、中间体13(150mg,0.514mmol)、Pd2dba3(39mg,0.043mmol)、xantphos(74mg,0.128mmol)、Cs2CO3(195mg,0.6mmol)和干二氧六环(5mL)的混合物在90℃，氮气下加热20小时。混合物冷却至室温后，分隔在乙酸乙酯和10％柠檬酸溶液之间。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体11(158mg)。
[0847] LCMS(方法2)Rt 3.86min；m/z(M+H)+476。
[0848] 中间体12
[0849]
[0850] 将5-溴噻唑-4-羧酸(2.17g,10.4mmol)溶解在干二氧六环(170mL)中，并在100℃加热。滴加N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基乙缩醛(13.68g,67.28mmol)，并在100℃将混合物搅拌1小时。将混合物冷却至室温，并搅拌18小时。在真空中除去挥发性溶剂，并使残余物分隔在水和二乙醚之间。有机层用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-20％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体12(2.8g)，为黄色固体。
[0851] 1H NMR(CDCl3)δ:8.76(1H,s),1.63(9H,s)
[0852] LCMS(方法2)Rt 3.23min；m/z(M+H)+265。
[0853] 中间体13
[0854]
[0855] 氢氧化铵溶液(在水中占33％；10mL)冷却至0℃。滴加中间体14(785mg,2.52mmol)的丙酮(5mL)溶液，并将混合物搅拌15分钟。将混合物温热至室温并搅拌1小时。在真空中除去挥发性溶剂，并且使所得的固体分隔在乙酸乙酯和水之间。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体13(476mg)，为白色固体。
[0856] LCMS(方法2)Rt 2.67min；m/z(M+H)+293。
[0857] 中间体14
[0858]
[0859] 将中间体15(1.19g,5.58mmol)和氯磺酸(10mL)的混合物在90℃加热18小时。将混合物冷却至室温并且倾倒在冰/水上。用二氯甲烷萃取该混合物，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％二氯甲烷/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体14(1.2g)。
[0860] NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,d),8.65(1H,s),8.34-8.24(2H,m),7.90(1H,d)。
[0861] 中间体15
[0862]
[0863] 将5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.0g,8.85mmol)、吡唑(904mg,13.28mmol)、氧化铜(II)(63mg,0.443mmol)、水杨醛肟(243mg,1.77mmol)、Cs2CO3(4.62g,14.16mmol)和乙腈(15mL)的混合物在82℃，氮气下加热24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释混合物，过滤并在真空中浓缩至干燥。残余物用二氯甲烷萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-35％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体15(1.19g)，为白色固体。
[0864] LCMS(方法2)Rt 3.11min；m/z(M+H)+214。
[0865] 使用与实施例6所述类似的方法制备下面的化合物。
[0866]
[0867] 实施例7：化合物108
[0868]
[0869] 在室温下将中间体16(161mg,0.288mmol)与95％TFA(aq)(3mL)搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。用来自甲醇的二乙醚磨碎产物。过滤收集固体，用二乙醚洗涤，并且真空下干燥，得到化合物108(75.7mg)，为白色固体。
[0870] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.55(1H,s),7.90-7.83(2H,m),7.70-7.63(2H,m),4.22(2H,s),3.99-3.94(2H,m),3.81-3.76(2H,m)LCMS(方法1)Rt 2.50min；m/z(M-H)-382。
[0871] 中间体16
[0872]
[0873] 将中间体17(200mg,0.371mmol)、吗啉-3-酮(45mg,0.445mmol)、Pd2dba3(4mg,0.004mmol)、xantphos(7mg,0.011mmol)、Cs2CO3(170mg,0.519mmol)和干二氧六环(5mL)的混合物在100℃，氮气下加热20小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，过滤以除去无机残余物，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-1％甲醇/乙酸乙酯洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体16(161mg)，为黄色玻璃。
[0874] LCMS(方法2)Rt 3.49min；m/z(M+H)+560。
[0875] 中间体17
[0876]
[0877] 将中间体2(2.0g,6.24mmol)溶解在干四氢呋喃(60mL)中。在室温下加入氢化钠(60％分散在油中；325mg,8.11mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入4-溴苯磺酰氯(2.4g,9.36mmol)，并在室温下将混合物搅拌20小时。加入水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用
10-25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体17(2.02g)。
10-25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体17(2.02g)。
[0878] LCMS(方法2)Rt 3.95min；m/z(M+H)+492。
[0879] 使用与实施例7所述类似的方法制备下面的化合物。
[0880]
[0881]
[0882] 实施例8：化合物116
[0883]
[0884] 用95％TFA(aq)(4mL)处理中间体18(132mg,0.251mmol)，并在室温下将混合物搅拌90分钟。在真空中除去溶剂并且在甲醇中对残余物进行声处理。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物116(6.5mg)。
[0885] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.43(1H,br s),8.16(2H,s),7.81-7.73(4H,m)
[0886] LCMS(方法1)Rt 2.77min；m/z(M-H)-349。
[0887] 中间体18
[0888]
[0889] 将中间体17(200mg,0.371mmol)、1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(132mg,0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg,0.019mmol)、Cs2CO3(169mg,0.519mmol),二氧六环(4mL)和water(1mL)的混合物在90℃加热18小时。用乙酸乙酯稀释混合物。有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-
100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体18(1.19g)，为白色固体。
100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体18(1.19g)，为白色固体。
[0890] LCMS(方法2)Rt 3.51min；m/z(M+H)+527。
[0891] 使用与实施例8所述类似的方法制备下面的化合物。使用1-N-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶
[0892] (1-N-Boc-4-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridine)，随后在TFA去保护之前进行氢化反应，制备化合物118。
[0893]
[0894] 实施例9：化合物138
[0895]
[0896] 用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体19(136mg,0.25mmol)，并在室温下将混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。残余物用二乙醚/戊烷磨碎并且通过反相HPLC纯化固体。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物138(47.3mg)，为白色固体。
[0897] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,s),8.42(1H,d),7.76(1H,dd),6.88(1H,d),3.66-3.59(4H,m),1.66-1.57(2H,m),1.56-1.46(4H,m)LCMS(方法1)Rt 3.52min；m/z(M-H)-367。
[0898] 中间体19
[0899]
[0900] 将中间体20(125mg,0.252mmol)、哌啶(0.289mL,2.92mmol)和乙腈(2mL)的混合物通过微波辐射在100℃加热10分钟。在真空中除去溶剂并且通过在二氧化硅上进行层析用5-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体19(136mg)，为无色油。
[0901] LCMS(方法4)Rt 4.23min；m/z(M+H)+545。
[0902] 中间体20
[0903]
[0904] 将中间体2(1.2g,3.73mmol)和15-冠-5(0.1mL)溶解在干四氢呋喃(50mL)中。在室温下加入氢化钠(60％分散在油中；224mg,5.6mmol)，并将混合物搅拌30分钟。加入2-氯吡啶-5-磺酰氯(950mg,4.48mmol)，并在室温下将混合物搅拌20小时。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体20(1.1g)，为橙色固体。
[0905] LCMS(方法2)Rt 4.00min；m/z(M+H)+496。
[0906] 使用与实施例9所述类似的方法制备下面的化合物。使用合适的单个Boc保护的二胺制备化合物157、162、164、154、161、158和159。
[0907]
[0908] 实施例10：化合物141
[0909]
[0910] 用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体21(116mg,0.224mmol)，并在室温下将混合物搅拌1小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。用通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分通过冻干除去溶剂。接着在甲醇中对残余物进行声处理，过滤，并且真空下干燥，得到化合物141(19.1mg)，为灰白色固体。
[0911] 1H NMR(DMSO-d6)δ:10.96(1H,s),8.65(1H,m),8.57(1H,br s),8.22-8.11(2H,m),2.12(3H,s)LCMS(方法1)Rt 2.42min；m/z(M-H)-341。
[0912] 中间体21
[0913]
[0914] 将中间体20(125mg,0.252mmol)、乙酰胺(18mg,0.302mmol)、Pd2dba3(2mg,0.0025mmol)、xantphos(5mg,0.0076mmol)、Cs2CO3(115mg,0.353mmol)和干二氧六环(5mL)的混合物在100℃，氮气下加热20小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-5％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体21(116mg)，为橙色玻璃。
[0915] LCMS(方法2)Rt 3.49min；m/z(M+H)+519。
[0916] 实施例11：化合物106
[0917]
[0918] 用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体22(66mg,0.121mmol)，并在室温下将混合物搅拌1小时。在真空中除去溶剂，并且残余物用二乙醚进行声处理。在二乙醚中保持18小时后，过滤分离沉淀物，并在真空下干燥，得到化合物106(20mg)，为灰白色固体。
[0919] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.56(1H,s),6.92-6.84(2H,m),6.52-6.42(2H,m),3.68-3.62(2H,m),3.53-3.48(2H,m),3.24-3.18(2H,m),2.65-2.59(2H,m),1.85-1.77(2H,m)LCMS(方法1)Rt 3.95min；m/z(M-H)-366。
[0920] 中间体22
[0921]
[0922] 将中间体23(100mg,0.243mmol)、1,2,3,4-四氢-喹啉(65mg,0.488mmol)和含DMAP(32mg,0.243mmol)的正丙醇的混合物在90℃加热48小时。在真空中除去溶剂至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体22(66mg)，为胶质。
[0923] 1H NMR(CDCl3)δ:8.57(1H,s),7.16-7.01(3H,m),6.98-6.92(1H,m),6.82-6.75(2H,m),6.66-6.57(2H,m),4.88(2H,s),3.92-3.83(2H,m),3.77(3H,s),3.46-3.38(2H,m),3.33-3.26(2H,m),2.78-2.69(2H,m),2.00-1.90(2H,m),1.65(9H,s)。
[0924] 中间体23
[0925]
[0926] 将中间体2(1.0g,3.12mmol)和15-冠-5(690mg,3.12mmol)溶解在干四氢呋喃(30mL)中。在室温下加入氢化钠(60％分散在油中；245mg,6.14mmol)，并将混合物搅拌10分钟。在室温下加入2-氯乙烷磺酰氯(760mg,4.69mmol)，并将混合物搅拌4小时。混合物用10％柠檬酸溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。
合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体23(360mg)，为黄色玻璃。
合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体23(360mg)，为黄色玻璃。
[0927] 1H NMR(CDCl3)δ:8.57(1H,s),7.19-7.11(2H,m),6.84-6.76(2H,m),6.70-6.57(1H,m),6.22(1H,d),5.98(1H,d),4.83(2H,s),3.78(3H,s),1.65(9H,s)。
[0928] 使用与实施例11所述类似的方法制备下面的化合物。用苯胺处理中间体23，随后用乙酰氯进行处理，制备化合物107。
[0929]
[0930] 实施例12：化合物76
[0931]
[0932] 将中间体24(183mg,0.56mmol)溶解在干四氢呋喃(6mL)和甲醇(3mL)中。在室温下加入氢氧化锂(2M；1.5mL,3.0mmol)，并在55℃将混合物加热6小时。将混合物冷却至室温并搅拌18小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取。水溶液层用1M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分冻干，得到中间体106(31.2mg)，为白色固体。
[0933] 1H NMR(DMSO-d6)δ:10.53(1H,s),8.57(1H,s),7.30-7.23(2H,m),7.15-7.10(2H,-m),7.09-7.03(1H,m)LCMS(方法1)Rt 2.93min；m/z(M-H)298。
[0934] 中间体24
[0935]
[0936] 将中间体25(1.12g,5.84mmol)和5-氨基噻唑-4-羧酸乙酯(0.9g,5.84mmol)合并在甲苯(25mL)中。在60℃，氮气氛围下，将混合物搅拌1小时，然后在室温下搅拌18小时。使混合物分隔在1M盐酸和乙酸乙酯之间，并且使层分离。用乙酸乙酯萃取水溶液层，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-70％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体24(298mg)，为霜状固体。
[0937] LCMS(方法2)Rt 3.09min；m/z(M+H)+328。
[0938] 中间体25
[0939]
[0940] 将中间体26(1.77g,9.1mmol)和五氯化磷(1.70g,8.2mmol)合并于甲苯(20mL)中。在氮气回流下将混合物搅拌4小时。冷却至室温后，过滤除去固体。滤液在真空中浓缩至干燥，得到中间体25(1.12g)，为黄色油，其可以在不进行进一步的纯化的情况下使用。
[0941] 中间体26
[0942]
[0943] 将苯胺(2.28mL,25mmol)和TEA(35mL,250mmol)溶解在氯仿(50mL)中。在-5℃滴加氯磺酸(1.45mL,25mmol)并将混合物搅拌10分钟。在真空中浓缩混合物，并且将固体溶解在氢氧化钠溶液(1M；75mL,75mmol)中。在真空中将混合物浓缩至干燥。产物从热乙醇中再结晶，过滤收集并在真空下干燥，得到中间体26(2.78g)，为白色固体。
[0944] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.07-6.90(4H,m),6.61-6.50(1H,m)。
[0945] 使用与实施例12所述类似的方法制备下面的化合物。
[0946]
[0947] 实施例13：化合物75
[0948]
[0949] 将中间体27(0.195mg,0.61mmol)溶解在四氢呋喃(3.6mL)和甲醇(1.8mL)中。在室温下加入氢氧化锂(2M；0.9mL,1.8mmol)，并在氮气下将该混合物加热至40℃，保持17小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶解于水中，并用乙酸乙酯萃取。水溶液层用1M盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且在真空中浓缩至水体积最小。过滤收集产物，并在真空下干燥，得到化合物75(37.6mg)，为白色固体。
[0950] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.60(1H,s),3.17-3.10(4H,m),1.55-1.39(6H,m)
[0951] LCMS(方法1)Rt 3.20min；m/z(M-H)-290。
[0952] 中间体27
[0953]
[0954] 将中间体28(1.01g,6.15mmol)、5-溴噻唑-4-羧酸乙酯(0.48g,2.03mmol)、Pd2dba3(186mg,0.2mmol)、xantphos(353mg,0.61mmol)、Cs2CO3(3.31g,10.2mmol)和干二氧六环(15mL)的混合物在100℃，氩气下加热17小时。在真空中浓缩混合物，并使其分隔在水和乙酸乙酯之间。水溶液层用1M盐酸酸化，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空中浓缩除去溶剂，得到中间体27(202mg)，为黄色固体。
[0955] LCMS(方法2)Rt 3.28min；m/z(M+H)+320
[0956] 中间体28
[0957]
[0958] 将哌啶(2.05mL,20mmol)和硫酰胺(1.92g,20mmol)溶解在二氧六环(20mL)中。将混合物回流加热15小时，接着在真空中浓缩至干燥。通过从稀盐酸中过滤，收集固体，用水洗涤，并且在真空下干燥，得到中间体28(1.64g)，为灰白色固体。
[0959] 1H NMR(DMSO-d6)δ:6.63(2H,s),3.01-2.84(4H,m),1.63-1.49(4H,m),1.48-1.35(2H,m)。
[0960] 使用与实施例13所述类似的方法制备下面的化合物。
[0961]
[0962] 实施例14：化合物170
[0963]
[0964] 用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体29(49mg,0.138mmol)，并在室温下将混合物搅拌3小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。用通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物170(5.2mg)，为灰白色固体。
[0965] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.65-8.53(2H,m),8.33(1H,s),7.98-7.91(1H,m),7.58-7.50-(1H,m),4.70(2H,s)LCMS(方法1)Rt 1.49min；m/z(M-H)298。
[0966] 中间体29
[0967]
[0968] 将中间体30(212mg,1.23mmol)、Pd2dba3(47mg,0.051mmol)、xantphos(89mg,0.154mmol)、Cs2CO3(468mg,1.44mmol)和含中间体12(1.0mmol)的干二氧六环(5mL)的混合物在90℃，氮气下加热18小时。混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，纯化产物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体29(49mg)。
[0969] LCMS(方法3)Rt 2.60min；m/z(M+H)+356。
[0970] 中间体30
[0971]
[0972] 在室温下用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体31(515mg,1.76mmol)，并在60℃将混合物加热2小时。在真空中除去溶剂，并且残余物与甲苯共沸至干燥。用二乙醚磨碎产物，过滤收集，并在真空下干燥，得到化合物30(212mg)，为灰白色固体。
[0973] LCMS(方法2)Rt 0.34min；m/z(M+H)+173。
[0974] 中间体31
[0975]
[0976] 将中间体32(500mg,1.91mmol)溶解在NMP(5mL)中。在室温下加入甲氧基苄胺(1.25mL,9.55mmol)，并且将混合物加热至130℃，保持18小时。用二乙醚稀释混合物并且用水洗涤。水溶液层用乙酸乙酯萃取，并且合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体31(515mg)，为黄色固体。
[0977] LCMS(方法2)Rt 2.04min；m/z(M+H)+293。
[0978] 中间体32
[0979]
[0980] 将中间体33(718mg,2.24mmol)溶解在甲醇(10mL)中。在室温下加入氢氧化钠溶液(11.2mL,11.2mmol)，并在50℃将该混合物加热30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。有机层用盐水洗涤，并且用乙酸乙酯萃取合并的水溶液层。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到中间体32(500mg)。
[0981] LCMS(方法2)Rt 2.20min；m/z(M+H)+263。
[0982] 中间体33
[0983]
[0984] 在室温下合并中间体34(500mg,2.06mmol)、Pd(PPh3)4(73mg,0.063mmol)、氢化钠(60％分散在油中；190mg,4.74mmol)、3-溴吡啶(250mg,1.58mmol)和干二氧六环(15mL)，并在氮气下加热至70℃，保持18小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体33(358mg)。
[0985] LCMS(方法2)Rt 2.76min；m/z(M+H)+321
[0986] 中间体34
[0987]
[0988] 将N-甲基苯胺(4.1g,34.28mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中。在0℃滴加2-(氯磺酰)乙酸甲酯(3.3g,19.12mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。允许将混合物温热至室温并搅拌18小时。用二氯甲烷稀释混合物。用水，1N盐酸溶液和盐水洗涤有机层。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-40％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体34(4.47g)。
[0989] 1H NMR(CDCl3)δ:7.52-7.28(5H,m),3.96(2H,s),3.79(3H,s),3.41(3H,s)。
[0990] 实施例15：化合物151
[0991]
[0992] 在室温下用95％TFA(aq)(2mL)处理中间体35(20mg,0.0409mmol)，并将混合物搅拌1小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物151(8mg)，为灰白色固体。
[0993] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.68(1H,s),8.61(1H,d),8.44(1H,s),8.15(1H,d),7.66(1H,dd),3.63(2H,t),3.15(2H,t)(1001329)
[0994] LCMS(方法1)Rt 1.41min；m/z(M-H)-312。
[0995] 中间体35
[0996]
[0997] 将中间体36(90mg,0.18mmol)溶解在乙醇(5mL)中。加入Pd(OH)2(20％碳载,10mg)，并且在氢气氛围，室温下，将混合物搅拌24小时。加入另外的Pd(OH)2(20％碳载,
10mg)，并且在氢气氛围下，将混合物搅拌24小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体35(20mg)。
10mg)，并且在氢气氛围下，将混合物搅拌24小时。过滤反应混合物，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体35(20mg)。
[0998] LCMS(方法3)Rt 2.69min；m/z(M+H)+490。
[0999] 中间体36
[1000]
[1001] 将中间体23(164mg,0.4mmol)、3-溴吡啶(76mg,0.48mmol)、TTBP(26mg,0.08mmol)、Pd2dba3(37mg,0.04mmol)、N,N-二环己基甲基胺(156mg,0.8mmol)和二氧六环(4mL)的混合物通过微波辐射在110℃加热1小时，接着热回流6小时。用乙酸乙酯稀释该混合物。有机层用水，盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体36(100mg)，为胶质。
[1002] 1H NMR(CDCl3)δ:8.71(1H,d),8.64(1H,dd),8.59(1H,s),7.77(1H,dt),7.41-7.30(2H,m),7.20-7.13(2H,m),6.99(1H,d),6.84-6.76(2H,m),4.87(2H,s),3.77(3H,s),
1.56(9H,s)。
1.56(9H,s)。
[1003] 实施例16：化合物165
[1004]
[1005] 用95％TFA(aq)(10mL)处理中间体37(165mg,0.248mmol)，并在室温下将混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物165(11mg)，为灰白色固体。
[1006] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.81(1H,d),8.10(1H,s),8.03(1H,dd),7.40(1H,d),3.40-3.10(2H,obs),3.09-2.92(3H,m),2.03-1.92(2H,m),1.92-1.78(2H,m)
[1007] LCMS(方法1)Rt 1.85min；m/z(M-H)-367。
[1008] 中间体37
[1009]
[1010] 将中间体38(200mg,0.312mmol)溶解在乙醇(4mL)中。加入Pd(OH)2(20％碳载,25mg)，并且在氢气氛围，室温下，将混合物搅拌24小时。加入另外的Pd(OH)2(20％碳载,
25mg)，并且在氢气氛围下，将混合物搅拌3天。过滤反应混合物，并在真空中浓缩至干燥，得到中间体37(180mg)。
25mg)，并且在氢气氛围下，将混合物搅拌3天。过滤反应混合物，并在真空中浓缩至干燥，得到中间体37(180mg)。
[1011] 1H NMR(CDCl3)δ:8.87(1H,d),8.58(1H,s),7.92(1H,dd),7.28-7.21(1H,obs),7.14-7.06(2H,m),6.80-6.73(2H,m),4.92(2H,s),4.37-4.16(2H,m),3.77(3H,s),2.99-
2.74(3H,m),1.98-1.82(2H,m),1.80-1.63(2H,m),1.48(9H,s)。
2.74(3H,m),1.98-1.82(2H,m),1.80-1.63(2H,m),1.48(9H,s)。
[1012] 中间体38
[1013]
[1014] 将中间体20(300mg,0.606mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(225mg,0.727mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(25mg,0.0303mmol)、Cs2CO3(276mg,0.0848mmol)、二氧六环(6mL)和水(1mL)的混合物在95℃加热10小时。加入N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(225mg,0.727mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(25mg,0.0303mmol)，并在95℃将混合物加热18小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体38(1.19g)，为黄色胶质。
[1015] 1H NMR(CDCl3)δ:8.86(1H,d),8.58(1H,s),7.93(1H,dd),7.43(1H,d),7.15-7.08(2H,m),6.83-6.74(3H,m),4.92(2H,s),4.21-4.15(2H,m),3.77(3H,s),3.69-3.60(2H,m),2.68-2.59(2H,m),1.50(9H,s)。
[1016] 实施例17：化合物156
[1017]
[1018] 在室温下用95％TFA(aq)(1.5mL)处理中间体39(55mg,0.104mmol)，并将混合物搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且残余物与甲苯共沸至干燥。残余物用甲醇磨碎并且通过反相HPLC纯化固体。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物156(15mg)，为白色固体。
[1019] 1H NMR(DMSO-d6)δ:9.96(1H,s),8.40(1H,s),7.50(2H,d),7.20(2H,d),4.60(2H,s),2.03(3H,s)LCMS(方法1)Rt 2.46min；m/z(M-H)-354。
[1020] 中间体39
[1021]
[1022] 在100℃，氩气下将中间体40(298mg,0.538mmol)、乙酰胺(38.2mg,0.646mmol)、Pd2dba3(9.9mg,0.0108mmol)、xantphos(18.7mg,0.0323mmol)、Cs2CO3(246mg,0.754mmol)和干二氧六环(7.3mL)的混合物在100℃，氩气下加热19小时。过滤混合物，并且用二氧六环、乙酸乙酯和少量的水洗涤固体。在真空中浓缩滤液至干燥，用乙酸乙酯稀释，并用0.25M盐酸洗涤。水溶液层用乙酸乙酯洗涤，并且合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-40％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体39(55mg)，为黄色玻璃。
[1023] LCMS(方法3)Rt 3.11min；m/z(M+H)+532。
[1024] 中间体40
[1025]
[1026] 在氮气下，将氢化钠(60％分散在油中；73mg,1.83mmol)悬浮在干四氢呋喃(1.8mL)中。在室温下加入中间体2(450mg,1.404mmol)的干四氢呋喃(7.2mL)溶液，并且将混合物搅拌30分钟。加入(4-溴苯基)甲烷磺酰氯(492mg,1.83mmol)的干四氢呋喃(1.8mL)溶液，并且在室温下将混合物搅拌72小时。在0℃将水加入反应混合物中，并且用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-40％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体40(298mg)，为黄色固体。
[1027] LCMS(方法3)Rt 4.14min；m/z(M+H)+553。
[1028] 实施例18：化合物172
[1029]
[1030] 将Boc-D-α-苯基甘氨酸(104mg,0.41mmol)和HATU(115mg,0.3mmol)溶解于DMA(1.5mL)中，并且在室温下搅拌15分钟。在室温下加入中间体41(150mg,0.28mmol)和NMM(56mg,0.55mmol)的DMA(1.5mL)溶液，并且搅拌15小时。用水和乙酸乙酯稀释该溶液。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。在室温下用95％TFA(aq)(5mL)处理残余物并搅拌2小时。在真空中除去溶解并且用乙酸乙酯磨碎残余物。通过反相HPLC纯化固体。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物172(35mg)，为白色固体。
[1031] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.51(3H,br s),8.09(1H,d),7.68(1H,d),7.59(1H,d),7.55-7.44(5H,m),7.30(1H,d),7.04(1H,d),5.67-5.54(1H,m),4.59-4.50(1H,m),3.97-3.75(1H,m),3.15-3.04(1H,m),2.85-2.63(3H,m),1.89-1.69(1H,m),1.65-1.39(1H,m),1.37-
1.16(1H,m)LCMS(方法1)Rt2.65min；m/z(M-H)-499。
1.16(1H,m)LCMS(方法1)Rt2.65min；m/z(M-H)-499。
[1032] 中间体41
[1033]
[1034] 将中间体42(5.19g,8.1mmol)溶解于甲醇(50mL)和四氢呋喃(30mL)中。在室温下加入碳酸钾(5.6g,40.5mmol)的水(15mL)溶液，并搅拌1.5小时。混合物在真空中浓缩，用水稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析甲醇/二氯甲烷中的0-10％2M NH3洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分，通过真空蒸发除去溶剂，并用二乙醚磨碎固体，得到中间体41(2.60g)。
[1035] 1H NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,s),7.68(2H,d),7.32(2H,d),7.10(2H,d),6.76(2H,d),4.88(2H,s),3.76(3H,s),3.26-3.15(2H,m),2.81-2.61(3H,m),1.87-1.76(2H,m),1.72-1.54(3H,m),1.49(9H,s)。
[1036] 中间体42
[1037]
[1038] 将中间体2(3.26g,10.21mmol)和15-冠-5(224mg,1.02mmol)溶解在干四氢呋喃(90mL)中。在室温下加入氢化钠(60％分散在矿物油中；610mg,15.31mmol)，并将混合物搅拌10分钟。加入中间体43(4.0g,11.23mmol)并且在室温下将混合物搅拌1小时。将混合物倾入10％柠檬酸溶液中并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-100％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体42(5.19g)，为黄色固体。
[1039] 1H NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,s),7.71(2H,d),7.30(2H,d),7.10(2H,d),6.76(2H,d),4.88(2H,s),4.79-4.66(1H,m),4.23-4.11(1H,m),3.76(3H,s),3.33-3.18(1H,m),2.97-2.79(2H,m),2.03-1.92(2H,m),1.81-1.62(2H,m),1.49(9H,s)。
[1040] 中间体43
[1041]
[1042] 将氯磺酸(19.63g.167.8mmol)冷却至0℃。滴加中间体44(5.75g,22.37mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，并且在相同的温度下将混合物搅拌1小时。在室温下将混合物搅拌2小时，接着倾入水中，用硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯萃取滤液。有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-40％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体43(3.27g)。
[1043] 1H NMR(CDCl3)δ:8.01(2H,d),7.46(2H,d),4.80-4.70(1H,m),4.25-4.13(1H,m),3.34-3.21(1H,m),3.04-2.82(2H,m),2.09-1.96(2H,m),1.84-1.66(2H,m)。
[1044] 中间体44
[1045]
[1046] 将4-苯基哌啶(2.86g,17.76mmol)和TEA(2.47mL,17.76mmol)溶液于二氯甲烷(40mL)中，并冷却至-78℃。滴加TFAA(2.46mL,17.76mmol)，并将混合物在30分钟内温热至室温。混合物用水稀释，并且有机层用Na2SO4干燥、过滤并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-40％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体44(3.76g)，为白色固体。
[1047] 1H NMR(CDCl3)δ:7.39-7.12(5H,m),4.76-4.62(1H,m),4.21-4.06(1H,m),3.32-3.16(1H,m),2.94-2.72(2H,m),2.06-1.90(2H,m),1.82-1.61(2H,m)。
[1048] 使用与实施例18所述类似的方法制备下面的化合物。
[1049]
[1050] 实施例19：化合物102
[1051]
[1052] 将中间体45(110mg,0.29mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1mL)中。在室温下加入氢氧化锂溶液(2M；0.73mL,1.47mmol)，并搅拌3小时。将该混合物在40℃加热17小时。用四氢呋喃稀释混合物，并过滤收集所形成的固体且将其溶解于水中。用1M盐酸酸化该溶液并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥，得到化合物102(68mg)，为白色固体。
[1053] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.52-7.42(2H,m),7.41-7.28(2H,m),4.82(2H,s),2.48(3H,s)LCMS(方法1)Rt 3.46min；m/z(M-H)-345。
[1054] 中间体45
[1055]
[1056] 将中间体46(200mg,0.8mmol)、(2-氯苯基)-甲烷磺酰胺(160mg,0.8mmol)、Pd2dba3(37mg,0.04mmol)、xantphos(69mg,0.12mmol)、Cs2CO3(780mg,2.4mmol)和干二氧六环(4mL)的混合物在80℃，氩气下加热20小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。水溶液层用1M盐酸酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-60％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体45(116mg)，为霜状固体。
[1057] LCMS(方法2)Rt 3.44min；m/z(M+H)+375。
[1058] 中间体46
[1059]
[1060] 将2-甲基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯[6436-59-5](5.0g,29.2mmol)溶解于乙腈(50mL)中。在室温下加入NBS(5.7g,32.03mmol)并且将混合物回流加热2小时。加入NBS(2.5g,14.05mmol)并且将混合物回流加热2小时。加入NBS(2.5g,14.05mmol)并且将混合物回流加热18小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，并且用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体46(1.58g)，为霜状固体。
[1061] LCMS(方法2)Rt 2.88min；m/z(M+H)+250/252。
[1062] 实施例20：化合物96
[1063]
[1064] 将中间体47(100mg,0.23mmol)溶解在四氢呋喃(2.4mL)和甲醇(0.8mL)中。在室温下加入氢氧化锂溶液(2M；0.58mL,1.17mmol)，并将混合物搅拌5小时。在40℃将混合物加热2小时。混合物用饱和柠檬酸溶液酸化，并且用乙酸乙酯萃取。洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到化合物96(24.6mg)，为灰白色固体。
[1065] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.43-7.38(1H,m),7.33-7.28(1H,m),7.25-7.18(2H,m),4.40(2H,s)LCMS(方法1)Rt 4.38min；m/z(M-H)-399。
[1066] 中间体47
[1067]
[1068] 将(2-氯苯基)-甲烷磺酰胺(150mg,0.73mmol)、中间体48(180mg,0.59mmol)、Pd2dba3(27mg,0.03mmol)、xantphos(51mg,0.089mmol)、Cs2CO3(580mg,1.8mmol)和干二氧六环(3mL)的混合物在80℃，氩气下加热20小时。混合物用饱和柠檬酸溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-20％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去-
溶剂，得到中间体47(103mg)，为黄褐色固体。LCMS(方法2)Rt 4.35min；m/z(M+H)427。
溶剂，得到中间体47(103mg)，为黄褐色固体。LCMS(方法2)Rt 4.35min；m/z(M+H)427。
[1069] 中间体48
[1070]
[1071] 将DIPA(0.35mL,2.5mmol)溶解于干四氢呋喃(5mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。经5分钟加入正丁基锂(在己烷中为1.6M；1.56mL,2.5mmol)，并搅拌2分钟。将溶液温热至温室，接着冷却至-78℃。经5分钟加入2-(三氟甲基)噻唑-4-羧酸乙酯[133046-46-5](450mg,
2.0mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液，并在相同温度下搅拌45分钟。在5分钟内加入1,2-二溴四氯乙烷(980mg,3.0mmol)的干四氢呋喃(3mL)溶液并经2小时加温至室温。用饱和氯化铵溶液使反应淬灭。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。
合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体48(250mg)，为灰白色固体。
2.0mmol)的干四氢呋喃(4mL)溶液，并在相同温度下搅拌45分钟。在5分钟内加入1,2-二溴四氯乙烷(980mg,3.0mmol)的干四氢呋喃(3mL)溶液并经2小时加温至室温。用饱和氯化铵溶液使反应淬灭。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-25％乙酸乙酯/环己烷洗脱，纯化残余物。
合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体48(250mg)，为灰白色固体。
[1072] 1H NMR(CDCl3)δ:4.47(2H,q),1.44(3H,t)。
[1073] 实施例21：化合物49
[1074]
[1075] 将中间体49(60mg,0.15mmol)溶解在四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(38mg,0.9mmol)并将混合物搅拌72小时。混合物在真空中浓缩，用水稀释，并用二乙醚洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用正戊烷洗涤并在真空下干燥，得到化合物49(16mg)，为灰白色固体。
[1076] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.30(1H,s),7.60-7.50(2H,m),7.35-7.25(1H,m),7.56(1H,t),4.58(2H,s)LCMS(方法24)Rt 3.20min；m/z(M-H)-365。
[1077] 中间体49
[1078]
[1079] 在氩气下将氢化钠(60％分散在油中；52mg,1.3mmol)悬浮在干四氢呋喃(10mL)中。在0℃加入5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(150mg,0.87mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。在0℃加入3,4-二氯苄基磺酰氯(214mg,0.87mmol)，并在室温下将混合物搅拌3小时。混合物用饱和氯化铵溶液稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。有机层用1N盐酸溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体49(130mg)，为浅棕色固体。
[1080] LCMS(方法20)Rt:2.46min；m/z(M+H)+395。
[1081] 使用与实施例21所述类似的方法制备下面的化合物。
[1082]
[1083]
[1084] 实施例22：化合物52
[1085]
[1086] 将5-氨基-2-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(150mg,0.806mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中。在室温下加入吡啶(0.195mL,2.42mmol)。在室温下加入苯磺酰氯(171mg,0.967mmol)，并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(101mg,2.41mmol)，并搅拌12小时。在真空中浓缩混合物，并用水稀释。用1N盐酸溶液酸化混合物。过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物52(28mg)。
[1087] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.85-7.75(2H,m),7.70-7.62(1H,m),7.62–7.54(2H,m),2.75(3H,obs)
[1088] LCMS(方法30)Rt 4.63min；m/z(M-H)-297。
[1089] 使用与实施例22所述类似的方法制备下面的化合物。
[1090]
[1091] 实施例23：化合物56
[1092]
[1093] 将中间体50(60mg,0.149mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(25mg,0.596mmol)，并搅拌48小时。混合物在真空中浓缩并用水稀释。用1N盐酸溶液酸化混合物。过滤收集产物，用正戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到化合物56(35mg)，为灰白色固体。
[1094] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.20(1H,s)
[1095] LCMS(方法33)Rt 1.72min；m/z(M+H)+373。
[1096] 中间体50
[1097]
[1098] 在氮气下，将氢化钠(60％分散在油中；48mg,1.21mmol)悬浮在干四氢呋喃(5mL)中。在0℃加入5-氨基-2-甲基-噻唑-4-羧酸乙酯(150mg,0.806mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。在0℃加入2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯(243mg,0.967mmol)，并且在室温下将混合物搅拌4小时。在0℃将水加入反应混合物中，并且在真空中浓缩混合物。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体50(60mg)，为灰白色固体。
[1099] LCMS(方法33)Rt 1.91min；m/z(M+H)+401。
[1100] 由5-氨基-2-苯基-噻唑-4-羧酸乙酯开始，使用与实施例23所述类似的方法制备下面的化合物。
[1101]
[1102] 实施例24：化合物59
[1103]
[1104] 将中间体51(120mg,0.352mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(89mg,2.12mmol)，并搅拌16小时。在室温下加入单水氢氧化锂(44mg,1.06mmol)，并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，并用水稀释。用1N盐酸溶液酸化混合物。
过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物59(52mg)，为灰白色固体。
过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物59(52mg)，为灰白色固体。
[1105] 1H NMR(DMSO-d6)δ:13.5(1H,br s),7.75-7.65(2H,m),7.50-7.40(3H,m),2.68(2H,q),1.15(3H,t)
[1106] LCMS(方法24)Rt 3.07min；m/z(M+H)+313。
[1107] 中间体51
[1108]
[1109] 将5-氨基-2-乙基-噻唑-4-羧酸乙酯(150mg,0.749mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。在室温下加入吡啶(177mg,2.25mmol)。在室温下加入苯磺酰氯(0.115mL,0.898mmol)，并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水，IN盐酸溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过在二氧化硅上进行层析用0-13％乙酸乙酯/石油醚洗脱，纯化残余物。合并含有所需产物的馏分且通过真空蒸发除去溶剂，得到中间体51(120mg)，为棕色固体。
[1110] LCMS(方法19)Rt 1.73min；m/z(M+H)+341。
[1111] 使用与实施例24所述类似的方法制备下面的化合物
[1112]
[1113] 实施例25：化合物26
[1114]
[1115] 将中间体52(85mg,0.19mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(48mg,1.144mmol)，并搅拌48小时。混合物在真空中浓缩并用水稀释。用1N盐酸溶液酸化混合物。过滤收集产物，用正戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到化合物26(57mg)。
[1116] 1H NMR(DMSO-d6)δ:9.90(1H,s),8.34(1H,s),7.95-7.88(2H,m),7.67-7.50(4H,m),7.40-7.30(2H,m),7.20-7.10(1H,m),4.78(2H,s)
[1117] LCMS(方法34)Rt 2.52min；m/z(M-H)-416。
[1118] 中间体52
[1119]
[1120] 在氮气下，将氢化钠(60％分散在油中；35mg,0.877mmol)悬浮在干四氢呋喃(20mL)中。在0℃加入中间体53(200mg,0.585mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。在0℃加入苯甲酰氯(82mg,0.585mmol)，并且在室温下将混合物搅拌4小时。在0℃将水加入反应混合物中，并且在真空中浓缩混合物。混合物用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥。通过用50％乙酸乙酯/石油醚洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体52(90mg)。
[1121] LCMS(方法33)Rt 1.74min；m/z(M+H)+446。
[1122] 中间体53
[1123]
[1124] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(400mg,2.325mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。在室温下加入吡啶(0.74mL)。在室温下加入(2-硝基苯基)甲烷磺酰氯(0.115mL,0.898mmol)，并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩至干燥，并用正戊烷磨碎。将固体溶解于乙醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中。在0℃加入Pd(在碳上占10％,250mg)。在氢气氛围，室温下将混合物搅拌4小时。过滤反应混合物并在真空总浓缩至干燥。用正戊烷磨碎残余物，得到中间体53(600mg)，为白色固体。
[1125] LCMS(方法33)Rt 1.41min；m/z(M+H)+342。
[1126] 在下面的表中，使用与实施例25所述类似的方法制备化合物25。使用与由中间体52获得化合物26中所述相同的方法通过中间体53的水解制备化合物24。通过中间体53的制备中所涉及的硝基中间体的水解，获得化合物17。
[1127]
[1128] 实施例26：化合物28
[1129]
[1130] 将中间体54(70mg,0.165mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(42mg,0.992mmol)，并搅拌48小时。混合物在真空中浓缩，用水稀释，并用二乙醚洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用正戊烷洗涤，并在真空下干燥，得到化合物28(40mg)，为棕色固体。
[1131] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(1H,s),7.80-7.70(2H,m),7.40-7.25(3H,m),6.98(1H,d),4.85(2H,s),3.10(3H,s),2.85(3H,s)
[1132] LCMS(方法18)Rt 2.38min；m/z(M+H)+396。
[1133] 中间体54
[1134]
[1135] 将中间体55(150mg,0.37mmol)溶解于DMF(2mL)中。在室温下加入N,N-二甲氨基丙烯酰胺(44mg,0.444mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.018mmol)和叔丁醇钾(62mg,0.555mmol)。在100℃将混合物加热16小时。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液至干燥。通过用5％甲醇/二氯甲烷洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体54(72mg)。
[1136] LCMS(方法33)Rt 1.45min；m/z(M+H)+424。
[1137] 中间体55
[1138]
[1139] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(400mg,2.325mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。在室温下加入吡啶(551mg,6.976mmol)。在室温下加入(2-溴苯基)甲烷磺酰氯(0.115mL,0.898mmol)，并搅拌16小时。混合物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体55(582mg)，为黄色固体。
[1140] LCMS(方法19)Rt 1.77min；m/z(M+H)+405/407。
[1141] 使用与实施例26所述类似的方法制备下面的化合物。
[1142]
[1143] 实施例27：化合物29
[1144]
[1145] 将中间体55(150mg,0.37mmol)溶解于1,4-二氧六环(7mL)中。在室温下加入苯基硼酸(54mg,0.444mmol)、PdCl2(dcpf)(14mg,0.018mmol)和正磷酸钾(236mg,1.111mmol)。在80℃，氩气下将混合物加热16小时。在真空中浓缩混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩滤液至干燥。将残余物(140mg,0.348mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中。在室温下加入氢氧化钠(1N；2mL)，并在40℃搅拌48小时。在真空中浓缩混合物，并用1N盐酸溶液酸化。在真空中浓缩混合物至干燥。通过反相HPLC纯化残余物。合并含有所需产物的馏分并冻干，得到化合物29(20mg)，为淡棕色固体。
[1146] 1H NMR(DMSO-d6)δ:7.95(1H,s),7.55-7.50(1H,m),7.40-7.25(7H,m),7.20-7.15(1H,m),4.15(2H,s)
[1147] LCMS(方法29)Rt 2.72min；m/z(M-H)-373。
[1148] 实施例28：化合物131
[1149]
[1150] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(200mg,0.909mmol)和4-[(二甲基氨基)甲基]苯-1-磺酰胺(195mg,0.909)溶解于乙腈(5mL)中。在室温，氮气下加入碘化亚铜(II)(8.6mg,0.0454mmol)、N,N-二甲基乙烯基二胺(40mg,0.454mmol)和碳酸钾(377mg,2.727mmol)。在
90℃将混合物加热16小时。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。残余物用水稀释并且用
10％甲醇/二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC，纯化残余物，并在真空中浓缩。将残余物(60mg,0.162mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(21mg,0.468mmol)并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释并用10％甲醇/二氯甲烷洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，并在真空下干燥，得到化合物131(7mg)，为棕色固体。
90℃将混合物加热16小时。过滤混合物，并且在真空中浓缩滤液。残余物用水稀释并且用
10％甲醇/二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC，纯化残余物，并在真空中浓缩。将残余物(60mg,0.162mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(21mg,0.468mmol)并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释并用10％甲醇/二氯甲烷洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，并在真空下干燥，得到化合物131(7mg)，为棕色固体。
[1151] 1H NMR(DMSO-d6)
[1152] LCMS(方法11)Rt 2.40min；m/z(M-H)-340。
[1153] 实施例29：化合物180
[1154]
[1155] 将中间体56(90mg,0.258mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(0.2mL)中。在室温下加入三甲基硼氧六环(162mg,1.293mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(31mg,0.039mmol)和碳酸铯(421mg,1.293mmol)。在85℃，氩气下将混合物加热16小时。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。通过用70％乙酸乙酯/石油醚洗脱制备型TLC纯化残余物，得到灰白色固体。将该固体(30mg,0.091mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(31mg,0.73mmol)，并搅拌48小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用二乙醚洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物180X13(10mg)，为灰白色固体。
[1156] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.99(2H,s),7.98(1H,s),2.61(3H,s)
[1157] LCMS(方法13)Rt 1.28min；m/z(M-H)-299。
[1158] 中间体56
[1159]
[1160] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(600mg,3.484mmol)溶解于丙酮(20mL)中。在0℃，氩气下加入2-氯-嘧啶-5-磺酰氯(890mg,4.181mmol)并搅拌10分钟。在0℃滴加氢氧化钠溶液(5N；0.4mL)，并搅拌1小时；重复添加3次。在真空中浓缩混合物。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体56(156mg)，为黄色固体。
[1161] LCMS(方法13)Rt 1.70min；m/z(M+H)+349。
[1162] 使用与实施例29所述类似的方法制备下面的化合物。
[1163]
[1164] 实施例30：化合物179
[1165]
[1166] 将中间体57(80mg,0.214mmol)溶解于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(71mg,1.713mmol)并搅拌20小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释并用正戊烷洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用正戊烷和二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物179X12(40mg)，为灰白色固体。
[1167] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.65-8.45(3H,m),8.15(1H,t),3.55-3.45(2H,m),3.40-3.30(2H,m)
[1168] LCMS(方法13)Rt 1.51min；m/z(M+H)+346。
[1169] 中间体57
[1170]
[1171] 在氩气下，将中间体56(100mg,0.287mmol)溶解于乙腈(5mL)中。在室温下加入乙醇胺(0.17mL,0.287mmol)并在50℃搅拌2小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC纯化残余物，得到中间体57(90mg)，为黄色固体。
[1172] LCMS(方法13)Rt 1.85min；m/z(M+H)+374。
[1173] 实施例31：化合物143
[1174]
[1175] 将中间体58(90mg,0.274mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(69mg,1.645mmol)，并搅拌48小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用二乙醚洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物143(30mg)，为灰白色固体。
[1176] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(1H,s),7.80-7.70(2H,m),7.40-7.25(3H,m),6.98(1H,d),4.85(2H,s),3.10(3H,s),2.85(3H,s)
[1177] LCMS(方法12)Rt 4.57min；m/z(M+H)+301。
[1178] 中间体58
[1179]
[1180] 将5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(200mg,1.161mmol)溶解于丙酮(8mL)中。在0℃，氩气下加入6-氨基吡啶-3-磺酰氯(268mg,1.393mmol)，并搅拌10分钟。在0℃滴加氢氧化钠溶液(5N；0.4mL)，并搅拌1小时；重复添加2次。在真空中浓缩混合物。通过用100％乙酸乙酯洗脱制备型TLC，纯化残余物，得到中间体58(90mg)，为黄色固体。
[1181] LCMS(方法13)Rt 1.52min；m/z(M+H)+329。
[1182] 实施例32：化合物119
[1183]
[1184] 将中间体59(90mg,0.234mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)中。在室温下加入单水氢氧化锂(39mg,0.936mmol)，并搅拌36小时。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯洗涤。用1N盐酸溶液酸化水溶液层。过滤收集产物，用二乙醚洗涤，并在真空下干燥，得到化合物226(40mg)，为棕色固体。
[1185] 1H NMR(DMSO-d6)δ:8.40(1H,s),7.80-7.70(2H,m),7.40-7.25(3H,m),6.98(1H,d),4.85(2H,s),3.10(3H,s),2.85(3H,s)
[1186] LCMS(方法36)Rt 4.54min；m/z(M+H)+356。
[1187] 中间体59
[1188]
[1189] 将中间体60(100mg,0.305mmol)和三乙胺(0.125mL,0.915mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。在0℃滴加丙酰氯(23mg,0.244mmol)，并搅拌1小时。将混合物倾在冰/水上，并用10％甲醇/二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。用4N盐酸溶液洗涤残余物，过滤收集，并在真空下干燥，得到中间体59(90mg)，为棕色固体。
[1190] LCMS(方法10)Rt 3.13min；m/z(M+H)+384。
[1191] 中间体60
[1192]
[1193] 在氩气下，将中间体61(3.3g,9.235mmol)溶解于乙醇(40mL)、四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中。在室温下加入铁粉(2.5g,46.18mmol)和氯化铵(1.26g,23.09mmol)，并在80℃加热1小时。将混合物进行热过滤，用10％甲醇/二氯甲烷洗涤残余物。滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩，得到中间体60(2.2g)。
[1194] LCMS(方法19)Rt 1.46min；m/z(M+H)+328。
[1195] 中间体61
[1196]
[1197] 将氢化钠(60％分散在油中；2.79g,69.68mmol)悬浮在干四氢呋喃(60mL)中。在0℃加入5-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(4g,23.23mmol)，并且将混合物搅拌10分钟。在0℃加入4-硝基苯磺酰氯(6.2g,27.87mmol)，并在室温下将混合物搅拌2小时。用氯化铵溶液和二乙醚稀释混合物。过滤收集所形成的固体，用醚洗涤，并在真空下干燥，得到中间体61(3.2g)，为黄色固体。
[1198] LCMS(方法37)Rt 1.56min；m/z(M-H)-356。
[1199] 使用与实施例32所述类似的方法制备下面的化合物。在表中，使用与实施例32所述类似的方法制备化合物125。
[1200] 使用与由中间体59制备实施例119中所用的相同的方法，通过中间体60的水解制备化合物36。
[1201] 分别使用乙酰氧基乙酰氯和2-乙酰氧基异丁酰氯，代替制备实施例32所用的丙酰氯制备化合物120和176.
[1202] 使用Boc-甘氨酸代替制备实施例32所用的丙酰氯制备化合物174。在最终纯化之前需要进行TFA去保护。
[1203] 通过使中间体60与异氰酸甲酯反应，接着进行水解(例如实施例32所述)，制备化合物121。
[1204]
[1205] 实施例33：体外MBL抑制试验
[1206] 根据Borgianni et al,Antimicrobial Agents&Chemotherapy,(2010),54(8),3197-3204的公布，生产并纯化MBL酶VIM-2。
[1207] 根据Laraki et al,Antimicrobial Agents&Chemotherapy,(1999),43(4),902-906的公布，生产并纯化MBL酶IMP-1。
[1208] 根据Yong et al,Antimicrobial Agents&Chemotherapy,(2009)53(12),5046-54的公布，生产并纯化NDM-1。
[1209] 在透UV的96孔微板中制备反应缓冲液，该缓冲液含有10mM HEPES pH 7.5、50μM ZnSO4、20μg/mL BSA。将数量为75ng的蛋白质加入每个孔中。
[1210] 进行分光光度法试验，以利用包含在10mM HEPES pH 7.5,50μM ZnSO4中的300μm亚胺培南作为底物，使用来自NDM-1/VIM-2/IMP-1表达细菌的纯化的蛋白质(NDM-1/VIM-2为50ng，IMP-1为25ng)确定NDM-1/VIM-2/IMP-1碳青霉烯酶活性。随着由于抗生素的β-内酰胺环的打开，导致吸光度变化，在30℃，299nm测量MBL的水解10分钟。将乙二胺四乙酸(EDTA；25mM)作为对照，进行试验，以检查碳青霉烯酶活性的完全抑制。对抑制剂的浓度范围进行常规评估：对于NDM-1、VIM-2和IMP-1试验为0.1至50μM(2倍稀释系列)，提供IC50值，使用标准的Cheng-Prusoff方程Ki＝IC50/(1+([S]/Km))，其中NDM-1,VIM-2和IMP-1的Km值分别为70μM、9μM和25μM，以计算用于抑制每种酶的Ki值。
[1212] 表3
[1213]
[1214] 实施例34：在存在本发明的化合物的情况下，美罗培南在MBL表达细菌上的抗生素活性
[1215] 针对3种代表性的临床菌株，在存在抑制剂的情况下，对美罗培南的最小抑制浓度(MIC)进行常规评估：
[1216] ‐NTBC020菌株：生产NDM-1+TEM-1+CTX-M-15的大肠埃希杆菌，(于2009年在澳大利亚分离)；
[1217] ‐NTBC023菌株：生产VIM-1+SHV-5的肺炎克雷伯菌，(于2002年在法国分离)；
[1218] ‐NTBC062菌株：生产IMP-1+TEM-1的肺炎克雷伯菌，(于2002年在法国分离)；
[1219] 根据临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute)描述的肉汤微量稀释标准法(CLSI-M7-A7-Methods for dilution
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；
Approved standard；CLSI,Wayne,PA,USA.2006)进行试验。该方法涉及分散在灭菌的96孔微量稀释板中的小体积的肉汤的使用。测试的化合物浓度为100μM，并且对照组包含三种所选定的菌株(不含化合物)和两种参考菌株E.coli ATCC 25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853(作为质量控制)的药敏试验。
antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically；
Approved standard；CLSI,Wayne,PA,USA.2006)进行试验。该方法涉及分散在灭菌的96孔微量稀释板中的小体积的肉汤的使用。测试的化合物浓度为100μM，并且对照组包含三种所选定的菌株(不含化合物)和两种参考菌株E.coli ATCC 25922和铜绿假单胞菌ATCC 27853(作为质量控制)的药敏试验。
[1220] 通过将0.04mL化合物溶液稀释在0.04mL Mueller-Hinton(MH)肉汤(2倍稀释)中，由DMSO中的20mM储备溶液制备化合物。接着，将0.001mL化合物稀释液分配在96孔微量稀释板中，每孔的终浓度为100μM，终体积为0.1mL。
[1221] 对于水中的10mg/ml美罗培南，在MH肉汤中将所需终浓度，例如，512至0.0037μg/ml，分两次制备美罗培南2倍连续稀释液。接着，用0.05mL美罗培南稀释液填充96孔微量稀释板。对于每个药敏试验，其中两个孔不含抗生素，并且用0.05mL灭菌的MH肉汤填补，以用作生长对照。
[1222] 通过直接来自在生理盐水(NaCl 9g/L)中的24h-琼脂板的菌落悬浮液，制备细菌接种物。将悬浮液调节至0.5MacFarland浊度标准(1-2x108CFU/mL)，接着以1:100稀释于MH肉汤中。然后将0.05mL细菌稀释液接种到每个孔中，得到0.1mL的终体积并且大约5x105CFU/mL的细菌终浓度。
[1223] 将微量稀释板在37℃，环境空气培养箱中培养18-20h。接着，报道MIC，作为完全抑制生物体生长的美罗培南的最低浓度(mg/mL)。
[1224] 结果如表4所示。
[1225] 表4
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| 抗微生物聚酰胺组合物和乳腺炎治疗 | 2020-05-16 | 261 |
| 用于兽医学和人类医学预防和治疗的新疫苗 | 2020-05-14 | 383 |
| 喹诺酮－抗生素的新用途 | 2020-05-15 | 204 |
| 用于CDKL5失调的治疗的三环二苯并硫氮杂卓类化合物 | 2020-05-17 | 704 |
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