辐射防护剂化合物及方法
阅读：341发布：2021-01-08
专利汇可以提供辐射防护剂化合物及方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新颖的化合物，其制备工艺及其在保护 生物 材料 免受 辐射 损伤方面的用途( 辐射防护 )。本发明的优选化合物是如下的式(II)的化合物和其药学上可接受的衍生物：其中W表示?N(R1R2)(其中R1和R2不都是氢且其中它们可共同形成5、6或7元环结构)、?NHN(R1R2)、?NHR3N(R1R2)、?NHR3OR2、?N(R3)R3OR2、?N(R1)R3OR3OR3、?OR3NR1R2、?OR3，或者W表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2至C4烯基、?N(CO)N(R1R2)、?N(CO)OR1、?N(CO)OR3OH、?(CO)NR1R2、?R3(CO)NR1R2、?R3OR1、?OR1、?N(R1R2)或?NH?任选地取代；R1和R2是相同或不同的并选自氢、C1至C4烷基或C2至C4烯基；R3是C1至C4烷基或C2至C4烯基基团或链；Z是相同或不同的并表示N或CH；Z′是相同或不同的并表示N或C；X表示CH、N或NH，其中当X是CH或N时是双键且当X是NH时是单键；X′表示N或NH，其中当X是CH或N时X′是NH，且其中X和X′不同，且另外其中当X′是N时，是双键且当X′是NH时是单键；Q表示H、烷 氧 基、?NR1R2、F或C1；当Z′是N时Q1不存在且当Z′是C时，Q1表示H、烷氧基、?NR1R2、F或Cl；A表示具有位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构，所述环包括任选的双键、取代和/或其他杂 原子 。，下面是辐射防护剂化合物及方法专利的具体信息内容。
1.一种辐射防护剂化合物，所述辐射防护剂化合物具有式I，或其药学上可接受的盐：
其中X表示N或NH，其中当X是N时， 是双键，且当X是NH时， 是单键；
X'表示N或NH，其中X和X'不同，且其中当X'是N时， 是双键，且当X'是NH时， 是单键；
Q表示甲氧基或H；
Y表示O、亚甲基、羟甲基或甲氨基；且
A表示2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-呋喃基、2-喹啉基、1-异喹啉基或3-异喹啉基，其每一种可被氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基任选地取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y表示甲氨基或羟甲基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中A表示2-吡啶基。
4.一种辐射防护剂化合物，所述辐射防护剂化合物具有式II，或其药学上可接受的盐：
其中W表示-N(R1R2)其中R1和R2不都是氢且其中它们可共同形成5、6或7元环结构；-NHN(R1R2)；-NHR3N(R1R2)；-NHR3OR2；-N(R3)R3OR2；-N(R1)R3OR3OR3；-OR3NR1R2；-OR3，或者W表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2至C4烯基、-N(CO)N(R1R2)、-N(CO)OR1、-N(CO)OR3OH、-(CO)NR1R2、-R3(CO)NR1R2、-R3OR1、-OR1、-N(R1R2)或-NH-任选地取代；
R1和R2是相同或不同的并选自氢、C1至C4烷基或C2至C4烯基；
R3是C1至C4烷基或C2至C4烯基基团；
Z表示CH；
Z′表示C；
X表示CH、N或NH，其中当X是CH或N时， 是双键，且当X是NH时， 是单键；
X'表示N或NH，其中当X是CH或N时，X'是NH且其中X和X'不同，且另外其中当X'是N时，是双键，且当X'是NH时， 是单键；
Q表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；
Q1表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；
A表示2-吡啶基、2-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-呋喃基、2-喹啉基、1-异喹啉基或3-异喹啉基，其每一种可被氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基任选地取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A中的任选取代是被甲基或甲氧基任选地取代。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中至少一个Q表示甲氧基。
7.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物选自：
2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
1-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑
2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶
3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
2-(5’-(5”-(4”’-甲基-1”’,4”’-二氮杂环庚烷-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-
2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-甲氧基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-异丙基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-丁基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
5-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
3-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
2-(5’-(5”-(4”’-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
5-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶
2-(5’-(5”-(2”’-甲氧基乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
8.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物选自：
2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-丁基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
3-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(4”’-异丙基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
5-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
2-(5’-(5”-(2”’-甲氧基乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在制备用于保护生物材料免受电离辐射的损伤作用或用于预防电离辐射对处在暴露于电离辐射风险之下的人的损伤作用的药剂中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述生物材料包括经历放射疗法的人或动物患者。
11.根据权利要求9所述的用途，其中所述生物材料包括经历涉及暴露于电离辐射的诊断程序的人或动物患者。
12.一种组合物，包含与一种或更多种药学上或兽医学上可接受的载体组合的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物。
辐射防护剂化合物及方法
发明领域
[0001] 本发明涉及新颖的化合物，其制备工艺及其在保护生物材料免受辐射损害方面的用途(辐射防护)。在诊断和治疗放射学中，特别是在癌症放射治疗中，辐射防护剂可用来保
护某些正常组织或结构免受辐射损害。辐射防护剂还具有减少辐射在民用和军事的非医疗
场景中的影响的用途。本发明具体涉及衍生自双苯并咪唑骨架的新颖的化合物，其特征是
在可被认为是分子的“右手侧”具有五至十元单环或多环的结构，且杂环N或O位于邻位。本
发明的化合物相对于已知的辐射防护剂化合物，可显示出降低的细胞毒性和/或提高的辐
射防护剂活性。
护某些正常组织或结构免受辐射损害。辐射防护剂还具有减少辐射在民用和军事的非医疗
场景中的影响的用途。本发明具体涉及衍生自双苯并咪唑骨架的新颖的化合物，其特征是
在可被认为是分子的“右手侧”具有五至十元单环或多环的结构，且杂环N或O位于邻位。本
发明的化合物相对于已知的辐射防护剂化合物，可显示出降低的细胞毒性和/或提高的辐
射防护剂活性。
[0002] 发明背景
[0003] 通常接受DNA是电离辐射的细胞毒性作用中关键性的靶。存在大量的证据支持这种观点：DNA双链(ds)的断裂是特别重要的。DNA分子中的直接电离(直接作用)和由水的辐
解产物介导的间接作用导致DNA损伤。DNA的脱氧核糖部分上的碳中心自由基被认为是链断
裂的重要前兆。电离辐射还引发DNA碱基的破坏。如果细胞DNA损伤的水平是足够的，则辐射
的后果是细胞杀死，且因此电离辐射被用作癌症疗法的一种方式。对于被辐射的正常组织，
细胞杀死可导致组织和器官功能的暂时性或永久性的损害。这些影响的程度取决于辐射剂
量，且如果足够的话，对于生物体可能是致命的。对于人类和其他动物，血细胞生成是最重
要的辐射敏感器官/功能，接下来是胃肠粘膜。即使辐射引起的DNA损伤是亚致死的，突变损
伤可具有包括致癌作用的严重的长期后果。
解产物介导的间接作用导致DNA损伤。DNA的脱氧核糖部分上的碳中心自由基被认为是链断
裂的重要前兆。电离辐射还引发DNA碱基的破坏。如果细胞DNA损伤的水平是足够的，则辐射
的后果是细胞杀死，且因此电离辐射被用作癌症疗法的一种方式。对于被辐射的正常组织，
细胞杀死可导致组织和器官功能的暂时性或永久性的损害。这些影响的程度取决于辐射剂
量，且如果足够的话，对于生物体可能是致命的。对于人类和其他动物，血细胞生成是最重
要的辐射敏感器官/功能，接下来是胃肠粘膜。即使辐射引起的DNA损伤是亚致死的，突变损
伤可具有包括致癌作用的严重的长期后果。
[0004] 旨在减少辐射引起的影响的程度的医学策略或对策被广泛描述成辐射防护剂(为了使其有效，通常需要在辐射暴露之前施用)、缓解剂/缓和剂(如果在辐射之后，但在症状
出现之前施用的话，其可能是有效的)，和通常在症状出现之后施用的治疗。预防性辐射防
护剂的一个亚类是降低初始的辐射引起的DNA损伤的程度的药物，且正是该亚类成为本发
明的主要焦点。
出现之前施用的话，其可能是有效的)，和通常在症状出现之后施用的治疗。预防性辐射防
护剂的一个亚类是降低初始的辐射引起的DNA损伤的程度的药物，且正是该亚类成为本发
明的主要焦点。
[0005] 辐射防护剂的商业潜力主要在于两个不同的领域。这些领域中的一个涉及需要保护癌症放射疗法的患者的正常组织，而另一个涉及需要减轻与民用场景有关的未计划的辐
射，例如，辐射事故和辐射恐怖攻击，以及军事情况下的辐射的影响。该第二场景还将包括
在医疗诊断方法中对电离辐射的计划暴露，在这些诊断方法中辐射防护剂的施用可以减轻
与低度或适度的辐射剂量有关的健康风险，而不干扰诊断成像过程。
射，例如，辐射事故和辐射恐怖攻击，以及军事情况下的辐射的影响。该第二场景还将包括
在医疗诊断方法中对电离辐射的计划暴露，在这些诊断方法中辐射防护剂的施用可以减轻
与低度或适度的辐射剂量有关的健康风险，而不干扰诊断成像过程。
[0006] 用电离辐射治疗肿瘤(下文称为“癌症放射疗法”)广泛用于癌症疗法中。该治疗的目的是可能通过DNA损伤破坏肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞的生长，同时将对非肿瘤细胞和组
织的损伤降至最小。对肿瘤附近的非肿瘤细胞的损伤的可能性限制了可被施用的辐射剂
量，这通常又限制了放射疗法对某些肿瘤的有效性。关于脑肿瘤和腹腔内的肿瘤尤其如此。
织的损伤降至最小。对肿瘤附近的非肿瘤细胞的损伤的可能性限制了可被施用的辐射剂
量，这通常又限制了放射疗法对某些肿瘤的有效性。关于脑肿瘤和腹腔内的肿瘤尤其如此。
[0007] 癌症放射疗法是非常重要的公共健康活动。鉴于人群中癌症的发病率和多于50％的癌症患者受益于在其治疗中包括放射疗法的国际评估，多于10％的人群在其一生中可能
经历癌症放射疗法。
经历癌症放射疗法。
[0008] 施以用于癌症放射疗法的辐射剂量的首要考虑是评估治疗领域中对辐射最敏感的正常组织/器官的耐受性。该评估，连同与根除肿瘤所需要的预计辐射剂量通常决定了治
疗策略是旨在治愈还是缓和。在许多情况下，最大可耐受剂量并不足以根除肿瘤。这种困境
体现在治疗比率的概念中，治疗比率表示肿瘤控制的概率对正常组织发病率的比率。提高
治疗比率的方法包括：
疗策略是旨在治愈还是缓和。在许多情况下，最大可耐受剂量并不足以根除肿瘤。这种困境
体现在治疗比率的概念中，治疗比率表示肿瘤控制的概率对正常组织发病率的比率。提高
治疗比率的方法包括：
[0009] (a)优化辐射对肿瘤的身体靶向；
[0010] (b)对辐射剂量分次(fractionation)；及
[0011] (c)使用辐射修饰剂(其包括辐射防护剂和辐射致敏剂二者，其后者可用来增加每单位辐射剂量的细胞杀死水平)。
[0012] 改善辐射的身体递送已对放射疗法的实践产生极大的影响。例如，增加来自几百千伏至现在的兆伏光束的X射线光子的能量使得将最大辐射剂量的区域设置在几厘米的深
度处成为可能，而使用较为老式的机器，最大剂量接近皮肤表面。在开发和实施的各个阶段
存在几种更精密的“调整”治疗光束的方法。短程治疗(brachytherapy)，使用植入的辐射源
而不是外部光束是改善身体的剂量分布的另一种方法。
度处成为可能，而使用较为老式的机器，最大剂量接近皮肤表面。在开发和实施的各个阶段
存在几种更精密的“调整”治疗光束的方法。短程治疗(brachytherapy)，使用植入的辐射源
而不是外部光束是改善身体的剂量分布的另一种方法。
[0013] 几乎毫无例外地，治疗性外部光束放射疗法包括对辐射剂量分次。常规方案的实例将是以30个2戈瑞部分给予总共60戈瑞。因为细胞具有在多个部分之间修复辐射损伤的
能力，所以分次治疗产生比60戈瑞的单一剂量低得多的细胞杀死。然而，因为正常细胞通常
比肿瘤细胞具有更强的修复能力，所以分次的“防护(sparing)”效应对正常组织更明显。简
而言之，分次提高了治疗比率。
能力，所以分次治疗产生比60戈瑞的单一剂量低得多的细胞杀死。然而，因为正常细胞通常
比肿瘤细胞具有更强的修复能力，所以分次的“防护(sparing)”效应对正常组织更明显。简
而言之，分次提高了治疗比率。
[0014] 对辐射修饰剂例如辐射防护剂和辐射致敏剂的探索集中在乏氧细胞致敏剂例如甲硝唑和米索硝唑。辐射防护剂在临床水平上受到的注意比辐射致敏剂少得多。核时代激
起了开发辐射防护剂的极多尝试，20世纪60年代在美国的沃尔特里德陆军研究所合成并测
试了多于4000种化合物。除了被称为WR2728(后来被称为氨磷汀(Ethyol)而现在称为阿米
福汀)的化合物，未证明这些化合物中的任何一种对于癌症放射疗法是有用的，且甚至
WR2728被认为对于施用于军事或工业情况(即，对总的身体辐射的保护)毒性太大。更近一
段时间，例如，Metz和同事(Metz等人，Clin Cancer Res.10，6411-17，2004)(15)开发了称
为TEMPOL的辐射防护化合物，甚至在非常高的浓度下TEMPOL仅表现出有限的功效，及
Burdelya和同事(Burdelya等人Science320，226-30，2008)(16)开发了称为TOLL受体激动
剂的化合物，该TOLL受体激动剂受到其须被全身施用的必要性的限制。
起了开发辐射防护剂的极多尝试，20世纪60年代在美国的沃尔特里德陆军研究所合成并测
试了多于4000种化合物。除了被称为WR2728(后来被称为氨磷汀(Ethyol)而现在称为阿米
福汀)的化合物，未证明这些化合物中的任何一种对于癌症放射疗法是有用的，且甚至
WR2728被认为对于施用于军事或工业情况(即，对总的身体辐射的保护)毒性太大。更近一
段时间，例如，Metz和同事(Metz等人，Clin Cancer Res.10，6411-17，2004)(15)开发了称
为TEMPOL的辐射防护化合物，甚至在非常高的浓度下TEMPOL仅表现出有限的功效，及
Burdelya和同事(Burdelya等人Science320，226-30，2008)(16)开发了称为TOLL受体激动
剂的化合物，该TOLL受体激动剂受到其须被全身施用的必要性的限制。
[0015] 为提高治疗比率，注意到以上三种方法(a)-(c)之间的相互影响是重要的。改善的身体靶向、分次和辐射修饰剂的组合可将某些放射疗法情形的意图从缓和转为治疗。对于
治疗性方案，辐射修饰剂的成功应用将缓和对分次的需要并因此减少总的治疗成本，治疗
成本在大的程度上是与每个患者的治疗分次的数目成正比的。
治疗性方案，辐射修饰剂的成功应用将缓和对分次的需要并因此减少总的治疗成本，治疗
成本在大的程度上是与每个患者的治疗分次的数目成正比的。
[0016] 辐射防护剂的特别重要的作用已从一种认识中浮现出来：肿瘤细胞在放射疗法期间的加速增殖可严重地损害治疗的有效性。该认识的主要影响如下：
[0018] (ii)这种认识：由正常组织的反应引起的放射疗法治疗的中断将降低肿瘤控制的概率。因此，使用辐射防护剂来阻止毒性引起的治疗中断将是明显有益的。
[0019] 2001年9月11日的事件激起了对许多类型的恐怖攻击场景的脆弱性的评估，在这些场景中有被描述为放射性恐怖攻击的一类。一个实例是所谓的“脏弹”，其涉及用普通炸
药扩散某些形式的放射性。虽然注意力集中在描述了全身暴露于大于1Gy的辐射剂量的后
果的急性辐射综合征(ARS；也称为“辐射病”)上，但是还存在关于低剂量的长期影响，即辐
射引起的突变和致癌作用的担忧(1)。这种常见的情况，和对没有预防剂可用于提供针对暴
露于电离辐射的保护的认识，已引起大量的研究和政治活动。
药扩散某些形式的放射性。虽然注意力集中在描述了全身暴露于大于1Gy的辐射剂量的后
果的急性辐射综合征(ARS；也称为“辐射病”)上，但是还存在关于低剂量的长期影响，即辐
射引起的突变和致癌作用的担忧(1)。这种常见的情况，和对没有预防剂可用于提供针对暴
露于电离辐射的保护的认识，已引起大量的研究和政治活动。
[0020] 没有支持性护理时，全身辐射后60天杀死50％的人所需要的平均致死辐射剂量(LD50/60)在3.25和4Gy之间，而当提供抗生素和输液支持时是6-7Gy(1)。死亡率主要归因于
造血综合征，骨髓增生不全或发育不全的结果。血细胞减少症的形成是成熟功能细胞的辐
射引起的损耗和正常损耗，与因辐射引起的造血干细胞和祖细胞的耗尽而替换失败组合的
结果。血细胞减少症的时间和程度通常与辐射剂量和预后相关，但血细胞消耗和重获的动
力学在红细胞生成、髓细胞生成和血小板生成谱系之间也不同，血小板生成最低。
造血综合征，骨髓增生不全或发育不全的结果。血细胞减少症的形成是成熟功能细胞的辐
射引起的损耗和正常损耗，与因辐射引起的造血干细胞和祖细胞的耗尽而替换失败组合的
结果。血细胞减少症的时间和程度通常与辐射剂量和预后相关，但血细胞消耗和重获的动
力学在红细胞生成、髓细胞生成和血小板生成谱系之间也不同，血小板生成最低。
[0022] 针对未计划的辐射的对策包括各种各样的潜在分子和细胞的介入。然而，由于其广泛的潜力，化学辐射防护的机制简单性-也就是，减少辐射引起的DNA损伤-是有吸引力
的。关于这点，特别重要的是可能需要保护处于暴露于低辐射剂量风险下的个体以因此将
长期的辐射影响例如突变和致癌作用降至最小。这些个体将包括参与响应未计划的暴露的
应急人员以及职业暴露于电离辐射的那些受试者。
的。关于这点，特别重要的是可能需要保护处于暴露于低辐射剂量风险下的个体以因此将
长期的辐射影响例如突变和致癌作用降至最小。这些个体将包括参与响应未计划的暴露的
应急人员以及职业暴露于电离辐射的那些受试者。
[0024] 结合DNA配体Hoechst33342的小沟的辐射防护性质最先由Smith，P.J.和Anderson，C.O.(2)描述，他们使用了辐射的培养细胞的产克隆细胞存活测定。Young，S.D.
和Hill，R.P.(3)报道了在培养细胞中的相似作用，但是将其研究扩展到了体内实验。他们
得出结论，其体内实验中辐射防护的缺乏是由静脉内注射后被递送到靶细胞的
Hoechst33342的水平不足引起的。Hill和Young的发现强调了对有效的辐射防护剂，即效力
的重要需求。如果辐射防护剂更强效，则其更可能在体内环境中达到所需浓度。
和Hill，R.P.(3)报道了在培养细胞中的相似作用，但是将其研究扩展到了体内实验。他们
得出结论，其体内实验中辐射防护的缺乏是由静脉内注射后被递送到靶细胞的
Hoechst33342的水平不足引起的。Hill和Young的发现强调了对有效的辐射防护剂，即效力
的重要需求。如果辐射防护剂更强效，则其更可能在体内环境中达到所需浓度。
[0025] 存在除效力之外的待考虑的另一个方面。不管辐射防护剂的效力，辐射防护所需要的浓度必须是无毒的。如果全身递送辐射防护剂，则该无毒性要求不仅包括待保护免受
辐射的细胞和组织，而且延伸至整体上对受试者的毒性。在Hoechst33342的实例中，毒性限
制了其作为辐射防护剂有用的程度。
辐射的细胞和组织，而且延伸至整体上对受试者的毒性。在Hoechst33342的实例中，毒性限
制了其作为辐射防护剂有用的程度。
[0026] 在将辐射防护剂用于癌症放射疗法中，还存在基本的概念性问题。在尝试通过应用辐射防护剂降低辐射对正常组织的影响中，存在一种担忧：某些辐射防护剂将到达肿瘤，
从而损害肿瘤细胞的杀死。现存的辐射防护剂例如，WR2721(阿米福汀)和其活性代谢物
WR1065是相对小的可扩散的分子，它们不与组织成分贪婪地结合且因此可有效地穿过细胞
层渗透，使得其可通过血液循环到达肿瘤。
从而损害肿瘤细胞的杀死。现存的辐射防护剂例如，WR2721(阿米福汀)和其活性代谢物
WR1065是相对小的可扩散的分子，它们不与组织成分贪婪地结合且因此可有效地穿过细胞
层渗透，使得其可通过血液循环到达肿瘤。
[0027] 存在对具有穿过细胞层的有限渗透的辐射防护剂的需要。该性质使得辐射防护剂被局部地(locally)或局部地(topically)应用到肿瘤附近的关键的辐射敏感正常组织成
为可能。有限渗透限制了辐射防护剂到达毛细血管床并被吸收到血液循环中从而通过全身
递送以足以对肿瘤提供明显的辐射防护的浓度到达肿瘤的程度。
为可能。有限渗透限制了辐射防护剂到达毛细血管床并被吸收到血液循环中从而通过全身
递送以足以对肿瘤提供明显的辐射防护的浓度到达肿瘤的程度。
[0028] DNA结合配体例如Hoechst33342穿过细胞层的有限扩散是已知的且已被开发用来就灌注来说映射细胞在多细胞球状体和体内的位置。因此灌注Hoechst33342被认为是灌注
氧的替代标志。除了在局部(local)或局部(topical)应用到正常组织之后限制通过全身吸
收接近肿瘤之外，在癌症放射疗法的情况下存在有限渗透的另一个潜在优点。该优点源于
这种观点：维管结构，特别是内皮细胞是决定辐射的损害作用的关键性靶。此外，肿瘤中的
大多数抗辐射细胞是距离细胞血管最远的那些活细胞。这些细胞的抗辐射性归因于其乏氧
状态，这又反映了其与毛细血管距离的遥远。
氧的替代标志。除了在局部(local)或局部(topical)应用到正常组织之后限制通过全身吸
收接近肿瘤之外，在癌症放射疗法的情况下存在有限渗透的另一个潜在优点。该优点源于
这种观点：维管结构，特别是内皮细胞是决定辐射的损害作用的关键性靶。此外，肿瘤中的
大多数抗辐射细胞是距离细胞血管最远的那些活细胞。这些细胞的抗辐射性归因于其乏氧
状态，这又反映了其与毛细血管距离的遥远。
[0029] 因此，具有有限扩散的辐射防护剂当被静脉内施用时将被更有效地递送至正常组织中的关键的辐射敏感细胞而不是递送到肿瘤中通常限制放射疗法有效性的乏氧细胞亚
群。因此，期望这些辐射防护剂的使用将使得使用更高的辐射剂量成为可能，具有增加的杀
死肿瘤中乏氧细胞的概率。
群。因此，期望这些辐射防护剂的使用将使得使用更高的辐射剂量成为可能，具有增加的杀
死肿瘤中乏氧细胞的概率。
[0030] 但是，结合DNA的辐射防护剂的这些辐射生物特点和特征的组合潜力只可用于癌症放射疗法，条件是存在对辐射防护剂的迫切且必需的需要，即当全身或局部应用时，在无
毒浓度下这些辐射防护剂对于提供可显现的辐射防护是足够强效的。另一种实际需要是有
限渗透的程度足以防止局部应用之后的明显全身吸收，但又不是显著到以致防止足够的浓
度到达决定待通过局部或局部应用保护其免受电离辐射影响的组织的辐射致敏性的细胞。
毒浓度下这些辐射防护剂对于提供可显现的辐射防护是足够强效的。另一种实际需要是有
限渗透的程度足以防止局部应用之后的明显全身吸收，但又不是显著到以致防止足够的浓
度到达决定待通过局部或局部应用保护其免受电离辐射影响的组织的辐射致敏性的细胞。
[0031] 通常根据剂量变更因子(DMF)描述辐射防护的程度(在癌症放射疗法和保护免受未计划的辐射暴露的情况中)，剂量变更因子(DMF)被定义为在存在和不存在辐射防护剂下
产生等效的辐射引起的效应(分子的、细胞的或体内的目标)所需要的辐射剂量的比率。当
基于体外终点观察辐射防护作用时，可包括除了修复初始辐射引起的损伤以外的机制。例
如，对于造血综合征和胃肠综合征来讲，分别由于中性白细胞减少和肠粘膜屏障的破坏，感
染在最终的死亡率中起重要作用。因此，某些免疫刺激剂具有作为辐射反应的缓和剂的可
能性。免疫刺激剂还可能是在辐射后有效的。
产生等效的辐射引起的效应(分子的、细胞的或体内的目标)所需要的辐射剂量的比率。当
基于体外终点观察辐射防护作用时，可包括除了修复初始辐射引起的损伤以外的机制。例
如，对于造血综合征和胃肠综合征来讲，分别由于中性白细胞减少和肠粘膜屏障的破坏，感
染在最终的死亡率中起重要作用。因此，某些免疫刺激剂具有作为辐射反应的缓和剂的可
能性。免疫刺激剂还可能是在辐射后有效的。
[0032] 国际专利公布第WO97/04776号和随后的Martin等人(4)的公布公开了某些双苯并咪唑化合物，其特征是被空间位阻基团和电子供体基团取代。虽然这些化合物表现出强的
辐射防护活性，但是存在减少这类常用化合物的固有细胞毒性的余地。然而，挑战是在维持
并优选地提高辐射防护活性(以剂量变更因子测量)的同时做到这样。WO97/04776的公开内
容被通过引用全部包括在本文中。
辐射防护活性，但是存在减少这类常用化合物的固有细胞毒性的余地。然而，挑战是在维持
并优选地提高辐射防护活性(以剂量变更因子测量)的同时做到这样。WO97/04776的公开内
容被通过引用全部包括在本文中。
[0033] 国际专利公布第WO/2008/074091号也公开了被氟和/或氯取代并相对于已知的辐射防护剂化合物例如国际专利公布第WO97/04776号的化合物显示出减少的细胞毒性活性
的双苯并咪唑化合物。虽然改善了氟和/或氯取代的双苯并咪唑化合物的细胞毒性，但是仍
需要开发替代辐射防护化合物，且优选地是可用于癌症放射疗法、用于保护生物材料免受
辐射暴露的影响和/或用于保护人或动物免受未计划的辐射的影响，显示出低的细胞毒性
却保持了辐射防护的效力，且优选地在有限程度上穿过细胞层渗透的化合物。特别地，期望
在某些情况下这些化合物可局部施用以保护例如皮肤、口腔粘膜、食管粘膜、直肠粘膜、阴
道粘膜和膀胱上皮的组织以及可胃肠外施用以保护器官例如肺和脑。
的双苯并咪唑化合物。虽然改善了氟和/或氯取代的双苯并咪唑化合物的细胞毒性，但是仍
需要开发替代辐射防护化合物，且优选地是可用于癌症放射疗法、用于保护生物材料免受
辐射暴露的影响和/或用于保护人或动物免受未计划的辐射的影响，显示出低的细胞毒性
却保持了辐射防护的效力，且优选地在有限程度上穿过细胞层渗透的化合物。特别地，期望
在某些情况下这些化合物可局部施用以保护例如皮肤、口腔粘膜、食管粘膜、直肠粘膜、阴
道粘膜和膀胱上皮的组织以及可胃肠外施用以保护器官例如肺和脑。
[0034] 发明概述
[0035] 根据本发明的一个实施方式，提供了式I的辐射防护剂化合物和其药学上可接受的衍生物：
[0036]
[0037] 其中X表示N或NH，其中当X是N时 是双键且当X是NH时 是单键；
[0038] X′表示N或NH，其中X和X′不同，且其中当X′是N时， 是双键且当X′是NH时 是单键；
[0039] Q表示甲氧基或H；
[0040] Y表示O、亚甲基、羟甲基或甲氨基；且
[0041] A表示任选地取代的2-吡啶基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-
喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
[0042] 在一个方面中Y表示甲氨基或羟甲基，而在另一个方面中A表示任选地取代的2-吡啶基。
[0043] 根据本发明的另一个实施方式，提供了式II的辐射防护剂化合物和其药学上可接受的衍生物：
[0044]
[0045] 其中W表示-N(R1R2)(其中R1和R2不都是氢且其中它们可共同形成5、6或7元环结构)、-NHN(R1R2)、-NHR3N(R1R2)、-NHR3OR2、-N(R3)R3OR2、-N(R1)R3OR3OR3、-OR3NR1R2、-OR3，或者W表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2
至C4烯基、-N(CO)N(R1R2)、-N(CO)OR1、-N(CO)OR3OH、-(CO)NR1R2、-R3(CO)NR1R2、-R3OR1、-
OR1、-N(R1R2)或-NH-任选地取代。
至C4烯基、-N(CO)N(R1R2)、-N(CO)OR1、-N(CO)OR3OH、-(CO)NR1R2、-R3(CO)NR1R2、-R3OR1、-
OR1、-N(R1R2)或-NH-任选地取代。
[0046] R1和R2是相同或不同的并选自氢、C1至C4烷基或C2至C4烯基；
[0047] R3是C1至C4烷基或C2至C4烯基基团或链；
[0048] Z是相同或不同的并表示N或CH；
[0049] Z′是相同或不同的并表示N或C；
[0050] X表示CH、N或NH，其中当X是CH或N时 是双键且当X是NH时 是单键；
[0051] X′表示N或NH，其中当X是CH或N时，X′是NH，且其中X和X′不同，且另外其中当X′是N时， 是双键且当X′是NH时 是单键；
[0052] Q表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；
[0053] 当Z′是N时Q1不存在且当Z′是C时，Q1表示H、烷氧基、-NR1R2、F或Cl；
[0054] A表示具有位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构，所述环包括任选的双键、取代和/或其他杂原子。
[0055] 在一个方面中，A表示任选地取代的2-吡啶基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、任选地取代的2-呋喃基、
任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
[0056] 在另一个方面中，A中的任选地取代是被氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基
烷基任选地取代。
烷基任选地取代。
[0057] 在另一个方面中，A中的任选地取代可以是被甲基或甲氧基任选地取代。
[0058] 在另一个方面中，至少一个Q表示甲氧基。
[0059] 在另一个方面中，本发明的化合物可选自：
[0060] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0061] 4-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0062] 4-氯-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0063] 4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0064] 1-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0065] 3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0066] 3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑
[0067] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0068] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶
[0069] 3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0070] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基-1’”，4’”-二氮杂环庚烷-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0071] 2-(5’-(5”-(4’”-甲氧基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0072] 2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0073] 2-(6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶
[0074] 2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0075] 2-(5’-(5”-(4’”-异丙基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0076] 2-(5’-(5”-(4’”-丁基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0077] 2-(5’-(5”-((2’”-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0078] 5-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0079] 2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0080] 3-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0081] 2-(5’-(5”-(4’”-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0082] 2-(5’-(5”-(2’”-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0083] 5-氟-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0084] 2-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶。
[0085] 在另一个方面中，本发明的化合物可选自：
[0086] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0087] 4-氯-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0088] 4-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0089] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0090] 2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0091] 2-(5’-(5”-(4’”-丁基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0092] 2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0093] 4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0094] 3-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0095] 2-(5’-(5”-(2’”-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0096] 2-(5’-(5”-(4’”-异丙基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0097] 5-氟-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
[0098] 根据本发明的另一个实施方式，提供了保护生物材料免受电离辐射的损害作用的方法，该方法包括在将材料暴露于电离辐射之前或同时对所述材料施用有效量的式I或式
II的化合物。
II的化合物。
[0099] 根据本发明的另一个实施方式，提供了预防电离辐射对处在暴露于电离辐射风险之下的人的损伤作用的方法，该方法包括在人可能暴露于电离辐射之前对所述人施用有效
量的式I或式II的化合物。
量的式I或式II的化合物。
[0100] 根据本发明的另一个实施方式，提供了式I或式II的化合物在保护生物材料免受电离辐射的损害作用中的用途。
[0101] 根据本发明的另一个实施方式，提供了式I或式II的化合物在预防电离辐射对处在暴露于电离辐射风险之下的人的损伤作用中的用途，包括在所述人可能暴露于电离辐射
之前对所述人施用所述化合物。
之前对所述人施用所述化合物。
[0102] 根据本发明的另一个实施方式，提供了式I或式II的化合物在制备用于保护生物材料免受电离辐射的损害作用的药剂中的用途。
[0103] 在一个方面中，生物材料包括经历放射疗法的人或动物患者。
[0104] 在另一个方面中，生物材料可包括经历涉及暴露于电离辐射的诊断程序的人或动物患者。
[0107] 在以下详述和实施例中，将对附图进行参考，其中：
[0108] 图1示出了用不同浓度的辐射防护剂温育之后角质形成细胞的产克隆细胞存活率(clonogenic survival)。这有助于阐释细胞毒性参数C50被定义为导致50％产克隆细胞存
活率的药物浓度。
活率的药物浓度。
[0109] 图2示出了对阐释防护因子(PF)和剂量变更因子(DMF)的计算有用的图。以不同剂量(左图)和在不同浓度的辐射防护剂的存在下以12Gy的剂量(右图)辐射的角质形成细胞
的产克隆细胞存活率。PF被定义为最大保护下的存活率Sm和仅辐射后的存活率So的比率：
PF＝Sm/So。DMF被定义为在存在Dp和不存在Dc辐射防护剂下产生Sm的存活水平的剂量比
率：DMF＝Dp/Dc。除了使用10μM的辐射防护剂下的存活率代替Sm之外，以相似的方式定义了
DMF10。
的产克隆细胞存活率。PF被定义为最大保护下的存活率Sm和仅辐射后的存活率So的比率：
PF＝Sm/So。DMF被定义为在存在Dp和不存在Dc辐射防护剂下产生Sm的存活水平的剂量比
率：DMF＝Dp/Dc。除了使用10μM的辐射防护剂下的存活率代替Sm之外，以相似的方式定义了
DMF10。
[0110] 图3示出了与用只有媒介物的制剂处理的小鼠相比，对用制剂1中的10mM M2PB(实施例19)处理的小鼠的剂量(Gy)/效应(患溃疡的小鼠的分数)曲线。各自的ED50值是14.3和
12.0，产生1.19的剂量减低系数(dose reduction factor)。
12.0，产生1.19的剂量减低系数(dose reduction factor)。
[0111] 图4示出了对于制剂2中的30mM M2PB(实施例19)和相应的媒介物的剂量(Gy)/效应(患溃疡的小鼠的分数)曲线。各自的ED50值是15.2和12.9，产生1.18的剂量减低系数。
[0112] 图5示出了对于制剂1中的10mM2PH(实施例2)的剂量(Gy)/效应(患溃疡的小鼠的分数)曲线。各自的ED50值是14.4和12.0，产生1.20的剂量减低系数。
[0113] 图6示出了对于制剂3中的60mM HOIQ(实施例23)和相应的空白制剂的剂量(Gy)/效应(患溃疡的小鼠的分数)曲线。各自的ED50值是14.6和12.9，产生1.13的剂量减低系数。
[0114] 图7示出了对制剂2中的30mM2P5MH(实施例6)的剂量(Gy)/效应(患溃疡的小鼠的分数)曲线。各自的ED50值是14.6和12.9，产生1.13的剂量减低系数。
[0115] 图8示出了与只有辐射的对照相比，对于之前向小鼠静脉施用2PH(实施例2)的再增隐窝产克隆细胞(re-populating crypt clonogens)和辐射防护作用的剂量(Gy)/效应
(存活的隐窝)曲线。
(存活的隐窝)曲线。
[0116] 图9示出了与只有辐射的对照相比，对于之前向小鼠皮下施用配制为具有2-羟丙基-β-环糊精的络合物的M2PB(实施例19)的再增隐窝产克隆细胞和辐射防护作用的剂量
(Gy)/效应(存活的隐窝)曲线。
(Gy)/效应(存活的隐窝)曲线。
[0117] 发明详述
[0118] 除非上下文另外需要，否则遍布本说明书，词“包含(comprise)”或变化形式例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将应理解为意指包含所提到的整数或整数的组
但不排除任何其他整数或整数的组。
但不排除任何其他整数或整数的组。
[0120] 遍布本说明书，术语“本发明的化合物”、“化合物”、“辐射防护剂”、“辐射防护化合物”、“辐射防护剂化合物”、“活性剂”、“活性成分”或其单数形式同义地用来表示表现出辐射防护活性的根据式(I)或(II)的化合物。这些化合物通常具有或衍生自具有带有相对于位于化合物的右手侧的A的连接点位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构(在式
(II)中示为“A”)的双苯并咪唑基础结构或骨架(但是基础双苯并咪唑骨架的元素已被取
代、添加或去除)。从在式(I)和(II)中示出的结构中，对基础骨架的其他取代是明显的。本
发明的化合物显示出辐射防护活性-因为这些化合物有效地减少了由于辐射暴露导致的对
生物材料的损伤水平。
(II)中示为“A”)的双苯并咪唑基础结构或骨架(但是基础双苯并咪唑骨架的元素已被取
代、添加或去除)。从在式(I)和(II)中示出的结构中，对基础骨架的其他取代是明显的。本
发明的化合物显示出辐射防护活性-因为这些化合物有效地减少了由于辐射暴露导致的对
生物材料的损伤水平。
[0121] 虽然不期望被理论限制，但是认为由根据本发明的化合物提供的辐射防护通过辐射防护剂对瞬态辐射引起的DNA上的氧化物质的电子给予(还原)来实现，所述电子给予伴
有来自该辐射防护剂的质子给予。虽然这种质子给予可能来自例如DNA的辐射防护剂化合
物的苯并咪唑或相似单元内的NH基团，但是质子转移为分子内过程也是可能的。在式I和II
中称为“A”的五至十元环结构的邻位(相对于环结构与分子的主骨架的连接点)处的杂环氧
或氮的作用可能是提高主骨架上任何相邻NH基团的酸度，或充当质子接受体。
有来自该辐射防护剂的质子给予。虽然这种质子给予可能来自例如DNA的辐射防护剂化合
物的苯并咪唑或相似单元内的NH基团，但是质子转移为分子内过程也是可能的。在式I和II
中称为“A”的五至十元环结构的邻位(相对于环结构与分子的主骨架的连接点)处的杂环氧
或氮的作用可能是提高主骨架上任何相邻NH基团的酸度，或充当质子接受体。
[0122] 在本说明书中，“任选地取代的”是指一个基团可被或可不被选自以下基团的一个或多个基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、羧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、叠氮基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、苄基氨基、酰基、烯基酰基、炔基酰基、芳基酰基、酰氨基、酰氧基、醛基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、
烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰
基、芳基亚磺酰基、碳烷氧基、碳芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、酰基硫代及类似基团。
烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰
基、芳基亚磺酰基、碳烷氧基、碳芳氧基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、酰基硫代及类似基团。
[0123] 单独使用或在词组中使用的“烷基”例如“任选地取代的烷基”、“任选地取代的烷基氨基”或“任选地取代的亚烷基”意在包括直链、支链或单环或多环的烷基，其优选地是C1
至C30烷基或环烷基，例如C1至C10烷基或环烷基或C1至C4烷基或环烷基。直链和支链的烷基
实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，
2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，
2，2，-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，
3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，
3，-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，
1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、
6-甲基辛基或7-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基或5-乙基庚
基、1-丙基己基、2-丙基己基或3-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3-甲基壬基、4-
甲基壬基、5-甲基壬基、6-甲基壬基、7-甲基壬基和8-甲基壬基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、
3-乙基辛基、4-乙基辛基、5-乙基辛基或6-乙基辛基、1-丙基庚基、2-丙基庚基、3-丙基庚基
或4-丙基庚基、十一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基、
6-甲基癸基、7-甲基癸基、8-甲基癸基或9-甲基癸基、1-乙基壬基、2-乙基壬基、3-乙基壬
基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、6-乙基壬基或7-乙基壬基、1-丙基辛基、2-丙基辛基、3-丙基
辛基、4-丙基辛基或5-丙基辛基、1-丁基庚基、2-丁基庚基或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二
烷基、1-甲基十一烷基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷
基、6-甲基十一烷基、7-甲基十一烷基、8-甲基十一烷基、9-甲基十一烷基或10-甲基十一烷
基、1-乙基癸基、2-乙基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、6-乙基癸基、7-乙基癸
基或8-乙基癸基、1-丙基壬基、2-丙基壬基、3-丙基壬基、4-丙基壬基、5-丙基壬基或6-丙基
壬基、1-丁基辛基、2-丁基辛基、3-丁基辛基或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基及类似基团。环烷
基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基及类似基
团。
至C30烷基或环烷基，例如C1至C10烷基或环烷基或C1至C4烷基或环烷基。直链和支链的烷基
实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、1，
2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、
1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，
2，2，-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、1-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，
3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，
3，-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、辛基、6-甲基庚基、1-甲基庚基、1，
1，3，3-四甲基丁基、壬基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、
6-甲基辛基或7-甲基辛基、1-乙基庚基、2-乙基庚基、3-乙基庚基、4-乙基庚基或5-乙基庚
基、1-丙基己基、2-丙基己基或3-丙基己基、癸基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、3-甲基壬基、4-
甲基壬基、5-甲基壬基、6-甲基壬基、7-甲基壬基和8-甲基壬基、1-乙基辛基、2-乙基辛基、
3-乙基辛基、4-乙基辛基、5-乙基辛基或6-乙基辛基、1-丙基庚基、2-丙基庚基、3-丙基庚基
或4-丙基庚基、十一烷基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、3-甲基癸基、4-甲基癸基、5-甲基癸基、
6-甲基癸基、7-甲基癸基、8-甲基癸基或9-甲基癸基、1-乙基壬基、2-乙基壬基、3-乙基壬
基、4-乙基壬基、5-乙基壬基、6-乙基壬基或7-乙基壬基、1-丙基辛基、2-丙基辛基、3-丙基
辛基、4-丙基辛基或5-丙基辛基、1-丁基庚基、2-丁基庚基或3-丁基庚基、1-戊基己基、十二
烷基、1-甲基十一烷基、2-甲基十一烷基、3-甲基十一烷基、4-甲基十一烷基、5-甲基十一烷
基、6-甲基十一烷基、7-甲基十一烷基、8-甲基十一烷基、9-甲基十一烷基或10-甲基十一烷
基、1-乙基癸基、2-乙基癸基、3-乙基癸基、4-乙基癸基、5-乙基癸基、6-乙基癸基、7-乙基癸
基或8-乙基癸基、1-丙基壬基、2-丙基壬基、3-丙基壬基、4-丙基壬基、5-丙基壬基或6-丙基
壬基、1-丁基辛基、2-丁基辛基、3-丁基辛基或4-丁基辛基、1-2-戊基庚基及类似基团。环烷
基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基及类似基
团。
[0124] 单独使用或在复合词中使用的术语“烯基”例如“任选地取代的烯基”表示由直链、支链或单环或多环烯烃形成的基团，包括如上定义的烯键式单不饱和或多不饱和烷基或环
烷基，优选地C2-30烯基，例如C2-10烯基或C2-4烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯
基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、1，3，5，7-环辛四烯基及类似基团。
烷基，优选地C2-30烯基，例如C2-10烯基或C2-4烯基。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯
基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、1，3，5，7-环辛四烯基及类似基团。
[0125] 术语“表示具有相对于A的连接点位于邻位的杂环N或O的五至十元单环或多环结构，所述环包括任选的双键、取代和/或其他杂原子”(由式(II)中的“A”表示)用来表示以下
结构：包括一、二或三个连接或稠合的且饱和或不饱和的环状基团，例如环烷基、环烯基、环
炔基、芳基或包含五至多达十个原子且至少包括相对于环结构与辐射防护剂分子的主骨架
的连接点在邻位的氧和/或氮杂原子的混合基团。这些环结构可包括一个或多个另外的杂
原子例如氧、氮或硫。以上描述了环烷基和环烯基的实例。芳基包括芳族烃的单一、多核、共
轭及稠合的残基，例如苯基、联苯基、萘基及类似基团。
结构：包括一、二或三个连接或稠合的且饱和或不饱和的环状基团，例如环烷基、环烯基、环
炔基、芳基或包含五至多达十个原子且至少包括相对于环结构与辐射防护剂分子的主骨架
的连接点在邻位的氧和/或氮杂原子的混合基团。这些环结构可包括一个或多个另外的杂
原子例如氧、氮或硫。以上描述了环烷基和环烯基的实例。芳基包括芳族烃的单一、多核、共
轭及稠合的残基，例如苯基、联苯基、萘基及类似基团。
[0126] 满足式(II)中“A”的要求的杂环基团的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基或四唑基；包含1至4个氮原子的饱和3至6元杂
单环基团例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；包含1至5个氮原子的不饱和缩合杂
环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑
基或四唑并哒嗪基；包含氧原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如吡喃基或呋喃基；包含1
至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑
基；包含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，例如吗啉基；包含1至2个
氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；包含1至
2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噻唑基或噻二唑基；包含1至2
个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，例如噻唑烷基；及包含1至2个硫原子
和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基，其每一个可被
任选地取代。满足式(II)中“A”的要求的优选的杂环基团包括任选地取代的2-吡啶基、任选
地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑
基、任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取
代的3-异喹啉基。示例性的取代基包括氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基，且特别
是甲基和甲氧基。
单环基团例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基或哌嗪基；包含1至5个氮原子的不饱和缩合杂
环基团，例如吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑
基或四唑并哒嗪基；包含氧原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如吡喃基或呋喃基；包含1
至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基或噁二唑
基；包含1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，例如吗啉基；包含1至2个
氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噁唑基或苯并噁二唑基；包含1至
2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至6元杂单环基团，例如噻唑基或噻二唑基；包含1至2
个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团，例如噻唑烷基；及包含1至2个硫原子
和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基团，例如苯并噻唑基或苯并噻二唑基，其每一个可被
任选地取代。满足式(II)中“A”的要求的优选的杂环基团包括任选地取代的2-吡啶基、任选
地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑
基、任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取
代的3-异喹啉基。示例性的取代基包括氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基，且特别
是甲基和甲氧基。
[0127] 式(I)和(II)的化合物的盐优选地是药学上可接受的，但是应理解，非药学上可接受的盐也落在本发明的范围内，因为这些盐在制备药学上可接受的盐中可用作中间体。药
学上可接受的盐的实例包括药学上可接受的阳离子的盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁
盐、铵盐和烷基铵盐；药学上可接受的无机酸例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼
酸、氨基磺酸和氢溴酸的酸加成盐；或药学上可接受的有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石
酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
学上可接受的盐的实例包括药学上可接受的阳离子的盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁
盐、铵盐和烷基铵盐；药学上可接受的无机酸例如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼
酸、氨基磺酸和氢溴酸的酸加成盐；或药学上可接受的有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石
酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸的盐。
[0128] 对于“药学上可接受的衍生物”，是指在对受试者施用后能够提供(直接或间接地)式(I)或(II)的化合物或其活性代谢物或残留物的任何药学上可接受的盐、水合物、溶剂合
物、前药或任何其他化合物。
物、前药或任何其他化合物。
[0129] 术语“前药”在本文以其最广的含义使用以包括体内转化成式(I)或(II)的化合物的那些化合物。
[0130] 术语“互变异构体”在本文以其最广的含义使用以包括能够以两种异构体形式之间的平衡状态存在的式(I)或(II)的化合物。在连接两个原子或基团的键和这些原子或基
团在化合物中的位置上，这些化合物可以不同。该术语特别地包括酮烯醇互变异构体。
团在化合物中的位置上，这些化合物可以不同。该术语特别地包括酮烯醇互变异构体。
[0131] 本发明的化合物可以是电中性的或是具有缔合阴离子以呈电中性的聚阳离子的形式。合适的缔合阴离子包括硫酸根、酒石酸根、柠檬酸根、氯根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸
根、高氯酸根、卤代磺酸根或三卤代甲磺酸根。
根、高氯酸根、卤代磺酸根或三卤代甲磺酸根。
[0132] 优选的式(I)和/或(II)的化合物是其中A表示任选地取代的2-吡啶基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、
任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代
的3-异喹啉基的化合物。最优选地，A表示任选地取代的2-吡啶基。
任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代
的3-异喹啉基的化合物。最优选地，A表示任选地取代的2-吡啶基。
[0133] 在本发明的其他优选的方面，A是被氯、氟、C1至C4氟烷基、C1至C4烷基、C2至C4烯基、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基烷基、C1至C4烷基氨基、C2至C4二-烷基氨基或C1至C4氨基烷基任
选地取代。
选地取代。
[0134] 在本发明的另外优选的方面，W表示哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或二氮杂环庚烷基，其每一种可被C1至C4烷基、C2至C4烯基、-OR1、-N(R1R2)(例如，包括-NH2和N(CH3)2)或-NH-任选地取代，其中R1是氢或C1至C4烷基。
[0135] 在本发明特别优选的方面，辐射防护剂具有如下式(III)：
[0136]
[0137] 其中：
[0138] Y表示O、亚甲基、羟甲基或甲氨基；且
[0139] A表示任选地取代的2-吡啶基、任选地取代的2-嘧啶基、任选地取代的2-吡嗪基、任选地取代的3-吡唑基、任选地取代的5-吡唑基、任选地取代的2-呋喃基、任选地取代的2-
喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
喹啉基、任选地取代的1-异喹啉基或任选地取代的3-异喹啉基。
[0140] 本发明的优选化合物的具体实例包括：
[0141] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0142]
[0143] 4-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0144]
[0145] 4-氯-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0146]
[0147] 4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0148]
[0149] 1-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0150]
[0151] 3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0152]
[0153] 3-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑
[0154]
[0155] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0156]
[0157] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶
[0158]
[0159] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基-1’”，4’”-二氮杂环庚烷-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0160]
[0161] 2-(5’-(5”-(4’”-甲氧基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0162]
[0163] 2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0164]
[0165] 2-(6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶
[0166]
[0167] 2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0168]
[0169] 2-(5’-(5”-(4’”-异丙基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0170]
[0171] 2-(5’-(5”-(4’”-丁基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0172]
[0173] 2-(5’-(5”-(2’”-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0174]
[0175] 5-甲基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0176]
[0177] 2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0178]
[0179] 3-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0180]
[0181] 3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0182]
[0183] 2-(5’-(5”-(4’”-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0184]
[0185] 2-(5’-(5”-(2’”-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0186]
[0187] 5-氟-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0188]
[0189] 2-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶
[0190]
[0191] 特别优选化合物的具体实例包括：
[0192] 2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0193] 4-氯-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0194] 2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0195] 2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0196] 2-(5’-(5”-(4’”-丁基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0197] 2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0198] 4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0199] 3-(5’-(5”-(4’”-羟基哌啶-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0200] 2-(5’-(5”-(2’”-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0201] 2-(5’-(5”-(4’”-异丙基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0202] 5-氟-2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
[0203] 本发明还提供了保护受试者或生物材料免受辐射损伤的方法，或减少对受试者的辐射损伤的方法，其包括对该受试者施用，或将生物材料暴露于有效量的例如落在式(I)
和/或式(II)内的根据本发明的辐射防护剂化合物。
和/或式(II)内的根据本发明的辐射防护剂化合物。
[0204] 对于短语“保护免受辐射损伤”(或“预防免受辐射的损伤作用”)，意指相对于预计的暴露于给定量的辐射(例如，电离辐射、近红外辐射或紫外线辐射)之后受试者内或生物
材料内组织或细胞遭致的损伤，由于辐射防护剂化合物的存在，损伤被避免、降至最小或减
轻。术语“剂量变更因子”(DMF)是指在防护剂的存在下产生给定效果所需要的辐射剂量与
在不存在辐射防护剂下产生等效效果所需要的辐射剂量的比率。
材料内组织或细胞遭致的损伤，由于辐射防护剂化合物的存在，损伤被避免、降至最小或减
轻。术语“剂量变更因子”(DMF)是指在防护剂的存在下产生给定效果所需要的辐射剂量与
在不存在辐射防护剂下产生等效效果所需要的辐射剂量的比率。
[0205] 如图1所示，细胞毒性参数C50被定义为导致50％产克隆细胞存活率的药物浓度。
[0206] 图2示出了在不同剂量(左图)下和在不同浓度的辐射防护剂的存在下以12Gy的剂量(右图)辐射的角质形成细胞的产克隆细胞存活率。PF(防护因子)被定义为最大保护下的
存活率Sm和仅辐射后的存活率So的比率：PF＝Sm/So。DMF(剂量变更因子)被定义为在存在
(Dp)和不存在(Dc)辐射防护剂下产生Sm的存活水平的剂量比率：DMF＝Dp/Dc。除了使用10μ
M的辐射防护剂下的存活率代替Sm之外，以相似的方式定义了DMF10。
存活率Sm和仅辐射后的存活率So的比率：PF＝Sm/So。DMF(剂量变更因子)被定义为在存在
(Dp)和不存在(Dc)辐射防护剂下产生Sm的存活水平的剂量比率：DMF＝Dp/Dc。除了使用10μ
M的辐射防护剂下的存活率代替Sm之外，以相似的方式定义了DMF10。
[0207] 优选地，本发明的辐射防护剂化合物显示出至少1.10，至少1.2，至少1.4，至少1.8或至少2.0的DMF10。
[0208] 辐射损伤可因暴露于辐射源例如电离辐射所致。如本文所用的术语“电离辐射”是指具有足以使键电离的能量的光子或颗粒，且包括来自放射性核的α、β和γ射线、及x射线。
[0209] 术语“生物材料”在本文以其最广的含义使用且包括包含至少一种生物源的或衍生的组分的任何物质组合物。本发明所涵盖的生物材料包括：蛋白质和其他的蛋白质材料，
包括蛋白质的提取物或包括蛋白质和化学改性的蛋白质或其提取物；组织液、组织提取物
或器官；动物、植物或微生物组织、流体或提取物，包括其产物；生物源的非蛋白质材料，例
如但不限于脂质、碳水化合物、激素和维生素，包括其提取物和衍生物；重组产物，包括遗传
材料例如染色体材料、基因组DNA、cDNA、mRNA、tRNA、核糖体和核物质；以及全动物、植物或
微生物细胞或其提取物。
包括蛋白质的提取物或包括蛋白质和化学改性的蛋白质或其提取物；组织液、组织提取物
或器官；动物、植物或微生物组织、流体或提取物，包括其产物；生物源的非蛋白质材料，例
如但不限于脂质、碳水化合物、激素和维生素，包括其提取物和衍生物；重组产物，包括遗传
材料例如染色体材料、基因组DNA、cDNA、mRNA、tRNA、核糖体和核物质；以及全动物、植物或
微生物细胞或其提取物。
[0210] 如所指出的，本发明的生物材料可采用以下形式：来源于植物、动物或微生物源的细胞、组织或器官或甚至肽、蛋白质或核酸(例如)，以及模仿天然来源的材料或与之相似的
那些合成产生的材料。辐射防护剂化合物可用来在例如实验体系中、在整个活的或死亡的
生物体中避免辐射损伤或避免对在治疗后可能返回原始宿主或移植到新的宿主的体外细
胞、组织或器官的辐射损伤。
那些合成产生的材料。辐射防护剂化合物可用来在例如实验体系中、在整个活的或死亡的
生物体中避免辐射损伤或避免对在治疗后可能返回原始宿主或移植到新的宿主的体外细
胞、组织或器官的辐射损伤。
[0211] 例如，生物材料可采用以下形式：人或动物受试者例如实验动物(例如，小鼠、大鼠、豚鼠、兔)、宠物(例如，猫、狗)、农业动物(例如，马、牛、绵羊、驴、山羊、猪)、爬行动物、鸟类或圈养的野生动物。优选地，受试者是哺乳动物，且最优选地受试者是人。本发明的辐射
防护剂化合物的重要应用是与放射疗法结合用于人受试者。然而，这些化合物还可用来提
供免受暴露于或免受继续暴露于例如恐怖攻击、军事或职业情况中的未计划的辐射或与诊
断放射学程序有关的计划的暴露的保护。
防护剂化合物的重要应用是与放射疗法结合用于人受试者。然而，这些化合物还可用来提
供免受暴露于或免受继续暴露于例如恐怖攻击、军事或职业情况中的未计划的辐射或与诊
断放射学程序有关的计划的暴露的保护。
[0212] 优选地，在预料到的辐射暴露或持续的辐射暴露之前将生物材料(包括人或动物受试者)暴露于辐射防护剂化合物足够的时间段，例如在约1分钟和约3天之间，优选地在约
10分钟和约6小时之间，更优选地在约20分钟和约4小时之间，且最优选地在约30分钟和约2
小时之间。优选地，辐射暴露之前施用辐射防护剂化合物的时间足以允许该化合物与生物
材料中的DNA结合。优选地，对可能暴露于辐射但期望被保护免受该辐射暴露的细胞、组织
或器官优先施用辐射防护剂化合物。例如，在与癌症放射疗法结合施用的情况中，将优选地
对在放射疗法的过程中可能暴露于辐射的肿瘤或病灶周围的正常(非肿瘤)组织或细胞施
用这些化合物。优先施用可通过对期望的肿瘤或细胞直接应用或例如通过利用用于靶向特
定细胞或组织的系统来实现。例如，将这些化合物共轭到优先结合至特定细胞或组织例如
结合至在关心的特定细胞或组织中被上调的受体的剂上是可能的。
10分钟和约6小时之间，更优选地在约20分钟和约4小时之间，且最优选地在约30分钟和约2
小时之间。优选地，辐射暴露之前施用辐射防护剂化合物的时间足以允许该化合物与生物
材料中的DNA结合。优选地，对可能暴露于辐射但期望被保护免受该辐射暴露的细胞、组织
或器官优先施用辐射防护剂化合物。例如，在与癌症放射疗法结合施用的情况中，将优选地
对在放射疗法的过程中可能暴露于辐射的肿瘤或病灶周围的正常(非肿瘤)组织或细胞施
用这些化合物。优先施用可通过对期望的肿瘤或细胞直接应用或例如通过利用用于靶向特
定细胞或组织的系统来实现。例如，将这些化合物共轭到优先结合至特定细胞或组织例如
结合至在关心的特定细胞或组织中被上调的受体的剂上是可能的。
[0213] 例如，本发明的化合物可与剂通过相互作用基团共轭，该基团将把它们特异性地递送至期望的肿瘤位点。合适的剂可包括抗体或蛋白质，例如生长因子，例如将在全身辐射
和骨髓移植的情况下使得发生对造血干细胞的优先辐射保护的造血生长因子。术语“相互
作用基团”在本文以其最广的含义使用并指能够与靶分子或剂例如蛋白质或其衍生物上的
特定基团形成键的基团。相互作用基团的实例包括N(CH2)nCOOH、N(CH2)nCO(CH2)mR、N(CH2)n-
SH、N(CH2)n-NH2、CH(CH2)nCOOH、CH(CH2)nCO(CH2)mR、CH(CH2)n-SH和CH(CH2)n-NH2，其中n为1至
10，m为0至10，且R为任选地取代的烷基。
和骨髓移植的情况下使得发生对造血干细胞的优先辐射保护的造血生长因子。术语“相互
作用基团”在本文以其最广的含义使用并指能够与靶分子或剂例如蛋白质或其衍生物上的
特定基团形成键的基团。相互作用基团的实例包括N(CH2)nCOOH、N(CH2)nCO(CH2)mR、N(CH2)n-
SH、N(CH2)n-NH2、CH(CH2)nCOOH、CH(CH2)nCO(CH2)mR、CH(CH2)n-SH和CH(CH2)n-NH2，其中n为1至
10，m为0至10，且R为任选地取代的烷基。
[0214] 本发明还另外提供了癌症放射疗法的方法，其包括对需要该疗法的受试者施用有效量的本发明的辐射防护剂化合物并使肿瘤部位经受辐射源。术语“癌症放射疗法”在本文
以其最广的含义使用且包括涉及可能是良性或恶性的肿瘤或病灶的放射疗法。
以其最广的含义使用且包括涉及可能是良性或恶性的肿瘤或病灶的放射疗法。
[0215] 本发明的化合物可与其他药剂，例如化疗剂，例如拟辐射剂组合而有利地用于疗法，拟辐射剂是以使得在DNA中产生的损伤与由电离辐射产生的损伤相似的方式损坏DNA的
细胞毒素剂。引起DNA链断裂的拟辐射剂的实例包括博来霉素、阿霉素(doxorubicin)、阿霉
素(adriamycin)、5FU、新制癌菌素、烷化剂和产生DNA加合物的其他剂。期望本发明的辐射
防护剂将通过这些剂中的一些以与其避免电离辐射的影响的方式相同的方式来保护DNA免
受损伤。在临床应用中，该辐射防护剂将与化疗剂一起全身施用是不可能的，因为这可能损
害该剂对肿瘤的作用。然而，存在其中对问题组织局部应用可能是有利的情况。例如，口腔
粘膜炎是细胞毒素剂例如阿霉素的难处理的副作用，且在施用化疗剂之前以漱口水施用该
辐射防护剂可能会减轻该副作用而不损害该剂对不位于口腔中的肿瘤的作用。相似地，可
通过口服施用保护胃肠道，通过气溶胶吸入保护肺或例如借助于辐射防护剂的导管通过膀
胱内递送保护膀胱。因此，根据本发明的优选方法使用式(I)或(II)的化合物连同另一种药
剂例如拟辐射剂。
细胞毒素剂。引起DNA链断裂的拟辐射剂的实例包括博来霉素、阿霉素(doxorubicin)、阿霉
素(adriamycin)、5FU、新制癌菌素、烷化剂和产生DNA加合物的其他剂。期望本发明的辐射
防护剂将通过这些剂中的一些以与其避免电离辐射的影响的方式相同的方式来保护DNA免
受损伤。在临床应用中，该辐射防护剂将与化疗剂一起全身施用是不可能的，因为这可能损
害该剂对肿瘤的作用。然而，存在其中对问题组织局部应用可能是有利的情况。例如，口腔
粘膜炎是细胞毒素剂例如阿霉素的难处理的副作用，且在施用化疗剂之前以漱口水施用该
辐射防护剂可能会减轻该副作用而不损害该剂对不位于口腔中的肿瘤的作用。相似地，可
通过口服施用保护胃肠道，通过气溶胶吸入保护肺或例如借助于辐射防护剂的导管通过膀
胱内递送保护膀胱。因此，根据本发明的优选方法使用式(I)或(II)的化合物连同另一种药
剂例如拟辐射剂。
[0216] 如先前提到的，存在本发明的化合物或共轭物的体外应用，且一个实例是在骨髓移植的情况中。骨髓移植通常包括在预料到患者病症的恶化时获得并储存来自受试者的骨
髓样品。然后施用一种相当烈性形式的化学疗法(即，高剂量)。由于对正常干细胞的破坏，
该化学疗法使得其在正常情况下将是致命的，但是受试者通过施用其自身的造血干细胞而
被救治。关于该程序的问题是初始的干细胞样品可能污染有肿瘤细胞，并因此使用各种程
序来清除骨髓制剂的肿瘤细胞。例如与造血生长因子共轭的辐射防护剂可通过被添加到骨
髓细胞的悬浮液中而用于该情况。然后辐射该悬浮液，期望正常的骨髓细胞而不是肿瘤细
胞将被优先保护免受辐射的细胞杀死作用。
髓样品。然后施用一种相当烈性形式的化学疗法(即，高剂量)。由于对正常干细胞的破坏，
该化学疗法使得其在正常情况下将是致命的，但是受试者通过施用其自身的造血干细胞而
被救治。关于该程序的问题是初始的干细胞样品可能污染有肿瘤细胞，并因此使用各种程
序来清除骨髓制剂的肿瘤细胞。例如与造血生长因子共轭的辐射防护剂可通过被添加到骨
髓细胞的悬浮液中而用于该情况。然后辐射该悬浮液，期望正常的骨髓细胞而不是肿瘤细
胞将被优先保护免受辐射的细胞杀死作用。
[0217] 在癌症放射疗法的情况下，可通过任何合适的途径施用式(I)和(II)的化合物用于疗法，所述途径包括口服、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道、膀胱内和胃肠外(包
括皮下、肌肉内、静脉内、胸骨内和皮内)。优选地，施用将通过直肠、局部、阴道或胃肠外途
径。然而应理解，优选的途径将随受试者的情况和年龄、待治疗的组织/肿瘤、其在受试者内
的位置和医师或兽医的判断而不同。本发明的化合物可直接施用到待辐射的肿瘤周围的或
接近的组织。
括皮下、肌肉内、静脉内、胸骨内和皮内)。优选地，施用将通过直肠、局部、阴道或胃肠外途
径。然而应理解，优选的途径将随受试者的情况和年龄、待治疗的组织/肿瘤、其在受试者内
的位置和医师或兽医的判断而不同。本发明的化合物可直接施用到待辐射的肿瘤周围的或
接近的组织。
[0218] 在其中辐射防护剂具有与计划的或未计划的辐射暴露有关的实用性的其他情况中，式(I)和(II)的化合物可通过任何合适的局部或全身途径施用，但优选通过全身途径，
包括胃肠外和肠内途径。
包括胃肠外和肠内途径。
[0219] 本发明还延伸到包含与药学上或兽医学上可接受的载体结合的式(I)或式(II)的化合物的辐射防护组合物。
[0220] 本发明的组合物包含至少一种辐射防护剂化合物连同一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂和任选的其他药剂。从和组合物的其他成分相容且不伤
害受试者的意义上说，每种载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂必须是药学上“可接受”的。组合
物包括适合于口服、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道、膀胱内和胃肠外(包括皮
下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的组合物。这些组合物可以方便地以单位剂型呈现并可通
过药学领域熟知的方法制备。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体
结合的步骤。通常，这些组合物通过使活性成分与液体载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂或细
碎的固体载体或二者均一且密切地结合，且然后使产物成形(如必要的话)来制备。载体还
包括与辐射防护剂化合物形成分子络合物，并减小游离化合物的浓度且因此抑制不利影响
例如口服制剂的口感、局部或皮下、肌肉内、静脉内或皮内制剂在施用部位的局部毒性的
剂。这些络合剂包括环糊精例如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。在
Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，USA
中解释了常规药物组合物的另外的细节，其公开内容通过引用全部被包括。
害受试者的意义上说，每种载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂必须是药学上“可接受”的。组合
物包括适合于口服、直肠、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、经阴道、膀胱内和胃肠外(包括皮
下、肌肉内、静脉内和皮内)施用的组合物。这些组合物可以方便地以单位剂型呈现并可通
过药学领域熟知的方法制备。这些方法包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载体
结合的步骤。通常，这些组合物通过使活性成分与液体载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂或细
碎的固体载体或二者均一且密切地结合，且然后使产物成形(如必要的话)来制备。载体还
包括与辐射防护剂化合物形成分子络合物，并减小游离化合物的浓度且因此抑制不利影响
例如口服制剂的口感、局部或皮下、肌肉内、静脉内或皮内制剂在施用部位的局部毒性的
剂。这些络合剂包括环糊精例如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精。在
Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，PA，USA
中解释了常规药物组合物的另外的细节，其公开内容通过引用全部被包括。
[0221] 适合局部或全身施用的本发明的组合物可包含以水包油液体乳液或油包水液体乳液呈现的至少一种辐射防护剂化合物，其可以是具有纳米至微米尺寸的囊泡的形式例如
微团或脂质体。
微团或脂质体。
[0222] 适合于口服施用的本发明的组合物可以呈现为分离单元例如胶囊、小袋或片剂，其每一种包含预定量的活性成分；呈现为粉末或颗粒；呈现为含水或非水液体中的溶液或
悬浮液；或呈现为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可呈现为弹丸、药糖剂或
糊剂。
悬浮液；或呈现为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可呈现为弹丸、药糖剂或
糊剂。
[0223] 片剂可通过任选地与一种或多种附加成分一起压缩或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂(例如，交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、惰
性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)、表面活性剂和/或分散剂混合的自由流
动形式例如粉末或颗粒形式的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰
性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可被任选地包衣或刻痕并可被配
制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素来提
供期望的释放特征。片剂可任选地设置有肠溶衣以在除了胃以外的消化道部分提供释放。
性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠)、表面活性剂和/或分散剂混合的自由流
动形式例如粉末或颗粒形式的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰
性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。片剂可被任选地包衣或刻痕并可被配
制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素来提
供期望的释放特征。片剂可任选地设置有肠溶衣以在除了胃以外的消化道部分提供释放。
[0224] 适合于在口中局部施用的组合物包括包含在通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的风味基础中的活性成分的锭剂(lozenge)；包含在例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶
的惰性基础中的活性成分的锭剂(pastille)；和包含在合适的液体载体中的活性成分的漱
口水或喷雾。
的惰性基础中的活性成分的锭剂(pastille)；和包含在合适的液体载体中的活性成分的漱
口水或喷雾。
[0225] 对于对皮肤局部应用，活性成分可以是乳膏、软膏、胶状物、溶液或悬浮液的形式。
[0226] 对于对眼睛局部应用，活性成分可以是合适的无菌含水或非水媒介物中的溶液或悬浮液的形式。还可包括添加剂，例如缓冲液；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂，例如乙酸苯
汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定；和增稠剂例如羟丙甲纤维素。
汞或硝酸苯汞、苯扎氯铵或氯己定；和增稠剂例如羟丙甲纤维素。
[0228] 鼻用组合物局部地呈现为滴鼻剂或喷雾剂或系统地处于适合于通过鼻粘膜和/或肺中的肺泡细胞吸收的形式。
[0230] 适合于胃肠外施用的组合物包括可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得组合物与期望的受试者的血液等渗的溶质的含水和非水的等渗无菌注射溶液；和可包括悬浮剂和
增稠剂的含水和非水的无菌悬浮液。这些组合物可呈现在单剂量或多剂量的密封容器，例
如安瓿和小瓶中，且可储存在冷冻干燥的(冻干的)条件下，只需要在使用前立即添加无菌
液体载体，例如水以便注射。即时注射溶液和悬浮液可由之前描述的种类的无菌粉末、颗粒
和片剂制备。
增稠剂的含水和非水的无菌悬浮液。这些组合物可呈现在单剂量或多剂量的密封容器，例
如安瓿和小瓶中，且可储存在冷冻干燥的(冻干的)条件下，只需要在使用前立即添加无菌
液体载体，例如水以便注射。即时注射溶液和悬浮液可由之前描述的种类的无菌粉末、颗粒
和片剂制备。
[0231] 如上文描述的，优选的单位剂量组合物是包含日剂量或单位、日亚剂量或其适当部分的活性成分的组合物。本发明的化合物可以以例如每kg的受试者体重每天(或优选地，
每发生一次辐射暴露)约0.01mg至约500mg之间，优选地约0.1mg至约100mg之间，更优选地
每kg的受试者体重每天或每发生一次辐射暴露约1.0mg至约10mg的量施用。
每发生一次辐射暴露)约0.01mg至约500mg之间，优选地约0.1mg至约100mg之间，更优选地
每kg的受试者体重每天或每发生一次辐射暴露约1.0mg至约10mg的量施用。
[0232] 式(I)的化合物还可被呈现为用于以例如可通过本领域中常规的方法制备的兽医组合物的形式使用。这些兽医组合物的实例包括适合于下列施用的组合物：
[0235] (c)局部应用，例如作为应用到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂；或
[0236] (d)阴道内施用，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫。
[0237] 应理解，除了以上特别提及的成分，本发明的组合物可包括本领域中关于所讨论组合物的类型的常用的其他剂，例如适合于口服施用的剂可包括另外的剂如粘合剂、甜味
剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、涂层剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。
剂、增稠剂、调味剂、崩解剂、涂层剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。
[0238] 合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷
油；冬青、樱桃、橙子的油；或覆盆子调味料。合适的涂层剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸的
聚合物或共聚物和/或其酯、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲
酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适
的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸
甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
油；冬青、樱桃、橙子的油；或覆盆子调味料。合适的涂层剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸的
聚合物或共聚物和/或其酯、蜡、脂肪醇、玉米蛋白、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲
酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适
的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸
甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
[0239] 本发明的辐射防护剂的重要应用在于癌症放射疗法。在放射疗法中成问题的许多正常组织例如皮肤、口腔粘膜、食管粘膜、直肠粘膜、阴道粘膜和膀胱上皮可由本发明的辐
射防护剂局部保护。
射防护剂局部保护。
[0240] 对于这些局部辐射防护剂存在两种不同的情况。首先，存在减少通常在以上提到的正常组织中发生的痛苦的急性反应的可能。虽然这些急性反应可能是暂时的，但是其好
转对受试者将是明显有益的。一种不同的情况是其中急性反应限制可被递送至肿瘤的辐射
剂量的情形。一个实例是加速分级方案，其中急性反应可以是剂量限制性的。因此，辐射防
护剂的应用可使得更高辐射剂量的使用成为可能，并因此改进治愈前景。
转对受试者将是明显有益的。一种不同的情况是其中急性反应限制可被递送至肿瘤的辐射
剂量的情形。一个实例是加速分级方案，其中急性反应可以是剂量限制性的。因此，辐射防
护剂的应用可使得更高辐射剂量的使用成为可能，并因此改进治愈前景。
[0241] 除了局部应用以外，本发明的辐射防护剂的药物分布特性提供了实现提高的治疗比率的其他方式。实例包括脑和肺中的肿瘤。
[0242] 在脑的情况中，鉴于辐射对正常脑组织的有害作用，内皮细胞被认为是重要的辐射敏感靶。本发明的辐射防护剂的施用将保护正常脑中重要的内皮细胞。还将保护肿瘤中
的相应细胞，但是这些细胞被充分氧化且因此是肿瘤中最辐射敏感的细胞。如果在辐射之
前以合适的间隔施用辐射防护剂的话，肿瘤中含氧量低的更远的细胞将因此不能达到该辐
射防护剂。这意味着正常的内皮细胞和肿瘤的含氧(辐射敏感)细胞将被同等保护。然后该
辐射防护将使得使用更高剂量的辐射成为可能，这将增加杀死肿瘤中的乏氧细胞的概率。
肿瘤和正常组织的内皮细胞被同等影响的事实对治疗比率没有影响。由于对乏氧肿瘤细胞
杀死的增加，而在正常组织损伤方面没有任何过失，所以可导致治疗比率的增加。
的相应细胞，但是这些细胞被充分氧化且因此是肿瘤中最辐射敏感的细胞。如果在辐射之
前以合适的间隔施用辐射防护剂的话，肿瘤中含氧量低的更远的细胞将因此不能达到该辐
射防护剂。这意味着正常的内皮细胞和肿瘤的含氧(辐射敏感)细胞将被同等保护。然后该
辐射防护将使得使用更高剂量的辐射成为可能，这将增加杀死肿瘤中的乏氧细胞的概率。
肿瘤和正常组织的内皮细胞被同等影响的事实对治疗比率没有影响。由于对乏氧肿瘤细胞
杀死的增加，而在正常组织损伤方面没有任何过失，所以可导致治疗比率的增加。
[0243] 在肺内肿瘤的情况中，本发明的辐射防护剂将被递送到肺泡细胞。虽然还可保护肺肿瘤的内皮细胞，但是不会保护肿瘤中更远的细胞。此外，某些肺肿瘤的循环不是由肺动
脉而是由支气管循环提供，直到辐射防护剂下一次在循环中经过才会进入支气管循环且因
此暴露于较低的浓度。
脉而是由支气管循环提供，直到辐射防护剂下一次在循环中经过才会进入支气管循环且因
此暴露于较低的浓度。
[0244] 辐射防护剂的靶向还可在放射疗法中实现提高的治疗比率。合适的实例是本发明的辐射防护剂与造血生长因子的共轭以在全身辐射和骨髓移植的情况中实现对造血干细
胞的优先辐射保护。
胞的优先辐射保护。
[0245] 在癌症放射疗法的情况之外，本发明的辐射防护剂可在高风险辐射情形中用作预防剂。例如，为了该目的，可施用上述造血生长因子共轭物。更通常地，在其中存在暴露于辐
射的风险的情形中，由式(I)和(II)表示的辐射防护剂可用作预防剂或用来减轻持续暴露
的影响。在这些情形中，可胃肠外(优选皮下)或口服施用化合物，而无需对与癌症放射疗法
情况有关的担忧，即辐射防护剂向肿瘤的递送进行任何考虑。在皮下施用的情况中，将辐射
防护剂配制成环糊精络合物可避免局部毒性反应，该局部毒性反应可归因于组织短暂暴露
于注射部位处高局部浓度的未络合的辐射防护剂。
射的风险的情形中，由式(I)和(II)表示的辐射防护剂可用作预防剂或用来减轻持续暴露
的影响。在这些情形中，可胃肠外(优选皮下)或口服施用化合物，而无需对与癌症放射疗法
情况有关的担忧，即辐射防护剂向肿瘤的递送进行任何考虑。在皮下施用的情况中，将辐射
防护剂配制成环糊精络合物可避免局部毒性反应，该局部毒性反应可归因于组织短暂暴露
于注射部位处高局部浓度的未络合的辐射防护剂。
[0246] 例如，如以上述及的式(I)和(II)的化合物可通过采取如下合成方案1至4中的一种来制备。合成方案中的变量如关于式(II)(和在Y的情况下的式(I))所提供的。
[0247] 方案1
[0248]
[0249] 方案2
[0250]
[0251] 方案3
[0252]
[0253] 方案4
[0254]
[0255]
[0256] 本领域技术人员将理解本文描述的发明可经受除了具体提及的变化和修改之外的变化和修改。应当理解本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括本说明书中单独
或共同地提及或指出的所有的步骤、特征、组合物和化合物，及所述步骤或特征中任意两个
或更多个的任意和全部组合。
或共同地提及或指出的所有的步骤、特征、组合物和化合物，及所述步骤或特征中任意两个
或更多个的任意和全部组合。
[0257] 现将参考下列实施例描述本发明。这些实施例不应解释为以任何方式限制本发明。
[0258] 表1-化合物实施例/代码/名称相关表
[0259]
[0260]
[0261]
[0262]实施例
[0263] 关于实施例的说明
[0264] i.在实施例的命名中，优先级通常给予描绘在分子右端的杂环系统，且随后是因此编号的环系统。在合适的实例中，绘出了互变异构体来阐述可能进入DNA小沟的氢键给予
构型hydrogen-bond donating configuration)。
构型hydrogen-bond donating configuration)。
[0265] ii.使用Kelly等人，Aust.J.Chem.1994，47，247-262(参考文献7)的方法的变形通过4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备2-氨基-4-(5’-
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺。
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺。
[0266] iii.使用Kelly等人，Aust.J.Chem.1994，47，247-262(参考文献7)的方法的变形通过2-硝基-4-(5’-(哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺的氢化制备2-氨基-4-(5’-(哌啶-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺。
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺。
[0267] iv.使用Kelly等人，Aust.J.Chem.1994，47，247-262(参考文献7)的方法通过4-氨基-3-硝基苯甲腈与无水HCl气体在乙醇中的反应制备4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸
盐。
盐。
[0268] v.使用WO2005/070906A1(参考文献11)中描述的方法制备4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈。
[0269] vi.使用Kelly等人，Aust.J.Chem.1994，47，247-262(参考文献7)的方法的变形制备5-(4’-甲基哌嗪-1′-基)-2-硝基苯胺。
[0270] vii.使用Whittaker，J.Chem.Soc.，1565，1951(参考文献12)的方法制备2，4-二氯-5-硝基嘧啶。
[0271] viii.从所指明的化学品供应商获得以下化学品：2-糠醛(Aldrich)、2-吡啶甲醛(Aldrich)、3-氟吡啶-2-甲醛(Maybridge)、3-三氟甲基吡啶-2-甲醛(Apollo
Scientific)、6-甲基-2-吡啶甲醛(Matrix Scientific)、5-甲基吡啶-2-甲腈(Apollo
Scientific)、4-甲基-2-吡啶甲腈(Aldrich)、4-氯-2-吡啶甲腈(Aldrich)、4-甲氧基吡啶
甲腈(4-methoxypicolinonitrile)(Combi-Blocks)、吡嗪甲腈(Aldrich)、2-喹啉甲腈
(Aldrich)、3-异喹啉甲腈(Aldrich)、1-异喹啉甲酸(Aldrich)、吲唑-3-甲酸(Aldrich)、2-
羟基烟酸(Aldrich)、4-羟基哌啶(Aldrich)、1-甲基高哌嗪(Aldrich)、3-羟基哌啶
(Aldrich)、4-(N-B OC-氨基)哌啶(Aldrich)、4-甲氧基哌啶(Acros)、4-甲基-3-硝基苯甲
腈(Aldrich)、5-氯-2-硝基苯胺(Aldrich)、2-氰基吡啶(Aldrich)、4-氨基-2-甲氧基苯甲
酸甲酯(Aldrich)、4-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(Matrix Scientific)、顺式-2，6-二甲基吗
啉(Acros)、5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(Advanced Chemical Intermediates)和5-氟-2-吡
啶甲腈(Advanced Chemical Intermediates)。
Scientific)、6-甲基-2-吡啶甲醛(Matrix Scientific)、5-甲基吡啶-2-甲腈(Apollo
Scientific)、4-甲基-2-吡啶甲腈(Aldrich)、4-氯-2-吡啶甲腈(Aldrich)、4-甲氧基吡啶
甲腈(4-methoxypicolinonitrile)(Combi-Blocks)、吡嗪甲腈(Aldrich)、2-喹啉甲腈
(Aldrich)、3-异喹啉甲腈(Aldrich)、1-异喹啉甲酸(Aldrich)、吲唑-3-甲酸(Aldrich)、2-
羟基烟酸(Aldrich)、4-羟基哌啶(Aldrich)、1-甲基高哌嗪(Aldrich)、3-羟基哌啶
(Aldrich)、4-(N-B OC-氨基)哌啶(Aldrich)、4-甲氧基哌啶(Acros)、4-甲基-3-硝基苯甲
腈(Aldrich)、5-氯-2-硝基苯胺(Aldrich)、2-氰基吡啶(Aldrich)、4-氨基-2-甲氧基苯甲
酸甲酯(Aldrich)、4-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(Matrix Scientific)、顺式-2，6-二甲基吗
啉(Acros)、5-(三氟甲基)-2-吡啶甲腈(Advanced Chemical Intermediates)和5-氟-2-吡
啶甲腈(Advanced Chemical Intermediates)。
[0272] ix.使用了以下缩写：BOC(叔丁氧基羰基)、obs(被遮掩的)、MeOH(甲醇)、TFA(三氟乙酸)、HOAc(乙酸)、TLC(薄层色谱法)、C50(产生50％产克隆细胞存活率的辐射防护剂浓
度)、PF(防护因子)、DMF(剂量变更因子)、DMF10(10μM辐射防护剂浓度下的剂量变更因子)。
度)、PF(防护因子)、DMF(剂量变更因子)、DMF10(10μM辐射防护剂浓度下的剂量变更因子)。
[0274] 1-5使用醛/焦亚硫酸盐方法制备的N-甲基哌嗪
[0275] 6-14使用腈/甲醇盐方法制备的N-甲基哌嗪
[0276] 14-18使用羧酸/PPA方法制备的N-甲基哌嗪
[0277] 19-21吗啉基类似物
[0278] 22-234-羟基哌啶类似物
[0279] 24-29其他5”-取代的2-吡啶基类似物
[0280] 30-324’-甲氧基和吲哚/嘌呤类似物
[0281] 33-44哌嗪基、胺、硫代吗啉基和吗啉基类似物
[0282] 45-53混杂的化合物。
[0283] x.熔点使用电热熔点设备来确定，且未经校正。使用Varian Inova400或Varian Inova500光谱仪分别在对于1H的399.77或499.69MHz下和分别在对于13C的100.52或
125.66MHz下以指定溶剂中的溶液记录质子(1H)和碳(13C)核磁共振(nmr)光谱。1H nmr光谱
被测量为以百万分率(ppm)表述的从四甲基硅烷的化学位移，然后是多重性、耦合常数(s)、
等效核的数目和归属(assignment)。在多重性的归属中，使用缩写单峰s，双峰d，三重峰t，
四重峰q，宽峰br和多重峰m。表述了接近多重峰中心的值。发现向甲醇-d4溶液中加入几滴
三氟乙酸-d(d-TFA)减弱了峰加宽并增强了芳族区域中多重峰的清晰度。使用向甲醇-d4溶
液中加入几滴乙酸来增强溶解度以获得13C nmr光谱。在Micromass Quattro II质谱仪上记
录质谱并由墨尔本大学化学学院在Finnigan LTQ-FT型高分辨率质谱仪上进行准确的质量
分析。使用Merck硅胶60F254铝片或Merck中性氧化铝150F254片进行薄层色谱法(TLC)。使用
Ajax硅胶230-400目进行快速柱色谱法。
125.66MHz下以指定溶剂中的溶液记录质子(1H)和碳(13C)核磁共振(nmr)光谱。1H nmr光谱
被测量为以百万分率(ppm)表述的从四甲基硅烷的化学位移，然后是多重性、耦合常数(s)、
等效核的数目和归属(assignment)。在多重性的归属中，使用缩写单峰s，双峰d，三重峰t，
四重峰q，宽峰br和多重峰m。表述了接近多重峰中心的值。发现向甲醇-d4溶液中加入几滴
三氟乙酸-d(d-TFA)减弱了峰加宽并增强了芳族区域中多重峰的清晰度。使用向甲醇-d4溶
液中加入几滴乙酸来增强溶解度以获得13C nmr光谱。在Micromass Quattro II质谱仪上记
录质谱并由墨尔本大学化学学院在Finnigan LTQ-FT型高分辨率质谱仪上进行准确的质量
分析。使用Merck硅胶60F254铝片或Merck中性氧化铝150F254片进行薄层色谱法(TLC)。使用
Ajax硅胶230-400目进行快速柱色谱法。
[0284] xi.对于细胞毒性和辐射防护活性的产克隆细胞存活细胞培养测定
[0285] 该测定包括转染的人角质形成细胞系(FEP1811)(如由Smith等人(6)描述的)和使用产克隆细胞存活率终点评估细胞毒性和辐射防护活性。虽然在Martin等人(4)(其公开内
容通过引用全部被包括在本文内)中详细地描述了细节，但是简单地说，将对数中期的单层
培养物与不同浓度的试验药物一起温育一小时，然后洗涤单层并使用链霉蛋白酶将其分散
成单细胞悬浮液，并最后将适当数目的细胞分配到陪替氏培养皿中。温育八天后对克隆计
数。对于辐射防护研究，在达12Gy剂量的137Cs-γ-细胞辐射源中辐射单层培养物。加入试验
药物30分钟后开始辐射(以每分钟0.6Gy的剂量速率)。完成辐射后，继续温育培养物直到总
的药物暴露时间达到60分钟。然后如对于细胞毒性实验所述的，洗涤培养物并平铺以获得
产克隆细胞存活率。这些实验包括未处理的培养物作为对照，并使用这些对照的平铺效率
来调节试验培养物的平铺效率以计算总的产克隆细胞存活率。
容通过引用全部被包括在本文内)中详细地描述了细节，但是简单地说，将对数中期的单层
培养物与不同浓度的试验药物一起温育一小时，然后洗涤单层并使用链霉蛋白酶将其分散
成单细胞悬浮液，并最后将适当数目的细胞分配到陪替氏培养皿中。温育八天后对克隆计
数。对于辐射防护研究，在达12Gy剂量的137Cs-γ-细胞辐射源中辐射单层培养物。加入试验
药物30分钟后开始辐射(以每分钟0.6Gy的剂量速率)。完成辐射后，继续温育培养物直到总
的药物暴露时间达到60分钟。然后如对于细胞毒性实验所述的，洗涤培养物并平铺以获得
产克隆细胞存活率。这些实验包括未处理的培养物作为对照，并使用这些对照的平铺效率
来调节试验培养物的平铺效率以计算总的产克隆细胞存活率。
[0286] 通常，有和没有辐射时，每个实验都包括对4或5种不同试验浓度的正在研究的药物的研究。对使用未受辐射的细胞的实验的数据分析产生了示出了细胞存活率和药物浓度
之间的关系的曲线(图1)，从该曲线确定了对应于50％存活率的药物浓度(C50)。
之间的关系的曲线(图1)，从该曲线确定了对应于50％存活率的药物浓度(C50)。
[0287] 实施例1：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)呋喃
[0288]
[0289] 向新蒸馏的2-糠醛(100mg，1.04mmol)的乙醇(4ml)溶液中缓慢加入焦亚硫酸钠(209mg，1.10mmol)的水(1ml)溶液。然后将所得的混合物加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌
嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.87mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-
2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(6ml)溶液中，使用额外的乙醇(3ml)帮助转移。
使混合物在氮气下回流18h，然后冷却和通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨溶液(6％，
2x15ml)和乙腈(2x10ml)处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥所得固
体提供了为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-
2’-基)呋喃(331mg，94％)，mp202-224℃(分解)。
嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.87mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-
2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(6ml)溶液中，使用额外的乙醇(3ml)帮助转移。
使混合物在氮气下回流18h，然后冷却和通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨溶液(6％，
2x15ml)和乙腈(2x10ml)处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥所得固
体提供了为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4’”-甲基哌嗪-1’”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-
2’-基)呋喃(331mg，94％)，mp202-224℃(分解)。
[0290] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝13.2Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝12.8Hz)，2H，NCH2；
6.90，ddd(J＝3.6，1.6，0.4Hz)，1H，H4；7.35，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝9.2，
2.0Hz)，1H，H6”；7.69，d(J＝3.6Hz)，1H，H3；7.75，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.04，d，(J＝
8.8Hz)，1H，H7’；8.07，d(J＝1.6Hz)，1H，H5；8.21，dd(J＝8.4，1.6Hz)，1H，H6’；8.54，d(J＝
13
1.6Hz)，1H，H4’。C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；～49.2(obs)，C2”’/
6”’；54.6，C3”’/5”’；102.4，C4”；113.0，113.4，C3，C4；114.4，C4’；116.2，116.6，116.9，C6”，C7’，C7”；122.8，C6’；123.6，C5’；133.8，138.6，139.7，141.6，C3a’，C3a”，C7a’，C7a”；
145.8，146.3，147.1，C2，C2’，C5；148.6，C5”；152.4，C2”.MS(ESI+ve)m/z399(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z399.19289，C23H23N6O需要399.19279(Δ＝0.3ppm)。
6.90，ddd(J＝3.6，1.6，0.4Hz)，1H，H4；7.35，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝9.2，
2.0Hz)，1H，H6”；7.69，d(J＝3.6Hz)，1H，H3；7.75，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.04，d，(J＝
8.8Hz)，1H，H7’；8.07，d(J＝1.6Hz)，1H，H5；8.21，dd(J＝8.4，1.6Hz)，1H，H6’；8.54，d(J＝
13
1.6Hz)，1H，H4’。C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；～49.2(obs)，C2”’/
6”’；54.6，C3”’/5”’；102.4，C4”；113.0，113.4，C3，C4；114.4，C4’；116.2，116.6，116.9，C6”，C7’，C7”；122.8，C6’；123.6，C5’；133.8，138.6，139.7，141.6，C3a’，C3a”，C7a’，C7a”；
145.8，146.3，147.1，C2，C2’，C5；148.6，C5”；152.4，C2”.MS(ESI+ve)m/z399(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z399.19289，C23H23N6O需要399.19279(Δ＝0.3ppm)。
[0291] 细胞毒性和辐射防护结果
[0292] C50＝57.3
[0293] PF＝7.7
[0294] DMFm＝1.37
[0295] DMF10＝1.14
[0296] 实施例2：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0297]
[0298] 将2-吡啶甲醛(0.11g，1.02mmol)加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.85mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝
基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(20ml)溶液中，并使混合物在氮气下回流15min，然后冷却。
然后加入焦亚硫酸钠(162mg，0.85mmol)的水(2ml)溶液并在氮气下继续回流另外16h。冷却
后，离心反应混合物，分离上清液并用甲醇(2x5ml)将固体残留物捣碎。然后合并甲醇和上
清液，然后蒸发溶剂以提供玻璃样的橙色固体。对材料进行氧化铝柱色谱法(中性，
35x120mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供作为浅赭色粉末的2-(5’-(5”-
(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)哌啶(0.116g，33％)，mp178-
180℃(分解)。
基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(20ml)溶液中，并使混合物在氮气下回流15min，然后冷却。
然后加入焦亚硫酸钠(162mg，0.85mmol)的水(2ml)溶液并在氮气下继续回流另外16h。冷却
后，离心反应混合物，分离上清液并用甲醇(2x5ml)将固体残留物捣碎。然后合并甲醇和上
清液，然后蒸发溶剂以提供玻璃样的橙色固体。对材料进行氧化铝柱色谱法(中性，
35x120mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供作为浅赭色粉末的2-(5’-(5”-
(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)哌啶(0.116g，33％)，mp178-
180℃(分解)。
[0299] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝11.6Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝11.6Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.2Hz)，2H，NCH2；
7.33，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.0，8.8Hz)，1H，H6”；7.67，dd(J＝4.8，7.6Hz)，
1H，H5；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；8.06，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.13，dt(J＝1.6，8.0Hz)，
1H，H4；8.19，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.40，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.6Hz)，
1H，H4’；8.87，d(J＝4.8Hz)，1H，H6.13C nmr(100MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；
49.4，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.6，C4”；115.1，C4’；116.4，116.7，116.9，C6”，C7’，C7”；122.7，C3或C6’；123.0，C6’或C3；124.6，C5’；126.1，C5；134.7，C7a”；138.4，C4；139.2，
140.4，C3a’，C3a”；141.5，C7a’；148.5，C5”；148.7，C2；150.8，C6；153.1，154.1，C2’，C2”.MS(ESI+ve)m/z410(MH+，100％).HRMS(ESI+ve)m/z410.20859，C24H24N7需要410.20877(Δ＝
0.4ppm)。
7.33，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.0，8.8Hz)，1H，H6”；7.67，dd(J＝4.8，7.6Hz)，
1H，H5；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；8.06，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.13，dt(J＝1.6，8.0Hz)，
1H，H4；8.19，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.40，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.6Hz)，
1H，H4’；8.87，d(J＝4.8Hz)，1H，H6.13C nmr(100MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；
49.4，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.6，C4”；115.1，C4’；116.4，116.7，116.9，C6”，C7’，C7”；122.7，C3或C6’；123.0，C6’或C3；124.6，C5’；126.1，C5；134.7，C7a”；138.4，C4；139.2，
140.4，C3a’，C3a”；141.5，C7a’；148.5，C5”；148.7，C2；150.8，C6；153.1，154.1，C2’，C2”.MS(ESI+ve)m/z410(MH+，100％).HRMS(ESI+ve)m/z410.20859，C24H24N7需要410.20877(Δ＝
0.4ppm)。
[0300] 细胞毒性和辐射防护结果
[0301] C50＝101.0
[0302] PF＝18.2
[0303] DMFm＝2.10
[0304] DMF10＝1.93
[0305] 实施例3：3-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0306]
[0307] 向3-氟吡啶-2-甲醛(95mg，0.76mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入焦亚硫酸钠(159mg，0.84mmol，1.1eq)的水(1ml)溶液并在40-50℃下加热混合物5min。然后将该混合物
加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.635mmol的4-
(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(10ml)悬
浮液中，并使合并的混合物在氮气下温和地回流18h。冷却后通过旋转蒸发器去除溶剂并在
正丁醇(20ml)和稀释的氨溶液(2.7M，15ml)之间分配残留物。将丁醇萃取物用盐水(20ml)
洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以提供玻璃样的橙色固体(285mg)。将该材料溶解在甲醇(3ml)
中，应用到硅胶塞(30x70mm)上并用甲醇洗脱以提供为橙色粉末的3-氟-2-(5’-(5”-(4”’-
甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(177mg，65％)，mp201-214℃。
加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.635mmol的4-
(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(10ml)悬
浮液中，并使合并的混合物在氮气下温和地回流18h。冷却后通过旋转蒸发器去除溶剂并在
正丁醇(20ml)和稀释的氨溶液(2.7M，15ml)之间分配残留物。将丁醇萃取物用盐水(20ml)
洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发以提供玻璃样的橙色固体(285mg)。将该材料溶解在甲醇(3ml)
中，应用到硅胶塞(30x70mm)上并用甲醇洗脱以提供为橙色粉末的3-氟-2-(5’-(5”-(4”’-
甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(177mg，65％)，mp201-214℃。
[0308] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝11.8Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.69，d(J＝11.5Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝13.5Hz)，2H，NCH2；
7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.76，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.80，ddd(J＝4.3，4.3，8.6Hz)，1H，H5；7.99，ddd(J＝1.0，8.5，10.1Hz)，1H，H4；8.10，d(J＝
8.5Hz)，1H，H7’；8.22，dd(J＝1.7，9.0Hz)，1H，H6’；8.62，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.75，dt(J＝4.8，1.5Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；115.4，C4’；116.4，116.8，117.2，C6”，C7’，C7”；123.3，C6’；
2 3 2
124.9，C5’；126.4，d( JCF＝19Hz)，C4；127.8，d( JCF＝4Hz)，C5；134.8，C7a”；136.7，d( JCF＝
9Hz)，C2；139.4，140.3，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；146.9，d(4JCF＝5Hz)，C6；148.5，C5”；
150.6，d(3JCF＝8Hz)，C2’；153.1，C2”；159.1，d(1JCF＝266Hz)，C3。MS(ESI+ve)m/z428(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z428.19938，C24H23FN7需要428.19935(Δ＝0.1ppm)。
7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.76，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.80，ddd(J＝4.3，4.3，8.6Hz)，1H，H5；7.99，ddd(J＝1.0，8.5，10.1Hz)，1H，H4；8.10，d(J＝
8.5Hz)，1H，H7’；8.22，dd(J＝1.7，9.0Hz)，1H，H6’；8.62，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.75，dt(J＝4.8，1.5Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；115.4，C4’；116.4，116.8，117.2，C6”，C7’，C7”；123.3，C6’；
2 3 2
124.9，C5’；126.4，d( JCF＝19Hz)，C4；127.8，d( JCF＝4Hz)，C5；134.8，C7a”；136.7，d( JCF＝
9Hz)，C2；139.4，140.3，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；146.9，d(4JCF＝5Hz)，C6；148.5，C5”；
150.6，d(3JCF＝8Hz)，C2’；153.1，C2”；159.1，d(1JCF＝266Hz)，C3。MS(ESI+ve)m/z428(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z428.19938，C24H23FN7需要428.19935(Δ＝0.1ppm)。
[0309] 细胞毒性和辐射防护结果
[0310] C50＝93.1
[0311] PF＝15.3
[0312] DMFm＝1.80
[0313] DMF10＝1.40
[0314] 实施例4：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-3-三氟甲基吡啶
[0315]
[0316] 向3-三氟甲基吡啶-2-甲醛(150mg，0.85mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入焦亚硫酸钠(180mg，0.94mmol，1.1eq)的水(1ml)溶液并在40-50℃下加热混合物5min。然后在5min内
将混合物加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过
0.775mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)
的乙醇(15ml)溶液中，并使合并的混合物在氮气下温和地回流16h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物，并搅拌15min以提供均一的悬浮
液，然后离心并去除上清液。再用稀释的氨溶液(2.7M，5ml)处理该固体，然后用乙腈
(3x5ml)处理该固体，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为黄
色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-3-三氟
甲基吡啶(178mg，48％)，mp189-191℃。
将混合物加入到2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过
0.775mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)
的乙醇(15ml)溶液中，并使合并的混合物在氮气下温和地回流16h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物，并搅拌15min以提供均一的悬浮
液，然后离心并去除上清液。再用稀释的氨溶液(2.7M，5ml)处理该固体，然后用乙腈
(3x5ml)处理该固体，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为黄
色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-3-三氟
甲基吡啶(178mg，48％)，mp189-191℃。
[0317] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝11.8Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
7.80，dd(J＝4.8，8.4Hz)，1H，H5；8.00，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.07，dd(J＝1.8，
8.6Hz)，1H，H6’；8.41，dd(J＝0.8，8.0Hz)，1H，H4；8.53，dd(J＝0.6，1.4Hz)，1H，H4’；9.00，d
13
(J＝4.7Hz)，1H，H6。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.5，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；103.0，C4”；115.8，116.5，117.0，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；123.4，C6’；
124.5，q(1JCF＝266Hz)，3-CF3；125.2，C5’；125.9，C5；126.9，q(2JCF＝34Hz)，C3；134.9，C7a137.3，d(3JCF＝5Hz)，C4；139.6，140.6，C3a’，C3a141.4，C7a’；148.1，C2；148.6，C5”；
+ 2+
152.0，C2’；153.4，C2”和C6(重叠)。MS(ESI+ve)m/z478(MH ，100％)，239.7(MH2 ，60)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19617，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝0.04ppm)。
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
7.80，dd(J＝4.8，8.4Hz)，1H，H5；8.00，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.07，dd(J＝1.8，
8.6Hz)，1H，H6’；8.41，dd(J＝0.8，8.0Hz)，1H，H4；8.53，dd(J＝0.6，1.4Hz)，1H，H4’；9.00，d
13
(J＝4.7Hz)，1H，H6。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.5，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；103.0，C4”；115.8，116.5，117.0，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；123.4，C6’；
124.5，q(1JCF＝266Hz)，3-CF3；125.2，C5’；125.9，C5；126.9，q(2JCF＝34Hz)，C3；134.9，C7a137.3，d(3JCF＝5Hz)，C4；139.6，140.6，C3a’，C3a141.4，C7a’；148.1，C2；148.6，C5”；
+ 2+
152.0，C2’；153.4，C2”和C6(重叠)。MS(ESI+ve)m/z478(MH ，100％)，239.7(MH2 ，60)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19617，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝0.04ppm)。
[0318] 细胞毒性和辐射防护结果
[0319] C50＝190.0
[0320] PF＝305
[0321] DMFm＝1.99
[0322] DMF10＝1.41
[0323] 实施例5：6-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0324]
[0325] 向6-甲基-2-吡啶甲醛(125mg，1.03mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入焦亚硫酸钠(211mg，1.11mmol)的水(3ml)溶液并搅拌合并的混合物5min，然后将该混合物加入到2-氨
基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.956mmol的4-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(20ml)溶液。然后使混
合物在氮气下回流22h，然后冷却和通过旋转蒸发去除溶剂。在稀释的氨溶液(2.7M，15ml)
和正丁醇(40ml)之间分配残留物，并然后将正丁醇萃取物用稀释的氨(2.7M，30ml)、盐水
(30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发以提供玻璃样的绿棕色固体(402mg)。对材料(200mg)进行
氧化铝柱色谱法(中性，33x270mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为橄榄
色玻璃的6-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)
吡啶(37mg，18％)。
基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.956mmol的4-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的乙醇(20ml)溶液。然后使混
合物在氮气下回流22h，然后冷却和通过旋转蒸发去除溶剂。在稀释的氨溶液(2.7M，15ml)
和正丁醇(40ml)之间分配残留物，并然后将正丁醇萃取物用稀释的氨(2.7M，30ml)、盐水
(30ml)洗涤、干燥(Na2SO4)并蒸发以提供玻璃样的绿棕色固体(402mg)。对材料(200mg)进行
氧化铝柱色谱法(中性，33x270mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为橄榄
色玻璃的6-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)
吡啶(37mg，18％)。
[0326] 使用相同的色谱法条件通过对混合的部分再过柱获得额外的材料(50mg，总收率43％)。
[0327] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ2.67，s，3H，6-Me；3.00，s，3H，4”’-MeN；3.22，m(obs)，NCH2；3.32，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝11.6Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝12.8Hz)，2H，NCH2，7.28，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.36，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.49，d(J＝8.0Hz)，1H，H5；7.68，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；7.96，t(J＝7.8Hz)，1H，H4；8.00，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；
8.14，m，2H，H3，H6’；8.49，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ24.4，
6-Me；43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.6，C4”；115.3，C4’；116.3，
116.9，117.1，C6”，C7’，C7”；119.9，C3；123.0，C6’；123.9，C5’；125.8，C5；134.0，C7a”；
138.6，C4；138.8，140.5，C3a’，C3a”；141.6，C7a’；147.9，C2；148.7，C5”；152.9，154.5，C2’，+ 2+
C2”；160.1，C6。MS(ESI+ve)m/z424(MH ，100％)，213(MH2 ，45)。HRMS(ESI+ve)m/
z424.22433，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.2ppm)。
8.14，m，2H，H3，H6’；8.49，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ24.4，
6-Me；43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.6，C4”；115.3，C4’；116.3，
116.9，117.1，C6”，C7’，C7”；119.9，C3；123.0，C6’；123.9，C5’；125.8，C5；134.0，C7a”；
138.6，C4；138.8，140.5，C3a’，C3a”；141.6，C7a’；147.9，C2；148.7，C5”；152.9，154.5，C2’，+ 2+
C2”；160.1，C6。MS(ESI+ve)m/z424(MH ，100％)，213(MH2 ，45)。HRMS(ESI+ve)m/
z424.22433，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.2ppm)。
[0328] 细胞毒性和辐射防护结果
[0329] C50＝73.3
[0330] PF＝2.5
[0331] DMFm＝1.22
[0332] DMF10＝1.12
[0333] 实施例6：5-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0334]
[0335] 向5-甲基吡啶-2-甲腈(107mg，0.90mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.0ml，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中加热溶液2h。然后加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(193mg，0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸
(0.10ml，1.75mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流16h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，8ml)处理残留物并搅拌30min以提供易碎材料的均一
悬浮液。离心悬浮液，去除上清液并用另外的稀释的氨溶液(2.7M，8ml)处理残留物，接下来
用乙腈(3x3ml)处理残留物，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体
以提供浅灰色粉末(209mg)。然后将该材料应用到短硅胶塞(30x110mm)上并用甲醇洗脱以
提供为黄绿色粉末的5-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶(148mg，58％)，mp200-204℃。
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(193mg，0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸
(0.10ml，1.75mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流16h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，8ml)处理残留物并搅拌30min以提供易碎材料的均一
悬浮液。离心悬浮液，去除上清液并用另外的稀释的氨溶液(2.7M，8ml)处理残留物，接下来
用乙腈(3x3ml)处理残留物，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体
以提供浅灰色粉末(209mg)。然后将该材料应用到短硅胶塞(30x110mm)上并用甲醇洗脱以
提供为黄绿色粉末的5-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶(148mg，58％)，mp200-204℃。
[0336] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.50，s，3H，5-Me；3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝11.5Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝13.5Hz)，2H，NCH2；7.34，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.43，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.75，d(J＝9.5Hz)，1H，H7”；7.97，m，1H，H4；8.06，d(J＝9.0Hz)，1H，H7’；8.20，dd(J＝1.5，8.5Hz)，
1H，H6’；8.30，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.73，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ18.4，5-Me；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；
102.6，C4”；114.9，C4’；116.3，116.7(重叠)，C6”，C7’，C7”；122.3。122.9，C3，C6’；124.2，C5’；134.4，C7a”；136.6，C5；138.6，C4；139.1，140.3，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；145.9，C2；
148.5，C5”；151.1，C6；153.0，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z424(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22406，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.8ppm)。
1H，H6’；8.30，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.73，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ18.4，5-Me；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；
102.6，C4”；114.9，C4’；116.3，116.7(重叠)，C6”，C7’，C7”；122.3。122.9，C3，C6’；124.2，C5’；134.4，C7a”；136.6，C5；138.6，C4；139.1，140.3，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；145.9，C2；
148.5，C5”；151.1，C6；153.0，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z424(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22406，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.8ppm)。
[0337] 细胞毒性和辐射防护结果
[0338] C50＝58.4
[0339] PF＝26.2
[0340] DMFm＝2.52
[0341] DMF10＝2.43
[0342] 实施例7：4-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0343]
[0344] 向4-甲基-2-吡啶甲腈(142mg，1.2mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.4ml，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中搅拌溶液2h。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(264mg，0.82mmol)的无水甲醇(13ml)悬浮液，接下来加入
冰乙酸(0.14ml，2.4mmol)并使混合物在氮气下温和地回流21h。冷却后，通过旋转蒸发器去
除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物并搅拌45min以提供易碎材料的均一悬浮
液。离心悬浮液，去除上清液并用另外的稀释的氨(2.7M，5ml)处理残留物，接下来用乙腈
(2x5ml)处理残留物，在每次处理之间离心并去除上清液。然后将残余固体应用到短氧化铝
塞(碱性，Act I，30x70mm)上并用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为黄色粉末
的4-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
(281mg，83％)，mp200℃(分解)。
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(264mg，0.82mmol)的无水甲醇(13ml)悬浮液，接下来加入
冰乙酸(0.14ml，2.4mmol)并使混合物在氮气下温和地回流21h。冷却后，通过旋转蒸发器去
除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物并搅拌45min以提供易碎材料的均一悬浮
液。离心悬浮液，去除上清液并用另外的稀释的氨(2.7M，5ml)处理残留物，接下来用乙腈
(2x5ml)处理残留物，在每次处理之间离心并去除上清液。然后将残余固体应用到短氧化铝
塞(碱性，Act I，30x70mm)上并用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为黄色粉末
的4-甲基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
(281mg，83％)，mp200℃(分解)。
[0345] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.58，s，3H，4-Me；3.01，s，3H，4”’-MeN；3.21，m(obs)，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；7.34，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.43，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.58，d(J＝4.0Hz)，1H，H5；7.75，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.08，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.20，dd(J＝1.6，8.4Hz)，
1H，H6’；8.29，s，1H，H3；8.60，d(J＝1.6Hz)，1H，H4’；8.73，d(J＝4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ21.1，4-Me*；43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；
102.4，C4”；115.1，C4’；116.3，C7”；116.9(重叠)，C6”，C7’；123.0，C6’；123.5，C3；123.9，C5’；127.0，C5；134.0，C7a”；138.8，140.3，141.5，C3a’，C3a”，C7a’；148.4，148.6，C2，C5”；
150.1，C4；150.5，C6；152.8，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z847(M2H+，8％)，424(MH+，100)，
213(MH22+，14)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22433，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.2ppm)。
1H，H6’；8.29，s，1H，H3；8.60，d(J＝1.6Hz)，1H，H4’；8.73，d(J＝4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ21.1，4-Me*；43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；
102.4，C4”；115.1，C4’；116.3，C7”；116.9(重叠)，C6”，C7’；123.0，C6’；123.5，C3；123.9，C5’；127.0，C5；134.0，C7a”；138.8，140.3，141.5，C3a’，C3a”，C7a’；148.4，148.6，C2，C5”；
150.1，C4；150.5，C6；152.8，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z847(M2H+，8％)，424(MH+，100)，
213(MH22+，14)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22433，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.2ppm)。
[0346] *被HOAc遮掩，通过gHSQC实验间接观察。
[0347] 细胞毒性和辐射防护结果
[0348] C50＝130.5
[0349] PF＝183.8
[0350] DMFm＝2.55
[0351] DMF10＝2.36
[0352] 实施例8：4-氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0353]
[0354] 向4-氯-2-吡啶甲腈(154mg，1.11mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.2ml，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中加热悬浮液2h。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-
基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.74mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-
基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的无水甲醇(15ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.13ml，
2.3mmol)并使混合物在氮气下温和地回流72h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释
的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物，然后用正丁醇(2x20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤丁醇萃
取物，然后蒸发以提供玻璃样固体。用甲醇洗脱的柱色谱法(硅胶)提供了为黄色粉末的4-
氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(245mg，
75％)，mp195℃(分解)。
基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.74mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-
基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的无水甲醇(15ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.13ml，
2.3mmol)并使混合物在氮气下温和地回流72h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释
的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物，然后用正丁醇(2x20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤丁醇萃
取物，然后蒸发以提供玻璃样固体。用甲醇洗脱的柱色谱法(硅胶)提供了为黄色粉末的4-
氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(245mg，
75％)，mp195℃(分解)。
[0355] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.19，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.32，m(obs)，NCH2；3.67，d(J＝12.5Hz)，2H，NCH2；3.89，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；
7.17，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.27，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.46，dd(J＝1.8，5.3Hz)，
1H，H5；7.58，d(J＝9.5Hz)，1H，H7”；7.78，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；7.86，dd(J＝1.5，8.5Hz)，
1H，H6’；8.17，d(J＝1.5Hz)，1H，H3或H4’；8.20，br s，1H，H4’或H3；8.56，d(J＝5.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ44.0，4”’-MeN；49.9，C2”’/6”’；54.9，C3”’/5”’；
102.7，C4”；114.9，C4’；116.49，116.55，116.9，C6”，C7’，C7”；122.5，123.1，C3，C6’；125.5，C5’；125.7，C5；135.5，C7a”；139.8，140.3，141.3，C3a’，C3a”，C7a’；146.0，C2或C4；148.5，+
C5”；150.2，C4或C2；151.8，C6；152.6，153.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z444/446(MH ，100/
35％)，223/224(MH22+，60/20)。HRMS(ESI+ve)m/z444.16977，C24H23ClN7需要444.16980(Δ＝
0.1ppm)。
7.17，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.27，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.46，dd(J＝1.8，5.3Hz)，
1H，H5；7.58，d(J＝9.5Hz)，1H，H7”；7.78，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；7.86，dd(J＝1.5，8.5Hz)，
1H，H6’；8.17，d(J＝1.5Hz)，1H，H3或H4’；8.20，br s，1H，H4’或H3；8.56，d(J＝5.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ44.0，4”’-MeN；49.9，C2”’/6”’；54.9，C3”’/5”’；
102.7，C4”；114.9，C4’；116.49，116.55，116.9，C6”，C7’，C7”；122.5，123.1，C3，C6’；125.5，C5’；125.7，C5；135.5，C7a”；139.8，140.3，141.3，C3a’，C3a”，C7a’；146.0，C2或C4；148.5，+
C5”；150.2，C4或C2；151.8，C6；152.6，153.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z444/446(MH ，100/
35％)，223/224(MH22+，60/20)。HRMS(ESI+ve)m/z444.16977，C24H23ClN7需要444.16980(Δ＝
0.1ppm)。
[0356] 细胞毒性和辐射防护结果
[0357] C50＝80.0
[0358] PF＝39.6
[0359] DMFm＝2.20
[0360] DMF10＝2.12
[0361] 实施例9：4-甲氨基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0362]
[0363] 向4-氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(48mg，0.11mmol)(对于制备，参见实施例8)的乙醇(2ml)溶液中加入碳酸钾(20mg，
0.145mmol)，接下来加入甲胺水溶液(30％，3.0ml，26.1mmol)并在100℃油浴中在密封管中
加热混合物114h(警告：高压)。然后冷却反应混合物，用水(10ml)稀释并用正丁醇(10ml)萃
取。用水(3x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供为黄色玻璃样固体的4-甲氨基-2-(5’-
(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(41mg，67％)，mp220℃(分解)。
0.145mmol)，接下来加入甲胺水溶液(30％，3.0ml，26.1mmol)并在100℃油浴中在密封管中
加热混合物114h(警告：高压)。然后冷却反应混合物，用水(10ml)稀释并用正丁醇(10ml)萃
取。用水(3x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供为黄色玻璃样固体的4-甲氨基-2-(5’-
(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(41mg，67％)，mp220℃(分解)。
[0364] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.08，br s，4-MeN(较小的)；3.14，br s，4-MeN(较大的)；3.21，t(J＝12.6Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.69，d(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；6.94，m，1H，H5；7.33，d(J＝2.4Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.56，br s，0.4H，H3(较小的)；7.64，br s，0.6H，H3(较大的)；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.00-8.26，m，3H，H6，H6’，H7’；8.58，br s，1H，
13
H4’。C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ29.7，4-MeNH；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；105.5，br，C3或C5；108.6，br，C5或C3；115.5，116.5，116.9，
117.5，C4’，C6”，C7’，C7”；123.6，C6’；125.2，C5’；134.8，C7a”；139.4，140.6，141.7，142.7，C2或C4，C3a’，C3a”，C7a’；143.4，C6；148.6，C5”；148.7，C4或C2；152.8，C2”；159.5，C2’。MS+ + 2+
(ESI+ve)m/z877(M2H ，8％)，439(MH ，100)，220(MH2 ，25)。HRMS(ESI+ve)m/z439.23526，
C25H27N8需要439.23532(Δ＝0.1ppm)。
13
H4’。C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ29.7，4-MeNH；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；105.5，br，C3或C5；108.6，br，C5或C3；115.5，116.5，116.9，
117.5，C4’，C6”，C7’，C7”；123.6，C6’；125.2，C5’；134.8，C7a”；139.4，140.6，141.7，142.7，C2或C4，C3a’，C3a”，C7a’；143.4，C6；148.6，C5”；148.7，C4或C2；152.8，C2”；159.5，C2’。MS+ + 2+
(ESI+ve)m/z877(M2H ，8％)，439(MH ，100)，220(MH2 ，25)。HRMS(ESI+ve)m/z439.23526，
C25H27N8需要439.23532(Δ＝0.1ppm)。
[0365] 细胞毒性和辐射防护结果
[0366] C50＝59.9
[0367] PF＝7.1
[0368] DMFm＝1.55
[0369] DMF10＝1.14
[0370] 实施例10：4-二甲氨基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0371]
[0372] 向4-氯-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(50mg，0.113mmol)(对于制备，参见实施例8)的乙醇(2ml)溶液中加入碳酸钾(20mg，
0.145mmol)，接下来加入二甲胺水溶液(40％，1.0ml，9.9mmol)并在100℃油浴中在密封管
中加热混合物20h(警告：高压)。然后冷却反应混合物，用水(10ml)稀释并用正丁醇(10ml)
萃取。用水(3x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供为黄色粉末的4-二甲氨基-2-(5’-
(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(48mg，94％)，mp216-
220℃。
0.145mmol)，接下来加入二甲胺水溶液(40％，1.0ml，9.9mmol)并在100℃油浴中在密封管
中加热混合物20h(警告：高压)。然后冷却反应混合物，用水(10ml)稀释并用正丁醇(10ml)
萃取。用水(3x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供为黄色粉末的4-二甲氨基-2-(5’-
(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(48mg，94％)，mp216-
220℃。
[0373] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；3.38，br m(obs.)，4-Me2N和NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.95，d(J＝
13.2Hz)，2H，NCH2；7.07，dd(J＝3.0，7.4Hz)，1H，H5；7.33，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；7.77，d(J＝2.8Hz)，1H，H3；8.02，d(J＝
8.8Hz)，1H，H7’；8.08，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.18，d(J＝7.6Hz)，1H，H6；8.57，d(J＝
0.8Hz)，1H，H4’。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ39.9，4-Me2N；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.6，C4”；105.5，107.8，C3，C5；115.1，C4’；116.5，116.8，
117.3，C6”，C7’，C7”；123.3，C6’；125.0，C5’；134.9，C7a”；139.4，140.3，141.4，142.6，C2或C4，C3a’，C3a”，C7a’；143.9，C6；148.5，C5”；149.3，C4或C2；152.8，C2”；157.6，C2’。MS(ESI+ve)m/z453(MH+，100％)，227(MH22+，34)。HRMS(ESI+ve)m/z453.25107，C26H29N8需要
453.25097(Δ＝0.2ppm)。
13.2Hz)，2H，NCH2；7.07，dd(J＝3.0，7.4Hz)，1H，H5；7.33，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；7.77，d(J＝2.8Hz)，1H，H3；8.02，d(J＝
8.8Hz)，1H，H7’；8.08，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.18，d(J＝7.6Hz)，1H，H6；8.57，d(J＝
0.8Hz)，1H，H4’。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ39.9，4-Me2N；43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.6，C4”；105.5，107.8，C3，C5；115.1，C4’；116.5，116.8，
117.3，C6”，C7’，C7”；123.3，C6’；125.0，C5’；134.9，C7a”；139.4，140.3，141.4，142.6，C2或C4，C3a’，C3a”，C7a’；143.9，C6；148.5，C5”；149.3，C4或C2；152.8，C2”；157.6，C2’。MS(ESI+ve)m/z453(MH+，100％)，227(MH22+，34)。HRMS(ESI+ve)m/z453.25107，C26H29N8需要
453.25097(Δ＝0.2ppm)。
[0374] 细胞毒性和辐射防护结果
[0375] C50＝18.6
[0376] PF＝10.1
[0377] DMFm＝1.51
[0378] DMF10＝1.39
[0379] 实施例11：4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0380]
[0381] 向4-甲氧基吡啶甲腈(172mg，1.28mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.5ml，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中搅拌悬浮液105min。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲
基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.87mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并
咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸
(0.15ml，2.6mmol)并使混合物在氮气下温和地回流20h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂
并用稀释的氨溶液(2.7M，23ml)处理残留物，然后用正丁醇(3x6ml)萃取。用水(2x20ml)洗
涤丁醇萃取物，然后在丁醇层中形成深褐色沉淀物。离心悬浮液，去除丁醇上清液并用乙腈
(2x4ml)处理固体，在每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为浅
褐色粉末的4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(174mg，46％)，mp190℃(分解)。
基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.87mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并
咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸
(0.15ml，2.6mmol)并使混合物在氮气下温和地回流20h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂
并用稀释的氨溶液(2.7M，23ml)处理残留物，然后用正丁醇(3x6ml)萃取。用水(2x20ml)洗
涤丁醇萃取物，然后在丁醇层中形成深褐色沉淀物。离心悬浮液，去除丁醇上清液并用乙腈
(2x4ml)处理固体，在每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为浅
褐色粉末的4-甲氧基-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(174mg，46％)，mp190℃(分解)。
[0382] 通过蒸发正丁醇上清液并用乙腈(2x6ml)处理残留物，在每次处理之后离心并去除上清液，获得额外的材料。真空干燥后，这提供了另外的153mg纯的材料(总收率86％)。
[0383] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.3Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.5Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝11.5Hz)，2H，NCH2；
4.17，s，3H，4-OMe；7.34，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.45，dd(J＝2.5，6.5Hz)，1H，H5；7.74，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；8.07，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.13，d(J＝2.5Hz)，1H，H3；8.15，dd(J＝2.0，8.5Hz)，1H，H6’；8.61，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.69，d(J＝6.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.6，C3”’/5”’；56.1，4-OMe；102.5，C4”；108.5，112.4，C3，C5；115.1，C4’；116.3，116.8(重叠)，C6”，C7’，C7”；123.0，C6’；124.3，C5’；134.4，C7a”；139.0，140.3，141.4，C3a’，C3a”，C7a’；148.5，C5”；150.1，C2；151.9，C6；152.9，154.0，C2’，C2”；168.0，C4。MS(ESI+ve)m/z879(M2H+，10％)，440(MH+，100)，221(MH22+，7)。HRMS(ESI+ve)m/z440.21918，C25H26N7O需要
440.21933(Δ＝0.3ppm)。
4.17，s，3H，4-OMe；7.34，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.45，dd(J＝2.5，6.5Hz)，1H，H5；7.74，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；8.07，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.13，d(J＝2.5Hz)，1H，H3；8.15，dd(J＝2.0，8.5Hz)，1H，H6’；8.61，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.69，d(J＝6.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；
54.6，C3”’/5”’；56.1，4-OMe；102.5，C4”；108.5，112.4，C3，C5；115.1，C4’；116.3，116.8(重叠)，C6”，C7’，C7”；123.0，C6’；124.3，C5’；134.4，C7a”；139.0，140.3，141.4，C3a’，C3a”，C7a’；148.5，C5”；150.1，C2；151.9，C6；152.9，154.0，C2’，C2”；168.0，C4。MS(ESI+ve)m/z879(M2H+，10％)，440(MH+，100)，221(MH22+，7)。HRMS(ESI+ve)m/z440.21918，C25H26N7O需要
440.21933(Δ＝0.3ppm)。
[0384] 细胞毒性和辐射防护结果
[0385] C50＝53.6
[0386] PF＝51.4
[0387] DMFm＝2.28
[0388] DMF10＝1.95
[0389] 实施例12：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡嗪
[0390] (A)吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐的制备
[0391]
[0392] 在搅拌下向吡嗪甲腈(1.00g，9.5mmol)的无水乙醇(30ml)溶液中引入鼓泡穿过溶液的干燥的HCl气体流。引入HCl之后不久，温度迅速升高，需要用冰/水浴冷却。这时，已形
成全白色沉淀物且在2h后用氯化钙干燥管替代气体入口并搅拌反应混合物过夜。将HCl气
体流再引入到反应混合物中，持续2h，然后用干燥管再次替代气体入口并搅拌1h。然后向混
合物中加入无水乙醚(45ml)并持续搅拌10min，然后使用Schlenk设备在氮气下过滤固体。
用无水乙醚(3x20ml)洗涤收集到的材料并真空干燥以提供1.59g的高度水分敏感的白色粉
末。1H nmr表明该固体是期望的吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(65％)和两种水解产物吡嗪-
2-甲酰胺(30％)和吡嗪-2-甲酸乙酯(5％)的混合物。
成全白色沉淀物且在2h后用氯化钙干燥管替代气体入口并搅拌反应混合物过夜。将HCl气
体流再引入到反应混合物中，持续2h，然后用干燥管再次替代气体入口并搅拌1h。然后向混
合物中加入无水乙醚(45ml)并持续搅拌10min，然后使用Schlenk设备在氮气下过滤固体。
用无水乙醚(3x20ml)洗涤收集到的材料并真空干燥以提供1.59g的高度水分敏感的白色粉
末。1H nmr表明该固体是期望的吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(65％)和两种水解产物吡嗪-
2-甲酰胺(30％)和吡嗪-2-甲酸乙酯(5％)的混合物。
[0393] 1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ1.49，t(J＝7.0Hz)，3H，OEt；4.73，q(J＝6.9Hz)，2H，OEt；7.85，br，1H，C＝NH2+；8.24，br，1H，C＝NH2+；8.93，dd(J＝1.6，2.4Hz)，1H，H6；9.06，d(J＝2.4Hz)，1H，H5；9.33，d(J＝1.2Hz)，1H，H3。
[0394] (B)2-(5’-(5”-94”’-甲基吡嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡嗪的制备
[0395]
[0396] 向2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过1.42mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)(7)中加入粗制的
吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.632g，65％纯，2.2mmol)，接下来加入无水乙醇(10ml)和冰
乙酸(5ml)并使合并的混合物在氮气下温和地回流2h。冷却和在室温下搅拌60h后，继续回
流另外5h。然后通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，15ml)处理褐色的残留
物并搅拌16h，以提供均一的悬浮液，然后离心并去除上清液。再次用稀释的氨溶液(2.7M，
15ml)处理该固体，然后用乙腈(3x15ml)处理该固体，每次处理后离心并去除上清液。真空
干燥残余固体以提供褐色粉末(379mg)，1H nmr表明该粉末只是期望产物和二胺的1∶3混合
物。用粗制的吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.94g，65％纯，3.3mmol)再处理该材料并再次
在氮气下在2∶1的乙醇/冰乙酸(15ml)中回流23h。相似的处理提供了由等量的期望产物和
未反应的二胺组成的棕色粉末(180mg)。将该粉末应用到氧化铝塞(碱性，Act I，70x30mm)
上并用4∶1∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为橙棕色固体的2-(5’-(5”-(4”’-甲基
哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡嗪(71mg，12％)，mp175℃(分解)。
吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.632g，65％纯，2.2mmol)，接下来加入无水乙醇(10ml)和冰
乙酸(5ml)并使合并的混合物在氮气下温和地回流2h。冷却和在室温下搅拌60h后，继续回
流另外5h。然后通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，15ml)处理褐色的残留
物并搅拌16h，以提供均一的悬浮液，然后离心并去除上清液。再次用稀释的氨溶液(2.7M，
15ml)处理该固体，然后用乙腈(3x15ml)处理该固体，每次处理后离心并去除上清液。真空
干燥残余固体以提供褐色粉末(379mg)，1H nmr表明该粉末只是期望产物和二胺的1∶3混合
物。用粗制的吡嗪-2-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.94g，65％纯，3.3mmol)再处理该材料并再次
在氮气下在2∶1的乙醇/冰乙酸(15ml)中回流23h。相似的处理提供了由等量的期望产物和
未反应的二胺组成的棕色粉末(180mg)。将该粉末应用到氧化铝塞(碱性，Act I，70x30mm)
上并用4∶1∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为橙棕色固体的2-(5’-(5”-(4”’-甲基
哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡嗪(71mg，12％)，mp175℃(分解)。
[0397] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝13.0Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
8.01，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝1.6，8.4Hz)，1H，H6’；8.53，d(J＝1.6Hz)，1H，H4’；
8.79，d(J＝2.8Hz)，1H，H5；8.84，dd(J＝1.6，2.4Hz)，1H，H6；9.55，d(J＝1.2Hz)，1H，H3。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.4，C4”；115.2，C4’；116.3，116.7，117.1，C6”，C7’，C7”；123.2，C6’；124.5，C5’；134.3，C7a”；
138.9，140.4，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；143.7，C3，C5或C6；144.7，C2；145.6，146.1，C3，C5或C6；148.4，C5”；151.5，152.5，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z411(MH+，100％)，206(MH2+，15)。HRMS(ESI+ve)m/z411.20373，C23H23N8需要411.20402(Δ＝0.7ppm)。
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
8.01，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝1.6，8.4Hz)，1H，H6’；8.53，d(J＝1.6Hz)，1H，H4’；
8.79，d(J＝2.8Hz)，1H，H5；8.84，dd(J＝1.6，2.4Hz)，1H，H6；9.55，d(J＝1.2Hz)，1H，H3。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.4，C4”；115.2，C4’；116.3，116.7，117.1，C6”，C7’，C7”；123.2，C6’；124.5，C5’；134.3，C7a”；
138.9，140.4，C3a’，C3a”；141.4，C7a’；143.7，C3，C5或C6；144.7，C2；145.6，146.1，C3，C5或C6；148.4，C5”；151.5，152.5，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z411(MH+，100％)，206(MH2+，15)。HRMS(ESI+ve)m/z411.20373，C23H23N8需要411.20402(Δ＝0.7ppm)。
[0398] 细胞毒性和辐射防护结果
[0399] C50＝54.2
[0400] PF＝6.5
[0401] DMFm＝1.29
[0402] DMF10＝1.15
[0403] 实施例13：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)喹啉
[0404]
[0405] 向2-喹啉甲腈(95mg，0.61mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.060M，1.0ml，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中搅拌溶液2h。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪
唑-2’-基)苯胺(7)(126mg，0.39mmol)的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.07ml，
1.2mmol)并使混合物在氮气下温和地回流20h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，用稀释
的氨溶液(2.7M，5ml)处理残留物，并在正丁醇(20ml)和额外的稀释的氨(2.7M，15ml)之间
分配所得的胶状物。用水(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发。用甲醇(2ml)处理残留物提供了
深黄色沉淀物，通过离心分离该沉淀物并去除上清液。用乙腈(2ml)进一步处理该固体，离
心，去除上清液并真空干燥该固体以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-
基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)喹啉(52mg，29％)，mp＞300℃。
唑-2’-基)苯胺(7)(126mg，0.39mmol)的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.07ml，
1.2mmol)并使混合物在氮气下温和地回流20h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，用稀释
的氨溶液(2.7M，5ml)处理残留物，并在正丁醇(20ml)和额外的稀释的氨(2.7M，15ml)之间
分配所得的胶状物。用水(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发。用甲醇(2ml)处理残留物提供了
深黄色沉淀物，通过离心分离该沉淀物并去除上清液。用乙腈(2ml)进一步处理该固体，离
心，去除上清液并真空干燥该固体以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-
基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)喹啉(52mg，29％)，mp＞300℃。
[0406] 通过将甲醇上清液应用到短硅胶塞(45x30mm)并用甲醇洗脱获得了额外的材料以提供另外的87mg(总收率78％)。
[0407] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝13.0Hz)，2H，NCH2；
7.25，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.36，dd(J＝2.0，9.5Hz)，1H，H6”；7.67，m，2H，H6或H7，H7”；
7.85，t(J＝7.5Hz)，1H，H7或H6；7.97，d(J＝9.0Hz)，1H，H5或H8；8.03，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.10，br d(J＝8.5Hz)，1H，H6’；8.22，d(J＝8.5Hz)，1H，H8或H5；8.38，d(J＝8.5Hz)，
1H，H3或H4；8.49，s，1H，H4’；8.54，d(J＝8.5Hz)，1H，H4或H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.1，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.0，C4”；115.1，116.0，116.6，
116.8，C4’，C6”，C7’，C7”；119.6，C3；122.8，C6’；123.4，C5’；128.3，128.8，C5，C6，C7或C8；
129.5，C4a；130.2，131.0，C5，C6，C7或C8；133.5，C7a”；138.0，C4；138.3，140.2，141.4，C3a’，C3a”，C7a’；148.1，148.4，148.6，C2，C5”，C8a；152.2，153.8，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z460(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22437，C28H26N7需要460.22442(Δ＝0.1ppm)。
7.25，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.36，dd(J＝2.0，9.5Hz)，1H，H6”；7.67，m，2H，H6或H7，H7”；
7.85，t(J＝7.5Hz)，1H，H7或H6；7.97，d(J＝9.0Hz)，1H，H5或H8；8.03，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.10，br d(J＝8.5Hz)，1H，H6’；8.22，d(J＝8.5Hz)，1H，H8或H5；8.38，d(J＝8.5Hz)，
1H，H3或H4；8.49，s，1H，H4’；8.54，d(J＝8.5Hz)，1H，H4或H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.1，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.0，C4”；115.1，116.0，116.6，
116.8，C4’，C6”，C7’，C7”；119.6，C3；122.8，C6’；123.4，C5’；128.3，128.8，C5，C6，C7或C8；
129.5，C4a；130.2，131.0，C5，C6，C7或C8；133.5，C7a”；138.0，C4；138.3，140.2，141.4，C3a’，C3a”，C7a’；148.1，148.4，148.6，C2，C5”，C8a；152.2，153.8，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z460(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22437，C28H26N7需要460.22442(Δ＝0.1ppm)。
[0408] 细胞毒性和辐射防护结果
[0409] C50＝14.0
[0410] PF＝11.0
[0411] DMFm＝1.66
[0412] DMF10＝1.65
[0413] 实施例14：3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0414]
[0415] 向3-异喹啉甲腈(154mg，1.0mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.2ml，0.1eq)并在氮气下在室温下搅拌悬浮液3h。加入额外的甲醇(1.5ml)，然后在40℃油浴中加
热1h以提供澄清的溶液。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺
(通过0.72mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)
(7)的乙醇(13ml)悬浮液，接下来加入冰乙酸(0.12ml，2.1mmol)并使混合物在氮气下温和
地回流18h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物
并然后搅拌1h以提供泡沫状的黄色悬浮液。离心悬浮液，去除上清液并用额外的稀释的氨
溶液(2.7M，10ml)处理固体，接下来用乙腈(3x3ml)处理固体，在每次处理之后离心并去除
上清液。在真空下干燥残余固体以提供为暗黄色粉末的粗制产物(201mg)。将该材料应用到
短硅胶塞(60x30mm)上并用甲醇洗脱以提供为黄绿色粉末的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-
1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉(138mg，42％)，mp224-229℃。
热1h以提供澄清的溶液。加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺
(通过0.72mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢化制备)
(7)的乙醇(13ml)悬浮液，接下来加入冰乙酸(0.12ml，2.1mmol)并使混合物在氮气下温和
地回流18h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物
并然后搅拌1h以提供泡沫状的黄色悬浮液。离心悬浮液，去除上清液并用额外的稀释的氨
溶液(2.7M，10ml)处理固体，接下来用乙腈(3x3ml)处理固体，在每次处理之后离心并去除
上清液。在真空下干燥残余固体以提供为暗黄色粉末的粗制产物(201mg)。将该材料应用到
短硅胶塞(60x30mm)上并用甲醇洗脱以提供为黄绿色粉末的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-
1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉(138mg，42％)，mp224-229℃。
[0416] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.69，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
7.31，d(J＝1.6Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.0，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
7.88，app.t(J＝7.0Hz)，1H，H6或H7；7.95，app.t(J＝7.0Hz)，1H，H7或H6；8.10，d(J＝
8.4Hz)，1H，H7’；8.15，d(J＝8.0Hz)，1H，H5或H8；8.22，m，2H，H6’和H8或H5；8.59，br s，1H，
13
H4’；8.85，s，1H，H1或H4；9.50，s，1H，H4或H1。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，
4”’-MeN；49.0，C2”’/6”’；54.5，C3”’/5”’；101.8，C4”；114.4，C4’；115.9，116.6(重叠)，C6”，C7’，C7”；119.6，C4；122.5，C6’；122.7，C5’；128.3，128.6，129.4，C5，C7，C8；129.9，C8a；132.0，C6；133.1，C7a”；136.7，138.0，139.6，141.5(重叠)，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；
148.5，C5”；152.1，C2’或C2”；C2；153.4，C6；154.2，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z919(M2H+，
3％)，460(MH+，100)，231(MH22+，45)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22436，C28H26N7需要460.22442
(Δ＝0.1ppm)。
7.31，d(J＝1.6Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.0，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
7.88，app.t(J＝7.0Hz)，1H，H6或H7；7.95，app.t(J＝7.0Hz)，1H，H7或H6；8.10，d(J＝
8.4Hz)，1H，H7’；8.15，d(J＝8.0Hz)，1H，H5或H8；8.22，m，2H，H6’和H8或H5；8.59，br s，1H，
13
H4’；8.85，s，1H，H1或H4；9.50，s，1H，H4或H1。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，
4”’-MeN；49.0，C2”’/6”’；54.5，C3”’/5”’；101.8，C4”；114.4，C4’；115.9，116.6(重叠)，C6”，C7’，C7”；119.6，C4；122.5，C6’；122.7，C5’；128.3，128.6，129.4，C5，C7，C8；129.9，C8a；132.0，C6；133.1，C7a”；136.7，138.0，139.6，141.5(重叠)，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；
148.5，C5”；152.1，C2’或C2”；C2；153.4，C6；154.2，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z919(M2H+，
3％)，460(MH+，100)，231(MH22+，45)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22436，C28H26N7需要460.22442
(Δ＝0.1ppm)。
[0417] 细胞毒性和辐射防护结果
[0418] C50＝26.0
[0419] PF＝25.1
[0420] DMFm＝2.45
[0421] DMF10＝2.34
[0422] 实施例15：1-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0423]
[0424] 在氮气下在180℃油浴中加热2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(86mg，0.27mmol)、1-异喹啉甲酸(83mg，0.48mmol，1.8eq)、多磷酸(3g)和五氧
化二磷(0.6g)的混合物10h。冷却后加入冰水(30ml)并用浓氨溶液(6-8ml)碱化所得的深色
悬浮液(pH8)。然后用正丁醇(2x30ml)萃取悬浮液，用水(2x45ml)洗涤萃取物并蒸发以提供
棕色玻璃样固体。对材料进行氧化铝柱色谱法(碱性，act.I，22x200mm)，用15∶1的乙酸乙
酯/甲醇洗脱以提供为暗黄色固体的1-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)异喹啉(70mg)，其通过从甲醇重结晶来进一步纯化(51mg，42％)，mp214-
217℃。
化二磷(0.6g)的混合物10h。冷却后加入冰水(30ml)并用浓氨溶液(6-8ml)碱化所得的深色
悬浮液(pH8)。然后用正丁醇(2x30ml)萃取悬浮液，用水(2x45ml)洗涤萃取物并蒸发以提供
棕色玻璃样固体。对材料进行氧化铝柱色谱法(碱性，act.I，22x200mm)，用15∶1的乙酸乙
酯/甲醇洗脱以提供为暗黄色固体的1-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)异喹啉(70mg)，其通过从甲醇重结晶来进一步纯化(51mg，42％)，mp214-
217℃。
[0425] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.19，t(J＝11.9Hz)，2H，NCH2；3.33，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝13.0Hz)，2H，NCH2；
7.25，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.36，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.67，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.85，m，2H，H6，H7；7.97-8.06，m，4H，H4，H5，H6’，H7’；8.50，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.70，d(J
13
＝5.0Hz)，1H，H3；9.53，dd(J＝1.0，8.5Hz)，1H，H8。C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ
43.5，4”’-MeN；49.1，C2”’/6”’；54.5，C3”’/5”’；102.1，C4”；115.6，116.1，116.8，117.0，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，C4或C6’；123.3，C5’；123.7，C6’或C4；127.6，C8a；128.1，128.7，
129.5，131.6，C5，C6，C7，C8；133.4，C7a138.29，138.34，140.5，141.5，C3a’，C3a”，C4a，+
C7a’；142.7，C3；147.6，148.5，C1，C5”；152.6，154.3，C2’，C2”.MS(ESI+ve)m/z919(M2H ，
7％)，460(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22445，C28H26N7需要460.22442(Δ＝0.1ppm)。
7.25，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.36，dd(J＝2.0，9.0Hz)，1H，H6”；7.67，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.85，m，2H，H6，H7；7.97-8.06，m，4H，H4，H5，H6’，H7’；8.50，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.70，d(J
13
＝5.0Hz)，1H，H3；9.53，dd(J＝1.0，8.5Hz)，1H，H8。C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ
43.5，4”’-MeN；49.1，C2”’/6”’；54.5，C3”’/5”’；102.1，C4”；115.6，116.1，116.8，117.0，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，C4或C6’；123.3，C5’；123.7，C6’或C4；127.6，C8a；128.1，128.7，
129.5，131.6，C5，C6，C7，C8；133.4，C7a138.29，138.34，140.5，141.5，C3a’，C3a”，C4a，+
C7a’；142.7，C3；147.6，148.5，C1，C5”；152.6，154.3，C2’，C2”.MS(ESI+ve)m/z919(M2H ，
7％)，460(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z460.22445，C28H26N7需要460.22442(Δ＝0.1ppm)。
[0426] 细胞毒性和辐射防护结果
[0427] C50＝26.9
[0428] PF＝36.9
[0429] DMFm＝1.85
[0430] DMF10＝1.70
[0431] 实施例16和17：分别是3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑和1-甲基-3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吲唑
唑-2’-基)吲唑
[0432]
[0433] 在氮气下在150℃油浴中加热2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.71mmol的4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的氢
化制备)(7)、吲唑-3-甲酸(115mg，0.71mmol)、多磷酸(2.4g)和五氧化二磷(0.7g)的混合物
6h。冷却后加入冰水(20ml)并用浓氨溶液(3-4ml)碱化所得的深色悬浮液(pH12)。搅拌
20min后，离心深褐色悬浮液，去除上清液并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(2x4ml)
处理残留物，在每次处理之后离心并去除上清液。真空干燥残余固体以提供为浅褐色的粉
末的粗制产物(216mg)，然后对其进行硅胶柱色谱法(26x300mm)，用50∶3的甲醇/三乙胺洗
脱以提供为浅褐色玻璃样固体的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)吲唑(111mg，35％)，mp235℃(分解)。
化制备)(7)、吲唑-3-甲酸(115mg，0.71mmol)、多磷酸(2.4g)和五氧化二磷(0.7g)的混合物
6h。冷却后加入冰水(20ml)并用浓氨溶液(3-4ml)碱化所得的深色悬浮液(pH12)。搅拌
20min后，离心深褐色悬浮液，去除上清液并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(2x4ml)
处理残留物，在每次处理之后离心并去除上清液。真空干燥残余固体以提供为浅褐色的粉
末的粗制产物(216mg)，然后对其进行硅胶柱色谱法(26x300mm)，用50∶3的甲醇/三乙胺洗
脱以提供为浅褐色玻璃样固体的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)吲唑(111mg，35％)，mp235℃(分解)。
[0434] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，m(obs)，NCH2；3.32，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；7.29，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.38，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.45，m，1H，H5或H6；7.54，m，1H，H6或H5；7.70，m，2H，H7，H7”；8.03，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.16，dd(J＝2.0，8.5Hz)，1H，H6’；
13
8.40，d(J＝8.5Hz)，1H，H4；8.53，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’。C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.5，4”’-MeN；48.9，C2”’/6”’；54.4，C3”’/5”’；101.7，C4”；111.5，C7；114.6，115.8，
116.6，117.0，C4’，C6”，C7’，C7”；122.0，122.2，C3a，C5’；122.4，122.5，123.2，C4，C5，C6’；
128.1，C6；132.5，136.4，137.6，140.0，142.0，142.9，C3，C3a’，C3a”，C7a，C7a’，C7a”；
+
148.7，C5”；150.7，152.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z449(MH ，100％)。HRMS(ESI+ve)m/
z449.21947，C26H25N8需要449.21967(Δ＝0.4ppm)。
13
8.40，d(J＝8.5Hz)，1H，H4；8.53，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’。C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.5，4”’-MeN；48.9，C2”’/6”’；54.4，C3”’/5”’；101.7，C4”；111.5，C7；114.6，115.8，
116.6，117.0，C4’，C6”，C7’，C7”；122.0，122.2，C3a，C5’；122.4，122.5，123.2，C4，C5，C6’；
128.1，C6；132.5，136.4，137.6，140.0，142.0，142.9，C3，C3a’，C3a”，C7a，C7a’，C7a”；
+
148.7，C5”；150.7，152.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z449(MH ，100％)。HRMS(ESI+ve)m/
z449.21947，C26H25N8需要449.21967(Δ＝0.4ppm)。
[0435] 发现较早洗脱的部分包含1-甲基-3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吲唑(53mg，16％)，mp106℃(分解)；推测是由于痕量的甲醇(氢化
溶剂)存在于强酸性的反应混合物中导致N-烷基化引起的。
溶剂)存在于强酸性的反应混合物中导致N-烷基化引起的。
[0436] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，m(obs)，NCH2；3.32，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝11.5Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝13.5Hz)，2H，NCH2；4.58，s，
3H，1-Me；7.29，d(J＝2.5Hz)，1H，H4”；7.33，ddd(J＝1.0，6.5，8.5Hz)，1H，H5或H6；7.38，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.42，ddd(J＝1.0，7.0，8.5Hz)，1H，H6或H5；7.70，d(J＝9.0Hz)，
1H，H7”；7.73，m，1H，H7；7.99，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.02，m，1H，H4；8.04，dd(J＝1.5，
8.5Hz)，1H，H6’；8.49，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’。MS(ESI+ve)m/z925(M2H+，6％)，463(MH+，100)。
HRMS(ESI+ve)m/z463.23511，C27H27N8需要463.23587(Δ＝1.6ppm)。
3H，1-Me；7.29，d(J＝2.5Hz)，1H，H4”；7.33，ddd(J＝1.0，6.5，8.5Hz)，1H，H5或H6；7.38，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.42，ddd(J＝1.0，7.0，8.5Hz)，1H，H6或H5；7.70，d(J＝9.0Hz)，
1H，H7”；7.73，m，1H，H7；7.99，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.02，m，1H，H4；8.04，dd(J＝1.5，
8.5Hz)，1H，H6’；8.49，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’。MS(ESI+ve)m/z925(M2H+，6％)，463(MH+，100)。
HRMS(ESI+ve)m/z463.23511，C27H27N8需要463.23587(Δ＝1.6ppm)。
[0437] 实施例16的细胞毒性和辐射防护结果
[0438] C50＝40.9
[0439] PF＝18.3
[0440] DMFm＝2.16
[0441] DMF10＝1.78
[0442] 实施例17的细胞毒性和辐射防护结果
[0443] C50＝76.5
[0444] PF＝10.9
[0445] DMFm＝1.68
[0446] DMF10＝1.27
[0447] 实施例18：3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶-2(1H)-酮
[0448]
[0449] 在氮气下在180℃油浴中加热2-氨基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(7)(86mg，0.27mmol)、2-羟基烟酸(69.5mg，0.50mmol，1.9eq)、多磷酸(3g)和五氧
化二磷(0.6g)的混合物12h。冷却后加入冰水(45ml)并用0.8M碳酸氢钠溶液碱化所得的深
色悬浮液(pH7)。然后用正丁醇(2x50ml)萃取含水胶状物，用水(2x80ml)洗涤萃取物并蒸发
以提供玻璃样固体。将材料溶解在甲醇(3ml)中并静置18h，在该时间内结晶材料已沉积。收
集晶体，用乙腈(2x2ml)洗涤并真空干燥以提供为黄色晶体粉末的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌
嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶-2(1H)-酮(17mg，15％)，mp244-248℃。
化二磷(0.6g)的混合物12h。冷却后加入冰水(45ml)并用0.8M碳酸氢钠溶液碱化所得的深
色悬浮液(pH7)。然后用正丁醇(2x50ml)萃取含水胶状物，用水(2x80ml)洗涤萃取物并蒸发
以提供玻璃样固体。将材料溶解在甲醇(3ml)中并静置18h，在该时间内结晶材料已沉积。收
集晶体，用乙腈(2x2ml)洗涤并真空干燥以提供为黄色晶体粉末的3-(5’-(5”-(4”’-甲基哌
嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶-2(1H)-酮(17mg，15％)，mp244-248℃。
[0450] 通过合并来自甲醇滤液的材料和乙腈，对其进行氧化铝柱色谱法(碱性，act.I，22x170mm)并用1∶1的乙酸乙酯/甲醇、甲醇、然后最后用5∶1的甲醇/乙酸洗脱而获得额外的
材料。浓缩合适的部分(TLC)并用0.8M碳酸氢钠溶液(12ml)处理材料并用正丁醇(3x5ml)萃
取。用水(2x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供额外的36mg黄色粉末(总收率47％)。
材料。浓缩合适的部分(TLC)并用0.8M碳酸氢钠溶液(12ml)处理材料并用正丁醇(3x5ml)萃
取。用水(2x10ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以提供额外的36mg黄色粉末(总收率47％)。
[0451] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.32，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝13.5Hz)，2H，NCH2；
6.75，dd(J＝6.5，7.5Hz)，1H，H5；7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝1.8，9.3Hz)，1H，H6”；7.76，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；7.96，dd(J＝2.0，6.5Hz)，1H，H4；8.14，dd(J＝0.8，
8.8Hz)，1H，H7’；8.24，dd(J＝1.8，8.8Hz)，1H，H6’；8.60，dd(J＝0.8，1.8Hz)，1H，H4’；8.71，dd(J＝2.0，7.5Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/
6”’；54.6，C3”’/5”’；102.3，C4”；108.5，C5；114.6，C4’；116.1，116.6，116.9，C6”，C7’，C7”；
118.8，C3；122.7，C6’；123.1，C5’；133.4，C7a”；138.4，C3a’，C3a”或C7a’；138.7，C4；139.0，
140.6，C3a’，C3a”或C7a’；142.4，C6；148.6，C5”；151.8，152.7，C2’，C2”；162.9，C2。MS(ESI+ve)m/z426(MH+，100％)，214(MH22+，79)。HRMS(ESI+ve)m/z426.20367，C24H24N7O需要
426.20368(Δ＝0.0ppm)。
6.75，dd(J＝6.5，7.5Hz)，1H，H5；7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝1.8，9.3Hz)，1H，H6”；7.76，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；7.96，dd(J＝2.0，6.5Hz)，1H，H4；8.14，dd(J＝0.8，
8.8Hz)，1H，H7’；8.24，dd(J＝1.8，8.8Hz)，1H，H6’；8.60，dd(J＝0.8，1.8Hz)，1H，H4’；8.71，dd(J＝2.0，7.5Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/
6”’；54.6，C3”’/5”’；102.3，C4”；108.5，C5；114.6，C4’；116.1，116.6，116.9，C6”，C7’，C7”；
118.8，C3；122.7，C6’；123.1，C5’；133.4，C7a”；138.4，C3a’，C3a”或C7a’；138.7，C4；139.0，
140.6，C3a’，C3a”或C7a’；142.4，C6；148.6，C5”；151.8，152.7，C2’，C2”；162.9，C2。MS(ESI+ve)m/z426(MH+，100％)，214(MH22+，79)。HRMS(ESI+ve)m/z426.20367，C24H24N7O需要
426.20368(Δ＝0.0ppm)。
[0452] 细胞毒性和辐射防护结果
[0453] C50＝66.8
[0454] PF＝1.1
[0455] DMFm＝1.01
[0456] DMF10＝1.00
[0457] 实施例19：2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(A)5-吗啉基-2-硝基苯胺的制备
[0458]
[0459] 在130-140℃下在氮气下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(4.0g，2.3mmol)、吗啉(3.45ml，41mmol)和无水碳酸钾(3.2g，23mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中的混合物过夜。然后将
反应混合物冷却至室温，倒到冰上并允许静置2-3h。通过过滤收集黄棕色沉淀物以提供5-
吗啉基-2-硝基苯胺(3.0g，58％)，mp183-185℃(文献(8)mp187.5℃)。
反应混合物冷却至室温，倒到冰上并允许静置2-3h。通过过滤收集黄棕色沉淀物以提供5-
吗啉基-2-硝基苯胺(3.0g，58％)，mp183-185℃(文献(8)mp187.5℃)。
[0460] 1H nmr(500MHz，CDCl3)δ3.31，m，4H，2x CH2N；3.82，m，4H，2xCH2O；5.95，d(J＝2.7Hz)，1H，H6；6.16，br，2H，NH2；6.27，dd(J＝9.5，2.7Hz)，1H，H4；8.03，d(J＝9.8Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，CDCl3)δ47.3，2x CH2N；66.6，2x CH2O；98.7，105.6，C4，C6；125.4，C2；
128.5，C3；147.2，155.9，C1，C5。
128.5，C3；147.2，155.9，C1，C5。
[0461] (B)4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0462]
[0463] (i)氢化
[0464] 向5-吗啉基-2-硝基苯胺(0.50g，2.2mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(25ml)溶液中加入5％的钯碳(0.11g)并在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合
物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以提供粗制的2-氨基-4-吗啉
基苯胺，其被直接用于下一步骤。
物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以提供粗制的2-氨基-4-吗啉
基苯胺，其被直接用于下一步骤。
[0465] (ii)偶联反应
[0466] 将粗制的2-氨基-4-吗啉基苯胺(以上在(i)中制备的)溶解在无水乙醇(10ml)和冰乙酸(5ml)中，用4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(0.58g，2.4mmol)处理，然后
使混合物在氮气下回流16h。冷却和真空浓缩后，将残留物溶解在水中并在剧烈搅拌下用浓
氨水(pH12)碱化。通过过滤收集所形成的红色沉淀物，用水洗涤，然后真空干燥以提供4-
(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.67g，88％)，mp265-267℃。
使混合物在氮气下回流16h。冷却和真空浓缩后，将残留物溶解在水中并在剧烈搅拌下用浓
氨水(pH12)碱化。通过过滤收集所形成的红色沉淀物，用水洗涤，然后真空干燥以提供4-
(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.67g，88％)，mp265-267℃。
[0467] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.34，m(obs)，2x CH2N；3.91，m，4H，2x CH2O；7.25，d(J＝9.0Hz)，1H，H6；7.28，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；7.41，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；
13
7.66，d(J＝9.0Hz)，1H，H7’；7.99，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.95，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ50.9，2x CH2N；67.8，2x CH2O；99.1，C4’；110.6，C4；
114.9，118.2，C6’，C7’；121.8，C6；126.7，C2，C3a’或C7a’；127.7，C3；132.4，C2，C3a’或C7a’；133.4，C5；134.2，C2，C3a’或C7a’；148.6，150.1，152.3，C1，C2’和C5’。MS(ESI+ve)m/+
z340(MH，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z340.14047，C17H18N5O3需要340.14042(Δ＝0.1ppm)。
13
7.66，d(J＝9.0Hz)，1H，H7’；7.99，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.95，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ50.9，2x CH2N；67.8，2x CH2O；99.1，C4’；110.6，C4；
114.9，118.2，C6’，C7’；121.8，C6；126.7，C2，C3a’或C7a’；127.7，C3；132.4，C2，C3a’或C7a’；133.4，C5；134.2，C2，C3a’或C7a’；148.6，150.1，152.3，C1，C2’和C5’。MS(ESI+ve)m/+
z340(MH，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z340.14047，C17H18N5O3需要340.14042(Δ＝0.1ppm)。
[0468] (C)2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0469]
[0470] (i)氢化
[0471] 向4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.25g，0.74mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(17.5ml)溶液中加入5％的钯碳(70mg)并在氢气气氛下搅拌反应混合物过夜。然后
通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以
提供粗制的2-氨基-4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)苯胺，其被直接用于下一步骤。
通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以
提供粗制的2-氨基-4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)苯胺，其被直接用于下一步骤。
[0472] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.32，m(obs)，H3”/5”；3.90，m，4H，H2”/6”；7.13，d(J＝8.8Hz)，1H，H6；7.27，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；7.37，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6’；
7.65，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.81，dd(J＝2.4，8.8Hz)，1H，H5；7.89，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。
7.65，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.81，dd(J＝2.4，8.8Hz)，1H，H5；7.89，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。
[0473] (ii)偶联反应
[0474] 向粗制的2-氨基-4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)苯胺(180mg，0.58mmol，以上在(i)中制备的)的乙醇(10ml)溶液中加入2-吡啶甲醛(79mg，0.74mmol，1.25eq)的乙醇(3ml)
溶液并使混合物在氮气下温和地回流10min。冷却后，加入焦亚硫酸钠(113mg，0.59mmol)的
水(1ml)溶液并在氮气下继续回流20h。然后冷却反应混合物，通过旋转蒸发器去除溶剂并
用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理油状的棕色半固体并搅拌20min。离心所得的悬浮液，去
除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，10ml)再处理残留物，离心并再次去除上清液。将所得的
深红色固体(干燥后为221mg)溶解在甲醇(2ml)中并应用到硅胶塞(30x75mm)上并用乙酸乙
酯(3x50ml)，接下来用乙酸乙酯中的5％、10％和20％甲醇洗脱以提供为浅褐色粉末的2-
(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(95mg，41％)，mp206-209℃。
溶液并使混合物在氮气下温和地回流10min。冷却后，加入焦亚硫酸钠(113mg，0.59mmol)的
水(1ml)溶液并在氮气下继续回流20h。然后冷却反应混合物，通过旋转蒸发器去除溶剂并
用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理油状的棕色半固体并搅拌20min。离心所得的悬浮液，去
除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，10ml)再处理残留物，离心并再次去除上清液。将所得的
深红色固体(干燥后为221mg)溶解在甲醇(2ml)中并应用到硅胶塞(30x75mm)上并用乙酸乙
酯(3x50ml)，接下来用乙酸乙酯中的5％、10％和20％甲醇洗脱以提供为浅褐色粉末的2-
(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(95mg，41％)，mp206-209℃。
[0475] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.31，m(obs)，H3”’/5”’；3.90，m，4H，H2”’/6”’；7.26，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.70，m，2H，H5，H7”；
8.08，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.2，8.0Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝1.8，
8.6Hz)，1H，H6’；8.41，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.57，br d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.89，br d(J＝4.4Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ51.7，C3”’/5”’；67.9，C2”’/6”’；
100.6，C4”；115.4，116.0，116.5，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，122.9，C3和C6’；123.2，C5’；126.2，C5；132.5，C7a”；137.9，C3a’，C3a”或C7a’；138.4，C4；140.6，141.6，C3a’，C3a”或C7a’；148.6，150.6，C2，C5”和C2’或C2”；150.9，C6；151.9，C2，C5”和C2’或C2”；154.4，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z397(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z397.17719，C23H21N6O要求
397.17714(Δ＝0.1ppm)。
8.08，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.2，8.0Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝1.8，
8.6Hz)，1H，H6’；8.41，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.57，br d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.89，br d(J＝4.4Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ51.7，C3”’/5”’；67.9，C2”’/6”’；
100.6，C4”；115.4，116.0，116.5，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，122.9，C3和C6’；123.2，C5’；126.2，C5；132.5，C7a”；137.9，C3a’，C3a”或C7a’；138.4，C4；140.6，141.6，C3a’，C3a”或C7a’；148.6，150.6，C2，C5”和C2’或C2”；150.9，C6；151.9，C2，C5”和C2’或C2”；154.4，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z397(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z397.17719，C23H21N6O要求
397.17714(Δ＝0.1ppm)。
[0476] 细胞毒性和辐射防护结果
[0477] C50＝149.9
[0478] PF＝69.6
[0479] DMFm＝2.26
[0480] DMF10＝1.66
[0481] 实施例20：3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0482]
[0483] 向3-异喹啉甲腈(178mg，1.15mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(1.65ml，0.115mmol，0.07M)并在氮气下在40℃下加热所得的澄清溶液2h。加入2-氨基-4-(5’-吗啉
基苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.775mmol的4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的
氢化制备，对于制备参见实施例19的部分C(i))在无水甲醇(10ml)和乙酸(0.13ml，
2.3mmol)中的溶液，并使所得的深棕色溶液在氮气下回流20h。然后，减压下去除溶剂并加
入稀释的氨(2.7M，20ml)，然后用正丁醇(2×20ml)萃取。然后用盐水(2×10ml)洗涤萃取物
并蒸发以提供玻璃状的材料，通过快速色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱纯化该材料以提供为黄
色粉末的3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉(235mg，68％)，
mp202℃(分解)。
基苯并咪唑-2’-基)苯胺(通过0.775mmol的4-(5’-吗啉基苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的
氢化制备，对于制备参见实施例19的部分C(i))在无水甲醇(10ml)和乙酸(0.13ml，
2.3mmol)中的溶液，并使所得的深棕色溶液在氮气下回流20h。然后，减压下去除溶剂并加
入稀释的氨(2.7M，20ml)，然后用正丁醇(2×20ml)萃取。然后用盐水(2×10ml)洗涤萃取物
并蒸发以提供玻璃状的材料，通过快速色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱纯化该材料以提供为黄
色粉末的3-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉(235mg，68％)，
mp202℃(分解)。
[0484] 1H NMR(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.16，m，4H，H3”’/5”’；3.83，m，4H，H2”’/6”’；6.96，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.18，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.49，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
7.65，t(J＝7.6Hz)，1H，H6或H7；7.76，t(J＝7.6Hz)，1H，H7或H6；7.85，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’，7.90，dd(J＝1.8)。8.6Hz)，1H，H6’；7.95，d(J＝8.4Hz)，1H，H5或H8；7.97，d(J＝
8.0Hz)，1H，H8或H5；8.19，m，1H，H4’；8.52，s，1H，H1或H4；9.24，s，1H，H4或H1.13C NMR(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ51.4，C3”’/5”’；67.9，C2”’/6”’；100.1，C4”；114.4，C4’；
115.7，116.0，116.6，C6”，C7’，C7”；119.5，C4；122.1，C5’；122.2，C6’；128.3，128.6，129.4，C5，C7，C8；129.9，C8a；132.0(重叠)，C6，C7a”；136.7，137.4，139.7，141.4(重叠)，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；150.2，C5”；151.2，C2’或C2”；153.4，C1；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z447(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z447.19276，C27H23N6O需要447.19279(Δ＝0.1ppm)。
7.65，t(J＝7.6Hz)，1H，H6或H7；7.76，t(J＝7.6Hz)，1H，H7或H6；7.85，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’，7.90，dd(J＝1.8)。8.6Hz)，1H，H6’；7.95，d(J＝8.4Hz)，1H，H5或H8；7.97，d(J＝
8.0Hz)，1H，H8或H5；8.19，m，1H，H4’；8.52，s，1H，H1或H4；9.24，s，1H，H4或H1.13C NMR(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ51.4，C3”’/5”’；67.9，C2”’/6”’；100.1，C4”；114.4，C4’；
115.7，116.0，116.6，C6”，C7’，C7”；119.5，C4；122.1，C5’；122.2，C6’；128.3，128.6，129.4，C5，C7，C8；129.9，C8a；132.0(重叠)，C6，C7a”；136.7，137.4，139.7，141.4(重叠)，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；150.2，C5”；151.2，C2’或C2”；153.4，C1；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z447(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z447.19276，C27H23N6O需要447.19279(Δ＝0.1ppm)。
[0485] 细胞毒性和辐射防护结果
[0486] C50＝171.9
[0487] PF＝11.4
[0488] DMFm＝1.57
[0489] DMF10＝1.52
[0490] 实施例21：2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶
[0491]
[0492] 用甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.1ml，0.09mmol)处理4-甲基-2-吡啶甲腈(105mg，0.89mmol)并在氮气下在40℃下加热混合物90min。然后加入2-氨基-4-(5’-(吗啉基苯并咪
唑-2’-基)苯胺(121mg，0.39mmol)(对于制备参见实施例19的部分C(i))在无水甲醇(13ml)
和冰乙酸(0.11ml，1.9mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流18h。然后减压下去
除溶剂，并加入稀释的氨水(3.0M，20ml)，然后用水(10ml)稀释和用正丁醇(20ml)萃取。用
水(2×15ml)洗涤正丁醇萃取物，然后蒸发以提供橙色的玻璃样固体。用乙腈(4x3ml)将材
料捣碎以提供褐色粉末(90mg)，该粉末经柱色谱法(硅胶，20x150mm)，用9∶1的乙酸乙酯/甲
醇洗脱进一步纯化以提供为淡黄色粉末的2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-
2’-基)-4-甲基吡啶(67mg，42％)，mp214℃-230℃。
唑-2’-基)苯胺(121mg，0.39mmol)(对于制备参见实施例19的部分C(i))在无水甲醇(13ml)
和冰乙酸(0.11ml，1.9mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流18h。然后减压下去
除溶剂，并加入稀释的氨水(3.0M，20ml)，然后用水(10ml)稀释和用正丁醇(20ml)萃取。用
水(2×15ml)洗涤正丁醇萃取物，然后蒸发以提供橙色的玻璃样固体。用乙腈(4x3ml)将材
料捣碎以提供褐色粉末(90mg)，该粉末经柱色谱法(硅胶，20x150mm)，用9∶1的乙酸乙酯/甲
醇洗脱进一步纯化以提供为淡黄色粉末的2-(5’-(5”-吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-
2’-基)-4-甲基吡啶(67mg，42％)，mp214℃-230℃。
[0493] 通过乙腈可溶材料的柱色谱法获得额外的材料以提供另外的51mg(总收率73％)。
[0494] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.58，s，3H，4-Me；3.30，m(obs)，H3”’/5”’；3.90，m，4H，H2”’/6”’；7.24，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.57，br d(J＝5.0Hz)，1H，H5；7.70，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；8.06，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.16，dd(J＝1.8，8.8Hz)，1H，H6’；8.27，br s，1H，H3；8.55，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.72，d(J＝
5.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ21.1，4-Me；51.3，C3”’/5”’；67.8，C2”’/6”’；100.1，C4”；115.1，115.7，116.3，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.0，C5’；122.6，
123.4，C3，C6’；126.9，C5；131.5，C7a”；137.2，140.1，141.6，C3a’，C3a”，C7a’；150.0，C2”，C4或C5”；150.4，C6；150.5，151.2，C2”，C4或C5”；154.3，C2’。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，8％)，
411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19274，C24H23N6O需要411.19279(Δ＝0.1ppm)。
5.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ21.1，4-Me；51.3，C3”’/5”’；67.8，C2”’/6”’；100.1，C4”；115.1，115.7，116.3，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.0，C5’；122.6，
123.4，C3，C6’；126.9，C5；131.5，C7a”；137.2，140.1，141.6，C3a’，C3a”，C7a’；150.0，C2”，C4或C5”；150.4，C6；150.5，151.2，C2”，C4或C5”；154.3，C2’。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，8％)，
411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19274，C24H23N6O需要411.19279(Δ＝0.1ppm)。
[0495] 细胞毒性和辐射防护结果
[0496] C50＝213.4
[0497] PF＝18.2
[0498] DMFm＝1.77
[0499] DMF10＝1.47
[0500] 实施例22：2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0501] (A)5-(4’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0502]
[0503] 在130-140℃下在氮气下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(1.0g，5.8mmol)、4-羟基哌啶(1.06g，10.5mmol)和无水碳酸钾(0.8g，6.0mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(12ml)中的混
合物过夜。将所得的混合物冷却至室温，倒到冰上并剧烈搅拌3h。通过过滤收集黄棕色沉淀
物，用水小心地洗涤，然后干燥以提供5-(4’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.86g，62％)
并不经进一步纯化而用于下一步骤。
合物过夜。将所得的混合物冷却至室温，倒到冰上并剧烈搅拌3h。通过过滤收集黄棕色沉淀
物，用水小心地洗涤，然后干燥以提供5-(4’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.86g，62％)
并不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0504] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH)δ1.53，m，2H，H3’/H5’；1.91，m，2H，H3’/5’；3.12，m，2H，H2’/6’；3.78，m，2H，H2’/6’；3.84，m，1H，H4’；6.17，d(J＝2.5Hz)，1H，H6；6.35，dd(J＝2.3，9.5Hz)，1H，H4；7.89，d(J＝9.5Hz)，1H，H3。
[0505] (B)4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0506]
[0507] (i)氢化
[0508] 向5-(4’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.37g，1.6mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.15g)并在氢气气氛下在室温下搅拌混合物过夜。
然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤液和洗涤液以
提供为深色玻璃状固体的粗制的2-氨基-4-(4’-羟基哌啶-1’-基)苯胺(300mg，93％)，其不
经进一步纯化而用于下一步骤。
然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤液和洗涤液以
提供为深色玻璃状固体的粗制的2-氨基-4-(4’-羟基哌啶-1’-基)苯胺(300mg，93％)，其不
经进一步纯化而用于下一步骤。
[0509] (ii)偶联反应
[0510] 用4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(376mg，1.53mmol)，接下来用无水乙醇(10ml)和冰乙酸(5ml)处理粗制的2-氨基-4-(4’-羟基哌啶-1’-基)苯胺(300mg，
1.45mmol，以上在(i)制备的)。使反应混合物在氮气下回流17h，然后冷却至室温并通过旋
转蒸发器去除溶剂。在氨水溶液(2.7M，20ml)和正丁醇(20ml)之间分配残留物，用水
(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供红色的油。用乙醇(10ml)处理材料并允许静置过
夜，产生细的红色沉淀物，收集该沉淀物并干燥以提供为红色粉末的4-(5’-(4”-羟基哌啶-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(349mg，68％)，mp206-209℃。
1.45mmol，以上在(i)制备的)。使反应混合物在氮气下回流17h，然后冷却至室温并通过旋
转蒸发器去除溶剂。在氨水溶液(2.7M，20ml)和正丁醇(20ml)之间分配残留物，用水
(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供红色的油。用乙醇(10ml)处理材料并允许静置过
夜，产生细的红色沉淀物，收集该沉淀物并干燥以提供为红色粉末的4-(5’-(4”-羟基哌啶-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(349mg，68％)，mp206-209℃。
[0511] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.02，m，2H，H3”/5”；2.24，m，2H，H3”/5”；3.61，m，2H，H2”/6”；3.91，m，2H，H2”/6”；4.09，tt(J＝3.8，7.6Hz)，1H，H4”；7.25，d(J＝
8.8Hz)，1H，H6；7.78，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.89，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.99，d(J＝
1.6Hz)，1H，H4’；8.04，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；9.02，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+12滴HOAc)δ34.5，C3”/5”；50.3，C2”/6”；67.5，C4”；102.1，C4’；114.5，C4；115.5，117.8，121.1，126.2，C3，C6，C6’，C7’；131.4，132.1，C2，C3a’或C7a’；133.7，C5；
137.1，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.2，150.2，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z707(M2H+，55％)，
354(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z354.15608，C18H20N5O3需要354.15607(Δ＝0.0ppm)。
8.8Hz)，1H，H6；7.78，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.89，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.99，d(J＝
1.6Hz)，1H，H4’；8.04，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；9.02，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+12滴HOAc)δ34.5，C3”/5”；50.3，C2”/6”；67.5，C4”；102.1，C4’；114.5，C4；115.5，117.8，121.1，126.2，C3，C6，C6’，C7’；131.4，132.1，C2，C3a’或C7a’；133.7，C5；
137.1，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.2，150.2，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z707(M2H+，55％)，
354(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z354.15608，C18H20N5O3需要354.15607(Δ＝0.0ppm)。
[0512] (C)2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0513]
[0514] (i)氢化
[0515] 向4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(206mg，0.58mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)悬浮液中加入5％的活性炭上的钯(50mg)并在氢气气氛下剧烈
搅拌反应混合物20h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合
并的滤液和洗涤液以提供为浅橙色固体的粗制的2-氨基-4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯
并咪唑-2’-基)苯胺，其被直接用于下一步骤。
搅拌反应混合物20h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合
并的滤液和洗涤液以提供为浅橙色固体的粗制的2-氨基-4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯
并咪唑-2’-基)苯胺，其被直接用于下一步骤。
[0516] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.04，m，2H，H3”/5”；2.28，m，2H，H3”/5”；3.65，m，2H，H2”/6”；3.91，m，2H，H2”/6”；4.10，m，1H，H4”；7.11，d(J＝8.8Hz)，1H，H6；7.82，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.90，m，2H，H5，H7’；8.00，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；8.10，d(J＝
1.6Hz)，1H，H3。
1.6Hz)，1H，H3。
[0517] (ii)偶联反应
[0518] 向2-氰基吡啶(87mg，0.84mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.0ml，0.087mmol)并在氮气下在40℃的油浴中加热溶液90min。然后加入2-氨基-4-(5’-(4”-羟基
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.58mmol，以上在(i)中制备的)的无水甲醇(7ml)溶
液，接下来加入冰乙酸(0.1ml，1.75mmol)并使混合物在氮气下温和地回流23h。冷却后通过
旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，15ml)处理残留物。搅拌混合物40min以提供
均一的悬浮液，将其离心并去除上清液。用另外的稀释的氨溶液(2.7M，5ml)，然后用乙腈
(2x5ml)进一步处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体以提供
为暗黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(169mg，71％)，mp226-229℃。
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.58mmol，以上在(i)中制备的)的无水甲醇(7ml)溶
液，接下来加入冰乙酸(0.1ml，1.75mmol)并使混合物在氮气下温和地回流23h。冷却后通过
旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，15ml)处理残留物。搅拌混合物40min以提供
均一的悬浮液，将其离心并去除上清液。用另外的稀释的氨溶液(2.7M，5ml)，然后用乙腈
(2x5ml)进一步处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体以提供
为暗黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(169mg，71％)，mp226-229℃。
[0519] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.02，m，2H，H3”’/H5”’；2.25，m，2H，H3”’/5”’；3.62，m，2H，H2”’/6”’；3.92，m，2H，H2”’/6”’；4.10，tt(J＝3.6，7.2Hz)，1H，H4”’；7.70，ddd(J＝1.0，4.8，7.8Hz)，1H，H5；7.75，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.93，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；8.01，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；8.07，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.6，
8.0Hz)，1H，H4；8.27，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.41，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.64，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.89，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ34.8，C3”’/5”’；
49.9，C2”’/6”’；68.0，C4”’；101.3，C4”；115.3，115.6，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；
122.1，C5’；122.8(重叠)，C3，C6’；126.1，C5；131.4，C7a”；137.2，C3a”；138.3，C4；140.3，C3a’；141.6，C7a’；148.4，C2；150.1，C5”；150.7，C6；151.3，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，6％)，411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19275，C24H23N6O需要411.19279(Δ＝
0.1ppm)。
8.0Hz)，1H，H4；8.27，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；8.41，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.64，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.89，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ34.8，C3”’/5”’；
49.9，C2”’/6”’；68.0，C4”’；101.3，C4”；115.3，115.6，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；
122.1，C5’；122.8(重叠)，C3，C6’；126.1，C5；131.4，C7a”；137.2，C3a”；138.3，C4；140.3，C3a’；141.6，C7a’；148.4，C2；150.1，C5”；150.7，C6；151.3，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，6％)，411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19275，C24H23N6O需要411.19279(Δ＝
0.1ppm)。
[0520] 细胞毒性和辐射防护结果
[0521] C50＝266.0
[0522] PF＝21.3
[0523] DMFm＝2.20
[0524] DMF10＝1.47
[0525] 实施例23：3-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)异喹啉
[0526]
[0527] 用甲醇钠的甲醇溶液(0.07M，1.6ml，0.11mmol)处理3-异喹啉甲腈(170mg，1.1mmol)，接下来用无水甲醇(1.5ml)处理并在氮气下在40℃的油浴中加热2h。然后加入2-
氨基-4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(242mg，0.75mmol)(对于制备，参
见实施例22的部分C(i))的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.13ml，2.2mmol)并
使深色混合物在氮气下温和地回流19h。通过旋转蒸发器去除溶剂并在稀释的氨溶液
(0.9M，30ml)和正丁醇(30ml)之间分配残留物。用水(3x30ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以
提供棕色的玻璃样固体(413mg)。将材料应用到短的碱性氧化铝柱(40x120mm)并用5∶1乙酸
乙酯/甲醇洗脱以提供为黄色粉末的3-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)异喹啉(196mg，57％)，mp222℃(分解)。
氨基-4-(5’-(4”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(242mg，0.75mmol)(对于制备，参
见实施例22的部分C(i))的无水甲醇(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.13ml，2.2mmol)并
使深色混合物在氮气下温和地回流19h。通过旋转蒸发器去除溶剂并在稀释的氨溶液
(0.9M，30ml)和正丁醇(30ml)之间分配残留物。用水(3x30ml)洗涤正丁醇萃取物并蒸发以
提供棕色的玻璃样固体(413mg)。将材料应用到短的碱性氧化铝柱(40x120mm)并用5∶1乙酸
乙酯/甲醇洗脱以提供为黄色粉末的3-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)异喹啉(196mg，57％)，mp222℃(分解)。
[0528] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.01，m，2H，H3”’/H5”’；2.24，m，2H，H3”’/5”’；3.61，m，2H，H2”’/6”’；3.91，m，2H，H2”’/6”’；4.09，m，1H，H4”’；7.71，dd(J＝2.2，
9.0Hz)，1H，H6”；7.87，ddd(J＝1.2，7.6，8.0Hz)，1H，H6或H7；7.89，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
7.94，m，1H，H7或H6；7.96，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；8.08，dd(J＝0.6，8.6Hz)，1H，H7’；8.15，d(J＝7.6Hz)，1H，H5或H8；8.22，d(J＝8.0Hz)，1H，H8或H5；8.27，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；
8.61，dd(J＝0.4，1.6Hz)，1H，H4’；8.83，s，1H，H1或H4；9.49，s，1H，H4或H1。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ34.9，C3”’/5”’；49.4，C2”’/6”’；68.0，C4”’；100.5，C4”；114.4，115.2，
116.7，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；119.6，C4；120.6，C5’；122.1，C6’；128.2，128.5，129.3，C5，C7，C8；129.8，130.1，C7a”，C8a；131.9，C6；136.3，136.5，139.5，141.1，141.6，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；150.2，150.3，C2’或C2”，C5”；153.2，C1；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z461(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z461.20849，C28H25N6O需要461.20844(Δ＝0.1ppm)。
9.0Hz)，1H，H6”；7.87，ddd(J＝1.2，7.6，8.0Hz)，1H，H6或H7；7.89，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
7.94，m，1H，H7或H6；7.96，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；8.08，dd(J＝0.6，8.6Hz)，1H，H7’；8.15，d(J＝7.6Hz)，1H，H5或H8；8.22，d(J＝8.0Hz)，1H，H8或H5；8.27，dd(J＝1.6，8.8Hz)，1H，H6’；
8.61，dd(J＝0.4，1.6Hz)，1H，H4’；8.83，s，1H，H1或H4；9.49，s，1H，H4或H1。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ34.9，C3”’/5”’；49.4，C2”’/6”’；68.0，C4”’；100.5，C4”；114.4，115.2，
116.7，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；119.6，C4；120.6，C5’；122.1，C6’；128.2，128.5，129.3，C5，C7，C8；129.8，130.1，C7a”，C8a；131.9，C6；136.3，136.5，139.5，141.1，141.6，C3，C3a’，C3a”，C4a，C7a’；150.2，150.3，C2’或C2”，C5”；153.2，C1；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z461(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z461.20849，C28H25N6O需要461.20844(Δ＝0.1ppm)。
[0529] 细胞毒性和辐射防护结果
[0530] C50＝588.6
[0531] PF＝36.5
[0532] DMFm＝2.26
[0533] DMF10＝2.13
[0534] 实施例24：2-(5’-(5”-(哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0535]
[0536] 用焦亚硫酸钠(0.25g，1.29mmol)的水(2ml)溶液处理2-吡啶甲醛(130mg，1.17mmol)的乙醇(10ml)溶液，并将合并的混合物加入到2-氨基-4-(5’-(哌啶-1”-基)苯并
咪唑-2’-基)苯胺(通过1.10mmol的2-硝基-4-(5’-(哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺的
氢化制备)(7)的乙醇(15ml)溶液中。使混合物在氮气下温和地回流过夜，然后通过旋转蒸
发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌30min，以提供易碎固体的
均一悬浮液。离心所得的悬浮液，去除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，15ml)再处理固体，
接下来用乙腈(2x5ml)处理，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥固体以提供
为褐色粉末的2-(5’-(5”-哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(196mg，
47％)，196-203℃。
咪唑-2’-基)苯胺(通过1.10mmol的2-硝基-4-(5’-(哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺的
氢化制备)(7)的乙醇(15ml)溶液中。使混合物在氮气下温和地回流过夜，然后通过旋转蒸
发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌30min，以提供易碎固体的
均一悬浮液。离心所得的悬浮液，去除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，15ml)再处理固体，
接下来用乙腈(2x5ml)处理，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥固体以提供
为褐色粉末的2-(5’-(5”-哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(196mg，
47％)，196-203℃。
[0537] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.84，m，2H，H4”’；2.09，m，4H，H3”’/5”’；3.74，m，4H，H2”’/6”’；7.68，ddd(J＝1.0，4.8，7.8Hz)，1H，H5；7.80，dd(J＝2.3，8.8Hz)，1H，H6”；7.96，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；8.06，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.13，m，2H，H4，H4”；8.28，dd(J＝1.5，8.5Hz)，1H，H6’；8.40，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.64，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.88，br d(J＝4.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ24.7，C4”’；26.7，C3”’/5”’；
53.8，C2”’/6”’；102.2，C4”；115.3，115.7，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.7，C5’；
122.77，122.84，C3，C6’；126.1，C5；132.5，C7a”；137.8，C3a’或C3a”；138.3，C4；140.4，C3a”或C3a’；141.7，C7a’；148.5，C2；149.8，C5”；150.8，C6；151.9，C2’或C2”；154.3，C2”或C2’。
MS(ESI+ve)m/z789(M2H+，20％)，395(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z395.19784，C24H23N6需要
395.19787(Δ＝0.1ppm)。
53.8，C2”’/6”’；102.2，C4”；115.3，115.7，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.7，C5’；
122.77，122.84，C3，C6’；126.1，C5；132.5，C7a”；137.8，C3a’或C3a”；138.3，C4；140.4，C3a”或C3a’；141.7，C7a’；148.5，C2；149.8，C5”；150.8，C6；151.9，C2’或C2”；154.3，C2”或C2’。
MS(ESI+ve)m/z789(M2H+，20％)，395(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z395.19784，C24H23N6需要
395.19787(Δ＝0.1ppm)。
[0538] 细胞毒性和辐射防护结果
[0539] C50＝24.0
[0540] PF＝7.5
[0541] DMFm＝1.42
[0542] DMF10＝1.35
[0543] 实施例25：2-(5’-(5”-(4”’-甲基-1”’，4”’-二氮杂环庚烷-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0544] (A)5-(4’-甲基-1’，4’-二氮杂环庚烷-1’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0545]
[0546] 在125℃下在氮气下加热5-氯-2-硝基苯胺(1.20g，7.0mmol)、1-甲基高哌嗪(1.03g，9.0mmol)和无水碳酸钾(0.97g，7.0mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的混
合物过夜。将所得的混合物冷却至室温，倒入冰水(30ml)中并用正丁醇萃取(2x50ml)。然后
蒸发萃取物并对红色残留物进行柱色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱以提供5-(4’-甲基-1’，4’-
二氮杂环庚烷-1’-基)-2-硝基苯胺(1.21g，69％)。
合物过夜。将所得的混合物冷却至室温，倒入冰水(30ml)中并用正丁醇萃取(2x50ml)。然后
蒸发萃取物并对红色残留物进行柱色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱以提供5-(4’-甲基-1’，4’-
二氮杂环庚烷-1’-基)-2-硝基苯胺(1.21g，69％)。
[0547] 1H nmr(9)(400MHz，CDCl3)δ2.01，m，2H，H6’；2.39，s，3H，4’-MeN；2.57，m，2H，NCH2；2.70，m，2H，NCH2；3.53，m，2H，NCH2；3.60，m，2H，NCH2；5.76，d(J＝2.4Hz)，1H，H6；6.13，m，3H，
1-NH2，H4；8.00，d(J＝10.0Hz)，1H，H3。
1-NH2，H4；8.00，d(J＝10.0Hz)，1H，H3。
[0548] (B)4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0549]
[0550] (i)氢化
[0551] 向5-(4’-甲基-1’，4’-二氮杂环庚烷-1’-基)-2-硝基苯胺(0.415g，1.66mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(40ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(142mg)并在氢气气氛下在室温下
搅拌混合物过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的
滤液和洗涤液以提供为深红色材料的粗制的2-氨基-4-(4’-甲基-1’，4’-二氮杂环庚烷-
1’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
搅拌混合物过夜。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的
滤液和洗涤液以提供为深红色材料的粗制的2-氨基-4-(4’-甲基-1’，4’-二氮杂环庚烷-
1’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0552] (ii)偶联反应
[0553] 用4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(449mg，1.83mmol)处理粗制的2-氨基-4-(4’-甲基-1’，4’-二氮杂环庚烷-1’-基)苯胺(1.66mmol，以上在(i)中制备的)，接下
来用无水乙醇(20ml)和冰乙酸(10ml)处理。使反应混合物在氮气下温和地回流48h，然后冷
却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。将残留物溶解在水(55ml)中，用浓氨溶液(pH12)碱
化并在0℃下剧烈搅拌30min以提供均一的黑色悬浮液。通过过滤收集材料，用水(2x10ml)
洗涤并干燥以提供深红色固体。对材料进行柱色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱以提供为深红色
粉末的4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺
(262mg，43％)，237-238℃。
来用无水乙醇(20ml)和冰乙酸(10ml)处理。使反应混合物在氮气下温和地回流48h，然后冷
却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。将残留物溶解在水(55ml)中，用浓氨溶液(pH12)碱
化并在0℃下剧烈搅拌30min以提供均一的黑色悬浮液。通过过滤收集材料，用水(2x10ml)
洗涤并干燥以提供深红色固体。对材料进行柱色谱法(硅胶)，用甲醇洗脱以提供为深红色
粉末的4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺
(262mg，43％)，237-238℃。
[0554] 1H nmr(500MHz，d6-dmso)δ1.91，m，2H，H6”；2.25，s，3H，4”-MeN；2.44，m，2H，NCH2；2.63，m，2H，NCH2；3.45，m，2H，NCH2；3.52，m，2H，NCH2；6.66，m，2H，H4’，H6’；7.11，d(J＝
8.8Hz)，1H，H6或H7’；7.33，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’或H6；7.72，br，2H，1-NH2；8.12，dd(J＝
2.0，9.2Hz)，1H，H5；8.70，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。MS(ESI+ve)m/z367(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z367.18771，C19H23N6O2需要367.18770(Δ＝0ppm)。
8.8Hz)，1H，H6或H7’；7.33，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’或H6；7.72，br，2H，1-NH2；8.12，dd(J＝
2.0，9.2Hz)，1H，H5；8.70，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。MS(ESI+ve)m/z367(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z367.18771，C19H23N6O2需要367.18770(Δ＝0ppm)。
[0555] (C)2-(5’-(5”-(4”’-甲基-1”’，4”’-二氮杂环庚烷-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0556]
[0557] (i)氢化
[0558] 向4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(209mg，0.57mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(25ml)溶液中加入5％的钯碳(71mg)并在氢气气氛
下在室温下搅拌混合物22h。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并蒸发合并的浓缩
滤液和洗涤液以提供为深红色固体的粗制的2-氨基-4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚
烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
下在室温下搅拌混合物22h。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并蒸发合并的浓缩
滤液和洗涤液以提供为深红色固体的粗制的2-氨基-4-(5’-(4”-甲基-1”，4”-二氮杂环庚
烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0559] (ii)偶联反应
[0560] 向2-氰基吡啶(90mg，0.864mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.09M，1.0ml，0.09mmol)并在氮气下在50℃下加热溶液1.5h。然后加入粗制的2-氨基-4-(5’-(4”-甲基-
1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.57mmol，以上在(i)中制备的)在无
水甲醇(15ml)和乙酸(0.105ml)中的溶液，并使现为深棕色的溶液在氮气下回流20h。将反
应混合物冷却至室温，减压下去除溶剂并用氨溶液(10ml)处理残留物，然后用正丁醇
(20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤萃取物并蒸发以提供玻璃状的材料，使其从乙醇再结晶以
提供为褐色固体的2-(5’-(5”-(4”’-甲基-1”’，4”’-二氮杂环庚烷-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(162mg，67％)，mp185℃(分解)。
1”，4”-二氮杂环庚烷-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.57mmol，以上在(i)中制备的)在无
水甲醇(15ml)和乙酸(0.105ml)中的溶液，并使现为深棕色的溶液在氮气下回流20h。将反
应混合物冷却至室温，减压下去除溶剂并用氨溶液(10ml)处理残留物，然后用正丁醇
(20ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤萃取物并蒸发以提供玻璃状的材料，使其从乙醇再结晶以
提供为褐色固体的2-(5’-(5”-(4”’-甲基-1”’，4”’-二氮杂环庚烷-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(162mg，67％)，mp185℃(分解)。
[0561] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.36，m，H6”’；2.98，s，3H，4”’-MeN；3.40，m，2H，NCH2；3.56-3.78，m，4H，2x NCH2；3.84-4.00，m，2H，NCH2；7.06，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；
7.22，dd(J＝2.2，9.2Hz)，1H，H6”；7.70，m，2H，H5，H7”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝1.5，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.5Hz)，1H，H3；
8.59，app.s，1H，H4’；8.89，d(J＝4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+10滴HOAc)δ
25.6，C6”’；44.9，4”’-MeN；46.4，C2”’；48.8，C7”’；57.1，58.5，C3”’，C5”’；96.0，C4”；
113.6，C4’；115.8(重叠)，117.3，C6”，C7’，C7”；120.6，C5’；123.0(重叠)，C3，C6’；126.5，C5；128.1，C7a”；136.3，C3a’或C3a”；138.6，C4；140.6，C3a”或C3a’；142.1，C7a’；148.4，
148.6，C2，C5”；150.2，C2’或C2”；151.0，C6；154.8，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z424(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22421，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.5ppm)。
7.22，dd(J＝2.2，9.2Hz)，1H，H6”；7.70，m，2H，H5，H7”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝1.5，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.5Hz)，1H，H3；
8.59，app.s，1H，H4’；8.89，d(J＝4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+10滴HOAc)δ
25.6，C6”’；44.9，4”’-MeN；46.4，C2”’；48.8，C7”’；57.1，58.5，C3”’，C5”’；96.0，C4”；
113.6，C4’；115.8(重叠)，117.3，C6”，C7’，C7”；120.6，C5’；123.0(重叠)，C3，C6’；126.5，C5；128.1，C7a”；136.3，C3a’或C3a”；138.6，C4；140.6，C3a”或C3a’；142.1，C7a’；148.4，
148.6，C2，C5”；150.2，C2’或C2”；151.0，C6；154.8，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z424(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z424.22421，C25H26N7需要424.22442(Δ＝0.5ppm)。
[0562] 细胞毒性和辐射防护结果
[0563] C50＝123.0
[0564] PF＝16.7
[0565] DMFm＝2.14
[0566] DMF10＝1.77
[0567] 实施例26：2-(5’-(5”-(3”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0568] (A)5-(3’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0569]
[0570] 在氮气下在120-130℃的油浴中加热5-氯-2-硝基苯胺(1.73g，10mmol)、3-羟基哌啶(2.53g，25mmol)和无水碳酸钾(1.38g，10mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的混
合物21h。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冷水(100ml)中并剧烈搅拌45min以提供易碎
的均一悬浮液。通过过滤收集黄棕色固体，用水(2x10ml)小心地洗涤，然后经五氧化二磷干
燥以提供为浅赭色粉末的5-(3’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(2.04g，86％)。
合物21h。然后将反应混合物冷却至室温，倒入冷水(100ml)中并剧烈搅拌45min以提供易碎
的均一悬浮液。通过过滤收集黄棕色固体，用水(2x10ml)小心地洗涤，然后经五氧化二磷干
燥以提供为浅赭色粉末的5-(3’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(2.04g，86％)。
[0571] 1H nmr(10)(400MHz，d6-dmso)δ1.32-1.49，m，2H，H4’和/或H5’；1.72，m，1H，H4’或H5’；1.88，m，1H，H4’或H5’；2.83，dd(J＝8.8，12.8Hz)，1H，H2’；2.96，m，1H，H6’；3.50，m，1H，H3’；3.59，m，1H，H6’；3.68，dd(J＝4.0，12.8Hz)，1H，H2’；4.90，d(J＝4.4Hz)，1H，3’-OH；6.18，d(J＝2.8Hz)，1H，H6；6.33，dd(J＝2.6，9.8Hz)，1H，H4；7.22，br s，2H，1-NH2；7.77，d(J＝10.0Hz)，1H，H3。13C nmr(100MHz，d6-dmso)δ21.7，C5’；32.4，C4’；46.0，C6’；53.3，C2’；
64.4，C3’；96.2，104.9，C4，C6；121.9，C2；126.8，C3；148.0，154.2，C1，C5。
64.4，C3’；96.2，104.9，C4，C6；121.9，C2；126.8，C3；148.0，154.2，C1，C5。
[0572] (B)4-(5’-(3”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0573]
[0574] (i)氢化
[0575] 向5-(3’-羟基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(593mg，2.5mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(40ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(160mg)并在氢气气氛下在室温下搅拌混合物23h。
然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇洗涤残留物，并蒸发合并的滤液和洗涤液以提供
为深绿色油的粗制2-氨基-4-(3’-羟基哌啶-1’-基)苯胺(539mg，100％)，其不经进一步纯
化而用于下一步骤。
然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇洗涤残留物，并蒸发合并的滤液和洗涤液以提供
为深绿色油的粗制2-氨基-4-(3’-羟基哌啶-1’-基)苯胺(539mg，100％)，其不经进一步纯
化而用于下一步骤。
[0576] (ii)偶联反应
[0577] 用3-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(650mg，2.65mmol，1.06eq)处理粗制2-氨基-4-(3’-羟基哌啶-1’-基)苯胺，接下来用无水乙醇(20ml)和冰乙酸(10ml)处理。使
反应混合物在氮气下回流21h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。在稀释的氨水
溶液(2.7M，25ml)和正丁醇(25ml)之间分配残留物，用水(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发。
用乙醇(2x10ml)将残留物捣碎并真空干燥该乙醇不溶性材料以提供为深紫色粉末的4-
(5’-(3”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(645mg，73％)，mp255-260℃(分
解)。
反应混合物在氮气下回流21h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。在稀释的氨水
溶液(2.7M，25ml)和正丁醇(25ml)之间分配残留物，用水(3x20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发。
用乙醇(2x10ml)将残留物捣碎并真空干燥该乙醇不溶性材料以提供为深紫色粉末的4-
(5’-(3”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(645mg，73％)，mp255-260℃(分
解)。
[0578] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.74，m，1H，H4”或H5”；1.89，m，1H，H4”或H5”；1.99，m，1H，H4”或H5”；2.23，m，1H，H4”或H5”；3.30，m(obs)，H2”或H6”；3.40，m，1H，H2”或H6”；3.70，m，1H，H2”或H6”；3.75，dd(J＝2.6，12.0Hz)，1H，H2”或H6”；4.10，tt(J＝3.2，
6.4Hz)，1H，H3”；7.22，d(J＝9.2Hz)，1H，H6；7.64，dd(J＝2.0，8.8Hz)，1H，H6’；7.79，m，2H，H4’，H7’；8.02，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.95，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13Cnmr(125MHz，d4-MeOH+25滴HOAc)δ23.4，C5”；32.9，C4”；52.0，C6”；58.8，C2”；67.4，C3”；101.1，C4’；112.4，C4；115.1，118.3，121.3，126.8，C3，C6，C6’，C7’；128.8，132.0，C2，C3a’或C7a’；133.5，C5；
135.6，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.2，150.2，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z354(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z354.15609，C18H20N5O3需要354.15607(Δ＝0.1ppm)。
6.4Hz)，1H，H3”；7.22，d(J＝9.2Hz)，1H，H6；7.64，dd(J＝2.0，8.8Hz)，1H，H6’；7.79，m，2H，H4’，H7’；8.02，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.95，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13Cnmr(125MHz，d4-MeOH+25滴HOAc)δ23.4，C5”；32.9，C4”；52.0，C6”；58.8，C2”；67.4，C3”；101.1，C4’；112.4，C4；115.1，118.3，121.3，126.8，C3，C6，C6’，C7’；128.8，132.0，C2，C3a’或C7a’；133.5，C5；
135.6，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.2，150.2，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z354(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z354.15609，C18H20N5O3需要354.15607(Δ＝0.1ppm)。
[0579] (C)2-(5’-(5”-(3”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0580]
[0581] (i)氢化
[0582] 向4-(5’-(3”-羟基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(219mg，0.62mmol)的2∶1乙酸乙酯/甲醇(24ml)悬浮液中加入5％的活性炭上的钯(50mg)并在氢气气氛下在室
温下剧烈搅拌反应混合物20h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(～130ml)洗涤残
留物，并蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为暗橙色油的粗制2-氨基-4-(5’-(3”-羟基哌啶-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化就被使用。
温下剧烈搅拌反应混合物20h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(～130ml)洗涤残
留物，并蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为暗橙色油的粗制2-氨基-4-(5’-(3”-羟基哌啶-
1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化就被使用。
[0583] (ii)偶联反应
[0584] 向2-氰基吡啶(102mg，0.98mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.087M，1.2ml，0.10mmol)并在氮气下在40℃的油浴中加热溶液75min。然后加入粗制2-氨基-4-(5’-(3”-
甲基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.62mmol，以上在(i)中制备的)的无水甲醇
(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.12ml，2.0mmol)并使混合物在氮气下温和地回流21h。冷
却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并在稀释的氨溶液(2.7M，15ml)和正丁醇(20ml)之间分配
残留物。用水(2x15ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供深色的玻璃样固体。用9∶1的乙酸乙
酯/甲醇(10ml)处理材料并搅拌65min以提供均一的悬浮液，将其离心并去除上清液。用另
外的9∶1的乙酸乙酯/甲醇(5ml)进一步处理残留物，离心并去除上清液。然后将残余的灰棕
色固体应用到短硅胶塞(30x70mm)并用甲醇洗脱以提供浅褐色粉末的2-(5’-(5”-(3”’-羟
基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(185mg，73％)，mp278-282℃。
甲基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.62mmol，以上在(i)中制备的)的无水甲醇
(10ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.12ml，2.0mmol)并使混合物在氮气下温和地回流21h。冷
却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并在稀释的氨溶液(2.7M，15ml)和正丁醇(20ml)之间分配
残留物。用水(2x15ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供深色的玻璃样固体。用9∶1的乙酸乙
酯/甲醇(10ml)处理材料并搅拌65min以提供均一的悬浮液，将其离心并去除上清液。用另
外的9∶1的乙酸乙酯/甲醇(5ml)进一步处理残留物，离心并去除上清液。然后将残余的灰棕
色固体应用到短硅胶塞(30x70mm)并用甲醇洗脱以提供浅褐色粉末的2-(5’-(5”-(3”’-羟
基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(185mg，73％)，mp278-282℃。
[0585] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.78，m，1H，H4”’或H5”’；1.92，m，1H，H4”’或H5”’；2.00，m，1H，H4”’或H5”’；2.28，m，1H，H4”’或H5”’；3.37，dd(J＝6.0，12.0Hz)，1H，H2”’；3.47，m，1H，H6”’；3.74，m，1H，H6”’；3.79，dd(J＝2.5，12.0Hz)，1H，H2”’；4.14，tt(J＝3.5，7.0Hz)，1H，H3”’；7.70，m，2H，H5，H6”；7.90，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；7.93，d(J＝2.5Hz)，
1H，H4”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.14，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.27，dd(J＝1.5，
8.5Hz)，1H，H6’；8.41，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.64，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.89，d(J＝
4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+20滴HOAc)δ23.6，C5”’；33.2，C4”’；51.3，C6”’；
58.3，C2”’；67.5，C3”’；100.2，C4”；115.0，115.8，117.2，118.2，C4’，C6”，C7’，C7”；119.2，C5’；122.7，123.1，C3，C6’；126.4，C5；128.0，C7a”；135.1，C3a”；138.5，C4；140.0，C3a’；
141.9，C7a’；147.8，C2；149.7，C5”；150.7，C6；150.9，154.4，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，15％)，411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19270，C24H23N6O要求411.19279(Δ＝
0.2ppm)。
1H，H4”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.14，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.27，dd(J＝1.5，
8.5Hz)，1H，H6’；8.41，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.64，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.89，d(J＝
4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+20滴HOAc)δ23.6，C5”’；33.2，C4”’；51.3，C6”’；
58.3，C2”’；67.5，C3”’；100.2，C4”；115.0，115.8，117.2，118.2，C4’，C6”，C7’，C7”；119.2，C5’；122.7，123.1，C3，C6’；126.4，C5；128.0，C7a”；135.1，C3a”；138.5，C4；140.0，C3a’；
141.9，C7a’；147.8，C2；149.7，C5”；150.7，C6；150.9，154.4，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z821(M2H+，15％)，411(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z411.19270，C24H23N6O要求411.19279(Δ＝
0.2ppm)。
[0586] 细胞毒性和辐射防护结果
[0587] C50＝77.9
[0588] PF＝14.7
[0589] DMFm＝1.90
[0590] DMF10＝1.33
[0591] 实施例27：2-(5’-(5”-(4”’-甲氧基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0592] (A)5-(4’-甲氧基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0593]
[0594] 在氮气下在110℃下加热5-氯-2-硝基苯胺(0.375g，2.17mmol)、4-甲氧基哌啶(0.50g，4.34mmol，2.0eq)和无水碳酸钾(0.36g，2.6mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(5ml)
中的混合物21h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30ml)并剧烈搅拌90min以提供均一悬
浮液。离心该材料，去除上清液并用水(3x15ml)处理残留物，然后用乙腈(2x2ml)处理残留
物，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为暗黄色粉末的5-
(4’-甲氧基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.312g，57％)，mp142-144℃。
中的混合物21h。将反应混合物冷却至室温，倒入水(30ml)并剧烈搅拌90min以提供均一悬
浮液。离心该材料，去除上清液并用水(3x15ml)处理残留物，然后用乙腈(2x2ml)处理残留
物，在每次处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为暗黄色粉末的5-
(4’-甲氧基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.312g，57％)，mp142-144℃。
[0595] 通过使乙腈可溶性材料经过硅胶塞，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱来来获得额外的材料以提供另外的100mg(总收率75％)。
[0596] 1H nmr(500MHz，d6-dmso)δ1.44，m，2H，H3’/H5’；1.88，m，2H，H3’/5’；3.13，ddd(J＝3.5，9.5，13.5Hz)，2H，H2’/6’；3.26，s，3H，4’-MeO；3.42，app tt(J＝4.0，8.0Hz)，1H，H4’；
3.61，m，2H，H2’/6’；6.21，d(J＝2.5Hz)，1H，H6；6.37，dd(J＝2.5，9.5Hz)，1H，H4；7.21，br，
2H，1-NH2；7.78，d(J＝10.0Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d6-dmso)δ30.0，C3’/5’；44.2，C2’/
6’；55.1，4’-MeO；75.1，C4’；97.3，105.6，C4，C6；122.8，C2；127.5，C3；148.6，154.7，C1，C5。
MS(ESI+ve)m/z252(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z252.13414，C12H18N3O3需要252.13427(Δ
＝0.5ppm)。
3.61，m，2H，H2’/6’；6.21，d(J＝2.5Hz)，1H，H6；6.37，dd(J＝2.5，9.5Hz)，1H，H4；7.21，br，
2H，1-NH2；7.78，d(J＝10.0Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d6-dmso)δ30.0，C3’/5’；44.2，C2’/
6’；55.1，4’-MeO；75.1，C4’；97.3，105.6，C4，C6；122.8，C2；127.5，C3；148.6，154.7，C1，C5。
MS(ESI+ve)m/z252(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z252.13414，C12H18N3O3需要252.13427(Δ
＝0.5ppm)。
[0597] (B)4-(5’-(4”-甲氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0598]
[0599] (i)氢化
[0600] 向5-(4’-甲氧基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.30g，1.2mmol)的2∶1乙酸乙酯/甲醇(45ml)溶液中加入10％的活性炭上的钯(50mg)并在氢气气氛下在室温下搅拌混合物23h。
然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤液和洗涤液以
提供为深色粘性油的粗制2-氨基-4-(4’-甲氧基哌啶-1’-基)苯胺(258mg，98％)，其不经进
一步纯化而直接用于下一步骤。
然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤液和洗涤液以
提供为深色粘性油的粗制2-氨基-4-(4’-甲氧基哌啶-1’-基)苯胺(258mg，98％)，其不经进
一步纯化而直接用于下一步骤。
[0601] (ii)偶联反应
[0602] 用4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(300mg，1.22mmol)处理粗制2-氨基-4-(4’-甲氧基哌啶-1’-基)苯胺(258mg，1.16mmol)，接下来用无水乙醇(10ml)和冰乙酸
(5ml)处理。使反应混合物在氮气下温和地回流18h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去
除溶剂。用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并剧烈搅拌90min以提供均一、细的红色
悬浮液。离心该材料，去除上清液并用水(2x10ml)，然后用乙腈(3x4ml)处理残留物，在每次
处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为细碎红色粉末的4-(5’-(4”-甲
氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2′-基)-2-硝基苯胺(336mg，78％)，mp193-197℃。
(5ml)处理。使反应混合物在氮气下温和地回流18h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去
除溶剂。用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并剧烈搅拌90min以提供均一、细的红色
悬浮液。离心该材料，去除上清液并用水(2x10ml)，然后用乙腈(3x4ml)处理残留物，在每次
处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为细碎红色粉末的4-(5’-(4”-甲
氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2′-基)-2-硝基苯胺(336mg，78％)，mp193-197℃。
[0603] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ2.13，m，2H，H3”/5”；2.26，m，2H，H3”/5”；3.44，s，3H，4”-MeO；3.61，m，2H，H2”/6”；3.68，m，1H，H4”；3.86，m，2H，H2”/6”；7.25，d(J＝
9.2Hz)，1H，H6；7.78，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.89，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.01，d(J＝
1.6Hz)，1H，H4’；8.05，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H5；9.01，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+15滴HOAc)δ31.1，C3”/5”；50.0，C2”/6”；56.0，4”-MeO；76.3，C4”；102.1，C4’；113.7，C4；115.4，117.9，121.2，126.5，C3，C6，C6’，C7’；130.8，132.1，C2，C3a’或C7a’；
133.7，C5；136.7，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.1，150.0，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z368(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z368.17154，C19H22N5O3需要368.17172(Δ＝0.5ppm)。
9.2Hz)，1H，H6；7.78，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.89，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.01，d(J＝
1.6Hz)，1H，H4’；8.05，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H5；9.01，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+15滴HOAc)δ31.1，C3”/5”；50.0，C2”/6”；56.0，4”-MeO；76.3，C4”；102.1，C4’；113.7，C4；115.4，117.9，121.2，126.5，C3，C6，C6’，C7’；130.8，132.1，C2，C3a’或C7a’；
133.7，C5；136.7，C2，C3a’或C7a’；149.0，149.1，150.0，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z368(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z368.17154，C19H22N5O3需要368.17172(Δ＝0.5ppm)。
[0604] (C)2-(5’-(5”-(4”’-甲氧基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0605]
[0606] (i)氢化
[0607] 向4-(5’-(4”-甲氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(281mg，0.765mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(25ml)溶液中加入5％的钯碳(55mg)并在氢气气氛下在室
温下搅拌混合物20h。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤
液以提供为深红色玻璃样固体的粗制2-氨基-4-(5’-(4”-甲氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-
2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
温下搅拌混合物20h。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤
液以提供为深红色玻璃样固体的粗制2-氨基-4-(5’-(4”-甲氧基哌啶-1”-基)苯并咪唑-
2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0608] (ii)偶联反应
[0609] 向2-氰基吡啶(119mg，1.14mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.09M，1.3ml，0.119mmol)并在氮气下在40℃下加热溶液2h。然后加入粗制2-氨基-4-(5’-(4”-甲氧基哌
啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.765mmol，以上在(i)中制备的)在无水甲醇(15ml)和乙
酸(0.13ml)中的溶液，并使现为深棕色的溶液在氮气下回流21h。将反应混合物冷却至室
温，减压下去除溶剂并用氨溶液(5ml)处理残留物，然后用正丁醇(2×10ml)萃取。用盐水
(10ml)洗涤萃取物并蒸发以提供玻璃状的材料，对该材料进行柱色谱法(硅胶)，用1∶4的甲
醇/乙酸乙酯洗脱以提供为橙色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲氧基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-
2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(252mg，78％)，mp203℃(分解)。
啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.765mmol，以上在(i)中制备的)在无水甲醇(15ml)和乙
酸(0.13ml)中的溶液，并使现为深棕色的溶液在氮气下回流21h。将反应混合物冷却至室
温，减压下去除溶剂并用氨溶液(5ml)处理残留物，然后用正丁醇(2×10ml)萃取。用盐水
(10ml)洗涤萃取物并蒸发以提供玻璃状的材料，对该材料进行柱色谱法(硅胶)，用1∶4的甲
醇/乙酸乙酯洗脱以提供为橙色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲氧基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-
2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(252mg，78％)，mp203℃(分解)。
[0610] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.04，m，2H，H3”’/5”’；2.23，m，2H，H3”’/5”’；3.43，s，3H，4”’-MeO；3.49，m，2H，H2”’/6”’；3.64，tt（J＝3.3，6.5Hz)，1H，H4”’；3.79，m，2H，H2”’/6”’；7.62，m，2H，H5，H6”；7.82，d（J＝8.5Hz)，1H，H7”；7.83，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；
7.96，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.06，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.15，dd（J＝1.8，8.8Hz)，1H，H6’；8.34，dd（J＝0.5，8.0Hz)，1H，H3；8.51，s，1H，H4’；8.80，dd，(J＝1.0，4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ31.7，C3”’/C5”’；49.9，C2”’/C6”’；55.8，4”’-MeO；77.2，C4”’；101.7，C4”；115.1，115.9，116.9，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；122.7，122.8，C3，C6’；
123.6，C5’；126.0，C5；133.0，C7a”；138.3(重叠)，C3a”，C4；140.5，C3a’；141.5，C7a’；
148.6，C2；150.1，C5”；150.8，C6；152.0，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z425.20842，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.1ppm)。
7.96，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.06，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4；8.15，dd（J＝1.8，8.8Hz)，1H，H6’；8.34，dd（J＝0.5，8.0Hz)，1H，H3；8.51，s，1H，H4’；8.80，dd，(J＝1.0，4.5Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ31.7，C3”’/C5”’；49.9，C2”’/C6”’；55.8，4”’-MeO；77.2，C4”’；101.7，C4”；115.1，115.9，116.9，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；122.7，122.8，C3，C6’；
123.6，C5’；126.0，C5；133.0，C7a”；138.3(重叠)，C3a”，C4；140.5，C3a’；141.5，C7a’；
148.6，C2；150.1，C5”；150.8，C6；152.0，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z425.20842，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.1ppm)。
[0611] 细胞毒性和辐射防护结果
[0612] C50＝69.3
[0613] PF＝15.7
[0614] DMFm＝1.70
[0615] DMF10＝1.37
[0616] 实施例28：2-(5’-(5”-(二甲氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0617] (A)5-二甲氨基-2-硝基苯胺的制备
[0618]
[0619] 向密封的厚壁管中的5-氯-2-硝基苯胺(4.14g，24.0mmol)的乙醇(62ml)溶液中加入40％的二甲胺水溶液(22.5ml，178mmol，7.4eq)，并在90℃油浴中加热混合物2天(警告：
高压)。冷却后，加入另外的40％的二甲胺溶液(7.5ml)并再继续加热3天。将反应混合物冷
却至室温，并将内容物倒到冰(250ml)上。搅拌后，过滤悬浮液，用水(200ml)洗涤并真空干
燥以提供为亮黄色固体的5-二甲氨基-2-硝基苯胺(4.16g，96％)，mp138.5-139.8℃(文献
(8)mp140℃)。
高压)。冷却后，加入另外的40％的二甲胺溶液(7.5ml)并再继续加热3天。将反应混合物冷
却至室温，并将内容物倒到冰(250ml)上。搅拌后，过滤悬浮液，用水(200ml)洗涤并真空干
燥以提供为亮黄色固体的5-二甲氨基-2-硝基苯胺(4.16g，96％)，mp138.5-139.8℃(文献
(8)mp140℃)。
[0620] 1H nmr(500MHz，CDCl3)δ3.04，s，6H，Me2N；5.76，d(J＝2.7Hz)，1H，H6；6.12，dd(J＝2.7，9.8Hz)，1H，H4；7.99，d(J＝9.8Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，CDCl3)δ40.4，Me2N；96.0，C6；104.5，C4；124.2，C2；128.6，C3；147.4，C1；155.1，C5。
[0621] (B)4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0622]
[0623] (i)氢化
[0624] 用5％的钯碳(1.12g)处理5-二甲氨基-2-硝基苯胺(1.94g，10.7mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(200ml)溶液并在氢气气氛下在室温下搅拌20.5h。通过硅藻土快速过滤悬浮液，
用甲醇处理残留物并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制2-氨基-4-(二甲
氨基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
用甲醇处理残留物并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制2-氨基-4-(二甲
氨基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0625] (ii)偶联反应
[0626] 使粗制2-氨基-4-(二甲氨基)苯胺(以上在(i)中制备的)和4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(2.79g，11.4mmol)在氮气下在无水乙醇(60ml)和冰乙酸(30ml)中回流
20h。冷却至室温后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M)碱化残留物，然后
在室温下搅拌4天。过滤悬浮液并用水洗涤深棕色固体，然后用乙醚洗涤以提供为红棕色固
体的4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(2.85g，90％)，mp249-251℃。
20h。冷却至室温后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M)碱化残留物，然后
在室温下搅拌4天。过滤悬浮液并用水洗涤深棕色固体，然后用乙醚洗涤以提供为红棕色固
体的4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(2.85g，90％)，mp249-251℃。
[0627] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.27，s，6H，Me2N；7.26，d(J＝9.0Hz)，1H，H6；7.53，dd(J＝2.4，9.0Hz)，1H，H6’；7.57，d(J＝2.2Hz)，1H，H4’；7.79，dd(J＝0.5，9.0Hz)，
1H，H7’；8.02，dd(J＝2.4，8.9Hz)，1H，H5；8.99，d(J＝2.2Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ41.4，Me2N；95.8，C4’；113.3，C4；113.5，115.2，C6’，C7’；121.0，C6；125.8，C3；127.8，131.8，C2，C7a’；133.1，C5；136.2，C3a’；147.9，148.8，149.8，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z298(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z298.12984，C15H16N5O2需要298.12985(Δ＝
0.0ppm)。
1H，H7’；8.02，dd(J＝2.4，8.9Hz)，1H，H5；8.99，d(J＝2.2Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ41.4，Me2N；95.8，C4’；113.3，C4；113.5，115.2，C6’，C7’；121.0，C6；125.8，C3；127.8，131.8，C2，C7a’；133.1，C5；136.2，C3a’；147.9，148.8，149.8，C1，C2’，C5’。MS(ESI+ve)m/z298(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z298.12984，C15H16N5O2需要298.12985(Δ＝
0.0ppm)。
[0628] (C)2-(5’-(5”-(二甲氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0629]
[0630] (i)氢化
[0631] 用5％的钯碳(0.20g)处理4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.358g，1.20mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(40ml)溶液并在氢气气氛下在室温下搅拌17h。通
过硅藻土快速过滤悬浮液，用甲醇处理残留物并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为棕色固
体的粗制2-氨基-4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一
步骤。
过硅藻土快速过滤悬浮液，用甲醇处理残留物并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为棕色固
体的粗制2-氨基-4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)苯胺，其不经进一步纯化而用于下一
步骤。
[0632] (ii)偶联反应
[0633] 将焦亚硫酸钠(0.269g，1.41mmol)的1∶1乙醇/水(5ml)溶液加入到2-吡啶甲醛(0.157g，1.47mmol)的乙醇(5ml)溶液中并温和地加热混合物5min。然后将该溶液加入到2-
氨基-4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(以上在(i)中制备的)的乙醇(40ml)溶液并
使混合物在氮气下回流22h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，
30ml)处理残留物并允许在0℃下静置24h。离心所得的悬浮液，去除上清液并用水
(2x13ml)、乙醚(2x13ml)和乙酸乙酯(15ml和10ml)处理深棕色的残留物，在每次处理后离
心并去除上清液。在真空下干燥所得固体提供了为浅棕色固体的2-(5’-(5”-(二甲氨基)苯
并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(0.190g，45％)，mp180℃(分解)。
氨基-4-(5’-(二甲氨基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(以上在(i)中制备的)的乙醇(40ml)溶液并
使混合物在氮气下回流22h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，
30ml)处理残留物并允许在0℃下静置24h。离心所得的悬浮液，去除上清液并用水
(2x13ml)、乙醚(2x13ml)和乙酸乙酯(15ml和10ml)处理深棕色的残留物，在每次处理后离
心并去除上清液。在真空下干燥所得固体提供了为浅棕色固体的2-(5’-(5”-(二甲氨基)苯
并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(0.190g，45％)，mp180℃(分解)。
[0634] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.23，s，6H，Me2N；7.41，d(J＝1.2Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.70，dd(J＝5.4，7.5Hz)，1H，H5；7.78，d(J＝
9.0Hz)，1H，H7”；8.08，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，8.0Hz)，1H，H4；8.21，dd(J＝
1.7，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.8Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.1Hz)，1H，H4’；8.90，d(J＝
4.4Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ41.2，Me2N；95.5，C4”；113.7，C6”；
115.2，C7”；115.4，C4’；117.1，C7’；120.2，C5’；122.5，C6’；122.8，C3；126.3，C5；127.3，C7a”；135.9，C3a”；138.4，C4；140.3，C3a’；142.0，C7a’；148.4，C2；149.3，C2”；150.0，C5”；
150.8，C6；154.6；C2’。MS(ESI+ve)m/z355(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z355.16654，
C21H19N6需要355.16657(Δ＝0.1ppm)。
9.0Hz)，1H，H7”；8.08，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，8.0Hz)，1H，H4；8.21，dd(J＝
1.7，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.8Hz)，1H，H3；8.58，d(J＝1.1Hz)，1H，H4’；8.90，d(J＝
4.4Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ41.2，Me2N；95.5，C4”；113.7，C6”；
115.2，C7”；115.4，C4’；117.1，C7’；120.2，C5’；122.5，C6’；122.8，C3；126.3，C5；127.3，C7a”；135.9，C3a”；138.4，C4；140.3，C3a’；142.0，C7a’；148.4，C2；149.3，C2”；150.0，C5”；
150.8，C6；154.6；C2’。MS(ESI+ve)m/z355(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z355.16654，
C21H19N6需要355.16657(Δ＝0.1ppm)。
[0635] 细胞毒性和辐射防护结果
[0636] C50＝60.8
[0637] PF＝13.5
[0638] DMFm＝1.57
[0639] DMF10＝1.30
[0640] 实施例29：2-(5’-(5”-(4”’-(二甲氨基)哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0641] (A)5-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0642]
[0643] 在氮气下在125-135℃的油浴中搅拌5-氯-2-硝基苯胺(0.86g，5.0mmol)、4-(N-BOC-氨基)哌啶(1.50g，7.5mmol)和碳酸钾(0.72g，5.2mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺
(9ml)中的混合物25h。将所得的混合物冷却至室温，加入冰(50ml)，然后剧烈搅拌18h。通过
过滤收集深色的沉淀物，用水(3x15ml)，接下来用乙醚(2x15ml)小心地洗涤，然后真空干燥
以提供暗黄色粉末(1.46g)。将一部分应用到硅胶塞(40x60mm)并用乙酸乙酯洗脱以提供为
黄色粉末的纯5-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.57g)。
(9ml)中的混合物25h。将所得的混合物冷却至室温，加入冰(50ml)，然后剧烈搅拌18h。通过
过滤收集深色的沉淀物，用水(3x15ml)，接下来用乙醚(2x15ml)小心地洗涤，然后真空干燥
以提供暗黄色粉末(1.46g)。将一部分应用到硅胶塞(40x60mm)并用乙酸乙酯洗脱以提供为
黄色粉末的纯5-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.57g)。
[0644] 1H nmr(400MHz，碱洗的CDCl3)δ1.45，m，11H，O-t-Bu和H3’/5’；2.04，m，2H，H3’/5’；3.01，dt(J＝2.4，12.4Hz)，2H，H2’/6’；3.70，br，1H，H4’；3.82，br d，2H，H2’/6’；4.46，br，
1H，NH；5.94，d(J＝2.8Hz)，1H，H6；6.13，br，2H，NH2；6.26，dd(J＝2.6，9.8Hz)，1H，H4；8.00，d(J＝9.2Hz)，1H，H3。
1H，NH；5.94，d(J＝2.8Hz)，1H，H6；6.13，br，2H，NH2；6.26，dd(J＝2.6，9.8Hz)，1H，H4；8.00，d(J＝9.2Hz)，1H，H3。
[0645] (B)4-(5’-(4”-(N-BOC-氨基)哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[0646]
[0647] (i)氢化
[0648] 向5-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(0.57g，1.7mmol)的2∶1乙酸乙酯/甲醇(60ml)悬浮液中加入10％的活化钯碳(0.10g)并在氢气气氛下在室温下搅拌混合
物18h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(150ml)洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤
液和洗涤液以提供为暗卡其色固体的粗制2-氨基-4-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)苯胺
(0.51g，98％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
物18h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(150ml)洗涤滤出的固体，并蒸发合并的滤
液和洗涤液以提供为暗卡其色固体的粗制2-氨基-4-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)苯胺
(0.51g，98％)，其不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0649] 1H nmr(400MHz，碱洗的CDCl3)δ1.45，s，9H，O-t-Bu；1.54，m，2H，H3’/5’；2.02，m，2H，H3’/5’；2.71，dt(J＝2.4，12.0Hz)，2H，H2’/6’；3.39，m，2H，H2’/6’；3.55，br，1H，H4’；
4.47，br，1H，BOC-NH；6.32，dd(J＝2.8，8.4Hz)，1H，H5；6.37，d(J＝2.4Hz)，1H，H3；6.62，d(J＝8.4Hz)，1H，H6。
4.47，br，1H，BOC-NH；6.32，dd(J＝2.8，8.4Hz)，1H，H5；6.37，d(J＝2.4Hz)，1H，H3；6.62，d(J＝8.4Hz)，1H，H6。
[0650] (ii)偶联反应
[0651] 用4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐7(0.429g，1.74mmol)处理粗制2-氨基-4-(4’-(N-BOC-氨基)哌啶-1’-基)苯胺(0.51g，1.66mmol)，接下来用无水乙醇(20ml)和冰
乙酸(10ml)处理。使反应混合物在氮气下回流19h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除
溶剂。用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌40min以提供细的红色沉淀物。离心
悬浮液，去除上清液并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(2x4ml)处理残留物，在每次
处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为深红色粉末的4-(5’-(4”-(N-
BOC-氨基)哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.498g，66％)，mp155-160℃。
乙酸(10ml)处理。使反应混合物在氮气下回流19h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除
溶剂。用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌40min以提供细的红色沉淀物。离心
悬浮液，去除上清液并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(2x4ml)处理残留物，在每次
处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残留物以提供为深红色粉末的4-(5’-(4”-(N-
BOC-氨基)哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.498g，66％)，mp155-160℃。
[0652] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.46，s，9H，O-t-Bu；1.97，m，2H，H3”/5”；2.24，m，2H，H3”/5”；3.63，dt(J＝1.3，12.0Hz)，2H，H2”/6”；3.79，m，3H，H2”/6”，H4”；7.25，d(J＝9.2Hz)，1H，H6；7.74，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.86，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；7.92，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；8.04，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H5；9.01，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+25滴HOAc)δ28.8，OCMe3；32.6，C3”/5”；48.4，C4”；51.3，C2”/6”；80.3，OCMe3；101.5，C4’；113.0，C4；115.2，118.2，121.3，126.7，C3，C6，C6’，C7’；129.7，132.1，C2，C3a’或C7a’；133.6，C5；136.0，C2，C3a’或C7a’；149.2，149.5，149.6，C1，C2’，C5’：
157.7，O(C＝O)N。MS(ESI+ve)m/z905(M2H+，22％)，453(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/
z453.22448，C23H29N6O4需要453.22448(Δ＝0.0ppm)。
157.7，O(C＝O)N。MS(ESI+ve)m/z905(M2H+，22％)，453(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/
z453.22448，C23H29N6O4需要453.22448(Δ＝0.0ppm)。
[0653] (C)2-(5’-(5”-(4”’-(N-BOC-氨基)哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0654]
[0655] (i)氢化
[0656] 向4-(5’-(4”-(N-BOC-氨基)吡啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(350mg，0.77mmol)的1∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)悬浮液中加入10％的钯碳(50mg)并在氢气气氛下剧
烈搅拌反应混合物21h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(～100ml)洗涤残留物，并
蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为橙棕色固体的粗制2-氨基-4-(5’-(4”-(N-BOC-氨基)哌
啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(331mg，99％)，其不经进一步纯化就被使用。
烈搅拌反应混合物21h。然后通过助滤剂过滤反应混合物，用甲醇(～100ml)洗涤残留物，并
蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为橙棕色固体的粗制2-氨基-4-(5’-(4”-(N-BOC-氨基)哌
啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(331mg，99％)，其不经进一步纯化就被使用。
[0657] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.46，s，9H，O-t-Bu；1.94，m，2H，H3”/5”；2.23，m，2H，H3”/5”；3.62，dt(J＝2.8，12.0Hz)，2H，H2”/6”；3.79，m，3H，H2”/6”，H4”；7.11，d(J＝8.8Hz)，1H，H6；7.71，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6’；7.85，m，2H，H5，H7’；7.91，d(J＝
1.6Hz)，1H，H4’；7.95，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。
1.6Hz)，1H，H4’；7.95，d(J＝2.0Hz)，1H，H3。
[0658] (ii)偶联反应
[0659] 向2-氰基吡啶(133mg，1.28mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.075M，1.7ml，0.128mmol，0.1eq)并在氮气下在40℃的油浴中加热溶液80min。然后加入粗制2-氨基-4-
(5’-(4”-(N-BOC-氨基)哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(331mg，0.78mmol)的无水甲醇
(15ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.14ml，2.45mmol)并使混合物在氮气下温和地回流16h。
冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌40min
以提供均一悬浮液，离心该悬浮液并去除上清液。用水(15ml)、然后乙腈(4x3ml)处理残留
物，每次处理后离心并去除上清液。将残余固体应用到短硅胶塞(30x70mm)并用甲醇洗脱以
提供为棕色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-(N-BOC-氨基)哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶(261mg，65％)，mp197℃(分解)。
(5’-(4”-(N-BOC-氨基)哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(331mg，0.78mmol)的无水甲醇
(15ml)溶液，接下来加入冰乙酸(0.14ml，2.45mmol)并使混合物在氮气下温和地回流16h。
冷却后，通过旋转蒸发器去除溶剂，用稀释的氨溶液(2.7M，20ml)处理残留物并搅拌40min
以提供均一悬浮液，离心该悬浮液并去除上清液。用水(15ml)、然后乙腈(4x3ml)处理残留
物，每次处理后离心并去除上清液。将残余固体应用到短硅胶塞(30x70mm)并用甲醇洗脱以
提供为棕色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-(N-BOC-氨基)哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶(261mg，65％)，mp197℃(分解)。
[0660] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.47，s，9H，O-t-Bu；1.93，m，2H，H3”’/H5”’；2.23，m，2H，H3”’/5”’；3.59，dt(J＝2.6，12.0Hz)，2H，H2”’/6”’；3.80，m，3H，H2”’/6”’，H4”’；7.71，m，2H，H5，H6”；7.89，m，2H，H4”，H7”；8.08，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.16，dt(J＝
1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.23，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.41，d(J＝7.6Hz)，1H，H3；8.63，d(J
13
＝0.8Hz)，1H，H4’；8.90，m，1H，H6。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ28.8，OCMe3；33.0，C3”’/5”’；48.8，C4”’；51.1，C2”’/6”’；80.1，OCMe3；101.2，C4”；115.3，115.6，116.9，
117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.2，C5’；122.8(重叠)，C3，C6’；126.1，C5；131.5，C7a”；137.3，C3a”；138.3，C4；140.3，C3a’；141.6，C7a’；148.4，C2；150.4，C5”；150.7，C6；151.3，154.3，C2’，C2”；157.7，O(C＝O)N.MS(ESI+ve)m/z510(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z510.26192，
C29H32N7O2需要510.26192(Δ＝1.4ppm)。
1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.23，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.41，d(J＝7.6Hz)，1H，H3；8.63，d(J
13
＝0.8Hz)，1H，H4’；8.90，m，1H，H6。C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ28.8，OCMe3；33.0，C3”’/5”’；48.8，C4”’；51.1，C2”’/6”’；80.1，OCMe3；101.2，C4”；115.3，115.6，116.9，
117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.2，C5’；122.8(重叠)，C3，C6’；126.1，C5；131.5，C7a”；137.3，C3a”；138.3，C4；140.3，C3a’；141.6，C7a’；148.4，C2；150.4，C5”；150.7，C6；151.3，154.3，C2’，C2”；157.7，O(C＝O)N.MS(ESI+ve)m/z510(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z510.26192，
C29H32N7O2需要510.26192(Δ＝1.4ppm)。
[0661] (D)2-(5’-(5”-)4”’-氨基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0662]
[0663] 向2-(5’-(5”-(4”’-(N-BOC-氨基)吡啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2′-基)吡啶(200mg，0.39mmol)加入二氯甲烷(3ml)，接下来加入三氯乙酸(3ml)并在塞子塞住
的烧瓶内在室温下搅拌深紫色溶液100min。然后通过旋转蒸发器去除溶剂并在冰中冷却，
并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)小心地处理油性残留物。在离心并去除上清液之前，搅拌所
得的深色悬浮液45min。用水(3x10ml)、然后乙腈(2x4ml)处理残留物，每次处理后离心并去
除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-氨基哌啶-1”’-
基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2′-基)吡啶(116mg，72％)，mp270℃(分解)。
的烧瓶内在室温下搅拌深紫色溶液100min。然后通过旋转蒸发器去除溶剂并在冰中冷却，
并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)小心地处理油性残留物。在离心并去除上清液之前，搅拌所
得的深色悬浮液45min。用水(3x10ml)、然后乙腈(2x4ml)处理残留物，每次处理后离心并去
除上清液。在真空下干燥残余的固体以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-氨基哌啶-1”’-
基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2′-基)吡啶(116mg，72％)，mp270℃(分解)。
[0664] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.86，app.dq(J＝4.0，12.4Hz)，2H，H3”’/H5”’；2.18，m，2H，H3”’/5”’；3.04，dt(J＝1.8，12.0Hz)，2H，H2”’/6”’；3.36，m，1H，H4”’；
3.90，m，2H，H2”’/6”’；7.33，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.67，m，1H，H5；7.70，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.05，d(J＝8.4Hz)，1H，H7’；8.12，dt(J＝1.2，
8.0Hz)，1H，H4；8.17，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.40，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.56，d(J＝
0.8Hz)，1H，H4’；8.86，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ31.2，C3”’/5”’；49.7，C4”’；50.5，C2”’/6”’；102.2，C4”；115.2，116.0，117.0，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，
123.0，C3，C6’；123.8，C5’；126.1，C5；133.2，C7a”；138.4，C4；138.5，C3a”；140.4，C3a’；
141.6，C7a’；148.6，C2；149.8，C5”；150.8，C6；152.3，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z819(M2H+，4％)，410(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z410.20870，C24H24N7需要410.20877(Δ＝
0.2ppm)。
3.90，m，2H，H2”’/6”’；7.33，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.67，m，1H，H5；7.70，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.05，d(J＝8.4Hz)，1H，H7’；8.12，dt(J＝1.2，
8.0Hz)，1H，H4；8.17，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.40，d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.56，d(J＝
0.8Hz)，1H，H4’；8.86，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ31.2，C3”’/5”’；49.7，C4”’；50.5，C2”’/6”’；102.2，C4”；115.2，116.0，117.0，117.4，C4’，C6”，C7’，C7”；122.8，
123.0，C3，C6’；123.8，C5’；126.1，C5；133.2，C7a”；138.4，C4；138.5，C3a”；140.4，C3a’；
141.6，C7a’；148.6，C2；149.8，C5”；150.8，C6；152.3，154.2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z819(M2H+，4％)，410(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z410.20870，C24H24N7需要410.20877(Δ＝
0.2ppm)。
[0665] (E)2-(5’-(5”-)4”’-(二甲氨基)哌啶-1”'-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0666]
[0667] 向2-(5’(5”-(4”'-氨基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(42mg，0.10mmol)和氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol，2.4eq)在甲醇(1ml)中的溶液中加入乙
酸(40mg，0.67mmol，6.7eq)，接下来加入40％的甲醛溶液(30μl，0.40mmol，4.0eq)并在氮气
下在室温下搅拌混合物16h。将碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶解在最小体积的水中，并加入到
反应混合物中，然后通过旋转蒸发器去除溶剂。在正丁醇(5ml)和水(5ml)之间分配残留物，
用水(2.7M，5ml)洗涤丁醇层并蒸发以提供为浅棕色玻璃的粗产物(44mg)。用乙腈(2x2ml)
将材料捣碎，接下来真空干燥，提供为浅褐色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-(二甲氨基)哌啶-
1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(36mg，80％)，mp198-205℃。
酸(40mg，0.67mmol，6.7eq)，接下来加入40％的甲醛溶液(30μl，0.40mmol，4.0eq)并在氮气
下在室温下搅拌混合物16h。将碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶解在最小体积的水中，并加入到
反应混合物中，然后通过旋转蒸发器去除溶剂。在正丁醇(5ml)和水(5ml)之间分配残留物，
用水(2.7M，5ml)洗涤丁醇层并蒸发以提供为浅棕色玻璃的粗产物(44mg)。用乙腈(2x2ml)
将材料捣碎，接下来真空干燥，提供为浅褐色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-(二甲氨基)哌啶-
1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(36mg，80％)，mp198-205℃。
[0668] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.94，app.dq(J＝4.0，12.0Hz)，2H，H3”’/5”’；2.25，m，2H，H3”’/5”’；2.93，s，6H，4”’-Me2N；2.98，m，2H，H2”’/6”’；3.43，m，1H，H4”’；
4.00，m，2H，H2”’/6”’；7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.0，9.3Hz)，1H，H6”；7.71，m，2H，H5，H7”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，8.0Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝
1.5，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.5Hz)，1H，H3；8.59，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.89，m，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ27.5，C3”’/5”’；40.3，4”’-Me2N；50.9，C2”’/6”’；
64.7，C4”’；102.3，C4”；115.5，116.1，117.0，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.9，123.2，C3，C6’；123.8，C5’；126.3，C5；133.2，C7a”；138.6，C3a”，C4(重叠)；140.7，C3a’；141.7，C7a’；
148.7，C2；149.7，C5”；150.9，C6；152.5，154.4，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z438(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z438.23995，C26H28N7需要438.24007(Δ＝0.3ppm)。
4.00，m，2H，H2”’/6”’；7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.42，dd(J＝2.0，9.3Hz)，1H，H6”；7.71，m，2H，H5，H7”；8.08，d(J＝8.5Hz)，1H，H7’；8.15，dt(J＝1.5，8.0Hz)，1H，H4；8.19，dd(J＝
1.5，8.5Hz)，1H，H6’；8.42，d(J＝7.5Hz)，1H，H3；8.59，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；8.89，m，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ27.5，C3”’/5”’；40.3，4”’-Me2N；50.9，C2”’/6”’；
64.7，C4”’；102.3，C4”；115.5，116.1，117.0，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；122.9，123.2，C3，C6’；123.8，C5’；126.3，C5；133.2，C7a”；138.6，C3a”，C4(重叠)；140.7，C3a’；141.7，C7a’；
148.7，C2；149.7，C5”；150.9，C6；152.5，154.4，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z438(MH+，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z438.23995，C26H28N7需要438.24007(Δ＝0.3ppm)。
[0669] 细胞毒性和辐射防护结果
[0670] C50＝46.9
[0671] PF＝18.2
[0672] DMFm＝1.76
[0673] DMF10＝1.54
[0674] 实施例30：2-(4’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0675] (A)4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的制备
[0676]
[0677] 使无水氯化氢气体在室温下鼓泡通过4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲腈(11)(341mg，1.77mmol)的无水乙醇(18ml)悬浮液，持续3h，在该时间内固体溶解并再沉淀。然后
用氯化钙干燥管替代气体入口并继续搅拌21h。将深黄色悬浮液倾倒到无水乙醚(100ml)
中，简单搅拌，然后过滤。用乙醚(3x10ml)小心地洗涤滤出的固体并真空干燥以提供为黄色
固体的4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(428mg，88％)，mp246-248℃。
用氯化钙干燥管替代气体入口并继续搅拌21h。将深黄色悬浮液倾倒到无水乙醚(100ml)
中，简单搅拌，然后过滤。用乙醚(3x10ml)小心地洗涤滤出的固体并真空干燥以提供为黄色
固体的4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(428mg，88％)，mp246-248℃。
[0678] 1H nmr(500MHz，d6-dmso)δ1.47，t(J＝7.0Hz)，3H，OEt；3.98，s，3H，3-OMe；4.60，q(J＝6.8Hz)，2H，OEt；7.92，d(J＝1.5Hz)，1H，H2；7.97，br，2H，4-NH2；8.39，d(J＝1.5Hz)，1H，H6；11.60，br，2H，亚氨酸酯H2N+。13Cnmr(125MHz，d6-dmso)δ13.5OCH2CH3；57.2，OMe；
69.2，OCH2CH3；110.0，C1；111.2，C2或C6，121.0，C6或C2；129.5，C4；141.9，C5；148.2，C3；
168.7，亚氨酸酯。MS(ESI+ve)m/z240(M-Cl，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z240.09782，C10H14N3O4
需要240.09788(Δ＝0.2ppm)。
69.2，OCH2CH3；110.0，C1；111.2，C2或C6，121.0，C6或C2；129.5，C4；141.9，C5；148.2，C3；
168.7，亚氨酸酯。MS(ESI+ve)m/z240(M-Cl，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z240.09782，C10H14N3O4
需要240.09788(Δ＝0.2ppm)。
[0679] (B)2-甲氧基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-6-硝基苯胺的制备
[0680]
[0681] (i)氢化
[0682] 向5-(4’-甲基哌啶-1’-基)-2-硝基苯胺(7)(294mg，1.24mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)悬浮液中加入5％的钯碳(62mg)并在氢气气氛下在室温下剧烈搅拌混合物6h。然
后通过硅藻土过滤反应混合物以去除催化剂并用甲醇洗涤残留物。蒸发合并的滤液和洗涤
液以提供粗制2-氨基-4-(4’-甲基哌啶-1’-基)苯胺，其直接在下一步骤中反应。
后通过硅藻土过滤反应混合物以去除催化剂并用甲醇洗涤残留物。蒸发合并的滤液和洗涤
液以提供粗制2-氨基-4-(4’-甲基哌啶-1’-基)苯胺，其直接在下一步骤中反应。
[0683] (ii)偶联反应
[0684] 向粗制2-氨基-4-(4’-甲基哌啶-1’-基)苯胺(1.24mmol，以上在(i)中制备的)的2∶1乙醇/乙酸(18ml)溶液中加入4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(350mg，
1.27mmol)并在氮气下使混合物回流17h。冷却反应混合物，滤出固体并用稀释的氨溶液
(2.7M，2x20ml)小心地洗涤，然后经五氧化二磷真空干燥以提供深红色固体。蒸发滤液并将
残留物溶解在水(10ml)中，并用稀释的氨溶液(2.7M，～15ml)处理直到呈强碱性。滤出沉淀
物，用水洗涤然后真空干燥以提供另外的55mg材料。将合并的材料溶解在甲醇(20ml)中，应
用到硅胶塞(50x50mm)并用甲醇洗脱以提供为红色玻璃样固体的2-甲氧基-4-(5’-(4”-甲
基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-6-硝基苯胺(405mg，85％)，mp148℃(分解)。
1.27mmol)并在氮气下使混合物回流17h。冷却反应混合物，滤出固体并用稀释的氨溶液
(2.7M，2x20ml)小心地洗涤，然后经五氧化二磷真空干燥以提供深红色固体。蒸发滤液并将
残留物溶解在水(10ml)中，并用稀释的氨溶液(2.7M，～15ml)处理直到呈强碱性。滤出沉淀
物，用水洗涤然后真空干燥以提供另外的55mg材料。将合并的材料溶解在甲醇(20ml)中，应
用到硅胶塞(50x50mm)并用甲醇洗脱以提供为红色玻璃样固体的2-甲氧基-4-(5’-(4”-甲
基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-6-硝基苯胺(405mg，85％)，mp148℃(分解)。
[0685] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+3滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”-MeN；3.17，t(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；3.31，m(被遮掩的)，NCH2；3.67，d(J＝11.6Hz)，2H，NCH2；3.86，d(J＝13.2Hz)，2H，NCH2；4.01，s，3H，2-OMe；7.07，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；7.18，dd(J＝9.2，2.0Hz)，1H，H6’；7.44，d(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.47，d(J＝2.4Hz)，1H，H3；8.28，d(J＝2.0Hz)，1H，H5。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ43.6，4”-MeN；49.2，C2”/6”；54.7，C3”/5”；57.1，2-OMe；
102.1，C4’；111.2，C6’；115.5，C4；116.1，116.4，116.5，C3，C5，C7’；131.5，C6；134.4，C7a’；
+
139.0，C3a’；140.1，C1；148.3，C5’；149.9，C2；151.4，C2’。MS(ESI+ve)m/z383(MH ，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z383.18251，C19H23N6O3需要383.18262(Δ＝0.3ppm)。
102.1，C4’；111.2，C6’；115.5，C4；116.1，116.4，116.5，C3，C5，C7’；131.5，C6；134.4，C7a’；
+
139.0，C3a’；140.1，C1；148.3，C5’；149.9，C2；151.4，C2’。MS(ESI+ve)m/z383(MH ，100％)。
HRMS(ESI+ve)m/z383.18251，C19H23N6O3需要383.18262(Δ＝0.3ppm)。
[0686] (C)2-(4’甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0687]
[0688] (i)氢化
[0689] 向2-甲氧基-4-(5’-(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)-6-硝基苯胺(274mg，0.72mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(20ml)溶液中加入5％的钯碳(60mg)并在氢气气氛下在室
温下剧烈搅拌混合物21h。然后通过硅藻土过滤反应混合物以去除催化剂并用甲醇洗涤残
留物。蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为浅橙色固体的2-氨基-3-甲氧基-5-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺238mg(94％)，其直接用于下一步骤。
温下剧烈搅拌混合物21h。然后通过硅藻土过滤反应混合物以去除催化剂并用甲醇洗涤残
留物。蒸发合并的滤液和洗涤液以提供为浅橙色固体的2-氨基-3-甲氧基-5-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺238mg(94％)，其直接用于下一步骤。
[0690] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH)δ2.99，s，3H，4”-MeN；3.18，t(J＝11.8Hz)，2H，NCH2；3.33，m(被遮掩的)，NCH2；3.66，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.92，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
4.05，s，3H，3-OMe；7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；7.35，dd(J＝8.6，2.0Hz)，1H，H6’；7.56，d(J＝2.0Hz)，1H，H4或H6；7.61，d(J＝2.0Hz)，1H，H6或H4；7.66，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’。
4.05，s，3H，3-OMe；7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；7.35，dd(J＝8.6，2.0Hz)，1H，H6’；7.56，d(J＝2.0Hz)，1H，H4或H6；7.61，d(J＝2.0Hz)，1H，H6或H4；7.66，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’。
[0691] (ii)偶联反应
[0692] 将吡啶-2-甲醛(78mg，0.728mmol)的乙醇(5ml)溶液和焦亚硫酸钠(151mg，0.794mmol)的水(1ml)溶液合并，并在10min内逐滴加入到2-氨基-3-甲氧基-5-(5’-(4”-甲
基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(228mg，0.647mmol)的乙醇(10ml)溶液中。使用额外
的乙醇(2ml)和水(1ml)来完成转移。然后在冷却和蒸发溶剂以前，使混合物在氮气下回流
17h。用稀释的氨溶液(6％，30ml)处理残留物，用正丁醇(30ml)萃取，用水(30ml)、盐水
(30ml)洗涤萃取物、干燥(MgSO4)并蒸发以提供玻璃样的橙色固体。对材料进行氧化铝柱色
谱法(中性，33x190mm)，用50∶3∶1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为黄色粉末的2-(4’-
甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(39mg，
14％)，mp200℃(分解)。
基哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(228mg，0.647mmol)的乙醇(10ml)溶液中。使用额外
的乙醇(2ml)和水(1ml)来完成转移。然后在冷却和蒸发溶剂以前，使混合物在氮气下回流
17h。用稀释的氨溶液(6％，30ml)处理残留物，用正丁醇(30ml)萃取，用水(30ml)、盐水
(30ml)洗涤萃取物、干燥(MgSO4)并蒸发以提供玻璃样的橙色固体。对材料进行氧化铝柱色
谱法(中性，33x190mm)，用50∶3∶1乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱以提供为黄色粉末的2-(4’-
甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(39mg，
14％)，mp200℃(分解)。
[0693] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝13.2Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝12.8Hz)，2H，NCH2；
4.26，s，3H，4’-MeO；7.36，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.70，ddd(J＝1.2，4.8，7.6Hz)，1H，H5；7.76，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；7.78，d(J＝1.2Hz)，1H，H5’；
8.15，dt(J＝1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.20，d(J＝1.6Hz)，1H，H7’；8.43，dt(J＝8.0，1.0Hz)，1H，H3；8.89，ddd(J＝0.8，1.6，4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；48.9，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；56.4，4’-OMe；101.8，102.6，C4”和C5’或C7’；107.3，C7’或C5’；116.0，117.0，C6”，C7”；122.7，C3；123.4，C6’；125.9，C5；132.6，133.6，C7a’和C7a”；137.6，C3a’或C3a”；138.3，C4；139.9，C3a”或C3a’；148.3，148.7，C2和C5”；150.6，C6；
150.9，C4’；152.1，153.0，C2’和C2”。MS(ESI+ve)m/z440(MH+，58％)，220.6(MH22+，100)。
HRMS(ESI+ve)m/z440.21942，C25H26N7O要求440.21933(Δ＝0.2ppm)。
4.26，s，3H，4’-MeO；7.36，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.4，9.2Hz)，1H，H6”；7.70，ddd(J＝1.2，4.8，7.6Hz)，1H，H5；7.76，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；7.78，d(J＝1.2Hz)，1H，H5’；
8.15，dt(J＝1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.20，d(J＝1.6Hz)，1H，H7’；8.43，dt(J＝8.0，1.0Hz)，1H，H3；8.89，ddd(J＝0.8，1.6，4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(100MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；48.9，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；56.4，4’-OMe；101.8，102.6，C4”和C5’或C7’；107.3，C7’或C5’；116.0，117.0，C6”，C7”；122.7，C3；123.4，C6’；125.9，C5；132.6，133.6，C7a’和C7a”；137.6，C3a’或C3a”；138.3，C4；139.9，C3a”或C3a’；148.3，148.7，C2和C5”；150.6，C6；
150.9，C4’；152.1，153.0，C2’和C2”。MS(ESI+ve)m/z440(MH+，58％)，220.6(MH22+，100)。
HRMS(ESI+ve)m/z440.21942，C25H26N7O要求440.21933(Δ＝0.2ppm)。
[0694] 细胞毒性和辐射防护结果
[0695] C50＝158.5
[0696] PF＝13.3
[0697] DMFm＝1.97
[0698] DMF10＝1.78
[0699] 实施例31：2-(6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶
[0700] (A)(E)-2-(4’-氰基-2’-硝基苯乙烯基)吡啶的制备
[0701]
[0702] 向2-吡啶甲醛(1.13g，10.5mmol)中加入4-甲基-3-硝基苯胺(1.62g，10.0mmol)，接下来加入哌啶(0.32g，3.8mmol)并在氮气下在120℃的油浴中加热混合物。然后在室温下
搅拌粘性深色浆料23h，然后加入乙酸乙酯(10ml)，并用玻璃棒破碎深色块状物，然后过滤。
用乙酸乙酯洗涤滤出的固体并真空干燥以提供为橄榄绿色粉末的(E)-2-(4’-氰基-2’-硝
基苯乙烯基)吡啶浅(1.43g，57％)，mp166-167℃。
搅拌粘性深色浆料23h，然后加入乙酸乙酯(10ml)，并用玻璃棒破碎深色块状物，然后过滤。
用乙酸乙酯洗涤滤出的固体并真空干燥以提供为橄榄绿色粉末的(E)-2-(4’-氰基-2’-硝
基苯乙烯基)吡啶浅(1.43g，57％)，mp166-167℃。
[0703] 1H nmr(400MHz，CDCl3)δ7.29，dt(J＝1.2，6.2Hz)，1H，H5；7.31，d(J＝16.0Hz)，1H，烯烃的H；7.53，d(J＝7.6Hz)，1H，H3；7.77，dt(J＝1.6，7.6Hz)，1H，H4；7.88，ddd(J＝0.6，1.6，8.2Hz)，1H，H5’；7.95，d(J＝8.4Hz)，1H，H6’；8.05，d(J＝16.0Hz)，1H，烯烃的H；8.27，d(J＝2.0Hz)，1H，H3’；8.66，m，1H，H6。
[0704] (B)6-氰基-2-(哌啶-2’-基)吲哚的制备
[0705]
[0706] 用亚磷酸三乙酯(26ml)处理(E)-2-(4’-氰基-2’-硝基苯乙烯基)吡啶(1.20g，4.78mmol))并在氮气下在150-160℃的油浴中加热21h。冷却后，使用短程蒸馏设备通过真
空蒸馏去除多余的亚磷酸三乙酯。用水(100ml)处理深色残留物，用碳酸钠溶液(0.5M，
2.5ml)碱化然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯萃取
物、干燥(MgSO4)并蒸发以提供深色的油。用己烷(5x8ml)的捣碎去除痕量的亚磷酸三乙酯，
提供了粘性的深色油(0.97g)，然后使其吸收到二氯甲烷(10ml)中，应用到氧化铝塞
(40x50mm)并用二氯甲烷、然后99∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱。合并合适的部分(TLC)并使材料
从甲醇再结晶以提供为浅赭色粉末的6-氰基-2-(哌啶-2’-基)吲哚(323mg，31％)，mp199-
201℃。另外的材料从经静置而沉淀的己烷上清液，还从经过硅胶和用氯仿洗脱后滤液的再
结晶获得以提供529mg(50％)的总收率。
空蒸馏去除多余的亚磷酸三乙酯。用水(100ml)处理深色残留物，用碳酸钠溶液(0.5M，
2.5ml)碱化然后用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤乙酸乙酯萃取
物、干燥(MgSO4)并蒸发以提供深色的油。用己烷(5x8ml)的捣碎去除痕量的亚磷酸三乙酯，
提供了粘性的深色油(0.97g)，然后使其吸收到二氯甲烷(10ml)中，应用到氧化铝塞
(40x50mm)并用二氯甲烷、然后99∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱。合并合适的部分(TLC)并使材料
从甲醇再结晶以提供为浅赭色粉末的6-氰基-2-(哌啶-2’-基)吲哚(323mg，31％)，mp199-
201℃。另外的材料从经静置而沉淀的己烷上清液，还从经过硅胶和用氯仿洗脱后滤液的再
结晶获得以提供529mg(50％)的总收率。
[0707] 1H nmr(500MHz，d6-dmso)δ7.30，dd(J＝1.0，2.5Hz)，1H，H3；7.33，dd(J＝1.5，8.5Hz)，1H，H5；7.39，ddd(J＝1.0，5.0，7.5Hz)，1H，H5’；7.75，d(J＝8.0Hz)，1H，H4；7.86，m，
1H，H7；7.92，dt(J＝2.0，8.0Hz)，1H，H4’；8.08，dt(J＝8.0，1.0Hz)，1H，H3’；8.68，ddd(J＝
1.0，2.0，5.0Hz)，1H，H6’；12.22，s，1H，1-NH。13C nmr(125MHz，d6-dmso)δ101.2，C3；103.6，C6；116.9，C7；120.8，CN；120.9，C3’；122.0，C4；122.2，C5；123.5，C5；131.8，C3a；136.0，+
C7a；137.5，C4’；141.2，C2；149.5，C2’；149.6，C6’。MS(ESI+ve)m/z220(MH ，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z220.08693，C14H10N3需要220.08692(Δ＝0.1ppm)。
1H，H7；7.92，dt(J＝2.0，8.0Hz)，1H，H4’；8.08，dt(J＝8.0，1.0Hz)，1H，H3’；8.68，ddd(J＝
1.0，2.0，5.0Hz)，1H，H6’；12.22，s，1H，1-NH。13C nmr(125MHz，d6-dmso)δ101.2，C3；103.6，C6；116.9，C7；120.8，CN；120.9，C3’；122.0，C4；122.2，C5；123.5，C5；131.8，C3a；136.0，+
C7a；137.5，C4’；141.2，C2；149.5，C2’；149.6，C6’。MS(ESI+ve)m/z220(MH ，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z220.08693，C14H10N3需要220.08692(Δ＝0.1ppm)。
[0708] (C)2-(吡啶-2’-基)吲哚-6-甲亚氨酸乙酯盐酸盐的制备
[0709]
[0710] 在搅拌下将6-氰基-2-(哌啶-2’-基)吲哚(0.385g，1.76mmol)悬浮在无水乙醇(50ml)中并使干燥的HCl气体流鼓泡通过混合物。引入HCl后不久，悬浮的固体溶解，然后形
成新的深色沉淀物，该过程伴随着反应混合物中的温度升至35℃。3h后，用氯化钙干燥管替
代气体入口并搅拌反应混合物过夜。将HCl气体流再引入到反应混合物中，持续3h，然后再
次用干燥管替换气体入口并搅拌过夜。然后向混合物中加入无水乙醚(50ml)并持续搅拌
15min，然后在氮气下过滤固体。用无水乙醚(3x20ml)洗涤收集到的固体并真空干燥以提供
为黄色粉末的2-(吡啶-2’-基)吲哚-6-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.525g，99％)，mp270℃(分
解)。
成新的深色沉淀物，该过程伴随着反应混合物中的温度升至35℃。3h后，用氯化钙干燥管替
代气体入口并搅拌反应混合物过夜。将HCl气体流再引入到反应混合物中，持续3h，然后再
次用干燥管替换气体入口并搅拌过夜。然后向混合物中加入无水乙醚(50ml)并持续搅拌
15min，然后在氮气下过滤固体。用无水乙醚(3x20ml)洗涤收集到的固体并真空干燥以提供
为黄色粉末的2-(吡啶-2’-基)吲哚-6-甲亚氨酸乙酯盐酸盐(0.525g，99％)，mp270℃(分
解)。
[0711] 1H nmr(400MHz，d6-dmso)δ1.51，t(J＝7.0Hz)，3H，OEt；4.66，q(J＝6.9Hz)，2H，OEt；7.41，d(J＝1.2Hz)，1H，H3；7.47，ddd(J＝1.2，4.8，7.6Hz)，1H，H5’；7.77，dd(J＝1.8，
8.6Hz)，1H，H5；7.81，d(J＝8.4Hz)，1H，H4；8.01，dt(J＝1.6，7.8Hz)，1H，H4’；8.20，d(J＝
8.0Hz)，1H，H3’；8.25，br s，1H，H7；8.71，br d(J＝4.0Hz)，1H，H6’；11.04，br，1H，1-NH或C＝NH2+；11.79，br，1H，1-NH或C＝NH2+；12.62，br，1H，1-NH或C＝NH2广。MS(ESI+ve)m/z266(M-Cl+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z266.12878，C16H16N3O需要266.12879(Δ＝0.04ppm)。
8.6Hz)，1H，H5；7.81，d(J＝8.4Hz)，1H，H4；8.01，dt(J＝1.6，7.8Hz)，1H，H4’；8.20，d(J＝
8.0Hz)，1H，H3’；8.25，br s，1H，H7；8.71，br d(J＝4.0Hz)，1H，H6’；11.04，br，1H，1-NH或C＝NH2+；11.79，br，1H，1-NH或C＝NH2+；12.62，br，1H，1-NH或C＝NH2广。MS(ESI+ve)m/z266(M-Cl+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z266.12878，C16H16N3O需要266.12879(Δ＝0.04ppm)。
[0712] (D)2-(6’-(5”-(4”'-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶的制备
[0713]
[0714] 向粗制2-氨基-4-(4’-甲基哌嗪-1’-基)苯胺(对于制备参见实施例30B(i))(61mg，0.29mmol)的2∶1乙醇/乙酸(6ml)溶液中加入2-(吡啶-2’-基)吲哚-6-甲亚氨酸乙酯
盐酸盐(91mg，0.30mmol)并在氮气下在100℃油浴中加热红色混合物17h。然后冷却反应混
合物，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物。离心所得的黄
色悬浮液，去除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，5ml)、乙腈(2x5ml)和乙醚(2x5ml)处理残
留物，在每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥所得的固体以提供为浅褐色粉末的
2-(6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶(93mg，78％)，245-
247℃。
盐酸盐(91mg，0.30mmol)并在氮气下在100℃油浴中加热红色混合物17h。然后冷却反应混
合物，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(2.7M，10ml)处理残留物。离心所得的黄
色悬浮液，去除上清液并然后用稀释的氨(2.7M，5ml)、乙腈(2x5ml)和乙醚(2x5ml)处理残
留物，在每次处理后离心并去除上清液。在真空下干燥所得的固体以提供为浅褐色粉末的
2-(6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)吲哚-2’-基)吡啶(93mg，78％)，245-
247℃。
[0715] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.20，t(J＝12.1Hz)，2H，NCH2；3.33，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.2Hz)，2H，NCH2；3.94，d(J＝13.2Hz)，2H，NCH2；
7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.38，dd(J＝2.3，9.2Hz)，1H，H6”；7.52，d(J＝0.7Hz)，1H，H3’；
7.70，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；7.76，ddd(J＝1.2，5.6，7.6Hz)，1H，H5；7.79，dd(J＝1.7，
8.6Hz)，1H，H5’；7.98，dd(J＝0.6，8.4Hz)，1H，H4’；8.32，m，1H，H7’；8.34，dt(J＝8.1，
1.0Hz)，1H，H3；8.41，dt(J＝1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.77，ddd(J＝0.7，1.7，5.6Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.2，C3’和C4”(重叠)；111.8，C7’；115.8，C7”；117.3，C6”；119.4，C5’；121.6，C3；121.8，C6’；
122.7，C4’；123.8，C5；132.65，132.69，C3a’和C7a”；138.0，C3a”；138.4，C4和C7a’(重叠)；
141.3，C2’；149.0，C5”；150.4，C6；151.4，C2；153.4，C2”。MS(ESI+ve)m/z817(M2H+，12％)，
409(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z409.21387，C25H25N6需要409.21352(Δ＝0.9ppm)。
7.30，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.38，dd(J＝2.3，9.2Hz)，1H，H6”；7.52，d(J＝0.7Hz)，1H，H3’；
7.70，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；7.76，ddd(J＝1.2，5.6，7.6Hz)，1H，H5；7.79，dd(J＝1.7，
8.6Hz)，1H，H5’；7.98，dd(J＝0.6，8.4Hz)，1H，H4’；8.32，m，1H，H7’；8.34，dt(J＝8.1，
1.0Hz)，1H，H3；8.41，dt(J＝1.6，8.0Hz)，1H，H4；8.77，ddd(J＝0.7，1.7，5.6Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.2，C2”’/6”’；54.6，C3”’/5”’；102.2，C3’和C4”(重叠)；111.8，C7’；115.8，C7”；117.3，C6”；119.4，C5’；121.6，C3；121.8，C6’；
122.7，C4’；123.8，C5；132.65，132.69，C3a’和C7a”；138.0，C3a”；138.4，C4和C7a’(重叠)；
141.3，C2’；149.0，C5”；150.4，C6；151.4，C2；153.4，C2”。MS(ESI+ve)m/z817(M2H+，12％)，
409(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z409.21387，C25H25N6需要409.21352(Δ＝0.9ppm)。
[0716] 细胞毒性和辐射防护结果
[0717] C50＝19.8
[0718] PF＝22.8
[0719] DMFm＝2.20
[0720] DMF10＝2.09
[0721] 实施例32：2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0722] (A)4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
[0723]
[0724] 向4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(501mg，2.77mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入乙酸酐(0.42ml，4.44mmol，1.6eq)并在60-65℃下加热澄清的溶液2h。冷却至室温后，通过旋转
蒸发器去除溶剂，并用水(10ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理残留物，然后用乙酸乙
酯(20ml，2x10ml)萃取。用水(100ml)、然后盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥
(MgSO4)萃取物并蒸发以提供为白色固体的4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(545g，
88％)。
蒸发器去除溶剂，并用水(10ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(10ml)处理残留物，然后用乙酸乙
酯(20ml，2x10ml)萃取。用水(100ml)、然后盐水(100ml)洗涤合并的乙酸乙酯萃取物，干燥
(MgSO4)萃取物并蒸发以提供为白色固体的4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(545g，
88％)。
[0725] 1H nmr1(400MHz，d6-dmso)δ2.07，s，3H，4-AcNH；3.74，s，3H，2-OMe或COOMe；3.77，s，3H，COOMe或2-OMe；7.19，br d(J＝8.8Hz)，1H，H5；10.22，s，1H，NH。
[0726] 参考文献17：J.Med.Chem.2007，50(15)，3561-3572。
[0727] (B)4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
[0728]
[0729] 向在氮气下在-10℃下搅拌的在乙酸酐(3ml)中的4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(299mg，1.34mmol)中逐滴加入浓硝酸(0.35ml)。然后在0℃下搅拌10min后，在乙酸乙酯
(20ml)和水(20ml)之间分配反应混合物。用乙酸乙酯(2x10ml)进一步萃取水层并用饱和的
碳酸氢钠溶液(2x10ml)、盐水(2x10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发以提供
为暗橙色粉末的4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(301mg，84％)。
(20ml)和水(20ml)之间分配反应混合物。用乙酸乙酯(2x10ml)进一步萃取水层并用饱和的
碳酸氢钠溶液(2x10ml)、盐水(2x10ml)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发以提供
为暗橙色粉末的4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(301mg，84％)。
[0730] 1H nmr(400MHz，CDCl3)δ2.33，s，3H，AcNH；3.91，s，3H，2-MeO或COOMe；4.03，s，3H，COOMe或2-MeO；8.63，s，1H，H3或H6；8.84，s，1H，H6或H3；10.89，br，NH。
[0731] (C)4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯的制备
[0732]
[0733] 向4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(135mg，0.50mmol)的乙醇(10ml)溶液中逐滴加入浓盐酸(0.5ml)并在氮气下使混合物回流过夜。然后冷却反应混合物，去除溶
剂，并通过柱色谱法(硅胶)，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残留物以提供为黄色固体
的4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(110mg，91％)。
剂，并通过柱色谱法(硅胶)，用1∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残留物以提供为黄色固体
的4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(110mg，91％)。
[0734] 1H nmr(500MHz，d6-dmso)δ1.27，t(J＝7.0Hz)，3H，COOEt；3.82，s，3H，2-MeO；4.21，q(J＝7.0Hz)，2H，COOEt；6.53，s，1H，H3；7.83，br s，2H，4-NH2；8.47，s，1H，H6。13C nmr(125MHz，d6-dmso)δ14.2，OEt；56.1，2-MeO；60.2，OEt；98.7，C3；108.8，C1；124.2，131.2，C5，C6；150.1，C4163.2，163.4，C2，C＝O.MS(ESI+ve)m/z63(MNa+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z263.0638，C10H12N2NaO5需要263.0638(Δ＝0ppm)。
[0735] (I))4，5-二氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯的制备
[0736]
[0737] 向4-氨基-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸乙酯(248mg，1.03mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(85mg)并在氢气气氛下在室温下剧烈搅拌混合物18h。然后通过硅
藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤催化剂/残留物，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深
棕色材料的粗制4，5-二氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(220mg，100％)，其不经进一步纯化而用
于下一步骤。
藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤催化剂/残留物，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深
棕色材料的粗制4，5-二氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯(220mg，100％)，其不经进一步纯化而用
于下一步骤。
[0738] 1H nmr(400MHz，CDCl3)δ1.35，t(J＝7.0Hz)，3H，COOEt；3.82，s，3H，2-MeO；4.29，q(J＝7.1Hz)，2H，COOEt；6.29，s，1H，H3；7.33，s，1H，H6。
[0739] (E)6-甲氧基-2-(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯的制备
[0740]
[0741] 用甲醇钠的甲醇溶液(0.09M，1.7ml，0.15mmol)处理2-氰基吡啶(161mg，1.55mmol)并在氮气下在50-60℃的油浴中搅拌90min。加入粗制二胺(220mg，1.03mmol)在
甲醇(15ml)和乙酸(0.2ml)中的溶液并使所得的深色溶液在氮气下回流20h。然后去除溶剂
并用稀释的氨溶液(3M，10ml)处理残留物，然后用正丁醇(2x20ml)萃取。浓缩有机萃取物，
并使用柱色谱法(硅胶)，用乙酸乙酯洗脱纯化残留物以提供为浅棕色固体的6-甲氧基-2-
(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯(268mg，87％)。
甲醇(15ml)和乙酸(0.2ml)中的溶液并使所得的深色溶液在氮气下回流20h。然后去除溶剂
并用稀释的氨溶液(3M，10ml)处理残留物，然后用正丁醇(2x20ml)萃取。浓缩有机萃取物，
并使用柱色谱法(硅胶)，用乙酸乙酯洗脱纯化残留物以提供为浅棕色固体的6-甲氧基-2-
(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸乙酯(268mg，87％)。
[0742] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.33，t(J＝7.2Hz)，3H，COOEt；3.99，s，3H，6-MeO；4.36，q(J＝7.2Hz)，2H，COOEt；7.39，s，1H，H7；7.70，ddd(J＝0.8，4.8，7.6Hz)，1H，H5’；8.12，s，1H，H4；8.14，m(obs)，H4’；8.27，dt(J＝8.0，1.0Hz)，1H，H3’；8.88，ddd(J＝1.2，
1.6，4.6Hz)，1H，H6’。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ14.6，OEt；56.8，6-MeO；62.0，OEt；97.8，br，C7；118.3，C5；120.8，br，C4；122.4，126.0，C3’，C5’；135.1，br，C3a；138.5，C4’；142.2，br，C7a；148.9，C2，C2’或C6；150.9，C6’；154.1，158.1，C2，C2’或C6；168.2，C＝O.MS(ESI+ve)m/z298(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z298.1186，C16H16N3O3需要298.1186(Δ
＝0ppm)。
1.6，4.6Hz)，1H，H6’。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ14.6，OEt；56.8，6-MeO；62.0，OEt；97.8，br，C7；118.3，C5；120.8，br，C4；122.4，126.0，C3’，C5’；135.1，br，C3a；138.5，C4’；142.2，br，C7a；148.9，C2，C2’或C6；150.9，C6’；154.1，158.1，C2，C2’或C6；168.2，C＝O.MS(ESI+ve)m/z298(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z298.1186，C16H16N3O3需要298.1186(Δ
＝0ppm)。
[0743] (F)6-甲氧基-2-(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸的制备
[0744]
[0745] 向乙酯(248mg，0.834mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入氢氧化钾(185mg，3.3mmol)的水(5ml)溶液并使混合物回流2h。然后在减压下去除乙醇并用1M盐酸溶液小心地酸化水
相(～pH4)。然后用乙酸乙酯(2x20ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并
蒸发以提供为浅橙色固体的6-甲氧基-2-(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸(167mg，74％)。
相(～pH4)。然后用乙酸乙酯(2x20ml)萃取混合物，用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)并
蒸发以提供为浅橙色固体的6-甲氧基-2-(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸(167mg，74％)。
[0746] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ4.02，s，3H，6-MeO；7.42，s，1H，H7；7.72，dd(J＝4.5，7.5Hz)，1H，H5’；8.16，dt(J＝1.5，7.8Hz)，1H，H4’；8.23，s，1H，H4；8.29，dd(J＝0.8，7.8Hz)，1H，H3’；8.90，m，1H，H6’。
[0747] (G)2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0748]
[0749] 向2-氨基-4-(4’-甲基哌嗪-1’-基)苯胺(64mg，0.31mmol)中加入6-甲氧基-2-(吡啶-2’-基)苯并咪唑-5-甲酸(125mg，0.46mmol，1.5eq)并密切混合两种固体。然后加入多磷
酸(5g)，接下来是加入五氧化二磷(0.8g)并在氮气下在180℃下加热混合物9h。冷却至室温
后，加入水(30ml)并使用3M氨溶液将深橄榄色悬浮液碱化至pH8-9。用正丁醇(2x50ml)萃取
棕色悬浮液，用水(2x50ml)洗涤萃取物并蒸发以提供棕色玻璃状物(101mg)。使用氧化铝对
材料进行柱色谱法(碱性，Act I，25x200mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱。合并
包含显著的UV吸收的所有部分，蒸发并将材料(82mg)应用到短硅胶柱(25x130mm)上。甲醇
洗脱提供了为黄色粉末的2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-
基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(37mg，27％)，mp190-195℃。
酸(5g)，接下来是加入五氧化二磷(0.8g)并在氮气下在180℃下加热混合物9h。冷却至室温
后，加入水(30ml)并使用3M氨溶液将深橄榄色悬浮液碱化至pH8-9。用正丁醇(2x50ml)萃取
棕色悬浮液，用水(2x50ml)洗涤萃取物并蒸发以提供棕色玻璃状物(101mg)。使用氧化铝对
材料进行柱色谱法(碱性，Act I，25x200mm)，用50∶3∶1的乙酸乙酯/甲醇/三乙胺洗脱。合并
包含显著的UV吸收的所有部分，蒸发并将材料(82mg)应用到短硅胶柱(25x130mm)上。甲醇
洗脱提供了为黄色粉末的2-(5’-甲氧基-6’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-
基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(37mg，27％)，mp190-195℃。
[0750] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
4.23，s，3H，5’-MeO；7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.0，9.2Hz)，1H，H6”；7.63，s，
1H，H4’；7.70，ddd(J＝1.2，4.8，7.6Hz)，1H，H5；7.77，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.15，dt(J＝
1.6，7.8Hz)，1H，H4；8.39，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.52，s，1H，H7’；8.88，br d(J＝4.0Hz)，
1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ43.7，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.8，C3”’/
5”’；56.8，5’-OMe；97.9，C4’；102.5，C4”；113.4，C6’；116.1，117.6，C6”，C7”；118.5，C7’；
122.7，C3；126.2，C5；132.3，C7a”；135.8，C7a’；137.7，C3a”；138.6，C4；142.3，C3a’；148.9，
149.0，C2和C5”；150.3，C2’，C2”或C5’；150.9，C6；154.4，156.5，C2’，C2”或C5’。MS(ESI+ve)m/z440(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z440.21927，C25H26N7O需要440.21933(Δ＝0.1ppm)。
4.23，s，3H，5’-MeO；7.35，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.44，dd(J＝2.0，9.2Hz)，1H，H6”；7.63，s，
1H，H4’；7.70，ddd(J＝1.2，4.8，7.6Hz)，1H，H5；7.77，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；8.15，dt(J＝
1.6，7.8Hz)，1H，H4；8.39，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.52，s，1H，H7’；8.88，br d(J＝4.0Hz)，
1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+3滴HOAc)δ43.7，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.8，C3”’/
5”’；56.8，5’-OMe；97.9，C4’；102.5，C4”；113.4，C6’；116.1，117.6，C6”，C7”；118.5，C7’；
122.7，C3；126.2，C5；132.3，C7a”；135.8，C7a’；137.7，C3a”；138.6，C4；142.3，C3a’；148.9，
149.0，C2和C5”；150.3，C2’，C2”或C5’；150.9，C6；154.4，156.5，C2’，C2”或C5’。MS(ESI+ve)m/z440(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z440.21927，C25H26N7O需要440.21933(Δ＝0.1ppm)。
[0751] 细胞毒性和辐射防护结果
[0752] C50＝112.0
[0753] PF＝23.6
[0754] DMFm＝1.56
[0755] DMF10＝1.32
[0756] 实施例33：2-(5’-(5”-(4”’-异丙基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0757] (A)5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的制备
[0758]
[0759] 在130℃下在氮气下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(1.35g，7.8mmol)、1-异丙基-哌嗪(2.0g，15.6mmol)和无水碳酸钾(1.18g，8.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(2.5ml)中的混合物
1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒到冷
水上并剧烈搅拌3h。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干
燥。将所得的棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供5-(4-异丙基-
哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(1.1g，53％)且没有进一步的纯化而用于下一步骤。
1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒到冷
水上并剧烈搅拌3h。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干
燥。将所得的棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供5-(4-异丙基-
哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(1.1g，53％)且没有进一步的纯化而用于下一步骤。
[0760] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0，d(J＝6.6Hz)，6H；2.6，m，4H；2.17，m，1H；3.3，m，4H；5.9，d，(J＝3.54Hz)，1H；6.1，s(宽的)，2H；6.24，dd(J＝2.3，7.4Hz)，1H；7.96，d(J＝
10.8Hz)。
10.8Hz)。
[0761] (B)4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-硝基-苯胺的制备
[0762]
[0763] (i)氢化
[0764] 在氮气下向5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(1.1g，4.2mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.32g)。抽空所得混合物，并接着在氢气气氛
下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-
3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.02g，4.2mmol)的圆底烧瓶中，并进行偶联步骤。
下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-
3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.02g，4.2mmol)的圆底烧瓶中，并进行偶联步骤。
[0765] (iI)偶联反应
[0766] 在氮气下在80-90℃下加热从步骤(i)得到的浆料17h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，20ml)处理所得的粘稠的深红色油，剧烈
混合并保持在4℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥，然后用乙醚洗涤。这产生了为砖红色粉末的粗产物1g(62％粗收率)。该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
混合并保持在4℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥，然后用乙醚洗涤。这产生了为砖红色粉末的粗产物1g(62％粗收率)。该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0767] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA1滴)δ1.25，d(J＝6.6Hz)，6H；3.1，m，2H；3.19，m，2H；3.5，m，3H；3.90，m，2H；7.12，d(J＝1.95Hz)；7.19，d(J＝8.99Hz)1H；7.28，dd，(J＝1.95，
7.7Hz)，1H；7.62，d(J＝8.99Hz)，8.3dd(J＝1.15，7.03Hz)，1H；8.9d(J＝2.15Hz)，1H。
7.7Hz)，1H；7.62，d(J＝8.99Hz)，8.3dd(J＝1.15，7.03Hz)，1H；8.9d(J＝2.15Hz)，1H。
[0768] (C)2-(5’-(5”-(4”’-异丙基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0769]
[0770] (i)氢化
[0771] 向4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-硝基-苯胺(500mg，1.3mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯碳(120mg)并先抽空混合物且然
后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并浓缩合并
的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-
基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，并浓缩合并
的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-
基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
[0772] (ii)偶联反应
[0773] 将粗制4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺(1.3mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下
用甲醇(2mL)中的甲醇钠(0.195mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(203mg，
1.95mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.28ml，4.9mmol)。
用甲醇(2mL)中的甲醇钠(0.195mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(203mg，
1.95mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.28ml，4.9mmol)。
[0774] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育两天，倒出水层并用水充分洗涤。过滤所
得的固体，用水充分洗涤，在过滤漏斗上干燥并然后用乙腈洗涤。这产生了为深红色粉末的
粗产物400mg(70％收率)。
得的固体，用水充分洗涤，在过滤漏斗上干燥并然后用乙腈洗涤。这产生了为深红色粉末的
粗产物400mg(70％收率)。
[0775] MP：188-191℃
[0776] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA2滴)δ1.4，d(J＝6.6Hz)，6H，C(CH3)2；3.18，m，2H，NCH2；3.34，m，2H，NCH2；3.6，m，3H，NCH2，HC(CH3)2；4.0，m，2H，NCH2；7.30，d(J＝2.15Hz)，1H；7.4，dd(J＝2.15，6.84Hz)，1H；7.61，m，1H；7.72，d(J＝9.18Hz)，1H；8.00，d(J＝8.6Hz)，1H；8.04-
8.14，m，2H；8.39，d(J＝8.0Hz)，1H；8.52，d(J＝1.5Hz)，1H；8.82，d(J＝4.7Hz)，1H。
8.14，m，2H；8.39，d(J＝8.0Hz)，1H；8.52，d(J＝1.5Hz)，1H；8.82，d(J＝4.7Hz)，1H。
[0777] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)δ15.9，48.2，48.4，57.8，101.7，113.9，115.3，115.4，115.7，121.6，122.0，124.1，124.9，134.2，138.6，139.4，140.3，147.1，147.7，
149.7，152.3，153.0。
149.7，152.3，153.0。
[0778] 细胞毒性和辐射防护结果
[0779] C50＝100.8
[0780] PF＝17.4
[0781] DMFm＝2.04
[0782] DMF10＝1.87
[0783] 实施例34：2-(5’-(5”-(4”’-丁基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0784] (A)5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺的制备
[0785]
[0786] 在氮气下在130℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(4.05g，23.5mmol)、1-正丁基-哌嗪(10.0g，70mmol)和无水碳酸钾(3.6g，26mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物1天。
样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水中
并剧烈搅拌3小时。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上
干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄色粉
末的5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(4.4g，67％)并不经进一步的纯化而用于下一步
骤。
样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水中
并剧烈搅拌3小时。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上
干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄色粉
末的5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(4.4g，67％)并不经进一步的纯化而用于下一步
骤。
[0787] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9，t(J＝7.43Hz)，3H，CH3CH2CH2CH2；1.3，m，2H，CH3CH2CH2CH2；1.5，m，2H，CH3CH2CH2CH2；2.3，t(J＝7.62Hz)，2H，CH3CH2CH2CH2；3.0-3.4，m，6H，CH3CH2CH2CH2+2(NCH2)；2.5，m，4H，2(NCH2)；3.5，m，4H，2(NCH2)。
[0788] (B)4-[5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-硝基-苯胺的制备
[0789]
[0790] (i)氢化
[0791] 在氮气下向5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(2.0g，7.1mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.32g)。抽空所得混合物，并接着在氢气气氛下
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.77g，7.1mmol)的圆底烧瓶中，并进行偶联步骤。
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.77g，7.1mmol)的圆底烧瓶中，并进行偶联步骤。
[0792] (ii)偶联反应
[0793] 在氮气下在90℃下加热从步骤(i)得到的浆料17h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，20ml)处理所得的粘稠的深红色胶状物，剧烈
混合并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为砖红色粉末的粗产物2.45g(87.5％粗收
率)。该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
混合并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为砖红色粉末的粗产物2.45g(87.5％粗收
率)。该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0794] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA1滴)δ0.9，t(J＝7.43Hz)，3H，CH3CH2CH2CH2；1.3，m，2H，CH3CH2CH2CH2；1.6，m，2H，CH3CH2CH2CH2；3.0-3.4，m，6H，CH3CH2CH2CH2+N(CH2)2；3.55，m，2H，NCH2；3.85，m，2H，NCH2；7.1，s，1H；7.19，d(J＝8.99Hz)1H；7.26，粗品dd，，1H；7.61，d(J＝
8.99Hz)；8.1粗品d，1H；8.9d(J＝2.15Hz)，1H。
8.99Hz)；8.1粗品d，1H；8.9d(J＝2.15Hz)，1H。
[0795] (C)2-(5’-(5”-(4”’-丁基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0796]
[0797] (i)氢化
[0798] 在氮气下向4-[5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-硝基-苯胺(1.0g，2.5mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(100ml)溶液中加入5％的钯碳(120mg)并先抽空混合物，且
然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸乙酯
甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[5-(4-丁基-哌
嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸乙酯
甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[5-(4-丁基-哌
嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
[0799] (ii)偶联反应
[0800] 将粗制4-[5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺(2.5mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(40ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇
(4mL)中的甲醇钠(0.375mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(390mg，3.75mmol)溶
液。向该混合物中加入乙酸(0.537ml，9.4mmol)。
(4mL)中的甲醇钠(0.375mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(390mg，3.75mmol)溶
液。向该混合物中加入乙酸(0.537ml，9.4mmol)。
[0801] 在氮气下在80℃下加热该混合物过夜，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育两天，倒出水层，用水充分洗涤。过滤所得
的红色固体，用水充分洗涤，在过滤漏斗上干燥并然后用乙腈彻底洗涤。这产生了为砖橙色
粉末的粗产物。然后将该产物在乙腈(20mL)中浆化两天，过滤并干燥以提供为砖橙色粉末
的产物500mg(44.6％收率)。
的红色固体，用水充分洗涤，在过滤漏斗上干燥并然后用乙腈彻底洗涤。这产生了为砖橙色
粉末的粗产物。然后将该产物在乙腈(20mL)中浆化两天，过滤并干燥以提供为砖橙色粉末
的产物500mg(44.6％收率)。
[0802] MP(不纯)：142-145℃(分解)
[0803] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA2滴)δ1.0，t，3H，CH3CH2CH2CH2；1.4，m，2H，CH3CH2CH2CH2；1.8，m，2H，CH3CH2CH2CH2；3.2-3.3，m，6H，CH3CH2CH2CH2+N(CH2)2；3.7，m，2H，NCH2；3.9，m，2H，NCH2；7.30，d(J＝2.15Hz)，1H；7.4，dd(J＝2.35，6.84Hz)，1H；7.69-7.74，m，2H；8.10，d(J＝
8.8Hz)，1H；8.15dt(J＝1.76Hz，6.25Hz)，1H；8.24，dd(J＝1.6，7.04Hz)，1H；8.4，d(J＝
7.82Hz)，1H；8.63，m，1H；8.88，d(J＝4.9Hz)，1H。
8.8Hz)，1H；8.15dt(J＝1.76Hz，6.25Hz)，1H；8.24，dd(J＝1.6，7.04Hz)，1H；8.4，d(J＝
7.82Hz)，1H；8.63，m，1H；8.88，d(J＝4.9Hz)，1H。
[0804] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)：δ12.7，19.7，26.0，52.1，56.7，102.1，114.4，115.3，115.5，119.7，121.6，122.1，123.9，124.6，125.0，132.9，134.5，137.4，139.3，
147.2，147.8，149.7，152.7，153.1。
147.2，147.8，149.7，152.7，153.1。
[0805] 细胞毒性和辐射防护结果
[0806] C50＝47.0
[0807] PF＝27.6
[0808] DMFm＝2.27
[0809] DMF10＝2.05
[0810] 实施例35：2-(5’-(5”-(2”’-甲氧基乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0811] (A)N1-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯-1，3-二胺的制备：
[0812]
[0813] 在氮气下在135℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(21.6g，125mmol)、2-甲氧基-乙胺(28.1g，375mmol)和无水碳酸钾(18.9g，137mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(40ml)中的混合物2
天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水中并剧烈搅拌30分钟。通过过滤收集所得的沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干
燥。将所得的固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄橙色粉末的N1-
(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯-1，3-二胺(16g，61％)，并不经进一步纯化而用于下一步骤。
天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水中并剧烈搅拌30分钟。通过过滤收集所得的沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干
燥。将所得的固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄橙色粉末的N1-
(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯-1，3-二胺(16g，61％)，并不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0814] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.27，dd(J＝5.3，5.3Hz)，2H；3.56，t(J＝5.1Hz)，2H；5.65，d，(J＝2.35Hz)，1H；5.92，dd(J＝2.4，7.0Hz)，1H；6.1，s(宽的)，2H；7.91，d(J＝
9.4Hz)。
9.4Hz)。
[0815] (B)[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-乙基)-胺的制备：
[0816]
[0817] (i)氢化
[0818] 在氮气下，向N1-(2-甲氧基-乙基)-4-硝基-苯-1，3-二胺(1.25g，5.9mmol)的1∶2乙酸/乙醇(50ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.20g)。抽空所得混合物，并接着在氢气
气氛下在室温下搅拌一天。然后通过硅藻土将反应混合物直接过滤到圆底烧瓶中。在氮气
气氛下将40mL的该溶液(包含约4.7mmol的还原材料)转移到包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨
酸乙酯盐酸盐(7)(1.16g，4.7mmol)的烧瓶中，并进行偶联步骤。
气氛下在室温下搅拌一天。然后通过硅藻土将反应混合物直接过滤到圆底烧瓶中。在氮气
气氛下将40mL的该溶液(包含约4.7mmol的还原材料)转移到包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨
酸乙酯盐酸盐(7)(1.16g，4.7mmol)的烧瓶中，并进行偶联步骤。
[0819] (ii)偶联反应
[0820] 在氮气下在90℃下加热从步骤(i)所得的浆料17h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，50ml)处理所得的粘稠的深红色胶状物，剧烈
混合并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为深红色粉末的粗产物1.1g(72％粗收
率)。将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
混合并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在过滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为深红色粉末的粗产物1.1g(72％粗收
率)。将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0821] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA1滴)δ3.3，粗品t，2H；3.48，粗品t，2H；7.03，s1H；7.06，d(J＝8.8Hz)，1H；7.16，d，(J＝8.9Hz)，1H；7.52，d(J＝8.8Hz)，8.0dd(J＝1.6，
7.4Hz)，1H；8.85d(J＝1.8Hz)，1H。
7.4Hz)，1H；8.85d(J＝1.8Hz)，1H。
[0822] (C)2-(5’-(5”-(2”’-甲氧基乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0823]
[0824] (i)氢化
[0825] 在氮气下向[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-乙基)胺(0.5g，1.5mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯碳(120mg)并先抽空混合
物，且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸
乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供粗制4-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-
1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
物，且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸
乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供粗制4-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-
1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
[0826] (ii)偶联反应
[0827] 将粗制4-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺(1.5mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(3mL)
中的甲醇钠(0.229mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(238mg，2.29mmol)溶液。向
该混合物中加入乙酸(0.327ml，5.7mmol)。
中的甲醇钠(0.229mmol)处理1h(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(238mg，2.29mmol)溶液。向
该混合物中加入乙酸(0.327ml，5.7mmol)。
[0828] 在氮气下在80℃下加热该混合物过夜，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，倒出水层，通过倾析用水充分洗涤。在减压下干燥所得
的黑色半固体，与乙腈(5mL)一起搅拌并过滤所得的固体。再将该固体在乙腈(10mL)中浆化
过夜，过滤并干燥以提供为棕色粉末的产物200mg(34％分离收率)。
的黑色半固体，与乙腈(5mL)一起搅拌并过滤所得的固体。再将该固体在乙腈(10mL)中浆化
过夜，过滤并干燥以提供为棕色粉末的产物200mg(34％分离收率)。
[0829] MP：220-225℃
[0830] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA2滴)δ3.31，t(J＝5.47Hz)，2H，NCH2；3.57，t(J＝5.47Hz)，2H，OCH2；6.86，d(J＝1.76Hz)，1H；6.96，dd(J＝2.15，6.84Hz)，1H；7.46，d(J＝
8.8Hz)，1H；7.5，粗品dd，1H；7.87，d(J＝8.6Hz)，1H；7.9-7.96，m，2H；8.24，d(J＝5.9Hz)，
1H；8.28，d(J＝1.4Hz)，1H；8.7，d(J＝8.0Hz)，1H。
8.8Hz)，1H；7.5，粗品dd，1H；7.87，d(J＝8.6Hz)，1H；7.9-7.96，m，2H；8.24，d(J＝5.9Hz)，
1H；8.28，d(J＝1.4Hz)，1H；8.7，d(J＝8.0Hz)，1H。
[0831] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)：δ44.0，48.0，70.9，94.4，113.4，114.0，115.2，115.8，121.6，121.8，122.6，125.1，128.5，130.1，137.3，138.2，146.7，147.4，149.7，
150.2，153.3(重叠或太弱的一芳族峰)。
150.2，153.3(重叠或太弱的一芳族峰)。
[0832] 细胞毒性和辐射防护结果
[0833] C50＝125.7
[0834] PF＝21.9
[0835] DMFm＝2.19
[0836] DMF10＝1.66
[0837] 实施例36：2-(5’-(5”-硫代吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0838] (A)2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯胺的制备：
[0839]
[0840] 在氮气下在135℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(5.6g，32mmol)、硫代吗啉(10.0g，97mmol)和无水碳酸钾(4.98g，36mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物1天。样品的
NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水中并剧烈
搅拌3小时。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干燥。用乙
醚洗涤所得的棕色固体，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为棕色粉末的2-硝基-5-硫
代吗啉-4-基-苯胺(7.0g，91.5％)并不经进一步纯化而用于下一步骤。
NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水中并剧烈
搅拌3小时。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过滤漏斗上干燥。用乙
醚洗涤所得的棕色固体，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为棕色粉末的2-硝基-5-硫
代吗啉-4-基-苯胺(7.0g，91.5％)并不经进一步纯化而用于下一步骤。
[0841] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.6，m，4H；3.75m，4H；5.95，d，(J＝2.34Hz)，1H；6.1，s(宽的)，2H；6.18，dd(J＝2.3，7.3Hz)，1H；7.98，d(J＝9.6Hz)
[0842] (B)2-硝基-4-(5-硫代吗亃-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯胺的制备：
[0843]
[0844] (i)氢化
[0845] 在氮气下，向2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯胺(2.0g，8.4mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.32g)。抽空所得混合物，并接着在氢气气氛下在
室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-硝
基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(2.0g，8.1mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-硝
基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(2.0g，8.1mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
[0846] (ii)偶联反应
[0847] 在氮气下在90℃下加热从步骤(i)所得的浆料17h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，20ml)处理所得的粘稠的深红色油，剧烈混合
并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过
滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为深红色粉末的粗产物2.0g(66.9％粗收率)。
将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
并保持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过
滤漏斗上干燥并然后用乙醚洗涤。这产生了为深红色粉末的粗产物2.0g(66.9％粗收率)。
将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0848] 1H NMR(400MHz，DMSO+TFA1滴)δ3.15，m，4H；3.5，m，4H；7.04，s1H；7.18，d(J＝9.2Hz)，1H；7.23，dd，(J＝1.85，7.2Hz)，1H；7.57，d(J＝8.9Hz)，8.0dd(J＝2.1，7.0Hz)，1H；
8.89d(J＝2.15Hz)，1H。
8.89d(J＝2.15Hz)，1H。
[0849] (C)2-(5’-(5”-硫代吗啉基苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0850]
[0851] (i)氢化
[0852] 向2-硝基-4-(5-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯胺(1.0g，2.8mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(80ml)溶液中加入5％的钯碳(240mg)并先抽空混合物且然后在氢气气氛下
在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为红色油的粗制4-(5-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-
基)-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为红色油的粗制4-(5-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-
基)-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
[0853] (ii)偶联反应
[0854] 将粗制4-(5-硫代吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯-1，2-二胺(2.5mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(40ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(4mL)中的
甲醇钠(0.42mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(427mg，4.2mmol)溶液。向该混
合物中加入乙酸(0.6ml，10.5mmol)。
甲醇钠(0.42mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(427mg，4.2mmol)溶液。向该混
合物中加入乙酸(0.6ml，10.5mmol)。
[0856] 用水充分洗涤该固体，过滤，用水充分洗涤，在过滤漏斗上干燥并然后用乙腈彻底洗涤。干燥该固体产生了为砖橙色粉末的产物900mg(77.6％收率)。
[0857] MP：187-193℃
[0858] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA2滴)δ2.9，m，4H，S(CH2)2；3.7，m，4H，N(CH2)2；7.48-7.54，m，2H；7.70，m，1H；7.77，dd(J＝0.58，8.4Hz)，1H；8.00，dd(J＝0.58，8.0Hz)，1H；8.15，dt(J＝1.76，7.25Hz)，1H；8.24dd(J＝1.56，7.03Hz)，1H；8.4，d(J＝7.81Hz)，1H；8.61，m，
1H；8.89，m，1H。
1H；8.89，m，1H。
[0859] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)：δ27.0，54.0，101.9，113.9，115.1，115.7，116.7，121.6，121.9，123.7，124.9，128.8，133.3，137.3，138.1，139.5，140.4，147.7，
149.7，151.7，153.1。
149.7，151.7，153.1。
[0860] 细胞毒性和辐射防护结果
[0861] C50＝31.3
[0862] PF＝16.4
[0863] DMFm＝1.53
[0864] DMF10＝1.49
[0865] 实施例37：2-(5’-(5”-(4”’-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0866] (A)[4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备：
[0867] (i)
[0868]
[0869] 在氮气下在120℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(5.0g，29mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17g，9.1mmol)和无水碳酸钾(4.4g，32mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的混合物2天。
样品的NMR分析表明了起始材料的几乎完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水(50mL)中并剧烈搅拌2小时。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过
滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供
为黄色粉末的4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.0g，85.7％)并不经进一步
纯化用于下一步骤。
样品的NMR分析表明了起始材料的几乎完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水(50mL)中并剧烈搅拌2小时。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分洗涤，然后在过
滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供
为黄色粉末的4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.0g，85.7％)并不经进一步
纯化用于下一步骤。
[0870] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.4，s，9H；3.3，m，4H；3.45，m，4H；5.9，d(J＝2.35Hz)，1H；6.15，s(宽的)，2H；6.22，dd(J＝2.54，7.23Hz)，1H；8.0，d(J＝9.57Hz)，1H。
[0871]
[0872] 将4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0g，120mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中并向该溶液中缓慢加入三氯乙酸(123g，1.08mol)。搅拌过夜后，将该混合物倒
入烧杯中，在冰中冷却并用溶解在水(100mL)中的氢氧化钠(43.2g，1.08mol)缓慢处理，导
致某些产物沉淀出来。搅拌混合物30分钟。过滤并干燥固体，产生13g产物。
入烧杯中，在冰中冷却并用溶解在水(100mL)中的氢氧化钠(43.2g，1.08mol)缓慢处理，导
致某些产物沉淀出来。搅拌混合物30分钟。过滤并干燥固体，产生13g产物。
[0873] 从母液中分离出有机层并用二氯甲烷(3x100mL)萃取水层。干燥合并的有机层并蒸发以提供9g的额外产物。合并的固体提供了产物，2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯胺，22g，
82.5％收率。
82.5％收率。
[0874] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.6，m，4H；3.1，m，4H；6.1，s，1H；6.25，d(J＝8.99Hz)，1H；6.12，s(宽的)，2H；8.0，d(J＝9.57Hz)，1H。
[0875]
[0876] 在氮气气氛下，将三乙胺(0.546g，5.4mmol)加入到无水DMF(8mL)中的2-硝基-5-哌嗪-1-基-苯胺(1.0g，4.5mmol)，并在冰水浴中冷却混合物。通过注射器向该反应混合物
中缓慢加入二甲基氨基甲酰氯(0.581g，5.4mmol)并使混合物升至室温并搅拌过夜。搅拌过
夜后，将反应混合物缓慢倒入冷水(100mL)中并搅拌1小时，导致产物凝固。对其过滤，干燥，
提供为黄色固体的产物4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺1.2g(92.4％收
率)，其不经任何纯化而使用。
中缓慢加入二甲基氨基甲酰氯(0.581g，5.4mmol)并使混合物升至室温并搅拌过夜。搅拌过
夜后，将反应混合物缓慢倒入冷水(100mL)中并搅拌1小时，导致产物凝固。对其过滤，干燥，
提供为黄色固体的产物4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺1.2g(92.4％收
率)，其不经任何纯化而使用。
[0877] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.8，s，6H；3.35，s，8H；5.9，d(J＝2.74Hz)，1H；6.12，s(宽的)，2H；6.22，dd(J＝2.54，7.03Hz)，1H；8.0，d(J＝9.57Hz)，1H。
[0878] (B)4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺的制备：
[0879]
[0880] (i)氢化
[0881] 在氮气下，向4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺(1.2g，4.1mmol)的1∶1乙酸/乙醇(60ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.175g)。抽空所得混合物，并接着在
氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包
含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.0g，4.1mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步
骤。
氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包
含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.0g，4.1mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步
骤。
[0882] (ii)偶联反应
[0883] 在氮气下在90℃下加热从步骤(i)所得的浆料24h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，25ml)处理所得的粘稠的深黑色胶状物，剧烈
混合并保持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在减压下干燥，然后洗涤并在乙醚(20mL)中浆化，持续两天。这产生了为橙色粉末的产物，
4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺，1.5g(89.8％粗
收率)。将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
混合并保持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，
在减压下干燥，然后洗涤并在乙醚(20mL)中浆化，持续两天。这产生了为橙色粉末的产物，
4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺，1.5g(89.8％粗
收率)。将该材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0884] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.7，s，6H；3.05，m，4H；3.21，m，4H；6.87，dd(J＝2.15，6.6Hz)1H；6.92s，1H；7.09，d(J＝9.0Hz)，1H；7.36，d(J＝8.8Hz)，1H；7.7，s(宽的)，2H；8.1，dd(J＝2.15，6.84Hz)，1H；8.7，d(J＝2.15Hz)，1H。
[0885] (C)2-(5’-(5”-(4”’-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0886]
[0887] (i)氢化
[0888] 在氮气下向4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺(1.0g，2.4mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(100ml)溶液中加入5％的钯碳(240mg)并先抽空
混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的
乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[2-
(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的
乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为橙色固体的粗制4-[2-
(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
[0889] (ii)偶联反应
[0890] 将粗制4-[2-(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸二甲酰胺(2.5mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(40ml)中。向该溶液中加入已在40℃下在氮气下
用甲醇(3.7mL)中的甲醇钠(0.366mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(380mg，
3.66mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.52ml，9.0mmol)。
用甲醇(3.7mL)中的甲醇钠(0.366mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(380mg，
3.66mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.52ml，9.0mmol)。
[0891] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，用5％氨水溶液(60mL)处理残留物，在5℃下温育两小时，倒出水层，用水充分洗涤。在
减压下干燥所得的粘性固体，并在乙腈中浆化，持续两天。过滤该浆料提供450mg的为棕色
固体的稍微不纯的材料(40.5％粗收率)。
减压下干燥所得的粘性固体，并在乙腈中浆化，持续两天。过滤该浆料提供450mg的为棕色
固体的稍微不纯的材料(40.5％粗收率)。
[0892] 使用抽吸通过烧结漏斗上的硅胶塞(6cm x3.5cm)洗脱150mg的该材料。(先用甲醇氨处理硅胶并用乙醇洗脱产物)。这产生了为棕色粉末的产物2-(5’-(5”-(4”’-(二甲基氨
基甲酰基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，75mg。MP：＞230℃。
基甲酰基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，75mg。MP：＞230℃。
[0893] 1H NMR(400MHz，CD3OD+HOAc1滴)δ2.85，s，6H，2(CH3)；3.19，m，4H，N(CH2)2；3.41，m，4H，N(CH2)2；7.04-7.12，m，2H；7.46，m，1H7.77，dd(J＝0.39，9.2Hz)，1H；8.00，dd(J＝0.58，
8.9Hz)，1H；7.9-7.98，m，2H；8.26-8.3，m，2H；8.7，m，1H。
8.9Hz)，1H；7.9-7.98，m，2H；8.26-8.3，m，2H；8.7，m，1H。
[0894] 13C NMR(100MHz)，CD3OD+HOAc：δ37.5，50.7，100.8，114.2，115.1，115.6，115.9，121，6，122.0，123.6，125.9，137.4，137.9，147.8，149.1，149.8，151.7，153.3，165.0(重叠或太弱的三个芳族峰)。
[0895] 细胞毒性和辐射防护结果
[0896] C50＝119.9
[0897] PF＝34.6
[0898] DMFm＝1.82
[0899] DMF10＝1.49
[0900] 实施例38：2-(5’-(5”-（(2”’-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0901] (A)N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-4-硝基-苯-1，3-二胺的制备：
[0902]
[0903] 在氮气下在115-120℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(2.2g，12.7mmol)、(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(3.0g，33.7mmol)和无水碳酸钾(1.93g，14mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5ml)中
的混合物2天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室
温，倒入冷水(20ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀
物，用水充分洗涤然后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(20mL)中浆化，过
滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄棕色粉末的N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-4-硝
基-苯-1，3-二胺(2.1g，72％)。
的混合物2天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室
温，倒入冷水(20ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀
物，用水充分洗涤然后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(20mL)中浆化，过
滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为黄棕色粉末的N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-4-硝
基-苯-1，3-二胺(2.1g，72％)。
[0904] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.0，s，3H；3.35，s，3H；3.9，m，4H；5.7，d(J＝2.54Hz)，1H；6.0-6.3和6.22，d+宽的s，重叠，3H；8.0，d(J＝9.5Hz)，1H。
[0905] (B)[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺的制备：
[0906]
[0907] (i)氢化
[0908] 在氮气下，向N1-(2-甲氧基-乙基)-N1-甲基-4-硝基-苯-1，3-二胺(1.0g，4.4mmol)的1∶1乙酸/乙醇(60ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.075g)。抽空所得混合
物，并接着在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮
气气氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.09g，4.4mmol)的圆底烧瓶中并
进行偶联步骤。
物，并接着在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮
气气氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.09g，4.4mmol)的圆底烧瓶中并
进行偶联步骤。
[0909] (ii)偶联反应
[0910] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料36h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，30ml)处理所得的粘稠胶状物，剧烈混合并保
持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为粉末的粗产物1.0g(66.6％粗收率)。将这种不纯
的材料不经纯化直接用于下一步骤。
持在4℃下两天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为粉末的粗产物1.0g(66.6％粗收率)。将这种不纯
的材料不经纯化直接用于下一步骤。
[0911] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.96，s，3H；3.32，s，3H；3.42-3.58两种粗品m(6H)；6.8，m，2H；7.07，d(J＝8.6Hz)1H；7.39，d(J＝9.2Hz)1H；8.0，d(J＝9.77Hz)，1H；8.7，s1H。
[0912] (C)2-(5’-(5”-((2”’-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0913]
[0914] (i)氢化
[0915] 在氮气下，向[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(0.65g，1.9mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并先
抽空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶
1的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用
于下一步骤。
抽空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶
1的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用
于下一步骤。
[0916] (ii)偶联反应
[0917] 将粗制4-{5-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺(1.9mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下
用甲醇(2.9mL)中的甲醇钠(0.29mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(297mg，
2.9mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.415ml，7.25mmol)。
用甲醇(2.9mL)中的甲醇钠(0.29mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(297mg，
2.9mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.415ml，7.25mmol)。
[0918] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育过夜。接着，倒出水层，并用水洗涤残留物
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化过夜，提供棕色粉末。将其过滤提供250mg
的为棕色固体的稍微不纯的材料(38.6％粗收率)。
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化过夜，提供棕色粉末。将其过滤提供250mg
的为棕色固体的稍微不纯的材料(38.6％粗收率)。
[0919] 使用抽吸通过烧结漏斗上的硅胶塞(6cm x3.5cm)洗脱100mg的该材料。(先用甲醇氨处理硅胶并用二氯甲烷中的5％乙醇至二氯甲烷中的10％乙醇梯度洗脱产物)。这产生了
为深红棕色粉末的产物2-(5’-(5”-((2”'-(甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)吡啶，59mg。MP：150-155℃
为深红棕色粉末的产物2-(5’-(5”-((2”'-(甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)吡啶，59mg。MP：150-155℃
[0920] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.99，s，3H(NCH3)；3.37，s，3H(OCH3)；3.51，t，(J＝5.66Hz)(3H)(CH2)；3.58，t，(J＝5.47Hz)(3H)(CH2)；6.8-6.9，m，2H；7.4-7.5，m，2H；7.7，d(J＝8.2Hz)，1H；7.9-8.0，m，2H；8.2-8.3，m，2H；8.7，d(J＝4.7Hz)，1H。
[0921] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)：δ38.8，53.3，57.9，70.2，95.5，112.1，113.9，114.99，115.7，121.6，121.7，122.3，124.9，130.0，136.9，137.2，140.4，147.6，147.7，
149.7，149.8，153.2(重叠或太弱的一芳族峰)。
149.7，149.8，153.2(重叠或太弱的一芳族峰)。
[0922] 细胞毒性和辐射防护结果
[0923] C50＝41.2
[0924] PF＝8.8
[0925] DMFm＝1.55
[0926] DMF10＝1.32
[0927] 实施例39：2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0928] (A)N1-[(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-硝基-苯-1，3-二胺的制备：
[0929]
[0930] 在氮气下在120℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(1.6g，9.3mmol)、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙胺(2.0g，16.8mmol)和无水碳酸钾(1.38g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中的
混合物3天。样品的NMR分析表明起始材料的80％转化率。然后将所得的混合物冷却至室温，
倒入冷水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。在5cm x6cm硅
胶塞上对所得的橙黄色油进行硅胶过滤，先用50％的乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)洗
脱，接下来100％乙酸乙酯洗脱。蒸发产生橙红色液体，1.1g(45.8％收率)。
混合物3天。样品的NMR分析表明起始材料的80％转化率。然后将所得的混合物冷却至室温，
倒入冷水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。在5cm x6cm硅
胶塞上对所得的橙黄色油进行硅胶过滤，先用50％的乙酸乙酯/石油溶剂油(40-60℃)洗
脱，接下来100％乙酸乙酯洗脱。蒸发产生橙红色液体，1.1g(45.8％收率)。
[0931] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.2，q(J＝5.28Hz)，2H；3.34，s，3H；3.5，m，2H；3.6，m，2H；3.65，t(J＝5.1Hz)，2H；5.6，d(J＝2.54Hz)，1H；5.9，dd(J＝2.35，7.03Hz)，1H，6.20宽的s，
2H；7.87，d(J＝9.4Hz)，1H。
2H；7.87，d(J＝9.4Hz)，1H。
[0932] (B)[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-胺的制备：
[0933]
[0934] (i)氢化
[0935] 在氮气下，向N1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-4-硝基-苯-1，3-二胺(1.1g，4.3mmol)的1∶1乙酸/乙醇(60ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.075g)。抽空所得混合
物，并接着在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮
气气氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.00g，4.1mmol)的圆底烧瓶中并
进行偶联步骤。
物，并接着在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮
气气氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.00g，4.1mmol)的圆底烧瓶中并
进行偶联步骤。
[0936] (ii)偶联反应
[0937] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料17h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，30ml)处理所得的粘稠油，剧烈混合并保持在4
℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。在减压下干燥所得的半固体，然
后在乙醚(150mL)中浆化，持续1小时并倒出醚层。因为产物仍保持为半固体形式(1.4g，
88％粗收率)，将该半固体未经进一步的纯化尝试而直接进行至下一步骤。
℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。在减压下干燥所得的半固体，然
后在乙醚(150mL)中浆化，持续1小时并倒出醚层。因为产物仍保持为半固体形式(1.4g，
88％粗收率)，将该半固体未经进一步的纯化尝试而直接进行至下一步骤。
[0938] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.17t(J＝5.7Hz)，2H；3.2，s，3H；3.4，m，2H；3.5，m，2H；3.56，t(J＝6.1Hz)，2H；6.55，m，2H；7.1，d(J＝8.8Hz)，1H，7.24，d(J＝9.18Hz)，8.64，d(J＝
2.14Hz)，1H。
2.14Hz)，1H。
[0939] (C)2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0940]
[0941] (i)氢化
[0942] 在氮气下向[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(0.8g，2.1mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并先抽
空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1
的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[(2-甲氧基-乙氧基)-乙氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1
的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[(2-甲氧基-乙氧基)-乙氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
[0943] (ii)偶联反应
[0944] 将粗制4-{5-[(2-甲氧基-乙氧基)-乙氨基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺(2.1mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(25ml)中。向该溶液中加入已在40℃下在氮气下
用甲醇(2.9mL)中的甲醇钠(0.32mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(336mg，
3.2mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.46ml，8.0mmol)。
用甲醇(2.9mL)中的甲醇钠(0.32mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(336mg，
3.2mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.46ml，8.0mmol)。
[0945] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，用5％氨水溶液处理残留物，在5℃下温育3小时。接着，倒出水层，并用水洗涤残留物
并在减压下干燥。将所得的半固体先在乙醚中并然后在乙腈中浆化过夜。将其过滤提供
400mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(49％粗收率)。
并在减压下干燥。将所得的半固体先在乙醚中并然后在乙腈中浆化过夜。将其过滤提供
400mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(49％粗收率)。
[0946] 使用抽吸通过烧结漏斗上的硅胶塞(6cm x3.5cm)洗脱100mg的该材料。(用二氯甲烷中的2％乙醇至二氯甲烷中的20％乙醇洗脱梯度产物)。这产生了为深红棕色粉末的产物
2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，
25mg。
2-(5’-(5”-(2”’-(2””-甲氧基乙氧基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，
25mg。
[0947] MP：183-186℃
[0948] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.3，m，2H，(CH2)；3.39，s，3H，(CH3)；3.59，m，2H，(CH2)；3.6，m，2H，(CH2)；3.7，t(J＝5.5Hz)，2H，(CH2)；6.7，dd(J＝1.56，7.2Hz)，1H；6.8，s，1H；7.4，d(J＝8.6Hz)，1H；7.44，粗品t，1H；7.72，d(J＝8.4Hz)，1H；7.88-7.98，m，2H；8.2-8.3，m，2H；
8.7，粗品d，1H。
8.7，粗品d，1H。
[0949] 13C NMR(100MHz，CD3OD+1滴HOAc)：
[0950] δ44.0，57.9，69.4，69.9，71.8，94.3，113.1，113.6，115.1，115.7，121.5，122.5，124.8.128.4，137.0，138.2，139.1，140.3，143.8，146.4，147.4，149.5，150.1，152.9。
[0951] 细胞毒性和辐射防护结果
[0952] C50＝173.0
[0953] PF＝171.5
[0954] DMFm＝2.70
[0955] DMF10＝1.50
[0956] 实施例40：2-(5’-(5”-(4”’-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0957] (A)5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-硝基-苯胺的制备
[0958]
[0959] 在氮气下在120-130℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(1.4g，8.1mmol)、1-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪(2.0g，14.0mmol)和无水碳酸钾(1.38g，10.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3ml)中
的混合物1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室
温，倒入冷水(15ml)中并剧烈搅拌。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀物，用水充分洗涤，然
后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(20mL)中浆化，过滤，用额外的乙醚洗
涤，干燥以提供为黄棕色粉末的5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-硝基-苯胺(1.7g，
75％)。
的混合物1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室
温，倒入冷水(15ml)中并剧烈搅拌。通过过滤收集所得的黄棕色沉淀物，用水充分洗涤，然
后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(20mL)中浆化，过滤，用额外的乙醚洗
涤，干燥以提供为黄棕色粉末的5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-硝基-苯胺(1.7g，
75％)。
[0960] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.50，m，6H；3.19，s，3H；3.25，m，4H；3.41，t(J＝5.9Hz)，2H；6.16，d(J＝2.7Hz)，1H；6.34，dd(J＝2.54，7.23Hz)，1H，7.20宽的s，2H；7.76，d(J＝9.8Hz)，1H。
[0961] (B)4-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-硝基-苯胺的制备
[0962]
[0963] (i)氢化
[0964] 在氮气下，向5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-硝基-苯胺(1.0g，3.6mmol)的1∶1乙酸/乙醇(60ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.075g)。抽空所得混合物，并接着
在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下
包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(0.83g，3.4mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下
包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(0.83g，3.4mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
[0965] (ii)偶联反应
[0966] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料24h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，30ml)处理所得的粘稠胶状物，剧烈混合并保
持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为橙色粉末的粗产物1.0g(74.6％粗收率)。将该材
料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为橙色粉末的粗产物1.0g(74.6％粗收率)。将该材
料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0967] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.60，m，6H；3.0-3.10，m，4H；3.20，s，3H；3.42，t(J＝5.9Hz)，2H；8.7，m，1H，8.1，d(J＝9.18Hz)，1H；7.4，d(J＝8.6Hz)，1H；7.1(d(J＝8.9Hz)，6.8-6.9，m，2H。
[0968] (C)2-(5’-(5”-(4”’-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0969]
[0970] (i)氢化
[0971] 在氮气下向4-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-2-硝基-苯胺(0.5g，1.2mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(60ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并先抽
空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1
的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而
用于下一步骤。
空混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1
的乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-{5-
[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而
用于下一步骤。
[0972] (ii)偶联反应
[0973] 将粗制4-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-1H-苯并咪唑-2-基}-苯-1，2-二胺(1.2mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃
下用甲醇(1.8mL)中的甲醇钠(0.18mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(190mg，
1.8mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.26ml，4.6mmol)。
下用甲醇(1.8mL)中的甲醇钠(0.18mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(190mg，
1.8mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.26ml，4.6mmol)。
[0974] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育过夜。接着，倒出水层，并用水洗涤残留物
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化两天，提供浅褐色粉末。对其过滤并用乙腈
洗涤，提供为浅褐色粉末的产物2-(5’-(5”-(4”’-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，300mg(55.1％收率)。MP：164-166℃
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化两天，提供浅褐色粉末。对其过滤并用乙腈
洗涤，提供为浅褐色粉末的产物2-(5’-(5”-(4”’-(2””-甲氧基乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，300mg(55.1％收率)。MP：164-166℃
[0975] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.62，t(J＝5.7Hz)，2H，CH2；2.70，m，4H，N(CH2)2；3.0-3.10，m，4H，N(CH2)2；3.20，s，3H；3.42，t(J＝5.4Hz)，2H；7.0，dd(J＝2.15，6.64Hz)，1H；
7.08，s，1H；7.4-7.5，m，2H；7.7，d(J＝8.0Hz)，1H；7.9-8.0，m，2H；8.2-8.3，m，2H；8.69，粗品d，1H。
7.08，s，1H；7.4-7.5，m，2H；7.7，d(J＝8.0Hz)，1H；7.9-8.0，m，2H；8.2-8.3，m，2H；8.69，粗品d，1H。
[0976] 13C NMR(100MHz，CD3OD+1滴HOAc)：
[0977] δ49.3，52.9，56.8，57.9，68.2，101.1，113.7，115.1，115.4，115.7，121.5，121.9，124.8，134.4，137.1，138.7，139.3，140.2，147.7，147.8，149.6，152.1，152.8(重叠或太弱的一芳族峰)。
[0978] 细胞毒性和辐射防护结果
[0979] C50＝80.7
[0980] PF＝20.2
[0981] DMFm＝1.98
[0982] DMF10＝1.77
[0983] 实施例41：2-(5’-(5”-(4”’-(2””-羟乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[0984] (A)2-[4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇的制备
[0985]
[0986] 在氮气下在120-125℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(5.0g，29.0mmol)、2-哌嗪-1-基-乙醇(11.3g，87.0mmol)和无水碳酸钾(4.4g，31mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合
物1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入
冷水(30ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分
洗涤然后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(30mL)中浆化，过滤，用额外的乙
醚洗涤，干燥以提供为黄色粉末的2-[4-(3-氨基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(6.0g，
77％)。
物1天。样品的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入
冷水(30ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分
洗涤然后在过滤漏斗上干燥。将所得的黄棕色固体在乙醚(30mL)中浆化，过滤，用额外的乙
醚洗涤，干燥以提供为黄色粉末的2-[4-(3-氨基-4-硝基-苯基)哌嗪-1-基]-乙醇(6.0g，
77％)。
[0987] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50-2.60，m，6H；3.30，m，4H；3.60，m，2H；5.9，粗品d(J＝2.15Hz)，1H；6.1宽的s，2H；6.25，粗品dd(未拆分)，1H，7.76，d(J＝9.77Hz)，1H。
[0988] (B)2-{4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]哌嗪-1-基}-乙醇的制备
[0989]
[0990] (i)氢化
[0991] 在氮气下，向2-[4-(3-氨基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇(1.75g，6.6mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.150g)。抽空所得混合物，并接着
在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下
包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.50g，6.3mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
在氢气气氛下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下
包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.50g，6.3mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
[0992] (ii)偶联反应
[0993] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料1天，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，30ml)处理所得的粘稠的半固体，剧烈混合并
保持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤
漏斗上干燥，然后用乙醚洗涤。这产生了为砖橙色粉末的粗产物1.9g(79.2％粗收率)。将该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
保持在4℃下1天。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤
漏斗上干燥，然后用乙醚洗涤。这产生了为砖橙色粉末的粗产物1.9g(79.2％粗收率)。将该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0994] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA)δ3.1，粗品t，2H；3.20，宽的m，4H；3.60，宽的d，2H；3.7宽的m，2H，3.85，宽的d，2H，7.6，s，1H；7.2，d(J＝9.18Hz)，1H；7.27，d(d＝7.62Hz)，1H；
8.04，d(J＝8.8Hz)，1H；8.9，s，1H。
8.04，d(J＝8.8Hz)，1H；8.9，s，1H。
[0995] (C)2-(5’-(5”-(4”’-(2””-羟乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[0996]
[0997] (i)氢化
[0998] 在氮气下向2-{4-[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(1.0g，2.6mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇溶液(100ml)中加入5％的钯碳(200mg)并先抽空
混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的
乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为红色固体的粗制2-{4-
[2-(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙醇，其不经任何纯化而用于下
一步骤。
混合物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的
乙酸乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为红色固体的粗制2-{4-
[2-(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙醇，其不经任何纯化而用于下
一步骤。
[0999] (ii)偶联反应
[1000] 将粗制2-{4-[2-(3，4-二氨基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙醇(2.6mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(40ml)中。向该溶液中加入已在在氮气下40℃下
用甲醇(4.0mL)中的甲醇钠(0.39mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(408mg，
3.9mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.55ml，9.83mmol)。
用甲醇(4.0mL)中的甲醇钠(0.39mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(408mg，
3.9mmol)溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.55ml，9.83mmol)。
[1001] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育过夜。接着，倒出水层，并用水洗涤残留物
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化过夜，提供红棕色粉末。将其过滤提供
800mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(52.6％粗收率)。
并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化过夜，提供红棕色粉末。将其过滤提供
800mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(52.6％粗收率)。
[1002] 使用抽吸通过烧结漏斗上的硅胶塞(6cm x3.5cm)洗脱100mg的该材料。(先用甲醇氨处理硅胶并用乙醇至乙醇中的10％甲醇氨梯度洗脱产物)。这产生了为深红棕色粉末的
产物2-(5’-(5”-(4”’-(2””-羟乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，44mg。MP：218-221℃
产物2-(5’-(5”-(4”’-(2””-羟乙基)哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，44mg。MP：218-221℃
[1003] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.5，t(J＝5.7Hz)，2H，CH2；2.70，m，4H，N(CH2)2；3.10，m，4H N(CH2)2；3.62，t(J＝5.4Hz)，2H，CH2；6.94，dd(J＝2.15，6.64Hz)，1H；7.03，宽的s，1H；7.34-7.42，m，2H；7.66，宽的d，1H；7.82-7.9，m，2H；8.20-8.25，m，2H；8.63，粗品d，1H。
[1004] 13C NMR(100MHz)，CD3OD+HOAc：δ52.4，55.5，58.5，102.0，114.3，115.1，115.7121.7，122.1，124.0，125.1，133.8，137.4，138.8，139.7，142.4，147.4，147.8，149.8，
152.5，153.5(重叠或太弱的一芳族峰)。
152.5，153.5(重叠或太弱的一芳族峰)。
[1005] 细胞毒性和辐射防护结果
[1006] C50＝90.6
[1007] PF＝19.6
[1008] DMFm＝1.95
[1009] DMF10＝1.44
[1010] 实施例42：2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[1011] (A)N1-吗啉-4-基-4-硝基-苯-1，3-二胺的制备；
[1012]
[1013] 在氮气下在120℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(6.7g，40mmol)、吗啉-4-基胺(10.0g，9.8mmol)和无水碳酸钾(6.1g，44mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物2天。样品的
NMR分析表明了起始材料的几乎完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水
(100ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的沉淀物，用水充分洗涤，然
后在过滤漏斗上干燥。将所得的固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供
N1-吗啉-4-基-4-硝基-苯-1，3-二胺(2.1g，63％)。
NMR分析表明了起始材料的几乎完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水
(100ml)中并剧烈搅拌并在5℃下冷却过夜。通过过滤收集所得的沉淀物，用水充分洗涤，然
后在过滤漏斗上干燥。将所得的固体在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供
N1-吗啉-4-基-4-硝基-苯-1，3-二胺(2.1g，63％)。
[1014] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30，m，4H，N(CH2)2；3.80，m，4H，O(CH2)2；5.9，d(J＝2.55Hz)，1H；6.1宽的s，2H；6.25，dd(J＝2.54，7.03Hz)，1H，8.0，d(J＝9.8Hz)，1H。
[1015] (B)[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吗啉-4-基-胺的制备
[1016]
[1017] (i)氢化
[1018] 在氮气下，向N1-吗啉-4-基-4-硝基-苯-1，3-二胺(1.0g，4.2mmol)的1∶1乙酸/乙醇(50ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.075g)。抽空所得混合物，并接着在氢气气氛下
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(0.98g，4.0mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(0.98g，4.0mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
[1019] (ii)偶联反应
[1020] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料24h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，30ml)处理所得的粘稠胶状物，剧烈混合并保
持在4℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为深红色粉末的粗产物1.0g(70.9％粗收率)。将该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
持在4℃下过夜。接着，倒出上层清水并用额外的水洗涤残留物。过滤所得的固体，在过滤漏
斗上干燥，然后在乙醚中浆化。这产生了为深红色粉末的粗产物1.0g(70.9％粗收率)。将该
材料不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[1021] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6+TFA1滴)δ3.10，m，4H，；3.70，m，4H；7.0，s，1H；7.3，m，2H；7.55，d，(J＝8.4Hz)1H；8.0，d(J＝8.4Hz)，1H；8.1(宽的s)，2H；8.85，s，1H
[1022] (C)2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[1023]
[1024] (i)氢化
[1025] 在氮气下向[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-吗啉-4-基-胺(0.5g，1.4mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(50ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并先抽空混合
物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸
乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-[5(吗啉-4-
基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
物且然后在氢气气氛下在室温下搅拌1天。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用1∶1的乙酸
乙酯/甲醇(10mL)洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为粘稠油的粗制4-[5(吗啉-4-
基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺，其不经任何纯化而用于下一步骤。
[1026] (ii)偶联反应
[1027] 将粗制4-[5-(吗啉-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯-1，2-二胺(1.4mmol，如(i)中所述制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇
(2.1mL)中的甲醇钠(0.21mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(219mg，2.1mmol)
溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.300ml，5.25mmol)。
(2.1mL)中的甲醇钠(0.21mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(219mg，2.1mmol)
溶液。接着向该混合物中加入乙酸(0.300ml，5.25mmol)。
[1028] 在80℃下在氮气下加热该混合物36小时，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。接着，将残留物用5％氨水溶液处理，在5℃下温育5小时。接着，倒出水层，并用水洗涤残
留物并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化，持续36小时，提供棕色固体。将其过
滤提供200mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(35.1％粗收率)。
留物并在减压下干燥。将所得的半固体在乙腈中浆化，持续36小时，提供棕色固体。将其过
滤提供200mg的为棕色固体的稍微不纯的材料(35.1％粗收率)。
[1029] 对100mg的该材料进行硅胶柱(2cm x14cm)色谱法。(用二氯甲烷中的5％乙醇至100％乙醇梯度洗脱材料)。这产生了为深红棕色粉末的产物2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并
咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，40mg。
咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶，40mg。
[1030] MP：198-205℃
[1031] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.10，m，4H，N(CH2)2；3.80，m，4H，O(CH2)2；6.98，dd(J＝2.15，6.64Hz)，1H；7.03，s，1H；7.40-7.48，m，2H；7.68，d(J＝8.4Hz)，1H；7.82-7.94，m，2H；
8.20-8.25，m，2H；8.63，宽的d(J＝4.3Hz)，1H。
8.20-8.25，m，2H；8.63，宽的d(J＝4.3Hz)，1H。
[1032] 13C NMR(100MHz，CD3OD+HOAc1滴)：δ50.7，66.7，99.7，114.1，114.9，115.2，115.7，121.6，121.8，122.7，125.0，132.1，137.3，139.9，147.6，149.2，149.3，149.7，151.1，153.2(重叠或太弱的一芳族峰)。
[1033] 细胞毒性和辐射防护结果
[1034] C50＝206.4
[1035] PF＝17.8
[1036] DMFm＝1.86
[1037] DMF10＝1.38
[1038] 实施例43：2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[1039]
[1040] 2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[1041] 根据以上方案，以与前述2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶相似的方式合成2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶。用于第一步骤的亲核体为N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺。分离到为深红色
液体的最终产物2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)
吡啶，并蒸发成固体/粉末。
唑-2’-基)吡啶。用于第一步骤的亲核体为N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺。分离到为深红色
液体的最终产物2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)
吡啶，并蒸发成固体/粉末。
[1042] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA)δ2.94，s，6H，N(CH3)2；3.40，t(J＝5.9Hz)，2H，NCH2；3.60，t(J＝5.9Hz)，2H，NCH2；6.95，d(J＝1.76Hz)，1H；7.02，dd(J＝2.15，6.80Hz)，1H；
7.56，d(J＝8.8Hz)，1H；7.70，dq(J＝0.98，3.91，1.95Hz)，1H；8.06-8.22，m，3H；8.4，m，1H，H3；8.56，m，1H；8.86，m，1H。
7.56，d(J＝8.8Hz)，1H；7.70，dq(J＝0.98，3.91，1.95Hz)，1H；8.06-8.22，m，3H；8.4，m，1H，H3；8.56，m，1H；8.86，m，1H。
[1043] 细胞毒性和辐射防护结果
[1044] C50＝117.7
[1045] PF＝11.2
[1046] DMFm＝1.61
[1047] DMF10＝1.28
[1048] 实施例44：2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氧基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[1049]
[1050] 2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氧基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶
[1051] 根据以上方案，以与前述2-(5’-(5”-(吗啉基氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶相似的方式合成2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氧基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪
唑-2’-基)吡啶。用于第一步骤的亲核体为2-二甲氨基-乙醇。分离到为黄棕色固体的最终
产物2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氧基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
唑-2’-基)吡啶。用于第一步骤的亲核体为2-二甲氨基-乙醇。分离到为黄棕色固体的最终
产物2-(5’-(5”-(2”’-(二甲氨基)乙氧基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶。
[1052] 1H NMR(400MHz，CD3OD+TFA)δ3.00，s，6H，N(CH3)2；3.70，t(J＝4.9Hz)，2H，NCH2；4.5，t(J＝4.9Hz)，2H，OCH2；7.30，dd(J＝2.35，6.60Hz)，1H；7.40，d(J＝1.95Hz)，1H；7.60，宽的m，1H；7.74，d(J＝8.99Hz)，1H；8.00-8.20，m，3H；8.4，d(J＝7.82Hz)，1H；8.56，宽的s，
1H；8.80，宽的m，1H。
1H；8.80，宽的m，1H。
[1053] 细胞毒性和辐射防护结果
[1054] C50＝145.6
[1055] PF＝17.6
[1056] DMFm＝1.88
[1057] DMF10＝1.50
[1058] 实施例45：2-(5’-(5”-(四氢哒嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成
[1059] (A)2-硝基-5-(四氢-哒嗪-1-基)-苯胺的制备：
[1060]
[1061] 在氮气下在115-120℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(2.36g，13.6mmol)、六氢-哒嗪的盐酸盐(5.0g，41mmol)和无水碳酸钾(11.3g，82mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的混合
物3天。通过NMR分析样品表明了起始材料的完全转化。将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水(200ml)中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗
涤并在过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以
提供2-硝基-5-(四氢-哒嗪-1-基)-苯胺(1.9g，62.5％)。将粗产物不经进一步纯化用于下
一步骤。
物3天。通过NMR分析样品表明了起始材料的完全转化。将所得的混合物冷却至室温，倒入冷
水(200ml)中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗
涤并在过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以
提供2-硝基-5-(四氢-哒嗪-1-基)-苯胺(1.9g，62.5％)。将粗产物不经进一步纯化用于下
一步骤。
[1062] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.8(m，4H)；3.1(m，2H)；3.5(m，2H)；6.37(dd，1H)；6.41(d，1H)；7.95(d，1H)。
[1063] (B)2-硝基-4-[5-(四氢-哒嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯胺的制备：
[1064]
[1065] (i)氢化
[1066] 在氮气下，向2-硝基-5-(四氢-哒嗪-1-基)-苯胺(1.6g，7.2mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.20g)。抽空所得混合物，并在氢气气氛(气囊)下
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.9g，7.9mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含4-氨基-3-
硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.9g，7.9mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。
[1067] (ii)偶联反应
[1068] 在氮气下在80-90℃下加热从步骤(i)所得的浆料36h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中3％，50ml)处理所得的紫色油，剧烈混合并保持
在4℃下过夜。由于没有适当沉淀(仅底部处的少量增稠的半固体)，倒出溶液并单独地蒸发
两个部分(增稠的半固体和含水部分)以去除水。然后将所得的粘稠液体与无水EtOH
(5x100mL)共蒸发以通过共沸去除残留的水。两个部分都包含产物。半固体部分更为干净，
而含水部分提供1.7g，但是它不是那么干净。总的粗收率为83.3％。将粗产物不经进一步纯
化用于下一步骤。
在4℃下过夜。由于没有适当沉淀(仅底部处的少量增稠的半固体)，倒出溶液并单独地蒸发
两个部分(增稠的半固体和含水部分)以去除水。然后将所得的粘稠液体与无水EtOH
(5x100mL)共蒸发以通过共沸去除残留的水。两个部分都包含产物。半固体部分更为干净，
而含水部分提供1.7g，但是它不是那么干净。总的粗收率为83.3％。将粗产物不经进一步纯
化用于下一步骤。
[1069] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.6(m，4H)；2.8(m，2H)；3.0(m，2H)；7.02，(d，1H)；7.08，(d，1H)；7.8，(dd，1H)；7.9，(宽的，1H)，8.08(dd，1H)；8.5(d，1H)。
[1070] (C)2-(5’-(5”-(四氢哒嗪-1嗪’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[1071]
[1072] (i)氢化
[1073] 在氮气下向粗制2-硝基-4-[5-(四氢-哒嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯胺(1.99g，5.9mmol)的2∶1乙酸乙酯/甲醇(150ml)溶液中加入5％的钯碳(240mg)并先抽空混
合物且然后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲
醇洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为紫色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
合物且然后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲
醇洗涤，并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为紫色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于
下一步骤。
[1074] (ii)偶联反应
[1075] 将粗制二胺(如上制备)溶解在甲醇(125ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(12mL)中的甲醇钠(0.85mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶
(884mg，8.5mmol)溶液。向该总的混合物中加入乙酸(1.2ml，21mmol)。
(884mg，8.5mmol)溶液。向该总的混合物中加入乙酸(1.2ml，21mmol)。
[1076] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。用5％氨水溶液(30ml)处理所得的栗色残留物，在5℃下温育一天。接着，倒出水层，并通过
倾析用水充分洗涤残留物。将所得的残留物与无水乙醇共蒸发以去除水并在乙腈中浆化过
夜。倒出乙腈并干燥所得的半固体。这产生了为深红色半固体但是不纯的产物1g(43.4％粗
收率)。
倾析用水充分洗涤残留物。将所得的残留物与无水乙醇共蒸发以去除水并在乙腈中浆化过
夜。倒出乙腈并干燥所得的半固体。这产生了为深红色半固体但是不纯的产物1g(43.4％粗
收率)。
[1077] 然后将0.4g的该材料预吸收到1.2g的用甲醇中的1％三乙胺预处理的硅胶中。然后将其装载到2x10cm的硅胶柱上(用二氯甲烷中的20％甲醇+1％三乙胺平衡)，用二氯甲烷
中的20％甲醇(+1％三乙胺)至100％甲醇(+1％三乙胺)并最后用甲醇中的10％甲醇氨梯度
洗脱。产物主要被甲醇中的10％甲醇氨洗脱。经去除溶剂获得约240mg的产物。
中的20％甲醇(+1％三乙胺)至100％甲醇(+1％三乙胺)并最后用甲醇中的10％甲醇氨梯度
洗脱。产物主要被甲醇中的10％甲醇氨洗脱。经去除溶剂获得约240mg的产物。
[1078] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.8(m，4H)；3.15(m，2H)；3.4(m，2H)；6.68(m，1H)；6.72(未拆分，1H)；7.3-7.4(m，2H)；7.8(m，1H)；7.9(m，2H)，8.25(m，1H)；8.3(d，1H)，8.7(d，1H)。
[1079] 实施例46：2-(5’-(5”-(2”’，2”’-二甲基肼基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成
[1080] (A)5-(N′，N′-二甲基-肼基)-2-硝基-苯胺的制备：
[1081]
[1082] 在氮气下在125℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(20g，116mmol)、N，N-二甲基-肼(44mL，580mmol)和无水碳酸钾(17.6g，128mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(50ml)中的混合物3天。样品
的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水
(400ml)中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗
涤，然后在过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥
以提供为黄色固体的5-(N′，N′-二甲基-肼基)-2-硝基-苯胺(10.7g，47％收率)。将粗产物
不经进一步纯化用于下一步骤。
的NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水
(400ml)中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的棕色沉淀物，用水充分洗
涤，然后在过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥
以提供为黄色固体的5-(N′，N′-二甲基-肼基)-2-硝基-苯胺(10.7g，47％收率)。将粗产物
不经进一步纯化用于下一步骤。
[1083] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.0(s，6H)；5.7，(d，1H)；6.1，(dd，1H)；7.95，(d，1H)。
[1084] (B)4-[5-(N′，N′-二甲基-肼基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-硝基-苯胺的制备
[1085]
[1086] (i)氢化
[1087] 在氮气下，向5-(N′，N′-二甲基-肼基)-2-硝基-苯胺(1.56g，8.0mmol)的1∶1乙酸/乙醇(100ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.20g)。抽空所得混合物，并接着在氢气气氛
(气囊)下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含
4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(2.0g，8.0mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。还
原产物似乎是不稳定的-快速变黑。
(气囊)下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气氛下包含
4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(2.0g，8.0mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联步骤。还
原产物似乎是不稳定的-快速变黑。
[1088] (ii)偶联反应
[1089] 在氮气下在80-90℃下加热从步骤(i)所得的浆料72h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中3％，60ml)处理所得的紫色油，剧烈混合并保
持在4℃下过夜。倒出上清液体并用水再次洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的
水。
持在4℃下过夜。倒出上清液体并用水再次洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的
水。
[1090] 将所得的固体在醚(100mL)中浆化过夜并过滤，提供1.9g棕色固体(76％粗收率)。
[1091] 将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
[1092] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.0(s，6H)；6.7，(d，1H)；7.08，(d，1H)；7.3，(d，1H)；7.7，(s，1H)，8.1(dd，1H)；8.65(d，1H)。
[1093] (C)2-(5’-(5”-(2”’，2”’-二甲基肼基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成
[1094]
[1095] (i)氢化
[1096] 向粗制2-硝基-4-[5-(四氢-哒嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯胺(1.0g，3.2mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(100ml)溶液中加入5％的钯碳(200mg)并先抽空混合物且然
后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于下一步
骤。
后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于下一步
骤。
[1097] (ii)偶联反应
[1098] 将粗制二胺(如上制备)溶解在甲醇(50ml)中。向该溶液中加入已在40℃下在氮气下用甲醇(5mL)中的甲醇钠(0.48mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(499mg，
4.8mmol)溶液。向该总的混合物中加入乙酸(0.67ml，12mmol)。
4.8mmol)溶液。向该总的混合物中加入乙酸(0.67ml，12mmol)。
[1099] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。用5％氨水溶液(20ml)处理所得的深红棕色残留物，在5℃下温育一天。未形成固体，但是在
容器的底部分离到为粘稠油的粗产物。接着，倒出水层，并通过倾析用水充分洗涤残留物。
蒸发所得的残留物以去除水，并与乙腈一起搅拌所得的深红色膜以提供粗制固体0.5g
(42％粗收率)。在用乙酸乙酯中的1％三乙胺平衡的2x9硅胶柱上对0.25g的该固体进行色
谱法，用乙酸乙酯中的1-10％甲醇洗脱。分离到为深红棕色固体的产物65mg。
容器的底部分离到为粘稠油的粗产物。接着，倒出水层，并通过倾析用水充分洗涤残留物。
蒸发所得的残留物以去除水，并与乙腈一起搅拌所得的深红色膜以提供粗制固体0.5g
(42％粗收率)。在用乙酸乙酯中的1％三乙胺平衡的2x9硅胶柱上对0.25g的该固体进行色
谱法，用乙酸乙酯中的1-10％甲醇洗脱。分离到为深红棕色固体的产物65mg。
[1100] 1H MR(400MHz，CD3OD)δ3.0(s，6H)；6.9(m，2H)；7.44(m，2H)；7.7(未拆分d，1H)；7.9(m，2H)；8.26(m，2H)，8.68(d，1H)。
[1101] 细胞毒性和辐射防护结果
[1102] C50＝74.6
[1103] PF＝27.9
[1104] DMFm＝1.71
[1105] DMF10＝1.29
[1106] 实施例47：5-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[1107]
[1108] 向5-氟吡啶-2-甲腈(200mg，1.64mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1M，1.7ml，0.1eq)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热溶液100min。然后加入2-氨基-4-(5’-(4”-甲基
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(277mg，0.86mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙酸
(0.19ml，3.3mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流过夜。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH8。搅拌40min
后，离心浅棕色的悬浮液并去除上清液。然后用水(3x5ml)处理固体，接下来用乙腈(4x3ml)
处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体以提供棕色的玻璃样固体
(270mg)。然后将该材料溶解在甲醇(2ml)中，并应用到硅胶柱(silica cartridge)(KP-
Sil25g)上并用甲醇洗脱以提供为无光浅黄色粉末的5-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-
1”'-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(235mg，64％)，mp196-199℃。
哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(277mg，0.86mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙酸
(0.19ml，3.3mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流过夜。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH8。搅拌40min
后，离心浅棕色的悬浮液并去除上清液。然后用水(3x5ml)处理固体，接下来用乙腈(4x3ml)
处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体以提供棕色的玻璃样固体
(270mg)。然后将该材料溶解在甲醇(2ml)中，并应用到硅胶柱(silica cartridge)(KP-
Sil25g)上并用甲醇洗脱以提供为无光浅黄色粉末的5-氟-2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-
1”'-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(235mg，64％)，mp196-199℃。
[1109] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.69，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.5Hz)，2H，NCH2；
7.32，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.90，ddd(J＝3.0，8.5，8.5Hz)，1H，H4；8.02，dd(J＝0.5，8.5Hz)，1H，H7’；8.14，dd(J＝1.8，
8.8Hz)，1H，H6’；8.46，dd(J＝4.0，8.5Hz)，1H，H3；8.53，dd(J＝0.5，1.5Hz)，1H，H4’；8.74，d(J＝3.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；
54.6，C3”’/5”’；102.5，C4”；115.0，116.3，116.8(重叠)，C4’，C6”，C7’，C7”；122.9，C6’；
124.0，C5’；124.2，d(3JCF＝5Hz)，C3；125.0，d(2JCF＝19Hz)，C4；134.1，C7a”；138.8，C3a’或C3a”；139.0，d(2JCF＝25Hz)，C6；140.3，C3a”或C3a’；141.5，C7a’；145.0，C2；148.5，C5”；
152.7，153.1，C2’，C2”；161.4，d(1JCF＝258Hz)，C5。MS(ESI+ve)m/z428(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z428.19934，C24H23FN7需要428.19935(Δ＝0.0ppm)。
7.32，d(J＝1.5Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；
7.90，ddd(J＝3.0，8.5，8.5Hz)，1H，H4；8.02，dd(J＝0.5，8.5Hz)，1H，H7’；8.14，dd(J＝1.8，
8.8Hz)，1H，H6’；8.46，dd(J＝4.0，8.5Hz)，1H，H3；8.53，dd(J＝0.5，1.5Hz)，1H，H4’；8.74，d(J＝3.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.3，C2”’/6”’；
54.6，C3”’/5”’；102.5，C4”；115.0，116.3，116.8(重叠)，C4’，C6”，C7’，C7”；122.9，C6’；
124.0，C5’；124.2，d(3JCF＝5Hz)，C3；125.0，d(2JCF＝19Hz)，C4；134.1，C7a”；138.8，C3a’或C3a”；139.0，d(2JCF＝25Hz)，C6；140.3，C3a”或C3a’；141.5，C7a’；145.0，C2；148.5，C5”；
152.7，153.1，C2’，C2”；161.4，d(1JCF＝258Hz)，C5。MS(ESI+ve)m/z428(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z428.19934，C24H23FN7需要428.19935(Δ＝0.0ppm)。
[1110] 细胞毒性和辐射防护结果
[1111] C50＝537.5
[1112] PF＝40.0
[1113] DMFm＝2.46
[1114] DMF10＝2.20
[1115] 实施例48：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
[1116]
[1117] 向4-三氟甲基-2-吡啶甲腈(262mg，1.52mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1M，1.5ml，0.1eq)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热溶液105min。然后加入2-氨基-4-(5’-
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(295mg，0.92mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙
酸(0.18ml，3.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH8。搅拌油性沉
淀物40min以提供易碎的浅棕色悬浮液，将其离心并去除上清液。然后用水(3x8ml)处理固
体，接下来用乙腈(3x4ml)处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体
以提供暗黄色粉末(358mg)。将一部分该材料(250mg)溶解在甲醇(1-2ml)中，并应用到硅胶
柱(KP-Sil25g)上并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)
苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-(三氟甲基)吡啶(236mg，77％)，mp203-208℃。
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(295mg，0.92mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙
酸(0.18ml，3.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH8。搅拌油性沉
淀物40min以提供易碎的浅棕色悬浮液，将其离心并去除上清液。然后用水(3x8ml)处理固
体，接下来用乙腈(3x4ml)处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥残余固体
以提供暗黄色粉末(358mg)。将一部分该材料(250mg)溶解在甲醇(1-2ml)中，并应用到硅胶
柱(KP-Sil25g)上并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)
苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-(三氟甲基)吡啶(236mg，77％)，mp203-208℃。
[1118] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.01，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.35，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.96，d(J＝13.6Hz)，2H，NCH2；
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.5，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
7.88，m，1H，H5；8.01，dd(J＝0.6，8.6Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝2.5，8.8Hz)，1H，H6’；8.52，m，1H，H4’；8.66，s，1H，H3；9.05，d(J＝4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ
43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；115.4，116.4，116.8，117.1，C4’，C6”，C7’，C7”；118.0，121.2，C3，C5；123.4，C6’；124.1，q(1JCF＝273Hz)，4-F3C；124.9，C5’；134.6，C7a139.2，C3a’或C3a140.3，d(2JCF＝34Hz)，C4；140.5，C3a”或C3a’；141.4，C7a’；148.5，C5”；150.2，C2；152.2，C6；152.7，152.9，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m\z478(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19599，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝0.3ppm)。
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.5，9.2Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝8.8Hz)，1H，H7”；
7.88，m，1H，H5；8.01，dd(J＝0.6，8.6Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝2.5，8.8Hz)，1H，H6’；8.52，m，1H，H4’；8.66，s，1H，H3；9.05，d(J＝4.8Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ
43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；115.4，116.4，116.8，117.1，C4’，C6”，C7’，C7”；118.0，121.2，C3，C5；123.4，C6’；124.1，q(1JCF＝273Hz)，4-F3C；124.9，C5’；134.6，C7a139.2，C3a’或C3a140.3，d(2JCF＝34Hz)，C4；140.5，C3a”或C3a’；141.4，C7a’；148.5，C5”；150.2，C2；152.2，C6；152.7，152.9，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m\z478(MH+，
100％)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19599，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝0.3ppm)。
[1119] 细胞毒性和辐射防护结果
[1120] C50＝23.3
[1121] PF＝63.8
[1122] DMFm＝2.75
[1123] DMF10＝2.58
[1124] 实施例49：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-(三氟甲基)吡啶的制备
[1125]
[1126] 向5-(三氟甲基)吡啶-2-甲腈(261mg，1.52mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1M，1.5ml，0.15mmol)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热溶液90min。然后加入2-氨基-4-(5’-
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(295mg，0.92mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙
酸(0.18ml，3.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH9，产生沉积在
玻璃表面上的油性固体。去除含水液体并用水(10ml)处理材料，剧烈刮擦直到获得易碎的
固体。搅拌40min后，离心悬浮液并去除上清液。然后用水(2x8ml)处理固体，接下来用乙腈
(2x5ml)处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥固体以提供暗黄色粉末
(328mg)。将一部分该材料(250mg)溶解在甲醇(3-4ml)中，并应用到硅胶柱(KP-Sil25g)上
并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)-5-(三氟甲基)吡啶(228mg，68％)，mp320℃(分解)。
(4”-甲基哌嗪-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(295mg，0.92mmol)在无水甲醇(15ml)和冰乙
酸(0.18ml，3.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发
器去除溶剂，将残留物溶解在水(10ml)中并用稀释的氨溶液(3.0M)碱化至pH9，产生沉积在
玻璃表面上的油性固体。去除含水液体并用水(10ml)处理材料，剧烈刮擦直到获得易碎的
固体。搅拌40min后，离心悬浮液并去除上清液。然后用水(2x8ml)处理固体，接下来用乙腈
(2x5ml)处理固体，处理之间离心并去除上清液。在真空下干燥固体以提供暗黄色粉末
(328mg)。将一部分该材料(250mg)溶解在甲醇(3-4ml)中，并应用到硅胶柱(KP-Sil25g)上
并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)
苯并咪唑-2’-基)-5-(三氟甲基)吡啶(228mg，68％)，mp320℃(分解)。
[1127] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+5滴d-TFA)δ3.00，s，3H，4”’-MeN；3.21，t(J＝12.0Hz)，2H，NCH2；3.34，m(obs)，NCH2；3.68，d(J＝12.4Hz)，2H，NCH2；3.97，d(J＝12.8Hz)，2H，NCH2；
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
8.02，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.38，dd(J＝1.6，8.4Hz)，
1H，H4；8.53，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.56，d(J＝8.4Hz)，1H，H3；9.11，s，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；
115.3，116.4，116.8，117.2，C4’，C6”，C7’，C7”；122.4，C3；123.4，C6’；124.8，q(1JCF＝
2
271Hz)，5-CF3；125.1，C5’；127.9，q( JCF＝33Hz)，C5；134.8，C7a”；135.7，C4；139.4，140.5，C3a’，C3a”；141.5，C7a’；147.5，C6；148.5，C5”；152.0，152.5，152.9，C2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z478(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19601，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝
0.1ppm)。
7.32，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.41，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H6”；7.73，d(J＝9.2Hz)，1H，H7”；
8.02，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.09，dd(J＝1.8，8.6Hz)，1H，H6’；8.38，dd(J＝1.6，8.4Hz)，
1H，H4；8.53，d(J＝1.2Hz)，1H，H4’；8.56，d(J＝8.4Hz)，1H，H3；9.11，s，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ43.6，4”’-MeN；49.4，C2”’/6”’；54.7，C3”’/5”’；102.7，C4”；
115.3，116.4，116.8，117.2，C4’，C6”，C7’，C7”；122.4，C3；123.4，C6’；124.8，q(1JCF＝
2
271Hz)，5-CF3；125.1，C5’；127.9，q( JCF＝33Hz)，C5；134.8，C7a”；135.7，C4；139.4，140.5，C3a’，C3a”；141.5，C7a’；147.5，C6；148.5，C5”；152.0，152.5，152.9，C2，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z478(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z478.19601，C25H23F3N7需要478.19615(Δ＝
0.1ppm)。
[1128] 细胞毒性和辐射防护结果
[1129] C50＝12.2
[1130] PF＝33.1
[1131] DMFm＝2.38
[1132] DMF10＝2.21
[1133] 实施例50：2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶的制备
[1134]
[1135] 向4-甲基吡啶-2-甲腈(135mg，1.14mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1M，1.1ml，0.11mmol)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热溶液110min。加入2-氨基-4-(5’-(4”-羟基
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸(0.12ml，
2.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶
剂，并将残留物溶解在水(9ml)中并用3M氨溶液碱化至pH8-9。加入额外的水(～10ml)并用
正丁醇(20ml)萃取油性悬浮液。用水(20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供棕色油。用乙腈
(2ml)处理该油并搅拌40min以提供易碎的橄榄色固体，用乙腈(2x2ml)进一步捣碎该固体。
伴随加热将固体溶解在甲醇(3ml)中并应用到硅胶柱(Reveleris12g)上并用乙酸乙酯/甲
醇梯度洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶(155mg，61％)，mp204-209℃。
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸(0.12ml，
2.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶
剂，并将残留物溶解在水(9ml)中并用3M氨溶液碱化至pH8-9。加入额外的水(～10ml)并用
正丁醇(20ml)萃取油性悬浮液。用水(20ml)洗涤丁醇萃取物并蒸发以提供棕色油。用乙腈
(2ml)处理该油并搅拌40min以提供易碎的橄榄色固体，用乙腈(2x2ml)进一步捣碎该固体。
伴随加热将固体溶解在甲醇(3ml)中并应用到硅胶柱(Reveleris12g)上并用乙酸乙酯/甲
醇梯度洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯
并咪唑-2’-基)-4-甲基吡啶(155mg，61％)，mp204-209℃。
[1136] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.00，m，2H，H3”'/H5”'；2.25，m，2H，H3”’/5”’；2.58，s，3H，4-Me；3.61，m，2H，H2”’/6”’；3.91，m，2H，H2”’/6”’；4.09，tt(J＝3.5，
7.0Hz)，1H，H4”’；7.58，dq(J＝5.0，0.7Hz)，1H，H5；7.74，dd(J＝2.2，8.8Hz)，1H，H6”；7.92，d(J＝8.5Hz)，1H，H7”；7.99，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；8.07，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.27，m，2H，H3，H6’；8.64，dd(J＝0.5，1.5Hz)，1H，H4’；8.73，d(J＝5.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ21.1，4-Me；34.8，C3”’/5”’；49.7，C2”’/6”’；68.0，C4”’；
101.0，C4”；115.1，115.5，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；121.5，C5’；122.6，123.4，
126.9，C3，C5，C6’；130.9，C7a”；136.9，C3a”；140.0，C3a’；141.6，C7a’；148.0，C2；149.9，
150.1，C4，C5”；150.4，C6；150.9，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20844，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.0ppm)。
7.0Hz)，1H，H4”’；7.58，dq(J＝5.0，0.7Hz)，1H，H5；7.74，dd(J＝2.2，8.8Hz)，1H，H6”；7.92，d(J＝8.5Hz)，1H，H7”；7.99，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；8.07，dd(J＝0.8，8.8Hz)，1H，H7’；8.27，m，2H，H3，H6’；8.64，dd(J＝0.5，1.5Hz)，1H，H4’；8.73，d(J＝5.0Hz)，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ21.1，4-Me；34.8，C3”’/5”’；49.7，C2”’/6”’；68.0，C4”’；
101.0，C4”；115.1，115.5，116.9，117.6，C4’，C6”，C7’，C7”；121.5，C5’；122.6，123.4，
126.9，C3，C5，C6’；130.9，C7a”；136.9，C3a”；140.0，C3a’；141.6，C7a’；148.0，C2；149.9，
150.1，C4，C5”；150.4，C6；150.9，154.3，C2’，C2”。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20844，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.0ppm)。
[1137] 细胞毒性和辐射防护结果
[1138] C50＝134.3
[1139] PF＝23.5
[1140] DMFm＝1.79
[1141] DMF10＝1.33
[1142] 实施例51：2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶的制备
[1143]
[1144] 向5-甲基吡啶-2-甲腈(135mg，1.14mmol)中加入甲醇钠的甲醇溶液(0.1M，1.1ml，0.11mmol)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热溶液110min。加入2-氨基-4-(5’-(4”-羟基
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸(0.12ml，
2.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶
剂，并将残留物溶解在水(10ml)中并用3M氨溶液碱化至pH8-9。搅拌混合物40min，产生易碎
灰色固体的均一悬浮液，将其离心并去除上清液。用水(10ml)处理残留物，然后用乙腈
(3x2ml)处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。将残余固体溶解在甲醇(2ml)中并应
用到硅胶柱(Reveleris12g)上并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌
啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶(112mg，44％)，mp208-213℃。
哌啶-1”-基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(0.60mmol)在无水甲醇(10ml)和冰乙酸(0.12ml，
2.1mmol)中的溶液并使混合物在氮气下温和地回流19h。冷却后，通过旋转蒸发器去除溶
剂，并将残留物溶解在水(10ml)中并用3M氨溶液碱化至pH8-9。搅拌混合物40min，产生易碎
灰色固体的均一悬浮液，将其离心并去除上清液。用水(10ml)处理残留物，然后用乙腈
(3x2ml)处理残留物，每次处理后离心并去除上清液。将残余固体溶解在甲醇(2ml)中并应
用到硅胶柱(Reveleris12g)上并用甲醇洗脱以提供为黄色粉末的2-(5’-(5”-(4”’-羟基哌
啶-1”’-基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)-5-甲基吡啶(112mg，44％)，mp208-213℃。
[1145] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ2.00，m，2H，H3”’/H5”’；2.24，m，2H，H3”’/5”’；2.51，s，3H，5-Me；3.60，m，2H，H2”’/6”’；3.91，m，2H，H2”’/6”’；4.09，tt(J＝3.5，
7.0Hz)，1H，H4”’；7.72，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.91，d(J＝8.5Hz)，1H，H7”；7.97，m，
2H，H4，H4”；8.06，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.28，m，2H，H3，H6’；8.62，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；
8.75，m，1H，H6.13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ18.4，5-Me；34.9，C3”’/5”’；49.7，C2”’/6”’；68.0，C4”’；100.9，C4”；115.0，115.4，116.7，117.5，C4’，C6”，C7’，C7”；121.2，C5’；122.2，122.4，C3，C6’；130.7，C7a”；136.5，C5；136.8，C3a”；138.4，C4；139.9，C3a’；
141.5，C7a’；145.5，C2；150.0，C5”；150.8，C2’或C2”；151.0，C6；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20846，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝
0.1ppm)。
7.0Hz)，1H，H4”’；7.72，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.91，d(J＝8.5Hz)，1H，H7”；7.97，m，
2H，H4，H4”；8.06，d(J＝8.8Hz)，1H，H7’；8.28，m，2H，H3，H6’；8.62，d(J＝1.5Hz)，1H，H4’；
8.75，m，1H，H6.13C nmr(125MHz，d4-MeOH+5滴HOAc)δ18.4，5-Me；34.9，C3”’/5”’；49.7，C2”’/6”’；68.0，C4”’；100.9，C4”；115.0，115.4，116.7，117.5，C4’，C6”，C7’，C7”；121.2，C5’；122.2，122.4，C3，C6’；130.7，C7a”；136.5，C5；136.8，C3a”；138.4，C4；139.9，C3a’；
141.5，C7a’；145.5，C2；150.0，C5”；150.8，C2’或C2”；151.0，C6；154.3，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z425(MH+，100％)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20846，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝
0.1ppm)。
[1146] 细胞毒性和辐射防护结果
[1147] C50＝123.9
[1148] PF＝58.7
[1149] DMFm＝2.07
[1150] DMF10＝1.90
[1151] 实施例52：2-(5’-(5”-(顺式-2”’，6”’-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[1152] (A)5-(顺式-2’，6’-二甲基吗啉基)-2-硝基苯胺的制备
[1153]
[1154] 向顺式-2，6-二甲基吗啉(4.15g，36.0mmol，1.8eq)的无水N，N-二甲基乙酰胺(35ml)溶液中加入碳酸钾(2.94g，21.2mmol，1.05eq)，接下来加入5-氯-2-硝基苯胺
(3.44g，19.9mmol)并在120℃的油浴中在氮气下加热混合物46h。然后将反应混合物冷却至
室温，倒入水(200ml)中并搅拌1h。过滤悬浮液并用水(3x30ml)、然后乙醚(2x20ml)小心地
洗涤收集到的固体，然后在真空下经P2O5干燥以提供为浅赭色粉末的5-(顺式-2’，6’-二甲
基吗啉基)-2-硝基苯胺(3.67g，73％)。
(3.44g，19.9mmol)并在120℃的油浴中在氮气下加热混合物46h。然后将反应混合物冷却至
室温，倒入水(200ml)中并搅拌1h。过滤悬浮液并用水(3x30ml)、然后乙醚(2x20ml)小心地
洗涤收集到的固体，然后在真空下经P2O5干燥以提供为浅赭色粉末的5-(顺式-2’，6’-二甲
基吗啉基)-2-硝基苯胺(3.67g，73％)。
[1155] 1H nmr1(400MHz，CDCl3)δ1.26，d(J＝6.4Hz)，6H，2’，6’-二Me；2.56，dd(J＝10.8，12.4Hz)，2H，H3’/5’；3.58，m，2H，H3’/5’；3.72，m，2H，H2’/6’；5.94，d(J＝2.8Hz)，1H，H6；
6.14，br，2H，1-NH2；6.27，dd(J＝2.8，9.6Hz)，1H，H4；8.02，d(J＝9.6Hz)，1H，H3。
6.14，br，2H，1-NH2；6.27，dd(J＝2.8，9.6Hz)，1H，H4；8.02，d(J＝9.6Hz)，1H，H3。
[1156] 参考文献10：WO02/20500A2。
[1157] (B)4-(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺的制备
[1158]
[1159] (i)氢化
[1160] 向5-(顺式-2’，6’-二甲基吗啉基)-2-硝基苯胺(1.26g，5.03mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(75ml)溶液中加入5％的钯碳(0.24g)并在氢气气氛下搅拌反应混合物25h。然后通
过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以提
供粗制2-氨基-4-(顺式-2’，6’-二甲基吗啉基)苯胺(1.08g，97％)，其直接用于下一步骤。
过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合并的滤液和洗涤液以提
供粗制2-氨基-4-(顺式-2’，6’-二甲基吗啉基)苯胺(1.08g，97％)，其直接用于下一步骤。
[1161] (ii)偶联反应
[1162] 使粗制2-氨基-4-(顺式-2’，6’-二甲基吗啉基)苯胺(1.08g，4.9mmol，以上在(i)中制备的)和4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(7)(1.27g，5.2mmol)在氮气下在无水
乙醇(25ml)和冰乙酸(12.5ml)中回流19h。将反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器去除
溶剂，并将残留物悬浮在水(100ml)中并用浓氨溶液碱化至～pH11。搅拌2-3h后，形成细的
红色沉淀物，收集该沉淀物(por3烧结物(por3sinter))，用水小心地洗涤，然后在真空下经
P2O5干燥过夜，以提供为深红色粉末的4-(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-
基)-2-硝基苯胺(1.62g，90％)，mp147℃(分解)。
乙醇(25ml)和冰乙酸(12.5ml)中回流19h。将反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器去除
溶剂，并将残留物悬浮在水(100ml)中并用浓氨溶液碱化至～pH11。搅拌2-3h后，形成细的
红色沉淀物，收集该沉淀物(por3烧结物(por3sinter))，用水小心地洗涤，然后在真空下经
P2O5干燥过夜，以提供为深红色粉末的4-(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-
基)-2-硝基苯胺(1.62g，90％)，mp147℃(分解)。
[1163] 1H nmr(400MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.26，d(J＝6.4Hz)，6H，2”，6”-diMe；2.54，dd(J＝11.2，11.6Hz)，2H，H3”/5”；3.62，d(J＝10.8Hz)，2H，H3”/5”；3.86，m，2H，H2”/6”；7.21，d(J＝2.0Hz)，1H，H4’；7.23，d(J＝9.2Hz)，1H，H6；7.37，dd(J＝2.0，9.2Hz)，1H，H6’；7.62，d13
(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.96，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.92，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。C nmr(100MHz，d4-MeOH+15滴HOAc)δ19.2，2”，6”-二Me；56.4，C3”/5”；73.0，C2”/6”；99.6，C4’；
113.1，C4；115.3，117.0，121.2，126.4，C3，C6，C6’和C7’；129.1，C2；132.0，C3a’或C7a’；
133.5，C5；135.8，C7a’或C3a’；148.9，149.1，150.7，C1，C2’和C5’。MS(ESI+ve)m/z735(M2H+，+
6％)，368(MH，100)。HRMS(ESI+ve)m/z368.17163，C19H22N5O3需要368.17172(Δ＝0.2ppm)。
(J＝9.2Hz)，1H，H7’；7.96，dd(J＝2.2，9.0Hz)，1H，H5；8.92，d(J＝2.4Hz)，1H，H3。C nmr(100MHz，d4-MeOH+15滴HOAc)δ19.2，2”，6”-二Me；56.4，C3”/5”；73.0，C2”/6”；99.6，C4’；
113.1，C4；115.3，117.0，121.2，126.4，C3，C6，C6’和C7’；129.1，C2；132.0，C3a’或C7a’；
133.5，C5；135.8，C7a’或C3a’；148.9，149.1，150.7，C1，C2’和C5’。MS(ESI+ve)m/z735(M2H+，+
6％)，368(MH，100)。HRMS(ESI+ve)m/z368.17163，C19H22N5O3需要368.17172(Δ＝0.2ppm)。
[1164] (C)2-(5’-(5”-(顺式-2”’，6”’-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的制备
[1165]
[1166] (i)氢化
[1167] 向5-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-基)-2-硝基苯胺(0.38g，1.03mmol)的4∶1乙酸乙酯/甲醇(40ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并在氢气气氛下搅拌
反应混合物21h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合
并的滤液和洗涤液以提供粗制2-氨基-4-(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-
基)苯胺(350mg，100％)，其直接用于下一步骤。
反应混合物21h。然后通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤滤出的固体，并真空浓缩合
并的滤液和洗涤液以提供粗制2-氨基-4-(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-
基)苯胺(350mg，100％)，其直接用于下一步骤。
[1168] (ii)偶联反应
[1169] 用甲醇钠的甲醇溶液(0.07M，2.9ml，0.20mmol)处理2-氰基吡啶(207mg，1.99mmol)并在氮气下在40-45℃的油浴中加热2h。然后停止加热并然后加入2-氨基-4-
(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(350mg，1.03mmol)在无水甲醇
(15ml)和冰乙酸(0.23ml，4.0mmol)中的溶液，并使混合物在氮气下温和地回流19h。将反应
混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(3.0M，15ml)处理残留物
并搅拌1h。离心褐色悬浮液，去除上清液，并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(3x3ml)
处理残留物，处理之间离心并去除上清液。将残留物溶解在甲醇(～3ml)中并应用到硅胶柱
(32x170mm)上并用4∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱以提供为橙色玻璃样固体的2-(5’-(5”-(顺
式-2”’，6”’-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(246mg，56％)，mp195-
197℃。
(5’-(顺式-2”，6”-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2’-基)苯胺(350mg，1.03mmol)在无水甲醇
(15ml)和冰乙酸(0.23ml，4.0mmol)中的溶液，并使混合物在氮气下温和地回流19h。将反应
混合物冷却至室温，通过旋转蒸发器去除溶剂并用稀释的氨溶液(3.0M，15ml)处理残留物
并搅拌1h。离心褐色悬浮液，去除上清液，并用水(2x10ml)处理残留物，然后用乙腈(3x3ml)
处理残留物，处理之间离心并去除上清液。将残留物溶解在甲醇(～3ml)中并应用到硅胶柱
(32x170mm)上并用4∶1的乙酸乙酯/甲醇洗脱以提供为橙色玻璃样固体的2-(5’-(5”-(顺
式-2”’，6”’-二甲基吗啉基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶(246mg，56％)，mp195-
197℃。
[1170] 1H nmr(500MHz，d4-MeOH+4滴d-TFA)δ1.27，d(J＝6.5Hz)，6H，2”’，6”’-diMe；2.52，dd(J＝10.5，12.0Hz)，2H，H3”’/5”’；3.64，app.d(J＝10.5Hz)，2H，H3”’/5”’；3.86，m，2H，H2”’/6”’；7.23，d(J＝2.0Hz)，1H，H4”；7.40，dd(J＝2.5，9.0Hz)，1H，H6”；7.65，ddd(J＝1.0，4.5，7.5Hz)，1H，H5；7.69，d(J＝9.0Hz)，1H，H7”；8.03，d(J＝9.0Hz)，1H，H7’；8.11，m，
2H，H4，H6’；8.40，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.51，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.85，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ19.2，2”’/6”’-Me；56.6，C3”’/5”’；72.9，C2”’/6”’；99.9，C4”；115.1，115.7，116.3，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.1，C5’；122.6，122.8，C3和C6’；
126.1，C5；131.2，C7a”；137.2，C3a’，C3a”或C7a’；138.3，C4；140.2，141.6，C3a’，C3a”或C7a’；148.5，150.0，C2，C5”和C2’或C2”；150.7，C6；151.0，C2，C5”和C2’或C2”；154.2，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z849(M2H+7％)，397(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20831，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.3ppm)。
2H，H4，H6’；8.40，br d(J＝8.0Hz)，1H，H3；8.51，d(J＝1.0Hz)，1H，H4’；8.85，m，1H，H6。13C nmr(125MHz，d4-MeOH+4滴HOAc)δ19.2，2”’/6”’-Me；56.6，C3”’/5”’；72.9，C2”’/6”’；99.9，C4”；115.1，115.7，116.3，116.9，C4’，C6”，C7’，C7”；122.1，C5’；122.6，122.8，C3和C6’；
126.1，C5；131.2，C7a”；137.2，C3a’，C3a”或C7a’；138.3，C4；140.2，141.6，C3a’，C3a”或C7a’；148.5，150.0，C2，C5”和C2’或C2”；150.7，C6；151.0，C2，C5”和C2’或C2”；154.2，C2”或C2’。MS(ESI+ve)m/z849(M2H+7％)，397(MH+，100)。HRMS(ESI+ve)m/z425.20831，C25H25N6O需要425.20844(Δ＝0.3ppm)。
[1171] 细胞毒性和辐射防护结果
[1172] C50＝133.5
[1173] PF＝55.9
[1174] DMFm＝1.75
[1175] DMF10＝1.40
[1176] 实施例53：2-(5’-(5”-(4”’-甲基哌嗪-1”’-基)-1H-吲哚-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成：
[1177] (A)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚的合成
[1178]
[1179] 将250mL的圆底烧瓶装载上6-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(4g，11.4mmol)、Cs2CO3(7.4g，22.8mmol)、Pd2dba3(0.104g，0.114mmol)、RuPHOS(0.106g，0.23mmol)、甲苯
(150mL)、N-甲基哌嗪(1.9mL，17.2mol)，抽空并用氮气吹扫。接着在100℃下加热反应烧瓶，
持续该周末。在该点的分析表明大多数的起始材料已转化成产物。冷却至室温后，用EtOAc
(150mL)稀释溶液，并通过硅藻土垫过滤，用额外的EtOAc(150mL)洗涤并蒸发。在硅胶上对
所得的油进行色谱法以提供为粘稠的棕色油的产物(其经静置而结晶)，3.1g，(73.8％收
率)。
(150mL)、N-甲基哌嗪(1.9mL，17.2mol)，抽空并用氮气吹扫。接着在100℃下加热反应烧瓶，
持续该周末。在该点的分析表明大多数的起始材料已转化成产物。冷却至室温后，用EtOAc
(150mL)稀释溶液，并通过硅藻土垫过滤，用额外的EtOAc(150mL)洗涤并蒸发。在硅胶上对
所得的油进行色谱法以提供为粘稠的棕色油的产物(其经静置而结晶)，3.1g，(73.8％收
率)。
[1180] 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.7(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.33(d，1H)，7.16(d，2H)，6.9(dd，1H)，6.5(dd，1H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.33(s，3H)，2.3(s，3H)。
[1181] (B)6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三丁基甲锡烷基-1H-吲哚的合成
[1182]
[1183] 将6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚(3.43g，9.3mmol)先充分干燥且然后溶解在无水THF(50mL)中并冷却至-70℃。接着，逐滴加入nBuLi(己烷中2.5M，
5mL，12.5mmol)，维持相同的内部温度。在-70℃下搅拌混合物并向该混合物中逐滴加入
15mL THF中的三丁基氯化锡(3.4mL，12.5mmol)。在该温度下搅拌1小时后，将反应混合物升
至室温并搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，用EtOAc(150mL)萃取并用水(5x100mL)反
复洗涤萃取物。用MgSO4干燥有机层，蒸发以提供粗产物，7.8g。接着在硅胶上对该粗产物进
行色谱法以分离为褐色粘性油的产物(仍污染有一些三丁基锡杂质)4.7g(77％收率)。
5mL，12.5mmol)，维持相同的内部温度。在-70℃下搅拌混合物并向该混合物中逐滴加入
15mL THF中的三丁基氯化锡(3.4mL，12.5mmol)。在该温度下搅拌1小时后，将反应混合物升
至室温并搅拌过夜。通过加入水(50mL)猝灭反应，用EtOAc(150mL)萃取并用水(5x100mL)反
复洗涤萃取物。用MgSO4干燥有机层，蒸发以提供粗产物，7.8g。接着在硅胶上对该粗产物进
行色谱法以分离为褐色粘性油的产物(仍污染有一些三丁基锡杂质)4.7g(77％收率)。
[1184] 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.5(d，2H)，7.3(m，1H)，7.13(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.65(s，1H)，3.2(m，4H)，2.56(m，4H)，2.3(s，3H)，2.28(s，3H)，1.5(m，6H)，1.3(m，6H)，1.1(m，6H)，0.85(m，9H)。
[1185] (C)4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-硝基-苯胺的合成
[1186]
[1187] 将DMF(50mL)中的6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-2-三丁基甲锡烷基-1H-吲哚(粗品)(5.0g，7.6mmol)和4-溴-2-硝基苯胺(2.05g，9.5mmol)放入RB烧瓶中，接
下来抽空并用氮气吹扫。加入Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)并在氮气下加热至100℃，过夜。
这段时间后的分析表明所有的起始材料已被消耗。处理是通过用EtOAc(200ml)稀释并用饱
和NH4Cl(5x50ml)反复洗涤。粗品NMR光谱是复杂的，归因于产物的氮原子处于不同的氧化
态。通过色谱法(16cm x6cm硅胶柱，用二氯甲烷至二氯甲烷中的10％甲醇梯度洗脱)纯化粗
品，并将所有的相关部分集中在一起(橙色的粘稠油)3.0g，不经进一步纯化或尝试指定化
学位移就直接进行下一步骤。
下来抽空并用氮气吹扫。加入Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)并在氮气下加热至100℃，过夜。
这段时间后的分析表明所有的起始材料已被消耗。处理是通过用EtOAc(200ml)稀释并用饱
和NH4Cl(5x50ml)反复洗涤。粗品NMR光谱是复杂的，归因于产物的氮原子处于不同的氧化
态。通过色谱法(16cm x6cm硅胶柱，用二氯甲烷至二氯甲烷中的10％甲醇梯度洗脱)纯化粗
品，并将所有的相关部分集中在一起(橙色的粘稠油)3.0g，不经进一步纯化或尝试指定化
学位移就直接进行下一步骤。
[1188] (D)6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑的合成
[1189]
[1190] 将4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-硝基-苯胺(0.5g，0.99mmol)溶解在7∶3的MeOH/HOAc(100ml)中，并在5％钯碳(100mg)的存在下氢化过
夜。然后通过硅藻土过滤溶液，用甲醇(50ml)洗涤并蒸发。将所得的二胺溶解在甲醇(20ml)
中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(2mL)中的甲醇钠(0.15mmol)处理1.5小时
(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(254mg，15mmol)溶液。向该混合物中加入乙酸(0.21ml，
3.8mmol)。在氮气下在80℃下加热该混合物，过夜，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶
剂。接着，用5％氨水溶液处理残留物，在5℃下温育一天，倒出水层，用水充分洗涤。分离所
得的浅褐色固体，并用醚洗涤以提供产物150mg(15％收率)。该材料虽不是完全纯的，但可
进行下一步骤。
夜。然后通过硅藻土过滤溶液，用甲醇(50ml)洗涤并蒸发。将所得的二胺溶解在甲醇(20ml)
中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(2mL)中的甲醇钠(0.15mmol)处理1.5小时
(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(254mg，15mmol)溶液。向该混合物中加入乙酸(0.21ml，
3.8mmol)。在氮气下在80℃下加热该混合物，过夜，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶
剂。接着，用5％氨水溶液处理残留物，在5℃下温育一天，倒出水层，用水充分洗涤。分离所
得的浅褐色固体，并用醚洗涤以提供产物150mg(15％收率)。该材料虽不是完全纯的，但可
进行下一步骤。
[1191] 1H NMR(CD3OD，400MHz)：(由于较低的纯度，峰的指定和强度是近似的)δ8.6(未拆分，1H)，8.2(d，1H)，7.9(m，2H)，7.8(未拆分，1H)，7.65(m，3H)，7.4(m，1H)，7.3(d，1H)，7.2(m，1H)，7.1(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.5，(s，1H)，2.9(m，4H)，2.5(m，4H)，2.4(s，3H)，2.3(s，
3H)。
3H)。
[1192] (E)2-(5’-(5”-(4”'-甲基哌嗪-1”’-基)-1H-吲哚-2″-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成：
[1193]
[1194] 将粗制6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-2-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑(0.5g，0.9mmol)溶解在甲醇(100ml)中，并向其中加入Mg屑(1.2g)。在超
声波浴中超声该混合物，持续3x90分钟。将所得的浆料蒸发以去除大部分溶剂并溶解在二
氯甲烷(250mL)中。用饱和的NH4Cl反复洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。由于乳液的形成，回
收是差的(100mg)，该乳液的色谱法(用9∶1的二氯甲烷∶甲醇氨预处理的硅胶柱，4cm x2cm：
用二氯甲烷中的10％甲醇至二氯甲烷中的20％甲醇且然后是甲醇梯度洗脱产物)产生20mg
约80-90％纯的产物(5％收率)。
声波浴中超声该混合物，持续3x90分钟。将所得的浆料蒸发以去除大部分溶剂并溶解在二
氯甲烷(250mL)中。用饱和的NH4Cl反复洗涤有机萃取物，干燥并蒸发。由于乳液的形成，回
收是差的(100mg)，该乳液的色谱法(用9∶1的二氯甲烷∶甲醇氨预处理的硅胶柱，4cm x2cm：
用二氯甲烷中的10％甲醇至二氯甲烷中的20％甲醇且然后是甲醇梯度洗脱产物)产生20mg
约80-90％纯的产物(5％收率)。
[1195] 1H NMR(CD3OD+TFA，400MHz)：δ8.9(未拆分d，1H)，8.4(d，1H)，8.3(m，1H)，8.2(未拆分，1H)，8.1(m，2H)，7.9(m，1H)，7.8(m，1H)，7.7(m，1H)，7.5(m，1H)，7.0，(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，2H)，3.1(m，2H)，2.9(m，2H)2.9(s，3H)。
[1196] 细胞毒性和辐射防护结果
[1197] C50＝34.1
[1198] PF＝4.9
[1199] DMFm＝1.30
[1200] DMF10＝1.21
[1201] 实施例54：2-(5’-(5”-(3”’-羟乙基-1”’-甲氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成
[1202] (A)2-[(3-氨基-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇的制备
[1203]
[1204] 在氮气下在125℃下搅拌5-氯-2-硝基苯胺(5g，29mmol)、2-甲氨基-乙醇(7mL，87mmol)和无水碳酸钾(5.3g，38mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物1天。样品的
NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水(30ml)
中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分洗涤，然后在
过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为
黄色固体的2-[(3-氨基-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇(5.4g，88％收率)并不经进一步
纯化用于下一步骤。
NMR分析表明了起始材料的完全转化。然后将所得的混合物冷却至室温，倒入冷水(30ml)
中，剧烈搅拌并在4℃下温育过夜。通过过滤收集所得的黄色沉淀物，用水充分洗涤，然后在
过滤漏斗上干燥。然后将该沉淀物在乙醚中浆化，过滤，用额外的乙醚洗涤，干燥以提供为
黄色固体的2-[(3-氨基-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇(5.4g，88％收率)并不经进一步
纯化用于下一步骤。
[1205] 1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.75，(d，1H)；7.2(宽的s，2H)；6.2，(d，1H)；5.95，(s，1H)；4.75(粗品t，1H)；3.55(m，2H)；3.4(m，2H)；2.95(s，3H)-包括NH2和OH质子。
[1206] (B)[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基-丙基-胺的制备：
[1207]
[1208] (i)氢化
[1209] 在氮气下，向2-[(3-氨基-4-硝基-苯基)-甲基-氨基]-乙醇(1.0g，4.7mmol)的1∶1乙酸/乙醇(60ml)溶液中加入5％的活性炭上的钯(0.075g)。抽空所得的混合物，并接着在
氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气
氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.1g，4.5mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌一天。然后，通过硅藻土将反应混合物直接过滤到氮气气
氛下包含4-氨基-3-硝基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(1.1g，4.5mmol)的圆底烧瓶中并进行偶联
步骤。
[1210] (ii)偶联反应
[1211] 在氮气下在80℃下加热从步骤(i)所得的浆料24h，然后冷却至室温并通过旋转蒸发器去除溶剂。用稀释的氨水溶液(水中5％，50ml)处理所得的深色油，剧烈混合并保持在4
℃下过夜。倒出上清液体并用水再次洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的水。
℃下过夜。倒出上清液体并用水再次洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的水。
[1212] 将所得的黑色固体在醚(100mL)中浆化过夜并过滤，提供为1.0g黑紫色固体的产物(66％粗收率)。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤。
[1213] 1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.6(s，1H)；8.05，(d，1H)；7.65(宽的s，2H)；7.3，(未拆分，1H)；7.0，(d，1H)；6.65(未拆分s，1H)；6.6(未拆分s，1H)；4.6(宽的，1H)；3.55(粗品t，2H)；3.3(未拆分-与H2O，2H重叠)；2.95(s，3H)-包括NH2和OH质子。
[1214] (C)2-(5’-(5”-(3”’-羟乙基-1”’-甲氨基)苯并咪唑-2”-基)苯并咪唑-2’-基)吡啶的合成
[1215]
[1216] (i)氢化
[1217] 向粗制[2-(4-氨基-3-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-甲基-丙基-胺(0.5g，1.5mmol)的3∶1乙酸乙酯/甲醇(60ml)溶液中加入5％的钯碳(100mg)并先抽空混合物且然
后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于下一步
骤。
后在氢气气氛(气囊)下在室温下搅拌1天。接着通过硅藻土过滤反应混合物，用甲醇洗涤，
并浓缩合并的滤液和洗涤液以提供为深棕色油的粗制二胺，其不经任何纯化而用于下一步
骤。
[1218] (ii)偶联反应
[1219] 将粗制二胺(如上制备)溶解在甲醇(20ml)中。向该溶液中加入已在氮气下在40℃下用甲醇(2.2mL)中的甲醇钠(0.23mmol)处理1小时(刚刚加入之前)的2-氰基吡啶(238mg，
2.3mmol)溶液。接着向该总的混合物中加入乙酸(0.33ml，5.8mmol)。
2.3mmol)溶液。接着向该总的混合物中加入乙酸(0.33ml，5.8mmol)。
[1220] 在氮气下在80℃下加热该混合物1天，接下来冷却至室温，并在减压下去除溶剂。用5％氨水溶液(20ml)处理所得的深红色油，在5℃下温育一天。倒出上清液体并用水再次
洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的水。在3天内将所得的固体在乙腈(50mL)中
浆化并过滤以提供为棕色粉末的粗产物270mg(48.2％粗收率)。在用9∶1的二氯甲烷∶甲醇
氨预处理的2cm x9cm硅胶柱上对130mg的该产物进行色谱法。用二氯甲烷中的10％乙醇至
二氯甲烷中的50％乙醇梯度洗脱产物。分离到为红棕色固体的产物30mg。
洗涤沉淀的固体并倒出，并通过蒸发去除残余的水。在3天内将所得的固体在乙腈(50mL)中
浆化并过滤以提供为棕色粉末的粗产物270mg(48.2％粗收率)。在用9∶1的二氯甲烷∶甲醇
氨预处理的2cm x9cm硅胶柱上对130mg的该产物进行色谱法。用二氯甲烷中的10％乙醇至
二氯甲烷中的50％乙醇梯度洗脱产物。分离到为红棕色固体的产物30mg。
[1221] 1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.62(拆分差d，1H)；8.2(m，2H)；7.82(t，1H)；7.8(d，1H)；7.65(d，1H)；7.4，(m，2H)；7.0，(d，1H)；6.8(s，1H)；3.6(t，2H)；3.4(t，2H)；2.95(s，3H)；
[1222] 细胞毒性和辐射防护结果
[1223] C50＝94.3
[1224] PF＝20.2
[1225] DMFm＝1.87
[1226] DMF10＝1.15
[1227] 实施例55：对小鼠舌口腔粘膜的局部辐射保护
[1228] 小鼠
[1229] 近亲交配的C3H/Neu系的小鼠来源于Medical Faculty Carl Gustav Carus，Dresden，Germany的繁殖集落。在指定的无病原条件下喂饲并圈养这些动物。住处在湿度
(30-50％)和温度(21℃-24℃)的控制条件下。自动光程序调节12/12-小时的亮/暗节奏，在
6am至6pm开灯。小鼠被关在3号Macrolon笼中的锯末垫上，最多每笼10只。随时提供标准小
鼠饮食(Altromin1326，Altrogge)和来自标准有机玻璃饮水瓶的过滤的城市自来水。
(30-50％)和温度(21℃-24℃)的控制条件下。自动光程序调节12/12-小时的亮/暗节奏，在
6am至6pm开灯。小鼠被关在3号Macrolon笼中的锯末垫上，最多每笼10只。随时提供标准小
鼠饮食(Altromin1326，Altrogge)和来自标准有机玻璃饮水瓶的过滤的城市自来水。
[1230] 辐射
[1231] 用来自以20毫安的管电流运行的Darpac150-MC设备(Forward Raytech Ltd，Swinburne，UK)的25kV x射线辐射小鼠舌下表面中部的3mm x3mm区域，产生每分钟3.78Gy
的剂量率和15cm的焦点-皮肤距离。将麻醉的小鼠(戊巴比妥钠；60mg每kg)以仰卧位布置在
预热的铝块(大约35℃)的中心圆柱形孔(直径25mm)内。通过使用镊子引导舌穿过块状物顶
部中的孔(直径3mm)，并用双边粘胶带将舌的上表面固定到块状物的外表面。通过聚苯乙烯
楔形物支撑头部以避免对舌底部的牵拉和由此所致的缺氧。瞄准仪为具有居中定位在舌的
下表面上的3x3mm2窗口的1mm厚的铝板。用10-20Gy范围内的5种不同剂量辐射各10只小鼠
的组。
的剂量率和15cm的焦点-皮肤距离。将麻醉的小鼠(戊巴比妥钠；60mg每kg)以仰卧位布置在
预热的铝块(大约35℃)的中心圆柱形孔(直径25mm)内。通过使用镊子引导舌穿过块状物顶
部中的孔(直径3mm)，并用双边粘胶带将舌的上表面固定到块状物的外表面。通过聚苯乙烯
楔形物支撑头部以避免对舌底部的牵拉和由此所致的缺氧。瞄准仪为具有居中定位在舌的
下表面上的3x3mm2窗口的1mm厚的铝板。用10-20Gy范围内的5种不同剂量辐射各10只小鼠
的组。
[1232] 预辐射处理
[1233] 辐射前一小时，使用位移微量吸液管(displacement micropipette)将10微升的制剂施用到麻醉过的小鼠的舌的下表面。三十分钟后，施用第二10微升等分部分的制剂并
在三十分钟后辐射小鼠。
在三十分钟后辐射小鼠。
[1234] 局部制剂
[1235] 用Poloxamer407凝胶(BASF Lutrol F127)的水溶液和/或丙二醇中的羟丙基纤维素(大约平均MW80,000；Aldrich分类编号435007)溶液并用水和/或丙二醇稀释丙二醇或水
中的合适药物的储存溶液，产生两种制剂中的一种：
中的合适药物的储存溶液，产生两种制剂中的一种：
[1236] 制剂1-凝胶，其包含20％Poloxamer407中的10或30mM药物和水中的30％丙二醇中的1％羟丙基纤维素，以及
[1237] 制剂2-液体，其包含丙二醇中的10、30或60mM药物，包含最终浓度1％的羟丙基纤维素。
[1238] 制剂3-液体，其包含水中的30mM药物，包含最终浓度2％的羟丙基纤维素。
[1239] 计分和数据分析
[1240] 在辐射后的不同时间，每天测定麻醉过的小鼠的舌的下表面。所使用的量子终点(quantal endpoint)是相应于汇合性粘膜炎(confluent mucositis)RTOG/EORTC级别3的
粘膜溃疡。示例性附图中绘制的数据是至少连续2天对粘膜溃疡的终点计分的一组10只小
鼠的百分比。用单一参数的S形关系产生辐射剂量效应曲线(逻辑函数
)，使用Prism5.0曲线拟合程序产生ED50值，该值对应于某组中50％的小鼠到达粘膜溃疡终
点的内插辐射剂量。
粘膜溃疡。示例性附图中绘制的数据是至少连续2天对粘膜溃疡的终点计分的一组10只小
鼠的百分比。用单一参数的S形关系产生辐射剂量效应曲线(逻辑函数
)，使用Prism5.0曲线拟合程序产生ED50值，该值对应于某组中50％的小鼠到达粘膜溃疡终
点的内插辐射剂量。
[1241] 图3-7中示出了结果。
[1242] 实施例56-静脉内注射2PH对小鼠空肠的辐射保护
[1243] 在5组小鼠中，在用剂量率0.73Gy/min的137Csγ-射线(GammaCell40辐射器，Nordion International Inc.，Canada)全身辐射(多达19Gy)前2小时，通过静脉(尾静脉)
注射对C3H/HeJ小鼠施用2PH(乙酸盐缓冲盐水中的30mM溶液；pH5，150mg/kg)。辐射3天14小
时后无痛处死小鼠并切除空肠。从每只小鼠取下五段1cm的空肠部分并用微孔胶带绑在一
起，然后在中性缓冲的福尔马林中固定。然后对样品进行石蜡包埋，切片并用苏木精-曙红
染色。对由于存活的隐窝产克隆细胞的增殖产生的致密染色的菌落(＞10个细胞)计数并基
于每圆周的菌落计分。
注射对C3H/HeJ小鼠施用2PH(乙酸盐缓冲盐水中的30mM溶液；pH5，150mg/kg)。辐射3天14小
时后无痛处死小鼠并切除空肠。从每只小鼠取下五段1cm的空肠部分并用微孔胶带绑在一
起，然后在中性缓冲的福尔马林中固定。然后对样品进行石蜡包埋，切片并用苏木精-曙红
染色。对由于存活的隐窝产克隆细胞的增殖产生的致密染色的菌落(＞10个细胞)计数并基
于每圆周的菌落计分。
[1244] 图8示出了与只有辐射的对照相比，对于2PH-处理的小鼠的再增隐窝产克隆细胞的存活曲线。将两个实验组中的每一组的数据拟合到表达式：
[1245]
[1246] 其中：
[1247] No是每圆周的产克隆细胞的初始数目，
[1248] N(D)是D Gy的辐射剂量后每圆周存活的产克隆细胞的数目，
[1249] S是每个隐窝的产克隆细胞的数目，且
[1250] α是对应于致命事件的辐射剂量的倒数。
[1251] 通过曲线拟合获得的α的值为：
[1252] α对照＝0.529+/-0.048Gy-1
[1253] α2PH＝0.431+/-0.039Gy-1(p＜0.0001)
[1254] 这两个值产生1.23+/-0.15的剂量变更因子。
[1255] 实施例57-皮下M2PB对小鼠空肠的辐射保护
[1256] 通过将3.6g的HPCD溶解在9.3mL的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中制备2-羟丙基-β-环糊精(HPCD，Sigma-Aldrich，典型MW1540)媒介物溶液，产生30％v/w的溶液。通过将约30mg的
M2PB(MW396.45)溶解在2mL的HPCD媒介物溶液中制备M2PB/HPCD储存溶液，这导致高度水溶
性络合物的形成。在345nm下，在45％MeOH0.1％TFA中适当稀释后，使用消光系数4x108M-
1cm-1测量M2PB的浓度。将M2PB/HPCD储液在HPCD媒介物中稀释至8.75mg/mL(22mM)以产生最
终的M2PB/HPCD制剂，在肩胛骨之间(颈的后部)对小鼠皮下注射体积为8x10-3ml/g体重的该
制剂。
M2PB(MW396.45)溶解在2mL的HPCD媒介物溶液中制备M2PB/HPCD储存溶液，这导致高度水溶
性络合物的形成。在345nm下，在45％MeOH0.1％TFA中适当稀释后，使用消光系数4x108M-
1cm-1测量M2PB的浓度。将M2PB/HPCD储液在HPCD媒介物中稀释至8.75mg/mL(22mM)以产生最
终的M2PB/HPCD制剂，在肩胛骨之间(颈的后部)对小鼠皮下注射体积为8x10-3ml/g体重的该
制剂。
[1257] 随后的辐射和分析如对于实施例56所描述的。
[1258] 图9中示出了结果。使用例如聚乙二醇(MW400)中的甲基醇溶蛋白(methylproamine)、2PH或M2PB溶液的皮下施用，在皮下注射部位没有在使用空肠模型的相
似实验中观察到的局部反应或毒性的迹象。
似实验中观察到的局部反应或毒性的迹象。
[1259] 参考文献
[1260] 1.Waselenko，J.K.，MacVittie，T.J.，Blakely，W.F.，Pesik，N.，Wiley，A.L.，Dickerson，W.E.，Tsu，H.，Confer，D.L.，Coleman，C.N.，Seed，T.，Lowry，P.，Armitage，J.O.和Dainiak，N.，Medical management of the acute radiation syndrome：
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