发明背景

功能性肠紊乱(Functional bowel disorders)涉及胃肠(G1)道器官内 动力和分泌异常，其特征为腹部不适/疼痛。肠胃病学家在′Rome II criteria′中概括了这些病症的诊断标准。根据这些标准，这些病症均 为常见病症，它们包括但不限于功能性消化不良、过敏性肠综合征 (IBS)、胃食管反流症(GERD)和非霉烂性反流症(NERD)，以及慢性 便秘(包括结肠无力、自发性假梗阻)。GERD极为普遍，它通常与非 心脏性胸痛有关，可用抗酸药(acid-suppressing)和促动力药治疗。IBS 的特征在于存在便秘和/或腹泻复发，它们可能与气胀/肿胀和腹部不 适/疼痛有关(Thompson，W.G.and Heaton，K.W.Gastroenterology 1980， 79，283-288)。IBS疼痛发作与大便的频次和/或形式改变有关，可通 过排便缓解。IBS是极为流行的病症，有10-15％群体不同程度地患 有该病(Saito，Y.A.；Schoenfeld，P.；and Locke，G.R.Am.J. Gastroenterol.2002，97，1910-1915)。该疼痛可用平滑肌松驰剂和抗 抑郁药治疗(Jackson，J.L.；O′Malley，P.G.；Tomkins，G.；Balden，E.； Santoro，J.；and Kroenke，K.；Am.J.Med.2000，108，65-72；Jailwala，J.； Imperiale，T.F.；and Kroenke，K.；Ann.Intern.Med.2000，733：136-147； Akehurst，R.and Kaltenthaler，E.Gut 2001，48，272-282；Poynard，T.； Regimbeau，C；and Benhamou，Y.；Aliment Pharmacol.Ther.2001，15， 355-361)。可用阿洛司群治疗严重腹泻为主的IBS，用替加色罗治疗 便秘为主的IBS。功能性消化不良是膳食使症状加重的上G1道病症， 它与过早饱食感、恶心和呕吐有关。尽管其病因尚未明确，但促动 力药可缓解IBS症状。在某些患者中，GERD/NERD、功能性消化不 良和IBS之间的症状存在部分交叉。治疗功能性肠紊乱例如IBS的 效果差，并且涉及副作用。例如，FDA批准阿洛司群用于风险管理 项目，因为它与严重有害事件、缺血性结肠炎增加有关。尚无有效 缓解功能性肠紊乱的疼痛的治疗方法。

除功能性紊乱外，炎性肠道疾病(IBD)是常见疾病，它们包括溃 疡性结肠炎(UC)和局限性回肠炎(CD)。尽管CD可能与遗传因素有 关，但CD和UC的病因均未知。

UC是特征为发炎和溃疡的弥散性结肠粘膜病，它与腹泻和腹部 绞痛有关。粘膜炎症可从直肠区域最终发展到整个大肠。CD是最常 涉及末端小肠和结肠的透壁炎症。该炎症可造成各种复杂的溃疡， 在严重的病例中，造成透壁瘢痕形成和慢性炎症。感染和免疫功能 失调均可引起疾病发作。IBD的疗法包括皮质类固醇、免疫抑制剂(硫 唑嘌呤、巯基嘌呤和甲氨蝶呤)和对氨基水杨酸盐(5-ASA)。这些疗法 通过模拟皮质激素或未知机理的作用参于抑制免疫系统。口服用皮 质类固醇与严重副作用相关，而免疫抑制剂和对氨基水杨酸盐仅适 度有效。Infliximab(嵌合单克隆抗肿瘤坏死因子抗体)可有效治疗 CD，但是，其用途与抗体存在有关，抗体降低其效能。尚无定向治 疗与炎性肠道疾病有关的动力和分泌异常或痛觉的方法。

已鉴定出称为激肽原(prokineticin)1(PK1)和激肽原2(PK2)的富 含半胱氨酸的蛋白质，以及具有PK活性的变体、片断和分子。证实 这些蛋白质收缩胃肠平滑肌(Li，M.；Bullock，CM.；Knauer，DJ.；Ehlert， F.J.；and Zhou，Q.Y.，Mol.Pharmacol.2001，59，692-698)和抑制进食 (Negri，L.；Lattanzi，R.；Giannini，E.；De Felice，M.；Colucci，A.and Melchiorri，P.Brit.J.Pharmacol.2004，142，181-191)。PK1和PK2同 时作用于PK1和PK2受体，并允许这些有关PK的富含C末端半胱 氨酸区域中的结构有限改变。例如嵌合PK(其中PK1和PK2的富含 半胱氨酸域在二者之间交换)和含插入其C末端域的21残基的PK2 的剪接变体保留活性(Bullock，CM；Li J.D.；Zhou，Q.Y.；Mol. Pharmacol.2004，65(3)，582-8)。PK变体与初级感觉神经元受体结合， 导致外周伤害性感受器(nociceptors)对热和机械性刺激强烈致敏 (Mollay，C；Weschelberger，C；Mignogna，G.；Negri，L；Melchiorri，P.； Barra，D.；Kreil，G.；Eur.J.Pharmacol.1999，374，189-196；Negri，L； Lattanzi，R.；Giannini，E.；Metere，A.；Colucci，M.；Barra，D.；Kreil，G.； Melchiorri，P.；Brit.J.Pharmacol.2002，137(8)，1147-54)。

专利申请PCT/US2004/087054A2通过给予有效改变一个或多个 胃酸分泌标记的量的prokineticin受体拮抗剂提供调节胃酸或胃蛋白 酶原分泌的方法。

PK1诱发来自内分泌腺的毛细管内皮细胞增殖、迁移和穿孔。PK mRNA的表达限于类固醇生成(steroidogenic)腺体、卵巢、睾丸、肾 上腺和胎盘(LeCouter，J.；Kowalski，J.；Foster，J.；Hass，P.，Zhang，Z.； Dillard-Telm，L，Frantz，G.，Rangell，L；DeGuzman，L；Keller，G.A.； Peale，F.；Gurney，A.；Hillan，KJ.；Ferrara，N.Nature 2001，412(6850)， 877-84)。在2002年，PK1受体的鉴定为调节内分泌腺中血管发生提 供了新的分子基础(Masuda，Y.；Takatsu，Y.；Terao，Y.；Kumano，S.； Ishibashi，Y.；Suenaga，M.；Abe，M.；Fukusumi，S.；Watanabe，T.； Shintani，Y.；Yamada，T.；Hinuma，S.；Inatomi，N.；Ohtaki，T.；Onda，H.； Fujino，M.；Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，293(1)，396-402； LeCouter，J.；Lin，R.；Ferrara，N.；Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2002，67，217-21)。例如，用腺病毒将PK1递送至小鼠睾丸，导致有 效血管发生反应(LeCouter，J.；Lin，R.；Tejada，M.；Frantz，G.；Peale，F.； Hillan，KJ.；Ferrara，N.Proc.Natl.Acad.Sci USA.2003，100，2685-90)。 近来，证实PK1 mRNA在结肠直肠的正常粘膜中非正常表达，而在 结肠直肠癌细胞中检测出(Goi，T.；Fujioka，M.；Satoh，Y.；Tabata，S.； Koneri，K.；Nagano，H.；Hirono，Y.；Katayama，K.；Hirose，K.and Yamaguchi.，Cancer Res.2004，64，1906-1910)。

激肽原1受体拮抗剂可有效治疗和预防各种哺乳动物的疾病状 态，例如与IBS和IBD有关的内脏疼痛。另外，PK1受体拮抗剂还 可有效治疗GERD或其它形式的分泌性腹泻。另外，PK1受体拮抗 剂还可有效治疗大肠和生殖器官中的特异性癌(cancer-specific)血管发 生因子。

本发明的目的是提供激肽原1受体拮抗剂。本发明的另一个目 的是提供治疗或缓解激肽原1受体介导的病症的方法。本发明的再 一个目的是提供含用作激肽原1受体拮抗剂的本发明化合物的有效 药用组合物。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物和药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基或杂环基；条件是A1不是 哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；和其中 不是氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6 烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、 二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6 烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰 基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6 烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；

L1是被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的-(CH2)r-或- CH2CH2X(CH2)s-：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当 A1是氢，则r大于或等于4；

r是1-5的整数；

s是1-3的整数；

X是O或S；

D是-P-A2；其中如果A2是氢，则P是-(CH2)4-6-，而如果A2不 是氢，则P是-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；

A2是氢；苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxalyl)；不是未取代的吡 啶-2-基的杂芳基；C3-8环烷基；或在间位和对位上被独立选自以下的 1-3个取代基任选取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6 烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6 烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、 硝基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、 二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基； 其中苯并二氧杂环戊烯基、杂芳基和C3-8环烷基被独立选自以下的1- 3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、 卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基 羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6 烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基； 条件是A2的取代基至多两个是芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合的C3-6 环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1是 NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；被芳基(C1-6) 烷氧基或苯基取代的苯基；或在间位被氰基取代的苯基； 和另外的条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢时，则A2不是被甲氧基取代 的苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-CH2-，则A2不是在间位上被 三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-(CH2)2-，则A2不是4- 甲氧基-苯基；

W是N或C(Rw)；其中Rw是H或C1-2烷基；

L2是选自以下的二价基团：

通过其氮原子与式(I)三嗪环连接的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡 咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH2)0-2-取代；

-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；以便当C5-7环烷基是环己基时，则Q与相 对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v-；其中u是1-3的整数；和其中v是1-4的整数； 条件是当X1是直接键，W是C(Rw)，则u是1和v是2-4；

-X2-(CH2)0-4-；

-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；

-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不是氢，且m是 0；

-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；

-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；

和

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；以便当X1是直接键，W是C(Rw)时，则Rx 是氢；

其中X1是-NH-、O、S或直接键，以便当W是N时，则X1不是O；

X2是-CH＝CH-：

X3是O、S、NH或C＝O；

Rx、Ry和Rz独立是H或C1-4烷基；

且条件是在任何情况下，L2的长度不超过7个原子；

另外的条件是当L2是-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，则Rw是氢；

Q是-(O)mN(Ra)-G；m是0或1；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基，其中不为 氢的Ra和Rd的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟 基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4 烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的 5元-8元单环；

Rb是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C2-6烷氧基羰基或氰 基；或Rb和Rc与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的5元-8 元单环；

Rc是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、金刚 烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基 或杂环基；其中C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基被独立选自以下 的1-3个取代基任选取代：羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂 芳基和杂环基；和其中Rc的任何含芳基或杂芳基的取代基被独立选 自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟 代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨 基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基 氨基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、 C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基 和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单环，所述 环任选含有1-2个O或S环杂原子，和所述环被氧代任选取代； 条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc，或Rc 和Rd之间。

附图简述

图1为激肽原-1配体制剂混合物的MALDI-TOF分析。该混合 物包含4C末端残基剪截产物(MW＝9172)和全长激肽原-1配体(MW＝ 9668)。

图2为累积浓度-反应曲线，由对固定在Ussing型离子通量室中 暴露于PK1的大鼠回肠组织中的激肽原1(PK1)肽产生反应的短路电 流(Isc)生成。

图3为通过式(I)化合物2抑制PK1引起的lsc增加。

图4为通过式(I)化合物17抑制PK1引起的lsc增加。

图5为通过式(I)化合物58抑制PK1引起的lsc增加。

发明详述

本文中使用的以下术语应具有以下含意：

″Ca-b″(其中a和b是整数)是指含a-b个(包括a和b)碳原子的基 团。例如，C1-3代表含1、2或3个碳原子的基团。

与取代基有关的术语“独立”表示当可能存在一个以上的这种 取代基时，此类取代基彼此可相同或不同。因此，标明数目的碳原 子(例如C1-8)应独立表示烷基或环烷基部分中的碳原子数目，或表示 较大取代基的烷基部分，其中烷基作为其前缀词根出现。

除另有说明外，在本文中无论单独或作为取代基的一部分使用 的“烷基”是指具有1-8个或该范围内任何数目碳原子的直链和支链 碳链。术语“烷氧基”是指-O烷基取代基，其中烷基定义同上。同 样，术语“链烯基”和“炔基”是指具有2-8个或该范围内任何数目 碳原子的直链和支链碳链，其中链烯基链具有至少一个双键，炔基 链具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可在碳原子上被取代。在具 有多个烷基例如(C1-6烷基)2氨基-的取代基中，二烷基氨基的C1-6烷基 可相同或不同。

“卤代烷基”是指通过除去母体烷基上的1个氢原子衍生的饱 和支链或直链烷基；母体烷基链含有1-8个碳原子，其中的1或多个 氢原子被卤素原子取代，包括所有氢原子被卤素取代。优选的卤代 烷基包括三氟甲基取代的烷基和全氟烷基；更优选的氟代烷基包括 三氟甲基。

“卤代烷氧基”是指由卤代烷基衍生的与氧原子连接的基团， 该氧原子具有一个与母体结构连接的开放的价键。

术语“环烷基”是指具有3-20个碳原子成员(优选3-14个碳原 子成员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。此类环的实例包括但 不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术 语环烷基包括与苯环稠合的环烷基(苯并稠合的环烷基)、与5元或6 元杂芳环(含一个O、S或N，和任选另一个氮)稠合形成的杂芳基稠 合的环烷基。

术语“杂环基”是指其中1-4个成员是氮的5元-10元非芳环， 或其中0、1或2个成员是氮且高达2个成员是氧或硫的5元-10元 非芳环，其中任选该环含0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括与 苯环稠合的杂环基(苯并稠合的杂环基)；与5元或6元杂芳环(含一 个O、S或N，和任选另一个氮)、5元-7元环烷基或环烯基、5元-7 元杂环基(定义同上，但不能选择另一个稠合环)稠合的杂环基，或与 连接环烷基、环烯基或杂环基环的碳稠合形成螺环部分的杂环基。 对于本发明化合物，形成杂环基的环碳原子被完全饱和。本发明其 它化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基还包括形成双 环的杂桥环。优选的部分饱和的杂环基可具有1-2个双键。不认为此 类化合物是完全的芳族化合物，它们不称为杂芳基化合物。杂环基 的实例包括但不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯 啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、 哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。

术语“芳基”是指具有6个环碳原子的不饱和的芳族单环，或 具有10-14个环碳原子的芳族多环。此类芳环的实例包括但不限于 苯基、萘基或蒽基。优选的实施本发明的芳基是苯基和萘基。

术语“杂芳基”是指5元或6元芳环，其中该环含有碳原子， 并具有至少一个环杂原子。适宜的杂原子包括氮、氧或硫。在5元 环的情况下，杂芳环含有一个氮、氧或硫原子，另外，还可含至多3 个另外的氮。在6元环的情况下，杂芳环可含有1-3个氮原子。对于 其中具有3个氮的6元环的情况，至多2个氮原子相邻。术语杂芳 基包括与苯环稠合的杂芳环(苯并稠合的杂芳基)；与5元或6元杂芳 环(含一个O、S或N，和任选另一个氮)、5元-7元环烷基或5元-7 元杂环(定义同上，但不能选择另一个稠合环)稠合的杂芳环。杂芳基 的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基包括吲哚基、异 吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪 唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、 苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。

术语“芳基烷基”表示被芳基(例如苄基、苯乙基)取代的烷基。 同样，术语“芳基烷氧基”表示被芳基(例如苄氧基)取代的烷氧基。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基 按提供稳定化合物的方式被取代。

无论单独或作为取代基一部分使用的术语“氧代”是指与碳或 硫原子连接的O＝。例如，苯邻二甲酰亚胺和邻磺酰苯甲酰亚胺是具 有氧代取代基的化合物的实例。

当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根出现在取代基名 称(例如芳基烷基、烷基氨基)中时，应理解为它包括以上列出的对“烷 基”和“芳基”的那些限制。标明数目的碳原子(例如C1-C6)应独立 表示烷基部分中的碳原子数目，或是指较大取代基的烷基部分，其 中烷基作为其前缀词根出现。对于烷基和烷氧基取代基，标明数目 的碳原子包括所有包括在个别明确范围内的独立成员和在该明确范 围内的所有组合。例如，C1-6烷基应包括个别的甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、 C4-6、C5-6、C2-5等)。

本文中使用的术语“患者”是指已成为治疗、观察或实验对象 的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文中使用的术语“治疗有效量”表示研究人员、兽医、医师 或其它临床人员正在寻找的在组织系统、动物或人中引起生物学或 医学反应的活性化合物或药物的量，它包括缓解所治疗疾病或病症 的症状。

本文中使用的术语“组合物”应包括含特定量的特定成分的产 物，和由特定量的特定成分组合直接或间接形成的任何产物。

本文中使用的术语“酰基”是指烷基羰基取代基。

在本发明公开全文中，先描述指定侧链的末端部分，然后朝着 连接点的方向，描述相邻官能团。因此，例如“苯基(C1-6)烷基氨基 羰基(C1-6)烷基”取代基是指下式基团

本发明涉及式(I)化合物及其对映体、非对映体、互变异构体、 溶剂合物和药学上可接受的盐：

式(I)

其中：

A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或杂环基；条件是A1不 是哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；且其 中不是氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6 烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、 二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6 烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰 基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-6 烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；

L1是被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的-(CH2)r-或- CH2CH2X(CH2)s-：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当 A1是氢，则r大于或等于4；

r是1-5的整数；

s是1-3的整数；

X是O或S；

D是-P-A2；其中如果A2是氢，则P是-(CH2)4-6-，而如果A2不 是氢，则P是-(CH2)1-2-或-CH2CH＝CH-；

A2是氢；苯并二氧杂环戊烯基；不为未取代的吡啶-2-基的杂芳 基；C3-8环烷基；或在间位和对位上被独立选自以下的1-3个取代基 任选取代的苯基：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰 基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6 烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6 烷基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；其中苯 并二氧杂环戊烯基、杂芳基和C3-8环烷基被独立选自以下的1-3个取 代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代 C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、 氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氰基、羟基、硝基、C1-6烷 基羰基、C1-6烷硫基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷 基)氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是A2的取代基至多两个是芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合 的C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其 中X1是NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基； 被芳基(C1-6)烷氧基或苯基取代的苯基；或在间位被氰基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)- (CRyRz)2-，其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧 基取代的苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-CH2-，则A2不是在间位 上被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-(CH2)2-，则A2不 是4-甲氧基-苯基；

W是N或C(Rw)；其中Rw是H或C1-2烷基；

L2是选自以下的二价基团：

通过其氮原子与式(I)三嗪环连接的吡咯烷基或哌啶基，其中所述吡 咯烷基或哌啶基在碳原子上被-(CH2)0-2-取代；

-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；以便当C5-7环烷基是环己基，则Q与相对 于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-(CH2)u-X2-(CH2)v-；其中u是1-3的整数；和其中v是1-4的整数； 条件是当X1是直接键，W是C(Rw)，则u是1，v是2-4；

-X2-(CH2)0-4-；

-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；

-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不是氢，且m是 0；

-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；

-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；

和

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；以便当X1是直接键，W是C(Rw)，则Rx是 氢；

其中X1是-NH-、O、S或直接键，以便当W是N，则X1不是O；

X2是-CH＝CH-：

X3是O、S、NH或C＝O；

Rx、Ry和Rz独立是H或C1-4烷基；

且条件是在任何情况下，L2的长度不超过7个原子；

和另外的条件是，当L2是-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，则Rw 是氢；

Q是-(O)mN(Ra)-G；m是0或1；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基或C3-6炔基，其中不为 氢的Ra和Rd的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：羟 基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4 烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的 5元-8元单环；

Rb是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6炔基、C2-6烷氧基羰基或氰 基；或Rb和Rc与它们连接的原子一起形成任选被氧代取代的5元-8 元单环；

Rc是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-10炔基、C3-7环烷基、金刚 烷基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、芳基、杂芳基 或杂环基；其中C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基被独立选自以下 的1-3个取代基任选取代：羟基、C1-6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂 芳基和杂环基；和其中Rc的任何含芳基或杂芳基的取代基被独立选 自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟 代C1-6烷基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨 基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基羰基 氨基、甲酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、 C1-6烷基氨基磺酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基、硝基、甲硫基、羟基 和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单环，所述 环任选含有1-2个O或S环杂原子，和所述环被氧代任选取代；

条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于在Ra和Rb、Rb和Rc， 或Rc和Rd之间；

另外的条件是式(I)化合物不是其中A1是苯基，L是-CH2-，D是 -CH2-(4-甲氧基-苯基)，W是N，L2是-NH(CH2)2-，Q是-NHC(＝NH)NH2 的化合物。

本发明的实施方案包括式(I)化合物，

其中：

a)A1是氢；芳基；杂芳基或C5-8环烷基；其中不为氢的A1的取 代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、羟基(C1-6) 烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨 基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰 基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷硫基羰基、甲酰基、 C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-6烷基氨基磺 酰基和二(C1-6烷基)氨基磺酰基；

b)A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基或杂环基；条件是A1不 是哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；和其 中不为氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6 烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、 氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；

c)A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基；或不是哌啶基的杂环 基；其中不为氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选 取代：C1-6烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1- 6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、 羟基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷 基羰基；

d)A1是氢、取代的苯基、苯并呋喃基、呋喃基、噻唑基、噻吩 基或环戊基；其中不为氢的A1的取代基被任选取代，苯基被独立选 自以下的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、 卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、C1-4烷氧基羰基、氨基、 氰基、羟基、氨基羰基和C1-4烷基羰基；

e)A1是取代的苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基 被独立选自以下的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、 硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4 烷基羰基；以及苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基被独立选自以下的1-2 个取代基任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4 烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基；

f)A1是苯基或苯并呋喃基；其中苯基在对位或间位和对位被独 立选自以下的1-2个取代基取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二 氟甲氧基和甲硫基；

g)L1是被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的-(CH2)r-：C1-6 烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素；条件是如果A1是氢，则r大于 或等于4；

h)L1是被选自以下的取代基任选取代的-(CH2)r-：C1-4烷基、C2-4 链烯基和C2-4炔基，条件是当A1不是氢，则r是1-3；或如果A1是 氢，则r大于或等于4；

i)L1是被选自甲基和烯丙基的取代基任选取代的-(CH2)r-，条件 是当A1不是氢，则r是1-3；

j)L1是被甲基或烯丙基任选取代的-CH2-；

k)P是-CH2-

l)A2是氢、不是未取代的吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基，或 在间位和对位被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C1-6 烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1- 6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、 硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；其中 不是未取代的吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基被独立选自以下的1-3 个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、 卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基 羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非 稠合的C3-6环烷氧基；

条件是A2上的取代基至多2个是芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合的 C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1 是NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；被芳基 (C1-6)烷氧基或苯基取代的苯基；或在间位上被氰基取代的苯基； 和另外的条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧基取代的 苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，且P是-CH2-，则A2不是在 间位被三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，且P是-(CH2)2-，则A2不是 4-甲氧基-苯基；

另外，如果A2是氢，则P是-(CH2)4-6-，如果A2不是氢，则P是-(CH2)1-2- 或-CH2CH＝CH-；

m)A2是不为未取代的吡啶-2-基的杂芳基、非稠合的C3-8环烷基， 或在间位和对位被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C1-6 烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷 硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰 基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；其中不是未取代的吡啶-2-基的杂 芳基和非稠合的C3-8环烷基被独立选自以下的1-3个取代基任选取 代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、 C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷 基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；条件是A2上的取代基至多2 个是非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1 是NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧基取代的 苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，则A2不是在间位被三氟甲基或三 氟甲氧基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，且P是-(CH2)2-，则A2不是 4-甲氧基-苯基；

n)A2是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或被在间位和对位被独 立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、 卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3 烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；且其中呋喃基、吡啶-3-基 和吡啶-4-基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-4烷基、C1- 4烷氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰 基、C1-3烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是A2上的取代基至多2个是非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1 是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧基取代的 苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基时，A2不是在间位被三氟甲氧基取代 的苯基；

o)A2是吡啶-3-基、吡啶-4-基，或在间位和对位被独立选自以下 的1-2个取代基任选取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异 丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨 基；其中吡啶-3-基和吡啶-4-基被独立选自以下的1-2个取代基任选 取代：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二 氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基；

条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1 是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，且L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧基取代的 苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，则A2不是在间位被三氟甲氧基取 代的苯基；

p)A2是在对位被选自以下的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2是被甲氧基取 代的吡啶-3-基或吡啶-4-基；

q)W是N或C(Rw)，其中Rw是H；

r)L2是选自以下的二价基团：

-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基是环己基，则Q与相 对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X2-(CH2)0-4-；

-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；

-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不是氢，m是0；

-NHC(＝O)-(CH2)1-4-；

-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；

和

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；以便当X1是直接键，且W是C(Rw)，则CH(Rx) 的Rx是氢；

其中X1是-NH-、O、S或直接键；以便当W是N时，X1不是O；

X2是-CH＝CH-；

X3是O、S、NH或C＝O；

Rx、Ry和Rz独立是H或C1-4烷基；

和条件是在任何情况下，L2的长度不超过7个原子；

和另外的条件是当L2是-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，则Rw是 氢；

s)L2是选自以下的二价基团：

-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-6环烷基是环己基，则Q与相 对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1是-NH-、O或S，Rx、Ry和Rz各自 是氢；以便当W是N时，X1不是O；

-C(＝O)NH(CH2)2-；

和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，Rx和Rz是甲基，Ry是氢；

条件是当L2是-C(＝O)NH(CH2)2-，则Rw是氢；

t)L2是选自以下的二价基团：

-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q与相对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；其中X1是-NH-或S；且Rx、Ry和Rz各自是 氢；

和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，且Rx和Rz是甲基，Ry 是氢；

u)L2是选自以下的二价基团：

-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q与相对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-；其中X1是-NH-或S，Rx、Ry和Rz各自是氢；

和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，Rx和Rz是甲基，Ry是氢；

v)m是0；

w)Ra和Rd独立是氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基被独立选自以下 的1-3个取代基任选取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基 氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原 子一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

x)Ra和Rd独立是氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基被独立选自以下 的1-3个取代基任选取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基 氨基、二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原 子一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

y)Ra和Rd独立是氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与它们连接的原 子一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

z)Ra和Rd独立是氢、甲基或乙基；

aa)Rb是氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与它 们连接的原子一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

bb)Rb是氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与它们连接的原子一起形成 被氧代任选取代的5元-8元单环；

cc)Rb是氢

dd)Rc是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、 氨基、芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基被独立选 自以下的1-2个取代基任选取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂 芳基和杂环基；和其中Rc的任何含芳基或杂芳基的取代基被独立选 自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤 代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝 基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5 元-8元单环，所述环任选含有1-2个O或S环杂原子，和所述环被 氧代任选取代；

ee)Rc是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂 环基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基被独立选自以下的1- 2个取代基任选取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环 基；和其中Rc的任何含芳基、苯基或杂芳基的取代基被独立选自以 下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6 烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲 硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元 单环，且所述环被氧代任选取代；

ff)Rc是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基 羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基被独立选自以下的1-2个取代基 任选取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；和其 中Rc的任何含苯基或杂芳基的取代基被独立选自以下的1-2个取代 基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、 硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成 5元-8元单环；

gg)Rc是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、环己基、苯基羰基、苯基、 嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷 基被独立选自以下的1-2个取代基任选取代：C1-3烷氧基、苯基、吡 啶基、呋喃基和四氢呋喃基；和其中Rc的任何含苯基或杂芳基的取 代基被独立选自以下的1-2个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧 基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或 Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单环；

hh)Rc是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、环己基、苯基羰基、苯基、 嘧啶基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷 基被独立选自以下的1-2个取代基任选取代：甲氧基、苯基、吡啶基、 呋喃基和四氢呋喃基；和其中Rc的任何含苯基或杂芳基的取代基被 独立选自以下的1-2个取代基任选取代：C1-3烷基、C1-3烷氧基、氯、 氟、溴、三氟甲氧基、硝基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的 原子一起形成5元-6元单环；

条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc，或Rc 和Rd之间；

和以上a)-hh)的组合。

本发明的一个方面涉及组合物，所述组合物含式(Ia)化合物及其 对映体、非对映体、互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐：

式(Ia)

其中：

A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基或杂环基，条件是A1不是 哌啶-4-基、N-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基或N-甲基-哌啶-3-基；其中不 是氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6烷 基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤代 C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、氨基 羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基； L1是被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的-(CH2)r-：C1-6烷基、 C2-6链烯基、C2-6炔基和卤素；条件是当A1是氢，则r大于或等于4；

r是1-5的整数；

如果A2是氢，则P是-(CH2)4-6-；而如果A2不是氢，则P是-(CH2)1-2- 或-CH2CH＝CH-；

A2是氢、不是未取代的吡啶-2-基的杂芳基、C3-8环烷基，或在 间位和对位被独立选自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C1-6烷 基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6) 烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、 硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；其中 不是未取代的吡啶-2-基的杂芳基和C3-8环烷基被独立选自以下的1-3 个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、 卤代C1-6烷氧基、芳基(C1-6)烷氧基、苯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基 羰基、氨基、氰基、羟基、硝基、氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基和非 稠合的C3-6环烷氧基；

条件是A2上的取代基至多2个是芳基(C1-6)烷氧基、苯基或非稠合的 C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1是 NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；被芳基(C1-6) 烷氧基或苯基取代的苯基；或在间位被氰基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1(CH2)3-，其中X1是 NH，则A2不是被甲氧基取代的苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-CH2-，则A2不是在间位被三 氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基；

和另外的条件是当A1是3，4-二氯-苯基，P是-(CH2)2-，则A2不是4- 甲氧基-苯基；

W是N或CH；

L2是选自以下的二价基团：

-NH-C5-7环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-7环烷基是环己基，则Q与相 对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X2-(CH2)0-4；

-X1-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-；

-NH(CH2)1-4C(＝O)-，条件是Rb、Rc或Rd中至少一个不是氢，m是0； -NHC(＝O)-(CH2)1-4-；

-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-；和

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-；以便当X1是直接键，W是C(Rw)，则CH(Rx) 的Rx是氢；其中X1是-NH-、O、S或直接键；以便当W是N，则X1 不是O；

X2是-CH＝CH-；

X3是O、S、NH或C＝O；

Rx、Ry和Rz独立是H或C1-4烷基；

和条件是在任何情况下，L2的长度不超过7个原子；

和另外的条件是当L2是-X2-(CH2)0-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，则Rw是 氢；

m是0或1；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基被独立选自以下的 1-3个取代基任选取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原子一起 形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

Rb是氢、C1-6烷基、C2-6烷氧基羰基或氰基；或Rb和Rc与它们 连接的原子一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

Rc是氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、氨基、 芳基羰基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-10烷基被独立选自以下 的1-2个取代基任选取代：C1-4烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和 杂环基；和其中Rc的任何含芳基或杂芳基的取代基被独立选自以下 的1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷 基、氟代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫 基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单 环，所述环任选含有1-2个O或S环杂原子，且所述环被氧代任选 取代；

条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc，或Rc 和Rd之间。

本发明的再一方面涉及式Ia化合物及其对映体、非对映体、互 变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐，其中：

A1是氢；芳基；杂芳基；C5-8环烷基或不是哌啶基的杂环基；其 中不是氢的A1的取代基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-6 烷基、羟基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-6烷基、卤 代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、氨基、氰基、羟基、 氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6烷基)氨基羰基和C1-6烷基羰基；

L1是被选自以下的取代基任选取代的-(CH2)r：C1-4烷基、C2-4链 烯基和C2-4炔基；条件是当A1不是氢，则r是1-3；或如果A1是氢， 则r是4或5；

P是-CH2-；

A2是呋喃基、吡啶-3-基、吡啶-4-基，或在间位和对位被独立选 自以下的1-3个取代基任选取代的苯基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤 素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、C1-3烷 基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基，其中呋喃基、吡啶-3-基和吡 啶-4-基被独立选自以下的1-3个取代基任选取代：C1-4烷基、C1-4烷 氧基、卤素、卤代C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、羟基、氨基、氨基羰基、 C1-3烷基羰基氨基和非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是A2上的取代基至多2个是非稠合的C3-6环烷氧基；

条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1是 NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是未取代的苯基；

和另外的条件是当A1是未取代的苯基，L2是-X1-CH(Rx)-(CRyRz)2-， 其中X1是NH，且Rx、Ry和Rz各自是氢，则A2不是被甲氧基取代 的苯基；

和条件是当A1是3，4-二氯-苯基，则A2不是在间位被三氟甲氧基取 代的苯基；

W是N或CH；

L2是选自以下的二价基团：

-NH-C5-6环烷基-(CH2)0-2-；条件是当C5-6环烷基是环己基，则Q与相 对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1是-NH-、O或S；Rx、Ry和Rz各自 是氢；以便当W是N，X1不是O；

-C(＝O)NH(CH2)2-；和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，且Rx和Rz是甲基，Ry 是氢；

条件是当L2是-C(＝O)NH(CH2)2-，则Rw是氢；

m是0或1；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢或C1-3烷基，其中C1-3烷基被独立选自以下的 1-3个取代基任选取代：羟基、C1-4烷氧基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、 二C1-4烷基氨基和C1-4烷基羰基；或Ra和Rc与它们连接的原子一起 形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

Rb是氢或C1-4烷基；或Rb和Rc与它们连接的原子一起形成被氧 代任选取代的5元-8元单环；

Rc是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、金刚烷基、杂环 基、芳基羰基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基被独立选自以下的1-2 个取代基任选取代：C1-3烷氧基、三氟甲基、苯基、杂芳基和杂环基； 和其中Rc的任何含芳基、苯基或杂芳基的取代基被独立选自以下的 1-3个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氟代C1-6烷基、 卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、硝基、甲硫基、 羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单环， 且所述环被氧代任选取代；

条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc，或Rc 和Rd之间。

本发明的再一方面涉及式Ia化合物及其对映体、非对映体、互 变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐，其中：

A1是取代的苯基、苯并呋喃基、噻唑基或噻吩基；其中苯基被 独立选自以下的1-2个取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、 硝基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4 烷基羰基；苯并呋喃基、噻唑基和噻吩基被独立选自以下的1-2个取 代基任选取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、硝基、卤代C1-4烷基、 卤代C1-4烷氧基、甲硫基、氨基、氰基和C1-4烷基羰基；

L1是被选自甲基和烯丙基的取代基任选取代的-(CH2)r-，r是1-3 的整数；

A2是吡啶-3-基、吡啶-4-基，或在间位和对位被独立选自以下的 1-2个取代基任选取代的苯基：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙 氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基； 其中吡啶-3-基和吡啶-4-基被独立选自以下的1-2个取代基任选取代： 甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧 基、羟基、氨基羰基和甲基羰基氨基：

P是-CH2-；

W是N或CH；

L2是选自以下的二价基团：

-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q与相对于-NH-位置的2位或顺-4位连接； -X1-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-，其中X1是-NH-或S；Rx、Ry和Rz各自是氢；

和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，Rx和Rz是甲基，Ry是氢；

m是0；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢、甲基或乙基；或Ra和Rc与它们连接的原子 一起形成被氧代任选取代的5元-8元单环；

Rb是氢；

Rc是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、杂环基、苯基羰 基、苯基或杂芳基；其中C1-6烷基被独立选自以下的1-2个取代基任 选取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基和四氢呋喃基；和其中 Rc的任何含苯基或杂芳基的取代基被独立选自以下的1-2个取代基任 选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝 基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc和Rd与它们连接的原子一起形成5 元-8元单环；

条件是在任何情况下，仅一个环任选存在于Ra和Rb、Rb和Rc，或Rc 和Rd之间。

本发明的另一方面涉及式Ia化合物及其对映体、非对映体、互 变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐，

其中：

A1是苯基或苯并呋喃基；其中苯基在4位或3和4位被独立选 自以下的1-2个取代基任选取代：乙基、甲氧基、氟、氯、硝基、二 氟甲氧基和甲硫基；

L1是被甲基或烯丙基任选取代的-CH2-；

A2是在对位被选自以下的取代基取代的苯基：甲氧基、乙氧基、 异丙氧基、二氟甲氧基、羟基和氨基羰基；或A2是被甲氧基取代的 吡啶-3-基或吡啶-4-基；

P是-CH2-；

W是N或CH；

L2是选自以下的二价基团：

-NH-环己基-(CH2)0-2-，Q与相对于-NH-位置的2位或顺-4位连接；

-X1-CH(Rx)-(CRyRz)-，其中X1是-NH-或S；Rx、Ry和Rz各自是氢；

和

-X1-(R，R-CH(Rx)CRy(Rz))-；其中X1是-NH-，Rx和Rz是甲基，Ry是氢；

m是0；

G是-C(＝NRb)NRcRd；

Ra和Rd独立是氢、甲基或乙基；

Rb是氢；

Rc是氢、C1-4烷基、C2-4链烯基、环己基、苯基羰基、苯基、嘧 啶基、呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基或吡啶基；其中C1-4烷基 被独立选自以下的1-2个取代基任选取代：C1-3烷氧基、苯基、吡啶 基、呋喃基和四氢呋喃基；和其中Rc的任何含苯基或杂芳基的取代 基被独立选自以下的1-2个取代基任选取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、 氯、氟、溴、氟代C1-3烷氧基、硝基、甲硫基、羟基和氰基；或Rc 和Rd与它们连接的原子一起形成5元-8元单环。

本发明的另一方面涉及表1中的式(I)化合物，其中A1、L1、D、 W、L2和Q定义同本发明。

表1

  Cpd#   A1   L1   D   W   L2   Q   1   苯基   -CH2-   -CH2-(4-氟苯   基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   2   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   3   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲基   羧基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   4   苯基   -(CH2)2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   5   H   -(CH2)4-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   6   呋喃-2-   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   7   苯基   -CH2-   -CH2-(3-三氟   甲基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   8   苯基   -CH2-   -CH2-(4-叔丁   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   9   苯基   -CH2-   -CH2-(4-硝基   -苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   10   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -ONH   C(＝NH)NH2   11   苯基   -CH2-   -CH2-吡啶-4-   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2

  基   12   苯基   -CH2-   -CH2-(4-乙氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   13   苯基   -CH2-   -CH2-(4-二氟   甲氧基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   14   苯基   -CH2-   -CH2-(4-正丁   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   15   苯基   -CH2-   -CH2-(4-三氟   甲基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   16   2-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   17   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   18   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   19   苯基   -CH2-   -CH2-(4-三氟   甲氧基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   20   3-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   21   2-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   22   苯基   -CH2-   -CH2-(4-氨基   羰基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   23   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲基   羧基氨基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   24   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-乙氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   25   苯基   -(R，R-   CH(CH3   -CH2-(4-甲氧  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2

  )CH(CH   3))-   基-苯基)   26   苯基   -(R，R-   CH(CH3   )CH(CH   3))-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   27   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -   ONHC(＝NH)NH   2   28   3，4-二氯   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝N-   CN)NH2   29   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-乙氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   30   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   31   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   32   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   33   4-氟-苯   基   -CH2-   -(CH2)2-(4-甲   氧基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   34   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-正丙   基苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   35   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-异丙   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   36   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-环戊   氧基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   37   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲硫   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   38   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-乙基   -苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   39   3-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2

  40   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-三氟   甲氧基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   41   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-二氟   甲氧基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   42   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   顺式-外消旋   -1，2-环己基   -NHC(＝NH)NH2   43   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   反式(1S，2S)-   环己基-   -NHC(＝NH)NH2   44   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   45   4-甲硫   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   46   4-乙基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   47   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   反式(1R，2R)-   环己基-   -NHC(＝NH)NH2   48   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NH(3，5-二氢-咪   唑-4-酮-2-基)   49   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NH(4，5-二氢-   1H-咪唑-2-基)   50   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲基   羰基氨基-苯   基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   51   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-氨基   羰基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   52   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(3-乙氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   53   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-乙氧   基-苯基)  N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH-   乙基

  54   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH-   丙基   55   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   吡咯烷-1-基   3-   NHC(＝NH)NH2   56   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -反式   (1R，2R)-环己   基-   -NHC(＝NH)NH2   57   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(3-二氟   甲氧基-苯   基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   58   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (异丙基)   59   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -N(乙   基)C(＝NH)NH2   60   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   2-亚氨基-咪唑   烷-1-基   61   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (正丁基)   62   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (环己基)   63   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (苄基)   64   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (四氢呋喃-2-基   甲基)   65   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (苯乙基)   66   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (呋喃-2-基甲基)   67   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (2-甲氧基-乙基)   68   3，4-二氯   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   N   -NH(CH2)3-   -NHC(＝NH)NH2

  -苯基   基-苯基)   69   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -(CH2)6-H   N   -NH(CH2)3-   -NHC(＝NH)NH2   70   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (烯丙基)   71   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (苯基)   72   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-甲氧基-苯基)   73   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-氯-苯基)   74   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-三氟甲基-苯   基)   75   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (吡啶-3-基)   76   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-甲基羰基-苯   基)   77   呋喃-3-   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   78   噻吩-2-   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   79   4-甲氧   基-苯基   R，S-混   合物-   CH(CH3   )-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   80   4-二氟   甲氧基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   81   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   C   H   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   82   4-甲氧   R，S-混   -CH2-(4-甲氧   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2

  基-苯基   合物   -CH(烯   丙基)-   基-苯基)   83   4-氯-苯   基   R.S-混   合物   -CH(烯   丙基)-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   84   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   CH   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   85   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(6-甲氧   基-吡啶-3-   基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   86   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-环己基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   87   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-硝基   -苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   88   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (2-(吗啉-4-基)-   乙-1-基)   89   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)NH(3   -(吗啉-4-基)-丙-   1-基)   90   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-氰基-苯基)   91   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-硝基-苯基)   92   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (1，3-苯并间二氧   杂环戊烯-5-基)   93   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)NHN   H2

  94   3-硝基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   95   4-硝基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   96   3-氨基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   97   4-氰基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   98   3-氰基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   99   4-甲氧   基羰基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   100   3-甲氧   基羰基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   101   4-羧基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   102   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -   NH(CH2)C(   Me)2-   -NHC(＝NH)NH2   103   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-溴-苯基)   104   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (吡啶-2-基)   105   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (吡啶-2-基-乙   基)   106   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-乙氧基羰基-   苯基)   107   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (2，4-二氟-苯基)

  108   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (正癸烷基)   109   4-叔丁   氧基-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   110   4-羟基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   111   2-氯-三   唑-4-基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   112   苯并呋   喃-2-基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   113   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   N(Me)C(＝NH)N   H2   114   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (CH2CF3)   115   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (3-甲氧基丙基)   116   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)   哌啶-1-基   117   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)N(M   e)苯基   118   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (2-氟-苯基)   119   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-氟-苯基)   120   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-甲基-苯基)   121   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (叔丁基)   122   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-氨基   -苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2

  123   叔丁基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   124   环戊基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   125   4-氨基-   苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   126   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (金刚烷-2-基)   127   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-三氟甲氧基-   苯基)   128   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (4-羟基-苯基)   129   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-苯基   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   130   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-呋喃-3-   基   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   131   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   1，4-环己基   -NHC(＝NH)NH2   132   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -   NHCH2C(＝O   )-   -   NHC(＝NC(＝O)O   -叔丁基)NH2   133   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)NH(2   -甲硫基-苯基)   134   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)NH(   C(＝O)苯基)   135   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (嘧啶-2-基)   136   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH((S)-   CHMe)2-   -NHC(＝NH)NH2   137   4-氟-苯   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   N   -NH((R)-   -NHC(＝NH)NH2

  基   基-苯基)   CHMe)2-   138   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NH(＝NH)NH(4-   三氟甲基-   5，6，7，8-四氢-喹   唑啉-2-基)   139   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -   NHC(＝NH)NH(5   -甲基-吡啶-2-   基)   140   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)   吗啉-4-基   141   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-呋喃-2-   基   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   142   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)5-   -NHC(＝NH)NH2   143   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-羟基   -苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   144   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)6-   -NHC(＝NH)NH2   145   4-甲氧   基-苯基   -(CH2)2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   146   4-甲氧   基-苯基   -(CH2)3-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   147   3，4-二氯   -苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基羰基-苯   基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   148   苯基   -CH2-   -CH2-(4-正丁   氧基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   149   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-苯基   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   150   4-氯-苯   基   -CH2-   -CH2-呋喃-3-   基   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   151   4-氟-苯   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   N   -NH(CH2)2-   -

  基   基-苯基)   NHC(＝NH)NHC   (＝O)甲基   152   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)   NH(烯丙基)   153   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)   NH(异丙基)   154   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (正丙基)   155   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (乙基)   156   4-氟-苯   基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   N   -NH(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH   (甲基)   157   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   C   H   -   C(＝O)NH(C   H2)2-   -NHC(＝NH)NH2   158   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   C   H   -O(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   159   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   C   H   -S(CH2)2-   -NHC(＝NH)NH2   160   4-甲氧   基-苯基   -CH2-   -CH2-(4-甲氧   基-苯基)   C   H   -(CH2)3-   -NHC(＝NH)NH2

本发明化合物也可以药学上可接受的盐形式存在。对于药用， 本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”(参见International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci，1997(Jan)，66，1，1)。但是， 本领域技术人员熟知的其它盐可用于制备本发明化合物或其药学上 可接受的盐。代表性的有机或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、 氢碘酸、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳 酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、 扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对 甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、己糖酸或三氟乙酸。代表性 的有机或无机碱，包括但不限于碱性或阳离子盐例如苯乍生、氯普 鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、 锂、镁、钾、钠和锌。

本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般而言，此类 前药应是这些化合物的功能衍生物，这些衍生物在体内易于转化为 需要的化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应包括 用具体公开的化合物或用未具体公开但给予患者后在体内转化为特 定化合物的化合物治疗所述各种病症。选择和制备适宜的前药衍生 物的常规方法在例如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier， 1985中有阐述。

当本发明化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可作为对 映体存在。当这些化合物具有两个或多个手性中心时，它们还可作 为非对映体存在。可以理解所有此类异构体及其混合物均包括在本 发明范围内。另外，这些化合物的某些晶型可存在多晶型，它们同 样也应包括在本发明中。另外，某些化合物还可与常用有机溶剂或 水形成溶剂合物(即水合物)，此类溶剂合物也应包括在本发明范围 内。

当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，可通 过常规技术例如制备性层析分离这些异构体。可将这些化合物制备 成外消旋形式，或可通过对映有择(enantiospecific)合成或通过拆分， 制备各对映体。例如可通过标准技术例如用旋光酸例如(-)-二-对甲苯 酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-1-酒石酸形成盐的非对映体对，然 后分级结晶，再生游离碱，可将化合物拆分为它们的各组分对映体。 也可通过形成非对映的酯或酰胺，然后通过层析分离，除去手性辅 剂，拆分化合物。或者，可用手性HPLC柱拆分化合物。

在制备本发明化合物的任何过程中，可能必须和/或需要保护任 何有关分子上的敏感或活性基团。这可通过常规保护基团方式例如 在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts；Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中所述那些完成。可用本 领域中已知方法，在便利的后续阶段除去保护基团。

即使可单独给予本发明化合物(包括它们的药学上可接受的盐和 药学上可接受的溶剂合物)，但通常给予它们和药物载体、赋形剂或 稀释剂的混合物，这些药用辅料按照计划给药的途径和标准药剂或 兽医惯例选择。因此，本发明涉及含式(I)化合物和一种或多种药学 上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用和兽药组合物。

作为本发明药用和兽药组合物的实例，本发明化合物可与任何 适宜的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。

可酌情，一次性或分两次或多次给予所述化合物的片剂或胶囊 剂。也可以给予化合物的缓释制剂。

或者，可通过吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式给予通式(I)化合 物，或可按洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或扑粉的形式局部使用它们。 透皮给药的备选方式是使用皮肤贴剂。例如，可将它们掺入由聚乙 二醇或液体石蜡乳液组成的软膏中。也可将它们以1-10％重量的浓度 掺入白蜡或白软石蜡基质与此类稳定剂和防腐剂(可能是需要的)一起 组成的软膏中。

对于某些应用，优选按含赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂的形式， 或单独的或与赋形剂混合的胶囊剂或卵形剂(ovules)，或按含矫味剂 或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式给予组合物。

也可通过肠胃外例如阴茎海绵体(intracavernosally)、静脉内、肌 内或皮下注射组合物(和单独的化合物)。在这种情况下，组合物应含 有适宜的载体或稀释剂。

对于肠胃外给药，最好按可含有其它物质例如使溶液与血液等 渗的足量的盐或单糖的无菌水溶液形式使用组合物。

对于含服或舌下给药，可按片剂或锭剂形式给予组合物，此类 片剂或锭剂可按常规方式配制。

作为又一个实例，可按照常规药剂混合技术，使所述化合物与 药物载体紧密混合，制备含有一种或多种本文中所述本发明化合物 为活性成分的药用和兽药组合物。可根据需要的给药途径(例如口服、 肠胃外)，采用多种形式的载体。因此，对于口服液体制剂例如混悬 剂、酏剂和溶液剂，适宜的载体和添加剂包括水、多元醇、油、醇、 矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂例如散剂、 胶囊剂和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒 剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用物质例如糖 包衣或包肠溶衣，以便调整主要的吸收部位。对于肠胃外给药，载 体通常由无菌水组成，可加入其它成分，以增加溶解性或防腐。也 可用水载体和适宜的添加剂制备注射用混悬剂或溶液剂。

最好，可按单一日剂量给予本发明化合物，或按每日2、3或4 次分剂量给予总日剂量。另外，可通过局部使用适宜的鼻内溶媒， 以鼻内形式或通过该领域技术人员熟知的透皮贴剂给予本发明化合 物。为按透皮递药系统的形式给药，在整个给药方案中，给药剂量 自然应是连续的而非间歇的。

对于平均体重(70kg)的人，使用的本发明化合物或其药用组合 物的治疗有效量包括约0.001mg-约1,000mg，尤其约0.1mg-约500 mg，或更尤其约1mg-约250mg活性成分的日剂量范围。

对于口服给药，药用组合物优选用含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、 2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克 活性成分的用于调节所治疗患者症状剂量的片剂形式提供。

应根据需要的作用确定治疗有效剂量的本发明活性化合物或其 药用组合物，这对本领域技术人员而言也是显而易见的。因此，容 易确定最佳给药剂量，它应根据具体使用的化合物、给药模式、制 剂剂量和疾病情况的递进而定。另外，与具体所治疗的患者有关的 因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药次数，这些因素致使必须 将剂量调至适当的治疗水平。因此，以上剂量是一般情况的代表。 自然可存在其中应得到更高或更低剂量范围的个别情况，且此类剂 量范围也在本发明范围内。

当有需要的患者需要用作激肽原受体拮抗剂的本发明化合物 时，可用任何前述组合物和剂量方案或通过本领域公认的那些组合 物和剂量方案给予本发明化合物。

本发明还提供含充满一种或多种本发明药用和兽药组合物成分 的一个或多个容器的药用或兽用药物包装或药剂盒。任选与这种容 器有关的描述可以是管理制造、使用或销售药品或生物制品的政府 机构规定形式的告示(notice)，该告示反映的是管理制造、使用或销 售人用药物的机构的批文。

作为激肽原1受体拮抗剂，式(I)化合物可用于治疗或预防哺乳 动物疾病或病症的方法，该疾病或病症受一种或多种激肽原1受体 的拮抗活性的影响。此类方法包括给予需要此种治疗或预防的哺乳 动物治疗有效量的式(I)化合物、盐或溶剂合物。式(I)化合物可用于 预防或治疗胃肠道(G1)疾病、G1道和生殖器官的癌症，和疼痛的方法。 本发明范围中的G1病的实例包括但不限于：过敏性肠综合征(IBS， 包括主要为腹泻的和IBS的交替性腹泻/便秘形式)、炎性肠道疾病 (IBD，包括溃疡性结肠炎和局限性回肠炎)、GERD和由病原体引起 的分泌性肠疾病。本发明范围内的癌症的实例包括但不限于睾丸癌、 卵巢癌、莱迪希氏细胞癌和小肠或大肠癌。包括在本发明范围内的 疼痛的实例是但不限于通常与IBS和IBD有关的内脏痛觉过敏。

虽然本发明包括含一种或多种式(I)化合物的组合物，但本发明 也包括含用于制备式(I)化合物的中间体的组合物。

用Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Ontario， Canada提供的ACD/LABS SOFTWARETM Index Name Pro Version 4.5 命名软件程序得到本发明化合物的代表性IUPAC命名。

用于本说明书，尤其流程和实施例中的缩写如下：

Boc    ＝叔丁氧基羰基

BuLi       ＝叔丁基锂

Cpd或Cmpd  ＝化合物

d          ＝日

DCM        ＝二氯甲烷

DIAD       ＝偶氮二羧酸二异丙酯

DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺

DMEM       ＝Dulbecco′s Modified Eagle培养基

DMF        ＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO       ＝二甲基亚砜

EDCI       ＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

EtOAc      ＝乙酸乙基

EtOH       ＝乙醇

h          ＝小时

HBTU       ＝O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟

             磷酸盐

LDA        ＝二异丙基氨基化锂

M          ＝摩尔

MeCN       ＝乙腈

MeOH       ＝甲醇

min        ＝分钟

NaOMe      ＝甲醇钠

PyBOP      ＝苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟

             磷酸盐

rt/RT        室温

＝

THF        ＝四氢呋喃

TFA        ＝三氟乙酸

通用流程

可按照下述通用合成方法合成本发明代表性化合物，并在随后 的流程中加以说明。用于随后流程中的原料和试剂可理解为或者可 市售获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。因为流程 是说明性的，所以本发明不应视为受阐述化学反应和条件的限制。

流程A说明本发明化合物的通用合成方法，其中L2不为- NHC(＝O)-(CH2)1-4-、-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-和-X2-(CH2)0-4-。在流程A 中，L2的X1是NH。可在极性溶剂例如甲醇中，用甲基化试剂例如 甲基碘使式A1化合物甲基化，得到式A2化合物。可在过量的叔胺 例如二异丙基乙胺存在下，使式A2化合物与适当取代的异氰酸酯例 如N-氯羰基异氰酸酯缩合，得到式A3三嗪。

流程A

可用本领域技术人员已知的常规化学方法，用其中LG1是离去 基团的式A4化合物将式A3化合物烷基化。例如，当LG1是羟基时， 在三苯膦的存在下，在非醇性极性溶剂例如THF或二氯甲烷中，在 偶合剂例如DIAD的催化下，可使化合物A4与化合物A3偶合。或 者，LG1可为卤代、甲苯磺酸酯等，以致LG1被A3化合物的氨基部 分置换，得到式A5化合物。

可通过亲核取代，用式A6化合物(其中X1是NH，m是0)进一 步修饰式A5化合物，得到式A7化合物。本领域技术人员会意识到， 当L2不对称时，可能需要氮保护基团，以避免竞争性反应。可通过 用其中LG2是离去基团例如卤化物、醇盐、咪唑或吡唑、活性醇盐 等的式A8活性脒处理式A7化合物的端基胺，加入式(I)的G-取代基， 得到其中m是0的式(I)的IA化合物。或者，当m等于1时，可通 过用式A9化合物处理式A7化合物，加入氧基胍取代基，形成其中 m是1的式(I)的化合物(I)A。

流程B说明本发明化合物的通用合成方法，其中L2是- NHC(＝O)-(CH2)1-4-。可通过用氨或或其它氨源例如氢氧化铵处理，将 式A5化合物转化为其相应的胺，得到式B1化合物。可用常规化学 方法，用式B2化合物将化合物B1的氨基酰化，其中当B2是酰氯 时，LG3是离去基团例如卤化物；当B2是羧酸时，LG3是羟基；当 B2是酸酐时，LG3是羧酸烷基酯，或当B2是酰基咪唑时，LG3是咪 唑。或者，B2可以是活性酯等。式B2化合物的K取代基或者是本 文中定义的离去基团LG1，或者K是被适当氨基保护基团(PG)保护 的Ra取代的氨基。

流程B

为制备式B4化合物，可用本领域技术人员已知的试剂和方法， 将式B3化合物进行N-脱保护(当K是-NRa(PG))，或可用H2NRa胺(当 K是LG1)使式B3化合物经过亲核置换。然后用活性式A8脒处理得 到的式B4胺，得到式(I)的化合物(I)B。

流程C阐述本发明化合物的通用合成方法，其中L2的X1是直 接键，L2是任何含X1的那些基团。可使式C1化合物与式C2异氰酸 酯缩合，得到式C3化合物，加热后，得到式C4三嗪。用式C5烷 基化试剂可适当取代式C4化合物的氨基，得到式C6化合物。用本 文中所述方法，将G-取代基引入式C6化合物，得到式(I)的化合物 (I)C。

流程C

流程D说明本发明化合物的通用合成方法，其中W是C(Rw)， L2不是-NHC(＝O)-(CH2)1-4-或-C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，L2的X1是NH、 O或S。加热下，可使式D1化合物与式D2化合物缩合(其中LG2是 C1-4烷氧基、氯等)，形成式D3化合物。然后可用磷酰氯、PCl5等处 理式D3化合物，加热，得到式D4化合物；或者，按该合成顺序使 用溴类似物，用磷酰溴代替磷酰氯，由D3制备该类似物。可通过常 规烷基化方法，用式C5化合物加入-P-A2。可通过亲核置换反应， 用式D5a化合物(其中X1是NH、O或S)置换氯或溴，修饰式D5化 合物，得到式D6化合物。可用本文中所述化学方法进一步修饰，得 到式(I)的化合物(I)D。

流程D

流程E说明本发明化合物的通用合成方法，其中W是C(Rw)， L2是-NHC(＝O)-(CH2)1-4-。可用氨或其它氨源例如氢氧化铵处理式D5 化合物，得到相应的式E1氨基化合物。可用式B2化合物使氨基酰 化，用本文中所述方法进一步修饰，得到式(I)的化合物(I)E。

流程E

流程F用于说明本发明化合物的通用合成方法，其中W是 C(Rw)，L2的X1是直接键，L2是任何含X1的那些基团。可在碱性条 件下，在低级烷醇的存在下，使式F1化合物与式F2化合物缩合， 形成式F3化合物。可使式F3化合物与式F4脲缩合，形成式F5环 状化合物。

流程F

可用本领域技术人员已知的常规化学方法，用烷基化试剂C5使 式F5化合物烷基化，制备式F6化合物。用H2NRa胺亲核置换LG1， 得到式F7化合物，用本文中所述方法，通过引入G-取代基，将该化 合物进一步修饰，得到式(I)的化合物(I)F。

流程G说明本发明化合物的通用合成方法，其中W是N，L2是 -X2-(CH2)0-4-。可用碱处理式G1化合物(或者市售购得或者通过科学 文献中所述方法制备)，随后用式A4化合物进行烷基化反应，得到 式G2化合物。用碱水溶液例如氢氧化钠处理式G2化合物，得到式 G3化合物，用氨或其等价物处理该化合物，得到式G4化合物。然 后可使式G4化合物与式G5化合物缩合，形成式G6三嗪化合物。

流程G

用本领域技术人员已知的常规试剂和方法，可将G6化合物的羧 基还原为相应的醇，然后氧化为式G7醛。可用偶合化学或标准烷基 化化学方法，用式C5化合物取代仲氨基，得到式G8化合物。可使 该化合物的醛部分和式G9化合物(其中PG定义同前)发生Wittig烯 化反应，得到式G10化合物，其中L2含有链烯基X2。随后除去氨基 保护基，然后脒化(guanylation)，得到式(I)G化合物。

流程H说明本发明化合物的通用合成方法，其中W是CH，L2 是-X2-(CH2)0-4-。可使式H1化合物与O-烷基化异脲缩合，得到式H2 环状化合物。可将该胺用有机金属碱脱质子，然后用式A4化合物处 理，加入式(I)的-L1A1取代基。使烷基化的H2化合物进行O-脱甲基 化，得到式H3化合物。可使用常规氧化化学方法，将H3的甲基取 代基转化为其相应的醛，得到式H4化合物。用将化合物G7转化为 式(I)G化合物的流程G中所述合成步骤，将该醛进一步修饰，得到 其中L2是-X2-(CH2)0-4-的式(I)化合物。

流程H

流程I描述本发明化合物的通用合成方法，其中式(I)的L2是含 X1基团的基团，W是N。在流程I中，X1是S。

流程I

Q1＝-(CH2)u-X2-(CH2)v-，-(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-，或-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-.

可在碱性条件下，用式I2化合物(其中Q1是-(CH2)u-X2-(CH2)v-、 -(CH2)2-3-X3-(CH2)2-3-或-CH(Rx)-(CRyRz)1-5-)使式I1化合物(或者市售购 得或者通过科学文献中所述已知方法制备)烷基化，得到式I3化合 物。可在过量的叔胺例如二异丙基乙胺的存在下，使式I3化合物与 适当取代的异氰酸酯例如N-氯羰基异氰酸酯缩合，得到式I4三嗪。 可用式A4化合物将式I4化合物烷基化，得到式I5化合物，然后按 照本文中所述方法将该化合物脒化，得到式(I)-I化合物。

流程J为本发明化合物的通用合成方法的说明，其中L2是- C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，W是N。

流程J

可用甲基化试剂例如三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理式G6化合 物，得到式J1甲酯。在Mitsunobu型偶合条件下(在偶合剂、活化剂 存在下)，可使式J2醇与式J1化合物的仲胺偶合，得到式J3化合物。 经过标准碱水解甲酯，得到式J4化合物，其中可使相应的羧酸与式 J5胺(PG是适当的氨基保护基团)偶合，得到式J6化合物。通过标准 方法除去氨基保护基团PG，得到式J7伯胺，可按照本文中所述方 法将其脒化，得到式(I)-J化合物。

流程K为本发明化合物的通用合成方法的说明，其中L2是- C(＝O)NH(CRyRz)2-5-，W是CH。

流程K

可在Mitsunobu型偶合条件下(在偶合剂和活化剂存在下)，用式 J2醇处理式H4化合物，得到式K1化合物。用适当的氧化剂氧化醛 基，得到式K2化合物，其中可使相应的羧酸与式J5胺(PG是适当 的氨基保护基团)偶合，得到式K3化合物。通过常规方法除去氨基 保护基团PG，得到式K4伯胺，可按照本文中所述方法将其脒化， 得到式(I)-K化合物。

典型实施例

按照以下实施例和反应顺序制备作为本发明代表的典型化合 物；通过说明提供描述反应顺序的实施例和图表，帮助理解本发明， 而不应视为对其后权利要求中阐述的本发明的任何限制。本发明化 合物还可在后续实施例中用作制备本发明其它化合物的中间体。未 试图对任何反应获得的收率进行优化。本领域技术人员应知晓如何 通过对反应时间、温度、溶剂和/或试剂进行例行改变以提高此类收 率。

试剂购自商业来源。在特定溶剂中，用(TMS)作内标，在 Bruker-Biospin Inc.DRX 500(500MHz)或DPX 300(300MHz)分光计 上测量氢原子的核磁共振波谱(NMR)。数值以距离TMS的低场百万 分数表示。在Micromass Platform LC分光计、Agilent LC分光计或 Micromass LCT分光计上使用电喷雾技术，测定质谱(MS)。除另有所 指外，用CEM Discover微波仪进行微波加速反应，反应物置于密闭 的压力容器中。可用X射线晶体学和本领域技术人员已知的其它方 法表征立体异构化合物的外消旋混合物或其各非对映体和对映体。 除另有所指外，用于实施例的物质易于从商业供应商购得，或通过 化学合成领域技术人员已知的标准方法合成。除另有所指外，在实 施例之间发生改变的取代基是氢。

实施例1

N-{2-[5-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 46)

A.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd- 1c)

向(4-甲氧基-苄基)硫脲(2.00g，10.1mmol)的MeOH(40ml)溶液 中加入甲基碘(0.64ml，10.1mmol)。将反应物在室温下搅拌24h。将 反应混合物浓缩，得到2.00g粗化合物(1b)，它无须进一步纯化而在 后续步骤中使用。

B.向化合物1b(3.6g，17.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入 过量二异丙基乙胺(6.61g，51.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃。滴 加N-氯羰基异氰酸酯(1.78g，17.1mmol)。让反应混合物缓慢升温至 室温。24h后，加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将各相分离， 有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将甲醇加入粗产物，通过真空 过滤收集固体，得到化合物1c(1.5g)。

1H NMR(DMSO-d6)δ2.45(3H，s)，3.73(3H，s)，4.98(2H，s)，6.89-6.92(2H，d，J ＝8.5Hz)，7.22-7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，11.58(1H，s).

C.3-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪 -2，4-二酮(Cpd 1d)

向化合物1c(0.1g，0.35mmol)的四氢呋喃溶液中加入4-乙基苄 醇(0.049g，0.35mmol)、三苯膦(0.19g 0.71mmol)和偶氮二羧酸二异 丙酯(0.087g，0.43mmol)。将反应物在室温下搅拌64h。将反应混合 物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，将各相分离。有机层经硫酸钠干燥， 过滤，浓缩。得到的物质经正相层析纯化，用ISCO自动系统洗脱， 得到化合物1d(0.14g)，为白色固体。

D.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 1e)

向1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(0.14g， 0.33mmol)的甲苯溶液中加入过量乙二胺(0.10g，1.76mmol)。将反应 混合物在110℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释， 用乙酸乙酯萃取。将各相分离。有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。 得到的化合物1e(0.11g)在后续步骤中使用时无须进一步纯化。

E.N-{2-[5-(4-乙基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四 氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 46)

向化合物1e(0.11g，0.26mmol)在乙腈(4mL)中的混合物中加入 过量二异丙胺(0.069g，0.53mmol)和盐酸1H-吡唑并-1-甲脒 (carboxamidine)化合物1f(0.039g，0.26mmol)。将反应混合物在室温 下搅拌18h。反应混合物中形成白色固体沉淀，过滤收集，得到标 题化合物46(98％HPLC纯度，0.0119g)。

1H NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.41-2.47(2H，q，J＝7.4Hz)， 3.26-3.16(4H，m)，3.61(3H，s)，4.75(2H，s)，4.93(2H，s)，6.77-6.79(2H，d，J＝8.64 Hz)，7.00-7.12(6H，m)，7.55(1H，m)，8.06(1H，m).

用实施例1方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物39、45、77、78、79、80、82、 83、109、111、112、123、124、131、136、137、145和146。

实施例2

N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5] 三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 17)

A.((4-氟苄基)氨基)羰基)carbamimidothioic acid甲酯(Cpd 2a)

将硫酸S-甲基异硫脲鎓(10.0g，35.9mmol)溶于8∶2∶1的 MeOH/H2O/THF，将混合物用3N NaOH(12mL，35.9mmol)处理。然 后将溶液冷却至0℃，在30min内，滴加异氰酸4-氟苄基酯(5.43g，35.9 mmol)。将反应物搅拌过夜，逐步升温至室温。然后将混合物用饱和 NH4Cl水溶液洗涤，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥， 过滤，减压浓缩。得到的残留物经lsco闪柱(20％EtOAc-100％EtOAc/ 庚烷)纯化，得到化合物2a(4.1g)，为白色粉末。

B.5-(甲硫基)-3，7-二氧代-1-(4-氟苄基)-2-氧杂-4，6，8-三氮烷酮 (triazanone)-4-烯-9-酸甲酯(Cpd 2b)

将化合物2a(4.1g，17.0mmol)的二氯甲烷溶液用三乙胺(3.08mL， 22.1mmol)处理，将混合物冷却至-10℃。在15min内，通过加料漏 斗滴加氯甲酸甲酯(2.62mL，34.0mmol)，将反应物搅拌4h，同时逐 步升温至室温。然后将溶液用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用二氯甲烷 萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的残留物经 lsco闪柱(5％MeOH)纯化，得到化合物2b(3.63g)，为白色固体。

C.3-(4-氟-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 2c)将 化合物2b(3.63g，12.1mmol)溶于MeOH(100ml)，将溶液用NaOMe 的MeOH(4.6M，2.90ml，13.3mmol)溶液处理，将反应物在室温下搅 拌1h。加入NaOMe后，形成白色沉淀。将反应混合物用1N HCl(50 ml)稀释，过滤，收集得到的沉淀。在160℃下，在二甲苯上方减压 干燥固体，得到化合物2c(3.6g)，为其HCl盐。

D.3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪- 2，4-二酮(Cpd 2d)

将化合物2c(500mg，1.65mmol)溶于THF，用4-甲氧基苄醇(227 mg，1.65mmol)、三苯膦(866mg，3.30mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯 (334mg，1.65mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。反应经HPLC 监测后，使溶液在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机层经无水硫 酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗混合物经lsco闪柱(20％乙酸乙酯-100％ 乙酸乙酯/庚烷，40min)纯化，得到390mg化合物2d，为白色固体。

1H NMR(DMSO，d6).δ3.29(s，3H)，3.74 (s，3H)，4.93(s，2H)，5.03(s，2H)，6.89-6.92(d，2H，J＝8.62)，7.12-7.36(m，4H)， 7.38-7.41(m，2H).

E.4-[3-(3，4-二氯-苄基)-6-甲基硫基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H- [1，3，5]三嗪-1-基甲基]-苯甲酰胺(Cpd 2d)

将化合物2c(二氯苄基化合物)(200mg，0.56mmol)溶于MeCN， 用二异丙基乙胺(0.196mL，1.13mmol)和4-氯甲基苄基氯(96mg，0.56 mmol)处理。将反应混合物在80℃下加热，并搅拌过夜。然后将反应 混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机提 取物经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到的粗混合物经lsco闪柱(20％- 100％EtOAc/庚烷，40min)纯化，得到70mg化合物2d，为白色粉末。

F.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 2e)

将化合物2d(390mg，1.01mmol)的甲苯(8mL)溶液用乙二胺(302 mg，5.03mmol)处理。将反应物在90℃下加热，并搅拌过夜。然后使 混合物在水和乙酸乙酯之间分配。合并的有机层经Na2SO4干燥，过 滤，减压浓缩。浓缩得到390mg化合物2e，为粗混合物。该粗化合 物用于另外合成时无须进一步纯化。

G.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四 氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 17)

将化合物2e(390mg，0.98mmol)的粗混合物溶于乙腈(10mL)， 用盐酸吡唑-1-甲脒(143mg，0.98mmol)和二异丙基乙胺(0.340mL， 1.95mmol)处理。在室温下，使反应进行过夜。反应混合物检查表明 形成白色沉淀，收集沉淀，经真空过滤干燥。收集固体，得到化合 物17，为白色粉末。

M+ (ES+)＝442.3.1H NMR(DMSO，d6).δ3.33(m，4H)，3.73(s，3H)，4.89(s，2H)，5.04 (s，2H)，6.89-6.91(d，2H，J＝8.66Hz)，7.10-7.16(t，2H，J＝8.91Hz)，7.21-7.24 (d，2H，J＝8.63Hz)，7.32-7.36(dd，2H，J＝2.90，5.57Hz)，7.66(s，1H)，8.19(s， 1H).

用实施例2方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、 11、12、13、14、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25、25、 29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、40、41、50、51、52、 57、68、69、85、86、87、129、130、142、144、147、148、149和 150。

化合物51：4-[3-(3，4-二氯苄基)-6-(2-胍基乙氨基)-2，4-二氧代-3，4-二 氢-2H-[1，3，5]三嗪-1-基-甲基]-苯甲酰胺

δ(DMSO，d6)3.30-3.37(m， 4H)，4.90(s，2H)，5.10(s，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.51-7.61(m，2H)，7.83(d，2H， J＝9.7Hz)，7.94(s，1H)，8.08(t，1H，J＝3.7Hz).

实施例3

N-{2-[1-苄基-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基氨 基]-乙基}-胍(Cpd 81)

A.1-苄基-嘧啶-2，4，6-三酮(Cpd 3a)

将N-苄基脲(500mg，3.33mmol)溶于乙醇(8ml)，将混合物用丙二酸 二乙酯(640mg，4.0mmol)和NaOEt的EtOH(1.29ml，3.1M，4.0mmol) 溶液处理。然后在微波条件下，使反应在140℃下进行30min。将溶 液真空浓缩，用乙醇研磨残留物。真空过滤，收集需要的化合物， 得到化合物3a(500mg)，为白色粉末。1H NMR(DMSO，d6).δ3.69(s， 2H)，4.87(s，2H)，7.21-7.31(m，5H)，11.41(s，1H)。

B.6-氯-3-苄基尿嘧啶(Cpd 3b)

将化合物3a(500mg，2.29mmol)溶于磷酰氯(3.5ml，22.9mmol)，将反 应混合物用水(0.103mL，5.7mmol)小心处理。将溶液加热至60℃， 搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，将残留物倾入2N NaOH(15mL)。 真空过滤，收集粗物质，通过在乙醇中重结晶纯化，得到化合物3b(60 mg)，为白色粉末。由重结晶液中回收到第二批300mg粗3b，它在 后续反应使用时无须进一步纯化。1H NMR(MeOD，d4).δ5.04(s，2H)， 5.87(s，1H)，7.25-7.38(m，5H)。

C.1-(4-甲氧基苄基)-6-氯-3-苄基尿嘧啶(Cpd 3c)

搅拌下，将化合物3b(60mg，0.25mmol)的THF溶液用4-甲氧基苄 醇(35mg，0.25mmol)、三苯膦(133mg，0.51mmol)和偶氮羧酸二异丙 酯(51mg，0.25mmol)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物 用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤， 浓缩。得到的残留物经lsco闪柱层析(20％EtOAc-100％EtOAc/庚烷， 40min)纯化，得到化合物3c(60mg)，为白色粉末。M+(ES+)＝356.9。

D.6-(2-氨基-乙基氨基)-3-苄基-1-(4-甲氧基苄基)-尿嘧啶(Cpd 3d)

将化合物3c(60mg，0.17mmol)溶于乙醇(3mL)，将反应混合物用乙 二胺(51mg，0.84mmol)处理。在微波反应器中，在最大功率条件下， 将溶液在140℃下保持20min。将溶液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取。 合并的有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗化合物3d(35 mg)，为黄色油状物。该粗混合物在后续反应使用时无须进一步纯化。

E.N-{2-[1-苄基-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶- 4-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 81)

按实施例2，步骤G中所述制备标题化合物。粗物质经反相制备型 HPLC纯化，得到标题化合物，为其TFA盐(8.2mg)。

M+(ES+)＝422.9.1H NMR(MeOD，d4).δ3.19-3.24(m，4H)，3.67(s，3H)，4.77 (s，1H)，4.99(s，2H)，5.03(s，2H)，6.77-6.80(d，2H，J＝8.79Hz)，7.01-7.04(d， 2H，J＝8.75Hz)，7.12-7.25(m，5H).

用实施例3方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物84。

化合物84：N-{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧 啶-4-基氨基]-乙基}-胍

(DMSO，d6)δ3.25-3.27(m，2H)，3.35-3.37(m，2H)， 3.74(s，3H)，3.75(s，3H)，4.83(s，1H)，4.90(s，2H)，5.15(s，2H)，6.81-6.89(m， 4H)，7.14-7.24(m，4H)，7.70(s，1H).

实施例4

N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5] 三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-(4-氟-苯基)-胍(Cpd 119)

A.1-(4-氟-苯基)-2-甲基-异硫脲(Cpd.4b)

向(4-氟-苯基)-硫脲(18.7mg，0.11mmol)和甲醇(0.25ml)溶液中加入碘 代甲烷(8μl，0.13mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后浓缩至 残留物，得到粗化合物4b。

C.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四 氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-(4-氟-苯基)-胍(Cpd 127) 向化合物4b的乙醇(0.5ml)溶液中加入化合物2e(40mg，0.10mmol)。 在160℃下，将混合物在微波反应器中辐照15min，然后浓缩。将得 到的残留物溶于二甲基亚砜，经反相层析纯化，得到标题化合物119 (18.3mg，0.024mmol)，为其TFA盐。1H NMR(甲醇-d4)：

δ7.42(m，2H)，7.24-7.12(m，6H)，7.00(m，2H)，6.89(m，2H)，5.06(s，2H)，5.01(s， 2H)，3.75(s，3H)，3.56(m，2H)，3.43(m，2H)；

HRMS m/z(M+H)+理论值536.2222，实测值536.2227。

用实施例4的方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和 纯化方法制备以下本发明化合物：化合物44、53、54、58、61、62、 63、64、65、66、67、70、71、72、73、74、75、76、88、89、90、 91、92、103、104、105、106、107、108、114、115、116、117、118、 120、121、126、127、128、133、134、135、138、139、140、151、 152、153、154、155和156。

化合物58：N-{2-[5-(3，4-二氯苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代- 1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-异丙基-胍

1H NMR(甲醇-d4)：

δ7.56(s，1H)，7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22 (d，2H，J＝8.3Hz)，6.89(d，2H，J＝8.4Hz)，5.12(s，2H)，5.01(s，2H)，3.77(s，3H)， 3.68(m，1H)，3.57(t，2H，J＝6.3Hz)，3.41(t，2H，J＝6.3Hz)，1.17(d，6H，J＝6.5 Hz)；

HRMS m/z(M+H)+理论值534.1787，实测值534.1792。

化合物90：N-(4-氰基-苯基)-N’-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)- 4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍

1H NMR(甲醇-d4)：

δ7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.21 (d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，2H，J＝8.8Hz)，5.11(s，2H)， 5.02(s，2H)，3.75(s，3H)，3.61(t，2H，J＝6.3Hz)，3.51(m，2H)；

HRMS m/z(M+H)+理论值543.2268，实测值543.2273。

化合物104：N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6- 四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-吡啶-2-基-胍

1H NMR (DMSO-d6)：δ10.90(br，1H)，9.78(br，1H)，8.65(br，2H)，8.17(d，1H，J＝5.4Hz)， 8.07(m，1H)，7.87(t，1H，J＝7.8Hz)，7.33(m，2H)，7.13(m，4H)，7.05(d，1H，J＝ 8.2Hz)，6.78(d，2H，J＝8.7Hz)，4.98(s，2H)，4.86(s，2H)，3.67(s，3H)，3.54(m， 2H)，3.36(br，2H)；

HRMS m/z(M+H)+理论值519.2268，实测值519.2253。

化合物118：N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6- 四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-(2-氟-苯基)-胍。1H NMR(甲醇- d4)：

δ7.47-7.37(m，3H)，7.31(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(m，2H)，7.18 (d，2H，J＝8.6Hz)，7.01(t，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.06(s，2H)， 5.01(s，2H)，3.76(s，3H)，3.56(t，2H，J＝6.3Hz)，3.45(t，2H，J＝6.3Hz)；

HRMS m/z(M+H)+理论值536.2222，实测值536.2227。

化合物134：N-苯甲酰基-N’-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6- 二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍。

1H NMR(甲醇-d4)：

δ7.93(d，2H，J＝8.2Hz)，7.70(t，1H，J＝7.5Hz)，7.57(t，2H，J＝7.5 Hz)，7.41(m，2H)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，6.97(t，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝ 8.7Hz)，5.08(s，2H)，4.99(s，2H)，3.70(s，3H)，3.66(t，2H，J＝6.2Hz)，3.55(t，2H， J＝6.2Hz)；

HRMS m/z(M+H)+理论值546.2265，实测值546.2259。

实施例5

N-{2-[5-苄基-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三嗪-2- 基氨基]-乙基}-氧基胍(Cpd 27)

A.按实施例1，步骤C中所述方法，用苯基甲醇代替4-乙基苄 醇，制备化合物5a。

B.向3-苄基-1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-1H-[1，3，5]三嗪-2，4- 二酮5a(0.056g，0.15mmol)的DMSO(1ml)溶液中加入N-(2-氨基-乙 基)-氧基胍二盐酸盐(0.058g，0.30mmol)和Cs2CO3(0.098mg，0.30 mmol)。将反应混合物在70℃下加热5h，冷却至室温。再加入N-(2- 氨基-乙基)-氧基胍二盐酸盐(0.058g，0.30mmol)和Cs2CO3(0.098mg， 0.30mmol)，将得到的淤浆在40℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至 室温，加载在1g C-18SPE短柱上，用CH3CN洗脱。将洗脱液浓缩， 得到的残留物经反相液体层析纯化，用90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)- 90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得到标题化合物27(99％HPLC 纯度，0.0289g)。

1H

NMR(d6-DMSO/CDCl3)δ3.65-3.73(2H，m)，3.78(3H，s)，3.96-4.04(2H，m)，5.01 (2H，s)，5.10(2H，s)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21-7.40(7H.m)，7.74(4H，bs)；7.89 (1H，m)11.58(1H，bs)；

HRMS理论值C21H26N7O4m/z 440.2046(M+H)，实测值：440.2030。

用实施例5方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物10。

实施例6

4-[4-(2-胍基-乙氨基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-[1，3，5] 三嗪-1-基甲基]-苯甲酸(Cpd 101)

A.按照实施例1中所述方法，用4-羟基甲基-苯甲酸甲酯代替4- 乙基苄醇，制备化合物6a。

B.4-[4-(2-胍基-乙氨基)-3-(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-3，6-二氢- 2H-[1，3，5]三嗪-1-基甲基]-苯甲酸(Cpd.101)

将化合物6a(20mg，0.028mmol)和氢氧化锂(6mg，0.014mmol)在5mL MeOH和1mL H2O中的混合物在室温下搅拌过夜。此时，再加入6mg 氢氧化锂，将混合物再搅拌18h。然后将混合物浓缩，经HPLC纯 化。得到标题化合物101，为其TFA盐(10mg，0.014mmol)。

1H NMR (DMSO-d6)δ3.26(m，2H)，3.40(m，2H)，3.68(s，3H)，4.97(s，2H)，5.02(s，2H)， 6.79-6.82(d，2H，J＝8.7Hz)，7.06-7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35-7.38(d，2H，J＝8.2 Hz)，7.86-7.88(d，2H，J＝8.3Hz).

实施例7

N-{2-[5-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 110)

A.按照实施例1中所述方法，用(4-叔丁氧基-苯基)-甲醇)代替4- 乙基苄醇，制备化合物7a。

B.N-{2-[5-(4-羟基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四 氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 110)

将粗化合物7a(假定约0.24mmol)溶于CH3CN。向该混合物中 加入3mL TFA。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩， 经HPLC纯化，得到标题化合物110，为其TFA盐(31mg，0.046 mmol)。

1H NMR(DMSO-d6)δ 1.25-1.28(m，1H)，3.28-2.31(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，3.73(s，3H)，4.78(s，2H)， 4.98(s，2H)，6.65-6.68(d，2H，J＝8.4Hz)，6.89-6.91(d，2H，J ＝8.7Hz)，7.11-7.14 (d，2H，J＝8.6Hz)，7.52-7.54(d，2H，J＝5.5Hz)，7.99(m，1H).

实施例8

N-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-硝基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢 -[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 95)

A.1-(4-甲氧基-苄基)-6-甲基硫基-3-(4-硝基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪 -2，4-二酮(Cpd 9a)

将化合物1c(200mg，0.73mmol)溶于CH3CN，用4-硝基苄基溴 (168mg，0.86mmol)和80μL(0.73mmol)二异丙基乙胺处理。将得到 的混合物加热至87℃，搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙 酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过 滤，浓缩。残留物经闪骤层析纯化，得到化合物8a(44g，0.36mmol)。

B.6-(2-氨基-乙氨基)-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-硝基-苄基)-1H- [1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd.9b)

向化合物8a(80mg，0.19mmol)的10ml甲苯溶液中加入过量二 乙胺(64μL，0.95mmol)。将得到的混合物加热至90℃，保持26h。 将混合物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。将有机层分离，经MgSO4干燥， 浓缩。粗产物8b(79mg，0.18mmol，97％收率)在后续步骤使用时无须 进一步纯化。

C.N-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-硝基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四 氢-[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 95)

将化合物8b(51mg，0.12mmol)、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(18mg， 0.12mmol)和二异丙基乙胺(26μL，0.36mmol)在10ml乙腈中的混合 物在室温下搅拌数天。将得到的混合物浓缩，经液体层析纯化。得 到标题化合物95，为白色粉末(17mg，0.036mmol)，按其TFA盐提 供。

1H NMR(DMSO-d6)δ3.65-3.71(m，4H)，3.85(s，3H)，5.30 (bm，4H)，6.99-7.02(m，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.54-7.60(m，2H)，8.02-8.20(bs， 1H)，8.25(m，2H).

用实施例8方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物42、43、47、55、56、59、94、 97、98、99、100、102和113。

实施例9

N-{2-[5-(4-氨基-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 125)

将粗化合物95(39mg，0.083mmol)和氯化亚锡(II)二水合物(94 mg，0.42mmol)在20mL EtOH中的混合物加热至回流24h。将溶液 浓缩，残留物经HPLC纯化，得到标题化合物125，为其TFA盐(6.5mg， 0.015mmol)。

1H NMR(DMSO-d6)δ3.30(m， 4H)，3.73(s，3H)，4.80(s，2H)，4.98(s，2H)，6.56-6.78(m，2H)，6.88-6.91(d，2H，J＝ 8.6Hz)，7.13-7.20(m，4H)，7.43-7.47(m，1H)，7.92-7.99(m，1H).

用实施例9方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物96。

实施例10

3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(2-亚氨基-咪唑烷-1-基)-乙氨基]-1-(4-甲氧基- 苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 60)

A.按照实施例1，步骤C中所述方法，用(3，4-二氯-苯基)-甲醇 代替4-乙基苄醇，制备化合物10a。

B.6-[2-(2-氨基-乙氨基)-乙氨基]-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基- 苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 10b)

向化合物10a(0.400g，0.968mmol)的甲苯(6ml)溶液中加入2，2′- 二氨基二乙胺(0.300g，2.9mmol)，将反应混合物在110℃下加热4h。 将反应混合物冷却至室温，然后加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取， 经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物10b(0.46g)，它在后续反 应中使用时无须进一步纯化。

C.3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(2-亚氨基-咪唑烷-1-基)-乙氨基]-1-(4- 甲氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 60)

向化合物10b(0.100g，0.203mmol)的苯(2ml)溶液中加入溴化氰 (0.022g，0.203mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5h。将反应混 合物浓缩，然后溶于乙腈和甲醇的混合物。混合物经反相层析纯化， 得到标题化合物60(0.017g)。

1H NMR(DMSO-d6)δ3.28-3.59(8H，m)，3.66(3H， s)，4.83(2H，s)，4.92(2H，s)，6.81-6.84(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.12(2H，d，8.7Hz)， 7.19-7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.46(1H，s)，7.51-7-54(1H，d，J＝8.3Hz)，7.86-7.95 (3H，m).

实施例11

N-{2-[1-(4-羟基-苄基)-5-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 143)

A.按照实施例2中所述方法，在步骤D中，用[4-(叔丁基-二甲 基-硅烷氧基)-苯基]-甲醇代替4-甲氧基苄醇，制备化合物11a(50mg， 0.09mmol)。

B.将化合物11a悬浮于THF(2mL)，将反应混合物用氟化四丁 铵一水合物(24mg，0.09mmol)处理。将溶液在室温下搅拌过夜。然 后将混合物在氮气下浓缩，残留物经反相制备型HPLC纯化，得到 标题化合物143(3.8mg)，为白色固体。

M+ (ES+)＝440.1；1H NMR(MeOD，d4).δ3.32(m，2H)，3.50(t，2H，J＝7.08Hz)，3.78 (s，3H)，4.99(s，2H)，5.03(s，2H)，6.77(d，2H，J＝8.58Hz)，6.85(d，2H，J＝8.71 Hz)，7.07(d，2H，J＝8.62Hz)，7.36(d，2H，J＝8.67Hz).

实施例12

N-{2-[1-(4-氨基-苄基)-5-(4-氯-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5]三 嗪-2-基氨基]-乙基}-胍(Cpd 122)

A.按照实施例2中所述方法，在步骤D中，用(4-羟基甲基-苯 基)-氨基甲酸叔丁酯代替4-甲氧基苄醇，制备化合物12a(50mg，0.09 mmol)。

B.将化合物12a(70mg，0.129mmol)悬浮于二氯甲烷(3ml)，将 溶液用三氟乙酸(0.5mL)处理。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合 物在氮气下浓缩，残留物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合 物122(35.9mg)，为白色固体。

M+(ES+)＝443.1；1H NMR (DMSO，d6).δ3.18-3.25(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，4.76(s，2H)，4.82(s，2H)， 4.88(s，2H)，6.75(d，2H，J＝8.25Hz)，7.02(d，2H，J＝8.38Hz)，7.22-7.32(m， 4H)，7.53(d，2H，J＝4.02Hz)，7.95(m，1H).

实施例13

N-{2-[5-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-氰基-胍(Cpd 28)

A.按照实施例1中所述方法，在步骤D中，用3，4-二氯苯甲醇 代替4-乙基苄醇，制备化合物13a。

B.向化合物13a(0.050g，0.11mmol)在异丙醇(1ml)中的混合物 中加入三乙胺(0.017ml，0.12mmol)和N-氰基甲亚氨酸二苯酯 (diphenyl N-cyanocarbonimidate)(0.029g，0.12mmol)。将反应混合物 在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将得到的残留物悬浮于EtOH(0.75 ml)，加入NH4OH(0.25mL，14.8N(水溶液))。将反应混合物在50℃ 下搅拌16h，真空下浓缩，得到的残留物经反相液体层析纯化，用90∶10 (水∶乙腈，含0.1％TFA)-90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得 到标题化合物28(99％HPLC纯度，0.0017g)；HRMS理论值 C22H23Cl2N8O3m/z 517.1270(M+H)，实测值：517.1281。

用实施例13方法和本领域技术人员已知的适宜试剂、原料和纯 化方法制备以下本发明化合物：化合物143。

实施例14

A.1，5-二氢-2-(甲硫基)-4H-咪唑-4-酮一氢碘酸盐(hydriodide) (Cpd 15b)

向化合物14a(420mg，3.6mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入碘代 甲烷(0.268mL，4.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌16h，然后浓缩 至残留物，得到化合物14b，它在后续步骤使用时无须进一步纯化。

B.3-(3，4-二氯-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-[2-(5-氧代-4，5-二氢- 1H-咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮4(Cpd 52)

向化合物14b(0.0373mg，0.14mmol)的乙醇(0.75mL)溶液中加 入化合物13a(50mg，0.13mmol)。将混合物160℃下辐照(μ波)15 min，浓缩，得到的残留物经反相液体层析纯化，用90∶10(水∶乙腈， 含0.1％TFA)-90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得到标题化 合物48(89％HPLC纯度，0.0025g)。HRMS理论值C23H24Cl2N7O4m/z 532.1267(M+H)，实测值：532.1257。

实施例15

3-(3，4-二氯-苄基)-6-[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-乙氨基]-1-(4-甲 氧基-苄基)-1H-[1，3，5]三嗪-2，4-二酮(Cpd 49)

向化合物15a(0.054mg，0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入化 合物13a(50mg，0.11mmol)。在160℃下，将混合物在微波反应器中 辐照15min，浓缩，得到的残留物经反相液体层析纯化，用90∶10(水∶ 乙腈，含0.1％TFA)-90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得 到标题化合物49(93％HPLC纯度，0.0082g)。HRMS理论值 C23H26Cl2N7O3m/z 518.1474(M+H)，实测值：518.1479。

实施例16

N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5] 三嗪-2-基氨基]-乙基}-N’-氨基-胍(Cpd 93)

向化合物16a(0.061mg，0.22mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入化 合物2e(50mg，0.13mmol)。在160℃下，将混合物在微波反应器中 辐照15min，浓缩，得到的残留物经反相液体层析纯化，用90∶10(水∶ 乙腈，含0.1％TFA)-90∶10(乙腈∶水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得 到标题化合物93(99％HPLC纯度，0.018g)。

1H NMR(CDCl3)δ3.22- 3.73(2H，m)，3.38-3.55(2H，m)，3.75(2H，t，J＝5.8Hz)，3.77(3H，s)，5.01(2H，s)， 5.07(2H，s)，5.44-4.86(2H，bs)，6.83(2H，d，J＝8.7Hz)，6.90-7.03(2H，m)，7.16 (2H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.36(2H，m).

HRMS理论值C21H26FN8O3m/z 457.2112(M+H)，实测值：457.2101。

实施例17

N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢-[1，3，5] 三嗪-2-基氨基]-乙酰基}-N’-boc-胍(Cpd 132)

A.[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢- [1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酸(Cpd 17a)

向化合物2d(0.10g，0.26mmol)的乙醇(1ml)溶液中加入甘氨酸 (0.056g，0.75mmol)和DIEA(0.143ml，0.82mmol)。在150℃下，将 混合物在微波反应器中辐照15min，然后冷却至室温。再加入甘氨 酸(0.056g，0.75mmol)和DIEA(0.143ml，0.82mmol)，将得到的混合 物在150℃下辐照(μ波)30min，冷却至室温，浓缩，得到的残留物 经反相液体层析纯化，用90∶10(水∶乙腈，含0.1％TFA)-90∶10(乙腈∶ 水，含0.1％TFA)梯度洗脱，得到化合物17a(99％HPLC纯度，0.058 g)。MS理论值C20H20FN4O5m/z 415.1(M+H)，实测值：415.1。

B.N-{2-[5-(4-氟-苄基)-1-(4-甲氧基-苄基)-4，6-二氧代-1，4，5，6-四氢 -[1，3，5]三嗪-2-基氨基]-乙酰基}-N’-boc-胍(Cpd 132)

向化合物17a(0.025g，0.047mmol)、DIEA(0.032ml，0.18mmol) 和单boc胍(0.015g，0.091mmol)的DMF(0.40ml)溶液加入PyBop (0.047g，0.091mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，用水(3mL)猝灭， 将得到的溶液用4×1mL EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干 燥，浓缩，得到的残留物经硅胶正相闪骤层析纯化，用50∶50(EtOAc∶ 庚烷，含0.1％Et3N)-EtOAc(含0.1％Et3N)梯度洗脱，得到标题化合 物132(85％HPLC纯度，0.0263g)。

1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，s)， 3.79(3H，s)，4.05(2H，s)，5.07(4H，s)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，at，J＝ 6.7Hz)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，dd，J＝8.7和8.6Hz)，8.61(1H，bs)；

MS理论值C26H31FN7O6m/z 556.2320(M+H)，实测值：556.2341。

实施例18

N-{3-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]- 丙基}胍(Cpd 160)

A.6-碘-1H-嘧啶-2，4-二酮(18b)

将化合物18a(5g，34mmol)和碘化钠(20g)溶于无水DMF(50 mL)，加热回流1.5h(Ar气氛)。将DMF蒸发，将固体残留物溶于H2O (200mL)。将溶液在室温下搅拌4h，真空过滤，收集固体物，将固 体用H2O洗涤，干燥。使固体在EtOAc中结晶，得到化合物18b。1H NMR(DMSO-d6)δ6.03(s，1H)，11.2(s，1H)，11.6(s，1H)。

B.6-碘-1，3-二(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 18c)

在N2气氛下，将化合物18b(1.00g，4.2mmol)、4-甲氧基苄醇(1.7 g，3eq)、PPh3(4.00g)溶于无水THF(25mL)。以约1mL/min速度滴 加DIAD直至黄色持续稳定(总计约4当量)。将得到的反应混合物在 室温下搅拌4h，然后蒸发。残留物经正相柱层析(硅胶，庚烷-乙酸乙 酯梯度混合物)纯化，得到化合物18c。

1H NMR(CDCl3)δ3.78 (s，3H)，3.79(s，3H)，5.04(s，2H)，5.27(s，2H)，6.54(s，1H)，6.82(d，J＝7.3Hz，2H)， 6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.22(d，J＝7.3H2，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H).MS m/z479.1 (M+H).

C.N-Boc-炔丙胺(Cpd 18d)

将炔丙胺(5.50g，0.1mol)和二碳酸二叔丁酯(4.36g，2当量)一起 悬浮于100mL 10％NaHCO3水溶液中。将反应混合物搅拌过夜，经 EtOAc(3×20mL)萃取。将有机相合并在一起，用10％柠檬酸水溶液 洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到化合物18d，为白色固体(10.1 g，65％收率)。

1H NMR(CDCl3)δ 4.72(bs，1H)，3.91(d，J＝3.0Hz，2H)，2.22(t，J＝2.9Hz，1H)，1.51(s，9H).

D.{3-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]- 丙-2-炔基}-氨基甲酸叔丁酯(Cpd 18e)

将化合物18c(240mg，0.5mmol)和化合物18d(150mg，1mmol) 溶于无水THF(10ml)和Et3N(2ml)的混合物中。一次性同时加入 Pd(PPh3)4(40mg)和碘化亚铜(I)(20mg)。在N2气氛下，将反应混合 物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。残留物经正相柱层析(硅胶柱，庚 烷-EtOAc 8∶2-0∶10梯度混合物)纯化，得到化合物18e，为黄色固体。

1H NMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d， J＝9.1Hz，2H)，6.81(d，J＝9.1Hz，2H)，5.93(s，1H)，5.08(s，2H)，5.03(s，2H)，3.78 (s，3H)，3.76(s，3H)，1.44(s，9H).

E.{3-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基]- 丙基}-氨基甲酸叔丁酯(Cpd 18f)

将化合物18e(500mg，0.1mmol)溶于EtOH(10ml)，将10％Pd/ 碳(40mg)悬浮于溶液中。在常压下，将反应混合物在室温下氢化24 h，通过CeliteTM塞过滤，蒸发，得到501mg白色固体18f。

1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.87-6.72(m，4H)，5.54(s，1H)，5.01(s，2H)，4.99(s，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)， 3.08-3.00(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，1.65-1.55(m，2H)，1.34(s，9H).

F.6-(3-氨基-丙基)-1，3-二(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 18g)

将化合物(18f)(500mg，0.098mmol)溶于10ml 9∶1的DCM-TFA 混合物，在室温下搅拌。通过HPLC监测反应。10h后，所有原料 耗尽，通过CeliteTM塞过滤反应混合物，蒸发，得到350mg 18g(TFA 盐，白色固体)。MS m/z 410.0(M+H)。

G.N-{3-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4- 基]-丙基}-胍(Cpd 160)

将化合物18g(260mg TFA盐，0.5mmol)和1H-吡唑-1-甲脒盐酸 盐(290mg，4当量)悬浮于20ml 9∶1的MeCN-DIEA混合物中，在室 温下搅拌过夜，然后蒸发。将残留物溶于MeOH，经HPLC纯化， 冻干后得到128.5mg化合物160(30％收率，白色粉末，二TFA盐)。

1H NMR(CD3CN)δ7.50(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz， 2H)，6.87(d，J＝7.6Hz，2H)，6.83(d，J＝7.7Hz，2H)，6.6(bs，3H)，5.61(s，1H)，5.01 (s，2H)，4.99(s，2H)，3.75(s，6H)，3.14-3.07(m，2H)，2.55-2.45(m，2H)，1.79-1.69 (m，2H).MS m/z 452.0(M+H).

实施例19

N-{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基 氧基]-乙基}-胍(Cpd 158)

A.6-氯-1，3-二(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(Cpd 19a)

将化合物18a(500mg，3.4mmol)、4-甲氧基苄醇(990mg，7.2 mmol)、三苯膦(2.9g，11.2mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(1.6ml，8.2 mmol)的THF(100ml)溶液在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩。将浓缩 物溶于乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，过滤，浓缩滤液。浓缩物经反相层析纯化，得到标题化合 物19a(552mg)。M+(ES+)＝386.9。1H NMR(甲醇-d4)

δ3.75(s，3H)，3.76(s，3H)，5.01(s，2H)，5.21(s，2H)，5.99 (s，1H)，6.83(d，4H，J＝8.9Hz)，6.87(d，2H，J＝8.9Hz)，7.23(d，2H，8.5Hz)，7.32(d， 2H，J＝8.9Hz).

B.{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基 氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(Cpd 19b)

向N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(40μL，0.26mmol)、氯化苄基 三乙铵(3mg，0.013mmol)和3M NaOH溶液(870μL，2.6mmol)的溶液 中加入化合物19a(50mg，0.13mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。搅拌过 夜后，将混合物分离2次。用二氯甲烷萃取水层。合并的有机萃取 液经硫酸镁干燥，过滤，浓缩滤液。溶于DMSO后，浓缩物经反相 层析纯化，得到标题化合物19b，为白色粉末。

M+(ES+)＝512.0.1H NMR(DMSO，d6).δ1.36 (s，9H)，3.33(m，2H)，3.72(m，2H)，4.88(s，2H)，4.94(s，2H)，6.85(m，4H)，7.20(m， 4H).

C.6-(2-氨基-乙氧基)-1，3-二(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 (Cpd 19c)

向化合物19b(假定0.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三 氟乙酸(50μL)。再加入TFA(100μL)。再加入TFA(150μL)，再将 反应物搅拌16h。将混合物浓缩，经反相层析纯化，得到标题化合 物19c(24mg)，为白色固体。

M+(ES+)＝411.9。1H NMR(甲醇-d4)

.δ3.36(t，2H，J＝4.9，5.0Hz)，3.75(s， H)，3.76(s，3H)，5.01(s，2H)，5.10(s，2H)，5.28(s，1H)，6.84(m，4H)，7.22(d，2H，J ＝8.6Hz)，7.30(d，2H，J＝5.6Hz).

D.N-{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4- 基氧基]-乙基}-胍(Cpd 158)

将化合物19c(20mg，0.05mmol)、1H-吡唑-1-甲脒HCl(8.7mg， 0.06mmol)和DIEA(16.5μL，0.15mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室 温下搅拌过夜。将混合物浓缩，经反相层析纯化，得到标题化合物 158，为白色固体。

M+(ES+)＝453.9.1H NMR(DMSO，d6).δ 3.57(t，2H，J＝4.7，5.2Hz)，3.71(s，3H)，3.72(s，3H)，4.20(t，2H，J＝4.9，4.6Hz)， 4.89(s，2H)，4.94(s，2H)，5.31(s，1H)，6.87(m，4H)，7.22(m，4H)，7.78(t，1H，J＝ 5.6，5.6Hz).

实施例20

N-{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基 硫基]-乙基}-胍(Cpd 159)

A.{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-基 硫基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(Cpd 20a)

向2-(boc-氨基)乙硫醇(87μL，0.52mmol)、3M NaOH(1.7mL，5.2 mmol)和氯化苄基三乙铵(5mL)溶液中加入化合物19a(100mg，0.26 mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。 将混合物分离，用二氯甲烷洗涤水层。合并的有机萃取液经硫酸镁 干燥，过滤，浓缩滤液。用MeOH研磨浓缩物，收集，得到标题化 合物20a，为白色固体。M+(ES+)＝527.8。

B.6-(2-氨基-乙基硫基)-1，3-二(4-甲氧基-苄基)-1H-嘧啶-2，4-二酮 (Cpd 20b)

向化合物20a(78mg，0.15mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物 中加入TFA(0.5mL)，将反应物搅拌2h。将混合物浓缩，残留物经 反相层析纯化，得到标题化合物20b，为白色粉末。M+(ES+)＝427.8。

1H NMR(甲醇-d4).

.δ3.37(s，6H)，4.84(m，4H)，5.05(s，2H)，5.20(s， 2H)，6.85(m，4H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(d，2H，J＝6.6Hz).

C.N-{2-[1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4- 基硫基]-乙基}-胍(Cpd 159)

将化合物20b(假定0.09mmol)、1H-吡唑-1-甲脒HCl(16mg， 0.108mmol)和DIEA(5μL，0.45mmol)的乙腈(3mL)溶液在室温下搅 拌过夜。将混合物浓缩，经反相层析纯化，得到标题化合物159，为 白色粉末。

M+(ES+)＝469.8.1H NMR(DMSO，d6). δ3.19(t，2H，J＝6.2，6.6Hz)，3.42(m，2H)，3.72(s，6H)，4.93(s，2H)，5.08(s，2H)， 5.84(s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90(s，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(m，1H).

实施例21

1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羧酸(2-胍 基-乙基)-酰胺(Cpd157)

A.1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羧酸丁 酯(Cpd 21c)

在20℃下，将化合物21a(1.00g，4.7mmol)、4-甲氧基苄醇(Cpd 21b，2.00g，14.1mmol)和PPh3(5.00g，19mmol)混合物溶于50ml无 水THF。滴加DIAD(3.8g，18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过 夜。将反应混合物用水洗涤，用EtOAc萃取。合并的有机部分经MgSO4 干燥，过滤，蒸发，得到化合物21c，为白色固体。

M+(ES+)＝453.3.1H NMR (CDCl3).δ7.43(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，6.88-6.78(m，4H)，6.08 (s，1H)，5.27(s，2H)，5.09(s，2H)，4.13(t，3H，J＝6.6Hz)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)， 1.60-1.48(m，2H)，1.35-1.20(m，2H)，0.90(t，3H，J＝7.2Hz).

B.1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羧酸(2- 氨基-乙基)-酰胺(Cpd 21d)

将化合物21c(390mg，0.86mmol)和乙二胺(400μl，6mmol)的10 ml甲苯溶液回流4h，冷却至室温，减压浓缩。得到的残留物经HPLC 纯化，得到21d的二TFA盐。

C.1，3-二(4-甲氧基-苄基)-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-羧酸(2- 胍基-乙基)-酰胺(Cpd 157)

将21d的二TFA盐(280mg，0.42mmol)溶于5ml MeCN和1mL DIEA 的混合物。一次性加入化合物1f(200mg，1.8mmol)，将反应混合物 在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。得到的残留物经HPLC纯化， 得到59.4mg化合物157的二TFA盐。

M+(ES+)＝481.2.1H NMR(DMSO，d6).δ 7.21(d，2H，J＝8.6Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，6.85(d，4H，J＝8.7Hz)，6.69(s， 1H)，5.99(s，1H)，4.87(s，2H)，4.92(s，2H)，3.72(s，6H)，3.65-3.50(m，2H)，3.24 (宽s，4H)，3.05-3.15(m，2H).

生物学实施例

生物学实施例1

表达、分离和纯化激肽原-1

在稳定转染的HEK 293细胞中，表达重组N端基标记FLAG人 激肽原-1(序列- MRGATRVSIMLLLVTVSDCDYKDDDDKAVITGACERDVQCGAGT CCAISLWLRGLRMCTPLGREGEECHPGSHKVPFFRKRKHHTCPCL PNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF)。

使HEK 293细胞在含10％FBS，20mM HEPES、丙酮酸钠、青 霉素和链霉素(各50μg/ml)和G418(400mg/L)的DMEM选择性高葡 萄糖培养基(Invitrogen，Carlsbad，California)中生长至100％汇合。每 两天，用新鲜培养基补充用于培养HEK 293细胞的DMEM培养基， 持续两周。收集含PK-1肽的培养基，在500mL 0.2μm孔径的滤器 (Corning Incorporated，Corning，NY)中过滤。在4℃下，将滤液贮存在 滤液瓶中。在4℃下，在重力作用下，使含PK-1肽的培养基通过M2 琼脂糖柱(Sigma Chemical，St.Louis，MO)纯化。培养基通过后，用无 菌1×PBS(pH 7.4)洗涤琼脂糖柱直至OD 280nm检测不到蛋白为 止。然后用0.1M甘氨酸-HCl溶液(pH 2.8)洗脱柱。通过收集到含1M Tris(pH 8)的试管中，立即将洗脱物中和。通过OD 280nm鉴定峰流 分并合并。在室温下，按4单位/ml，用Flag表位的肠激酶将合并的 流分裂解过夜。除去肠激酶，在-80℃下贮存样品试样。

以上纯化的激肽原1配体的质谱分析结果

用Maldi TOF-MS和LC-电喷雾-质谱分析样品。

需要的蛋白序列：

AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEEC HPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLKNINF

理论平均分子量＝9667.4。

MALDI-TOF分析

样品分离

按照反相ZipTip，2002 Millipore Corporation用户指南(User Guide for Reversed-Phase ZipTip，2002 Millipore Corporation)，用C4 Zip Tip 将蛋白样品溶液(10μL)脱盐。

质谱

用Micromass TOF Spec E质谱分光计测定分子量。用MassLynx 软件3.4进行系统控制和数据采集。在0-80,000Da质量范围内，得 到MALDI正离子质谱。用Masslynx软件将原始MS数据扣除基础 值，并使成平滑曲线，然后与由参比标准得到的质量进行对比。

用Agilent重叠合法(deconvolution)软件计算洗脱组分的质量。

结果

质谱数据表明，根据质谱的响应值(response)，存在需要的蛋白(分 子量＝9667)和测得分子量为9172的约相同丰度的另一个有关成分。 在测量误差范围内，该质量与失去下述最后4个C末端残基的合适 的截短产物一致。

推荐的另一个蛋白成分的序列

AVITGACERDVQCGAGTCCAISLWLRGLRMCTPLGREGEEC

HPGSHKVPFFRKRKHHTCPCLPNLLCSRFPDGRYRCSMDLK

理论平均分子量＝9178.8。

未检出其它有关的protenaceous成分。在所有的测量中，质量精 度为约0.1％。

生物学实施例2

功能测定

在荧光显像板读出器(FLIPR)上筛选PK1拮抗剂的方法

在进行测定24h前，在细胞培养基(含高葡萄糖和L-谷氨酰胺、 10％FBS、1％青霉素/链霉素、1％丙酮酸钠、20mM HEPES、Zeocin 200mg/L的DMEM)中，将表达细胞的100μL 1.3*106/ml HEK 293 GPR73(激肽原1受体)接种在96孔聚-d-赖氨酸涂布的板(Costar)中， 在37℃下，在5％CO2中温育。在进行测定当天，除去培养基，向该 96孔板中的各孔中加入已再悬浮于200ml测定缓冲液[HBSS w/Ca2+ 和Mg2+w/o酚红、20mM HEPES、0.1％BSA、10mL丙磺舒(710mg 丙磺舒溶于5mL 1N NaOH，然后向其中加入5mL含20mM HEPES 的HBSS)]的200μl 5×Calcium Plus Dye(Molecular Devices)。在暗 处，在37℃下，将板在5％CO2中温育30min。取出板，在暗处， 让温度达到室温，保持15min。然后在FLIPR上进行测定。简而言 之：对基线读数1min，加入化合物(25μL)，温育4分15秒，加入 先前已测定EC50的终浓度的PK1配体制剂(25μL)，对荧光计数1分 45秒。以将缓冲液单独加入细胞时读出的相对荧光量表示基线。所 有孔均扣除基线值。对照％计算如下：

(扣除基线的孔值/扣除基线的最大值)*100。

抑制％为100-对照值％。

IC50定义为抑制最大信号50％需要的给定化合物的量，最大信 号由用于本测定的PK1制剂浓度产生。用GraphPad Prism计算IC50 值。

表2包括由实施例2中所述PK1功能测定得到的数据。

生物学和质谱数据

表2

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   24   0.041   99   456.0   456.22   25   0.137   94   437.9   438.23   26   0.354   88   437.9   438.23   27   1.97   55   508.2   508.13   28   0.71   101   517.1   517.13   29   0.042，0.047   101，102   505.8   506.15   30   0.009，0.019   101，103   457.8   458.17   31   0.009，0.021   101，102   453.9   454.22   32   0.601，0.781   88，86   519.7   520.16   33   2.86   66   455.9   456.22   34   0.515   89   519.7   520.16   35   0.061，0.097，   0.113＊   100，101，101＊   519.7   520.16   36   1.32   77   545.8   546.18   37   0.038，0.201，   0.326＊   98，100，98，99＊   507.7   508.11   38   0.055，0.178，   0.194＊   98，94，98＊   489.7   490.15   39   0.909   81   457.8   458.17   40   0.248   98   545.7   546.10   41   0.027，0.047，   0.064＊   101，100，99＊   527.7   528.11   42   0.281   92   545.8   546.18   43   ＞10   31   547.8   546.18   44   0.011，0.046   100，98   506.1   506.15   45   0.018   103   469.8   470.20   46   0.058   101   452.0   452.24   47   0.057   101   547.7   546.18

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   48   0.798   94   532.1   532.13   49   2   75   518.1   518.15   50   0.248   96   518.7   519.14   51   0.047   100   504.8   505.13   52   6.52   58   505.8   506.15   53   0.014，0.025   99，101   520.1   520.16   54   0.014，0.006   98，101   534.1   534.18   55   6.73   58   517.7   518.15   56   0.061   98   511.8   512.22   57   8.21   51   527.7   528.11   58   0.007，0.016，   0.016＊   102，99，98＊   534.2   534.18   59   0.05，0.035   99，100   519.7   520.16   60   0.054   100   517.7   518.15   61   0.045   102   548.2   548.19   62   0.059   98   574.2   574.21   63   0.12   101   582.1   582.18   64   0.072   100   576.1   576.19   65   0.485   88   596.1   596.19   66   0.023   99   572.1   572.16   67   0.018   99   550.1   550.17   68   1.21   84   505.8   506.15   69   6.51   60   455.9   456.17   70   0.009，0.007   101，101   532.2   532.16   71   0.012，0.007   100，99   568.2   568.16   72   0.064   100   598.1   598.17

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   73   0.039   100   602.1   602.12   74   0.138   100   636.1   636.15   75   0.036   101   569.2   569.16   76   0.23   93   610.1   610.17   77   0.789   81   413.9   414.19   78   0.3   89   429.8   430.17   79   0.071   101   467.9   468.24   80   0.071   100   489.7   490.20   81   0.452   84   422.9   423.21   82   0.498   84   493.8   494.25   83   0.988   80   497.7   498.20   84   0.042   99   452.9   453.23   85   0.051   96   455.2   455.22   86   3.26   61   459.9   460.27   87   ＞10   38   456.9   457.17   88   4.74   59   555.2   555.28   89   9.07   46   569.3   569.30   90   0.031，0.043，   0.043＊   100，100，101＊   543.2   543.23   91   0.054   101   563.2   563.22   92   0.04   97   562.2   562.22   93   0.227   92   457.2   457.21   94   4.8   60   468.7   469.19   95   0.084   96   468.7   469.19   96   ＞10   43   438.9   439.22   97   0.318   86   448.8   449.21

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   98   ＞10   34   448.8   449.21   99   0.794   73   481.8   482.22   100   8.82   48   481.8   482.22   101   ＞10   33   468.9   468.20   102   3.49   68   519.7   520.16   103   0.023   99   596.1   596.14   104   0.011，0.011   99，102   519.2   519.23   105   0.089   100   547.2   547.26   106   0.508   89   590.3   590.25   107   0.012   101   554.2   554.21   108   0.369   89   582.3   582.36   109   0.129   99   495.9   496.27   110   1.16   81   440.9   440.20   111   0.154   100   464.7   465.12   112   0.026   101   463.8   464.20   113   0.011，0.024，   0.046，0.076＊   101，100，102＊   505.8   506.15   114   0.041   99   524.2   524.20   115   0.047   99   514.2   514.26   116   0.057   99   510.2   510.26   117   0.084   79   532.2   532.25   118   0.006，0.006   98，102   536.2   536.22   119   0.006，0.012   102，99   536.2   536.22   120   0.009，0.015   100，102   532.2   532.25   121   0.020，0.033   101，98   498.2   498.26   122   1.08   78   443.1   443.17

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   123   ＞10   34   404.0   404.24   124   1.56   74   416.0   416.24   125   0.487   83   438.9   439.22   126   0.115   95   576.3   576.31   127   0.058   100   602.1   602.21   128   0.04   100   534.2   534.23   129   4.78   64   427.8   428.16   130   1.87   71   417.9   418.14   131   ＞10   32   496.3   495.9   132   8.5   54   556.2   556.2   133   0.2   93   564.2   564.22   134   0.019，0.028   97，97   546.2   546.23   135   0.013，0.024   100，94   520.2   520.22   136   ＞10   50   470.2   470.23   137   0.015，0.031   101，98   470.2   470.23   138   1.34   70   642.2   642.26   139   0.018   95   533.2   533.24   140   0.455   89   512.2   512.24   141   1.84   73   417.9   417.85   142   0.323   90   500.1   500.22   143   0.006，0.027   100，101   440.1   440.20   144   1.33   77   514.2   514.23   145   0.461   86   467.9   468.24   146   0.67   87   482.0   482.25   147   808   82   520.3   520.10

  Cpd   Ca2+迁移IC50   (μM)   @10μM下Ca2+迁移   抑制％   MS实测值   MS理论值   148   ＞10   41   465.9   465.56   149   4.78   64   427.8   427.89   150   1.87   71   417.9   417.85   151   0.003   99   484.2   484.21   152   0.009   97   482.2   482.23   153   0.013   99   484.2   484.24   154   0.003，0.006   99，98   484.2   484.24   155   0.016   99   470.2   470.23   156   0.004，0.007   102，99   456.2   456.21   157   0.197   92   481.2   480.21   158   0.254   93   453.9   453.49   159   0.013   98   469.8   469.56   160   0.616   89   452.0   451.22

*其中列出单个化合物的多个数值。这些数值是在多个试验中测得的 有代表性的数值。

生物学实施例3

PK1对哺乳动物分泌和肠粘膜离子转运的作用

方法学：将新近切除的从近端2cm点至回盲肠接点并延伸至近 端10cm处的回肠节置于Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)溶液中，用塑 料棒轻柔地插入完整的节段，将其内容物排空。延着整个肠系膜边 缘，用解剖刀刃的背刃在回肠节上划痕，用平头镊子小心除去包括 肠肌层丛在内的完整肌肉层。由剩余的剥去肌肉的粘膜-粘膜下组织 制备3片长约1.5cm的矩形组织片，小心切割，避免触及派伊尔氏 淋巴集结。在改良的Ussing型通量室(Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)的组织浴贮库之间插入丙烯酸封固盒，将每片含完整粘膜 下神经节的组织钉在丙烯酸封固盒一半之间的矩形门(暴露的粘膜总 横截面积＝0.50cm2)上。

将各组织的顶端(即粘膜)和基底(即浆膜)表面浸泡在6mL充氧 的KRB液中，浴温保持在36℃。一旦固定，让组织平衡0.5-1h，然 后用电场刺激，再加入促分泌素或药物。KRB液含(单位mM)120NaCl， 6KCl，1.2MgCl2，1.2NaH2PO4，14.4NaHCO3，2.5CaCl2和11.5葡萄糖 或11.5甘露醇。向KRB液中不断充入95％O2∶5％CO2，并保持pH 7.3。 在各室中安装用于测量组织间跨壁电位差(PD)的饱和KCl-琼脂桥 对，和与自动电压-电平固定装置(VCC MC6型号或VCC MC8型号， Physiologic Instruments，Inc.，San Diego，CA)连接的Ag-AgCl琼脂电极 对，用于补偿PD-传感桥之间的溶液阻抗和检测到的固定在0mV的 组织间跨壁电位差(PD)偏差。通过用由脉冲发生器产生的双极脉冲测 定通过1mV改变PD必需的电流，计算组织电导率(G)(按mS计)。 连续测量用作有效(net)主动离子转运指数的短路电流(Isc按μA计)。 由Isc改变和各组织的跨上皮电位差，计算用作被动离子流屏障功能 指数的组织电导率(Gt按mS计)。

采集短路电流(Isc)和各组织的G的基线记录，并在实验方案开 始前再记录15min。测量刺激产生的Isc变化，用计算机数据采集系 统(PowerLab 8SP，ADInstruments，Inc.，Colorado Springs，CO)连续记 录。通过使用由电子刺激器(S-48，Grass-Telefactor，Astro-Med，Inc.， West Warwick，RI)输出产生的电场刺激(80V，0.5ms，10Hz，5s)，得到 神经系统引起的lsc变化，该电子刺激器通过铝箔电极与各组织的异 性极连接，铝箔电极与粘膜表面直接接触。按惯例，将药物和分泌 素加入基底外侧贮库。加入基底后，持续记录激动剂或分泌素对lsc 的作用。在对之前低浓度产生反应的lsc峰或附近加入激动剂或分泌 素，由累积的逐步加入预定增加量的激动剂或分泌素建立浓度-反应 曲线。经过10-20分钟暴露期，然后用某种激动剂或分泌素激发后， 评价分泌拮抗剂或抑制剂的作用。

统计分析以平均值+SE报道所有数值。

将用Ussing通量型室得到的电生理数据归一化为组织表面积，以每 cm2表示。离子转运中的刺激变化测定为刺激前的基础值和由给定的 刺激物或分泌素引起的最大反应(δlsc)之间的绝对差。用PRISM中的 计算机计算的曲线拟合函数(GraphPad Software，Inc.)，由7点累积浓 度-反应试验曲线确定PK1对上皮分泌的刺激作用的EC50估值。用非 配对双侧Student’s t-检验判断任何两组例如对照和实验组织间的统计 学意义。用ANOVA结合后hoc Neuman-Keuls多因素比较检验，或 非参数Kruskal-Wallis ANOVA结合后hoc Dunn′s多因素比较检验测 定多个处理组之间的统计意义差异。认为P＜0.05具有统计学意义。

评价PK1肽作用机理的研究结果总结

lsc基础值为35.2±2.4μA/cm2，组织电导率(G)为33.7±0.9mS/cm2(n ＝79份组织，取自34只大鼠)。向浸泡基底组织表面的Krebs液中一 次性加入PK1后，lsc在2-4min内逐渐增至峰值，然后在10-15min 内，下降回归基线。PK1引起的lsc增加为浓度依赖型，由累积浓度 -反应研究测得EC50为约8.2nM(参见图1)。PK1引起的反应的最大 反应值出现在100nM；100nM PK1引起lsc从基线增加28.7±2.9 μA/cm2(n＝42份组织，取自29大鼠)，而10nM PK1引起13.5±2. μA/cm2的增加(n＝33份组织，取自22只大鼠)。在所有后续研究中 均使用10nM和100nM浓度。在任何本发明研究中，PK1对G无 显著影响。在神经传导毒素存在下，PK1的促分泌作用未受阻滞。 河豚毒素(TTX)或通过抗胆碱能药物阿托品阻断粘膜肠细胞上存在的 毒蕈碱受体表明，其作用不依赖于组织中的内在性神经活性。PK1 引起的lsc增加需要内源性PK1受体的存在，因为与野生型同窝出生 的幼仔相比，加入剔除小鼠的PK1受体的回肠粘膜组织中的外源性 PK1肽未引起lsc的显著改变。

生物学实施例4

Prokineticin 1肽对离体肠粘膜离子转运的作用

图2说明累积浓度-反应曲线，该曲线由对固定在Ussing型离子 通量室的暴露PK1的大鼠回肠组织中的Prokineticin 1(PK1)肽的短路 电流(lsc)响应生成。以对一给定浓度的PK1的lsc峰值响应与lsc初 始基线(未刺激的)值之间的差值报道lsc变化，以微安培(μA)为单位， 以测得的按固定在Ussing型室中的组织表面积(cm2)折算的δlsc表 示。按下述方法计算反应曲线的EC50值。

方法用于这些研究的Ussing型离子通量室的基本方法与以上详 细描述的方法相同，但对实验方案做了以下改进。30-45分钟平衡期 后，使基线稳定的组织与电场刺激车(train)(EFS；80V，0.5ms，10Hz，5 s)接触，该电场刺激车用于将组织异性极上的箔电极的接点连接至电 子正方形脉冲刺激器的极化隔离输出端(outputs)。用对两个序贯EFS 产生的反应，测量组织生存力和每只大鼠及大鼠间的组织个体反应 的可比性。当通过使用由脉冲发生器产生的1mV振幅双极脉冲引起 的短暂短路电流振幅改变时，用欧姆定律，在固定时间间隔测量组 织电导率。研究每只大鼠的3-4份组织。将给定动物的组织编组，按 如下分配：一个对照组织组，该组只给予溶媒，然后给予两次序贯 剂量的PK-1配体，将该配体按累积方式加至组织的基底表面；同一 动物的剩余2-3份组织分配到暴露于给定的PK-1受体拮抗剂中(例如 1只大鼠的3-4份组织：对照、拮抗剂1、拮抗剂2和/或拮抗剂3)。 按终浓度1μM，将试验化合物加入基底组织外侧贮库，温育15分钟， 然后用PK1肽激发。15min暴露期结束后，按累积方式，将10和100 nM PK1配体加入各组织，以表征试验化合物的抑制作用。实验结束 时，再用EFS测量组织生存力和反应稳定性。

结果总结单独用PK1拮抗剂预处理的组织对基础lsc和组织 电导率(G)无可测量的作用。结果表明，在小分子胍拮抗剂、化合物 2、化合物17和化合物58存在下，成功实现在离体大鼠回肠粘膜中 抑制PK1引起的lsc增加，用基于筛选测定(即细胞内Ca2+迁移)的功 能细胞鉴定，它们均被认为是PK1受体的拮抗剂。在用该化合物进 行的实验中，出现由两种下降的PK1累积浓度引起的lsc反应抑制表 明，显示出显著的可克服的拮抗作用的特性(参见图3、4和5)。这些 数据强烈提示，通过调节肠上皮上的PK1的促分泌作用的小分子抑 制剂，在PK1受体的选择性功能阻断方面可得到良好效果。这些数 据提示，式(I)PK1受体拮抗剂在包括显著分泌性腹泻成分在内的肠 疾病状态中具有有效用途的潜力。

虽然通过提供的用于说明的实施例，前述说明书讲授了本发明 原理，但应理解，本发明的实施包括所有的通常的改变、改进和/或 修饰，这些均在下文的权利要求及其等同物的范围内。

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年3月24日提交的美国临时专利申请号 60/665002的优先权，其全部内容通过引用全文结合到本文中。

关于联邦政府资助的研究或开发的声明

下述本发明的研究和开发未受联邦政府资助。