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一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途

阅读：215发布：2022-12-31

专利汇可以提供一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及天然药物及药物化学领域，涉及一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物的制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明所述的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐结构如下通式Ⅰ所示，其中，n1和n2如权利要求书和说明书中所述。，下面是一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.通式Ⅰ所示的一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n1、n2为1-8的整数。
2.权利要求1所述的一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n1、n2为2-6的整数。
3.权利要求1或2所述的一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，n1为6；n2为2或3。
4.一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1-3任何一项所述的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
5.如权利要求1所述的通式Ⅰ所示的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：
(1)二硫杂环化合物5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮1与溴代醇反应，得到ADT-OH衍生物2；
将冬凌草甲素3溶于二氯甲烷中，依次加入三乙胺、DMAP和二酸酐，室温反应得到相应的化合物4；
将化合物4溶于二氯甲烷中，分别与ADT-OH衍生物2经酯化反应得到目标衍生物5；
6.权利要求1-3任何一项所述的通式Ⅰ所示的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
7.权利要求4所述的药物组合物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
8.如权利要求6或7所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肝癌、宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤或白血病。

说明书全文

一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其制备方法和在抗肿瘤方面的用途。本发明还公开了这些化合物的组合物及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

[0002] 自然来源尤其是植物来源的药物往往能够提供结构新颖且多样的先导化合物，体外抗肿瘤实验表明，对映贝壳杉烷二萜(ent-kaurene diterpenoid)及其二聚体展现了较强的抗肿瘤活性，但由于生物利用度低等缺点，极大地限制了其临床应用。为了得到活性更高、生物利用度更好的对映贝壳杉烷化合物，就需要对其进行结构改造和修饰。

[0003] 本发明以对映贝壳杉烷二萜冬凌草甲素为先导化合物，设计并合成了一类二萜二聚体的硫化氢供体衍生物，并测试了合成衍生物在抗肿瘤方面的生物活性。

发明内容

[0004] 发明要解决的技术问题是寻找抗肿瘤活性好的冬凌草甲素硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐，并进一步提供一种药物组合物。

[0005] 为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

[0006] 本发明所述的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐具有如下Ⅰ的结构通式：

[0007]

[0008] 其中，n1、n2为1-8的整数。

[0009] 优选地，n1、n2为2-6的整数。

[0010] 更优选地，n1为6；n2为2或3。

[0011] 本发明具体公开了结构如下所示二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐：

[0012]

[0013] 本发明的衍生物可用下列方法制备得到：

[0014]

[0015] 二硫杂环化合物5-(4-羟基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(ADT-OH，1)与溴代醇(6-溴-1-己醇)反应，得到ADT-OH衍生物2；

[0016] 将冬凌草甲素3溶于二氯甲烷中，依次加入三乙胺、DMAP和二酸酐(丁二酸酐或戊二酸酐)，室温反应得到相应的化合物4a及4b；

[0017] 将化合物4a或4b溶于二氯甲烷中，分别与ADT-OH衍生物2经酯化反应得到目标衍生物5a及5b。

[0018] 本发明进一步提供了一种药物组合物，包含所述的二萜二聚体的硫化氢供体衍生物及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。

[0019] 药理试验证明，本发明的冬凌草甲素14-位硫化氢供体二聚体衍生物及其药学上可接受的盐或其药物组合物具有很好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。具体实施方式：

[0020] 实施例1

[0021]

[0022] 将68mg ADT-OH(0.3mmol)溶于无水丙酮中，加入117μL(0.9mmol)6-溴己醇、125mg 碳酸钾(0.9mmol)，回流8h，反应完成后抽滤除去不溶物，滤液旋干硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)得橘红色化合物2。之后将96mg冬凌草甲素3(0.25mmol)溶于6ml无水二氯甲烷中，依次加入50mg丁二酸酐(0.50mmol)、173μL三乙胺(1.25mmol)、催化量DMAP，室温搅拌6h。TLC监测反应，待反应完全或不继续进行时，停止反应。水洗后分液，饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得化合物4a。将74.3mg化合物4a(0.16mmol)溶于无水二氯甲烷中，依次加入92mg EDCI(0.48mmol)、催化量DMAP以及52mg化合物2(0.16mmol)，室温搅拌过夜。TLC监测反应，待反应完全后加入约20mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次10mL，合并有机相，再用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷:
甲醇＝300:1)得橘红色目标衍生物5a，产率40.2％。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):7.61,
6.97(each 2H,d,JA＝JB＝8.7Hz,Ar-H),7.40(1H,s,8"-H),6.15(2H,s,17-CH2),6.09(2H,d,J＝10.2Hz,6-OH),5.91(2H,s,17-CH2),5.52(2H,s,14-CH),4.30(2H,d,J＝10.2Hz,20-CH2),4.08(6H,m,20-CH2,5'-CH2,),4.03,3.41(each 2H,t,J＝6.6Hz,10'-CH2),3.76(2H,m,6-CH),3.50(2H,dd,J＝11.2,5.7Hz,1-CH),3.16(2H,d,J＝9.7Hz,13-CH),2.58(8H,m,-CH2),1.99-1.71(10H,m,-CH2),1.70-1.41(18H,m,-CH2),1.12(12H,s,18-CH3,19-CH3)；13C NMR(CDCl3,100M Hz),δ(ppm):215.17,206.41,173.15,172.10,170.93,162.64,149.90,
134.57,128.60(×2),120.24,115.48(×2),96.08,76.24,74.24,73.52,68.25,64.76,
63.35,61.91,59.55,54.67,41.34,38.67,33.73,32.59,30.51,30.07,29.69,29.57,
28.90,28.44,28.37,27.77,25.62,25.09,21.72,19.87；HRMS(ESI)m/z calcd for C69H90O19S3[M+H]+1319.5316,found 1319.5395。

[0023] 实施例2

[0024]

[0025] 参照实施例1的合成方法制备得衍生物5b，橘红色固体,产率37.1％。1H NMR(CDCl3,400MHz),δ(ppm):7.61,6.97(each 2H,d,JA＝JB＝8.8Hz,Ar-H),7.40(1H,s,8"-H),6.14(2H,s,17-CH2),6.06(2H,d,J＝10.2Hz,6-OH),5.87(2H,s,17-CH2),5.50(2H,s,14-CH),4.30(2H,d,J＝10.2Hz,20-CH2),4.10-4.01(8H,m,20-CH2,5'-CH2,10'-CH2),3.76(2H,t,J＝7.4Hz,6-CH),3.50(2H,dd,J＝11.1,5.6Hz,1-CH),3.41(2H,t,J＝6.7Hz,10'-CH2),
3.17(2H,d,J＝9.9Hz,13-CH),2.60,2.24(each 2H,m,3'-CH2),2.33(8H,m,2'-CH2,4'-CH2),1.90(4H,t,J＝7.3Hz,-CH2),1.83(4H,m,-CH2),1.69-1.60(8H,m,-CH2),1.53-1.43(8H,m,-CH2),1.12(12H,s,18-CH3,19-CH3)；13C NMR(CDCl3,100M Hz),δ(ppm):215.10,
206.42,173.23,172.78,171.35,162.55,149.87,134.54,128.60(×2),123.97,120.14,
115.48(×2),96.17,76.40,74.12,73.47,68.25,64.43,63.40,61.87,59.66,54.62,
41.34,38.65,33.73,33.56,33.10,32.57,30.51,30.06,28.92,28.50,27.77,25.63,
25.13,21.69,19.82；HRMS(ESI)m/z calcd for C71H94O19S3[M+H]+1347.5629,found
1347.5678。

[0026] 下面是本发明部分化合物的药理实验结果：

[0027] 实验设备与试剂

[0028] 仪器超净工作台(苏净集团安泰公司)

[0029] 恒温培养箱(Thermo electron Corporation)

[0030] 酶标仪(BIO-RAD公司)

[0031] 倒置生物显微镜(重庆光学仪器厂)

[0032] 试剂细胞培养基RPMI-1640、DMEM(高糖)(GIBCO公司)

[0033] 胎牛血清(杭州四季清有限公司)

[0034] MTT(Biosharp公司产品)

[0035] 台盼蓝(Solarbio公司产品)

[0036] DMSO(Sigma公司)

[0037] 细胞株人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞SiHa、人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT-116、黑色素瘤细胞B16、人慢性髓系白血病细胞K562、人正常肝细胞L-02、外周血单个核细胞PMBC

[0038] 实验方法

[0039] 细胞抑制活性实验方法

[0040] 细胞在37℃、5％CO2饱和湿度的培养箱中常规培养。培养液为含10％热灭活胎牛血清，青霉素100U/mL和链霉素100U/mL的RPMI1640细胞培养基。48h更换培养液，细胞贴壁后，用0.25％胰蛋白酶消化传代。实验用细胞均处于对数生长期，台盼蓝拒染法表明细胞活力>95％。

[0041] 取处于对数生长期状态良好的细胞一瓶，加入消化液(0.125％胰蛋白酶+0.01％EDTA)消化，计数2～4×104cell/mL，制成细胞悬液接种于96孔板上，100μL/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。换液，加入不同浓度受试药物(100μL/孔)，培养72小时。将MTT溶液加入96孔板中，50μL/孔，培养箱中孵育4小时。吸去上清液，加入DMSO(200μL/孔)，置平板摇床上低速震荡10分钟。受试物考察3个浓度(0.25μM，0.5μM，1μM)，用酶联免疫监测仪在波长为
490nm处测定每孔的吸光度，分别计算各浓度下的细胞抑制率。

[0042] 抑制率计算方法：

[0043]

[0044] 实验结果

[0045] 表1实施例对6种人类癌细胞株和2种人类正常细胞抗增殖活性的IC50值(μM)[0046]

[0047] 药理试验证明，本发明的目标衍生物具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且对肿瘤细胞和正常细胞具有一定的选择性，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。

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