C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法
阅读：532发布：2020-07-07
专利汇可以提供C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文提供了式(A)化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中R1A、R1B、n、R2A、R2B、R3和R4如本文所定义。本 发明 化合物预期用于 预防 和 治疗 各种病症。，下面是C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法专利的具体信息内容。
1.式(A)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
n为1或2；
R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
R4不存在或为氢；和
代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个
都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
2.根据权利要求1的化合物，其中n为1。
3.根据权利要求1的化合物，其中n为2。
1A 3 4 1B 2A 2B
4.根据权利要求1的化合物，当R 、R和R为氢和R 为未取代的异丙基时，则R 和R 与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和
当R4不存在，R3为氢和R1A和R1B为–CH3时，则R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
5.根据权利要求1的化合物，当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，
3
则R不为氢；和
当R1A和R1B为–CH3和R3为氢时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
6.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-I)化合物：
7.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-II)化合物：
8.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-III)化合物：
9.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-IV)、(A-V)或(A-VI)化合物：
2C 3 A A
其中R 为氢或烷基和R为烷基、烯基、炔基或–OR，其中R为烷基。
10.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-VII)、(A-VIII)或(A-IX)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-X)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
12.根据权利要求1的化合物，其中式(A)化合物为式(A-XII)化合物
其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
1A 1B
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R 和R 各自独立地为未取代或取代的烷基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R1A和R1B各自独立地选自卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3和–CH2OCH3。
16.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为取代的烷基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为卤代烷基。
18.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A为–CF3或–CH2OCH3。
19.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A和R1B为未取代或取代的烷基。
20.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A和R1B为–CH3。
21.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
22.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
23.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
24.权利要求1-8或13中的任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为取代或未取代的烷基。
25.权利要求1-8或12中的任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为–F。
2A 2B 3
26.权利要求1-8或12中的任一项的化合物，其中R 和R 为–CH3和R 为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
27.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
28.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基。
29.权利要求1-8或12中的任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为氢和R3为取代或未取代的烷基。
30.药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
31.诱导镇静或麻醉的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
32.治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
33.根据权利要求32的方法，其中所述病症为胃肠(GI)病症、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、影响胃肠的结构性病症、肛门病症、痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘、结肠息肉、癌症或结肠炎。
34.根据权利要求32的方法，其中所述病症为炎性肠病。
35.根据权利要求32的方法，其中所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成病症。
36.根据权利要求32的方法，其中所述病症为代谢性障碍。
37.根据权利要求32的方法，其中所述病症为自身免疫疾病。
38.根据权利要求32的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。
39.一种治疗或预防CNS相关病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
40.根据权利要求39的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症和产后抑郁症、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(Shank3)突变的那些障碍、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
41.根据权利要求32的方法，其中所述病症为甾醇合成病症。
42.式(B)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
n为1或2；
R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
R4不存在或为氢；和
代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个
4 4
都为单键时，则R 为氢；和当一个 为双键时，R不存在。
43.根据权利要求42的化合物，其中n为1。
44.根据权利要求42的化合物，其中n为2。
45.根据权利要求42的化合物，其中式(B)化合物为式(B-I)化合物：
46.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-II)化合物：
47.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-III)化合物：
48.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-IV)、(B-V)或(B-VI)化合物：
其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
49.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-VII)、(B-VIII)或(B-IX)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
50.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-X)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
51.根据权利要求42的化合物，其中所述式(B)化合物为式(B-XII)化合物
其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
52.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基。
53.根据权利要求52的化合物，其中R1A和R1B各自独立地选自卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3和–CH2OCH3。
54.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为取代的烷基。
55.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为卤代烷基。
56.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A为–CF3或–CH2OCH3。
57.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A和R1B为–CH3。
58.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
59.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
60.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
2A 2B
61.根据权利要求42-50中任一项的化合物，其中R 和R 各自独立地为取代或未取代的烷基。
62.根据权利要求42-51中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为–F。
63.根据权利要求42-51中任一项的化合物，其中R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基A A
或–OR，其中R为烷基。
64.根据权利要求42-51中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
65.根据权利要求42-51中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基。
2A 2B 3
66.根据权利要求42-51中任一项的化合物，其中R 和R 各自独立地为氢和R为取代或未取代的烷基。
67.药物组合物，其包含权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
68.诱导镇静或麻醉的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
69.治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
70.根据权利要求69的方法，其中所述病症为胃肠(GI)病症、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、影响胃肠的结构性病症、肛门病症、痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘、结肠息肉、癌症或结肠炎。
71.根据权利要求69的方法，其中所述病症为炎性肠病。
72.根据权利要求69的方法，其中所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成病症。
73.根据权利要求69的方法，其中所述病症为代谢性障碍。
74.根据权利要求69的方法，其中所述病症为自身免疫疾病。
75.根据权利要求69的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。
76.治疗或预防CNS相关病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
77.根据权利要求76的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症和产后抑郁症、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(Shank3)突变的那些障碍、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
78.根据权利要求69的方法，其中所述病症为甾醇合成疾病。
79.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基，或
R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
R4不存在或为氢；和
代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个
都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在；
前提是当R1A、R3和R4为氢和R1B为未取代的异丙基时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和
当R4不存在，R3为氢和R1A和R1B为–CH3时，则R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
80.根据权利要求79的化合物，其中R1A、R3和R4为氢，R1B为未取代的异丙基和R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
81.根据权利要求79的化合物，其中R4不存在，R3为氢，R1A和R1B为–CH3，R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
82.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-A)化合物：
83.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-B)化合物：
84.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-C)化合物：
85.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-E)、(I-F)或(I-G)化合物：
其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
86.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-H)、(I-I)或(I-J)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
87.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-K)化合物：
其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
88.根据权利要求79的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-M)化合物：
其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
89.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基。
90.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地选自卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3和–CH2OCH3。
91.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为取代的烷基。
92.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为卤代烷基。
93.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A为–CF3或–CH2OCH3。
94.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B为未取代或取代的烷基。
95.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B为–CH3。
96.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
97.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
98.根据权利要求79-87中任一项的化合物，其中R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
99.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为取代或未取代的烷基。
100.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为–F。
101.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
2A 2B
102.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R 和R 为–F。
103.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
104.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R3为烷基、取代或未取代的烷基。
105.根据权利要求79-88中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为氢和R3为取代或未取代的烷基。
106.药物组合物，其包含权利要求79的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
107.诱导镇静或麻醉的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求79的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
108.治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求79的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
109.权利要求108的方法，其中所述病症为胃肠(GI)病症、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、影响胃肠的结构性病症、肛门病症、痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘、结肠息肉、癌症或结肠炎。
110.权利要求108的方法，其中所述病症为炎性肠病。
111.权利要求108的方法，其中所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成疾病。
112.权利要求108的方法，其中所述病症为代谢性障碍。
113.权利要求108的方法，其中所述病症为自身免疫疾病。
114.权利要求108的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。
115.治疗或预防CNS相关病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求79的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
116.根据权利要求115的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症或产后抑郁症、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(Shank3)突变的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
117.权利要求108的方法，其中所述病症为甾醇合成病症。
118.式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，或者R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基，或
2A 2B 2A 2B
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R 和R 不同时为氢；
R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
R4不存在或为氢；和
代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个
4 4
均为单键时，则R为氢；和当一个 为双键时，R不存在；
前提是当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，则R3不为氢；和当R1A和R1B为–CH3和R3为氢时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
119.根据权利要求118的化合物，其中R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
120.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-A)化合物：
121.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-B)化合物：
122.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-C)化合物：
123.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-D)化合物：
124.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-E)、(II-F)或(II-G)化合物：
其中R2C为氢或取代或未取代的烷基和R3为烷基，取代或未取代的烷基。
125.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物：
3 A A
其中R为烷基、烯基、炔基或–OR，其中R为烷基。
126.根据权利要求118的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-K)化合物：
其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
127.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基。
128.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B独立地选自卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3和–CH2OCH3。
129.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B各自独立地为取代的烷基。
130.根据权利要求129的化合物，其中R1A和R1B各自为卤代烷基。
131.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A为–CF3或–CH2OCH3。
132.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B为未取代或取代的烷基。
133.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B为–CH3。
134.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成环。
135.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
2A 2B
136.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R 和R 各自独立地为取代或未取代的烷基。
137.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R3为烷基，取代或未取代的烷基。
138.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为氢和R3为取代或未取代的烷基。
139.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R2A和R2B各自独立地为–F。
140.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
2A 2B
141.根据权利要求118-126中任一项的化合物，其中R 和R 为–F。
142.根据权利要求118-125中任一项的化合物，其中R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
143.药物组合物，其包含权利要求118的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
144.诱导镇静或麻醉的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求118的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
145.治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求118的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
146.根据权利要求145的方法，其中所述病症为胃肠(GI)病症、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、影响胃肠的结构性病症、肛门病症、痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘、结肠息肉、癌症或结肠炎。
147.根据权利要求145的方法，其中所述病症为炎性肠病。
148.根据权利要求145的方法，其中所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成病症。
149.根据权利要求145的方法，其中所述病症为代谢性障碍。
150.根据权利要求145的方法，其中所述病症为自身免疫疾病。
151.根据权利要求145的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。
152.用于治疗或预防CNS相关病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求118的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
153.根据权利要求152的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症和产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(Shank3)突变的那些)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
154.根据权利要求145的方法，其中所述病症为甾醇合成病症。
155.式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
1A 1B
R 和R 各自为取代或未取代的烷基；
R2A和R2B各自独立地为氢、ORC或烷基，其中RC为氢或烷基，或
R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
R3为烷基；
4
R不存在或为氢；和
代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两
个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
156.根据权利要求155的化合物，其中R1A和R1B各自为–CH3。
2A 2B
157.根据权利要求155的化合物，其中R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团。
158.根据权利要求155的化合物，其中R3为–CH2CH3。
159.根据权利要求155的化合物，其中R2A为–OH和R2B为H。
160.根据权利要求155的化合物，其中R2A为–CH3和R2B为H。
161.根据权利要求155的化合物，其中R2A为–OH和R2B为–CH3。
162.根据权利要求155的化合物，其中R1A为–CF3。
163.药物组合物，其包含权利要求155的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
164.诱导镇静或麻醉的方法，其包括向受试者给药有效量的权利要求155的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
165.治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求155的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
166.根据权利要求165的方法，其中所述病症为胃肠(GI)病症、便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、影响胃肠的结构性病症、肛门病症、痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘、结肠息肉、癌症或结肠炎。
167.根据权利要求165的方法，其中所述病症为炎性肠病。
168.根据权利要求165的方法，其中所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成病症。
169.根据权利要求165的方法，其中所述病症为代谢性障碍。
170.根据权利要求165的方法，其中所述病症为自身免疫疾病。
171.根据权利要求165的方法，其中所述病症为类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和斑块状银屑病。
172.治疗或预防CNS相关病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的权利要求155的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
173.根据权利要求172的方法，其中所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症和产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括包括涉及Shank蛋白质组(Shank3)突变的那些)、神经发育障碍(包括雷特综合征、复合型结节性硬化)、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
174.根据权利要求165的方法，其中所述病症为甾醇合成病症。
C7取代的氧固醇及其作为NMDA调节剂的方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求于2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,789和2016年9月30日提交的美国临时申请号62/402,797的优先权和权益，其各自引入本文作为参考。
背景技术
[0003] NMDA受体是由NR1、NR2和/或NR3亚基组成的异聚复合物，并且针对外源和内源配体具有不同的识别位点。这些识别位点包括甘氨酸和谷氨酸激动剂和调节剂的结合位点。
NMDA受体在外周组织和CNS中表达，其中它们参与兴奋性突触传递。激活这些受体有助于在
某些情况下的突触可塑性和在其他情况下的兴奋性中毒。这些受体是配体门控离子通道，
2+
其在谷氨酸和甘氨酸结合后允许Ca ，并且是兴奋性神经传递和正常CNS功能的基础。正调
节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，作为认知增强剂并用于治疗谷氨酸能传递减少或
缺陷的精神病症(参见，例如，Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318-
10325)。相反，负调节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，其用于治疗其中谷氨酸能传递
是病理性增加的精神疾病(例如，治疗抵抗性抑郁症)。
NMDA受体在外周组织和CNS中表达，其中它们参与兴奋性突触传递。激活这些受体有助于在
某些情况下的突触可塑性和在其他情况下的兴奋性中毒。这些受体是配体门控离子通道，
2+
其在谷氨酸和甘氨酸结合后允许Ca ，并且是兴奋性神经传递和正常CNS功能的基础。正调
节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，作为认知增强剂并用于治疗谷氨酸能传递减少或
缺陷的精神病症(参见，例如，Horak等人，J.of Neuroscience，2004，24(46)，10318-
10325)。相反，负调节剂可用作具有潜在临床用途的治疗剂，其用于治疗其中谷氨酸能传递
是病理性增加的精神疾病(例如，治疗抵抗性抑郁症)。
[0005] 本文提供了取代的氧固醇，其可用于预防和/或治疗多种疾病，包括但不限于NMDA介导的疾病。还提供了包含本发明化合物的药物组合物，及其使用和治疗方法。
[0006] 在一个方面，本文提供了式(A)化合物：
[0007]
[0008] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0010] n为1或2；
[0011] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0012] R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0013] R4不存在或为氢；和
[0014] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0015] 在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。
[0016] 在一些实施方案中，当R1A、R3和R4为氢且R1B为未取代的异丙基时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和当R4不存在，R3为氢和R1A和R1B为–CH3时，则R2A不
为–CH3和R2B不为–OH。在其他实施方案中，n为1。
为–CH3和R2B不为–OH。在其他实施方案中，n为1。
[0017] 在一些实施方案中，当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，则R31A 1B 3 2A 2B
不为氢；和当R 和R 为–CH3和R为氢时，则R 和R 与它们所连接的碳原子一起不形成氧代
基团。在其他实施方案中，n为2。
不为氢；和当R 和R 为–CH3和R为氢时，则R 和R 与它们所连接的碳原子一起不形成氧代
基团。在其他实施方案中，n为2。
[0018] 在一些实施方案中，其中式(A)化合物为式(A-I)化合物：
[0019]
[0020] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-II)化合物：
[0021]
[0022] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-III)化合物：
[0023]
[0024] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-IV)、(A-V)或(A-VI)化合物：
[0025]
[0026] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0027] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-VII)、(A-VIII)或(A-IX)化合物：
[0028]
[0029]
[0030] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0031] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-X)化合物：
[0032]
[0033] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0034] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-XII)化合物
[0035]
[0036] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0037] 在一些实施方案中，R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
[0038] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0039] 在其他实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。在一些实施方案中，
R1A和R1B为–CH3。
R1A和R1B为–CH3。
[0040] 在一些方面，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0041] 在其他方面，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0042] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0043] 在一些方面，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0044] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些方面，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0045] 在其他实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在一些其他实施方案，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0046] 在一些实施方案中，其中R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在其他实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0047] 在一个方面，本文提供了式(B)化合物：
[0048]
[0049] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0050] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0051] n为1或2；
[0052] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0053] R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0054] R4不存在或为氢；和
[0055] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0056] 在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。
[0057] 在一些实施方案中，其中式(B)化合物为式(B-I)化合物：
[0058]
[0059] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-II)化合物：
[0060]
[0061] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-III)化合物：
[0062]
[0063] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-IV)、(B-V)或(B-VI)化合物：
[0064]
[0065] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0066] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-VII)、(B-VIII)或(B-IX)化合物：
[0067]
[0068] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0069] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-X)化合物：
[0070]
[0071] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0072] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-XII)化合物
[0073]
[0074] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0075] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0076] 在其他实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。在一些1A 1B
实施方案中，R 和R 为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。在一些实施方案中，
R1A和R1B为–CH3。
实施方案中，R 和R 为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。在一些实施方案中，
R1A和R1B为–CH3。
[0077] 在一些方面，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0078] 在其他方面，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0079] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0080] 在一些方面，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0081] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些方面，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0082] 在其他实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在一些其他实施方案，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0083] 在一些实施方案中，其中R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在其他实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0084] 在一个方面，本文提供了式(I)化合物：
[0085]
[0086] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0087] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0088] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0089] R3为氢、烷基、烯基，炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0090] R4不存在或为氢；和
[0091] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当4 4
两个 均为单键时，则R为氢；和当一个 为双键时，R不存在；
两个 均为单键时，则R为氢；和当一个 为双键时，R不存在；
[0092] 其中当R1A、R3和R4为氢和R1B为未取代的异丙基，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和
[0093] 当R4不存在，R3为氢和R1A和R1B为–CH3，则R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
[0094] 在一些实施方案中，R1A、R3和R4为氢，R1B为未取代的异丙基和R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
[0095] 在一些实施方案中，R4不存在，R3为氢，R1A和R1B为–CH3，R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
[0096] 在一些实施方案中，其中所述式(I)化合物为式(I-A)化合物：
[0097]
[0098] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-B)化合物：
[0099]
[0100] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-C)化合物：
[0101]
[0102] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-E)、(I-F)或(I-G)化合物：
[0103]
[0104]
[0105] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0106] 在一些实施方案中，式(I)化合物为式(I-H)、(I-I)或(I-J)化合物：
[0107]
[0108] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0109] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-K)化合物：
[0110]
[0111] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0112] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-M)化合物：
[0113]
[0114] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0115] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0116] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。
[0117] 在一些实施方案中，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0118] 在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。
[0119] 在一些实施方案中，R1A和R1B为–CH3。
[0120] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0121] 在一些实施方案中，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0122] 在一些实施方案中，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0123] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0124] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0125] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0126] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–F。
[0127] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其A
中R为烷基。
中R为烷基。
[0128] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0129] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0130] 在一个方面，本文提供了式(II)化合物：
[0131]
[0132] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0133] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0134] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0135] R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中
[0136] RA为烷基；
[0137] R4不存在或为氢；和
[0138] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 均为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在；
[0139] 前提是当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，则R3不为氢；和
[0140] 当R1A和R1B为–CH3和R3为氢时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
[0141] 在一些实施方案中，R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
[0142] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-A)化合物：
[0143]
[0144] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-B)化合物：
[0145]
[0146] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-C)化合物：
[0147]
[0148] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-D)化合物：
[0149]
[0150] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-E)、(II-F)或(II-G)化合物：
[0151]
[0152] 其中R2C为氢或烷基(例如，取代或未取代的烷基)和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0153] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物：
[0154]
[0155] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0156] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-K)化合物：
[0157]
[0158] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0159] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0160] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。
[0161] 在一些实施方案中，R1A为–CF3或–CH2OCH3.
[0162] 在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。
[0163] 在一些实施方案中，R1A和R1B为–CH3。
[0164] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成环。
[0165] 在一些实施方案中，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0166] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0167] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0168] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0169] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0170] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0171] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–F。
[0172] 在一些实施方案中，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0173] 在一些方面，所述化合物为式(III)化合物：
[0174]
[0175] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0176] R1A和R1B各自为取代或未取代的烷基；
[0177] R2A和R2B各自独立地为氢、–ORC或烷基，其中RC为氢或烷基，或
[0178] R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0179] R3为烷基；
[0180] R4不存在或为氢；和
[0181] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0182] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自为–CH3。
[0183] 在一些实施方案中，R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团。
[0184] 在一些实施方案中，R3为–CH2CH3。
[0185] 在一些实施方案中，R2A为–OH和R2B为H。
[0186] 在一些实施方案中，R2A为–CH3和R2B为H。
[0187] 在一些实施方案中，R2A为–OH和R2B为–CH3。
[0188] 在一些实施方案中，R1A为–CF3。
[0189] 在一个方面，本文提供了药物组合物，其包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
[0191] 在一个方面，本文提供了治疗或预防本文所述病症的方法，包括向有此需要的受试者给药有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
[0192] 在一些实施方案中，所述病症为自身免疫疾病。
[0194] 在一些实施方案中，所述病症为代谢性障碍。
[0195] 在一些实施方案中，所述病症为胃肠(GI)病症例如，便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎，克罗恩病)、影响胃肠的结构性病症、肛门病症(例如，痔
疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症或结肠炎。
疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症或结肠炎。
[0196] 在一些实施方案中，所述病症为炎性肠病。
[0197] 在一些实施方案中，所述病症为癌症、糖尿病或甾醇合成病症。
[0198] 在一个方面，本文提供了治疗或预防CNS相关病症的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方
案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖
症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆(例如，额颞叶痴呆)、分离性障碍、进
食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、
精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格
障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突
变的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome)、复合型结节性硬化
(Tuberous Sclerosis complex))、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼
痛；头痛，例如，偏头痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫
发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障
碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
案中，所述CNS相关病症为适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍和社交恐怖
症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆(例如，额颞叶痴呆)、分离性障碍、进
食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、
精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、物质相关障碍、人格
障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突
变的那些障碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征(Rett syndrome)、复合型结节性硬化
(Tuberous Sclerosis complex))、多发性硬化、甾醇合成障碍、疼痛(包括急性和慢性疼
痛；头痛，例如，偏头痛)、继发于医学病症的脑病(包括肝性脑病和抗NMDA受体脑炎)、癫痫
发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病)、中风、创伤性脑损伤、运动障
碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、视力障碍、听力损失或耳鸣。
[0199] 在一些实施方案中，所述病症为亨廷顿病。在一些实施方案中，所述病症为帕金森病。在一些实施方案中，所述病症为炎性疾病(例如，狼疮)。
[0200] 在一些实施方案中，所述病症为甾醇合成病症。
[0201] 在一些实施方案中，所述病症为史-伦-奥三氏综合证(Smith-Lemli-Opitz Syndrome,SLOS)。在一些实施方案中，所述病症为去睾酮症(desmosterolosis)。在一些实
施方案中，所述病症为谷甾醇血症。在一些实施方案中，所述病症为脑腱性黄瘤病(CTX)。在
一些实施方案中，所述病症为甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)。在一些实施方案中，所述病症为
SC4MOL基因突变(SMO缺乏)。在一些实施方案中，所述病症为尼曼-皮克病。在一些实施方案
中，所述病症为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述病症与苯丙酮尿症有关。
施方案中，所述病症为谷甾醇血症。在一些实施方案中，所述病症为脑腱性黄瘤病(CTX)。在
一些实施方案中，所述病症为甲羟戊酸激酶缺乏症(MKD)。在一些实施方案中，所述病症为
SC4MOL基因突变(SMO缺乏)。在一些实施方案中，所述病症为尼曼-皮克病。在一些实施方案
中，所述病症为自闭症谱系障碍(ASD)。在一些实施方案中，所述病症与苯丙酮尿症有关。
[0203] 定义
[0204] 化学定义
[0205] 以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面进行鉴定，具体官能团通常如其
中所述定义。另外，有机化学的一般原理，以及特定的功能部分和反应性，描述于Thomas
Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和
March，March's Advanced Organic Chemistry，5th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New
York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，
New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，3rd
Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
中所述定义。另外，有机化学的一般原理，以及特定的功能部分和反应性，描述于Thomas
Sorrell，Organic Chemistry，University Science Books，Sausalito，1999；Smith和
March，March's Advanced Organic Chemistry，5th Edition，John Wiley&Sons，Inc.，New
York，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，
New York，1989；和Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，3rd
Edition，Cambridge University Press，Cambridge，1987。
[0206] 可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离异构体，包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，
例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New
York，1981)；Wilen等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，碳化合物的立体化学(McGraw–
Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables of Resolving Agents和Optical Resolutions p.268
(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文
所述的化合物，其为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物。
例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New
York，1981)；Wilen等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，碳化合物的立体化学(McGraw–
Hill，NY，1962)；和Wilen，Tables of Resolving Agents和Optical Resolutions p.268
(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。本发明还包括本文
所述的化合物，其为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物。
[0207] 组合物的“对映体过量”(“e.e.”)或“％对映体过量”(“％e.e.”)是指相对于组合物中存在的另一种对映体，一种对映体过量。例如，组合物可含有90％的一种对映体，例如S
对映体，和10％的另一种对映体，即R对映体。
对映体，和10％的另一种对映体，即R对映体。
[0208] e.e.＝(90-10)/100＝80％。
[0209] 因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物具有80％的对映体过量。
[0210] 组合物的“非对映异构体过量”(“d.e.”)或“％非对映异构体过量”(“％d.e.”)是指相对于组合物中存在的一种或多种不同的非对映异构体，一种非对映异构体过量。例如，
组合物可含有90％的一种非对映异构体和10％的一种或多种不同的非对映异构体。
组合物可含有90％的一种非对映异构体和10％的一种或多种不同的非对映异构体。
[0211] d.e.＝(90-10)/100＝80％。
[0212] 因此，含有90％的一种非对映异构体和10％的一种或多种不同的非对映异构体的组合物具有80％的非对映异构体过量。
[0213] 当列出一个范围值时，意图包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C1–6烷基”旨在包括，C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1–6、C1–5、C1–4、C1–3、C1–2、C2–6、C2–5、C2–4、C2–3、C3–6、C3–5、C3–4、C4–6、C4–5和C5–6烷基。
[0214] 以下术语旨在具有下文所述的含义，并且可用于理解本发明的描述和预期范围。当描述本发明时，其可以包括化合物、含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物和
组合物的方法，除非另有说明，否则下列术语(如果存在的话)具有以下含义。还应当理解，
当在本文中描述时，下文定义的任何部分可以被各种取代基取代，并且各个定义旨在包括
在其范围内的这些取代的部分，如下所述。除非另有说明，否则术语“取代的”的定义如下。
应进一步理解，当在本文中使用时，术语“基团”和“部分”可认为是可互换的。冠词“一”和
“一个”在本文中可用于指代冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一
种类似物”表示一种类似物或多于一种类似物。
组合物的方法，除非另有说明，否则下列术语(如果存在的话)具有以下含义。还应当理解，
当在本文中描述时，下文定义的任何部分可以被各种取代基取代，并且各个定义旨在包括
在其范围内的这些取代的部分，如下所述。除非另有说明，否则术语“取代的”的定义如下。
应进一步理解，当在本文中使用时，术语“基团”和“部分”可认为是可互换的。冠词“一”和
“一个”在本文中可用于指代冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法对象。举例来说，“一
种类似物”表示一种类似物或多于一种类似物。
[0215] “脂族”是指如本文所定义的烷基、烯基、炔基或碳环基。
[0216] “烷基”是指具有1-20个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-10个
碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施
方案中，烷基具有1-8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-7个碳原子
(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-6个碳原子(“C1–6烷基”，本文也称为“低级烷
基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具
有1-4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一
些实施方案中，烷基具有1-2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原
子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2-6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包
括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁
基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和
正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每
个实例独立地任选地被取代，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的
(“取代的烷基”)；例如，例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案
中，烷基是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，烷基是取代的C1–10烷基。常
见的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-
CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实施
方案中，烷基具有1-8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-7个碳原子
(“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-6个碳原子(“C1–6烷基”，本文也称为“低级烷
基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具
有1-4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1-3个碳原子(“C1–3烷基”)。在一
些实施方案中，烷基具有1-2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原
子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2-6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实例包
括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁
基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)和
正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基的每
个实例独立地任选地被取代，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的
(“取代的烷基”)；例如，例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案
中，烷基是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，烷基是取代的C1–10烷基。常
见的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-
CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
[0217] “亚烷基”是指烷基，其中除去两个氢以提供二价基团，并且其可以是取代的或未取代的。未取代的亚烷基包括但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-
CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-
CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚
烷基，包括但不限于，取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)
CH2-,-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH
(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当针对
特定的亚烷基提供碳的范围或数目时，应理解，该范围或数字是指直链二价碳链中的碳的
范围或数目。亚烷基可以被一个或多个如本文所述的取代基取代或未取代。
CH2CH2CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)、亚己基(-
CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)等。示例性的取代的亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚
烷基，包括但不限于，取代的亚甲基(-CH(CH3)-、(-C(CH3)2-)、取代的亚乙基(-CH(CH3)
CH2-,-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-,-CH2C(CH3)2-)、取代的亚丙基(-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH
(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2-)等。当针对
特定的亚烷基提供碳的范围或数目时，应理解，该范围或数字是指直链二价碳链中的碳的
范围或数目。亚烷基可以被一个或多个如本文所述的取代基取代或未取代。
[0218] “烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)和任选一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)(“C2–20烯基”)的直链或
支链烃基基团。在一些实施方案中，烯基不包含任何叁键。在一些实施方案中，烯基具有2-
10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些
实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原
子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案
中，烯基具有2-5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C2–4烯
基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具
有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或
末端的(例如在1-丁烯基中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基
(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4烯基以及
戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛
三烯基(C8)等。除非另外说明，否则链烯基的每个实例独立地任选地被取代，即，未取代的
(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)例如，1-5个取代基、1-3个
取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基为未取代的C2–10烯基。在一些实施方案中，所
述烯基为取代的C2–10烯基。
支链烃基基团。在一些实施方案中，烯基不包含任何叁键。在一些实施方案中，烯基具有2-
10个碳原子(“C2–10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-9个碳原子(“C2–9烯基”)。在一些
实施方案中，烯基具有2-8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-7个碳原
子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施方案
中，烯基具有2-5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-4个碳原子(“C2–4烯
基”)。在一些实施方案中，烯基具有2-3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具
有2个碳原子(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如在2-丁烯基中)或
末端的(例如在1-丁烯基中)。C2–4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1–丙烯基(C3)、2–丙烯基
(C3)、1–丁烯基(C4)、2–丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4烯基以及
戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛
三烯基(C8)等。除非另外说明，否则链烯基的每个实例独立地任选地被取代，即，未取代的
(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)例如，1-5个取代基、1-3个
取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烯基为未取代的C2–10烯基。在一些实施方案中，所
述烯基为取代的C2–10烯基。
[0219] “炔基”是指直链或支链烃基基团具有2-20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2、3或4个碳-碳叁键)和任选的一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个碳-碳双键)
(“C2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2-
10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些
实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原
子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案
中，炔基具有2-5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2–4炔
基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具
有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可以是内部的(例如在2–丁炔中)或末
端的(例如在1–丁炔中)。C2–4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔
基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、
己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外说明，炔基的每个
实例独立地为任选取代，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(取
代的炔基)；例如，1-5个取代基、1-3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，所述炔基为
未取代的C2–10炔基。在一些实施方案中，所述炔基为取代的C2–10炔基。
(“C2–20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2-
10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一些
实施方案中，炔基具有2-8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-7个碳原
子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施方案
中，炔基具有2-5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子(“C2–4炔
基”)。在一些实施方案中，炔基具有2-3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具
有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可以是内部的(例如在2–丁炔中)或末
端的(例如在1–丁炔中)。C2–4炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(C2)、1–丙炔基(C3)、2–丙炔
基(C3)、1–丁炔基(C4)、2–丁炔基(C4)等。C2–6烯基的实例包括前述C2–4炔基以及戊炔基(C5)、
己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外说明，炔基的每个
实例独立地为任选取代，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(取
代的炔基)；例如，1-5个取代基、1-3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，所述炔基为
未取代的C2–10炔基。在一些实施方案中，所述炔基为取代的C2–10炔基。
[0220] 如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其母链内还包含1个或更多个(例如，1、2、3或4)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中一个或多个杂原子插入母
碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子和母体分子之间，即连接点
之间。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1-10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团
(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱
和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-8个碳原子和1、2、3或4个杂原
子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-7个碳原子和1、2、3或4
个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-6个碳原子和1、2
或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-5个碳原子和1或2
个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-4个碳原子和1或
2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-3个碳原子和1
个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-2个碳原子和1个
杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原
子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有2-6个碳原子和1或2个杂原
子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另外说明，杂烷基的各实例独立地为未取代的(“未取代
的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂
烷基为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为取代的杂C1–10烷基。
碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入碳原子和母体分子之间，即连接点
之间。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1-10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团
(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱
和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-8个碳原子和1、2、3或4个杂原
子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-7个碳原子和1、2、3或4
个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-6个碳原子和1、2
或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-5个碳原子和1或2
个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-4个碳原子和1或
2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-3个碳原子和1
个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1-2个碳原子和1个
杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原
子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有2-6个碳原子和1或2个杂原
子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另外说明，杂烷基的各实例独立地为未取代的(“未取代
的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，所述杂
烷基为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，所述杂烷基为取代的杂C1–10烷基。
[0221] “芳基”是指在芳环系统中提供有6–14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环系统(例如，在环阵列中共享有6、10或14个π电子)(“C6–14芳
基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案
中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基例如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案
中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。芳基”还包括环系统，其中如上定义
的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中自由基或连接点在芳基环上，并且在这种
情况下，碳原子的数目继续表示芳环系统中的碳原子数。典型的芳基包括，但不限于，衍生
自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯(hexaphene)、hexalene、不对称引达省、对称
引达省、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、氯甲桥萘(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-
二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、二苯并菲(pentaphene)、二萘嵌苯
(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、嵌
二萘(pyrene)、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、三亚苯(triphenylene)和三萘
(trinaphthalene)。特别地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另外说明，芳基的
各实例独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代
的(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基为未取代的C6–14芳基。在一些实施方案
中，所述芳基为取代的C6–14芳基。
基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案
中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基例如1–萘基和2–萘基)。在一些实施方案
中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。芳基”还包括环系统，其中如上定义
的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中自由基或连接点在芳基环上，并且在这种
情况下，碳原子的数目继续表示芳环系统中的碳原子数。典型的芳基包括，但不限于，衍生
自以下的基团：醋蒽烯(aceanthrylene)、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、
六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯(hexaphene)、hexalene、不对称引达省、对称
引达省、茚满、茚、萘、octacene、octaphene、氯甲桥萘(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-
二烯、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、二苯并菲(pentaphene)、二萘嵌苯
(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、七曜烯(pleiadene)、嵌
二萘(pyrene)、吡蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、三亚苯(triphenylene)和三萘
(trinaphthalene)。特别地，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另外说明，芳基的
各实例独立地为任选取代的，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代
的(“取代的芳基”)。在一些实施方案中，所述芳基为未取代的C6–14芳基。在一些实施方案
中，所述芳基为取代的C6–14芳基。
[0222] 在一些实施方案中，芳基被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、C1-C8烷基C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基。
[0223] 代表性的取代的芳基的实例包括以下：
[0224]
[0225] 其中R56和R57中的一个可为氢和R56和R57中的至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂
芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、
58 59 56 57
SO2NR R 、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R 和R 可以连接形成5至8
个原子的环状环(饱和或不饱和的)，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和
R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的
C6-C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
芳基氨基、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、
58 59 56 57
SO2NR R 、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R 和R 可以连接形成5至8
个原子的环状环(饱和或不饱和的)，其任选地含有一个或多个选自N、O或S的杂原子。R60和
R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、取代的
C6-C10芳基、5-10元杂芳基或取代的5-10元杂芳基。
[0226] “稠合芳基”是指一种芳基，其两个环碳与第二芳基或杂芳基环或与碳环基或杂环基环共有。
[0227] “杂芳基”是指在芳环系统中具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳环系统的基团(例如，具有6或10个在环状阵列中共享的π电子)，其中每个杂原子独
立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价
允许连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个
杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠
合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳环系统中的
环成员数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中
连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环
系统中的环成员数。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基
等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如
5-吲哚基)。
立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价
允许连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个
杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠
合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳环系统中的
环成员数。“杂芳基”还包括环系统，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中
连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环
系统中的环成员数。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基
等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如
5-吲哚基)。
[0228] 在一些实施方案中，杂芳基是在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实
施方案中，杂芳基是在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环系
统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是
在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中每个杂原子独
立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1-3个选
自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫
的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除
非另外说明，否则杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)
或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的5-
14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
施方案中，杂芳基是在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳环系
统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是
在芳环系统中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳环系统，其中每个杂原子独
立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1-3个选
自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有1–2个选自氮、氧和硫
的环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除
非另外说明，否则杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)
或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是未取代的5-
14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
[0229] 含有一个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑
基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻
二唑基。含有四个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示
例性6-元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于
哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三
嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7-元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂
环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、
吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、
苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲
嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、
噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
基和异噻唑基。含有三个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻
二唑基。含有四个杂原子的示例性5-元杂芳基包括但不限于四唑基。含有一个杂原子的示
例性6-元杂芳基包括但不限于吡啶基。含有两个杂原子的示例性6-元杂芳基包括但不限于
哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基分别包括但不限于三
嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7-元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂
环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、
吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、
苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲
嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、哌啶基、喹啉基、异喹啉基、
噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
[0230] 代表性的杂芳基的实例包括以下：
[0231]
[0232] 其中每个Z选自羰基、N、NR65、O和S；和R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。
[0233] “碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3–10碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至8个环
碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环
基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方
案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基包括但不限
于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己
基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基包括但不限于上述C3–6碳环
基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基
(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3–10碳环基包括但不限于
上述C3–8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基
(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实施例所示，在一些实施方案中，碳环基
基团是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)
并且可以是饱和的或可以是部分不饱和。“碳环基”还包括环系统，其中如上定义的碳环基
环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数
目继续表示碳环系统中的碳数。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地任选被取代，
即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实
施方案中，碳环基基团是未取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基基团是取代的
C3–10碳环基。
碳原子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环
基”)。在一些实施方案中，碳环基基团具有3至6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方
案中，碳环基基团具有5至10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基包括但不限
于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己
基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基包括但不限于上述C3–6碳环
基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基
(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3–10碳环基包括但不限于
上述C3–8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基
(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实施例所示，在一些实施方案中，碳环基
基团是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)
并且可以是饱和的或可以是部分不饱和。“碳环基”还包括环系统，其中如上定义的碳环基
环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，并且在这种情况下，碳的数
目继续表示碳环系统中的碳数。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地任选被取代，
即未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在一些实
施方案中，碳环基基团是未取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基基团是取代的
C3–10碳环基。
[0234] 在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方
案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个
环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷
基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括前述C5–6环烷
基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基包括前述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基
(C8)。除非另外说明，否则环烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被
一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的
C3–10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3–10环烷基。
案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个
环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷
基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括前述C5–6环烷
基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基包括前述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基
(C8)。除非另外说明，否则环烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被
一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，所述环烷基为未取代的
C3–10环烷基。在一些实施方案中，所述环烷基为取代的C3–10环烷基。
[0235] “杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(3-10元杂环基)。在含有一个或
多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环
(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和
的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。
“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点
在碳环基或杂环基环上，或包括这样的环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳
基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂
环基环系统中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地任选被取代，
即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实
施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的
3-10元杂环基。
多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环
(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和
的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。
“杂环基”还包括环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点
在碳环基或杂环基环上，或包括这样的环系统，其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳
基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂
环基环系统中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地任选被取代，
即未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在一些实
施方案中，所述杂环基是未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，所述杂环基是取代的
3-10元杂环基。
[0236] 在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案
中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地
选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂
原子的5-6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些
实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，
所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂
环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地
选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂
原子的5-6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些
实施方案中，所述5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，
所述5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂
环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
[0237] 含有一个杂原子的示例性3-元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。含有一个杂原子的示例性4-元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂
环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于四氢呋喃
基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有
两个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊
烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子
的示例性5-元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子
的示例性6-元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有
两个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二噁烷基
(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于[1,3,5]三氮杂环己烷基
(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7-元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环
庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、
氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳环稠合5-元杂环基(本文也称为5,6-双环
杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁
唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6-元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限
于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于四氢呋喃
基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有
两个杂原子的示例性5-元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、氧硫杂环戊
烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。含有三个杂原子
的示例性5-元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子
的示例性6-元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。含有
两个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二噁烷基
(dioxanyl)。含有三个杂原子的示例性6-元杂环基包括但不限于[1,3,5]三氮杂环己烷基
(triazinanyl)。含有一个杂原子的示例性7-元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环
庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、
氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳环稠合5-元杂环基(本文也称为5,6-双环
杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁
唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6-元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限
于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
[0238] “含氮杂环基”基团是指含有至少一个氮原子的4-至7-元非芳族环状基团，例如但不限于吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡
咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪
如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮(piperazone)。
咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪
如N-甲基哌嗪。具体实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮(piperazone)。
[0239] 当用于描述化合物或化合物上存在的基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子取代。杂原子可以应用于任何上述烃基，例如烷基(例
如杂烷基)、环烷基(例如杂环基)、芳基(例如杂芳基)，环烯基(例如杂环杂烯基)等，它们具
有1至5个，特别是1至3个杂原子。
如杂烷基)、环烷基(例如杂环基)、芳基(例如杂芳基)，环烯基(例如杂环杂烯基)等，它们具
有1至5个，特别是1至3个杂原子。
[0240] “酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代
的芳基或取代或未取代的杂芳基，如本文所定义。“烷酰基”是酰基，其中R20是氢以外的基
团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基
甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t
(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t
(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数。在一些实施方案中，R21为C1-C8烷基，其被卤素或羟
基取代；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷
基，其各自被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤
代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
的芳基或取代或未取代的杂芳基，如本文所定义。“烷酰基”是酰基，其中R20是氢以外的基
团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基
甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、C(O)-C1-C8烷基、–C(O)-(CH2)t
(C6-C10芳基)、–C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和–C(O)-(CH2)t
(4-10元杂环基)，其中t是0至4的整数。在一些实施方案中，R21为C1-C8烷基，其被卤素或羟
基取代；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳基烷基、5-10元杂芳基或杂芳基烷
基，其各自被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤
代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基。
[0241] “烷氧基”是指基团–OR29，其中R29为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳
基或取代或未取代的杂芳基。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧
基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是低级烷
氧基，即具有1至6个碳原子。其他特定的烷氧基具有1-4个碳原子。
基或取代或未取代的杂芳基。具体的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧
基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体的烷氧基是低级烷
氧基，即具有1至6个碳原子。其他特定的烷氧基具有1-4个碳原子。
[0242] 在一些实施方案中，R29是具有1个或多个取代基的基团，例如1至5个取代基，特别是1至3个取代基，特别是1个取代基的基团，所述取代基选自氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、
芳基氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代
烷氧基、硫代芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的
‘取代的烷氧基’基团包括但不限于O-(CH2)t(C6-C10芳基)、–O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–O-
(CH2)t(C3-C10环烷基)和–O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0-4的整数，并且存在的任何芳
基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-
C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或
羟基。具体的示例性的‘取代的烷氧基’是-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-
OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
芳基氧基、羧基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代
烷氧基、硫代芳氧基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的
‘取代的烷氧基’基团包括但不限于O-(CH2)t(C6-C10芳基)、–O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、–O-
(CH2)t(C3-C10环烷基)和–O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0-4的整数，并且存在的任何芳
基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可以被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-
C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或
羟基。具体的示例性的‘取代的烷氧基’是-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-
OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。
[0243] “氨基”是指基团-NH2。
[0244] “氧代基团”是指–C(＝O)–。
[0245] “取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取
38
代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基，其中R 中的至少一个不为氢。在
一些实施方案中，各R38独立地为选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10
元杂芳基、4-10元杂环基或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；被卤素或羟基
取代的C3-C8烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂
芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至8之间的整数，其各自
被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未
取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；或两个R38基团连接形成亚烷基。
38
代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或氨基保护基，其中R 中的至少一个不为氢。在
一些实施方案中，各R38独立地为选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-C10芳基、5-10
元杂芳基、4-10元杂环基或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；被卤素或羟基
取代的C3-C8烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(5-10元杂
芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t是0至8之间的整数，其各自
被以下取代：未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未
取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基；或两个R38基团连接形成亚烷基。
[0246] 示例性的“取代的氨基”基团包括但不限于–NR39-C1-C8烷基、–NR39-(CH2)t(C6-C10芳39 39 39
基)、–NR -(CH2)t(5-10元杂芳基)、–NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR -(CH2)t(4-10元杂环
基)，其中t为0-4的整数，例如1或2，各R39独立地代表H或C1-C8烷基；和存在的任何烷基本身
可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；和存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环
基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未
取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑义，术语“取代的
氨基”包括烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取
代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基，如下所定义。取代的氨基包括单取代的氨
基和二取代的氨基。
基)、–NR -(CH2)t(5-10元杂芳基)、–NR -(CH2)t(C3-C10环烷基)和–NR -(CH2)t(4-10元杂环
基)，其中t为0-4的整数，例如1或2，各R39独立地代表H或C1-C8烷基；和存在的任何烷基本身
可以被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；和存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环
基本身可以被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未
取代的C1-C4羟基烷基或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑义，术语“取代的
氨基”包括烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨基、取
代的芳基氨基、二烷基氨基和取代的二烷基氨基，如下所定义。取代的氨基包括单取代的氨
基和二取代的氨基。
[0247] “羧基”是指基团-C(O)OH。
[0248] “氰基”是指基团-CN。
[0249] “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是氟或氯。
[0250] “卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤素取代的烷基。典型的卤代烷基包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等。
[0251] “羟基”是指基团-OH。
[0252] “硝基”是指基团–NO2。
[0253] “硫酮(Thioketo)”是指基团＝S。
[0254] 如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔
基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”
芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之
前，是指基团上存在的至少一个氢(例如，碳或氮原子)被允许的取代基取代，例如取代基，
其在取代后产生稳定的化合物，例如，不会自发地进行转化的化合物，例如通过重排、环化、
消除或其它反应。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置
具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，则该取代基在每个位置上
相同或不同。术语“取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基取代，本文所述的任何
取代基导致形成稳定的化合物。本发明考虑任何和所有这些组合以得到稳定的化合物。出
于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其
满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。
基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”
芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论是否在术语“任选地”之
前，是指基团上存在的至少一个氢(例如，碳或氮原子)被允许的取代基取代，例如取代基，
其在取代后产生稳定的化合物，例如，不会自发地进行转化的化合物，例如通过重排、环化、
消除或其它反应。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置
具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，则该取代基在每个位置上
相同或不同。术语“取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基取代，本文所述的任何
取代基导致形成稳定的化合物。本发明考虑任何和所有这些组合以得到稳定的化合物。出
于本发明的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或如本文所述的任何合适的取代基，其
满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分。
[0255] 示例性的碳原子取代基包括但不限于，卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3+X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–cc aa aa aa bb bb bb
CHO、–C(OR )2、–CO2R 、–OC(＝O)R 、–OCO2R 、–C(＝O)N(R )2、–OC(＝O)N(R )2、–NR C(＝
O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC
(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)
NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–aa aa bb aa aa aa
Si(R )3、–OSi(R )3–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、–SC(＝S)SR 、–SC(＝O)
SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP
(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP
cc aa cc aa cc
(R )3、–B(R )2、–B(OR )2、–BR (OR )、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环
基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或或碳原子上的两个孪位氢被基
团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或
＝NORcc代替；
CHO、–C(OR )2、–CO2R 、–OC(＝O)R 、–OCO2R 、–C(＝O)N(R )2、–OC(＝O)N(R )2、–NR C(＝
O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC
(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)
NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–aa aa bb aa aa aa
Si(R )3、–OSi(R )3–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、–SC(＝S)SR 、–SC(＝O)
SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP
(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP
cc aa cc aa cc
(R )3、–B(R )2、–B(OR )2、–BR (OR )、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环
基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或或碳原子上的两个孪位氢被基
团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或
＝NORcc代替；
[0256] Raa的各实例独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个Raa基团一起形成3–14元杂环基环或5–
14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4
或5个Rdd基团取代；
14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4
或5个Rdd基团取代；
[0257] Rbb的各实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N
(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个Rbb基团一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基
环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基
团取代；
(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个Rbb基团一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基
环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基
团取代；
[0258] Rcc的各实例独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳cc
环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个R 基团一起形成3–14元杂环基环或
5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、
3、4或5个Rdd基团取代；
环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或两个R 基团一起形成3–14元杂环基环或
5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、
3、4或5个Rdd基团取代；
[0259] Rdd的各实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–Nff ff + – ee ff ee ee ee ee(R )2、–N(R )3X 、–N(OR )R 、–SH、–SR 、–SSR 、–C(＝O)R 、–CO2H、–CO2R 、–OC(＝O)
Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N
(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N
(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝
O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、
C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳
环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代或两个孪位Rdd取代基可
一起形成＝O或＝S；
Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N
(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N
(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝
O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、
C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳
环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代或两个孪位Rdd取代基可
一起形成＝O或＝S；
[0260] Ree的各实例独立地选自C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和
杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
[0261] Rff的各实例独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基或两个Rff基团一起形成3–14元杂环基环或5–
14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4
或5个Rgg基团取代；和
14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4
或5个Rgg基团取代；和
[0262] Rgg的各实例独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–NH(C1–6烷基)2+X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3+X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–
C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C
(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)
NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH
(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6
烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP
(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可一起形成＝O或＝S；
其中X–为抗衡离子。
C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C
(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)
NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH
(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6
烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP
(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可一起形成＝O或＝S；
其中X–为抗衡离子。
[0263] “抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合的带负电的基团，以保持电中性。示例性的抗衡离子包括卤离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3–、ClO4–、OH–、H2PO4–、
HSO4–、SO4-2磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑
磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，
乙酸根、醋酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根
等)。
HSO4–、SO4-2磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑
磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)和羧酸根离子(例如，
乙酸根、醋酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根
等)。
[0264] 当化合价允许时，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N
cc aa aa bb aa cc aa cc cc cc
(R )2、–CO2R 、–SO2R 、–C(＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–SO2N(R )2、–
SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)
(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或连接到氮原子上的两个Rcc基团一起形
成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和
杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代和其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
cc aa aa bb aa cc aa cc cc cc
(R )2、–CO2R 、–SO2R 、–C(＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–SO2N(R )2、–
SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)
(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基或连接到氮原子上的两个Rcc基团一起形
成3-14元杂环基环或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和
杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代和其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
[0265] 在发明详述、实施例和权利要求中更详细地描述了这些和其他示例性取代基。本发明不以任何方式受上述示例性列举的取代基的限制。
[0266] 其他定义
[0267] 术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐，并且与合理的利益/风险比相
称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical
Sciences(1977)66：1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受
的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐
的实例是与以下形成的氨基的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有机酸如
乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方
法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天
冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸
盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸
盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛
酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺
酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸
盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸
盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括
碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、
镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸
根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical
Sciences(1977)66：1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受
的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐
的实例是与以下形成的氨基的盐：无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或有机酸如
乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方
法如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天
冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸
盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸
盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛
酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺
酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸
盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸
盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的药学上可接受的盐包括
碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、
镁等。适当时，其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸根、硫酸
根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
[0268] 考虑施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻成人、中年成人或高龄成人))和/
或非人类动物，例如哺乳动物，例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山
羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受
试者是非人动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
或非人类动物，例如哺乳动物，例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山
羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，所述受试者是人。在一些实施方案中，所述受
试者是非人动物。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
[0269] 疾病、障碍和病症在本文中可互换使用。
[0270] 如本文所用，并且除非另有说明，否则术语“治疗”考虑在受试者患有特定疾病、障碍或病症时发生的作用，其降低了所述疾病、障碍或病症的严重性或延缓或减缓所述疾病、
障碍或病症的进展(“治疗性治疗”)，并且还考虑在受试者开始患有特定疾病、障碍或病症
之前发生的作用(“预防性的治疗”)。
障碍或病症的进展(“治疗性治疗”)，并且还考虑在受试者开始患有特定疾病、障碍或病症
之前发生的作用(“预防性的治疗”)。
[0271] 通常，化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。如本领域普通技术人员所理解的，本发明化合物的有效量可以根据所需的生物学终点、化合物的药代动力学、所
治疗的疾病、给药方式和受试者的年龄、健康和状况等因素而变化。有效量包括治疗性治疗
和预防性治疗。
治疗的疾病、给药方式和受试者的年龄、健康和状况等因素而变化。有效量包括治疗性治疗
和预防性治疗。
[0272] 如本文所用，并且除非另有说明，化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、障碍或病症的治疗中提供治疗益处，或延迟或最小化与所述疾病、障碍或病症有关的一种或多种症
状的量。治疗有效量的化合物是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或
病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或
病症的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
状的量。治疗有效量的化合物是指单独或与其他疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍或
病症的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包括改善整体治疗、减少或避免疾病或
病症的症状或原因、或增强另一种治疗剂的治疗功效的量。
[0273] 如本文所用，并且除非另有说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症，或预防与疾病、障碍或病症相关的一种或多种症状或预防其复发的量。预防有效量的
化合物是指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病、障碍或病症中提供预防
益处。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
化合物是指单独或与其他药剂组合的治疗剂的量，其在预防疾病、障碍或病症中提供预防
益处。术语“预防有效量”可包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
[0274] 本发明具体实施方案的详述
[0275] 如本文一般所述，本发明提供了用于预防和/或治疗多种疾病，包括但不限于NMDA介导的疾病，的取代的氧固醇。
[0276] 化合物
[0277] 在一个方面，本文提供了式(A)化合物：
[0278]
[0279] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0280] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0281] n为1或2；
[0282] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0283] R3为氢、烷基、烯基，炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0284] R4不存在或为氢；和
[0285] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0286] 在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。
[0287] 在一些实施方案中，当R1A、R3和R4为氢和R1B为未取代的异丙基时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团；和当R4不存在，R3为氢和R1A和R1B为–CH3时，则R2A不
为–CH3和R2B不为–OH。
为–CH3和R2B不为–OH。
[0288] 在一些实施方案中，当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，则R31A 1B 3 2A 2B
不为氢；和当R 和R 为–CH3和R为氢时，则R 和R 与它们所连接的碳原子一起不形成氧代
基团。
不为氢；和当R 和R 为–CH3和R为氢时，则R 和R 与它们所连接的碳原子一起不形成氧代
基团。
[0289] 在一些实施方案中，其中式(A)化合物为式(A-I)化合物：
[0290]
[0291] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-II)化合物：
[0292]
[0293] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-III)化合物：
[0294]
[0295] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-IV)、(A-V)或(A-VI)化合物：
[0296]
[0297] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0298] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-VII)、(A-VIII)或(A-IX)化合物：
[0299]
[0300]
[0301] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0302] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-X)化合物：
[0303]
[0304] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0305] 在一些实施方案中，式(A)化合物为式(A-XII)化合物
[0306]
[0307] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0308] 在一些实施方案中，R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
[0309] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0310] 在其他实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。在一些实施方案中，
R1A和R1B为–CH3。
R1A和R1B为–CH3。
[0311] 在一些方面，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0312] 在其他方面，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0313] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0314] 在一些方面，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0315] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些方面，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0316] 在其他实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在一些其他实施方案，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0317] 在一些实施方案中，其中R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在其他实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0318] 在一个方面，本文提供了式(B)化合物：
[0319]
[0320] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0321] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或1A 1B
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0322] n为1或2；
[0323] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0324] R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0325] R4不存在或为氢；和
[0326] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0327] 在一些实施方案中，n为1。在其他实施方案中，n为2。
[0328] 在一些实施方案中，其中所述式(B)化合物为式(B-I)化合物：
[0329]
[0330] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-II)化合物：
[0331]
[0332] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-III)化合物：
[0333]
[0334] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-IV)、(B-V)或(B-VI)化合物：
[0335]
[0336] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-VII)、(B-VIII)或(B-IX)化合物：
[0337]
[0338] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0339] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-X)化合物：
[0340]
[0341] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0342] 在一些实施方案中，所述式(B)化合物为式(B-XII)化合物
[0343]
[0344] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0345] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0346] 在其他实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。在一些实施方案中，
R1A和R1B为–CH3。
R1A和R1B为–CH3。
[0347] 在一些方面，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0348] 在其他方面，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0349] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0350] 在一些方面，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0351] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些方面，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0352] 在其他实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。2A 2B 3
在一些其他实施方案，R 和R 各自独立地为氢和R为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
在一些其他实施方案，R 和R 各自独立地为氢和R为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0353] 在一些实施方案中，其中R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。在其他实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0354] 在一个方面，本文提供了式(I)化合物：
[0355]
[0356] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0357] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷
基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形
成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；R4不
存在或为氢；和 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个
为单键；当两个 均为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在；其中
当R1A、R3和R4为氢和R1B为未取代的异丙基时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成
4 3 1A 1B 2A 2B
氧代基团；和当R不存在，R为氢和R 和R 为–CH3时，则R 不为–CH3和R 不为–OH。
基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢或烷基或R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形
成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；R4不
存在或为氢；和 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个
为单键；当两个 均为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在；其中
当R1A、R3和R4为氢和R1B为未取代的异丙基时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成
4 3 1A 1B 2A 2B
氧代基团；和当R不存在，R为氢和R 和R 为–CH3时，则R 不为–CH3和R 不为–OH。
[0358] 在一些实施方案中，R1A、R3和R4为氢，R1B为未取代的异丙基和R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
[0359] 在一些实施方案中，R4不存在，R3为氢，R1A和R1B为–CH3，R2A不为–CH3和R2B不为–OH。
[0360] 在一些实施方案中，其中所述式(I)化合物为式(I-A)化合物：
[0361]
[0362] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-B)化合物：
[0363]
[0364] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-C)化合物：
[0365]
[0366] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-E)、(I-F)或(I-G)化合物：
[0367]
[0368] 其中R2C为氢或烷基和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0369] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-H)、(I-I)或(I-J)化合物：
[0370]
[0371]
[0372] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0373] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-K)化合物：
[0374]
[0375] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0376] 在一些实施方案中，所述式(I)化合物为式(I-M)化合物：
[0377]
[0378] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0379] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，取代或未取代的–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0380] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。
[0381] 在一些实施方案中，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0382] 在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。
[0383] 在一些实施方案中，R1A和R1B为–CH3。
[0384] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环。
[0385] 在一些实施方案中，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0386] 在一些实施方案中，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0387] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0388] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0389] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0390] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–F。
[0391] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0392] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0393] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0394] 在一个方面，本文提供了式(II)化合物：
[0395]
[0396] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0397] R1A和R1B各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基或R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成3-8元环；
[0398] R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、–ORC、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基，其中RC为氢2A 2B 2A 2B
或烷基或R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R 和R 不同时为氢；
或烷基或R 和R 与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R 和R 不同时为氢；
[0399] R3为氢、烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基；
[0400] R4不存在或为氢；和
[0401] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 均为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在；
[0402] 前提是当R4不存在，R2A为–OH，R2B为氢或–CF3和R1A和R1B为–CH3时，则R3不为氢；和当R1A和R1B为–CH3和R3为氢时，则R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起不形成氧代基团。
[0403] 在一些实施方案中，R4不存在，R2A和R2B中的一个为–OH和R3不为氢。
[0404] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-A)化合物：
[0405]
[0406] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-B)化合物：
[0407]
[0408] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-C)化合物：
[0409]
[0410] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-D)化合物：
[0411]
[0412] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-E)、(II-F)或(II-G)化合物：
[0413]
[0414] 其中R2C为氢或烷基(例如，取代或未取代的烷基)和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0415] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-H)、(II-I)或(II-J)化合物：
[0416]
[0417] 其中R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0418] 在一些实施方案中，所述式(II)化合物为式(II-K)化合物：
[0419]
[0420] 其中R`为烷基或–ORA，其中RA为氢或烷基；p为0、1、2、3、4、5或6；和m为0、1、2或3。
[0421] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为未取代或取代的烷基(例如，卤代烷基、烷氧基烷基、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–CF3或–CH2OCH3)。
[0422] 在一些实施方案中，R1A和R1B各自独立地为取代的烷基(例如，卤代烷基)。
[0423] 在一些实施方案中，R1A为–CF3或–CH2OCH3。
[0424] 在一些实施方案中，R1A和R1B为烷基(例如，未取代或取代的烷基(例如，–CH3))。
[0425] 在一些实施方案中，R1A和R1B为–CH3。
[0426] 在一些实施方案中，R1A和R1B与它们所连接的碳原子一起形成环。
[0427] 在一些实施方案中，R1A为氢和R1B为烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
[0428] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0429] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0430] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为氢和R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。
[0431] 在一些实施方案中，R2A和R2B各自独立地为–F。
[0432] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–CH3和R3为烷基、烯基、炔基或–ORA，其中RA为烷基。
[0433] 在一些实施方案中，R2A和R2B为–F。
[0434] 在一些实施方案中，R1A为取代的烷基或未取代的C2-C6烷基和R1B为取代或未取代的C1-C6烷基。
[0435] 在一些方面，所述化合物为式(III)化合物：
[0436]
[0437] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0438] 各自R1A和R1B为烷基；
[0439] R2A和R2B各自独立地为氢、–ORC或烷基，其中RC为氢或烷基，或
[0440] R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团，其中R2A和R2B不同时为氢；
[0441] R3为烷基；
[0442] R4不存在或为氢；和
[0443] 代表单键或双键，其中当一个 为双键时，则另一个 为单键；当两个 都为单键时，则R4为氢；和当一个 为双键时，R4不存在。
[0444] 在一些方面，R1A和R1B各自为–CH3。
[0445] 在一些方面，R2A和R2B与它们所连接的碳原子一起形成氧代基团。
[0446] 在一些方面，R3为–CH2CH3。
[0447] 在一些方面，R2A为–OH和R2B为H。
[0448] 在一些方面，R2A为–CH3和R2B为H。
[0449] 在一些方面，R2A为–OH和R2B为–CH3。
[0450] 在一些方面，R1A为–CF3。
[0451] 在一个替代实施方案中，本文所述的化合物还可包含一种或多种同位素取代。例如，氢可以是2H(D或氘)或3H(T或氚)；碳可以是，例如，13C或14C；氧可以是例如18O；氮可以是
例如15N等。在其他实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可以代表占据所述化
合物特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、
至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
例如15N等。在其他实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O或15N)可以代表占据所述化
合物特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、
至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。
[0452] 药物组合物
[0453] 在另一方面，本发明提供了包含药学上可接受的载体和有效量的式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物的药物组合物。
[0454] 当作为药物使用时，本文提供的化合物通常以药物组合物的形式施用。该组合物可以制药领域公知的方式制备，且包含至少一种活性化合物。
[0455] 在一个实施方案中，关于药物组合物，载体为肠胃外载体、口服或局部载体。
[0456] 本发明还涉及用作药品或药物的式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药物组合物。
[0457] 通常，本文提供的化合物以治疗有效量施用。通常由医师根据相关情况(包括所治疗的病症、所选择的给药途径、实际施用的化合物、各患者的年龄、体重和响应、患者症状的
严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。
严重程度等)来决定实际施用的化合物的量。
[0458] 本文提供的药物组合物可通过各种途径施用，包括口服、经直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据希望的递送途径，本文提供的化合物优选被配制为可注射组合物或口
服组合物，或者被配制为全部用于透皮施用的药膏、洗剂或贴剂。
服组合物，或者被配制为全部用于透皮施用的药膏、洗剂或贴剂。
[0459] 用于口服施用的组合物可采取散装液体溶液或混悬液或散装粉剂的形式。然而，更常见的，该组合物以单位剂型存在以帮助精确给药。术语“单位剂型”是指适用于人类受
试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，各单元包含预定量的活性物质以及
合适的药物赋形剂，其中活性物质的量经计算产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括
液体组合物的预装填、预测量的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊
等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，
剩余的为各种媒介物或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理上分散的单元，各单元包含预定量的活性物质以及
合适的药物赋形剂，其中活性物质的量经计算产生所需的治疗效果。典型的单位剂型包括
液体组合物的预装填、预测量的安瓿或注射器，或固体组合物情况下的丸剂、片剂、或胶囊
等。在该组合物中，该化合物通常为少量组分(约0.1至50重量％或优选约1至约40重量％)，
剩余的为各种媒介物或载体，以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
[0460] 适合口服施用的液体形式可包括合适的水性或非水性媒介物，以及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、调味剂等。固体形式可包括，例如，以下具有相似性质的任何成分或化
合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、
Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖
精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如海藻酸、
Primogel或玉米淀粉；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖
精；或调味剂，如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
[0461] 可注射的组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或其它本领域已知的可注射载体。与前面所述，在该组合物中的活性化合物通常为少数组分，通常为约
0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。
0.05至10重量％，剩余为可注射的载体等。
[0462] 透皮组合物通常被配制为局部软膏或乳膏，其含有活性成分，该活性成份的量通常为约0.01至约20重量％，优选约0.1至约20重量％，优选约0.1至约10重量％，且更优选约
0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。
或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该经皮制剂为本领域已知，
且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的经皮渗透稳定性。所有这些已知的透皮制剂
和成分都包括在本文所述的范围内。
0.5至约15重量％。当配制为软膏时，活性成分通常与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。
或者，活性成分可与例如水包油型乳膏基质一起被配制为乳膏。该经皮制剂为本领域已知，
且通常包含其它成分以增加活性成分或制剂的经皮渗透稳定性。所有这些已知的透皮制剂
和成分都包括在本文所述的范围内。
[0463] 本文提供的化合物也可通过透皮装置施用。因此，可通过使用储库型或多孔膜型的贴剂或使用固体基质种类来完成透皮施用。
[0464] 上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17版，1985，Mack Publishing Company，Easton，
Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。
Pennsylvania的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，将该文献通过引用合并于此。
[0465] 上述用于可口服施用、可注射或可局部施用的组合物的成分仅为代表性的。Remington’s The Science and Practice of Pharmacy，21版，2005，出版商：Lippincott
Williams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，该文献通过引用合并于
此。
Williams&Wilkins的第8部分中列出了其它材料以及加工技术等，该文献通过引用合并于
此。
[0466] 本发明的化合物可以持续释放的形式施用，或自持续释放的药物递送系统。可在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到对代表性的持续释放材料的描述。
[0467] 本发明还涉及式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，该制剂包含水。在另一个实施方案中，该制剂包含环糊精衍生物。最
常见的环糊精为α–、β–和γ–环糊精，其分别由6、7和8个α–l,4–相连的葡萄糖单元组成，任
选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代，所述取代剂包括但不限于，甲基化、羟基烷基
化、酰化和磺基烷基醚取代基。在一些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β–环糊精，例如，磺
基丁基醚β–环糊精，也被称为 例如参见U.S.5,376,645。在一些实施方案中，该
制剂包含六丙基-β-环糊精。在更具体的实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精(在水中
10-50％)。
常见的环糊精为α–、β–和γ–环糊精，其分别由6、7和8个α–l,4–相连的葡萄糖单元组成，任
选地在连接的糖部分上包含一个或多个取代，所述取代剂包括但不限于，甲基化、羟基烷基
化、酰化和磺基烷基醚取代基。在一些实施方案中，环糊精为磺基烷基醚β–环糊精，例如，磺
基丁基醚β–环糊精，也被称为 例如参见U.S.5,376,645。在一些实施方案中，该
制剂包含六丙基-β-环糊精。在更具体的实施方案中，该制剂包含六丙基-β-环糊精(在水中
10-50％)。
[0468] 本发明还涉及式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸为那些形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即为含
有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、
磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、
对甲苯磺酸盐等。
有药学上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、
磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、
对甲苯磺酸盐等。
[0469] 以下制剂实例说明了可根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而本发明不限于以下药物组合物。
[0470] 示例性的制剂1–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活
性化合物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成240至270mg的片剂(每片具有80至90mg的活
性化合物)。
[0471] 示例性的制剂2–胶囊：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合。将混合物填入250mg胶囊
中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。
中(每个胶囊中具有125mg的活性化合物)。
[0472] 示例性的制剂3–液体：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐(125mg)可与蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，且所得混合物可被共混、用10目
US筛子过筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混
合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水
以产生5mL的总体积。
US筛子过筛，然后与此前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89，50mg)的水溶液混
合。将苯甲酸钠(10mg)、调味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后可加入足够的水
以产生5mL的总体积。
[0473] 示例性的制剂4–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合
物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成450至900mg的片剂(150至300mg的活性化合
物)。
[0474] 示例性的制剂5–注射剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可溶于缓冲的无菌盐水可注射的水性介质中，或悬浮于缓冲的无菌盐水可注
射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。
射的水性介质中，其浓度为约5mg/mL。
[0475] 示例性的制剂6–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(每片30至50mg的活性化合
物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成90至150mg的片剂(每片30至50mg的活性化合
物)。
[0476] 示例性的制剂7–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合
物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成30至90mg的片剂(每片10至30mg的活性化合
物)。
[0477] 示例性的制剂8–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化
合物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成0.3至30mg的片剂(每片0.1至10mg的活性化
合物)。
[0478] 示例性的制剂9–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化
合物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成150至240mg的片剂(每片50至80mg的活性化
合物)。
[0479] 示例性的制剂10–片剂：式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐可作为干燥粉末与干燥的明胶粘合剂以约1:2的重量比混合。可加入少量的硬
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化
合物)。
脂酸镁作为润滑剂。在压片机中使混合物形成270至450mg的片剂(每片90至150mg的活性化
合物)。
[0480] 在约1小时至120小时的时间内，尤其是在24至96小时内，注射剂量水平都在约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围内。也可施加约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大剂
量的预负载推注以实现足够稳定的状态水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量不
期望超过约2g/天。
量的预负载推注以实现足够稳定的状态水平。对于40至80kg的人类患者，总的最大剂量不
期望超过约2g/天。
[0481] 为了预防和/或治疗长期病症，治疗方案通常延长至很多个月或很多年，因此考虑到患者的方便和耐受度，优选口服给药。对于口服给药，每天1至5次、尤其是每天2至4次以
及典型地每天3次是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的
本发明化合物，优选的剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。
及典型地每天3次是代表性的方案。使用这些给药方案，每剂量提供约0.01至约20mg/kg的
本发明化合物，优选的剂量各提供约0.1至约10mg/kg，以及尤其是约1至约5mg/kg。
[0482] 通常选择透皮剂量以提供与使用注射剂量相比，类似或更低的血液水平。
[0483] 当用于避免发生CNS障碍时，向具有发展该病症的风险的受试者以上述剂量水平施用本文提供的化合物，通常是在医师的建议和监督下进行。具有发展出具体病症的风险
的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其
易发展出该病症的受试者。
的受试者通常包括那些具有该病症的家族病史或那些通过遗传测试或筛选被确定为尤其
易发展出该病症的受试者。
[0484] 治疗和使用的方法
[0485] 本发明化合物，例如本文所述的式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药学上可接受的盐，通常设计用于调节NMDA功能，并因此充当氧化固醇用于治疗和预防
例如受试者中的CNS相关病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如，如本文所述的
式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药学上可接受的盐，通常被设计成穿透
血脑屏障(例如，设计成运送穿过血脑屏障)。如本文所用，调节是指例如对NMDA受体功能的
抑制或增强。在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上
可接受的盐充当NMDA的负变构调节剂(NAM)，并抑制NMDA受体功能。在本发明的一些实施方
案中，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐充当NMDA
的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式
(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐通过天然存在的底物阻断或降低NMDA受体功
能的增强或抑制。这些化合物不作为NMDA的负变构调节剂(NAM)或正变构调节剂(PAM)。在
一些实施方案中，所述病症为癌症。在一些实施方案中，所述病症为糖尿病。在一些实施方
案中，所述病症为甾醇合成病症。在一些实施方案中，所述病症为胃肠(GI)病症，例如，便
秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠的结构
性病症、肛门病症(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症或结肠
炎。在一些实施方案中，所述病症为炎性肠病。
例如受试者中的CNS相关病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如，如本文所述的
式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物及其药学上可接受的盐，通常被设计成穿透
血脑屏障(例如，设计成运送穿过血脑屏障)。如本文所用，调节是指例如对NMDA受体功能的
抑制或增强。在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上
可接受的盐充当NMDA的负变构调节剂(NAM)，并抑制NMDA受体功能。在本发明的一些实施方
案中，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐充当NMDA
的正变构调节剂(PAM)并增强NMDA受体功能。在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式
(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐通过天然存在的底物阻断或降低NMDA受体功
能的增强或抑制。这些化合物不作为NMDA的负变构调节剂(NAM)或正变构调节剂(PAM)。在
一些实施方案中，所述病症为癌症。在一些实施方案中，所述病症为糖尿病。在一些实施方
案中，所述病症为甾醇合成病症。在一些实施方案中，所述病症为胃肠(GI)病症，例如，便
秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠的结构
性病症、肛门病症(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症或结肠
炎。在一些实施方案中，所述病症为炎性肠病。
[0486] 与NMDA调节相关的示例性病症包括但不限于胃肠(GI)病症，例如便秘、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病)、影响胃肠的结构性病症、肛门
病症(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎和CNS病症，例
如，如本文所述的疾病。
病症(例如，痔疮、内痔、外痔、肛裂、肛周脓肿、肛瘘)、结肠息肉、癌症、结肠炎和CNS病症，例
如，如本文所述的疾病。
[0487] 与NMDA调节相关的示例性病症(例如，CNS病症)包括但不限于，适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍、社交恐怖症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海
默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失
语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产
后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分
裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、药物滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症
谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些障碍)、神经发育障碍(包括
雷特综合征(Rett syndrome))、多发性硬化、甾醇合成障碍、史-伦-奥三氏综合证、疼痛(包
括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式
例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中风、蛛网膜下出血、脑内出血、脑
缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、注意力缺乏症、注意力缺陷伴
多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产后精神病、与高滴度的抗NMDA受体抗体相关的
综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经精神性狼疮、尼曼-皮克C
型障碍(Niemann-Pick C disorder)和耳鸣。
默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失
语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产
后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分
裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、药物滥用相关障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症
谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些障碍)、神经发育障碍(包括
雷特综合征(Rett syndrome))、多发性硬化、甾醇合成障碍、史-伦-奥三氏综合证、疼痛(包
括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持续状态和癫痫的单基因形式
例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中风、蛛网膜下出血、脑内出血、脑
缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、注意力缺乏症、注意力缺陷伴
多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产后精神病、与高滴度的抗NMDA受体抗体相关的
综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经精神性狼疮、尼曼-皮克C
型障碍(Niemann-Pick C disorder)和耳鸣。
[0488] 在一些实施方案中，本发明化合物，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，可用于诱导镇静或麻醉。
[0489] 在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍、社交恐怖
症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-
进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、分离性障
碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自
杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、药物滥用相关
障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，
Shank3)突变的那些)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、史-
伦-奥三氏综合证、疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持续
状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中风、蛛
网膜下出血、脑内出血、脑缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、注意
力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产后精神病、与高滴度
的抗NMDA受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经
精神性狼疮、尼曼-皮克C型障碍和耳鸣。
症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-
进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、分离性障
碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自
杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、药物滥用相关
障碍、人格障碍(包括强迫性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，
Shank3)突变的那些)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、史-
伦-奥三氏综合证、疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持续
状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中风、蛛
网膜下出血、脑内出血、脑缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)、注意
力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产后精神病、与高滴度
的抗NMDA受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经
精神性狼疮、尼曼-皮克C型障碍和耳鸣。
[0490] 在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防适应性障碍、焦虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍、社交恐怖
症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-
进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、药物滥用相
关障碍、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、
心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、人格障碍(包括强迫
性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些)或产
后精神病。
症、广泛性焦虑症)、认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-
进行性核上麻痹、额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、药物滥用相
关障碍、分离性障碍、进食障碍、情感障碍(包括抑郁症(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、
心境恶劣障碍、自杀)、精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、人格障碍(包括强迫
性人格障碍)、自闭症谱系障碍(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些)或产
后精神病。
[0491] 在一些实施方案中，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防神经发育障碍(包括雷特综合征)、多发性硬化、甾醇合成障碍、
史-伦-奥三氏综合证、疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫
持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中
风、蛛网膜下出血、脑内出血、脑缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)
注意力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、与高滴度的抗NMDA
受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经精神性狼
疮、尼曼-皮克C型障碍或耳鸣。
史-伦-奥三氏综合证、疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛和神经性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫
持续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病、复合型结节性硬化(TSC)和婴儿痉挛症)、中
风、蛛网膜下出血、脑内出血、脑缺血、创伤性脑损伤、运动障碍(包括亨廷顿病和帕金森病)
注意力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、与高滴度的抗NMDA
受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)、神经退行性疾病、神经炎症、神经精神性狼
疮、尼曼-皮克C型障碍或耳鸣。
[0492] 在一些实施方案中，本发明化合物，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物，其充当NMDA受体功能的PAM或NAM，可用于治疗或预防病症(例如，CNS相关病症)，包
括精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、自闭症谱系障碍
(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些)、多发性硬化、运动障碍(包括亨廷顿
病和帕金森病)、注意力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产
后精神病和与高滴度或抗NMDA受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)。
括精神分裂症或其他精神病(包括情感性分裂症)、睡眠障碍(包括失眠)、自闭症谱系障碍
(包括涉及Shank蛋白质组(例如，Shank3)突变的那些)、多发性硬化、运动障碍(包括亨廷顿
病和帕金森病)、注意力缺乏症、注意力缺陷伴多动障碍、代谢性脑病(包括苯丙酮尿症)、产
后精神病和与高滴度或抗NMDA受体抗体相关的综合征(包括抗NMDA受体脑炎)。
[0493] 在一些实施方案中，本发明化合物，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物，其充当NMDA受体功能的NAM，可用于治疗或预防病症(例如，CNS相关病症)，包括焦
虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍、社交恐怖症、广泛性焦虑症)、情感障碍(包括抑郁症
(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、人格障碍(包括强迫性人格障
碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持
续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病和复合型结节性硬化(TSC))、中风、创伤性脑损
伤、适应性障碍、神经精神性狼疮和耳鸣。
虑障碍(包括强迫症、创伤后应激障碍、社交恐怖症、广泛性焦虑症)、情感障碍(包括抑郁症
(例如，产后抑郁症)、双相情感障碍、心境恶劣障碍、自杀)、人格障碍(包括强迫性人格障
碍)、神经发育障碍(包括雷特综合征)、疼痛(包括急性和慢性疼痛)、癫痫发作(包括癫痫持
续状态和癫痫的单基因形式例如Dravet病和复合型结节性硬化(TSC))、中风、创伤性脑损
伤、适应性障碍、神经精神性狼疮和耳鸣。
[0494] 在一些实施方案中，本发明化合物，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物，其充当NMDA受体功能的PAM或NAM，可用于治疗或预防病症(例如，CNS相关病症)，包
括认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-进行性核上麻痹、
额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、甾醇合成障碍和进食障碍。
括认知障碍(包括阿尔茨海默病和其他形式的痴呆，包括皮质-基底痴呆-进行性核上麻痹、
额颞痴呆、原发性进行性失语、帕金森病痴呆和路易体痴呆)、甾醇合成障碍和进食障碍。
[0495] 在另一个方面，提供了治疗或预防易患或患有与脑兴奋性相关的病症的受试者的脑兴奋性的方法，包括向受试者施用有效量的本发明化合物，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式
(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐。
(II)或式(III)化合物，或其药学上可接受的盐。
[0496] 在又一方面，本发明提供了本发明化合物的组合，例如，式(A)、式(B)、式(I)、式(II)或式(III)化合物或其药学上可接受的盐和另一种药理活性剂。本文提供的化合物可
以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其他试剂组合施用。组合给药可以通过本领域
技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如分开、相继、同时和交替给药。
以作为单独的活性剂施用，或者它们可以与其他试剂组合施用。组合给药可以通过本领域
技术人员显而易见的任何技术进行，包括例如分开、相继、同时和交替给药。
[0497] 运动障碍
[0498] 本文还描述了用于治疗运动障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与多动性运动障碍和肌肉控制中的相关异常相关的多种疾病和障碍。示例性运动障碍包括但不限于
帕金森氏病和帕金森症(特别是由运动迟缓所定义)、张力障碍、舞蹈病和亨廷顿病、共济失
调、震颤(例如，原发性震颤)、肌阵挛和惊恐，抽搐和图雷特综合征(Tourette syndrome)、
不宁腿综合征、僵人综合症和步态障碍。
帕金森氏病和帕金森症(特别是由运动迟缓所定义)、张力障碍、舞蹈病和亨廷顿病、共济失
调、震颤(例如，原发性震颤)、肌阵挛和惊恐，抽搐和图雷特综合征(Tourette syndrome)、
不宁腿综合征、僵人综合症和步态障碍。
[0499] 震颤是一种无意识的，不定时有节奏的肌肉收缩和放松，其可涉及一个或多个身体部位(例如，手、手臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干、腿)的振动或抽搐。震颤分别包括遗传
性、退行性和原发性疾病，如威尔森氏病、帕金森病和原发性震颤；代谢性疾病(例如，甲状
腺-甲状旁腺疾病、肝脏疾病和低血糖症)；周围神经病变(与沙-马-图病(Charcot-Marie-
Tooth)、鲁-莱综合征(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、
汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的疾病(发作性麻醉药、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺
素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心
因性疾病。临床震颤可分为生理性震颤、加重的生理性震颤、原发性震颤综合征(包括典型
的原发性震颤、原发性直立性震颤、任务和位置-特异性震颤)、肌张力障碍性震颤、帕金森
病震颤、小脑震颤、霍姆斯震颤(Holmes’tremor)(即，红核性震颤)、腭震颤、神经性震颤、有
毒或药物引起的震颤和心因性震颤。其他形式的震颤包括小脑震颤或意向性震颤、肌张力
障碍性震颤、原发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核性震
颤。
性、退行性和原发性疾病，如威尔森氏病、帕金森病和原发性震颤；代谢性疾病(例如，甲状
腺-甲状旁腺疾病、肝脏疾病和低血糖症)；周围神经病变(与沙-马-图病(Charcot-Marie-
Tooth)、鲁-莱综合征(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、
汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的疾病(发作性麻醉药、三环类、锂、可卡因、酒精、肾上腺
素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心
因性疾病。临床震颤可分为生理性震颤、加重的生理性震颤、原发性震颤综合征(包括典型
的原发性震颤、原发性直立性震颤、任务和位置-特异性震颤)、肌张力障碍性震颤、帕金森
病震颤、小脑震颤、霍姆斯震颤(Holmes’tremor)(即，红核性震颤)、腭震颤、神经性震颤、有
毒或药物引起的震颤和心因性震颤。其他形式的震颤包括小脑震颤或意向性震颤、肌张力
障碍性震颤、原发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤、心因性震颤或红核性震
颤。
[0501] 肌张力障碍性震颤发生在受张力失常影响的个体中，肌张力障碍是一种运动障碍，其中持续的无意识的肌肉收缩引起扭曲和重复的运动和/或疼痛和异常的姿势或位置。
肌张力障碍性震颤可能影响身体的任何肌肉。肌张力障碍性震颤不规则地发生，并且通常
可以通过完全休息来缓解。
肌张力障碍性震颤可能影响身体的任何肌肉。肌张力障碍性震颤不规则地发生，并且通常
可以通过完全休息来缓解。
[0502] 原发性震颤或良性原发性震颤是最常见的震颤类型。原发性震颤在某些情况下可能是轻度和非进行性的，可能是缓慢进展性的，从身体的一侧开始，但在3年内影响两侧。手
最常受影响，但也可能涉及头部、声音、舌头、腿和躯干。随着人的年龄增长，震颤频率可能
会降低，但严重程度可能会增加。情绪高涨、压力、发烧、身体疲惫或低血糖可能引发震颤
和/或增加其严重程度。症状通常随着时间的推移而发展，并且在发病后可以是可见的和持
续的。
最常受影响，但也可能涉及头部、声音、舌头、腿和躯干。随着人的年龄增长，震颤频率可能
会降低，但严重程度可能会增加。情绪高涨、压力、发烧、身体疲惫或低血糖可能引发震颤
和/或增加其严重程度。症状通常随着时间的推移而发展，并且在发病后可以是可见的和持
续的。
[0503] 直立性震颤的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即发生在腿和躯干中。股和腿部感觉到痉挛，当被要求站立在一个位置时，患者可能会无法控
制地摇晃。原发性震颤患者可能出现直立性震颤。
制地摇晃。原发性震颤患者可能出现直立性震颤。
[0504] 帕金森病震颤是由控制运动的脑内结构的损伤引起的。帕金森病震颤通常是帕金森病的前兆，通常被视为手的“药丸滚动”动作，也可能影响下巴、嘴唇、腿和躯干。帕金森病
震颤的发作通常在60岁之后开始。运动开始于一个肢体或身体的一侧，并且可以进展到包
括另一侧。
震颤的发作通常在60岁之后开始。运动开始于一个肢体或身体的一侧，并且可以进展到包
括另一侧。
[0505] 生理性震颤可发生在正常个体中并且没有临床意义。它可以在所有随意肌群中看到。生理性震颤可由某些药物、酒精戒断或包括过度活跃的甲状腺和低血糖在内的医疗条
件引起。震颤典型地具有大约10Hz的频率。
件引起。震颤典型地具有大约10Hz的频率。
[0506] 心因性震颤或歇斯底里性震颤可以在休息时或在姿势或动态运动期间发生。患有心因性震颤的患者可能患有转换障碍或其他精神疾病。
[0507] 红核性震颤的特征在于粗慢的震颤，其可以在休息、姿势和意图中存在。震颤与影响中脑中的红核的病症相关，即经典的不寻常中风。
[0508] 帕金森氏病影响产生多巴胺的脑中的神经细胞。症状包括肌肉僵硬、震颤以及言语和步态的变化。帕金森症的特征是震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定。帕金森症具有帕
金森病中的症状，但症状复杂而不是进行性神经退行性疾病。
金森病中的症状，但症状复杂而不是进行性神经退行性疾病。
[0509] 张力失常是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇的肌肉收缩，从而引起异常的并且通常是重复的运动或姿势。肌张力障碍运动可以被图案化、扭曲，并且可能是颤抖的。
张力失常通常由随意动作引发或恶化，并伴有溢出肌肉激活。
张力失常通常由随意动作引发或恶化，并伴有溢出肌肉激活。
[0510] 舞蹈症是一种神经疾病，其特征在于通常影响肩部、臀部和面部的抽筋式不自主运动。
[0511] 亨廷顿病是一种遗传性疾病，其导致大脑中的神经细胞被浪费掉。症状包括不受控制的运动、笨拙和平衡问题。亨廷顿氏病可以阻碍走路、说话和吞咽。
[0513] 肌阵挛和惊恐是对突然和意外刺激的反应，所述突然和意外刺激可以是声学的、触觉的、视觉的或前庭的。
[0514] 抽搐是一种不自主的运动，其通常突然、短暂的、重复的发作，但却是非节奏性的，通常模仿正常行为并且经常在正常活动的背景下发生。抽搐可以被分类为运动或声音，与
运动相关的是运动抽搐，而与声音相关的是声音抽搐。抽搐可以表征为简单的或复杂的。例
如，简单的运动抽搐仅涉及限制于特定身体部位的少数肌肉。
运动相关的是运动抽搐，而与声音相关的是声音抽搐。抽搐可以表征为简单的或复杂的。例
如，简单的运动抽搐仅涉及限制于特定身体部位的少数肌肉。
[0515] 图雷特综合征是一种遗传性神经精神疾病，在儿童时期发病，其特征在于多发性运动抽搐和至少一种声音抽搐。
[0516] 不宁腿综合征是一种神经性感觉运动障碍，其特征在于在休息时移动腿的压倒性冲动。
[0517] 僵人综合症是一种进行性运动障碍，其特征在于无意识的疼痛性痉挛和肌肉僵硬，通常涉及下背部和腿部。通常导致具有夸大的腰部腰椎过度前凸的僵硬步态。通常观察
到具有椎旁轴肌的连续运动单位活动的EMG记录的特征异常。变体包括“僵肢综合症”，其产
生通常影响远端腿和脚的局灶性僵硬。
到具有椎旁轴肌的连续运动单位活动的EMG记录的特征异常。变体包括“僵肢综合症”，其产
生通常影响远端腿和脚的局灶性僵硬。
[0518] 步态障碍指的是步行的方式或类型的异常，其由神经肌肉、关节炎或其他身体变化引起。根据负责异常运动的系统对步态进行分类，包括偏瘫步态、双瘫步态、神经病性步
态、肌病性步态、帕金森病性步态、舞蹈病样步态、共济失调样步态和感觉性步态。
态、肌病性步态、帕金森病性步态、舞蹈病样步态、共济失调样步态和感觉性步态。
[0519] 情感障碍
[0520] 本文还提供了治疗情绪障碍的方法，例如临床抑郁症、产后抑郁症或产后忧郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重症抑郁症、紧张型抑郁症(cationic
depression)、季节性情感障碍、心境恶劣、双重抑郁症、抑郁性人格障碍、复发型短暂抑郁、
轻度抑郁症、双相情感障碍或躁狂抑郁症、慢性医学疾病引起的抑郁症、治疗抵抗性抑郁
症、难治性抑郁症、自杀、自杀意念或自杀行为。
depression)、季节性情感障碍、心境恶劣、双重抑郁症、抑郁性人格障碍、复发型短暂抑郁、
轻度抑郁症、双相情感障碍或躁狂抑郁症、慢性医学疾病引起的抑郁症、治疗抵抗性抑郁
症、难治性抑郁症、自杀、自杀意念或自杀行为。
[0521] 临床抑郁症也被称为重症抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单相抑郁症、单相性疾病和复发性抑郁症，并且是指以普遍性和持续性情绪低落为特征的精神障碍，伴
随着低自尊和失去通常愉快活动中的兴趣或愉悦。一些患有临床抑郁症的人在睡眠、减肥
方面遇到困难，并且通常感到焦虑和易怒。临床抑郁会影响个人的感受、思考和行为，并可
能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的人可能在日常活动中遇到困难，并使个人
觉得生活不值得过。
随着低自尊和失去通常愉快活动中的兴趣或愉悦。一些患有临床抑郁症的人在睡眠、减肥
方面遇到困难，并且通常感到焦虑和易怒。临床抑郁会影响个人的感受、思考和行为，并可
能导致各种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的人可能在日常活动中遇到困难，并使个人
觉得生活不值得过。
[0522] 产后抑郁症(PND)也称为产后忧郁症(PPD)，并且是指一种在分娩后影响女性的临床抑郁症。症状可能包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲降低、哭泣发作、焦虑和
烦躁。在一些实施方案中，该PND是治疗抵抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抵抗性抑郁
症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。
烦躁。在一些实施方案中，该PND是治疗抵抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抵抗性抑郁
症)。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如，如本文所述的难治性抑郁症)。
[0523] 在一些实施方案中，患有PND的受试者在怀孕期间也经历抑郁或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文中称为围产期抑郁症。在一个实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者发
生PND的风险增加。
生PND的风险增加。
[0524] 非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如，反常的兴趣缺乏症)和积极性、显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度睡眠或嗜睡(睡眠过度)，肢体
沉重感，以及由于对感知到的人际排斥反应过敏而导致的显著的社交受损。
沉重感，以及由于对感知到的人际排斥反应过敏而导致的显著的社交受损。
[0525] 忧郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中丧失愉悦感(兴趣缺失)、不能对令人愉快的刺激作出反应、抑郁情绪比悲伤或丧失的情绪更明显、过度体重减轻或过度内
疚。
疚。
[0526] 精神病性重症抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重度抑郁发作，特别是忧郁性质的抑郁的发作，其中个体经历精神病症状，例如妄想和幻觉。
[0527] 紧张性忧郁症(catatonic depression)是指涉及运动行为和其他症状的紊乱的严重抑郁症。个体可能变得哑巴和昏迷，并且要么是不动的，要么表现出无目的或奇怪的动
作。
作。
[0528] 季节性情感障碍(SAD)是指一种季节性抑郁症，其中个体具有在秋季或冬季出现的抑郁发作的季节性模式。
[0529] 心境恶劣是指与单相抑郁有关的病症，其中表现出相同的身体和认知问题。它们不那么严重并且倾向于持续更长时间(例如，至少2年)。
[0530] 双重抑郁症是指相当抑郁的情绪(心境恶劣)，其持续至少2年并且间或发生重症抑郁症。
[0531] 抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。
[0532] 复发型短暂抑郁症(RBD)是指其中个体每月约一次发生抑郁发作的病症，每次发作持续2周或更短，通常少于2-3天。
[0533] 轻度抑郁障碍或轻度抑郁症是指其中至少2种症状持续2周的抑郁症。
[0534] 双相情感障碍或躁狂抑郁症引起极度情绪波动，包括情绪高潮(躁狂或轻躁狂)和低潮(抑郁症)。在躁狂期间，个体可能感觉或行为举止异常快乐、精力充沛或易怒。他们经
常做出考虑不周的决定而不考虑后果。通常减少对睡眠的需求。在抑郁期间，可能会出现哭
闹、与他人眼神接触不良以及对生活的负面看法。患有这种疾病的人重自杀风险在20年内
大于6％，而自我伤害发生率为30-40％。其他心理健康问题，如焦虑症和物质使用障碍
(substance use disorder)，通常与双相情感障碍有关。
常做出考虑不周的决定而不考虑后果。通常减少对睡眠的需求。在抑郁期间，可能会出现哭
闹、与他人眼神接触不良以及对生活的负面看法。患有这种疾病的人重自杀风险在20年内
大于6％，而自我伤害发生率为30-40％。其他心理健康问题，如焦虑症和物质使用障碍
(substance use disorder)，通常与双相情感障碍有关。
[0535] 由慢性医学病症引起的抑郁症是指由诸如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性应激的慢性医学病症引起的抑郁症。
[0536] 治疗抵抗性抑郁症是指个体已经治疗抑郁症但症状没有改善的病症。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理治疗)不能缓解患有治疗抵抗性抑郁症的抑郁症患者的抑郁症状。在
某些情况下，患有治疗抵抗性抑郁症的个体会改善症状，但会复发。在如下抑郁症患者出现
难治性抑郁症，这些患者对标准药物治疗有抗药性，所述标准药物包括三环类抗抑郁药、
MAOI、SSRI、双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物，以及非药理学治疗(如心理治疗，电
惊厥治疗、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)。
某些情况下，患有治疗抵抗性抑郁症的个体会改善症状，但会复发。在如下抑郁症患者出现
难治性抑郁症，这些患者对标准药物治疗有抗药性，所述标准药物包括三环类抗抑郁药、
MAOI、SSRI、双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物，以及非药理学治疗(如心理治疗，电
惊厥治疗、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)。
[0537] 自杀、自杀意念、自杀行为是指个体实施自杀的倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不正常的关注。自杀意念的范围变化很大，从短暂的思想到广泛的思想、详细的计划、角
色扮演、不完整的尝试。症状包括谈论自杀、获取自杀手段、退出社交联系、专注于死亡、对
情况感到困惑或绝望、酒精或毒品使用增加、做有风险或自我毁灭的事情、以诀别的方式向
人告别。
色扮演、不完整的尝试。症状包括谈论自杀、获取自杀手段、退出社交联系、专注于死亡、对
情况感到困惑或绝望、酒精或毒品使用增加、做有风险或自我毁灭的事情、以诀别的方式向
人告别。
[0538] 抑郁症的症状包括持续的焦虑或悲伤感、无助感、绝望感、悲观情绪、无价值、低能量、烦躁不安、睡眠困难、失眠、烦躁、疲劳、运动挑战、对愉快的活动或爱好失去兴趣、注意
力无法集中、精力减退、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、暴饮暴食、食欲减退、
失眠、自残、自杀念头和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可能因个案而
异。抑郁症的症状和症状的缓解可以由医生或心理学家确定(例如，通过精神状态检查)。
力无法集中、精力减退、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、暴饮暴食、食欲减退、
失眠、自残、自杀念头和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可能因个案而
异。抑郁症的症状和症状的缓解可以由医生或心理学家确定(例如，通过精神状态检查)。
[0539] 焦虑障碍
[0540] 本文提供了治疗焦虑症的方法。焦虑症是一个笼统的术语，涵盖了几种不同形式的异常和病理恐惧和焦虑。目前的精神病诊断标准识别各种各样的焦虑症。
[0541] 广泛性焦虑症是一种常见的慢性病症，其特征在于长期焦虑，其不关注任何一个对象或情况。患有广泛性焦虑症的人会经历非特定的持续恐惧和担忧，并且变得过度关注
日常事务。广泛性焦虑症是影响老年人的最常见焦虑症。
日常事务。广泛性焦虑症是影响老年人的最常见焦虑症。
[0542] 在恐慌症中，一个人遭受强烈恐怖和忧虑的短暂攻击，通常以震颤、颤抖、意识模糊、头晕、恶心、呼吸困难为特征。这些惊恐发作，由APA定义为突然出现的恐惧或不适，并在
不到十分钟内达到峰值，可持续数小时，可由压力、恐惧甚至运动引发；但是具体原因还不
是很清楚。除了反复发生的意外惊恐发作之外，恐慌症的诊断还要求所述发作具有慢性后
果：要么担心攻击的潜在影响，要么持续担心未来的攻击或在与攻击有关的行为方面发生
重大变化。因此，患有恐慌症的人甚至在特定恐慌发作之外也会出现症状。通常情况下，恐
慌症患者会注意到心跳的正常变化，导致他们认为自己的心脏有问题，或者他们即将发生
另一次惊恐发作。在一些情况下，在恐慌发作期间发生身体功能的提高认知(超警戒)，其中
任何感知的生理变化被解释为可能危及生命的疾病(即极端的臆想症)。
不到十分钟内达到峰值，可持续数小时，可由压力、恐惧甚至运动引发；但是具体原因还不
是很清楚。除了反复发生的意外惊恐发作之外，恐慌症的诊断还要求所述发作具有慢性后
果：要么担心攻击的潜在影响，要么持续担心未来的攻击或在与攻击有关的行为方面发生
重大变化。因此，患有恐慌症的人甚至在特定恐慌发作之外也会出现症状。通常情况下，恐
慌症患者会注意到心跳的正常变化，导致他们认为自己的心脏有问题，或者他们即将发生
另一次惊恐发作。在一些情况下，在恐慌发作期间发生身体功能的提高认知(超警戒)，其中
任何感知的生理变化被解释为可能危及生命的疾病(即极端的臆想症)。
[0543] 强迫症是一种类型的焦虑症，其主要特征在于重复的强迫观念(令人痛苦的、持续的和侵入性的想法或图像)和强迫行为(促使执行特定的行为或仪式)。强迫症(OCD)的思维
模式可以比作迷信，因为它涉及对因果关系的信念，而实际上，这种关系不存在。这个过程
通常完全不合逻辑；例如，强迫采用以某种模式行走可以用来减轻对即将发生的伤害的固
执念头。在许多情况下，强迫是完全无法解释的，只是一种由紧张引发的完成仪式的冲动。
在少数情况下，强迫症患者可能只会有固执的念头，但没有明显的强迫行为；更少数受害者
只会经历强迫行为。
模式可以比作迷信，因为它涉及对因果关系的信念，而实际上，这种关系不存在。这个过程
通常完全不合逻辑；例如，强迫采用以某种模式行走可以用来减轻对即将发生的伤害的固
执念头。在许多情况下，强迫是完全无法解释的，只是一种由紧张引发的完成仪式的冲动。
在少数情况下，强迫症患者可能只会有固执的念头，但没有明显的强迫行为；更少数受害者
只会经历强迫行为。
[0544] 单一最大类别的焦虑症是恐惧症，其包括由特定刺激或情况触发的恐惧和焦虑的所有情况。患者通常会预想遇到他们恐惧的对象的可怕后果，所述对象可以是从动物到场
所到体液的任何事物。
所到体液的任何事物。
[0545] 创伤后应激障碍或PTSD是一种由创伤经历引起的焦虑症。创伤后应激可能是由极端情况造成的，例如战斗、强奸、人质情况甚至严重事故。它也可能是由于长期(慢性)暴露
于严重的压力源，例如忍受个别战斗但无法应对持续战斗的士兵。常见症状包括幻觉重现
(flashback)、回避行为和抑郁症。
于严重的压力源，例如忍受个别战斗但无法应对持续战斗的士兵。常见症状包括幻觉重现
(flashback)、回避行为和抑郁症。
[0546] 癫痫
[0547] 癫痫是一种脑病，其特征在于随着时间的反复发作。癫痫的类型可以包括但不限于全身性癫痫，例如，儿童时期失神癫痫(childhood absence epilepsy)、青少年肌阵挛性
癫痫、清醒时伴随癫痫大发作的癫痫、韦斯特综合征(West syndrome)、伦-格综合征
(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癫痫，例如颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)、额
叶癫痫(frontal lobe epilepsy)、儿童良性局灶性癫痫。
癫痫、清醒时伴随癫痫大发作的癫痫、韦斯特综合征(West syndrome)、伦-格综合征
(Lennox-Gastaut syndrome)、部分性癫痫，例如颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)、额
叶癫痫(frontal lobe epilepsy)、儿童良性局灶性癫痫。
[0548] 癫痫形成
[0549] 癫痫形成是正常脑发展为癫痫的渐进过程(其中发生癫痫发作的慢性病)。癫痫形成是由最初的损伤(例如，癫痫持续状态)导致的神经元损伤所引起的。
[0550] 癫痫持续状态(SE)
[0551] 癫痫持续状态(SE)可包括例如惊厥性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状
态，例如全身性癫痫持续状态、复杂的部分性癫痫持续状态；广义周期性癫痫样放电；和周
期性侧化癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于存在惊厥性癫痫持续状态性癫痫发
作，并且可包括早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性
癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法。确定的癫痫持续状态的特征在于癫痫持续
状态性癫痫发作，其中尽管用一线疗法进行治疗仍持续存在，并且施用二线疗法。顽固性癫
痫持续状态的特征在于癫痫持续状态性癫痫发作，其中尽管用一线疗法和二线疗法仍然持
续，并且通常施用全身麻醉剂。超难治性癫痫持续状态的特征在于癫痫持续状态性癫痫发
作，尽管用一线治疗、二线治疗和全身麻醉治疗24小时或更长时间仍持续存在。
态，例如全身性癫痫持续状态、复杂的部分性癫痫持续状态；广义周期性癫痫样放电；和周
期性侧化癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特征在于存在惊厥性癫痫持续状态性癫痫发
作，并且可包括早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性
癫痫持续状态。早期癫痫持续状态用一线疗法。确定的癫痫持续状态的特征在于癫痫持续
状态性癫痫发作，其中尽管用一线疗法进行治疗仍持续存在，并且施用二线疗法。顽固性癫
痫持续状态的特征在于癫痫持续状态性癫痫发作，其中尽管用一线疗法和二线疗法仍然持
续，并且通常施用全身麻醉剂。超难治性癫痫持续状态的特征在于癫痫持续状态性癫痫发
作，尽管用一线治疗、二线治疗和全身麻醉治疗24小时或更长时间仍持续存在。
[0552] 非惊厥性癫痫持续状态可包括例如局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如复杂的部分非惊厥性癫痫持续状态、简单的部分非惊厥性癫痫持续状态、微小的非惊厥性癫痫持续
状态；全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如迟发型失神性非惊厥性癫痫持续状态、非典型失
神性非惊厥性癫痫持续状态或典型的失神性非惊厥性癫痫持续状态。
状态；全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如迟发型失神性非惊厥性癫痫持续状态、非典型失
神性非惊厥性癫痫持续状态或典型的失神性非惊厥性癫痫持续状态。
[0553] 癫痫发作
[0554] 癫痫发作是在脑中异常电活动发作之后发生的身体发现或行为变化。术语“癫痫发作”通常与“惊厥”可互换使用。痉挛是指人的身体快速且不受控制地晃动。在惊厥期间，
人的肌肉反复收缩和放松。
人的肌肉反复收缩和放松。
[0555] 基于行为类型和大脑活动，癫痫发作分为两大类：全身和部分(也称为局部或病灶)。对癫痫发作类型进行分类有助于医生诊断患者是否患有癫痫症。
[0556] 通过来自整个脑的电脉冲产生全身性癫痫发作，而在脑的相对小部分中通过电脉冲产生(至少最初产生)部分性癫痫发作。产生癫痫发作的大脑部分有时被称为病灶。
[0557] 存在六种类型的全身性癫痫发作。最常见和最引人注目的，也是最广为人知的是全身性惊厥，也称为癫痫大发作。在这种类型的癫痫发作中，患者失去意识并且通常倒下。
意识丧失之后是全身僵化(称为癫痫发作的“强直”阶段)30至60秒，然后通过猛烈抽搐(“阵
挛性”阶段)持续30至60秒，之后病人进入深度睡眠(“发作后”或癫痫发作后阶段)。在大癫
痫发作期间，可能会发生伤害和事故，例如咬舌和尿失禁。
意识丧失之后是全身僵化(称为癫痫发作的“强直”阶段)30至60秒，然后通过猛烈抽搐(“阵
挛性”阶段)持续30至60秒，之后病人进入深度睡眠(“发作后”或癫痫发作后阶段)。在大癫
痫发作期间，可能会发生伤害和事故，例如咬舌和尿失禁。
[0558] 失神性癫痫发作导致短暂的意识丧失(仅几秒钟)，症状很少或没有。患者(通常是孩子)通常会中断活动并茫然地凝视。这些癫痫发作突然开始和结束，并且可能每天发生几
次。患者通常不会意识到他们正在癫痫发作，除非他们可能意识到“失去时间”。
次。患者通常不会意识到他们正在癫痫发作，除非他们可能意识到“失去时间”。
[0559] 肌阵挛性癫痫发作由散发性抽搐组成，通常在身体的两侧。患者有时将抽搐描述为短暂的电击。暴力时，这些癫痫发作可能导致摔倒或不自主地投掷物体。
[0560] 阵挛性发作是重复的，有节奏的抽搐，其同时涉及身体的两侧。
[0561] 强直性癫痫发作的特征在于肌肉的僵硬。
[0562] 无张力性癫痫发作包括突然和普遍的肌张力丧失，特别是在手臂和腿中，这通常导致跌倒。
[0563] 本文描述的癫痫发作可包括癫痫性发作(epileptic seizure)；急性重复性癫痫发作；集群性癫痫发作；连续癫痫发作；不间断的癫痫发作；癫痫发作延长；复发性癫痫发
作；癫痫持续状态性癫痫发作，例如难治性惊厥性癫痫持续状态、非痉挛性癫痫持续状态性
癫痫发作；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直-阵挛性癫痫发作；
单纯部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发性全身性癫痫发作；非典型失神性癫痫发
作；失神性发作；无张力性癫痫发作；良性Rolandic癫痫发作；发热性癫痫发作；情绪性癫痫
发作；病灶性发作；痴笑性癫痫发作；全身发作性癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊氏癫痫发作
(Jacksonian seizure)；大量双侧肌阵挛性癫痫发作；多病灶性癫痫发作；新生儿发作性癫
痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小的癫痫发作；Sylvan癫痫发
作；视觉反射性癫痫发作；或停药癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是与Dravet综合
征、伦-格综合征、复合型结节性硬化、雷特综合征或PCDH19女性儿科癫痫相关的全身性癫
痫发作。
作；癫痫持续状态性癫痫发作，例如难治性惊厥性癫痫持续状态、非痉挛性癫痫持续状态性
癫痫发作；难治性癫痫发作；肌阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；强直-阵挛性癫痫发作；
单纯部分性癫痫发作；复杂部分性癫痫发作；继发性全身性癫痫发作；非典型失神性癫痫发
作；失神性发作；无张力性癫痫发作；良性Rolandic癫痫发作；发热性癫痫发作；情绪性癫痫
发作；病灶性发作；痴笑性癫痫发作；全身发作性癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊氏癫痫发作
(Jacksonian seizure)；大量双侧肌阵挛性癫痫发作；多病灶性癫痫发作；新生儿发作性癫
痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小的癫痫发作；Sylvan癫痫发
作；视觉反射性癫痫发作；或停药癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是与Dravet综合
征、伦-格综合征、复合型结节性硬化、雷特综合征或PCDH19女性儿科癫痫相关的全身性癫
痫发作。
[0564] 实施例1：合成61
[0565]
[0566] 总述：
[0567]
[0568] 合成1
[0569]
[0570] 在15℃，N2下，向MePPh3Br(1.28kg，3.6mol)在THF(4.5L)中的混合物中加入t-BuOK(404g，3.6mol)。将所得混合物在50℃搅拌30分钟。在低于65℃下分批加入孕烯醇酮(950g，
2.9mol)。将该反应混合物在50℃搅拌1小时。将合并的混合物在15℃用饱和NH4Cl水溶液
(1L)淬灭。分离THF层。将该水溶液用EtOAc(2x2L)萃取。将该合并的有机相真空浓缩，得到
固体。将该固体通过用MeOH/H2O(1:1，15L)研磨进一步纯化，回流得到1(940g，99％)，其为
固体。
2.9mol)。将该反应混合物在50℃搅拌1小时。将合并的混合物在15℃用饱和NH4Cl水溶液
(1L)淬灭。分离THF层。将该水溶液用EtOAc(2x2L)萃取。将该合并的有机相真空浓缩，得到
固体。将该固体通过用MeOH/H2O(1:1，15L)研磨进一步纯化，回流得到1(940g，99％)，其为
固体。
[0571] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40-5.32(m，1H)，4.85(s，1H)，4.71(s，1H)，3.58-3.46(m，1H)，2.36-2.16(m，2H)，2.08-1.94(m，2H)，1.92-1.62(m，9H)，1.61-1.39(m，6H)，1.29-
1.03(m，4H)，1.01(s，3H)，0.99-0.91(m，1H)，0.59(s，3H)。
1.03(m，4H)，1.01(s，3H)，0.99-0.91(m，1H)，0.59(s，3H)。
[0572] 合成2
[0573]
[0574] 在35℃，向1(800g，2.54mol)在DCM(8L)中的溶液中分批加入DMP(2.14kg，5.08mol)。将该反应混合物在35℃搅拌20分钟。将该反应混合物过滤。将该滤饼用DCM
(3x1L)洗涤。将该合并的有机相用饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3水溶液(3：1，2x1.5L)、盐水
(1.5L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到2(794g，粗制)，其为固体，将其直接用于
下一步。
(3x1L)洗涤。将该合并的有机相用饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3水溶液(3：1，2x1.5L)、盐水
(1.5L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到2(794g，粗制)，其为固体，将其直接用于
下一步。
[0575] 合成3
[0576]
[0577] 在低于25℃的N2气氛下，向BHT(1.97kg，8.94mol)在甲苯(1L)中的溶液中滴加AlMe3(2.14L，2.0M的甲苯溶液，4.28mol)。将所得混合物在25℃搅拌1小时。在-70℃加入于
DCM(3L)中的2(794g，85重量％，2.16mol)。将该混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃加入
MeMgBr(862mL，3.0M的乙醚溶液，2.59mol)。将该反应混合物在-70℃搅拌10分钟。将该混合
物用饱和柠檬酸(3L)淬灭，用EtOAc(2x2L)萃取。将该合并的有机相用盐水(2L)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到残余物，将其在25℃用MeCN(3L)研磨，得到3(340g，
43％)，其为固体。
DCM(3L)中的2(794g，85重量％，2.16mol)。将该混合物在-70℃搅拌1小时。在-70℃加入
MeMgBr(862mL，3.0M的乙醚溶液，2.59mol)。将该反应混合物在-70℃搅拌10分钟。将该混合
物用饱和柠檬酸(3L)淬灭，用EtOAc(2x2L)萃取。将该合并的有机相用盐水(2L)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到残余物，将其在25℃用MeCN(3L)研磨，得到3(340g，
43％)，其为固体。
[0578] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34-5.26(m，1H)，4.85(s，1H)，4.71(s，1H)，2.50-2.35(m，1H)，2.07-1.94(m，3H)，1.91-1.84(m，1H)，1.83-1.63(m，8H)，1.58-1.33(m，6H)，1.27-
1.13(m，3H)，1.12(s，3H)，1.10-1.05(m，1H)，1.02(s，3H)，1.00-0.92(m，1H)，0.58(s，3H)。
1.13(m，3H)，1.12(s，3H)，1.10-1.05(m，1H)，1.02(s，3H)，1.00-0.92(m，1H)，0.58(s，3H)。
[0579] 合成4
[0580]
[0581] 在0℃，N2下，将3(100g，304mmol)溶于9-BBN(1.21L，0.5M在THF，608mmol)。将该溶液在65℃搅拌1小时并再次冷却至10℃。析出大量固体。将乙醇(279g，6080mmol)和NaOH水
溶液(304mL，5M，1520mmol)在低于10℃滴加至该混合物，得到澄清溶液。之后，在低于10℃
下滴加过氧化氢(343g，30％在水中，3040mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌1小时。再次冷
却至20℃后，析出固体并通过过滤收集。将该滤饼用水(3x500mL)洗涤，真空干燥，得到固
体，将其在回流下在乙醇(1.5L)中研磨，得到4(92g，87.6％)，其为固体。
溶液(304mL，5M，1520mmol)在低于10℃滴加至该混合物，得到澄清溶液。之后，在低于10℃
下滴加过氧化氢(343g，30％在水中，3040mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌1小时。再次冷
却至20℃后，析出固体并通过过滤收集。将该滤饼用水(3x500mL)洗涤，真空干燥，得到固
体，将其在回流下在乙醇(1.5L)中研磨，得到4(92g，87.6％)，其为固体。
[0582] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.31-5.29(m，1H)，3.65-3.63(m，1H)，3.38-3.37(m，1H)，2.42(d，J＝12.4，1H)，2.05-1.92(m，3H)，1.88-1.63(m，4H)，1.63-1.40(m，8H)，1.40-0.90
(m，16H)，0.70(s，3H)。
(m，16H)，0.70(s，3H)。
[0583] 合成5
[0584]
[0585] 在15℃，向4(124.5g，357mmol)在氯仿(1L)和吡啶(700mL)中的溶液中加入TsCl(204g，1071mmol)。将该混合物在15℃搅拌2小时。将该混合物真空浓缩以除去大多数氯仿。
将该吡啶混合物加至水(6L)中。得到固体并通过过滤收集，将其用水(6x1L)洗涤。将该固体
溶解于DCM(3.5L)中，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5(163g，92％)，其为固体。
将该吡啶混合物加至水(6L)中。得到固体并通过过滤收集，将其用水(6x1L)洗涤。将该固体
溶解于DCM(3.5L)中，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到5(163g，92％)，其为固体。
[0586] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，5.29-5.28(m，1H)，3.96(dd，J＝3.2，9.6Hz，1H)，3.79(dd，J＝6.4，9.2Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.41(d，J
＝13.6Hz，1H)，1.99-1.91(m，3H)，1.77-1.39(m，11H)，1.26-0.86(m，16H)，0.64(s，3H)。
＝13.6Hz，1H)，1.99-1.91(m，3H)，1.77-1.39(m，11H)，1.26-0.86(m，16H)，0.64(s，3H)。
[0587] 合成61
[0588]
[0589] 在15℃，向5(163g，325mmol)在DMF(1.7L)中的溶液中加入KI(258g，1560mmol)。将该混合物在60℃搅拌2小时。之后，加入苯亚磺酸钠(195g，975mmol)并将该混合物在60℃搅
拌2小时。将该反应混合物冷却至25℃并与由83g的5得到的另一批次合并。将合并的混合物
倒至水(20L)中并得到一些固体。将该混合物过滤并将该滤饼用水(3x2L)洗涤。将得到的滤
饼溶于DCM(5L)中，用水(2x1L)、盐水(2x1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制
产物，其为固体，将其在甲苯(2.5L)中重结晶，得到61(150g，65％)，其为固体。将该重结晶
滤液真空浓缩，得到粗制61(30g)，其为固体。
拌2小时。将该反应混合物冷却至25℃并与由83g的5得到的另一批次合并。将合并的混合物
倒至水(20L)中并得到一些固体。将该混合物过滤并将该滤饼用水(3x2L)洗涤。将得到的滤
饼溶于DCM(5L)中，用水(2x1L)、盐水(2x1L)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制
产物，其为固体，将其在甲苯(2.5L)中重结晶，得到61(150g，65％)，其为固体。将该重结晶
滤液真空浓缩，得到粗制61(30g)，其为固体。
[0590] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝7.2Hz，2H)，7.69-7.61(m，1H)，7.60-7.50(m，2H)，5.28-5.27(m，1H)，3.14(d，J＝14.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝9.6，14.0Hz，1H)，2.41(d，J＝
12.8Hz，1H)，2.17-2.03(m，1H)，2.02-1.87(m，3H)，1.81-1.65(m，3H)，1.60-1.32(m，8H)，
1.25-0.85(m，16H)，0.65(s，3H)。
12.8Hz，1H)，2.17-2.03(m，1H)，2.02-1.87(m，3H)，1.81-1.65(m，3H)，1.60-1.32(m，8H)，
1.25-0.85(m，16H)，0.65(s，3H)。
[0591] LCMSRt＝2.057min在3.0min色谱中，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H41O2S[M+H-H2O]+的计算值为453，实测值为453。
[0592] 实施例2：合成环氧化物
[0593]
[0594] 在N2，15℃下，向t-BuOK(3.53g，31.6mmol)在THF(30mL)中的混悬液中加入Me3SI(4.18g，20.5mmol)。将该混悬液在15℃搅拌30min。在15℃，向该混合物滴加21(2g，
15.8mmol)在10ml THF中的溶液。将该混合物在15℃搅拌16小时。将该混合物用饱和NH4Cl
(100mL)淬灭并用EtOAc(3x150mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，
得到22(1.8g，81％)，其为液体。
15.8mmol)在10ml THF中的溶液。将该混合物在15℃搅拌16小时。将该混合物用饱和NH4Cl
(100mL)淬灭并用EtOAc(3x150mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩，
得到22(1.8g，81％)，其为液体。
[0595] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(s，2H)，1.90-1.80(m，1H)，1.70-1.55(m，2H)，1.54-1.45(m，3H)，1.40-1.30(m，2H)，1.00-0.90(m，6H)。
[0596] 实施例3：合成71
[0597]
[0598] 总述：
[0599]
[0600] 合成化合物4-2。在室温，向4-1(38g，101.5mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入HATU(46.3g，121.8mmol)、DIPEA(45.9g，355.2mmol)。将该混合物搅拌1h并加入N,O-二甲基
羟胺盐酸盐(19.8g，203mmol)。将该混合物在室温再搅拌6h。将该反应混合物浓缩，倒至水
中，用EtOAc萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱
纯化(洗脱液：PE:EA＝3:1)，得到所需产物4-2(24g，57％)，其为固体。
羟胺盐酸盐(19.8g，203mmol)。将该混合物在室温再搅拌6h。将该反应混合物浓缩，倒至水
中，用EtOAc萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱
纯化(洗脱液：PE:EA＝3:1)，得到所需产物4-2(24g，57％)，其为固体。
[0601] 1H NMR：(300MHz，CDCl3)δ：ppm 5.25(d，J＝5.2Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.46-3.37(m，1H)，3.07(s，3H)，2.70(s，1H)，2.40-2.09(m，4H)，1.92-1.63(m，6H)，1.44-1.33(m，6H)，
1.29-1.15(m，3H)，1.11-0.93(m，5H)，0.90(s，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82-0.78(m，
1H)，0.58(s，3H)。
1.29-1.15(m，3H)，1.11-0.93(m，5H)，0.90(s，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82-0.78(m，
1H)，0.58(s，3H)。
[0602] 合成化合物4-3。在0℃，向化合物4-2(14g，33.52mmol，1.0eq)在无水CH2Cl2(600mL)中的溶液中分批加入戴斯-马丁试剂(Dess-Martin)(28g，67.04mmol，2.0eq)。则将
该反应混合物在室温搅拌6.5h。TLC(PE:EA＝3:1)显示起始材料完全耗尽。将该混合物用饱
和NaHCO3/Na2S2O3＝1:3水溶液(800mL)淬灭。将有机相用盐水(500mL)洗涤并用Na2SO4干燥
和将溶剂蒸发，得到粗产物4-3(14.0g，100％)。
该反应混合物在室温搅拌6.5h。TLC(PE:EA＝3:1)显示起始材料完全耗尽。将该混合物用饱
和NaHCO3/Na2S2O3＝1:3水溶液(800mL)淬灭。将有机相用盐水(500mL)洗涤并用Na2SO4干燥
和将溶剂蒸发，得到粗产物4-3(14.0g，100％)。
[0603] 合成化合物4-4。在-78℃，氮气下，向MAD(101mmol，3.0eq)在甲苯中的溶液中滴加4-3(14.0g，33.7mmol，1.0eq)在甲苯(10mL)中的溶液，所述MAD的甲苯溶液是通过将Me3Al
溶液(50.5mL，101.00mmol，2M的己烷溶液)加至2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(44.4g，
202mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液中然后在室温搅拌1h而新鲜制备的。然后将该反应
混合物搅拌30min，在-78℃滴加MeMgBr溶液(33.7mL，101mmol，3.0eq，3M在乙醚中)。将该反
应混合物温热至25℃和在该温度搅拌12h。TLC(PE:EA＝3:1)显示该起始材料完全耗尽。将
该混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(200mL)并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将该合并的有机相用
Na2SO4干燥并将溶剂蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：PE:EA＝
3:1)，得到纯的目标物质(7.5g，52％)，其为粉末。
溶液(50.5mL，101.00mmol，2M的己烷溶液)加至2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(44.4g，
202mmol)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液中然后在室温搅拌1h而新鲜制备的。然后将该反应
混合物搅拌30min，在-78℃滴加MeMgBr溶液(33.7mL，101mmol，3.0eq，3M在乙醚中)。将该反
应混合物温热至25℃和在该温度搅拌12h。TLC(PE:EA＝3:1)显示该起始材料完全耗尽。将
该混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(200mL)并用EtOAc(200mL x 2)萃取。将该合并的有机相用
Na2SO4干燥并将溶剂蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：PE:EA＝
3:1)，得到纯的目标物质(7.5g，52％)，其为粉末。
[0604] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.30(d，J＝5.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.17(s，3H)，2.50-2.30(m，3H)，2.05-1.70(m，7H)，1.52-1.30(m，9H)，1.20-0.90(m，15H)，0.68(s，3H)。
[0605] 合成化合物3-1。在室温氮气下，在30分钟的时间内，向化合物4-4(7.5g，17.4mmol，1.0eq)在THF(150mL)中的溶液中滴加MeMgBr溶液(29mL，87mmol，5.0eq，3M的THF
溶液)。则将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC(PE:EA＝1:1)显示该起始材料完全耗尽。将
该混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(200mL)并用EtOAc(150mL x 2)萃取。将该合并的有机相用
Na2SO4干燥和将溶剂蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：PE:EA＝
4:1)，得到产物3-1(5.2g，77％)，其为粉末。
溶液)。则将该反应混合物在室温搅拌12h。TLC(PE:EA＝1:1)显示该起始材料完全耗尽。将
该混合物倒至饱和NH4Cl水溶液(200mL)并用EtOAc(150mL x 2)萃取。将该合并的有机相用
Na2SO4干燥和将溶剂蒸发，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：PE:EA＝
4:1)，得到产物3-1(5.2g，77％)，其为粉末。
[0606] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.30(d，J＝5.2Hz，1H)，2.50-2.30(m，3H)，2.14(s，3H)2.03-1.93(m，3H)，1.87-1.68(m，4H)，1.60-1.18(m，12H)，1.12(s，3H)，1.11-1.03(m，1H)，
1.01(s，3H),1.00-0.94(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68(s，3H)。
1.01(s，3H),1.00-0.94(m，1H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.68(s，3H)。
[0607] 合成3-2。向3-1(400mg，1.035mmol)和CsF(76mg)在甲苯/THF(20mL，8/1)中的混悬液中加入TMSCF3(1.53mL，10.35mmol)并将该混合物在室温在氮气下搅拌20分钟。TLC(石油
醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料完全耗尽。加入TBAF溶液(6.8mL，1M在THF中)并将该混合
物在室温搅拌4h。将该混合物用MTBE(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL x 3)洗涤并
真空浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到3-2
(220mg，46％)，其为固体。
醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料完全耗尽。加入TBAF溶液(6.8mL，1M在THF中)并将该混合
物在室温搅拌4h。将该混合物用MTBE(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL x 3)洗涤并
真空浓缩。将该残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到3-2
(220mg，46％)，其为固体。
[0608] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ5.31(d，J＝2.0Hz，1H)，2.44-2.41(m，1H)，2.04-1.96(m，3H)，1.81-1.67(m，5H)，1.65-1.39(m，11H)，1.34-1.32(m，3H)，1.31-1.25(m，1H)，1.21-
1.10(m，3H)，1.12-0.98(m，4H)，0.96(s，3H)，0.98-0.90(m，4H)，0.68(s，3H.)
1.10(m，3H)，1.12-0.98(m，4H)，0.96(s，3H)，0.98-0.90(m，4H)，0.68(s，3H.)
[0609] 合成71。通过SFC分离化合物3-2(1.2g，2.63mmol)，得到产物71(400mg)。
[0610] 1H NMR(71)：(400MHz，CDCl3)δ5.32(d，J＝4.0Hz，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.08-1.95(m，3H)，1.90-0.90(m，35H)，0.70(s，3H)。
[0611] 实施例4：合成1201
[0612]
[0613] 在30℃，向001-4(50g，128mmol)在DCM(800mL)中的溶液中加入DMP(108g，256mmol)。将该反应混合物在30℃搅拌10分钟。滴加H2O(2.3g，128mmol)。将该反应混合物
用饱和NaHCO3水溶液淬灭(500mL)直至该水层的pH变为约9。将该混合物过滤。将该DCM层分
离并将该水层用DCM(100mL)萃取。将该合并的有机相用饱和Na2S2O3水溶液(600mL)、盐水
(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到55(108g，粗制)，其为油。该反应平行进行2
次。
用饱和NaHCO3水溶液淬灭(500mL)直至该水层的pH变为约9。将该混合物过滤。将该DCM层分
离并将该水层用DCM(100mL)萃取。将该合并的有机相用饱和Na2S2O3水溶液(600mL)、盐水
(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到55(108g，粗制)，其为油。该反应平行进行2
次。
[0614] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.30-5.26(m，1H)，3.67(s，3H)，3.30-3.22(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.50-2.15(m，4H)，2.08-1.96(m，3H)，1.90-1.71(m，2H)，1.56-1.45(m，6H)，
1.44-1.19(m，3H)，1.17(s，3H)，1.15-0.97(m，5H)，0.96-0.88(m，3H)，0.70(s，3H)。
1.44-1.19(m，3H)，1.17(s，3H)，1.15-0.97(m，5H)，0.96-0.88(m，3H)，0.70(s，3H)。
[0615]
[0616] 在0℃氮气下，向BHT(367g，1.67mmol)在甲苯(1000mL)中的溶液中滴加三甲基铝(2M在甲苯中，418mL，837mmol)。将该混合物在0℃搅拌30min并作为MAD的溶液(0.59M在甲
苯中)直接使用而无需进一步纯化。在-78℃氮气下，向MAD的溶液(0.59M在甲苯中，1410mL，
837mmol)中滴加55(108g，279mmol)在甲苯(500mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌
30min。滴加EtMgBr(3M在乙醚中，278mL，837mmol，3M在乙醚中)。将所得混合物在-78℃搅拌
1小时。将该反应混合物倒至冰冷却的柠檬酸水溶液(1000mL)中，用EtOAc(2x500mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物通过硅
胶柱色谱纯化(0-20％的EtOAc在PE中)，得到1201(95g，不纯)，其为油。该反应平行进行2
次。
苯中)直接使用而无需进一步纯化。在-78℃氮气下，向MAD的溶液(0.59M在甲苯中，1410mL，
837mmol)中滴加55(108g，279mmol)在甲苯(500mL)中的溶液。将该混合物在-78℃搅拌
30min。滴加EtMgBr(3M在乙醚中，278mL，837mmol，3M在乙醚中)。将所得混合物在-78℃搅拌
1小时。将该反应混合物倒至冰冷却的柠檬酸水溶液(1000mL)中，用EtOAc(2x500mL)萃取。
将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物通过硅
胶柱色谱纯化(0-20％的EtOAc在PE中)，得到1201(95g，不纯)，其为油。该反应平行进行2
次。
[0617] 1H(400MHz，CDCl3)δ5.30-5.26(m，1H)，3.65(s，3H)，2.48-2.18(m，4H)，2.08-1.91(m，2H)，1.90-1.76(m，4H)，1.75-1.61(m，4H)，1.60-1.48(m，5H)，1.47-1.22(m，5H)，1.17
(s，1H)，1.16-1.02(m，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.95-0.90(m，1H)，0.89-0.82(m，4H)，0.81-
0.76(m，2H)，0.67(s，3H)。
(s，1H)，1.16-1.02(m，3H)，1.01-0.96(m，2H)，0.95-0.90(m，1H)，0.89-0.82(m，4H)，0.81-
0.76(m，2H)，0.67(s，3H)。
[0618] 实施例5：合成U6477，U6478
[0619]
[0620] 总述：
[0621]
[0622] 中间体61的实验可见于本文的实施例1。合成该环氧化物可见于本文实施例2。
[0623] 合成62
[0624]
[0625] 向THF(5mL)中加入n-BuLi(6.60mL，2.5M在己烷中，16.5mmol)。然后在-70℃，加入61(3.00g，6.37mmol)在THF(30mL)中的溶液。将该混合物在-70℃搅拌1h。在-70℃加入6,6-
二甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷(1.78g，12.7mmol)。在-70℃再搅拌1h后，将该混合物温热至25
℃并搅拌16小时并用NH4Cl(50mL，饱和水溶液)处理。将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将
该有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到62(4.00g，粗制)，其为固体。
二甲基-1-氧杂螺[2.5]辛烷(1.78g，12.7mmol)。在-70℃再搅拌1h后，将该混合物温热至25
℃并搅拌16小时并用NH4Cl(50mL，饱和水溶液)处理。将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将
该有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到62(4.00g，粗制)，其为固体。
[0626] 合成63
[0627]
[0628] 向62(4.00g，6.54mmol)在MeOH(200mL)中的溶液中加入NiCl2(61.5mg，0.654mmol)并在60℃加热。在60℃分批加入镁粉(6.34g，261mmol)。将该混合物在60℃搅拌
1h。将该混合物用HCl(200mL，2M)淬灭直至反应变为澄清并用EtOAc(3x200mL)萃取。将该合
并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱纯化(0-15％的EtOAc在PE中)，得到63
(1.20g，39％)，其为固体。
1h。将该混合物用HCl(200mL，2M)淬灭直至反应变为澄清并用EtOAc(3x200mL)萃取。将该合
并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱纯化(0-15％的EtOAc在PE中)，得到63
(1.20g，39％)，其为固体。
[0629] 1H NMR63(400MHz，CDCl3)δ5.32-5.28(m，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.05-1.56(m，9H)，1.50-1.41(m，8H)，1.41-1.26(m，5H)，1.26-0.94(m，15H)，0.94-0.83(m，12H)，0.68(s，
3H)。
3H)。
[0630] 合成64
[0631]
[0632] 向63(2.00g，4.24mmol)在乙酸乙酯(120mL)中的溶液中加入分子筛(200mg)和叔丁基过氧化氢(4.23mL，25.4mmol，6M在癸烷中)。将该混悬液在25℃在氮气氛下搅拌30min，
然后将乙酸锰(III)二水合物(340mg，1.27mmol)一次性地加入。将该反应混合物在25℃搅
拌48小时。将该固体过滤掉并将该滤液用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干
燥，过滤和真空浓缩。将该残余物通过硅胶色谱纯化(0-15％的EtOAc在DCM中)，得到64
(1.10g，54％)，其为固体。
然后将乙酸锰(III)二水合物(340mg，1.27mmol)一次性地加入。将该反应混合物在25℃搅
拌48小时。将该固体过滤掉并将该滤液用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干
燥，过滤和真空浓缩。将该残余物通过硅胶色谱纯化(0-15％的EtOAc在DCM中)，得到64
(1.10g，54％)，其为固体。
[0633] 1H NMR64(400MHz，CDCl3)δ5.66(s，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，2.08-1.78(m，5H)，1.68-1.50(m，9H)，1.50-1.08(m，21H)，0.98-0.83(m，
9H)，0.68(s，3H)。
9H)，0.68(s，3H)。
[0634] 合成65
[0635]
[0636] 在-40℃氮气下，向TMSCH2Li(0.56M在己烷中，9.19mL，5.15mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加64的溶液(500mg，1.03mmol)。将该混合物在-40℃搅拌4小时并逐渐
温热至20℃并在20℃再搅拌16小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用10％HCl
(8mL)酸化并搅拌2小时。将该混合物与另一批次合并(由100mg的64制备)，用EtOAc
(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物通过硅胶柱色
谱纯化(0～20％的EtOAc在PE中)，得到65(220mg，44％)，其为固体。
温热至20℃并在20℃再搅拌16小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭，用10％HCl
(8mL)酸化并搅拌2小时。将该混合物与另一批次合并(由100mg的64制备)，用EtOAc
(3x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将该残余物通过硅胶柱色
谱纯化(0～20％的EtOAc在PE中)，得到65(220mg，44％)，其为固体。
[0637] 1H NMR65(400MHz，CDCl3)δ5.79(s，1H)，4.93(s，1H)，4.74(s，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.19-2.00(m，4H)，1.97-1.85(m，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.52-1.37
(m，12H)，1.36-1.14(m，11H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(s，
3H)，0.87(s，3H)，0.71(s，3H)。
(m，12H)，1.36-1.14(m，11H)，1.13(s，3H)，1.09(s，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(s，
3H)，0.87(s，3H)，0.71(s，3H)。
[0638] 合成66
[0639]
[0640] 向65(220mg，0.455mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入10％Pd/C(湿重，300mg)。将该混合物脱气并用H2吹扫三次。将该混合物在氢气球下(15psi)在15℃搅拌18小时。将该反
应混合物通过Celite垫过滤并将该垫用THF(4x5mL)洗涤。将该合并的有机溶液浓缩，得到
66(210mg，粗制)，其为固体。
应混合物通过Celite垫过滤并将该垫用THF(4x5mL)洗涤。将该合并的有机溶液浓缩，得到
66(210mg，粗制)，其为固体。
[0641] LCMS66Rt＝5.692min在7.0min色谱中，30-90AB_7MIN_220&254_E，(柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3um；流动相：A：水(4L)+TFA(1.5mL)B：乙腈(4L)+TFA(0.75mL)；梯度：30％-
90％的B，在6min内，并在90％持续0.5min，然后在30％的B持续0.5min；流速：0.8mL/min；波
长：UV 220nm，254nm；烘箱温度：50℃；MS电离：ESI；探测器：PDA，ELSD)，纯度100％，MS ESI
计算值C33H53[M+H-2H2O]+449，实测值449。
90％的B，在6min内，并在90％持续0.5min，然后在30％的B持续0.5min；流速：0.8mL/min；波
长：UV 220nm，254nm；烘箱温度：50℃；MS电离：ESI；探测器：PDA，ELSD)，纯度100％，MS ESI
计算值C33H53[M+H-2H2O]+449，实测值449。
[0642] SFC66峰1：Rt＝6.184min和峰2Rt＝6.969min在10min色谱中，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML("柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯
度：5％-40％的B，在5min内，并在40％持续2.5min，然后在5％的B持续2.5min流速：2.5mL/
min柱温：35℃")。
度：5％-40％的B，在5min内，并在40％持续2.5min，然后在5％的B持续2.5min流速：2.5mL/
min柱温：35℃")。
[0643] 合成U6477，U6478
[0644]
[0645] 将66(210mg，0.433mmol)通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um)；条件：0.1％NH3H2O EtOH；开始B：40％；结束B：40％；梯度时间(min)：100％B保持时间(min)；流速(ml/
min)：60ML/MIN；进样：200)，得到U6477(峰1，56mg，27％)，其为固体，和U6478(峰2，30mg，
14％)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化学归属为：a)7-α-
H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
min)：60ML/MIN；进样：200)，得到U6477(峰1，56mg，27％)，其为固体，和U6478(峰2，30mg，
14％)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化学归属为：a)7-α-
H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
[0646] U6477
[0647] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.79(s，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.05-1.65(m，7H)，1.55-1.35(m，13H)，1.34-1.05(m，16H)，1.03-0.85(m，7H)，0.84-0.75(m，7H)，0.70-0.60(m，4H)。
[0648] LCMS Rt＝1.490min在2.0min色谱中，30-90AB_2MIN_E，纯度98.839％，MS ESI计算值C33H53[M+H-2H2O]+449，实测值449。
[0649] SFC Rt＝6.292min在10min色谱中，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，100％de。
[0650] U6478
[0651] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.03(s，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.94-1.60(m，6H)，1.55-1.25(m，15H)，1.24-1.05(m，12H)，1.03-0.85(m，16H)，0.68(s，3H)。
[0652] LCMS Rt＝1.568min在2.0min色谱中，30-90AB_2MIN_E，纯度100％，MS ESI计算值+
C33H53[M+H-2H2O]449，实测值449.
C33H53[M+H-2H2O]449，实测值449.
[0653] SFC Rt＝7.066min在10min色谱中，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，95％de.
[0654] 实施例6：合成U6472，U6473
[0655]
[0656] 总述：
[0657]
[0658] 71的合成可见于本文的实施例3。
[0659] 合成72
[0660]
[0661] 向71(4g，8.76mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中加入叔丁基过氧化氢(8.74mL，52.5mmol，6M在癸烷中)。将该混悬液在氮气氛下搅拌30min，然后一次性地加入乙
酸锰(III)二水合物(702mg，2.62mmol)。在30℃搅拌48小时后，将该混合物用Na2SO3(200mL)
淬灭并用THF(2x100mL)萃取。将该合并的有机物用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物，将其通过MeCN(60mL)研磨，得到纯的72(800mg)，其为
固体。
酸锰(III)二水合物(702mg，2.62mmol)。在30℃搅拌48小时后，将该混合物用Na2SO3(200mL)
淬灭并用THF(2x100mL)萃取。将该合并的有机物用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用
Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到残余物，将其通过MeCN(60mL)研磨，得到纯的72(800mg)，其为
固体。
[0662] 1H NMR72(400MHz，CDCl3)δ5.69-5.64(m，1H)，2.64-2.53(m，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.29-2.18(m，2H)，2.07-1.99(m，1H)，1.95-1.64(m，6H)，1.63-1.58(m，3H)，1.54-1.47
(m，3H)，1.45-1.25(m，8H)，1.20(s，3H)，1.18-1.02(m，6H)，0.99-0.90(m，3H)，0.69(s，3H)。
(m，3H)，1.45-1.25(m，8H)，1.20(s，3H)，1.18-1.02(m，6H)，0.99-0.90(m，3H)，0.69(s，3H)。
[0663] 合成73
[0664]
[0665] 在-40℃，向TMSCH2Li(18.3mL，8.45mmol，0.46M在己烷中)在THF(20mL)中的溶液中滴加72(800mg，1.69mmol)在THF(50mL)中的溶液。加入后，将所得混合物温热至30℃并搅
拌16小时。将该混合物用HCl(2M，100mL)淬灭并用EtOAc(2x80mL)萃取。将该合并的有机相
用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过combi-flash纯化(0-20％的
EtOAc在PE中)，得到73(350mg，44％)，其为固体。
拌16小时。将该混合物用HCl(2M，100mL)淬灭并用EtOAc(2x80mL)萃取。将该合并的有机相
用饱和NaHCO3(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过combi-flash纯化(0-20％的
EtOAc在PE中)，得到73(350mg，44％)，其为固体。
[0666] 1H NMR73(400MHz，CDCl3)δ5.81-5.76(m，1H)，4.95-4.89(m，1H)，4.77-4.70(m，1H)，2.50-2.41(m，1H)，2.18-2.06(m，2H)，2.04-2.00(m，1H)，1.94-1.68(m，5H)，1.55-1.47
(m，4H)，1.44-1.37(m，4H)，1.32(s，3H)，1.30-1.11(m，10H)，1.09(s，3H)，0.99-0.94(m，
3H)，0.89-0.81(m，1H)，0.71(s，3H)。
(m，4H)，1.44-1.37(m，4H)，1.32(s，3H)，1.30-1.11(m，10H)，1.09(s，3H)，0.99-0.94(m，
3H)，0.89-0.81(m，1H)，0.71(s，3H)。
[0667] 合成74
[0668]
[0669] 向73(350mg，0.746mmol)在THF(30mL))中的溶液中加入Pd/C(350mg，湿重)。将该混合物在15Psi，30℃氢化16小时。将该混合物过滤。将该滤饼用THF(2x10mL)洗涤。将该合
并的滤液浓缩和通过combi-flash纯化(0-20％的EtOAc在PE中)，得到纯的74(200mg，
57％)，其为固体。
并的滤液浓缩和通过combi-flash纯化(0-20％的EtOAc在PE中)，得到纯的74(200mg，
57％)，其为固体。
[0670] SFC74-峰1：Rt＝3.343min和峰2Rt＝4.297min在10min色谱中，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML("柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：甲醇(0.05％DEA)梯
度：5％-40％的B，在5min内并40％持续2.5min，然后在5％的B持续2.5min流速：2.5mL/min
柱温.：35℃"
度：5％-40％的B，在5min内并40％持续2.5min，然后在5％的B持续2.5min流速：2.5mL/min
柱温.：35℃"
[0671] 合成U6472，U6473
[0672]
[0673] 通过SFC分离外消旋样品200mg(柱：AD(250mm*30mm,5um)，梯度：35-35％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：50mL/min)，得到U6472(57mg，29％产率，峰1)和U6473
(43mg，22％产率，峰2)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化
学归属为：a).7-α-H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场
中的双峰。
(43mg，22％产率，峰2)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化
学归属为：a).7-α-H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场
中的双峰。
[0674] U6472
[0675] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.35-5.30(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.06-1.90(m，3H)，1.87-1.66(m，5H)，1.56-1.40(m，8H)，1.35-1.24(m，5H)，1.18-1.06(m，10H)，1.01(s，3H)，
0.97-0.91(m，3H)，0.86-0.79(m，3H)，0.68(s，3H)。
0.97-0.91(m，3H)，0.86-0.79(m，3H)，0.68(s，3H)。
[0676] LCMS Rt＝1.240min在2.0min色谱种，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C28H44F3O[M+H-H2O]+453，实测值453.
[0677] SFC Rt＝3.357min在10min色谱种，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，99.72％de.
[0678] U6473
[0679] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.06-5.00(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，2.03-1.95(m，2H)，1.87-1.65(m，7H)，1.56-1.35(m，6H)，1.34-1.26(m，5H)，1.22-1.03(m，10H)，1.00-0.91(m，
10H)，0.69(s，3H)。
10H)，0.69(s，3H)。
[0680] LCMS Rt＝1.246min在2.0min色谱种，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C28H44F3O[M+H-H2O]+453，实测值453。
[0681] SFC Rt＝4.300min在10min色谱中，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，99.52％de。
[0682] 实施例7：合成U6450
[0683]
[0684] U6461的合成可见于本文的实施例11。
[0685] 合成82
[0686]
[0687] 在-70℃，向U6461(100mg，0.232mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加K-selectride(1.16mL，1.16mmol1M在THF中)。加入后，将该混合物温热至0℃并在该温度搅拌1h。将该混
合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将该合并的有机相用盐水(2x20mL)
洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩并通过combi-flash纯化(0-60％的EtOAc在PE中)，得到
60mg不纯的82，其为固体，将其直接用于下一步。C7的立体化学根据文献(Synthesis，1987,
1002)进行归属，并与化合物U6429进行比较，其基于a).7-α-H异构体，其中H-6作为高场中
的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
合物用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EtOAc(3x10mL)萃取。将该合并的有机相用盐水(2x20mL)
洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩并通过combi-flash纯化(0-60％的EtOAc在PE中)，得到
60mg不纯的82，其为固体，将其直接用于下一步。C7的立体化学根据文献(Synthesis，1987,
1002)进行归属，并与化合物U6429进行比较，其基于a).7-α-H异构体，其中H-6作为高场中
的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
[0688] 合成U6450
[0689]
[0690] 140mg的不纯的82通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)，梯度：50-50％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/min)，得到82(70mg，50％)，其为固体。
[0691] 1H NMRU6450(400MHz，CDCl3)δ5.58-5.52(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，2.46-2.38(m，1H)，2.14-1.84(m，3H)，1.80-1.57(m，4H)，1.55-1.38(m，9H)，1.37-1.22(m，4H)，1.21-1.06
(m，12H)，1.04-0.97(m，4H)，0.96-0.91(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.68(s，3H)。
(m，12H)，1.04-0.97(m，4H)，0.96-0.91(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.68(s，3H)。
[0692] LCMSU6450Rt＝1.108min在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C28H45O[M+H-2H2O]+397，实测值397。
[0693] 实施例8：合成U6437，U6438
[0694]
[0695] 总述：
[0696]
[0697] U6461的合成可见于本文实施例11。
[0698] 合成91
[0699]
[0700] 在0℃，N2下，向U6461(300mg，0.696mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入MeLi(2.17mL，3.48moml)。将该混合物在15℃搅拌10分钟并用饱和NH4Cl(30mL)淬灭。将该反应
混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将该合并的有机相用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤，浓缩和通过combi-flash纯化(0-50％的EtOAc在PE中)，得到91(250mg，81％)，其为固
体。
混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。将该合并的有机相用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤，浓缩和通过combi-flash纯化(0-50％的EtOAc在PE中)，得到91(250mg，81％)，其为固
体。
[0701] 合成U6437，U6438
[0702]
[0703] 将160mg的91通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm,5um))，梯度：50-50％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，得到U6437(峰1，80mg，50％)和U6438(峰2，60mg，38％)，其为固体。
[0704] U6437
[0705] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16-5.13(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.91-1.61(m，5H)，1.58-1.46(m，5H)，1.45-1.29(m，7H)，1.26-1.18(m，9H)，1.18-1.10(m，
6H)，1.09-1.00(m，5H)，0.98-0.93(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.69(s，3H)。
6H)，1.09-1.00(m，5H)，0.98-0.93(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.69(s，3H)。
[0706] LCMS Rt＝1.161min在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C29H47O[M+H-2H2O]+411，实测值411.
[0707] SFC Rt＝4.266min在8min色谱中，AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN(柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)。
[0708] 梯度：5％-40％的B在4.5min内，和在40％持续2.5min，然后在5％的B持续1min
[0709] 流速：2.8mL/min柱温：40℃)，100％de。
[0710] U6438
[0711] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19-5.16(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.77-1.59(m，4H)，1.52-1.29(m，13H)，1.24(s，3H)，1.22-1.19(m，6H)，
1.17-1.03(m，6H)，0.99-0.92(m，6H)，0.88-0.82(m，3H)，0.70(s，3H)。
1.17-1.03(m，6H)，0.99-0.92(m，6H)，0.88-0.82(m，3H)，0.70(s，3H)。
[0712] LCMS Rt＝1.162min在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度99.5％，MS ESI计算值C29H47O[M+H-2H2O]+411，实测值411.
[0713] SFC Rt＝5.815min在8min色谱中，AD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8MIN(柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)
[0714] 梯度：5％-40％的B，在4.5min内，且在40％持续2.5min，然后在5％的B持续1min
[0715] 流速：2.8mL/min柱温：40℃)，98％de.
[0716] 该化合物结构通过X射线证实。
[0717] 实施例9：合成U6410
[0718]
[0719] 总述：
[0720]
[0721] U6461的合成可见于本文实施例11。
[0722] 合成U6410
[0723]
[0724] 向U6461(300mg，0.696mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(600mg，无水)。将该混合物在50Psi，50℃搅拌48小时。将该混合物过滤，浓缩并通过combi-flash纯化
(0-50％的EtOAc在PE中)，得到U6410(35mg，12％)，其为固体。
(0-50％的EtOAc在PE中)，得到U6410(35mg，12％)，其为固体。
[0725] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39-2.29(m，2H)，2.26-2.15(m，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.70-1.56(m，5H)，1.53-1.37(m，8H)，1.36-1.24(m，4H)，1.23-1.16(m，7H)，1.15-1.04(m，
7H)，1.02-0.90(m，5H)，0.89-0.83(m，3H)，0.65(s，3H)。
7H)，1.02-0.90(m，5H)，0.89-0.83(m，3H)，0.65(s，3H)。
[0726] LCMS-Rt＝1.029min在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值+
C28H47O2[M+H-H2O]415，实测值415.
C28H47O2[M+H-H2O]415，实测值415.
[0727] 实施例10：合成U6408，U6409
[0728]
[0729] 总述：
[0730]
[0731] U6461的合成可见于本文实施例11。
[0732] 合成1101
[0733]
[0734] 向溴(甲基)三苯基膦(1.24g,3.48mmo)在THF(45mL)中的混悬液中加入t-BuOK(389mg，3.48mmol)。将该混合物在50℃在N2下搅拌30分钟。然后加入U6461(300mg，
0.696mmol)在THF(5mL)中的溶液并将该混合物在50℃搅拌1h。将该混合物用饱和NH4Cl
(50mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过
combi-flash纯化(0-30％的EtOAc在PE中)，得到所需产物(72mg，24％)，其为固体。
0.696mmol)在THF(5mL)中的溶液并将该混合物在50℃搅拌1h。将该混合物用饱和NH4Cl
(50mL)淬灭并用EtOAc(3x15mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过
combi-flash纯化(0-30％的EtOAc在PE中)，得到所需产物(72mg，24％)，其为固体。
[0735] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.80-5.75(m，1H)，4.93(s，1H)，4.73(s，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.20-2.01(m，4H)，1.99-1.86(m，1H)，1.80-1.62(m，3H)，1.61-1.58(m，2H)，1.56-
1.46(m，1H)，1.45-1.22(m，9H)，1.21-1.18(m，7H)，1.16-1.05(m，8H)，0.99-0.91(m，3H)，
0.88-0.82(m，3H)，0.71(s，3H)。
1.46(m，1H)，1.45-1.22(m，9H)，1.21-1.18(m，7H)，1.16-1.05(m，8H)，0.99-0.91(m，3H)，
0.88-0.82(m，3H)，0.71(s，3H)。
[0736] 合成1102
[0737]
[0738] 向1101(72mg，0.167mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Pd/C(湿重，150mg)。将该混合物在15℃，15Psi搅拌12小时。将该混合物过滤，浓缩并通过combi-flash纯化(0-10％的
EtOAc在PE中)，得到不纯的1102(50mg，69％)，其为固体。
EtOAc在PE中)，得到不纯的1102(50mg，69％)，其为固体。
[0739] 合成U6408，U6409
[0740]
[0741] 将50mg不纯的1102通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,10um)，梯度：30-30％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/min)，得到U6408(峰1，5mg，10％)和U6409(峰2，7mg，
14％)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化学归属为：a).7-
α-H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
14％)，其为固体。基于化合物82和化合物U6429的特征HNMR将C7的立体化学归属为：a).7-
α-H异构体，其中H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
[0742] U6408
[0743] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.33-5.28(m，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.05-1.94(m，3H)，1.91-1.80(m，1H)，1.77-1.67(m，2H)，1.65-1.61(m，2H)，1.52-1.42(m，6H)，1.38-1.23(m，
6H)，1.19(s，6H)，1.15-1.07(m，6H)，1.03(s，3H)，0.98-0.91(m，4H)，0.87-0.79(m，6H)，
0.67(s，3H)。
6H)，1.19(s，6H)，1.15-1.07(m，6H)，1.03(s，3H)，0.98-0.91(m，4H)，0.87-0.79(m，6H)，
0.67(s，3H)。
[0744] LCMS Rt＝1.245min在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C29H47[M+H-2H2O]+395，实测值395。
[0745] SFC Rt＝4.245min在10min色谱中，柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5％-40％的B，在5.5min内，并在40％持续3min，然后
在5％的B持续1.5min流速：2.5mL/min柱温：40℃，100％de。
在5％的B持续1.5min流速：2.5mL/min柱温：40℃，100％de。
[0746] U6409
[0747] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.04-4.99(m，1H)，2.38-2.28(m，1H)，2.07-1.96(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.72-1.62(m，4H)，1.53-1.44(m，4H)，1.43-1.25(m，8H)，1.19(s，6H)，
1.16-1.05(m，6H)，0.99-0.91(m，10H)，0.88-0.81(m，3H)，0.68(s，3H)。
1.16-1.05(m，6H)，0.99-0.91(m，10H)，0.88-0.81(m，3H)，0.68(s，3H)。
[0748] LCMS Rt＝1.253min，在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值+
C29H47[M+H-2H2O]395，实测值395.
C29H47[M+H-2H2O]395，实测值395.
[0749] SFC Rt＝4.967min，在10min色谱中，柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B：乙醇(0.05％DEA)梯度：5％-40％的B，在5.5min内，并在40％持续3min，然
后在5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min柱温：40℃，100％de。
后在5％的B持续1.5min，流速：2.5mL/min柱温：40℃，100％de。
[0750] 实施例11：合成U6461，U6429，U6479
[0751]
[0752] 总述：
[0753]
[0754] 1201的合成可见于本文实施例4。
[0755] 合成1202
[0756]
[0757] 在0℃，向不纯的1201(14.9g，35.7mmol)在THF(600mL)中的溶液中滴加MeLi(111mL，178mmol，1.6M在乙醚中)。在15℃搅拌30分钟后，将该混合物用饱和NH4Cl(500mL)
淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗制残
余物，将其用MeCN(300mL)研磨，得到11g粗产物，其为固体。将该粗产物从中EtOAc(300mL)
中重结晶，得到1202(9g，80％纯度，49％)，其为固体。
淬灭并用EtOAc(3x200mL)萃取。将该合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到粗制残
余物，将其用MeCN(300mL)研磨，得到11g粗产物，其为固体。将该粗产物从中EtOAc(300mL)
中重结晶，得到1202(9g，80％纯度，49％)，其为固体。
[0758] 1H NMR1202(400MHz，CDCl3)δ5.28-5.25(m，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.05-1.92(m，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.79-1.58(m，3H)，1.56-1.51(m，5H)，1.50-1.39(m，7H)，1.38-1.28
(m，2H)，1.27-1.16(m，6H)，1.15-1.04(m，5H)，1.02(s，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.95-0.88
(m，4H)，0.87-0.77(m，3H)，0.68(s，3H)。
(m，2H)，1.27-1.16(m，6H)，1.15-1.04(m，5H)，1.02(s，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.95-0.88
(m，4H)，0.87-0.77(m，3H)，0.68(s，3H)。
[0759] 合成U6461
[0760]
[0761] 向1202(5g，11.9mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的溶液中加入分子筛(10g)和叔丁基过氧化氢(11.9mL，71.4mmol，6M在癸烷中)。将该混悬液在氮气氛下搅拌30min，然后一次性
加入乙酸锰(III)二水合物(956mg，3.57mmol)。将该反应混合物在15℃搅拌48小时。将该固
体过滤掉。将该滤液用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。
将该残余物通过硅胶色谱纯化(0-15％的EtOAc在DCM中)，得到不纯的U6461(2g，40％)，其
为固体，将其中100mg在90℃从MeCN(30mL)中重结晶，得到纯的U6461(34mg，34％)，其为固
体。
加入乙酸锰(III)二水合物(956mg，3.57mmol)。将该反应混合物在15℃搅拌48小时。将该固
体过滤掉。将该滤液用Na2SO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤和真空浓缩。
将该残余物通过硅胶色谱纯化(0-15％的EtOAc在DCM中)，得到不纯的U6461(2g，40％)，其
为固体，将其中100mg在90℃从MeCN(30mL)中重结晶，得到纯的U6461(34mg，34％)，其为固
体。
[0762] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.67-5.64(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.47-2.36(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)，2.06-1.81(m，3H)，1.79-1.68(m，2H)，1.55-1.49(m，3H)，1.48-1.37(m，
5H)，1.36-1.24(m，5H)，1.23-1.16(m，11H)，1.15-1.05(m，3H)，0.92-0.92(m，3H)，0.90-
0.83(m，3H)，0.68(s，3H)。
5H)，1.36-1.24(m，5H)，1.23-1.16(m，11H)，1.15-1.05(m，3H)，0.92-0.92(m，3H)，0.90-
0.83(m，3H)，0.68(s，3H)。
[0763] LCMS Rt＝1.059min在2.0min色谱，30-90AB，纯度100％，MS ESI计算值C28H47O3[M+H]+431，实测值431.
[0764] 合成U6429
[0765]
[0766] 向U6461(500mg，1.16mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入CeCl3(857mg，3.48mmol)。在15℃搅拌30分钟后，分批加入NaBH4(197mg，5.80mmol)。将该反应混合物在15
℃搅拌30分钟。将该混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将该合并的
有机相用盐水(2x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到470mg粗产物，将其从MeCN
(100mL)中重结晶，得到U6429(370mg，74％)，其为固体。C7的立体化学根据文献
(Synthesis，1987,1002)进行归属并与化合物82进行比较，其是基于a).7-α-H异构体，其中
H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
℃搅拌30分钟。将该混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将该合并的
有机相用盐水(2x100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到470mg粗产物，将其从MeCN
(100mL)中重结晶，得到U6429(370mg，74％)，其为固体。C7的立体化学根据文献
(Synthesis，1987,1002)进行归属并与化合物82进行比较，其是基于a).7-α-H异构体，其中
H-6作为高场中的单峰；b)7-β-H异构体，其中H-6作为低场中的双峰。
[0767] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25-5.22(m，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，2.13-1.97(m，2H)，1.96-1.77(m，2H)，1.76-1.60(m，3H)，1.53-1.40(m，8H)，1.39-1.28(m，
5H)，1.24-1.18(m，7H)，1.16-0.99(m，9H)，0.97-0.91(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.69(s，
3H)。
5H)，1.24-1.18(m，7H)，1.16-0.99(m，9H)，0.97-0.91(m，3H)，0.88-0.82(m，3H)，0.69(s，
3H)。
[0768] LCMS Rt＝0.999min，在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值C28H45O[M+H-2H2O]+397，实测值397。该化合物结构通过X射线证实。
[0769] 合成U6479
[0770]
[0771] 向U6429(100mg，0.231mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(200mg，无水)。将该混合物在50℃在H2(50Psi)下搅拌48小时。将该混合物过滤、浓缩和通过combi-
flash纯化(0-50％的EtOAc在PE中)，得到U6479(23mg，23％)，其为固体。
flash纯化(0-50％的EtOAc在PE中)，得到U6479(23mg，23％)，其为固体。
[0772] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44-3.29(m，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.94-1.76(m，2H)，1.67-1.58(m，4H)，1.53-1.42(m，6H)，1.42-1.33(m，5H)，1.32-1.24(m，4H)，1.23-1.11(m，
11H)，1.10-1.04(m，2H)，0.97-0.91(m，4H)，0.90-0.82(m，6H)，0.75-0.63(m，4H)。
11H)，1.10-1.04(m，2H)，0.97-0.91(m，4H)，0.90-0.82(m，6H)，0.75-0.63(m，4H)。
[0773] LCMS Rt＝1.010min，在2.0min色谱中，30-90AB_E，纯度100％，MS ESI计算值+
C28H45[M+H-3H2O]381，实测值381。
C28H45[M+H-3H2O]381，实测值381。
[0774] 实施例12：EC50和EMax数据
[0775] 自动膜片钳系统(QPatch HTX)
[0777] 细胞培养
[0778] 通常，细胞以约80％至约90％的融合进行传代。为了进行电生理学测量，从含有完全培养基的无菌培养瓶中以约80％至90％的融合收获细胞。将细胞作为PBS悬浮液转移至
QPatch 16X或QPatch HTX系统，然后直接转移至离心机/洗涤器。
QPatch 16X或QPatch HTX系统，然后直接转移至离心机/洗涤器。
[0779] 标准实验室条件：将细胞在37℃，含5％CO2的湿润气氛(相对湿度约95％)中培养。
[0780] 培养基：将细胞在含有Dulbecco改良的鹰培养基和营养混合物F-12(D-MEM/F-12 1x，液体，含L-谷氨酰胺)的1:1混合物的无菌培养瓶中连续维持和传代，所述1:1混合物补
充10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素溶液和50μM的AP-5阻断剂。
充10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素溶液和50μM的AP-5阻断剂。
[0781] 抗生素：如上所述的完全培养基补充有100μg/mL潮霉素、15μg/mL杀稻瘟素和1μg/mL嘌呤霉素。
[0782] 表达的诱导：在实验开始前24小时添加2.5μg/mL四环素。
[0783] 剂量配方
[0784] 剂量水平依据所提供的测试化合物。加入媒介物以达到10mM的储备浓度(在-10℃至30℃下储存)。在DMSO中制备1.0mM的另一种储备溶液。原始数据中记录原液使用(解冻，
剂量配方)的详细信息。原液使用的时间段在报告中详细说明。
剂量配方)的详细信息。原液使用的时间段在报告中详细说明。
[0785] 测试化合物浓度
[0786] 剂量水平依据所提供的测试化合物。加入媒介物以达到10mM的储备浓度(在-10℃至30℃下储存)。在DMSO中制备1.0mM的另一种储备溶液。原始数据中记录原液使用(解冻，
剂量配方)的详细信息。原液使用的时间段在报告中详细说明。
剂量配方)的详细信息。原液使用的时间段在报告中详细说明。
[0787] 所测试的一个测试浓度为1.0μM。
[0788] 所有测试溶液通过以下制备：在电生理实验前不久仅用无Mg浴液或用含有NMDA(300μM)和甘氨酸(8.0μM)的无镁浴液稀释储备溶液，并在使用时保持在室温(19℃-30℃)。
使用0.1％DMSO作为媒介物。
使用0.1％DMSO作为媒介物。
[0789] 制备频率：对于每种测试浓度，每天制备新鲜的测试化合物溶液。
[0790] 剂量配方的稳定性：所有准备时间记录在原始数据中。有关测试化合物不稳定性的任何观察结果在原始数据中提及。
[0791] 剂量制剂的储存：在实验当天，剂量制剂在使用时保持在室温(19℃至30℃)。
[0792] 浴液
[0793] 为了准备实验和形成千兆欧姆密封(giga-ohm-seal)，使用以下标准浴液：
[0795] 1x浴液通过以下制备：至少每7天用水稀释不含葡萄糖的10x浴液和含100x葡萄糖的溶液。两种储备溶液均在本研究的实验开始之前制备，并储存在1℃至9℃(10x浴液)或10
℃至-30℃(100x葡萄糖溶液)。实验中使用的浴液的批号记录在原始数据中。使用时，1x浴
液保持在室温(19℃至30℃)。不使用时，1x浴液在1℃至9℃下储存。
℃至-30℃(100x葡萄糖溶液)。实验中使用的浴液的批号记录在原始数据中。使用时，1x浴
液保持在室温(19℃至30℃)。不使用时，1x浴液在1℃至9℃下储存。
[0796] 形成千兆密封后，使用以下无镁浴液：
[0797] 氯化钠：137mM；氯化钾：4mM；氯化钙；2.8mM；HEPES：10mM；D-葡萄糖：10mM；Cremophor：0.02％；pH(NaOH)：7.4
[0798] 将该无Mg浴液制备成1x溶液并在1℃至9℃下储存。至少每10天新鲜制备一次该溶液。
[0799] 细胞内溶液
[0800] 将1x细胞内溶液每天从冷冻的1x细胞内溶液中解冻，该冷冻的1x细胞内溶液已在本研究的实验开始之前制备、等分并在-10℃至-30℃下储存。使用时，所述1x细胞内溶液保
持在室温(19℃至30℃)。剩余的1x细胞内溶液储存在冰箱中(1℃至9℃)。所述1x细胞内溶
液包括下面列出的组分：
持在室温(19℃至30℃)。剩余的1x细胞内溶液储存在冰箱中(1℃至9℃)。所述1x细胞内溶
液包括下面列出的组分：
[0801] 氯化钾：130mM；氯化镁：1mM；Mg-ATP：5mM；HEPES：10mM；EGTA：5mM；pH(KOH)：7.2
[0802] 细胞处理
[0803] 对于该研究，用NMDA/甘氨酸、测试化合物或测试化合物/NMDA/甘氨酸连续灌注细胞。
[0804] 在每种情况下，在应用之间用测试化合物进行至少30秒的预洗步骤。有关详细信息，请参见下表A。
[0805] 在至少n＝3个分离的细胞中分析每种实验类型。在本研究的实验开始之前制备NMDA和甘氨酸储备溶液，将其冷冻储存(-10℃至-30℃)直至实验当天。在电生理学实验开
始前不久，将冷冻储备溶液解冻并稀释。
始前不久，将冷冻储备溶液解冻并稀释。
[0806] 对照：每隔一周在三个细胞中测量媒介物(0.1％DMSO)和D-(-)-2-氨基-5-膦酰基戊酸(AP-5)(100μM)的效果，以确保NMDA受体的成功表达。
[0807] 在本研究的实验开始之前制备了50mM的AP-5储备溶液、等分并冷冻储存(-10℃至-30℃)直至实验当天。在电生理学实验开始前不久，将冷冻的储备溶液解冻，然后在含有
NMDA(300μM)和甘氨酸(8.0μM)的无Mg浴液中稀释，得到100μM的最终灌注浓度。
NMDA(300μM)和甘氨酸(8.0μM)的无Mg浴液中稀释，得到100μM的最终灌注浓度。
[0808] 实验步骤
[0809] 将细胞作为在无血清培养基中的悬浮液转移至QPatch HTX系统，并在实验期间保持在细胞储存罐/搅拌器中。将应用于细胞的所有溶液，包括细胞内溶液保持在室温(19℃
至30℃)。
至30℃)。
[0810] 在密封过程中，使用上述标准浴液。应用于细胞的所有溶液，包括移液管溶液保持在室温(19℃至30℃)。在贴片电极和转染的单个HEK293细胞之间形成千兆欧姆密封后，仅
灌注无Mg浴液并且使细胞膜破裂以确保电进入细胞内部(全细胞贴片构型)。在将300μM的
NMDA(和8.0μM甘氨酸)应用于膜片钳细胞5秒后，测量向内电流。在整个实验过程中，电池被
电压钳位在-80mV的保持电位。
灌注无Mg浴液并且使细胞膜破裂以确保电进入细胞内部(全细胞贴片构型)。在将300μM的
NMDA(和8.0μM甘氨酸)应用于膜片钳细胞5秒后，测量向内电流。在整个实验过程中，电池被
电压钳位在-80mV的保持电位。
[0811] 为了分析测试化合物，通过300μM的NMDA和8.0μM甘氨酸和下述测试化合物刺激NMDA受体。在两次应用之间，使用测试化合物进行第三十二次预洗步骤。
[0812] 表A：应用方案；测试化合物的使用依赖性
[0813]
[0814]
[0815] 表B：应用方案；对照试验
[0816]
[0817] 结果记录在表1：
[0818] 表1
[0819]
[0820]
[0821]
[0822] 缩写
[0823] PCC：氯铬酸吡啶鎓；t-BuOK：叔丁醇钾；9-BBN：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；Pd(t-Bu3P)2：双(三叔丁基膦)钯(0)；AcCl：乙酰氯；i-PrMgCl：异丙基氯化镁；TBSCl：叔丁基(氯)
二甲基甲硅烷；(i-PrO)4Ti：四异丙醇钛；BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚盐；Me：甲基；i-
Pr：异丙基；t-Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯；
DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMP：戴斯-马丁试剂；
EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔丁基羰基。Py：吡
啶；TBAF：四正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS：三甲基甲硅烷
基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基甲硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4：四异丙氧基
钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合物；MAD：甲基铝双(2,6-
二叔丁基-4-甲基苯酚盐)；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫
代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE：甲基叔丁基醚；K-
selectride：三(仲丁基)硼氢化钾。
二甲基甲硅烷；(i-PrO)4Ti：四异丙醇钛；BHT：2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚盐；Me：甲基；i-
Pr：异丙基；t-Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯；
DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMP：戴斯-马丁试剂；
EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔丁基羰基。Py：吡
啶；TBAF：四正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS：三甲基甲硅烷
基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基甲硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4：四异丙氧基
钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合物；MAD：甲基铝双(2,6-
二叔丁基-4-甲基苯酚盐)；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫
代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE：甲基叔丁基醚；K-
selectride：三(仲丁基)硼氢化钾。
[0824] 其他实施方案
[0825] 在权利要求中，诸如“一个”、“所述”和“该”的冠词可以表示一个或多于一个，除非相反地指出或从上下文中显而易见。如果组中一个、多于一个或所有组成员在给定产品或
过程中存在、使用或以其他方式相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的权
利要求或说明书是满足的，除非另有说明相反或从上下文中显而易见。本发明包括这样的
实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或过程中，在其中使用或以其他方式
与给定产品或过程相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、使用或与给定产
品或过程相关的实施方案。
过程中存在、使用或以其他方式相关，则认为在组中的一个或多个成员之间包括“或”的权
利要求或说明书是满足的，除非另有说明相反或从上下文中显而易见。本发明包括这样的
实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于给定产品或过程中，在其中使用或以其他方式
与给定产品或过程相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、使用或与给定产
品或过程相关的实施方案。
[0826] 此外，本发明包括所有变型、组合和置换，其中来自一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、要素、从句和描述性术语被引入另一个权利要求中。例如，可以修改依赖
于另一个权利要求的任何权利要求以包括在依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要
求中找到的一个或多个限制。在元素以列表形式呈现的情况下，例如，以马库什格式，元素
的每个子组也被公开，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，一般而言，其中本发明或
本发明的方面被称为包括特定元素和/或特征的情况下，本发明的某些实施例或本发明的
方面包括这些元素和/或特征或基本上由这些元素和/或特征组成。出于简化的目的，这些
实施方案未在本文中具体阐述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包
含额外的元素或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非从上下文和本领域普通
技术人员的理解中另外指出或以其他方式显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的
不同实施例中的所述范围内呈现任何特定值或子范围至该范围下限单位的十分之一，除非
上下文另有明确规定。
于另一个权利要求的任何权利要求以包括在依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要
求中找到的一个或多个限制。在元素以列表形式呈现的情况下，例如，以马库什格式，元素
的每个子组也被公开，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，一般而言，其中本发明或
本发明的方面被称为包括特定元素和/或特征的情况下，本发明的某些实施例或本发明的
方面包括这些元素和/或特征或基本上由这些元素和/或特征组成。出于简化的目的，这些
实施方案未在本文中具体阐述。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在是开放的并且允许包
含额外的元素或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非从上下文和本领域普通
技术人员的理解中另外指出或以其他方式显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的
不同实施例中的所述范围内呈现任何特定值或子范围至该范围下限单位的十分之一，除非
上下文另有明确规定。
[0827] 本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何合并的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以本说明
书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任何一个或多个
权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此
未明确阐述排除，也可以排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实
施方案可以出于任何原因被排除在任何权利要求之外。
书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任何一个或多个
权利要求中排除。因为这些实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在此
未明确阐述排除，也可以排除它们。无论是否与现有技术的存在相关，本发明的任何特定实
施方案可以出于任何原因被排除在任何权利要求之外。
[0828] 本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验确定本文所述具体实施方案的许多等同物。本文描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是在所附权
利要求中阐述。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的
精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。
利要求中阐述。本领域普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的
精神或范围的情况下，可以对本说明书进行各种改变和修改。
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