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预防或治疗 精神障碍的含源自乳酸杆菌属细菌的囊泡的组合物

阅读：278发布：2020-05-25

专利汇可以提供预防或治疗精神障碍的含源自乳酸杆菌属细菌的囊泡的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及用于预防、改善或治疗精神疾病的组合物，该组合物含有源自乳酸杆菌属的细菌的作为有效成分的囊泡。本发明人已经证实，当源自乳酸杆菌属的细菌的囊泡施用于应激和抑郁动物模型时，有效地增加抗应激性，并且表现出治疗长期持续的长期抑郁行为的效果，并因此根据本发明的源自乳酸杆菌属的细菌的囊泡能够有效地用于开发药物或功能性保健食品等，以用于预防、减轻精神障碍的症状或治疗精神障碍，精神障碍例如应激、焦虑症、创伤后应激障碍、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍和精神分裂症。，下面是预防或治疗精神障碍的含源自乳酸杆菌属细菌的囊泡的组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于预防或治疗精神障碍的药物组合物，其包含：
源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述精神障碍是选自应激、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神分裂症中的疾病。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡源自植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡源自干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡的平均直径为10至1000nm。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的培养液中分离出来的。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡是从通过添加乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌产生的食物中分离出来的。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌中天然或人工释放的。
9.一种用于改善精神障碍的保健功能性食物组合物，其包含：
源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。
10.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述精神障碍是选自应激、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神分裂症中的疾病。
11.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡源自植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
12.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡源自干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。
13.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡的平均直径为10至
1000nm。
14.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的培养液中分离出来的。
15.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡是从通过添加乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌产生的食物中分离出来的。
16.根据权利要求9所述的保健功能食品组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌中天然或人工释放的。
17.一种用于预防或治疗精神障碍的吸入式组合物，其包含：
源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。
18.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述精神障碍是选自应激、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神分裂症中的疾病。
19.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡源自植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
20.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡源自干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。
21.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡的平均直径为10至1000nm。
22.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的培养液中分离出来的。
23.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡是从通过添加乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌产生的食物中分离出来的。
24.根据权利要求17所述的吸入式组合物，其中所述囊泡是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌中天然或人工释放的。
25.一种预防或治疗精神障碍的方法，其包括：向受试者施用源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的细菌的囊泡。
26.源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的细菌的囊泡用于预防或治疗精神障碍的用途。

说明书全文

预防或治疗 精神障碍的含源自乳酸杆菌属细菌的囊泡的组

合物

技术领域

[0001] 本发明涉及预防、改善或治疗精神疾病的组合物，其包括源自乳酸杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡。

背景技术

[0002] 抑郁症是一种其中由于控制情绪的大脑功能发生变化而产生负面情绪的疾病，全世界有超过3亿人患有抑郁症。此外，根据韩国健康保险评价和评价服务机构的2005年至2009年五年抑郁症的分析数据，诊断为抑郁症的患者和总医疗费用平均每年分别增加4％和10.4％。被诊断患有抑郁症的患者从2005年的435000人增加到2009年的500300人，这表明患者人数平均每年增加约18000人。特别是，七十岁或七十岁以上老人的增量最高。

[0003] 尽管已经尝试了各种研究来确定抑郁症的病因，但尚未确定精确的神经发病机制，但是假设存在抑郁症的各种病因。抑郁症涉及如多巴胺、血清素、去甲肾上腺素等神经递质的化学失衡。在神经递质中，血清素是在脑脊液中发现的神经代谢物，其在脑中循环并充当神经递质。血清素与情绪表达密切相关，如果缺乏，则由于情绪不稳定，焦虑增加，并且出现冲动。因此，在目前用作抗抑郁药的药物中，有几种药物可抑制血清素的再摄取，从而使其长时间保留在脑中。

[0004] 在抑郁症的病因中，生物学因素、心理学因素、社会学因素、药理学因素和病理学因素影响神经递质的不平衡，特别是，已知由儿童时期的事故、攻击或虐待引起的心理创伤很可能在此后发展为抑郁症。这是由于人类大脑在应激下的蛋白质损伤引起的。应激环境，即自我主义的扩散、快速的工业化、激烈的竞争以及竞争中落后的人们缺乏社会安全网等环境因素已经成为抑郁症的病因。

[0005] 用于抑郁症治疗的代表性抗抑郁药是三环类抗抑郁药，例如丙咪嗪和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。然而，基于SSRI的药物如曲唑酮和米氮平在稳定性方面存在问题，特别是当老年人服用这些药物时，提高了中风、骨折和死亡风险的可能性。

[0006] 最近，已经发现包括抑郁症，孤独症，精神分裂症等在内的精神障碍与绞痛密切相关。已经发现，绞痛伴有腹泻和便秘，如果重复则导致肠易激综合征，并且与肠道微生物菌群失调有关。当由于食物不良或使用抗生素而发生肠道微生物失调时，由于有害肠道微生物引起的大肠强屏障的裂缝而发生肠漏，据报道，由有害细菌产生的毒素被全身吸收，从而抑郁发生或恶化[Pharmacotherapy.2015 Oct；35(10):910-6]。

[0007] 乳酸杆菌属细菌是革兰氏阳性杆菌，其在有氧环境和厌氧环境中生长良好，并且在诸如泡菜等发酵食品中含量丰富。虽然泡菜过度发酵，同时其他类型的乳酸菌被杀死，但乳酸杆菌属细菌是高度存活的细菌，容易降解多糖，如降解半乳糖或阿拉伯糖。细菌释放细胞外囊泡(EV)，其通常称为纳米级囊泡或纳米囊泡，是由蛋白质和脂质组成的并为细胞内蛋白质、脂质、基因等之间的信息交换创造细胞外环境。源自革兰氏阳性细菌(诸如植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)或干酪乳杆菌(Lactobacillus casei))的囊泡除了含有源自细菌的蛋白质和核酸之外，还含有细菌细胞壁组分，例如肽聚糖和脂磷壁酸。

[0008] 虽然已知植物乳杆菌分泌抑制大脑抑郁的因子，但没有从植物乳杆菌或干酪乳杆菌分泌的囊泡用于预防或治疗精神障碍如应激、焦虑症、后创伤性应激障碍(PTSD)、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或精神分裂症。

发明内容

[技术问题]

[0009] 通过深入研究，建立了源自乳酸杆菌属细菌的囊泡和精神疾病之间的相关性，本发明证实，对应激和抑郁动物模型施用源自植物乳杆菌和干酪乳杆菌的囊泡导致与抗抑郁剂丙咪嗪几乎相同水平的抗应激和抗抑郁效果。基于此，完成了本发明。

[0010] 本发明旨在提供一种用于预防、改善或治疗精神障碍的组合物，其包含源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的细菌的作为有效成分的囊泡。

[0011] 然而，本发明要解决的技术问题不限于上述问题，本领域普通技术人员根据以下描述将充分理解本文未描述的其他问题。[技术方案]

[0012] 本发明的一个方面提供了一种用于预防、改善或治疗精神障碍的药物组合物，其包含：源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。

[0013] 本发明的另一方面提供了一种用于改善精神障碍的保健功能性食物组合物，其包含：源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。

[0014] 本发明的又一方面提供了一种用于预防或治疗精神障碍的吸入式组合物，其包含：源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的作为有效成分的囊泡。

[0015] 根据本发明的一示例性实施方案，所述精神障碍可以是选自应激、焦虑症、创伤后应激障碍(PTSD)、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和精神分裂症中的一种或者多种疾病。

[0016] 根据本发明的另一示例性实施方案，所述囊泡的平均直径可以为10至1000nm。

[0017] 根据本发明的又一示例性实施方案，所述囊泡可以是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌的培养液中分离出来的。

[0018] 根据本发明的另一示例性实施方案，所述囊泡可以是从乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌中天然或人工分泌的。

[0019] 根据本发明的另一示例性实施方案，所述囊泡可以是从通过添加乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌产生的食物中分离出来的囊泡。

[0020] 根据本发明的另一示例性实施方案，所述囊泡可以源自植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)或干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。

[0021] 根据本发明的另一示例性实施方案，所述囊泡可以源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)细菌，而不是源自植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)或干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)。

[0022] 本发明的又一方面提供了一种预防或治疗精神障碍的方法，其包括：向受试者施用所述组合物。

[0023] 本发明的又一方面提供了源自乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的细菌的囊泡用于预防或治疗精神障碍的用途。[有益效果]

[0024] 本发明人证实，当将源自植物乳杆菌和干酪乳杆菌的囊泡施用于应激和抑郁动物模型时，对应激的抗性有效增加，并且对长期、慢性抑郁行为的治疗是有效的，因此，根据本发明的源自乳酸杆菌属的细菌的囊泡可以有效地用于开发用于预防诸如应激、焦虑症、PTSD、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、ADHD或精神分裂症之类的精神疾病的药物或保健功能食品，改善其症状，或治疗所述疾病。附图说明

[0025] 图1是说明用于评价源自植物乳杆菌的囊泡(EV)在暴露于应激的小鼠模型中的抗应激效果的实验方案的图[CON或CON+Veh：施用盐水的正常小鼠组(对照，施用盐水的对照)，CON+EV：施用囊泡的正常小鼠组，RST+Veh：暴露于应激和施用盐水的组，RST+EV：暴露于应激和施用囊泡的组]。

[0026] 图2A是说明用于测量每个小鼠组的社交性以评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗应激效果的U-Box测试方法的图。

[0027] 图2B显示了每个小鼠组的评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗应激效果的U-Box测试的结果。

[0028] 图3A和3B显示了每个小鼠组的评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗应激效果的悬尾测试(TST)(图3A)和强迫游泳测试(图3B)的结果。

[0029] 图4是说明用于评价在由于慢性应激引起的抑郁诱导的小鼠模型中源自植物乳杆菌的囊泡(EV)的抗应激效果的实验方案的图[CON+Veh：施用盐水的正常小鼠组，CON+EV：施用囊泡的正常小鼠组，RST+Veh：暴露于慢性应激和施用盐水的组，RST+EV：暴露于慢性应激和施用囊泡的组，RST+IMI：暴露于慢性应激和施用丙咪嗪的组]。

[0030] 图5是说明用于每个小鼠组的U-Box测试方法的作为用于评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗抑郁效果的初级行为测试的图。

[0031] 图6A和6B显示了用于每个小鼠组的悬尾测试(TST)(图6A)和强迫游泳测试(图6B)的作为评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗抑郁效果的初级行为试验的结果。

[0032] 图7是说明用于每个小鼠组的U-Box测试方法的作为用于评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗抑郁效果的次级行为测试的图。

[0033] 图8A和8B显示了用于每个小鼠组的悬尾测试(TST)(图8A)和强迫游泳测试(图8B)的作为评价源自植物乳杆菌的囊泡的抗抑郁效果的次级行为测试的结果。

[0034] 图9是说明用于评价源自干酪乳杆菌的囊泡(干酪乳杆菌EV)在暴露于应激的小鼠模型中的抗应激和抗抑郁效果的实验方案的图[CON+Veh：施用盐水的对照，CON+Lac：施用囊泡的正常小鼠组，RST+Veh：暴露于应激且施用盐水的组，RST+Lac：暴露于应激且施用囊泡的组]。

[0035] 图10A、10B和10C示出了通过对每个小鼠组执行U-Box测试(图10A)作为用于评价源自干酪乳杆菌的囊泡的抗应激效果的初级行为测试来评价目标搜索行为(图10B)和社交指数(图10C)的结果。

[0036] 图11A和11B显示了用于每个小鼠组的悬尾测试(TST)(图11A)和强迫游泳测试(图11B)的作为评价干酪乳杆菌源自的囊泡的抗应激效果的初级行为测试的结果。

[0037] 图12A和12B示出了通过对每个小鼠组执行U-Box测试作为用于评价源自干酪乳杆菌的泡囊的抗应激效果的次级行为测试来评价目标搜索行为(图12A)和社交指数(图12B)的结果。

[0038] 图13显示了用于每个小鼠组的悬尾测试(TST)的作为评价源自干酪乳杆菌的囊泡的抗抑郁效果的次级行为测试的结果。

具体实施方式

[0039] 通过深入研究，检查了源自乳酸杆菌属细菌的囊泡和精神障碍之间的相关性，发明人发现，对应激和抑郁动物模型施用源自乳酸杆菌属细菌的囊泡诱导与抗抑郁剂丙咪嗪几乎相同水平的抗应激和抗抑郁效果。基于此，完成了本发明。

[0040] 在本发明的一示例性实施方案中，与仅暴露于应激的小鼠相比，在向暴露于束缚应激的小鼠模型施用源自植物乳杆菌的囊泡(参见实施例1)后，通过进行三种类型的行为测试，即为了测量社交性的U-BOX测试、悬尾测试和强迫游泳测试，证实了施用纳米囊泡的小鼠中的抗应激效果(参见实施例1)。

[0041] 在本发明的另一示例性实施方案中，将源自植物乳杆菌的囊泡施用于小鼠模型，在该小鼠模型中通过慢性应激来诱导抑郁行为，然后进行上述三种行为测试，从而证实囊泡表现出抗抑郁效果(参见实施例2)。

[0042] 在本发明的又一示例性实施方案中，将源自干酪乳杆菌的囊泡施用于暴露于束缚应激的小鼠模型，然后在应激诱导后两周和四周进行上述三种行为测试，从而确认囊泡表现出抗应激和抗抑郁效果(参见实施例3)。

[0043] 本发明提供用于预防或治疗精神疾病的药物组合物，其包括源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡。

[0044] 本文使用的术语“精神障碍”是指影响人的思想、感情和行为的病理性精神状态，并且包括精神功能损害的状况。在本发明中，精神障碍包括应激、焦虑症、PTSD、恐慌症、抑郁症、自闭症谱系障碍、ADHD和精神分裂症。

[0045] 本文使用的术语“应激”是在体内发生的关于对活体的各种损伤和刺激的非特异性生物反应，并且首先由加拿大内分泌学家H.Selye命名。应激反应是保护身体免受刺激激素、肾上腺素或分泌到血液中的其他激素影响的反应，并提供力量和能量来应对危险或避免这种情况。由应激引起的一般症状各不相同，分为四类，包括诸如疲劳、头痛、失眠、胃痛、腹痛和呕吐等身体症状，诸如注意力或记忆力减退、犹豫不决和空虚等精神症状，诸如焦虑、过敏、抑郁、愤怒和沮丧等情绪症状，以及诸如烦躁不安、紧张的习惯和吸烟等行为症状。

[0046] 本文使用的术语“抑郁(抑郁症)”是指以抑郁和脱敏为主要症状、引起各种认知和心身症状、导致日常功能的恶化的疾病。已知抑郁是由例如神经递质或激素的不平衡之类的生化因子，遗传因素和诸如高应激之类的环境因素引起的。众所周知，抑郁症是通过应激调节、危机时的友谊、社会支持等援助来预防的。本文使用的术语“预防”是指通过施用根据本发明的药物组合物抑制精神障碍或延迟其发作的所有行动。

[0047] 本文使用的术语“治疗”是指通过施用根据本发明的药物组合物来缓解或有益地改变精神障碍症状的所有行动。

[0048] 本发明的囊泡可以从乳杆菌属细菌的培养液或通过添加乳酸杆菌属细菌产生的食物中分离出来，以及可以从乳杆菌属细菌自然或人工释放出来，但本发明不限于此。

[0049] 根据本发明的从乳杆菌属细菌的培养液或发酵食品中分离囊泡的方法不受特别限制，只要其包含囊泡即可。例如，可以通过离心、高速离心、过滤、凝胶过滤色谱、自由流动电泳、毛细管电泳或其组合来分离囊泡。该方法可另外包括洗涤以除去杂质和浓缩所获得的囊泡。

[0050] 通过本发明的方法分离的囊泡可以具有10至1000nm的平均直径，但是本发明不受限于此。

[0051] 根据本发明的药物组合物可包括源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡，并且还包括药学上可接受的载体。药学上可接受的载体通常用于制剂中，并且包括盐水、蒸馏水、林格氏溶液、缓冲盐水、环糊精、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇，脂质体等，但是本发明不受限于此。如果需要，药物组合物可以进一步包括其他常规添加剂，其他常规添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂等。此外，可以通过另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂或润滑剂，将药物组合物配制成可注射形式(如水溶液、乳液或悬浮液)、丸剂、胶囊、颗粒或片剂。合适的药学上可接受的载体及其制剂可以使用Remington's Pharmaceutical Science中公开的方法根据每种成分配制。本发明的药物组合物在剂型方面不受限制，因此可以配制成注射剂、吸入剂、外用皮肤制剂或口服制剂。

[0052] 本发明的药物组合物可以根据所需方法口服或非口服(例如，静脉内、皮下、经皮、经鼻或气管内)施用，并且本领域普通技术人员可以根据患者的病症和体重、疾病的严重程度、剂型、施用途径和持续时间选择本发明的药物组合物的剂量。

[0053] 根据本发明的组合物以药学上可接受的量施用。在本发明中，本文使用的“药学有效量”是指足以以适合于医学治疗的合理的益处/风险比治疗疾病的量，并且有效剂量可以通过包括患者的疾病类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、施用时间、施用途径和排泄率、治疗持续时间和同时使用的药物在内的参数以及医学领域中众所周知的其他参数来确定。本发明的药物组合物可以单独施用或与其他治疗剂组合施用，并且可以与常规治疗剂依次或同时施用，或者以单剂量或多剂量施用。考虑到所有上述参数，重要的是用最小剂量实现最大效果而没有副作用，并且本领域普通技术人员可以容易地确定这样的剂量。

[0054] 具体地，根据本发明的组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别或体重而改变，并且通常，可以每天或每隔一天，或一天一至三次按0.001至150mg，优选0.01至100mg/kg体重施用。然而，有效量可以根据施用途径、肥胖的严重程度、性别、体重或年龄而增加或减少，因此它不以任何方式限制本发明的范围。

[0055] 此外，本发明提供用于改善精神障碍的保健功能食品组合物，其包括源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡。

[0056] 本文使用的术语“减轻”是指至少减少与待治疗的病症相关的参数(例如症状的程度)的所有类型的行动。

[0057] 在本发明的保健功能食品组合物中，有效成分可以直接添加到食品中或与其他食品或食品成分一起使用，并且可以根据常规方法适当地使用。有效成分的混合量可以根据其使用目的(用于减轻)适当确定。通常，在食品或饮料的生产中，相对于原料，本发明的组合物以15wt％或更少，优选10wt％或更少的量加入。然而，在用于健康和卫生或健康控制的长期消费中，组合物的量可以等于或低于上述范围。

[0058] 除了含有指定比例的有效成分作为必需成分之外，本发明的保健功能食品组合物对于组分没有限制，并且可以含有各种调味剂或天然碳水化合物(如常规饮料)。上述天然碳水化合物的实例包括常规糖，例如单糖，如葡萄糖、果糖等；二糖，如麦芽糖、蔗糖等；和多糖，如糊精、环糊精等，以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等。作为甜味剂，天然甜味剂[奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物(如莱鲍迪甙A、甘草甜素等)]和合成甜味剂(糖精、阿斯巴甜等)可以有利地使用。天然碳水化合物的比例可以通过本领域普通技术人员的选择适当地确定。

[0059] 本发明的保健功能食品组合物可含有各种营养素、维生素、矿物质(电解质)、调味剂(包括合成调味剂和天然调味剂)、着色剂、填充剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇或碳酸饮料中使用的碳化剂，并且这些成分可以单独使用或组合使用。这种添加剂的比例也可由本领域普通技术人员适当选择。

[0060] 本发明还提供用于预防或治疗精神障碍的吸入式组合物，其包括源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡。

[0061] 在本发明的吸入式组合物中，有效成分可以直接加入吸入剂中或与其它成分一起使用，并且可以根据常规方法合适地使用。有效成分的混合量可以根据其使用目的(用于预防或治疗)适当地确定。

[0062] 本发明提供预防或治疗精神疾病的方法，该方法包括向受试者施用包含源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡的组合物。

[0063] 本文使用的术语“受试者”是指需要治疗的受试者，更具体地，哺乳动物，例如人，或非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马和牛。

[0064] 在下文中，为了帮助理解本发明，将提出示例性实施例。然而，仅提供以下实施例以更容易理解本发明，而不是限制本发明。[实施例]

[0065] 实施例1.通过源自乳杆菌属细菌的囊泡确认抗应激效果

[0066] 通过使用小鼠的实验，当施用源自植物乳杆菌的纳米囊泡时，检查由应激引起的抑郁行为的发生是否被中断。为此，根据图1所示的实验过程，购买7周龄的雄性C57BL/6小鼠，随机分成4组，即施用生理盐水(0.9％盐水，100μl)持续14天的正常小鼠组(CON或CON+Veh)，施用纳米囊泡(2μg/小鼠/100μl)的正常小鼠组(CON+EV)，其中盐水(0.9％盐水，100μl)施用于每天2小时暴露于束缚应激(RST)的小鼠，持续14天的组(RST+Veh)，以及其中将纳米囊泡(EV，2ug/小鼠/100μl)施用于每天两小时暴露于束缚应激的小鼠，持续14天的组(RST+EV)，以进行实验。然后，依次进行用于测量社交性的U-BOX测试，悬尾测试(TST)和强迫游泳测试(FST)，以根据纳米囊泡的施用评价抗应激效果。

[0067] 首先，对经过上述实验的四组小鼠进行U-BOX测试。如图2A的图所示，该测试是用于确认目标小鼠与U形场的一侧接触多长时间的实验方法，其中目标小鼠被放置在金属丝网内，并且在另一侧，放置金属丝网而没有目标小鼠。作为实验的结果，如图2B所示，在习惯化(habituation)期间(非目标条件，5分钟)，小鼠在两侧表现出相似的停留的概率，但是在实际行为测试中，这是一个目标条件，执行10分钟，每个组显示不同的结果。换句话说，证实了在对照(CON+Veh)和向对照施用纳米囊泡的组(CON+EV)中，与在非目标空间(非目标)花费的时间相比，在目标空间(目标)中花费的时间增加，并且在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中，小鼠在目标空间中花费的时间较少。在另一方面，证实了在暴露于应激以及施用纳米囊泡(EV)的组(RST+EV)中，在目标空间中花费的时间增加到与对照相似的水平。

[0068] 随后，作为执行悬尾测试(图3A)和强制游泳测试(图3B)中的每一个的结果，证实了与对照(CON+Veh)相比，在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中，不动性增加，而在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+EV)中，不动性降低。

[0069] 上述结果表明，当对暴露于应激的小鼠模型施用源自植物乳杆菌的囊泡时，表现出优异的抗应激效果。

[0070] 实施例2.确认源自植物乳杆菌的囊泡的抗应激效果

[0071] 除了实施例1的结果之外，还评价了通过施用源自植物乳杆菌的纳米囊泡是否可以恢复由慢性应激诱导的抑郁行为。为此，如图4的图所示，购买7周龄的雄性C57BL/6小鼠，随机分成5组，即施用生理盐水(0.9％盐水，100μl)持续14天的正常小鼠组(CON或CON+Veh)，施用纳米囊泡(2、4或6μg/小鼠/100μl)的正常小鼠组(CON+EV)，其中盐水(0.9％盐水，100μl)施用于暴露于慢性应激的小鼠，持续14天的组(RST+Veh)，其中将纳米囊泡(EV，2、4或6ug/小鼠/100μl)施用于暴露于慢性应激的小鼠，持续14天的组(RST+EV)，以及其中将丙咪嗪(IMI，20mg/kg/天)施用于暴露于慢性应激的小鼠，持续14天的组(RST+IMI)，以进行实验，然后如实施例1所述，依次进行三种抑郁行为测试。另外，在初级行为测试(行为测试-1)后两周，以与上述相同的顺序进行次级行为测试(行为测试-2)。此外，当输入纳米囊泡时，在应激诱导结束后每天施用纳米囊泡，并且纳米囊泡以逐渐增加的量施用，例如，从第1天(p1)到第4天(p4)以2μg/小鼠/100μl施用，从第5天(p5)到第6天(p6)以4μg/小鼠/100μl施用，以及从第7天(p7)到第14天(p14)以6μg/小鼠/100μl施用。

[0072] 首先，作为U-BOX测试的结果，如图5所示，在习惯化期间，小鼠组之间在两个空间中花费的时间没有差异，但在目标条件下，与对照(CON+Veh)相比，暴露于应激的对照(RST+Veh)在目标空间(目标)所花的时间减少。另一方面，在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+EV)和暴露于应激以及施用丙咪嗪的组(RST+IMI)中，证实了在目标空间中花费的时间恢复到对照水平。

[0073] 随后，如图6所示，作为悬尾测试(图6A)和强迫游泳测试(图6B)的结果，证实了，与对照(CON+Veh)相比，暴露于应激的组(RST+Veh)不动性显著增加，但在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+EV)和暴露于应激以及施用丙咪嗪的组(RST+IMI)中，不动时间降低至对照水平。

[0074] 此外，在如图5和6所示的初级行为测试后两周，通过再次执行相同行为测试，如图7所示，与初级U-BOX测试结果一样，次级测试结果也显示，在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+EV)和暴露于应激以及施用丙咪嗪的组(RST+IMI)中，在目标空间中花费的时间恢复到与对照相似的水平。另外，如图8所示，次级悬尾测试(图8A)和强迫游泳测试(图8B)显示，与初级测试结果一样，在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+EV)和暴露于应激以及施用丙咪嗪的组(RST+IMI)中，不动时间降至对照水平。

[0075] 从上述结果可以看出，向由慢性应激诱导抑郁的小鼠模型施用纳米囊泡表现出抗抑郁治疗效果。

[0076] 实施例3.通过源自干酪乳杆菌的纳米囊泡确认抗应激和抗抑郁效果

[0077] 通过使用小鼠的实验，当施用源自干酪乳杆菌的纳米囊泡时，检查由应激引起的抑郁行为的发生是否被中断。为此，根据图9所示的实验过程，购买8周龄的雄性C57BL/6小鼠，随机分成4组，即施用生理盐水(0.9％盐水，100μl)持续14天的正常小鼠组(CON+Veh)，施用纳米囊泡(11μg/小鼠/100μl)的正常小鼠组(CON+Lac)，其中盐水(0.9％盐水，100μl)施用于每天2小时暴露于束缚应激(RST)的小鼠，持续14天的组(RST+Veh)，以及其中将纳米囊泡(EV，11ug/小鼠/100μl)施用于每天2小时暴露于束缚应激的小鼠，持续14天的组(RST+Lac)，以进行实验。然后，依次在暴露于应激后两周和在暴露于应激后四周进行用于测量社交性的U-BOX测试，悬尾测试(TST)和强迫游泳测试(FST)，以根据纳米囊泡的施用评价抗应激和抗抑郁效果。

[0078] 首先，对于经历了上述实验的四组小鼠，在暴露于应激后两周进行U-BOX测试(社交性测试)。如图10A所示，该测试是用于确认目标小鼠与U形场的一侧接触多长时间的实验方法，其中目标小鼠被放置在金属丝网内，并且在另一侧，放置金属丝网而没有目标小鼠。

[0079] 作为实验的结果，如图10B所示，在对照(CON+Veh)和向对照施用纳米囊泡的组(CON+Lac)中，与在非目标空间(非目标)花费的时间相比，在目标空间(目标)中花费的时间增加，但是在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中，在目标空间中花费的时间比对照所花费的时间短。在另一方面，证实了在暴露于应激以及施用纳米囊泡的组(RST+Lac)中，在目标空间中花费的时间增加到与对照相似的水平。

[0080] 另外，如图10C所示，与对照相比，通过U-BOX测试计算的社会指数在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中显著降低，并且在暴露于束缚应激以及施用纳米囊泡(EV)的组中恢复到与对照相似的水平(RST+veh)。

[0081] 随后，作为执行悬尾测试(图11A)和强制游泳测试(图11B)中的每一个的结果，证实了与对照(CON+Veh)相比，在暴露于束缚应激的组(RST+Lac)中，不动性增加，而在暴露于束缚应激以及施用纳米囊泡的组(RST+Lac)中，不动性显著降低。

[0082] 可以看出，当对暴露于应激的小鼠模型施用源自干酪乳杆菌的囊泡时，表现出优异的抗应激效果。

[0083] 此外，对于已经历上述实验的四组小鼠，在暴露于应激后4周进行U-BOX测试(社交性测试)。如图12A所示，在对照(CON+Veh)以及向对照施用纳米囊泡的组(CON+Lac)中，在目标空间(目标)中花费的时间长于非目标空间(非目标)中花费的时间，但在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中在目标空间中花费的时间与对照相比较短。另一方面，证实了在暴露于束缚应激以及施用纳米囊泡的组(RST+Lac)中，在目标空间中花费的时间增加到与对照相似的水平。

[0084] 另外，如图12B所示，与对照组相比，在暴露于束缚应激的组(RST+Veh)中，社交指数显著降低，并且在暴露于束缚应激以及施用纳米囊泡的组(RST+veh)中恢复到与对照相似的水平。

[0085] 而且，如图13所示，作为悬尾测试的结果，证实了与对照(CON+Veh)相比，在暴露于束缚应激的组(RST+Lac)中不动性增加，而在暴露于束缚应激的组以及施用纳米囊泡的组(RST+Lac)中，不动性降低。这表明当将源自干酪乳杆菌的囊泡施用于暴露于应激的小鼠模型时，表现出优异的抗抑郁效果。

[0086] 本领域普通技术人员应该理解，本发明的上述描述是示例性的，并且在不脱离本发明的技术精神或本质特征的情况下，可以容易地将本文公开的示例性实施方案修改为其他特定形式。因此，上述示例性实施方案应被解释为说明性的而不在任何方面进行限制。[工业适用性]

[0087] 本发明涉及预防、改善或治疗精神疾病的组合物，其包含源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡，并且根据本发明，提供了用于预防、改善或治疗精神障碍的组合物，其包含源自乳杆菌属细菌的作为有效成分的囊泡，且因此预期该组合物将有效地用于开发用于预防精神障碍、改善其症状或治疗精神障碍的药物或保健功能食品。

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预防或治疗精神障碍的含源自乳酸杆菌属细菌的囊泡的组合物

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