苯并噻唑衍生物
阅读：749发布：2020-05-18
专利汇可以提供苯并噻唑衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(IA)和通式(IB)化合物，其中R1、R2彼此独立地是低级烷基或-(CH2)m-O-低级烷基，或者与它们所连接的N 原子 一起形成杂环；R3是氢或低级烷基；R4是低级烷基；杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基或1H-吡唑-1，4-二基；n是1或2并且m是1或2；本发明也涉及其可药用 酸加成盐 。这些化合物可用于 治疗 阿尔茨海默病、 帕金森病 、亨廷顿舞蹈病、神经保护、 精神分裂症 、焦虑、 疼痛 、呼吸 缺陷 、 抑郁症 、ADHD、药瘾(例如苯丙胺、可卡因、类鸦片、 乙醇 、尼古丁、大麻脂类的药瘾)，或用于治疗哮喘、过敏性反应、缺 氧 、 局部缺血 、 癫痫 发作和 精神活性物质 滥用，或用作 镇静 剂、肌松剂、抗 精神病 药、抗癫痫药、抗惊厥药以及 冠状动脉 病和心 力 衰竭的心脏保护剂。，下面是苯并噻唑衍生物专利的具体信息内容。
1.通式(IA)和通式(IB)化合物及其可药用酸加成盐：
其中，
1 2
R、R 彼此独立地是C1-6烷基或-(CH2)m-O-C1-6烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成吗啉或吡咯烷；
3
R 是氢或C1-6烷基；
4
R 是C1-6烷基；
所述杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基或1H-吡唑-1，4-二基；
n是1或2，并且
m是1或2。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IA的那些化合物。
3.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物为
2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧
基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺，
3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺或
3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并
噻唑-2-基)-酰胺。
5.权利要求2的化合物，其中所述杂芳基是1H-吡唑-1，4-二基。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物为
1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺，
1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺或
1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻
唑-2-基)-酰胺。
7.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式IB的那些化合物。
8.权利要求7的化合物，其中所述杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物为2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
10.权利要求7的化合物，其中所述杂芳基是1H-吡唑-1，4-二基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物为1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
12.制备权利要求1中定义的式IA和式IB化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物：
与式III化合物反应：
生成式IA化合物：
1 2 3
其中R、R、R、杂芳基和n具有权利要求1中给出的含义，
或
a)将式II化合物：
与式IV化合物反应：
生成式IB化合物：
其中R3、R4、杂芳基和n具有权利要求1中给出的含义，并且如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
13.药物，该药物包含权利要求1至11中任意一项所述的一种或多种化合物和可药用赋形剂。
14.权利要求13的药物，其用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、注意缺陷多动症、药瘾，或用于治疗哮喘、过敏性反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和精神活性物质滥用，或用作镇静剂、肌松剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药以及冠状动脉病和心力衰竭的心脏保护剂。
15.权利要求14的药物，其中所述药瘾为苯丙胺药瘾、可卡因药瘾、类鸦片药瘾、乙醇药瘾、尼古丁药瘾和大麻脂类药药瘾。
16.权利要求1至11中任意一项的化合物在制备治疗疾病的药物中的用途。
17.权利要求1到11中任意一项的化合物在制备用于治疗下列疾病的相应药物中的用途：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、注意缺陷多动症、药瘾，或用于治疗哮喘、过敏性反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和精神活性物质滥用，或用作镇静剂、肌松剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药以及冠状动脉病和心力衰竭的心脏保护剂。
18.权利要求17的用途，其中所述药瘾为苯丙胺药瘾、可卡因药瘾、类鸦片药瘾、乙醇药瘾、尼古丁药瘾和大麻脂类药药瘾。
苯并噻唑衍生物
[0002]
[0003] 其中，
[0004] R1、R2彼此独立地是低级烷基或-(CH2)m-O-低级烷基，或者与它们所连接的N原子一起形成杂环；
[0005] R3是氢或低级烷基；
[0006] R4是低级烷基；
[0007] 所述杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基或1H-吡唑-1，4-二基；
[0008] n是1或2并且
[0009] m是1或2。
[0011] 腺苷通过与特定的细胞表面受体相互作用来调节很多生理功能。1982年首次评述了腺苷受体作为药物靶标的潜能。腺苷在结构和代谢上均与生物活性核苷酸腺苷三磷酸(ATP)、腺苷二磷酸(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和环腺苷酸(cAMP)相关；与生物化学甲基化试剂S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)相关；并且在结构上与辅酶NAD、FAD和辅酶A相关；并且与RNA相关。腺苷和这些相关的化合物一起在调节细胞代谢的很多方面和调节不同中枢神经系统活动中具有重要作用。
[0012] 腺苷受体被分为A1、A2A、A2B和A3受体，属于G蛋白偶联受体家族。通过腺苷活化腺苷受体来引发信号转导机制。这些机制取决于与受体相关的G蛋白。每种腺苷受体亚型传统的特征在于腺苷酸环化酶效应器系统，该系统用cAMP作为第二信使。与Gi蛋白偶联的A1和A3受体抑制腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平的降低，而A2A和A2B受体与Gs蛋白偶联并活化腺苷酸环化酶，导致细胞cAMP水平的增高。已知A1受体系统包括活化磷脂酶C并且调节钾离子和钙离子通道。A3亚型除了与腺苷酸环化酶相关外，还刺激磷脂酶C并活化钙离子通道。
[0013] A1受体(326-328个氨基酸)从多种动物(犬科动物、人、大鼠、狗、鸡、牛、豚鼠)中被克隆，在哺乳动物中有90％-95％的序列一致性。A2A受体(409-412个氨基酸)从犬科动物、大鼠、人、豚鼠和小鼠中被克隆。A2B受体(332个氨基酸)从人和小鼠中被克隆，人A2B受体与人A1和A2A受体有45％的同源性。A3受体(317-320个氨基酸)从人、大鼠、狗、兔和羊中被克隆。
[0014] A1和A2A受体亚型在腺苷对能量供应的调节中发挥互补作用。为ATP代谢产物的腺苷从细胞中扩散并且在局部发挥作用活化腺苷受体从而降低氧需求(A1)或增加氧供应(A2A)，并且由此恢复能量供给：组织内需求的平衡。这两种亚型的作用均是增加组织可利用的氧量并且保护细胞免受短期氧失衡引起的损伤。内源性腺苷的重要功能之一是在创伤例如缺氧、局部缺血、低血压和癫痫发作活动中预防损伤。
[0015] 另外，已知腺苷受体激动剂与表达大鼠A3受体的肥大细胞结合引起肌醇三磷酸和胞内钙浓度增加，其使得发生抗原诱导的炎性介质分泌。因此，A3受体在介导哮喘发作和其它的过敏反应中发挥作用。
[0016] 腺苷是能调节多方面生理脑功能的神经递质。内源性腺苷是能量代谢和神经元活动之间的重要连接物，其根据行为状态和(病理)生理状况而变化。在能量需求增加和可利用能量减少(例如缺氧、低血糖和/或神经元活动过度)的条件下，腺苷提供有力的保护性反馈机制。与腺苷受体的相互作用是多种神经学和精神病学疾病治疗介入的理想靶标，所述的神经学和精神病学疾病例如癫痫、睡眠、运动障碍(帕金森病或亨廷顿舞蹈病)、阿尔茨海默病、抑郁症、精神分裂症或成瘾。神经递质释放增加引起创伤例如缺氧、局部缺血和癫痫发作。这些神经递质最终造成神经变性和神经死亡，其导致脑损伤或个体死亡。腺苷A1激动剂模拟腺苷的中枢抑制作用，因此可以用作神经保护剂。已经建议将腺苷作为内源性抗惊厥剂，抑制兴奋的神经元释放谷氨酸并且抑制神经元的发放。因此，腺苷激动剂可以用作抗癫痫剂。另外，腺苷拮抗剂刺激CNS的活化并且已经证明其作为认知增强剂是有效的。选择性的A2a拮抗剂在治疗多种形式的痴呆例如阿尔茨海默病以及神经变性疾病例如中风中具有治疗潜能。腺苷A2a受体拮抗剂调节纹状体GABA能神经元的活动并且调节平稳的和协调的运动，因此为帕金森症状提供了可能的治疗。腺苷还参与涉及镇静、催眠、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸、抑郁和药瘾(苯丙胺、可卡因、类鸦片、乙醇、尼古丁、大麻脂类的药瘾)的多种生理学过程。因此，作用于腺苷受体的药物具有作为镇静剂、肌松药、抗精神病药、抗焦虑药、镇痛药、呼吸兴奋剂、抗抑郁药以及治疗药物滥用的治疗潜能。它们也可以用于治疗ADHD(注意缺陷多动症)。
[0017] 腺苷在心血管系统中的一个重要作用是作为心脏保护剂。在对局部缺血和缺氧的反应中，内源性腺苷水平增高，并且在创伤期间和创伤后保护心脏组织(预调节)。通过作用于A1受体，腺苷A1激动剂可以保护心脏免受心肌缺血和再灌注引起的损伤。A2a受体对肾上腺素能功能的调节性影响可能与多种障碍例如冠状动脉病和心力衰竭有关。A2a拮抗剂可以在需要增强抗肾上腺素能反应的情况中、例如在急性心肌缺血中有治疗益处。选择性A2a受体拮抗剂也可以在终止室上性心律失常中增强腺苷的效力。
[0018] 腺苷调节肾功能的很多方面，包括肾素的释放、肾小球滤过率和肾血流量。拮抗腺苷的肾作用的化合物具有作为肾保护剂的潜能。另外，腺苷A3和/或A2B拮抗剂可以用于治疗哮喘和其它过敏反应或/和用于治疗糖尿病和肥胖症。
[0019] 许多文献描述了关于腺苷受体的现有知识，例如以下出版物：
[0020] Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，
[0021] Bioorganic&Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，
[0022] J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，
[0023] J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，
[0024] J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，
[0025] J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，
[0026] J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，
[0027] Arch.Pharm.Med.Chem.，332，39-41，(1999)，
[0028] Am.J.Physiol.，276，H1113-1116，(1999)或
[0029] Naunyn Schmied，Arch.Pharmacol.362，375-381，(2000)。
[0030] 本发明的目的是式IA或IB化合物本身、式IA或IB化合物及其可药用盐在制备用于治疗与腺苷A2受体相关的疾病的药物中的用途、它们的制备方法、基于本发明化合物的药物及其制备以及式IA或IB化合物在控制或预防基于腺苷系统的调节作用的疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、药瘾(例如苯丙胺、可卡因、类鸦片、乙醇、尼古丁、大麻脂类的药瘾)或抗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作和精神活性物质滥用中的用途。另外，本发明化合物可以用作镇静剂、肌松药、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药和障碍例如冠状动脉病和心力衰竭的心脏保护剂。根据本发明，最优选的适应证是基于A2A受体拮抗活性的那些适应证，包括中枢神经系统障碍，例如治疗或预防阿尔茨海默病、某些抑郁障碍、药瘾、神经保护和帕金森病以及ADHD。
[0032] 术语“杂环”表示可以含有除N原子外的另一个杂原子的饱和碳环体系，该杂原子优选为O或N原子。该环的实例是吗啉或吡咯烷。
[0034] 本申请优选的化合物是式IA化合物。更特别的是，优选的是其中杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基的化合物，例如以下化合物：
[0035] 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
[0036] 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
[0037] 3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或
[0038] 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
[0039] 另外优选的是其中杂芳基是1H-吡唑-1，4-二基的式IA化合物，例如以下化合物：
[0040] 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺，
[0041] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺或
[0042] 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
[0043] 本申请优选的化合物还是式IB化合物。更特别的是，优选的是其中杂芳基是3H-咪唑-2，4-二基的化合物，例如以下化合物：
[0044] 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
[0045] 另外优选的是其中杂芳基是1H-吡唑-1，4-二基的式IB化合物，例如以下化合物：
[0046] 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺。
[0047] 本发明的式IA或IB化合物及其可药用盐可以通过本领域中已知的方法制备，例如通过下面描述的方法制备，该方法包括
[0048] a)将式II化合物：
[0049]
[0050] 与式III化合物反应：
[0051]
[0052] 生成式IA化合物：
[0053]
[0054] 其中R1、R2、R3、杂芳基和n具有上述给出的含义，
[0055] 或
[0056] a)将式II化合物：
[0057]
[0058] 与式IV化合物反应：
[0059]
[0060] 生成式IB化合物：
[0061]
[0062] 其中R1、R2、R3、杂芳基和n具有上述给出的含义，并且，
[0063] 如果需要，将得到的化合物转化成可药用酸加成盐。
[0064] 在实施例1-9中更详细地描述了式IA和IB化合物的制备。
[0065] 原料为已知化合物或者可以根据本领域已知的方法制备。
[0066] 式IA和IB化合物的制备
[0067] 可以根据WO01/97786中公开的方法制备中间体7-(吗啉-4-基)-4-甲氧基-苯并噻唑-2-基胺。WO01/97786中一般性描述了用式II中间体制备式IA和IB化合物。
[0068] 式IA化合物：
[0069] 在约-70℃下，向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺的四氢呋喃溶液中加入叔丁基锂的戊烷溶液并且将混悬液温至约-30℃。此时，加入相应的杂芳基-羧酸苯基酯(式III的类似物)的四氢呋喃溶液并且将混合物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液处理，然后用乙酸乙酯处理并且用常规的方法收集、干燥和纯化形成的沉淀。
[0070] 式IB化合物：
[0071] 可以用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺II和杂芳基-羧酸苯基酯(式IV的类似物)通过上述类似的方法制备式IB化合物。
[0072] 化合物的分离和纯化
[0073] 如果需要，本文中描述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适合的分离或纯化方法例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合来实现。适合的分开和分离方法的具体说明可以参考下文的制备方法和实施例获得。但是，当然也可以使用其它等效的分开或分离方法。
[0074] 式IA或IB化合物的盐
[0075] 式IA或IB化合物可以是碱，例如在残基R包含碱性基团如脂族或芳香胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可以转化成相应的酸加成盐。
[0076] 通过用至少化学计算量的适合的酸处理来完成转化，所述的酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲基苯磺酸、水杨酸等。通常，将游离碱溶于惰性有机溶剂例如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并且加入溶于类似的溶剂中的酸。温度保持在0℃到50℃之间。所得的盐自发沉淀或可以用较低极性的溶剂使其从溶液中析出。
[0077] 碱性的式IA或IB化合物的酸加成盐可以通过用至少化学计算当量的适合的碱例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理转化为相应的游离碱。
[0078] 式IA或IB化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。特别的是，已经发现本发明化合物是腺苷受体配体并且对腺苷A2A受体具有有高亲和性。
[0079] 根据下文给出的试验对化合物进行了研究。
[0080] 人腺苷A2A受体
[0081] 用semliki森林病毒表达系统在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中重组表达人腺苷A2A受体。收获细胞，通过离心洗涤两次，匀化并且再次通过离心洗涤。将最终洗涤的细胞膜沉淀混悬于Tris(50mM)缓冲液中，该缓冲液含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH 7.4)(缓冲液A)。于含约2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-1-赖氨酸SPA珠和0.1U的腺苷脱氨酶的终体积为200μL的缓冲液A存在下，在96孔板上进行3
[H]-SCH-58261(Dionisotti等人.，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定。用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM到0.3nM的10种浓度下对化合物进行试验。所有测定均一式两份地进行并且至少重复两次。离心之前将测定板在室温下孵育1小时，然后用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并且用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
[H]-SCH-58261(Dionisotti等人.，1997，Br J Pharmacol 121，353；1nM)结合测定。用黄嘌呤胺同源物(XAC；2μM)定义非特异性结合。在10μM到0.3nM的10种浓度下对化合物进行试验。所有测定均一式两份地进行并且至少重复两次。离心之前将测定板在室温下孵育1小时，然后用PackardTopcount闪烁计数器测定结合的配体。用非线性曲线拟合程序计算IC50值并且用Cheng-Prussoff方程式计算Ki值。
[0082] 本申请化合物的pKi值在8.8到9.4的范围内。优选化合物的pKi＞9.0。
[0083]实施例号 hA2(pKi) 实施例号 hA2(pKi)
1 9.3 6 9.1
2 9.2 7 9.0
实施例号 hA2(pKi) 实施例号 hA2(pKi)
3 9.2 8 9.4
4 8.8 9 9.3
5 9.1
1 9.3 6 9.1
2 9.2 7 9.0
实施例号 hA2(pKi) 实施例号 hA2(pKi)
3 9.2 8 9.4
4 8.8 9 9.3
5 9.1
[0084] 式IA或IB化合物和式IA或IB化合物的可药用盐可以用作药物，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可以通过口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，也可以非肠道施用，例如以注射溶液剂的形式非肠道施用。
[0085] 可以将式IA或IB化合物与用于制备药物制剂的药学惰性的无机或有机载体进行加工。例如，作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的这类载体，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊的适合载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，在软明胶胶囊的情况下，根据活性物质的性质，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适合载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适合载体是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0087] 包含式IA或IB化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目的，它们的制备方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式IA或IB化合物和/或可药用的酸加成盐以及一种或多种其它有治疗价值的物质(如果需要的话)与一种或多种治疗惰性载体一起制备成盖伦制剂施用形式。
[0088] 根据本发明，式IA或IB化合物及其可药用盐可用于控制或预防基于腺苷受体拮抗活性的疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、神经保护、精神分裂症、焦虑、疼痛、呼吸缺陷、抑郁症、ADHD、药瘾(例如苯丙胺、可卡因、类鸦片、乙醇、尼古丁、大麻脂类的药瘾)，或者用于治疗哮喘、过敏反应、缺氧、局部缺血、癫痫发作、精神活性物质滥用，或者用作镇静剂、肌松剂、抗精神病药、抗癫痫药、抗惊厥药以及冠状动脉病和心力衰竭的心脏保护剂。
[0089] 本发明最优选的适应证是包括中枢神经系统障碍的那些适应症，例如治疗或预防帕金森病、神经保护或者某些抑郁障碍。
[0090] 剂量可以在宽范围内变化，并且当然将根据每种具体情况中个体的需要进行调节。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可以从每天约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐不等。日剂量可以以单个剂量或以多个分剂量施用，另外，在适合的情况下也可以超出上述上限。
[0091] 片剂(湿法制粒)
[0092] 项目 成分 mg/片
[0093] 5mg 25mg 100mg 500mg
[0094] 1 式I化合物 5 25 100 500
[0095] 2 无水乳糖DTG 125 105 30 150
[0096] 3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
[0098] 5 硬脂酸镁 1 1 1 1
[0099] 总计 167 167 167 831
[0100] 制备方法
[0101] 1.将项目1、2、3和4混合并用纯化水制粒。
[0102] 2.在50℃下干燥颗粒。
[0104] 4.加入项目5并混合3分钟；在适合的压片机上压片。
[0105] 胶囊剂
[0106] 项目 成分 mg/胶囊
[0107] 5mg 25mg 100mg 500mg
[0108] 1 式I化合物 5 25 100 500
[0109] 2 含水乳糖 159 123 148 ——
[0110] 3 米淀粉 25 35 40 70
[0111] 4 滑石粉 10 15 10 25
[0112] 5 硬脂酸镁 1 2 2 5
[0113] 总计 200 200 300 600
[0114] 制备方法
[0115] 1.将项目1、2和3在适合的混合机中混合30分钟。
[0116] 2.加入项目4和5并混合3分钟。
[0117] 3.填充入适合的胶囊。
[0118] 以下制备方法和实施例用来说明本发明但并不旨在限制其范围。
[0119] 实施例1
[0120] 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0121] 在-70℃下，向4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺(220mg，0.83mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入叔丁基锂溶液(1.1mL的1.5M戊烷溶液，相当于1.65mmol)并且将形成的混悬液缓慢温至约-30℃。此时，加入2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯(252mg，0.83mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)处理，然后用乙酸乙酯(20mL)处理并且收集形成的沉淀。分离两相并且将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用水萃取两次，用硫酸镁干燥并且蒸干，得到另一批粗产物。经快速硅胶色谱(洗脱液：含有30％乙酸乙酯的三氯甲烷)得到标题化合物，为白色固体(31％产+
率)。MS：m/e＝475(M+H)，mp 176-178℃。
率)。MS：m/e＝475(M+H)，mp 176-178℃。
[0122] 根据实施例1的通用方法制备实施例2至7的化合物。
[0123] 实施例2
[0124] 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0125] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为类白色固体(49％产率)。MS：m/e＝+431(M+H)，mp 229-231℃。
[0126] 实施例3
[0127] 3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0128] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为类白色固体(21％产率)。MS：m/e＝+
473(M+H)，mp 244-246℃。
473(M+H)，mp 244-246℃。
[0129] 实施例4
[0130] 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0131] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为类白色固体(76％产率)。MS：m/e＝+457(M+H)，mp 255℃。
[0132] 实施例5
[0133] 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0134] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，获得标题化合物，为白色固体(13％产率)。MS：m/e＝+457(M+H)，mp 190-192℃。
[0135] 实施例6
[0136] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0137] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为白色晶体(54％产率)。MS：m/e＝+
431(M+H)，mp 203-205℃。
431(M+H)，mp 203-205℃。
[0138] 实施例7
[0139] 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0140] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为白色晶体(42％产率)。MS：m/e＝+
473(M+H)，mp 204-207℃。
473(M+H)，mp 204-207℃。
[0141] 实施例8
[0142] 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0143] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡+唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为浅黄色晶体(43％产率)。MS：m/e＝418(M+H)，mp
191-193℃。
191-193℃。
[0144] 实施例9
[0145] 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸(4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基)-酰胺
[0146] 应用4-甲氧基-7-吗啉-4-基-苯并噻唑-2-基胺和2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯，获得标题化合物，为白色晶体(48％产率)。MS：m/e＝+
418(M+H)，mp 242-245℃。
418(M+H)，mp 242-245℃。
[0147] 中间体：
[0148] 实施例10
[0149]
[0150] 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯
[0151] 在0℃、氩气下，向1-{2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-1H-吡唑-4-羧酸(467mg，1.54mmol)和苯酚(145mg，1.54mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(94mg，0.77mmol)和溴代-三吡咯烷六氟磷酸鏻(790mg，0.70mmol)的二甲基甲酰胺(8mL)溶液，然后加入三乙胺(0.65mL，4.6mmol)。在环境温度下48小时后，将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(25mL)处理并且用乙酸乙酯萃取3次(每次25mL)。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且蒸干。快速色谱(硅胶，洗脱液：含有4％甲醇的二氯甲+
烷)得到标题化合物，为无色油状物(55％产率)。MSm/e＝304(M+H)。
烷)得到标题化合物，为无色油状物(55％产率)。MSm/e＝304(M+H)。
[0152] 根据实施例10的通用方法制备实施例11至16的化合物。
[0153] 实施例11
[0154]
[0155] 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯
[0156] 应用2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到标题化合物，为浅棕色蜡状物(43％产率)。MS：m/e＝260(M+H+)。
[0157] 实施例12
[0158]
[0159] 3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯
[0160] 应用3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到标题化合物，为无色蜡+状物(40％产率)。MS：m/e＝302(M+H)。
[0161] 实施例13
[0162]
[0163] 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯
[0164] 应用3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到标题化合物，为棕色+油状物(22％产率)。MS：m/e＝286(M+H)。
[0165] 实施例14
[0166]
[0167] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯
[0168] 应用1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物，为无色液体+(56％产率)。MS：m/e＝260(M+H)。
[0169] 实施例15
[0170]
[0171] 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯
[0172] 应用1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物，为白色固体+(33％产率)。MS：m/e＝302(M+H)，mp 73-76℃。
[0173] 实施例16
[0174]
[0175] 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸苯基酯
[0176] 应用1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物，为无色油状物(55％产率)。MS：m/e＝247(M-H+)。
[0177] 实施例17
[0178]
[0179] 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸苯基酯
[0180] 应用2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸，得到标题化合物，为浅黄色固体+(39％产率)。MS：m/e＝247(M-H)，mp 54-58℃。
[0181] 实施例18
[0182]
[0183] 2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯盐酸盐
[0184] 通过应用过量的盐酸醚溶液将2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(250mg，1.5mmol)的乙酸乙酯/甲醇(6mL，1∶1)溶液转化为盐酸盐。蒸发之后，将浅棕色残留物用亚硫酰氯(1.1mL，15mmol)处理并且搅拌0.5小时。蒸发之后，得到标题化合物，+为棕色固体(100％产率)。MS：m/e＝189(M+H)，mp 106-108℃。
[0185] 实施例19
[0186]
[0187] 2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
[0188] 在密封容器中，将3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(4.0g，29mmol)和低聚甲醛(18g，相当于570mmol)的甲醇(40mL)混悬液加热至135℃达60小时。冷却至环境温度后，将溶液蒸干。快速色谱(硅胶，洗脱液：含有5％甲醇的二氯甲烷)得到标题化合物，为白+色晶体(56％产率)。MS：m/e＝171(M+H)，mp 145-147℃。
[0189] 实施例20
[0190]
[0191] 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
[0192] 将2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(250mg，1.5mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液连续用氢化钠(71mg，60％分散于矿物油中，1.8mmol)处理并且0.5小时后用硫酸二甲酯(0.17mL，1.8mmol)处理。在环境温度下1小时后，在真空下除去挥发组分，将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)并且分离两相。将水相用乙酸乙酯(每次20mL)萃取两次并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸干。快速色谱(硅胶，洗脱液：含有+
4％甲醇的二氯甲烷)得到标题化合物，为白色晶体(42％产率)。MS：m/e＝185(M+H)，mp
74-77℃。
4％甲醇的二氯甲烷)得到标题化合物，为白色晶体(42％产率)。MS：m/e＝185(M+H)，mp
74-77℃。
[0193] 实施例21
[0194]
[0195] 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
[0196] 将2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯盐酸盐(224mg，1mmol)溶于吡咯烷(2.3mL，28mmol)中并且在环境温度下搅拌45min，得到标题化合物，为浅黄色油状物。蒸干后，将残留物溶于乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液(20mL)中并且使两相分离。将水相用乙酸乙酯(每次20mL)萃取两次并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸干。快速色谱(硅胶，洗脱液：二氯甲烷∶甲醇19∶1)得到标题化合物，为浅黄色油状物(61％产率)。MS：m/e+＝224(M+H)。
[0197] 根据实施例21的通用方法制备实施例22至24的化合物。
[0198] 实施例22
[0199]
[0200] 3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
[0201] 应用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯盐酸盐和吗啉，得到标题化合物，+为浅棕色固体(＞98％产率)。MS：m/e＝240(M+H)。
[0202] 实施例23
[0203]
[0204] 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯[0205] 应用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯盐酸盐和(2-甲氧基-乙基)-甲+基-胺，得到标题化合物，为浅棕色粘稠油状物(92％产率)。MS：m/e＝242(M+H)。
[0206] 实施例24
[0207]
[0208] 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯
[0209] 应用2-氯甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯盐酸盐和二甲基胺(33％乙醇溶+液)，得到标题化合物，为棕色粘稠油状物(85％产率)。MS：m/e＝198(M+H)。
[0210] 实施例25
[0211]
[0212] 2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸
[0213] 将2-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯(380mg，1.58mmol)溶于甲醇(4.5mL)中并用水(0.39mL)和一水合氢氧化锂(80mg，
1.89mmol)处理并且在环境温度下搅拌18小时。在0℃下用1N盐酸将反应混合物小心酸化并蒸干。得到氯化锂和标题化合物的混合物并且无需进一步纯化而可以使用。其为浅棕+
色固体(1H-NMR鉴定＞98％产率)。MS：m/e＝226(M-H)。
1.89mmol)处理并且在环境温度下搅拌18小时。在0℃下用1N盐酸将反应混合物小心酸化并蒸干。得到氯化锂和标题化合物的混合物并且无需进一步纯化而可以使用。其为浅棕+
色固体(1H-NMR鉴定＞98％产率)。MS：m/e＝226(M-H)。
[0214] 根据实施例25的通用方法制备实施例26至28的化合物。
[0215] 实施例26
[0216]
[0217] 2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸
[0218] 应用2-二甲基氨基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到标题化合物，为浅+棕色固体(1H-NMR鉴定＞98％产率)。MS：m/e＝182(M-H)。
[0219] 实施例27
[0220]
[0221] 3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸
[0222] 应用3-甲基-2-吡咯烷-1-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到标题化合物，为棕色蜡状物(1H-NMR鉴定＞98％产率)。MS：m/e＝208(M-H+)。
[0223] 实施例28
[0224]
[0225] 3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸
[0226] 应用3-甲基-2-吗啉-4-基甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到标题化合物，为浅+棕色固体(1H-NMR鉴定＞98％产率)。MS：m/e＝224(M-H)。
[0227] 实施例29
[0228]
[0229] 2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸
[0230] 应用2-甲氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-羧酸甲酯，得到标题化合物，为棕色固体并且无需进一步鉴定而可以使用。
[0231] 实施例30
[0232]
[0233] 1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0234] 将1H-吡唑-4-羧酸(300mg，2.1mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉(822mg，4.3mmol)和碳酸钾(1.2g，8.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(12mL)中并且在75℃下搅拌6.5小时。在环境温度下再静置18小时后，将反应混合物用水(25mL)处理并且用乙酸乙酯(每次25mL)萃取4次。将合并的有机层用水萃取4次，用硫酸镁干燥并且在真空下蒸干。快速色谱(硅胶，洗脱液：含有4％甲醇的二氯甲烷)得到标题化合物，为无色液体(70％产率)。MS：m/e＝254(M+H+)。
[0235] 根据实施例30的通用方法制备实施例31至32的化合物。
[0236] 实施例31
[0237]
[0238] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0239] 应用1H-吡唑-4-羧酸和(2-氯-乙基)-二甲基-胺，得到标题化合物，为无色+液体(72％产率)。MS：m/e＝212(M+H)。
[0240] 实施例32
[0241]
[0242] 1-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0243] 应用1H-吡唑-4-羧酸和1-(2-氯-乙基)-吡咯烷，得到标题化合物，为浅棕色+油状物(65％产率)。MS：m/e＝238(M+H)。
[0244] 实施例33
[0245]
[0246] 1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
[0247] 应用1H-吡唑-4-羧酸和2-溴乙基甲基醚，得到标题化合物，为无色油状物(67％+产率)。MS：m/e＝199(M+H)。
[0248] 实施例34
[0249]
[0250] 1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-羧酸
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