杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁
阅读：1026发布：2021-02-16
专利汇可以提供杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其中R1，R2和R3如本文中所述。根据本发明的化合物作为V1a受体调节剂，并且尤其作为V1a受体拮抗剂，它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作在痛经，男性或女性性功能障碍， 高血压 ，慢性心 力 衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑， 抑郁症 ， 强迫症 ， 自闭症 谱系障碍 ， 精神分裂症 和攻击行为的病症中外周和中枢地起作用的 治疗 剂。，下面是杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
viii)-S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Ri和Rii与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
r是1，2或3，
Riii和Riv各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Riii和Riv与它们所连接的氮-起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中
s是1，2或3，
Rv和Rvi各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
2
R 是卤素；
3
R 是5元杂芳基，其是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由下列各项组成的组：卤素，C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基，其中
n＝1，2或3；
并且彼此相邻的两个R*可以形成包含4，5，6或7个C的环；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，
其中
R1选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
ix)-S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
q是0或1，
Ri和Rii各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Ri和Rii与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
r是1，2或3，
Riii和Riv各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Riii和Riv与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
v v vi
ix)-C(O)(CH2)s-NRRR ，其中
s是1，2或3，
v vi v vi
R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者R 和R 与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
2
R 是卤素；
3
R 是5元杂芳基，其是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由下列各项组成的组：卤素，C1-6-烷基和卤素-C1-6-烷基，其中
n＝1-2；
并且彼此相邻的两个R*可以形成包含4，5，6或7个C的环；
或其药用盐。
1
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素和C1-6-烷氧基，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1至2个OH取代的，
v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的；
vi)未取代的环烷基，
i ii
vii)-S(O)2-(CH2)q-NRR ，其中q是0并且
i ii
R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，
iii iv
viii)-(CH2)r-NR R ，其中r是2，并且
iii iv
R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，以及
v vi
ix)-C(O)(CH2)s-NRR ，其中s是1，并且
v vi
R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组。
1
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：H，甲基，乙基，异丙基，2，2-二氟-乙基，2-甲氧基-乙基，2-甲基氨基-乙基，乙酰基，2-二甲基氨基-乙酰基，2-羟基-乙酰基，Boc，环丁基，环戊基，二甲基氨磺酰基和甲磺酰基。
1
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：
i)H，
ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1至2个卤素取代，
iii)-S(O)2-C1-6-烷基，
iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1至2个OH取代的，和v)未取代的环烷基。
1
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：H，甲基，2，
2-二氟-乙基，环丁基，乙酰基和甲磺酰基。
2
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中R 是氯。
3
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：
i)[1，2，4] 二唑基，
ii)[1，3，4] 二唑基，
iii) 唑基，
iv)噻唑基，
v)[1，2，4]噻二唑基，
vi)异 唑基，和
vii)1H-吡唑基；
上述各项各自是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组，其中n＝1，2或3，或者彼此相邻的两个R*与它们所连接的原子一起形成包含6个C的环。
3
9.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：
i)[1，2，4] 二唑基，
ii)[1，3，4] 二唑基，
iii) 唑基，
iv)噻唑基，
v)[1，2，4]噻二唑基，和
vi)异 唑基，
上述各项各自是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组，其中n＝1-2并且彼此相邻的两个R*可以与它们所连接的原子一起形成包含6个C的环。
3
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：
唑-2-基，1H-吡唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，3，4，5-三甲基-1H-吡唑-1-基，3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基，4，5-双(羟甲基)异 唑-3-基，4，5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异唑-3-基，4-氟-5-甲基-异 唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，
5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑，5-氯-4-甲基噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异唑-3-基，5-甲基- 唑-2-基， 唑-2-基和噻唑-2-基。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：2-甲基-噻唑-4-基，3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6，
7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基，4，5-二甲基-异唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4-氟-5-甲基-异唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基， 唑-2-基，噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基，
5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异 唑-3-基和5-甲基- 唑-2-基。
3
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：[1，2，
4] 二唑基，异 唑基，[1，2，4]噻二唑基， 唑基和噻唑基，上述各项各自是未取代的或被(R*)n取代的，每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
3
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：5-乙基-异 唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-异 唑-3-基，5-甲基-[1，
2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基 唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基-唑-2-基和4-氟-5-甲基-异 唑-3-基。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺，
反式-1-[4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氟-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺，
反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺，
反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氟-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，以及
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
或其药用盐。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，
10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，
6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
17.一种用于制备根据权利要求1-16中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物
与式III的化合物反应，
1 2 3
以得到式I化合物，其中R，R 和R 如权利要求1中定义。
18.一种式I化合物，其可通过根据权利要求17所述的方法获得。
19.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物，其用作治疗活性物质。
20.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物，其用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的式I化合物。
22.根据权利要求1-16的药物组合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
23.根据权利要求1-16中任一项的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
24.一种用于治疗性和/或预防性治疗下列疾病的方法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为，所述方法包括向人或动物给药根据权利要求1-16中任一项的化合物。
25.如上所述的发明。
杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁
[0001] 发明背景
[0003] 已知有三种血管升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其中它调节水再吸收和介导血管升压素的抗利尿作用(Robben等(2006)。Am J Physiol Renal Physiol.291，F257-70，″Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor andaquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus″)。因此，在V2受体处具有活性的化合物可以导致对血液体内稳态的副作用。
[0004] 催产素受体涉及血管升压素受体家族并介导神经激素催产素在脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann(2008)。JNeuroendocrinol.20，858-65，″Brain oxytocin：a key regulator of emotionaland social behaviors in both females and males″)。中枢催产素受体拮抗作用因此可能导致致焦虑作用，这被认为是不期望的副作用。
[0005] 在脑中，血管升压素作为神经调质并且在应激期间在扁桃体中升高(Ebner等(2002)。Eur J Neurosci.15，384-8.， ″ Forced swimming triggersvasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies inrats″)。已知的是，应激性生活事件可以引发重症抑郁和焦虑(Kendler等(2003)。Arch Gen Psychiatry.60，789-96，″Life Event Dimensions of Loss，Humiliation，Entrapment，and Danger in the Prediction of Onsets of MajorDepression and Generalized Anxiety″)以及这二者具有非常高的复合病变，其中焦虑经常在重症抑郁之前(Regier等(1998)。Br J Psychiatry Suppl.24-8，″Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood andaddictive disorders″)。V1a受体广泛地表达于脑中并且尤其是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，它们在调节焦虑中起重要作用。事实上，V1a破坏小鼠显示出在十字迷宫、开放场地和亮暗箱中的焦虑行为减少(Bielsky等(2004)。Neuropsychopharmacology.29，483-93，″Profoundimpairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior invasopressin V1a receptor knockout mice″)。利用在隔膜中的反义寡核苷酸注射下调V1a受体也引起焦虑行为 减少(Landgraf等(1995)。Regul Pept.59，229-39.，″V1vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-relatedbehavior in rats″)。血管升压素或V1a受体也涉及其他神经心理疾病：遗传研究最近将人V1a受体的启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yirmiya等(2006)。11，488-94，″Association between the argininevasopressin 1a receptor(AVPR1a)gene and autism in a family-based study：mediation by socialization skills″)，血管升压素的鼻内给药表明影响人类雄性的攻击性(Thompson等(2004)。Psychoneuroendocrinology.29，35-48，″The effects of vasopressin on human facial responses related to socialcommunication″)，并且发现血管升压素水平在精神分裂症患者(Raskind等(1987)。Biol Psychiatry.22，
453-62， ″ Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992)。Arch Gen
Psychiatry.49，9-20， ″ Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder″)中升高。
453-62， ″ Antipsychotic drugs and plasmavasopressin in normals and acute schizophrenic patients″)和患有强迫症的患者(Altemus等(1992)。Arch Gen
Psychiatry.49，9-20， ″ Abnormalities in theregulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion inobsessive-compulsive disorder″)中升高。
[0006] V1a受体还通过在孤束核中中枢地调节血压和心率而在脑中介导血管升压素的心血管作用(Michelini和Morris(1999)。Ann N Y Acad Sci.897，198-211，″Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses toexercise″)。在外周中，它诱导血管平滑肌的收缩并且V1a受体的慢性抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven等(2002)。Eur JPharmacol.449，135-41，″Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats″)。因此，预期具有改善的通过血脑屏障渗透的V1a拮抗剂具有优势。
[0007] 血管升压素V1a受体拮抗剂显示在临床中有效减轻痛经(Brouard等(2000)。Bjog.107，614-9， ″ Effect of SR49059，an orally active V1avasopressin receptor antagonist，in the prevention of dysmenorrhea″)。V1a受体拮抗作用也已涉及治疗女性性功能障碍(Aughton等(2008)。Br JPharmacol.doi：10.1038/bjp.2008.253， ″ Pharmacological profiling ofneuropeptides on rabbit
vaginal wall and vaginal artery smooth muscle invitro″)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008)。Br J Pharmacol.155，118-26，″Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues aremediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors″)。
发明领域
vaginal wall and vaginal artery smooth muscle invitro″)。在最近的研究中，表明V1a受体拮抗剂在勃起功能障碍和早泄中具有治疗作用(Gupta等(2008)。Br J Pharmacol.155，118-26，″Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues aremediated by vasopressin V(1A)receptors and not oxytocin receptors″)。
发明领域
[0008] 本发明涉及杂芳基-环己基-四氮杂苯并[e]薁，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂；涉及它们的制备，包含它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供式I的化合物，所述化合物用于在以下病症中外周和中枢地起作用：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
[0011] 尤其是，本发明涉及式I的化合物
[0012]
[0013] 其中R1，R2和R3如本文中所述。
[0014] 发明详述
[0015] 本发明提供这样的化合物，其作为V1a受体调节剂，并且尤其是作为V1a受体拮抗剂。本发明的进一步目的是提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期该选择性提供对引起如上讨论的不希望的脱靶相关副作用的低可能性。
[0016] 这样的V1a拮抗剂用作在以下症状中外周和中枢地起作用的治疗剂：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。关于本发明的具体适应症是治疗焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
[0017] V1a活性可以如实验部分所述进行检测。
[0019] 如本文中使用的，术语″C1-6烷基″，单独或与其他基团组合，代表直链烃基或具有单个或多个分支的支链烃基，其中烷基包含1至6个碳原子，例如甲基(Me)，乙基(Et)，丙基，异丙基(i-丙基)，正丁基，异丁基(iso-丁基)，2-丁基(sec-丁基)，叔丁基(tert-丁基)等。特别的烷基是具有1至4个碳原子的基团。更特别的是甲基，乙基和异丙基。
[0020] 术语“C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，表示基团-O-R’，其中R’是如上定义的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，叔丁氧基等。特别的烷氧基是具有1至4个碳原子的基团。更特别是甲氧基。
[0021] 术语“芳基”，单独或与其他基团组合，是指含有6至14个，特别是6至10个碳原子并且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳族的多个稠合环的芳族碳环基团。实例包括苯基(Ph)，苄基，萘基，联苯基，蒽基，1H-1-氮茚基(azalenyl)或茚满基。特别是苯基。
[0022] 术语″杂芳基″，单独或与其他基团组合，是指具有5至6元环并且含有1，2或3个杂原子的环状芳基，该基团中至少一个杂环是芳族的。术语″5元杂芳基″是指具有单个5元环并且包含1，2或3个独立地选自O、S和N的杂原子的芳基。特别的单个5元环具有2个N和1个O，2个N和1个S，2个N，1个S和1个N，或1个O和1个N。″5元杂芳基″的实例包括噻唑基，异 唑基，异噻唑基， 二唑基，噻二唑基，1H-吡唑-1-基等。特别是噻唑-4-基，[1，2，4] 二唑-5-基，[1，2，4]噻二唑-5-基，异 唑-3-基， 唑-2-基，噻唑-2-基，[1，2，4] 二唑-3-基，[1，2，4]噻二唑-3-基和[1，3，4] 二唑-2-基。具体的″5元杂芳基″经由碳原子连接至环己基部分。
[0023] ″5元杂芳基″，单独或与其他基团组合，被一起形成“包含4，5，6或7个C的环”*的两个相邻R 取代，是指具有5元芳环并且包含1，2或3个独立地选自O、S和N，特别是选自O和N的杂原子的芳基，以及具有4，5，6或7个C原子，特别是6个C原子的稠合非芳族环。实例包括4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑基，5，
6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑等。特别是4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基和4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基。
6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑等。特别是4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基和4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基。
[0024] 术语“环烷基”是指3至8元碳环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。特别是具有3，4，5或6元碳环的环烷基。实例包括环丁基和环戊基。
[0025] 术语“氰基”，单独或与其他基团组合，表示基团-CN。
[0026] 术语“羟基”，单独或与其他基团组合，表示基团-OH。
[0027] 术语“Boc”(“BOC”，“boc”)，单独或与其他基团组合，表示基团-C(＝O)O(CH3)3。
[0028] 术语″卤素″，单独或与其他基团组合，表示氯(Cl)，碘(I)，氟(F)和溴(Br)。具体的卤素是F和Cl。特别是Cl。
[0029] 术语“卤素-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基，特别是“氟-C1-6烷基”，例如以下基团：CF3，CHF2，CH2F，CH2CF3，CH2CH2CF3，CF2CHF2等。
[0030] 术语“羟基-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基，例如以下基团：羟甲基-，2-羟乙基-，2-羟基-1-甲基-乙基-或2-羟丙基-等。
[0031] 术语“氰基-C1-6烷基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个氰基取代的C1-6烷基，例如以下基团：氰基甲基-，2-氰基乙基-，2-氰基-1-甲基-乙基-或2-氰基丙基-，等等。
[0032] 术语“卤素-C1-6烷氧基”，单独或与其他基团组合，是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基，特别是氟-C1-6烷氧基，例如以下基团：F-CH2-O-。
[0033] 当指出取代基的数量时，术语“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能数量的取代，即一个氢的替代直至所有氢被取代基替代。由此，一个、两个或三个取代基是特别的。甚至更特别是一个或两个取代基或一个取代基。
[0034] 术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
[0035] 术语″药物组合物″涵盖包含预定量或比例的规定成分的产品，以及直接或间接由规定量的规定成分组合导致的任何产品。优选地它涵盖包含一种或多种活性成分和任选载体(包括惰性成分)的产品，以及直接或间接由任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集、或者由一种或多种成分的解离或由一种或多种成分的其他类型反应或相互作用导致的任何产品。
[0036] 术语“抑制剂”表示这样的化合物，其竞争、减少或阻止特定配体和特定受体的结合，或者其减少或防止特定蛋白的功能的抑制。
[0037] 术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示对于体外获得生物学过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。IC50值可以用对数转换为pIC50值(-log IC50)，其中较高值指示指数规律的更大效能。IC50值不是一个绝对值，而是依赖于采用的实验条件例如浓度。IC50值可以利用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)表示特定抑制剂与受体的绝对结合亲和性。它利用竞争结合测定来测量并且等于其中如果没有竞争性配体(例如放射配体)存在下特定抑制剂占据50％的受体时的浓度。Ki值可以用对数转化为pKi值(-log Ki)，其中较高的值指示指数规律的更大效能。
[0038] “治疗有效量”是指，当对受试者给药以用于治疗疾病状态时，足以实现对于该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据以下各项变化：化合物，被治疗的疾病状态，严重度或被治疗的疾病，受试者的年龄和相对健康，给药的途径和形式，参与医学或兽医学实践者的判断，以及其他因素。
[0039] 当提及变量时，术语“如本文所定义”和“如本文所描述”通过引用并入该变量的宽泛定义以及如果有任何的话，优选的，更优选的和最优选的定义。
[0040] 当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”是指在适当条件下添加或混合两种以上的试剂以产生指定和/或期望的产物。应当理解，产生指定和/或期望产物的反应可能不一定直接由最初添加的两种试剂的组合导致，即可能存在在混合物中产生的一种或多种中间体，其最终导致形成指定和/或期望的产物。
[0041] 术语“芳 族 的”表示 如 文 献，尤 其 是在 IUPAC-Compendium ofChemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell ScientificPublications，Oxford(1997)中定义的芳香性的常规概念。
[0043] 术语″药用盐″是指适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变应性反应等的盐。与无机和有机酸相配的盐的实例是但不限于盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐等。特别是盐酸盐和甲酸盐。具体是盐酸盐。
[0044] 术语“离去基团”表示在合成有机化学中常规与其相关的含义的基团，即在取代反应条件下可替代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，烷基-或芳基磺酰基氧基(arylenesulfonyloxy)，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，甲硫基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙基氧基，和酰氧基。
[0045] 下表列出了本文件中使用的缩写。
[0046] (BOC)2O 焦碳酸二叔丁酯
[0047] (COCl)2 草酰(二)氯
[0048] AcOH 乙酸
[0049] CH2Cl2 二氯甲烷
[0050] ((CH3)3CCO)2O 三甲基乙酸酐
[0051] CuCl 氯化亚铜(I)
[0052] 戴维-马丁高碘 1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
[0053] 烷
[0054] DMF 二甲基甲酰胺
[0055] DMAP 4-(二甲氨基)-吡啶
[0056] DMSO 二甲亚砜
[0058] EDTA 乙二胺四乙酸
[0059] EtN3 三乙胺
[0060] EtOAc 乙酸乙酯
[0061] EtOH 乙醇
[0062] 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲 六氟磷[0063] HATU
[0064] 酸盐
[0065] HEPES 2-(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸
[0066] HF-吡啶 吡啶氢氟酸盐
[0067] H2O 水
[0068] H2SO4 硫酸
[0069] HPLC 高效液相色谱
[0070] KHF2 二氟氢钾
[0071] K3PO4 磷酸钾
[0073] 拉韦松试剂 硫化物
[0074] MeOH 甲醇
[0075] MS 质谱
[0076] Na2CO3 碳酸钠
[0077] NaNO2 亚硝酸钠
[0078] NaOEt 乙醇钠
[0079] NaOH 氢氧化钠
[0080] n-BuOH 正丁醇
[0081] NCS N-氯代琥珀酰亚胺
[0082] NMR 核磁共振
[0083] PdCl2 二氯化钯
[0084] Pd(OAc)2 乙酸钯
[0085] Pd(PPh)3 四(三苯基膦)合钯(0)
[0086] POCl3 磷酰氯
[0087] PtO2 氧化铂
[0088] p-TsOH 对甲苯磺酸
[0089] (PPh)3 三苯基膦
[0090] RNA 核糖核酸
[0091] RP-HPLC 反相高效液相色谱
[0092] RT 室温
[0093] RT-PCR 反转录-多聚酶链式反应
[0094] 1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮 双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸
[0095] Selectfluor 盐)
[0096] SOCl2 亚硫酰二氯
[0097] t-BuOK 叔丁醇钾
[0098] THF 四氢呋喃
[0099] Tris 三(羟基甲基)-氨基甲烷
[0100] ZnBr2 溴化锌
[0101] 表1：缩写
[0102] 本发明还提供药物组合物、使用前述化合物的方法、以及制备前述化合物的方法。
[0103] 尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在没有偏离本发明的真实精神和范围的情况下可以进行各种变化并且可以进行等同替代。另外，可以进行许多更改以使特定情形、材料、物质的组成、过程、一个或多个工艺步骤适合本发明的目的精神和范围。所有这样的更改意为在所附权利要求的范围内。所有单独的实施方案可以进行组合。
[0104] 式I的化合物可以包含不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括单个立体异构体中的每一种及其混合物，即它们的单个光学异构体及其混合物。另外的不对称中心可以依据分子上的不同取代基的性质而存在。每一个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且意在所有的以混合物和作为纯的或部分纯化化合物的可能光学异构体和非对映异构体都包括在本发明中。本发明意在涵盖这些化合物的所有这样的异构形式。这些非对映异构体的独立合成或它们的色谱分离可以如本领域已知的通过本文中公开的方法的恰当变形而实现。它们的绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体(如果需要，其用包含已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化)的X-射线晶体学确定。如果期望，可以将化合物的外消旋混合物分离以便分离单个对映异构体。所述分离可以通过本领域熟知的方法实施，如化合物的外消旋混合物与对映异构体纯的化合物偶联而形成非对映异构体混合物，接着通过标准方法如分级结晶或色谱法来分离单个非对映异构体。
[0105] 这尤其应用于式I化合物的芳基-头基(HG)，即
[0106]
[0107] 其中至少碳原子1和4是不对称碳原子并且R3可以进一步包含不对称碳原子。应理解，本发明包括头基的所有单个立体异构体及其混合物。
[0108] 尤其，这些头基HG是
[0109]
[0110] 更特别的HG是反式的。
[0111] 还应理解，如本文中描述的本发明的所有实施方案可以彼此进行组合。
[0112] 详细地，本发明涉及式I的化合物
[0113]
[0114] 其中
[0115] R1选自由下列各项组成的组：
[0116] i)H，
[0117] ii)-C1-6-烷基，是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0118] iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0119] iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0120] v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
[0121] vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
[0122] vii)-S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
[0123] q是0或1，
[0124] Ri和Rii各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Ri和Rii与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
[0125] viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
[0126] r是1，2或3，
[0127] Riii和Riv各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Riii和Riv与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
[0128] ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中
[0129] s是1，2或3，
[0130] Rv和Rvi各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
[0131] R2是卤素；
[0132] R3是5元杂芳基，其是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由下列各项组成的组：卤素，C1-6-烷基，卤素-C1-6-烷基和羟基-C1-6-烷基，其中
[0133] n＝1，2或3；
[0134] 并且彼此相邻的两个R*可以形成包含4，5，6或7个C的环；
[0135] 或其药用盐。
[0136] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是甲基并且R2是氯。
[0137] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是H并且R2是氯。
[0138] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是Boc并且R2是氯。
[0139] 本发明的某一实施方案是式I的化合物，
[0140]
[0141] 其中
[0142] R1选自由下列各项组成的组：
[0143] i)H，
[0144] ii)-C1-6-烷基，是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0145] iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0146] iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基，
[0147] v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基和C1-6-烷氧基；
[0148] vi)环烷基，其是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：OH，卤素，氰基，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
[0149] vii)-S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中
[0150] q是0或1，
[0151] Ri和Rii各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Ri和Rii与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，
[0152] viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中
[0153] r是1，2或3，
[0154] Riii和Riv各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Riii和Riv与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基，和
[0155] ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中
[0156] s是1，2或3，
[0157] Rv和Rvi各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，或者Rv和Rvi与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个各自选自N、O和S的杂原子的3至7元杂环基，并且该杂环基是未取代的或被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：氧代，卤素，C1-6-烷基和C1-6-烷氧基；
[0158] R2是卤素；
[0159] R3是5元杂芳基，其是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由下列各项组成的组：卤素，C1-6-烷基和卤素-C1-6-烷基，其中
[0160] n＝1-2；
[0161] 并且彼此相邻的两个R*可以形成包含4，5，6或7个C的环；
[0162] 或其药用盐。
[0163] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
[0164] i)H，
[0165] ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1至2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素和C1-6-烷氧基，
[0166] iii)-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的，
[0167] iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1至2个OH取代的，[0168] v)-C(O)O-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的；
[0169] vi)未取代的环烷基，
[0170] vii)-S(O)2-(CH2)q-NRiRii，其中q是0，并且
[0171] Ri和Rii各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，
[0172] viii)-(CH2)r-NRiiiRiv，其中r是2，并且
[0173] Riii和Riv各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，并且
[0174] ix)-C(O)(CH2)s-NRvRvi，其中s是1，并且
[0175] Rv和Rvi各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组。
[0176] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，乙基，异丙基，2，2-二氟-乙基，2-甲氧基-乙基，2-甲基氨基-乙基，乙酰基，2-二甲基氨基-乙酰基，2-羟基-乙酰基，Boc，环丁基，环戊基，二甲基氨磺酰基和甲磺酰基。
[0177] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
[0178] i)H，
[0179] ii)-C1-6-烷基，其是未取代的或被1至2个卤素取代，
[0180] iii)-S(O)2-C1-6-烷基，
[0181] iv)-C(O)-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基是未取代的或被1至2个OH取代的，以及[0182] v)未取代的环烷基。
[0183] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：H，甲基，2，2-二氟-乙基，环丁基，乙酰基和甲磺酰基。
[0184] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是H。
[0185] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-C1-6-烷基。
[0186] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是甲基。
[0187] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是乙基。
[0188] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是异丙基。
[0189] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是被1至2个卤素取代的-C1-6-烷基。
[0190] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是2，2-二氟-乙基。
[0191] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是被1至2个C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基。
[0192] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是2-甲氧基-乙基。
[0193] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-S(O)2-C1-6-烷基。
[0194] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是甲磺酰基。
[0195] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-C(O)-C1-6-烷基。
[0196] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是乙酰基。
[0197] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是被1至2个OH取代的-C(O)-C1-6-烷基。
[0198] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是2-羟基-乙酰基。
[0199] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-C(O)O-C1-6-烷基。
[0200] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是Boc。
[0201] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是未取代的环烷基。
[0202] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是环丁基。
[0203] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是环戊基。
[0204] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-S(O)2-(CH2)i ii i iiq-NRR ，其中q是0并且R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组，
[0205] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是二甲基氨磺酰基。
[0206] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-(CH2)r-NRiiiRiv，其iii iv中r是2，并且R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组。
[0207] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是2-甲基氨基-乙基。
[0208] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是-C(O)(CH2)v vi v vis-NRR ，其中s是1，并且R 和R 各自独立地选自由H和C1-6-烷基组成的组。
[0209] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R1是2-二甲基氨基-乙酰基。
[0210] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R2是氯或氟。
[0211] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R2是氯。
[0212] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R2是氟。
[0213] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
[0214] i)[1，2，4] 二唑基，
[0215] ii)[1，3，4] 二唑基，
[0216] iii) 唑基，
[0217] iv)噻唑基，
[0218] v)[1，2，4]噻二唑基，
[0219] vi)异 唑基，和
[0220] vii)1H-吡唑基；
[0221] 上述各项是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成*的组，其中n＝1，2或3，或彼此相邻的两个R 与它们所连接的原子一起形成包含6个C的环。
[0222] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：
[0223] i)[1，2，4] 二唑基，
[0224] ii)[1，3，4] 二唑基，
[0225] iii) 唑基，
[0226] iv)噻唑基，
[0227] v)[1，2，4]噻二唑基，和
[0228] vi)异 唑基，
[0229] 上述各项是未取代的或被(R*)n取代，每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成*的组，其中n＝1-2并且彼此相邻的两个R 与它们所连接的原子一起形成包含6个C的环。
[0230] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：唑-2-基，1H-吡唑-1-基，2-甲基-噻唑-4-基，3，4，5-三甲基-1H-吡唑-1-基，3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基，4，5-双(羟甲基)异 唑-3-基，4，
5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4-氟-5-甲基-异 唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻
唑-2-基，5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑，5-氯-4-甲基噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，
4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，
2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异 唑-3-基，5-甲基- 唑-2-基， 唑-2-基和噻唑-2-基。
3
5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基，4，5-二甲基噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4-氟-5-甲基-异 唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻
唑-2-基，5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑，5-氯-4-甲基噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，
4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，
2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异 唑-3-基，5-甲基- 唑-2-基， 唑-2-基和噻唑-2-基。
3
[0231] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 选自由下列各项组成的组：2-甲基-噻唑-4-基，3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基，4，5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，
4-氟-5-甲基-异 唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基， 唑-2-基，
噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，
4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异 唑-3-基和5-甲基- 唑-2-基。
4-氟-5-甲基-异 唑-3-基，4-甲基- 唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基， 唑-2-基，
噻唑-2-基，5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-乙基-异 唑-3-基，5-异丙基-[1，2，
4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基，5-甲基-异 唑-3-基和5-甲基- 唑-2-基。
[0232] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：[1，2，4] 二唑基，异 唑基，[1，2，4]噻二唑基， 唑基和噻唑基，它们各自是未取代的或被(R*)n取代，其中n＝1-2并且每个R*独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0233] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，2，4] 二唑基，[1，3，4] 二唑基，[1，2，4]噻二唑基， 唑基或噻唑基，它们各自是未取代的或被1-2个C1-6-烷基取代。
[0234] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，其是未* *取代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0235] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3选自由下列各项组成的组：5-乙基-异 唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基-异 唑-3-基，5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基，5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基，5-甲基- 唑-2-基，
4-甲基-噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基和4-氟-5-甲基-异 唑-3-基。
4-甲基-噻唑-2-基，4-氯-5-甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基-异 唑-3-基，4，5-二甲基- 唑-2-基和4-氟-5-甲基-异 唑-3-基。
[0236] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，2，4] 二唑基，* *其是未取代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0237] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，2，4] 二唑基，其是未取代的或被C1-6-烷基取代。
[0238] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基。
3
3
[0239] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基。
[0240] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基。
3
3
[0241] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基。
[0242] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，3，4] 二唑基，* *其是未取代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0243] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，3，4] 二唑基，其是未取代的或被C1-6-烷基取代。
[0244] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基。
[0245] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是 唑基，其是未取* *代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0246] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是 唑基，其是未取* *代的或被(R)n取代，其中n＝1-2，并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0247] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-氯-4-甲基唑-2-基。
[0248] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是 唑基，其是未取* *代的或被(R)n取代，其中n＝1-2，并且每个R 独立地为C1-6-烷基。
[0249] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4，5-二甲基-唑-2-基。
[0250] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4-甲基-唑-2-基。
[0251] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是 唑-2-基。
[0252] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-甲基-唑-2-基。
3
3
[0253] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是噻唑基，其是未取* *代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
3
3
[0254] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是5-氯-4-甲基噻唑-2-基。3
[0255] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是噻唑基，其是未取代的或被C1-6-烷基取代。3
[0256] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是4-甲基-噻唑-2-基。
3
3
[0257] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是2-甲基-噻唑-4-基。
3
3
[0258] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是4，5-二甲基噻唑-2-基。3
[0259] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是噻唑-2-基。3
[0260] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是[1，2，4]噻二唑基，* *其是未取代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0261] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是[1，2，4]噻二唑基，其是未取代的或被C1-6-烷基取代。
[0262] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基。
[0263] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基。
[0264] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，其是未* *取代的或被(R)n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组，*
并且彼此相邻的两个R 可以形成包含6个C的环。
并且彼此相邻的两个R 可以形成包含6个C的环。
[0265] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，其被(R*)* *n取代，其中n＝2并且每个R 单独地是C1-6-烷基，并且彼此相邻的两个R 可以形成包含
6个C的环。
6个C的环。
[0266] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基。3
[0267] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基。
[0268] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，每个R**独立地是C1-6-烷基，彼此相邻的两个R 可以形成包含5个C的环。
3
3
[0269] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑。
[0270] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4，5-二甲基-异唑-3-基。
[0271] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，其被(R*)*n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和羟基-C1-6-烷基组成的组。
[0272] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4，5-双(羟甲基)异 唑-3-基。
[0273] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是异 唑基，其被(R*)*n取代，其中n＝1-2并且每个R 独立地选自由卤素和C1-6-烷基组成的组。
[0274] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4-氯-5-甲基-异唑-3-基。
[0275] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是4-氟-5-甲基-异唑-3-基。3
[0276] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R 是5-乙基-异唑-3-基。
[0277] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是5-甲基-异唑-3-基。
[0278] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是1H-吡唑-1-基。
[0279] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是1H-吡唑-1-基，* *其被(R)n取代，其中n＝1，2或3并且每个R 独立地选自由C1-6-烷基组成的组。
[0280] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基。
[0281] 本发明的某一实施方案是如本文所述的式I化合物，其中R3是3，4，5-三甲基-1H-吡唑-1-基。
[0282] 根据本发明的化合物的实施例在实验部分和下表中显示。
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288]
[0289]
[0290]
[0291]
[0292]
[0293]
[0294]
[0295]
[0296]
[0297]
[0298] 表2：所选实施例的结构
[0299] 本发明的具体化合物在实施例中显示。更特别是
[0300] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0301] 顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0302] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0303] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0304] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0305] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0306] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0307] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0308] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0309] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0310] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0311] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0312] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0313] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0314] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0315] 顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0316] 顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0317] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0318] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0319] 反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺，
[0320] 反式-1-[4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0321] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0322] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0323] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮，
[0324] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
[0325] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0326] 反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0327] 反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0328] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0329] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0330] 反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0331] 反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0332] 反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0333] 反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0334] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0335] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0336] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0337] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0338] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0339] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0340] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0341] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0342] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0343] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0344] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0345] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0346] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0347] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0348] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0349] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0350] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0351] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0352] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0353] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0354] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0355] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0356] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0357] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0358] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0359] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0360] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0361] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0362] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0363] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0364] 反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0365] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0366] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0367] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0368] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0369] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0370] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0371] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0372] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0373] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0374] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0375] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0376] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0377] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0378] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0379] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0380] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0381] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0382] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0383] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0384] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0385] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺，
[0386] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0387] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0388] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0389] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0390] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0391] 反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0392] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0393] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0394] 反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0395] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0396] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0397] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0398] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0399] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0400] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0401] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0402] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0403] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0404] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0405] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0406] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0407] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0408] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0409] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0410] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0411] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，反 式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0412] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0413] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0414] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0415] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0416] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0417] 反式-8-氟-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，以及
[0418] 反式-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，或其药用盐。
[0419] 本发明的具体化合物在实施例中显示。更特别是反式-8-氯-1-(4-唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0420] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0421] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0422] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0423] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0424] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0425] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0426] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0427] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0428] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0429] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0430] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0431] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0432] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0433] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0434] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0435] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0436] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0437] 反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0438] 反式-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0439] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0440] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0441] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0442] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0443] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0444] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0445] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0446] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0447] 反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0448] 反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺，
[0449] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0450] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮，
[0451] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮，
[0452] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0453] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺，
[0454] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0455] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0456] 反式-8-氟-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0457] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0458] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0459] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0460] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0461] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0462] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0463] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0464] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0465] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0466] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0467] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0468] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0469] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0470] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0471] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0472] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0473] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0474] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0475] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0476] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0477] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0478] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0479] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0480] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0481] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0482] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0483] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0484] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0485] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0486] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0487] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0488] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0489] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0490] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0491] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0492] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0493] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0494] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0495] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0496] 反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0497] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0498] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0499] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0500] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0501] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0502] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0503] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0504] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0505] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0506] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0507] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0508] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0509] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0510] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0511] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0512] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0513] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0514] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
[0515] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0516] 或其药用盐。
[0517] 更具体的化合物选自由下列各项组成的组：
[0518] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0519] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0520] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0521] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0522] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0523] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0524] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0525] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0526] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0527] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0528] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0529] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0530] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0531] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0532] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0533] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0534] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0535] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0536] 反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0537] 反式-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0538] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0539] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0540] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，*10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0541] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0542] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0543] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0544] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0545] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0546] 反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0547] 反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺，
[0548] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0549] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮，
[0550] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮富马酸(hydrofumate)，
[0551] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0552] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺，
[0553] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0554] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0555] 反式-8-氟-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0556] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0557] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0558] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0559] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0560] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0561] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0562] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0563] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0564] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0565] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0566] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0567] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，*10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0568] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0569] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，*10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0570] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0571] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0572] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0573] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0574] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0575] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0576] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0577] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0578] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0579] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0580] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0581] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0582] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0583] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0584] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，*3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0585] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0586] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0587] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0588] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0589] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0590] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，*3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0591] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0592] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0593] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0594] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0595] 反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0596] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0597] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0598] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0599] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0600] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
[0601] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0602] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0603] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0604] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
[0605] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0606] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
[0607] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0608] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0609] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，
[0610] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
[0611] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0612] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二*
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0613] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
[0614] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0615] 或其药用盐。
[0616] 最特别的化合物选自由下列各项组成的组：
[0617] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，*10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0618] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0619] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，*3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁 HCl，
[0620] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0621] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁*HCl，
[0622] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0623] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0624] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0625] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0626] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0627] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0628] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0629] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0630] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0631] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0632] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0633] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0634] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0635] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0636] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮，
[0637] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，
[0638] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁，和
[0639] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁。
[0640] 本发明的某一实施方案是可通过如本文中描述的方法得到的这些实施方案中任一个描述的化合物。
[0641] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物，这些化合物通过如本文中描述的方法获得。
[0642] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物，用作治疗活性物质。
[0643] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物，用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
[0644] 本发明的某一实施方案是药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方案中任一个描述的化合物。
[0645] 本发明的某一实施方案是药物组合物，所述药物组合物包含这些实施方案中任一个描述的化合物，其中它用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症和攻击行为。
[0646] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物用于制备药物的用途。
[0647] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物用于制备药物的用途，其中所述药物用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
[0648] 本发明的某一实施方案是这些实施方案中任一个描述的化合物的用途，用于预防或治疗痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为。
[0649] 本发明的某一实施方案是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：痛经，男性或女性性功能障碍，高血压，慢性心力衰竭，血管升压素的不适当分泌，肝硬化，肾病综合征，焦虑，抑郁症，强迫症，自闭症谱系障碍，精神分裂症，和攻击行为，所述方法包括将这些实施方案中任一个定义的化合物对人或动物给药。
[0650] 在某一实施方案中，本发明的式I的化合物可以根据以下方法制备，所述方法包括以下步骤：使式II的化合物
[0651]
[0652] 与式III的化合物反应，
[0653]
[0654] 以获得式I的化合物，其中R1，R2和R3如以上对式I的定义。
[0655] 用以下通用方案和程序A至R更详细描述所述方法。
[0656]
[0657] 方案1：通用方案A
[0658] 式I的化合物可以通过式II的酰肼和式III的硫代内酰胺的热缩合而制备。式II化合物的合成在下文的通用方案D-R中概述。式III的化合物可以依照如下文描述的通用方案C中所述的程序进行制备。通用方案A在下文利用通用程序XV进一步说明。
[0659]
[0660] 方案2：通用方案B
[0661] 其中R1不同于H的式I的化合物可以根据本领域已知的方法由式I-2的化合物1
(式I的化合物，其中R 是H)制备，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试
1
剂R-LG(其中LG是离去基团如卤素或磺酰基)处理式I-2的化合物，该亲电试剂可商购获得或根据本领域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可以通过用酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠
1
依次处理式I-2的化合物而经由还原烷基化获得。备选地，其中R 是酰基的式I的化合物可以通过偶联式I-2的胺与羧酸而制备。本领域已知的常用试剂和方案可以用来实现酰胺
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偶联。式I-2的化合物可以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合物的取代基R 而获得。式I-2的化合物通过在合适溶剂中的酸如在二氯甲烷或四氢呋喃中的甲磺酸或三氟乙
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酸或在甲醇中的盐酸处理式I-1的化合物(式I的化合物，其中R 是叔丁氧基羰基)，而作为碱水溶液处理之后的盐或游离碱方便地获得。通用方案B在下文利用通用程序XVI和XVII进一步说明。
(式I的化合物，其中R 是H)制备，例如通过用无机碱如碳酸盐或有机碱如叔胺和亲电试
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剂R-LG(其中LG是离去基团如卤素或磺酰基)处理式I-2的化合物，该亲电试剂可商购获得或根据本领域熟知的方法和原料容易地制备。备选地，式I的化合物可以通过用酮或醛以及合适的还原剂如硼氢化物衍生物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠
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依次处理式I-2的化合物而经由还原烷基化获得。备选地，其中R 是酰基的式I的化合物可以通过偶联式I-2的胺与羧酸而制备。本领域已知的常用试剂和方案可以用来实现酰胺
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偶联。式I-2的化合物可以通过使用本领域已知的方法断裂式I化合物的取代基R 而获得。式I-2的化合物通过在合适溶剂中的酸如在二氯甲烷或四氢呋喃中的甲磺酸或三氟乙
1
酸或在甲醇中的盐酸处理式I-1的化合物(式I的化合物，其中R 是叔丁氧基羰基)，而作为碱水溶液处理之后的盐或游离碱方便地获得。通用方案B在下文利用通用程序XVI和XVII进一步说明。
[0662]
[0663] 方案3：通用方案C
[0664] 式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)可以按如下获得：式a的2-硝基苄醇向式b的苄基氯的转化可以在有机叔胺碱存在下通过氯化试剂如亚硫酰二氯实现。式b的化合物用甘氨酸乙酯盐酸盐在有机叔胺碱存在下的烷基化和所得式c的化合物利用二碳酸二叔丁酯和催化量的4-N，N-二甲基氨基吡啶的N-保护得到式d的化合物。硝基可以通过在已用卤化锌如溴化锌预处理的碳负载钯或铂上的氢化而被选择性地还原，从而得到式e的苯胺中间体。环化为式f的内酰胺通过用合适的碱例如叔丁醇钾在四氢呋喃中处理式e的化合物而实现。式III-1的硫代内酰胺通过用拉韦松试剂或五硫化二磷在高温下处理式f的化合物而获得。
[0665]
[0666] R＝Me，Et
[0667] X＝卤素
[0668] dppf＝1，1’-双(二苯基瞵)二茂铁
[0669] 方案4：通用方案D
[0670] 式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以在Suzuki反应的条件下，从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和杂芳基硼酸、杂芳基硼酸酯或杂芳基三氟硼酸盐在合适的有机溶剂如1，4-二 烷、四氢呋喃或甲苯中，在催化量的乙酸钯(II)和三苯基膦的1∶2混合物或者乙酸钯(II)和双膦配体的1∶1混合物或四(三苯基膦)合钯(0)存在下和碱如磷酸钾或碳酸钾(其以纯的或水溶液形式使用)存在下，在介于室温至回流的反应温度下而制备。备选地，式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体可以在Negishi反应的条件下从式IV的4-三氟甲磺酰基氧基-环己-3-烯甲酸酯和卤化杂芳基锌在合适的有机溶剂如四氢呋喃和Pd(PPh)3中，在介于室温至回流的反应温度下制备。备选地，式V的化合物可以在碱如碳酸钾和合适的钯催化剂如(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适的溶剂如醇中，在回流下，通过偶联式VII的三
3
氟硼酸钾盐与杂芳基卤R-X而制备。式VII的三氟硼酸钾盐可以通过在室温下，在丙酮和水的混合物中，用二氟化氢钾处理式VI的(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸酯而制备。式VI的化合物可以通过在合适的碱如乙酸钾和合适的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的1∶1混合物存在下，在合适的溶剂如1，4-二 烷中，在
90℃下，偶联式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼而获得。通用方案D在下文利用通用程序I至III进一步说明。
3
氟硼酸钾盐与杂芳基卤R-X而制备。式VII的三氟硼酸钾盐可以通过在室温下，在丙酮和水的混合物中，用二氟化氢钾处理式VI的(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸酯而制备。式VI的化合物可以通过在合适的碱如乙酸钾和合适的钯催化剂如1，1′-双(二苯基膦)二茂铁和二氯(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的1∶1混合物存在下，在合适的溶剂如1，4-二 烷中，在
90℃下，偶联式IV的化合物与双(频哪醇合)二硼而获得。通用方案D在下文利用通用程序I至III进一步说明。
[0671]
[0672] R＝Me，Et
[0673] 方案5：通用方案E
[0674] 通常通过在合适的溶剂如乙酸乙酯或醇中，在催化量的碳负载钯或铂或者在铂(IV)氧化物存在下，在室温，在氢气(1巴)气氛下，还原式V的4-杂芳基-环己-3-烯基甲酸酯中间体，而获得作为顺式和反式异构体的混合物的式VIII的4-杂芳基-环己烷甲3
酸酯中间体。其残基R 被不同于氟的一个或多个卤化取代基取代的式V和VIII的化合物可能在这些反应条件下经受部分或完全脱卤。作为脱卤反应的结果形成的酸可以通过将碱如三烷基胺加入到反应混合物中进行中和。在一些情况下用卤化锌对钯或铂催化剂的预处
3
理可以防止或减少其残基R 被一个或多个不同于氟的卤化取代基取代的式V和VIII的化合物脱卤。通用方案E在下文用通用程序VIII至IX进一步说明。
酸酯中间体。其残基R 被不同于氟的一个或多个卤化取代基取代的式V和VIII的化合物可能在这些反应条件下经受部分或完全脱卤。作为脱卤反应的结果形成的酸可以通过将碱如三烷基胺加入到反应混合物中进行中和。在一些情况下用卤化锌对钯或铂催化剂的预处
3
理可以防止或减少其残基R 被一个或多个不同于氟的卤化取代基取代的式V和VIII的化合物脱卤。通用方案E在下文用通用程序VIII至IX进一步说明。
[0675]
[0676] 方案6：通用方案F
[0677] 式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物在一些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱或结晶分离为纯的式VIII-a的顺式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体，其可以在标准条件下如在室温在氢氧化钠水溶液和醚溶剂如1，4-二 烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下被皂化为纯的式IX-a的顺式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体和式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。备选地，式IX-b的反式-4-杂芳基环己烷甲酸中间体可以如下获得：通过使用合适的碱例如碱金属醇化物如甲醇或乙醇钠或钾，在合适的溶剂如甲醇、乙醇或甲苯中，在回流下，使式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式式混合物中的顺式异构体差向异构化，接着使粗制反应混合物在标准条件下如在氢氧化钠水溶液和醚溶剂如1，4-二 烷、四氢呋喃或二乙醚的混合物中搅拌下在室温下皂化，该粗制反应混合物可以由式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体和式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的混合物组成。在差向异构化反应在作为溶剂的醇中进行的情况下，粗制反应混合物可以备选地通过加入浓硫酸并加热至回流进行酸化，以获得式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。式IX的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体的顺式/反式混合物在一些情况下可以通过常用方法如硅胶柱或高效色谱法或结晶而分离成纯的式IX-a的顺式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体和式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。通用方案F在下文用通用程序X至XII进一步说明。
[0678]
[0679] 方案7：通用方案G
[0680] 式VIII的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体可以通过与水合肼加热而转化为式II的酰肼。备选地，式VIII的酯可以利用氢氧化钠或氢氧化钾水溶液和醚溶剂如二 烷、四氢呋喃或二乙醚的两相混合物而水解为式IX的羧酸。式II的酰肼可以通过例如用氯甲酸乙酯、亚硫酰二氯、草酰氯或肽偶联剂活化式IX的酸中间体，接着与肼偶联而获得。通用方案G在下文中用通用程序XIII至XIV进一步说明。
[0681]
[0682] R＝Me，EtA
[0683] R ＝H，C1-6烷基
[0684] R″′，R″″＝C1-6烷基
[0685] 或R”’和R””一起形成环
[0686] 方案8：通用方案H
[0687] 在合适溶剂如二氯甲烷中在催化量的DMF存在下，利用用于将羧酸转化为羧酰氯如硫酰氯或草酰氯的常规方法，可以将式X的环己烷-1，4-二甲酸单酯转化为式XI的氯羰基-环己烷甲酸酯。在碱如三乙胺存在下在合适溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，式XI的酰基氯可以通过与式g的胺偶联而转化为式XII的酰胺或者通过与式h偶联而转化为式XIII的酰胺。式XIV的羰基衍生物可以通过用酸如三氟甲磺酸处理式XII的缩醛衍生物或者通过利用本领域中已知的常规方法氧化醇基，例如用草酰氯、DMSO和碱如三乙胺或用戴维-马丁高碘烷处理而获得。式XIV的化合物环化成式VIII-1A的 唑衍生物可以通过用合适脱水剂如磷酰氯或六氯乙烷、三苯基膦和碱如三乙胺的混合物在合适溶剂如乙腈中进行处理而实现。通用方案H在下文用通用程序III，IV和VII进一步说明。
[0688]
[0689] Ri＝H，Me，Et
[0690] X＝卤素
[0691] Y＝S，O
[0692] LG＝离去基团
[0693] RA＝H，C1-6-烷基
[0694] RB＝C1-6-烷基
[0695] 方案9：通用方案I
[0696] 通过用亲电卤化剂X-LG直接处理，其中X是卤素并且LG是合适的离去基团，或者通过用强碱如烷基锂试剂在低温下连续去质子化并用亲电试剂X-LG处理，式VIII-1B的化合物可以被卤化得到式VIII-1C的化合物。卤化试剂X-LG的实例是 N-氟二苯磺酰亚胺(NFSI)，1-氟吡啶 盐，溴，碘，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或三卤化四烷基铵盐。同样地，式VIII-1D的化合物可以通过用亲电卤化剂X-LG处理而被卤化得到式VIII-1E的化合物。
[0697] 在以下条件之一下，式VIII-1C的卤化化合物可以转化为式VIII-1F的化合物并且式VIII-1E的卤化化合物可以转化为式VIII-1G的化合物：式VIII-1C或VIII-1E的卤化化合物用烷基-锂试剂如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂在合适溶剂中，典型地在醚溶B剂如四氢呋喃或二乙醚中，通常在-78℃至0℃冷却下依次处理，接着加入烷基化剂R-LG，其中LG是合适离去基团，分别得到式VIII-1F或VIII-1G的烷基化化合物。备选地，式VIII-1F或VIII-1G的烷基化化合物可以通过分别使式VIII-1C或VIII-1E的卤化化合物B
与式R4Sn的四烷基锡试剂在合适钯催化剂或预催化剂(pre-catalyst)存在下以及任选在B
共催化剂如碘化铜(I)存在下在合适溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中反应，或者与式RZnX的烷基锌卤化物在合适过渡金属催化剂或预催化剂例如镍或钯络合物例如双(三苯基膦)二氯化镍(II)或(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适溶剂或溶剂混合物如N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃或者四氢呋喃与1，3-二甲基-2-咪唑B B
啉酮的混合物中反应，或与烷基硼酸RB(OH)2或和烷基硼酸酯或三烷基铋衍生物R3Bi在合适钯催化剂或预催化剂如四(三苯基膦)合钯或乙酸钯(II)与单或二磷化氢衍生物的混合物存在下在合适碱如碳酸钾或碳酸钠存在下在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃或这样的溶剂与水的混合物中反应，而获得。
与式R4Sn的四烷基锡试剂在合适钯催化剂或预催化剂(pre-catalyst)存在下以及任选在B
共催化剂如碘化铜(I)存在下在合适溶剂如N，N-二甲基乙酰胺中反应，或者与式RZnX的烷基锌卤化物在合适过渡金属催化剂或预催化剂例如镍或钯络合物例如双(三苯基膦)二氯化镍(II)或(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)存在下，在合适溶剂或溶剂混合物如N，N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃或者四氢呋喃与1，3-二甲基-2-咪唑B B
啉酮的混合物中反应，或与烷基硼酸RB(OH)2或和烷基硼酸酯或三烷基铋衍生物R3Bi在合适钯催化剂或预催化剂如四(三苯基膦)合钯或乙酸钯(II)与单或二磷化氢衍生物的混合物存在下在合适碱如碳酸钾或碳酸钠存在下在合适溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或四氢呋喃或这样的溶剂与水的混合物中反应，而获得。
[0698]
[0699] 方案10：通用方案J
[0700] 式XVI的4-羟甲基-环己烷甲酸酯可以通过如下制备：通过4-羟甲基-环己烷甲酸XV在醇中在催化量的酸如浓硫酸存在下在高温通常是回流下酯化，或者通过使用本领域已知的常规方法例如硼烷衍生物如硼烷-二甲基硫醚复合物还原式X的环己烷-1，4-二甲酸单酯。式XVI的醇中间体可以利用本领域中已知的用于氧化伯醇基的常规方法，例如用草酰氯、DMSO和碱如三乙胺处理而被氧化成式XVII的醛中间体。式XIX的异羟肟酰氯(hydroxamoyl chloride)中间体可以通过式XVIII的醛肟中间体的氯化而制备，该式XVIII的醛肟中间体可以在乙酸钠存在下通过用盐酸羟胺处理式XVII的醛中间体而获得。
[0701]
[0702] R＝Me，Et
[0703] RA＝H，C1-6-烷基，
[0704] RB＝C1-6-烷基，
[0705] 或RA与RB一起形成环
[0706] 方案11：通用方案K
[0707] 式IX-2的异 唑中间体可以通过如下这样获得：腈氧化物与式i的烯胺中间体的3+2环化，该腈氧化物通过从式XIX的异羟肟酰氯在碱如三乙胺存在下消除盐酸而原位形成，接着通过用6M盐酸在回流下处理以消除吗啉。式i的烯胺中间体可以通过使酮与吗啉在本领域已知的常规条件下，例如在钛试剂如四氯化钛或四异丙醇钛存在下反应而获得。
[0708]
[0709] R＝Me，Et
[0710] RA＝H，C1-6-烷基，
[0711] RB＝C1-6-烷基，
[0712] 或RA与RB一起形成环
[0713] R”’＝任选取代的C1-6-烷基或芳基
[0714] 方案12：通用方案L
[0715] 式IX-2A的异 唑中间体可以通过如下获得：腈氧化物与式j的烯醇酯中间体的3+2环化，该腈氧化物可以通过从式XIX的异羟肟酰氯在碱如三乙胺存在下消除盐酸而原位形成，接着在该反应条件下羧酸R”’COOH的自发消除。
[0716]
[0717] R＝Me，Et
[0718] X＝卤素
[0719] X′＝Br，I
[0720] RB，RB′＝C1-6-烷基
[0721] 方案13：通用方案M
[0722] 式VIII-2B的化合物可以被卤化而得到式VIII-2C的化合物，通过用亲电试剂X-LG处理，其中X是卤素而LG是合适离去基团。卤化试剂X-LG的实例是N-氟二苯磺酰胺(NFSI)，1-氟吡啶 盐，溴，碘，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或三卤化四烷基铵盐。式VIII-2D的B
化合物，其中X’是溴或碘，可以转化为式VIII-2E的化合物，通过与烷基锌卤化物R’-ZnX在合适催化剂如((1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基))二氯化钯存在下在合适溶剂或溶剂混合物例如四氢呋喃和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的4∶1混合物中偶联。
化合物，其中X’是溴或碘，可以转化为式VIII-2E的化合物，通过与烷基锌卤化物R’-ZnX在合适催化剂如((1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基))二氯化钯存在下在合适溶剂或溶剂混合物例如四氢呋喃和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮的4∶1混合物中偶联。
[0723]
[0724] 方案14：通用方案N
[0725] 式VIII-3的异 唑中间体可以获自式XX的中间体，通过用羟基胺盐酸盐和乙酸钠连续处理并在甲苯中在催化量的对甲苯磺酸存在下回流加热而进行。式XX的化合物可以通过式m的腙用强碱如N，N-二异丙基氨基锂在低温下去质子化，接着用式XI的化合物环化而获得。式m的化合物可以通过常规方法，例如通过用肼衍生物NH2-NR””R’””在催化量的酸如对甲苯磺酸存在下在合适溶剂如乙醇中处理，由式l的酮获得。
[0726]
[0727] R＝Me，Et
[0728] RB＝C1-6-烷基
[0729] 方案15：通用方案O
[0730] 式VIII-4的 二唑中间体可以在三氟甲磺酸和二甲基二氯硅烷存在下在乙腈中在回流下通过式XXI的二酰基肼中间体的环化获得。式XXI的二酰基肼可以通过如下制备：式X的环己烷-1，4-二甲酸单酯通过常规方法连续转化为酸酐，例如用氯甲酸乙酯在碱如三乙胺存在下处理，或者转化为另一种活性形式如式XI的酰基氯，接着通过用式n的酰肼中间体处理。
[0731]
[0732] R＝Me，Et
[0733] RB＝C1-6-烷基
[0734] 方案16：通用方案P
[0735] 式VIII-5的 二唑中间体可以通过如下获得：式XI的酰基氯中间体用式o的N-羟氨肟(N-hydroxamidine)衍生物在碱如三乙胺存在下处理，接着在催化量的酸如对甲苯磺酸存在下在合适溶剂如二 烷中回流加热。
[0736]
[0737] R＝Me，Et
[0738] RB＝C1-6-烷基
[0739] 方案17：通用方案Q
[0740] 式VIII-6的 二唑中间体可以通过如下获得：式XXIII的N-羟氨肟中间体用式p的羧酸酐在合适溶剂如甲苯中回流下处理，或者式XIX的异羟肟酰氯中间体用式q的亚酰胺盐(imidate salt)在碱如三乙胺存在下在合适溶剂如二氯甲烷中处理。XXIII的N-羟氨肟中间体可以如下制备：通过式XVIII的醛肟中间体用乙酸酐在回流下脱水以及所得的式XXII的腈中间体用羟基胺盐酸盐在碱如碳酸钠存在下在合适溶剂如醇中在高温下，通常在回流下处理。通用方案Q下文用同样程序V、VI和XI进一步说明。
[0741]
[0742] 方案18：通用方案R
[0743] 通过用拉韦松试剂处理，式XXIV的4-氨基甲酰基-环己烷甲酸酯可以转化为式XXV的4-硫代氨基甲酰基-环己烷甲酸酯，其通过用式s的硫代酰胺衍生物在碘存在下在合适溶剂如醇中处理而环化为式VIII-7的噻二唑中间体。备选地，式XXV的4-硫代氨基甲酰基-环己烷甲酸酯可以与式r的N，N-二甲基羧酸缩醛缩合而转化为式XXVI的N-[1-二甲基氨基-亚乙基]-硫代乙酰胺中间体。式VIII-8的噻二唑中间体可以通过式XXVI的中间体用羟基胺-O-磺酸在吡啶存在下在合适溶剂如醇中环化而获得。
[0744]
[0745] R＝Me，Et
[0746] RC，RC′＝H，R*，CO2R″′，SiR″′3
[0747] R″′＝任选取代的C1-6-烷基或芳基
[0748] 方案19：通用方案S
[0749] 式VIII-2F的异 唑中间体可以如下获得：通过式t的炔衍生物用腈氧化物的3+2环化，该腈氧化物通过在合适碱如胺碱例如三乙胺或乙基二异丙基胺或碳酸盐碱例如碳酸钾或碳酸钠存在下，在合适有机溶剂例如二乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯、己烷或乙酸乙酯，或这样的有机溶剂与水的混合物中从式XIX的异羟肟酰氯中间体消除盐酸而原位形成。
[0750]
[0751] R＝Me，Et
[0752] RA，RA′，RA″＝H，C1-6-烷基，
[0753] 或RA与RA’或RA’与RA”形成环
[0754] R″′，R″″＝C1-6-烷基，
[0755] 或R”’与R””形成环
[0756] 方案10：通用方案T
[0757] 式XXVIII的4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸酯可以由式XXVII的4-氧代-环己烷甲酸酯，通过用肼甲酸叔丁基酯和合适还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的混合物，在合适溶剂如二氯甲烷中还原胺化而制备。通过用盐酸在合适有机溶剂如二 烷、二乙醚或甲醇中处理式XXVIII的中间体的N’-叔丁氧基羰基分解而产生式XXIX的4-肼基-环己烷甲酸酯盐酸盐。式VIII-9的4-吡唑-1-基-环己烷甲酸酯可以如下获得：通过式XXIX的4-肼基-环己烷甲酸酯盐酸盐与式u的1，3-二羰基衍生物、式v的单保护的1，3-二羰基衍生物或式w的二保护的1，3-二羰基衍生物在合适溶剂如醇例如乙醇中，通常在回流温度下缩合。
[0758] 与酸的对应药用盐可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式I的化合物溶解在合适的溶剂如二 烷或THF中并加入适当量的对应酸而获得。产物通常可以通过过滤或通过色谱法分离。式I的化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物而实现。用来形成这样的盐的一种可能的方法是例如通过将1/n当量的碱性盐例如M(OH)n加入到所述化合物在合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并通过蒸发或冻干除去所述溶剂，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量。
[0759] 只要它们的制备在实施例中没有描述，则式I的化合物以及所有的中间产物可以根据类似方法或根据本文内提出的方法进行制备。原料可商购获得、在本领域已知或者可以通过本领域已知的方法或类似方法制备。
[0760] 应理解，本发明中的式I的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0761] 药理学试验
[0762] 本发明的化合物展现出V1a活性。它们是V1a受体的选择性抑制剂并因此有可能具有引起不希望的脱靶相关副作用的低可能性。V1a活性可以如下所述进行检测。
[0763] 人V1a受体通过RT-PCR克隆自总人肝RNA。编码序列在测序后亚克隆入表达载体中以确认扩增序列的同一性。为了证实来自本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。细胞膜利用以下方案制备自用所述表达载体瞬时转染并且在20升发酵罐中生长的HEK293细胞。
[0764] 将50g细胞再悬浮在30ml新鲜制备的冰冷溶胞缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM二氯化镁，调节至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全混合物(Roche诊断))中。用
Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。
对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子 与膜的一个等分试样在结合缓冲液
(50mM Tris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM
3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
Polytron均化1min并在冰上以80％强度声波处理2x2分钟(Vibracell声处理器)。将该制剂在4℃以500g离心20min，抛弃团状沉淀并将上清液在4℃以43’000g离心(19’000rpm)1小时。将团状沉淀再悬浮在12.5ml溶胞缓冲液+12.5ml蔗糖20％中并利用Polytron均化1-2min。蛋白质浓度通过Bradford方法确定并且将等分试样储存在-80℃直到使用。
对于结合研究，将60mg硅酸钇SPA珠子 与膜的一个等分试样在结合缓冲液
(50mM Tris，120mM氯化钠，5mM氯化钾，2mM二氯化钙，10mM二氯化镁)中混合，并混合15分钟。然后将50μl的珠子/膜混合物加入到96孔板的每个孔中，接着加入50μl的4nM
3H-血管升压素(American Radiolabeled Chemicals)。对于总结合测量，将100μl结合缓冲液加入到各个孔中，对于非特异性结合，加入100μl的8.4mM冷血管升压素以及对于化合物测试，加入100μl的每个化合物在2％二甲亚砜中的系列稀释液。将该板在室温培育1h，以1000g离心1min并在Packard Top-Count上计数。将非特异性结合计数从每个孔减去并将数据归一化为设置在100％的最大特异性结合。为了计算IC50，利用非线性回归模型(XLfit)拟合该曲线并利用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
[0765] 以下代表性数据显示根据本发明的化合物对于人V1a受体的拮抗活性。
[0766]
[0767]
[0768] 表3：所选实施例的人V1a pKi。
[0769] 药物组合物
[0770] 式I的化合物以及它们的药用盐可以被用作药剂，例如药物制剂的形式。所述药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖衣片、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口服给药。然而，给药也可以经直肠实现，例如以栓剂的形式实现，或者肠胃外实现，例如以注射液的形式实现。
[0771] 式I的化合物和它们的药用盐可以与用于生产片剂、包衣片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的药学惰性、无机或有机赋形剂一起加工。乳糖，玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作例如用于片剂、糖衣片和硬明胶胶囊的这样的赋形剂。用于软明胶胶囊的合适赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
[0772] 用于制备溶液剂和糖浆的合适赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。用于注射液的合适赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适赋形剂例如是天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
[0774] 剂量可以在宽范围内变化，并且当然在每种特定情形下将适合个体需要。一般地，在口服给药的情况下，日剂量为约10至1000mg/人的式I化合物应是合适的，但是在需要时也可以超过上述上限。
[0775] 根据本发明的组合物的实例是但不限于：
[0776] 实例A
[0777] 以常规方式制造以下组成的片剂：
[0778]
[0779] 表4：可能的片剂组成
[0780] 制造程序
[0781] 1.将成分1、2、3和4混合并用纯水制粒。
[0782] 2.在50℃干燥颗粒。
[0784] 4.加入成分5并混合3分钟；在合适的压机上压制。
[0785] 实例B-1
[0786] 制造以下组成的胶囊：
[0787]
[0788] 表5：可能的胶囊成分组成
[0789] 制造程序
[0790] 1.在合适的混合机中，将成分1，2和3混合30分钟。
[0791] 2.加入成分4和5并混合3分钟。
[0792] 3.装入合适的胶囊。
[0793] 首先将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物返回到混合机中，向其中加入滑石(和硬脂酸镁)并充分混合。用机器将混合物装入合适的胶囊例如硬明胶胶囊中。
[0794] 实例B-2
[0795] 制造以下组成的软明胶胶囊：
[0797] 表6：可能的软明胶胶囊成分组成
[0798]成分 mg/胶囊
明胶 75
甘油85％ 32
karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
明胶 75
甘油85％ 32
karion 83 8(干物质)
二氧化钛 0.4
氧化铁黄 1.1
总计 116.5
[0799] 表7：可能的软明胶胶囊组成
[0800] 制造程序
[0801] 将式I的化合物溶解在其他成分的温热熔融体中并将该混合物装入恰当尺寸的软明胶胶囊中。填充后的软明胶胶囊根据常规程序处理。
[0802] 实例C
[0803] 制造以下组成的栓剂：
[0805] 表8：可能的栓剂组成
[0806] 制造程序
[0807] 将栓剂团块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，向其中加入细粉状的式I化合物并搅拌直至它完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模具中，留置冷却；然后从模具中取出栓剂并单个地包装在蜡纸或金属箔中。
[0808] 实例D
[0809] 制造以下组成的注射液：
[0810]成分 mg/注射液
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 足量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
式I的化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 足量加至pH 5.0
注射液用水 加至1.0ml
[0811] 表9：可能的注射液组成
[0812] 制造程序
[0813] 将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，利用恰当过量装入小瓶中并灭菌。
[0814] 实例E
[0815] 制造以下组成的小药囊：
[0816]成分 mg/小药囊
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
式I的化合物 50
乳糖，细粉 1015
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400
羧甲基纤维素钠 14
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10
硬脂酸镁 10
调味添加剂 1
总计 2500
[0817] 表10：可能的小药囊组成
[0818] 制造程序
[0820] 提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅为本发明的代表。
[0821] 式IV的中间体
[0822] (RS)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-3-烯甲酸乙酯
[0823]
[0824] 在-78℃，向4-环己酮甲酸乙酯(25.0g，147mmol)在四氢呋喃(580ml)中的溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在四氢呋喃中的1M溶液(154ml，154mmol)。搅拌1h后，加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(55.1g，154mmol)在四氢呋喃(80ml)中的溶液。在完成加入后30分钟除去冷却浴，并将反应混合物在室温搅拌12h。混合物用1M硫酸氢钠水溶液(154ml，154mmol)猝灭。通过旋转蒸发(40℃水浴)除去溶剂。剩余物在叔丁基甲基醚(500ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(400ml)之间分配。有机层用两份400-ml的0.5M氢氧化钠水溶液、一份200-ml的饱和氯化铵溶液和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(41.8g，94.2％)，为黄色油状物，其不经进一步纯化的情况下用于后续步骤。MS m/e：273([M-C2H5]-)。
[0825] 式(VI)的中间体
[0826] (RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
[0827]
[0828] 将(RS)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(3.0g，9.92mmol)、乙酸钾(2.92g，29.8mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.78g，14.9mmol)在1，4-二 烷(30ml)中的混合物用氩气吹扫。加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.17g，0.30mmol)和二氯(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)二氯甲烷加合物(0.22g，0.30mmol)，之后在90℃下搅拌18h。反应混合物分配在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之间。分离各个层。有机层用一份盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快+
速色谱法得到标题化合物(1.95g，70％)，为浅黄色油状物。MS m/e：281([M+H])[0829] 式(VII)的中间体
速色谱法得到标题化合物(1.95g，70％)，为浅黄色油状物。MS m/e：281([M+H])[0829] 式(VII)的中间体
[0830] (RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾
[0831]
[0832] 向(RS)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯(0.37g，1.32mmol)在丙酮(9ml)和水(3ml)中的溶液中加入二氟氢钾(0.41g，5.28mmol)。室温搅拌4h后蒸发溶剂混合物。剩余物在温热乙腈(20ml)中研磨。固体通过过滤除去。滤液浓缩至干，得到标题化合物(0.35g，定量)，为白色固体，其不经进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0833] 式(V)的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体
[0834] 通用程序(I)：
[0835] 将(RS)-4-三氟甲磺酰氧基-环己-3-烯甲酸乙酯(1eq)、卤化杂芳基锌(1-1.2eq)和四(三苯基膦)合钯(0.05eq)在干燥四氢呋喃中的混合物(0.3M)在回流下搅拌14-20h。在冷却至室温后，反应混合物分配在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯和水之间。分离各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法纯化得到式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
[0836] 通用程序(II)：
[0837] 向(RS)-(4-(乙氧基羰基)环己-1-烯基)三氟硼酸钾(1eq)、杂芳基卤(1.2eq)和碳酸钾(3eq)在醇如乙醇或甲醇中的混合物(0.2M)中，加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(0.02eq)。混合物在回流下搅拌1-20h。在冷却至室温后，蒸发溶剂。剩余物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯中研磨。沉淀通过过滤除去。滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化得到式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体。
[0838] 4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯1
[0839] (RS)-4-噻唑-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯
[0840]
[0841] 标题化合物，其根据通用程序(II)，作为黄色油状物，以33％收率从2-溴噻唑获+得。MS m/e：238([M+H])
[0842] 4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯2
[0843] (RS)-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
[0844]
[0845] 标题化合物，其根据通用程序(II)，作为黄色油状物，以41％收率从2-氯-4-甲基噻唑获得。MS m/e：252([M+H]+)
[0846] 4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯3
[0847] (RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯
[0848]
[0849] 标题化合物，其根据通用程序(II)，作为浅黄色油状物，以66％收率从+
4-溴-2-甲基噻唑获得。MS m/e：252([M+H])
4-溴-2-甲基噻唑获得。MS m/e：252([M+H])
[0850] 式(XI)的中间体
[0851] 反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯
[0852]
[0853] 向反式-1，4-环己烷二甲酸单甲酯(2.0g，11mmol)在二氯乙烷(30ml)中的溶液中，在0-5℃加入草酰氯(1.1ml，13mmol)和催化量的N，N-二甲基甲酰胺。移除冷却浴，并且反应混合物在室温下搅拌24h。在蒸发溶剂后，剩余物在正己烷(100ml)中研磨。通过过滤去除沉淀物。滤液真空下浓缩而得到标题化合物(2.2g，定量)，为无色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0854] 式(XII)，(XIII)和(XIV)的酰胺中间体
[0855] 通用程序(III)：酰胺偶联
[0856] 向式g或h的胺(1.1-1.5eq)和三乙胺(1.1eq)在二氯乙烷中的溶液(0.2M)中，在0-5℃加入式XI的酰基氯(1eq)在二氯乙烷的溶液(0.2-1.0M)。移除冷却浴并且反应混合物允许温热至室温。在2h后，反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和水之间分配。分离各个层。水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层用一份饱和氯化铵溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而分别得到式XII或XIII的酰胺中间体。
[0857] 通用程序(IV)：Swern氧化
[0858] 在-78℃，向二甲亚砜(2.4eq)在干燥二氯甲烷中的溶液(0.1-0.2M)中加入草酰氯(1.2eq)。移除冷却浴并且反应混合物在-50℃搅拌5min。在-65℃下加入式XIII的酰胺中间体(1eq)在二氯甲烷中的溶液(0.2-0.5M)。搅拌30分钟，接着加入三乙胺(5.0eq)。完成加入后30分钟移除冷却浴，并且反应混合物用1M盐酸水溶液(3eq)在-30℃至-10℃猝灭。混合物在有机溶剂如乙酸乙酯和水之间分配。分离各个层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层用一份盐水或饱和氯化铵溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到式XIV的中间体。
[0859] 酰胺1
[0860] 反式-4-(2，2-二乙氧基-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0861]
[0862] 标题化合物，其根据通用程序(III)，作为白色固体，以定量收率从氨基乙醛二乙+基缩醛和反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：302([M+H])
[0863] 酰胺2
[0864] 反式-4-(2-氧代-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0865]
[0866] 将反式-4-(2，2-二乙氧基-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯(900mg，2.99mmol)和三氟甲磺酸(996mg，4.48mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中的溶液在40℃加热4h。在冷却至室温后，反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)之间分配。分离各个层。水层用两份100ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(740mg，定量)，为浅褐色粘稠油状物，其不经进一步纯+
化地用于下一步骤。MS m/e：228([M+H])
化地用于下一步骤。MS m/e：228([M+H])
[0867] 酰胺3
[0868] 反式-4-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0869]
[0870] 标题化合物，其根据通用程序(III)，作为白色固体，以56％收率从S-(+)-2-氨+基-1-丙醇和反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：244([M+H])
[0871] 酰胺4
[0872] 反式-4-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0873]
[0874] 标题化合物，其根据通用程序(IV)，作为白色固体，以定量收率从反式-4-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：
-
240([M-H])
-
240([M-H])
[0875] 酰胺5
[0876] 反式-4-((S)-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0877]
[0878] 标题化合物，其根据通用程序(III)，作为白色固体，以57％收率从(S)-1-氨基+丙-2-醇和反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：244([M+H])
[0879] 酰胺6
[0880] 反式-4-(2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0881]
[0882] 标题化合物，其根据通用程序(IV)，作为白色固体，以定量收率从反+
式-4-((S)-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：242([M+H])[0883] 酰胺7
式-4-((S)-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：242([M+H])[0883] 酰胺7
[0884] 反式-4-(2-羟基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0885]
[0886] 标题化合物，其根据通用程序(III)，作为白色固体，以72％收率从3-氨基+丁-2-醇和反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：258([M+H])
[0887] 酰胺8
[0888] 反式-4-(1-甲基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯
[0889]
[0890] 标题化合物，其根据通用程序(IV)，作为白色固体，以定量收率从反式-4-(2-羟+基-1-甲基-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：256([M+H])
[0891] 式(XVI)的中间体
[0892] 4-羟甲基-环己烷甲酸酯1
[0893] 顺式/反式-4-羟甲基-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
[0894]
[0895] 向顺式/反式-4-(羟甲基)环己烷甲酸(10.0g，63.2mmol)在乙醇(316ml)中的溶液中加入催化量的硫酸。反应混合物在回流下加热20h。蒸发溶剂。剩余物在乙酸乙酯(150ml)和2M碳酸钠水溶液(100ml)之间分配。分离水层。有机层用一份100-ml的水和一份50-ml的盐水洗涤。合并的水层用一份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物，为无色油状物(11.5g，98.1％)。MS m/e：187([M+H]+)
[0896] 4-羟甲基-环己烷甲酸酯2
[0897] 反式-4-羟甲基-环己烷甲酸甲酯
[0898]
[0899] 在0-5℃，向反式-4-(甲氧基羰基)环己烷甲酸(10.0g，53.7mmol)在四氢呋喃(540ml)中的溶液中，加入硼烷-二甲基硫醚复合物(6.80g，80.6mmol)。在15分钟后移除冷却浴，并且混合物搅拌4h。反应混合物用甲醇(17.2g，537mmol)猝灭，搅拌20分钟并真空浓缩。剩余物在叔丁基甲基醚(300ml)研磨并用Decalite垫过滤。滤液真空浓缩。剩余物在乙酸乙酯(300ml)和1M氢氧化钠水溶液(100ml)之间分配。分离各个层。有机层用一份100ml的水洗涤。合并的水层用一份150-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(8.75g，94.6％)，为+无色油状物，其可以不经进一步纯化的情况下使用。MS m/e：172(M)
[0900] 式(XVII)的中间体
[0901] 4-甲酰基-环己烷甲酸酯1
[0902] 顺式/反式-4-甲酰基-环己烷甲酸乙酯
[0903]
[0904] 在-78℃，向草酰氯(2.8ml，32mmol)在二氯乙烷(150ml)中的溶液中加入二甲亚砜(5.0ml，64mmol)。混合物在-50℃搅拌5分钟。在-65℃加入顺式/反式-4-羟甲基-环己烷甲酸乙酯(3∶1)(5.0g，27mmol)在二氯乙烷(30ml)中的溶液。搅拌30分钟，接着加入三乙胺(18.7ml，134mmol)。在完成加入后15分钟移除冷却浴，并且反应混合物搅拌2h。反应混合物通过旋转蒸发浓缩至大约20-30ml。剩余物在乙酸乙酯(200ml)和0.5M盐酸水溶液(100ml)之间分配。分离各个层。水层用一份100的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(4.9g，98％)，+
为浅黄色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：185([M+H])
为浅黄色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：185([M+H])
[0905] 4-甲酰基-环己烷甲酸酯2
[0906] 反式-4-甲酰基-环己烷甲酸甲酯
[0907]
[0908] 在-78℃，向二甲亚砜(9.53g，122mmol)在干燥二氯甲烷(400ml)中的溶液中缓慢加入草酰氯(7.74g，61.0mmol)。移除冷却浴并且反应混合物在-50℃搅拌5min。在-65℃加入反式-4-羟甲基-环己烷甲酸甲酯(8.75g，50.8mmol)在二氯乙烷(108ml)中的溶液。搅拌30分钟，接着加入三乙胺(25.7g，254mmol)。在完成加入后15分钟移除冷却浴。反应混合物用1M盐酸水溶液(152ml，152mmol)在-10℃猝灭。分离层。有机层用两份250ml的水和一份100-ml盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物，为黄色油状物(9.3g，定量)，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0909] 式(XVIII)的中间体
[0910] 4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸酯1
[0911] 顺式/反式-(E/Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸乙酯
[0912]
[0913] 向顺式/反式-4-甲酰基-环己烷甲酸乙酯(4.56g，24.8mmol)在乙醇(248ml)中的溶液中加入乙酸钠(2.44g，29.7mmol)和羟胺盐酸盐(2.06g，29.7mmol)。在室温下搅拌16h，接着蒸发溶剂。剩余物在乙酸乙酯(200ml)和1M碳酸钠水溶液(100ml)之间分配。分离各个层。水层用一份200-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(5.15g，定量)，为浅黄色油状物，其+
不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：200([M+H])
不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：200([M+H])
[0914] 4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸酯2
[0915] 反式-(E/Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸甲酯
[0916]
[0917] 在0-5℃，向反式-4-甲酰基-环己烷甲酸甲酯(8.65g，50.8mmol)在甲醇(250ml)中的溶液中加入乙酸钠(12.5g，152mmol)并随后加入羟胺盐酸盐(10.6g，152mmol)。在完成加入后10分钟移除冷却浴，并且混合物搅拌20h。反应混合物真空下浓缩。剩余物在乙酸乙酯(300ml)和0.5M氢氧化钠水溶液之间分配。分离各个层。有机层用一份150-ml的0.5M氢氧化钠水溶液洗涤。合并的水层用一份150ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份150ml的0.5M盐酸水溶液和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(8.5g，90％)，为无色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/+
e：185(M)
e：185(M)
[0918] 式(XIX)的中间体
[0919] 4-(氯(肟基)甲基)-环己烷甲酸酯1
[0920] 顺式/反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸乙酯
[0921]
[0922] 在0℃，向顺式/反式-(E/Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸乙酯(0.50g，2.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(12.5ml)中的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.37g，
2.8mmol)。在完成加入后10分钟移除冷却浴，并且混合物在室温搅拌1h。反应混合物在二乙醚(150ml)和水(50ml)之间分配。分离各个层。有机层用一份50-ml的水和一份30-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(0.58g，99％)，为无色油状+
物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：198([M-Cl])
2.8mmol)。在完成加入后10分钟移除冷却浴，并且混合物在室温搅拌1h。反应混合物在二乙醚(150ml)和水(50ml)之间分配。分离各个层。有机层用一份50-ml的水和一份30-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(0.58g，99％)，为无色油状+
物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：198([M-Cl])
[0923] 4-(氯(肟基)甲基)-环己烷甲酸酯2
[0924] 反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸甲酯
[0925]
[0926] 在0-5℃，向反式-(E/Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸甲酯(5.0g，27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(135ml)中的溶液中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(3.78g，28.3mmol)。移除冷却浴，并且混合物搅拌1h。反应混合物在二乙醚(250ml)和冰-水混合物(200ml)之间分配。有机层用两份200ml的水和一份100ml的盐水洗涤。合并的水层用一份150-ml的二乙醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(6.1g，定量)，为无色粘稠油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[0927] 式(XX)的中间体
[0928] 反式-4-[2-(二甲基-亚肼基)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯
[0929] a)N′-亚环己基-N，N-二甲基-肼
[0930]
[0931] 向环己酮(2.00g，20.4mmol)和N，N-二甲基肼(1.50ml，20.4mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，加入催化量的甲苯-4-磺酸一水合物。反应混合物在70℃搅拌72h。蒸发溶剂，并且剩余物通过Kugelrohr蒸馏(60-80℃，5毫巴)纯化而得到标题化合物(2.50g，+87％)，为无色油状物。MS m/e：141([M+H])
[0932] a)反式-(RS)-4-[2-(二甲基-亚肼基)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯
[0933]
[0934] 在0-5℃，向N，N-二异丙基胺(1.59ml，11.2mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液中，加入在正己烷(7.00ml，11.2mmol)中的1.6M正丁基锂。在15分钟后加入N′-亚环己基-N，N-二甲基-肼(1.50g，10.7mmol)，接着搅拌90分钟。在-65℃，将所得溶液用导管逐滴加入到反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯(2.19g，10.7mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌20h。移除冷却浴并且反应混合物通过在-5℃加入乙酸(0.65ml，11mmol)而猝灭。混合物在乙酸乙酯(150ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)之间分配。分离各个层。水层用一份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份50-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得+到标题化合物(0.98g，30％)，为浅黄色油状物，纯度为60％。MS m/e：309([M+H])[0935] 式(XXI)的中间体
[0936] 反式-4-(N′-乙酰基-肼基羰基)-环己烷甲酸甲酯
[0937]
[0938] 在0-5℃，向反式-1，4-环己烷二甲酸单甲酯(1.0g，5.4mmol)和三乙胺(1.6ml，11mmol)在干燥四氢呋喃中的溶液中，加入氯甲酸乙酯(0.54ml，5.6mmol)。在1h后，沉淀的铵盐通过过滤除去。在室温向滤液中加入乙酰肼(0.46g，5.6mmol)在四氢呋喃(5ml)的溶液，并且混合物搅拌48h。反应混合物在乙酸乙酯(250ml)和水(250ml)之间分配。分离各个层。水层用两份250-ml和另外的六份150-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫-
酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(0.83g，64％)，为白色固体。MS m/e：241([M-H])[0939] 式(XXII)的中间体
酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(0.83g，64％)，为白色固体。MS m/e：241([M-H])[0939] 式(XXII)的中间体
[0940] 通用程序(V)
[0941] 式XVIII的醛肟中间体(1eq)在乙酸酐(21eq)中的溶液在回流下加热16-24h。在冷却至室温后，反应混合物在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各个层。水层用有机溶剂如乙酸乙酯或或叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。快速色谱法得到式XXII的中间体。
[0942] 4-氰基-环己烷甲酸酯1
[0943] 顺式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯
[0944]
[0945] 和
[0946] 4-氰基-环己烷甲酸酯2
[0947] 反式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯
[0948]
[0949] 顺式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯和反式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯由顺式/反式-(E/Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸乙酯根据通用程序(V)在色谱分离后获得。
[0950] 顺式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯作为无色液体以70％收率获得。MS m/e：181(M+)[0951] 反式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯作为无色液体以15％收率获得。MS m/e：181(M+)[0952] 4-氰基-环己烷甲酸酯3
[0953] 顺式/反式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯(4∶1)
[0954]
[0955] 根据通用程序(V)，标题化合物作为浅黄色液体以88％收率从顺式/反式-(E/+Z)-4-(肟基-甲基)-环己烷甲酸乙酯获得。MS m/e：181(M)
[0956] 式(XXIII)的中间体
[0957] 通用程序(VI)
[0958] 式XXII的腈中间体(1.0eq)、碳酸钠(1.0-1.2eq)和羟胺盐酸盐(1.0-1.2eq)在乙醇(0.2M)中的混合物在回流下加热24-72h。蒸发溶剂。剩余物在乙酸乙酯中粉碎。通过过滤除去固体并用乙酸乙酯洗涤。滤液用三份0.1M盐酸水溶液萃取。合并的水层通过加入碱如碳酸钠或氢氧化钠调节至pH 8并用两份乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到式XXIII的羟氨肟中间体。
[0959] 4-(N-羟肟酰亚胺基(hydroxycarbamimidoyl))-环己烷甲酸酯1
[0960] 顺式-4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸乙酯
[0961]
[0962] 标题化合物，其根据通用程序(VI)，作为灰白色固体，以32％收率从顺式-4-氰+基-环己烷甲酸乙酯获得。MS m/e：215([M+H])
[0963] 4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸酯2
[0964] 顺式/反式-4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸乙酯
[0965]
[0966] 标题化合物，其根据通用程序(VI)，作为白色固体，以28％收率从顺式/反+式-4-氰基-环己烷甲酸乙酯获得。MS m/e：215([M+H])
[0967] 式(XXV)的中间体
[0968] 反式-4-硫代氨基甲酰基-环己烷甲酸甲酯
[0969]
[0970] 反式-4-氨基甲酰基-环己烷甲酸甲酯(2.00g，10.8mmol)和拉韦松试剂(2.2g，5.4mmol)在四氢呋喃(55ml)中的溶液在回流下加热3.5h。移除加热浴并蒸发溶剂。剩余物通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱法纯化而得到粉红色固体，将其在甲苯(10ml)中研磨。通过过滤收集沉淀并在真空下干燥而得到标题化合物(1.04g，48％)，为灰白色固体。MS m/e：202([M+H]+)
[0971] 式(XXVI)的中间体
[0972] 反式-4-[1-二甲基氨基-亚乙基硫代氨基甲酰基]-环己烷甲酸甲酯
[0973]
[0974] 反式-4-硫代氨基甲酰基-环己烷甲酸甲酯(0.72g，3.6mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙缩醛(0.95g，7.2mmol)的混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱法纯化得到标题化合物(0.90g，93％)，为黄色油状物。MS m/+e：271([M+H])
[0975] 式(XXVIII)的中间体
[0976] 4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸酯1
[0977] 顺式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯
[0978]
[0979] 和
[0980] 4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸酯2
[0981] 反式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯
[0982]
[0983] 将4-氧代-环己烷甲酸乙酯(1.00g，5.88mmol)、肼甲酸叔丁酯(1.16g，8.81mmol)和乙酸(0.34ml，5.9mmol)在二氯甲烷(29ml)中的溶液在室温搅拌1h，随后在冰-水浴上冷却至0℃。在0-5℃加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.49g，11.8mmol)。在完成加入后移除冷却浴。室温搅拌20h，接着用乙醇(5ml)猝灭。反应混合物用一份50-ml的水洗涤。水层(pH 4)用两份50-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用一份50ml的2M碳酸钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱法纯化得到顺式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯(1.05g，62％)和反式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯(0.63g，37％)。顺式-4-(N′-叔+
丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯作为粘稠无色油状物获得。MS m/e：287([M+H])。
丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯作为粘稠无色油状物获得。MS m/e：287([M+H])。
[0984] 反式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯作为白色固体获得。MSm/+e：287([M+H])。
[0985] 式(XXIX)的中间体
[0986] 4-肼基-环己烷甲酸酯盐酸盐1
[0987] 反式-4-肼基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐
[0988]
[0989] 将反式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯(0.625g，2.18mmol)在1，4-二 烷(5.5ml，22mmol)中的4M氯化氢溶液中的溶液在室温搅拌3天。沉淀通过过滤收集，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空下干燥而以定量收率得到标题化合物，为白色固体。MS +
m/e：187([M+H])。
m/e：187([M+H])。
[0990] 4-肼基-环己烷甲酸酯盐酸盐2
[0991] 顺式-4-肼基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐
[0992]
[0993] 将顺式-4-(N′-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷甲酸乙酯(1.03g，3.60mmol)在1，4-二 烷(9.0ml，36mmol)中的4M氯化氢溶液中的溶液在室温搅拌3天。沉淀通过过滤收集，用叔丁基甲基醚洗涤并在真空下干燥，而以定量收率得到标题化合物，为白色固体。
+
MS m/e：187([M+H])。
+
MS m/e：187([M+H])。
[0994] 式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体
[0995] 通用程序(VII)：唑形成
[0996] 在0-5℃，向式XIV的酮-酰胺中间体(1eq)、六氯乙烷(3eq)和三乙胺(6eq)在乙腈中的溶液(0.1M)中，分小份加入三苯基膦(3eq)。在完成加入后10分钟移除冷却浴，并继续搅拌2h。反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。分离各个层。水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层用一份盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。通过快速色谱法纯化得到式VIII-1A的 唑中间体。
[0997] 通用程序(VIII)：铂(IV)氧化物催化的氢化
[0998] 式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体在乙酸乙酯中的溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入铂(IV)氧化物(0.3eq)，接着用氢气填充烧瓶。反应混合物在室温在氢气气氛(1巴)下搅拌1-16h。通过用 过滤除去催化剂。滤液浓缩至干以得到式VIII的粗制4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进一步纯化用于下一步骤。
[0999] 通用程序(IX)：碳负载钯催化氢化
[1000] 式V的4-杂芳基-环己-3-烯甲酸酯中间体和任选的碱如三乙胺(1eq)在有机溶剂如乙酸乙酯或甲苯中的溶液(0.1M)用氩气吹扫。加入10％的活性炭负载钯(0.05eq)，接着用氢填充烧瓶。反应混合物在室温在氢气气氛(1巴)下搅拌20-72h。通过用过滤除去催化剂。滤液用一份水洗涤。水层用一份或两份乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干而得到式VIII的粗制4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体的顺式/反式混合物，其通常可以不经进一步纯化用于下一步骤。
[1001] 通用程序(X)：差向异构化，接着再酯化
[1002] 式VIII的顺式/反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和乙醇钠(3-6eq)在乙醇中的混合物在回流下加热20-72h。在这些反应条件下，可以发生所得式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体部分皂化成为式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。这样的式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体可以通过如下转化为式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体：将混合物连续冷却至0-5℃，加入浓硫酸(7-9eq)并且将混合物在回流下加热1-2h。在冷却至室温后，反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚和2M碳酸钠水溶液之间分配。分离各个层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。通过快速色谱法纯化得到式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体。
[1003] 通用程序(XI)：1，2，4- 二唑形成
[1004] 将式XXIII的羟氨肟中间体(1eq)和式p的羧酸酐(3eq)在甲苯中的溶液(0.1M)在回流下加热16-24h。在冷却至室温后，反应混合物通过加入固体碳酸钠而中和。蒸发溶剂。剩余物在有机溶剂如叔丁基甲基醚或乙酸乙酯中研磨。固体通过过滤除去。剩余物在真空下浓缩。快速色谱法纯化得到式VIII-6的1，2，4- 二唑中间体。
[1005] 通用程序(XIX)：吡唑形成
[1006] 式XXIX的4-肼基-环己烷甲酸酯盐酸盐(1eq)和式u、v或w的二羰基衍生物(1-1.1eq)在乙醇中的混合物(0.1M)在回流下加热1-2h。在冷却至室温后，反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配。分离各个层并且水层用两份有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到式(VIII-9)的吡唑中间体，其通常不经进一步纯化而用于下一步骤。
[1007] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯1
[1008] 反式-4- 唑-2-基-环己烷甲酸甲酯
[1009]
[1010] 将反式-4-(2-氧代-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯(830mg，3.65mmol)和磷酰氯(2.80g，18.3mmol)的混合物在100℃加热20h。在冷却至室温后，将反应混合物倒到碎冰上并通过加入1M氢氧化钠水溶液而碱化至pH 7-8。混合物用三份100ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份50ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化合物(175mg，23％)，为白色固体，根据GC的纯度为90％。MS m/e：210([M+H]+)
[1011] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯2
[1012] 反式-4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯
[1013]
[1014] 标题化合物，根据通用程序(VII)，作为白色固体，以38％收率从反式-4-((S)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：
+
224([M+H])
+
224([M+H])
[1015] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯3
[1016] 反式-4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯
[1017]
[1018] 标题化合物，根据通用程序(VII)，作为灰白色固体，以76％收率从反式-4-(2-氧+代-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：224([M+H])
[1019] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯4
[1020] 反式-4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯
[1021]
[1022] 标题化合物，根据通用程序(VII)，作为浅褐色固体，以62％收率从反式-4-(1-甲+基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：238([M+H])
[1023] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯5
[1024] 顺式/反式-4-噻唑-2-基-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
[1025]
[1026] 标题化合物，根据通用程序(VIII)，作为无色油状物，以62％收率从(RS)-4-噻+唑-2-基-环己-3-烯甲酸乙酯获得。MS m/e：240([M+H])
[1027] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯6
[1028] 顺式/反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(4∶1)
[1029]
[1030] 标题化合物，根据通用程序(VIII)，作为无色油状物，以54％收率从+
(RS)-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯获得。MS m/e：254([M+H])
(RS)-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己-3-烯甲酸乙酯获得。MS m/e：254([M+H])
[1031] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯7
[1032] 顺式/反式-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)
[1033]
[1034] 标题化合物，根据通用程序(VIII)，作为无色油状物，以52％收率从(RS)-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己-3-烯甲酸乙酯获得。MS m/e：254([M+H]+)
[1035] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯8
[1036] 反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1037]
[1038] 在0-5℃，向反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸甲酯(5.90g，26.9mmol)和乙酸异丙烯酯(53.8g，537mmol)在二氯甲烷(134ml)中的溶液中加入三乙胺(5.44g，53.7mmol)。在完成加入后15分钟移除冷却浴，并且混合物搅拌20h。反应混合物在真空下浓缩。剩余物在乙酸乙酯(250ml)和0.1M盐酸水溶液(200ml)之间分配。有机层用一份
100ml的0.1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用一份150ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份200ml的2M碳酸钠和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化合物(3.00g，50％)，为灰白色固体。
+
MS m/e：224([M+H])
100ml的0.1M盐酸水溶液洗涤。合并的水层用一份150ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份200ml的2M碳酸钠和一份100-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化合物(3.00g，50％)，为灰白色固体。
+
MS m/e：224([M+H])
[1039] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯9
[1040] 反式-4-(4-溴-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1041]
[1042] 将反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯(295mg，1.32mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(235mg，1.32mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.6ml)中的溶液在室温搅拌16h。反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和0.1M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离各个层。水层用一份50ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(399mg，100％)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS +
m/e：302([M+H])
m/e：302([M+H])
[1043] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯10
[1044] 反式-4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1045]
[1046] 在室温，向反式-4-(4-溴-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯(660mg，2.18mmol)和2M甲基氯化锌的四氢呋喃(1.64ml，3.28mmol)溶液在四氢呋喃与1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(12ml)的4∶1混合物中的溶液中，加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(29.7mg，43.7μmol)。反应混合物在50℃加热2h。反应混合物在叔丁基甲基醚(100ml)和0.1M盐酸水溶液(100ml)之间分配。分离各个层。水层用一份100ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用两份50ml的水和一份50-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化+
合物(460mg，84％)，为浅黄色油状物，根据GC的纯度为90％。MS m/e：238([M+H])[1047] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯11
合物(460mg，84％)，为浅黄色油状物，根据GC的纯度为90％。MS m/e：238([M+H])[1047] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯11
[1048] 反式-4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1049]
[1050] 将反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯(250mg，1.12mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(164mg，1.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.2ml)中的混合物在室温搅拌24h。反应混合物在叔丁基甲基醚(50ml)和水(50ml)之间分配。分离各个层。水层用一份50ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用一份50ml的0.1M氢氧化钠水溶液、一份50ml的水和一份30ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(275mg，95％)，为浅黄色油状物，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：257(M+)[1051] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯12
[1052] 反式-4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1053]
[1054] 将反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯(250mg，1.12mmol)和(476mg，1.34mmol)在乙腈(5.6ml)中的混合物在90℃加热20h。在冷却至
室温后，反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份
50ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份25ml的水/盐水(1∶1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂纯化得到标题化合物(35mg，+
13％)，为浅黄色油状物。MS m/e：241([M+H])
室温后，反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份
50ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份25ml的水/盐水(1∶1)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂纯化得到标题化合物(35mg，+
13％)，为浅黄色油状物。MS m/e：241([M+H])
[1055] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯13
[1056] 反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1057]
[1058] 将反式-4-[2-(二甲基-亚肼基)-环己烷羰基]-环己烷甲酸甲酯(0.95g，3.1mmol)、乙酸钠(0.28g，3.4mmol)和羟胺盐酸盐(0.24g，3.4mmol)在甲醇(15ml)中的混合物在室温搅拌16h。反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之间分配。分离各个层。水层用两份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。剩余物(0.88g)溶解在甲苯(15ml)中。在加入催化量的甲苯-4-磺酸一水合物之后，混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化合物
13 +
(0.58g，72％)，根据 C-NMR的区域异构体纯度为约90％。MS m/e：264([M+H])
13 +
(0.58g，72％)，根据 C-NMR的区域异构体纯度为约90％。MS m/e：264([M+H])
[1059] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯14
[1060] 反式-4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯
[1061]
[1062] 在室温，向反式-4-(N′-乙酰基-肼基羰基)-环己烷甲酸甲酯(0.55g，2.3mmol)在乙腈(23ml)中的溶液中，连续加入三氟甲磺酸(0.51ml，5.9mmol)和二甲基二氯硅烷(0.30ml，2.5mmol)。混合物在回流下加热16h。在冷却至室温后，将混合物倒在冰上。通过加入1M氢氧化钠水溶液(2.3ml，2.3mmol)将pH调节至3。水层用三份150-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份50-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到第一批次的粗制产物(0.23g)。第二批次(0.37g)类似地获自0.33g的反式-4-(N′-乙酰基-肼基羰基)-环己烷甲酸甲酯。将两个批次合并并通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱+剂的快速色谱法纯化而得到标题化合物(0.23mg，46％)，为白色固体。MS m/e：225([M+H])[1063] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯15
[1064] 反式-4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己烷甲酸甲酯
[1065]
[1066] 在0-5℃，向乙酰胺肟(0.19g，2.6mmol)和三乙胺(0.36ml，2.6mmol)在四氢呋喃(24ml)中的溶液中，加入反式-4-氯羰基-环己烷甲酸甲酯(0.50g，2.4mmol)。在完成加入后移除冷却浴，并且将混合物搅拌30分钟。沉淀的铵盐通过过滤除去并用四氢呋喃洗涤。滤液浓缩至干。剩余物再溶解在1，4-二 烷(24ml)中。混合物用催化量的甲苯-4-磺酸一水合物处理并在回流下加热过夜(16h)。蒸发溶剂。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的+
快速色谱法纯化得到标题化合物(0.48g，88％)，为浅褐色油状物。MS m/e：225([M+H])[1067] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯16
快速色谱法纯化得到标题化合物(0.48g，88％)，为浅褐色油状物。MS m/e：225([M+H])[1067] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯16
[1068] 反式-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸甲酯
[1069]
[1070] 在室温，向反式-4-[1-二甲基氨基-亚乙基硫代氨基甲酰基]-环己烷甲酸甲酯(0.87g，3.2mmol)和吡啶(0.52ml，6.5mmol)在乙醇(6ml)中的溶液中，加入羟胺-O-磺酸(0.45g；3.6mmol)在甲醇(3ml)中的溶液。在搅拌过夜后，反应混合物在1M盐酸水溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离各个层。水层用一份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的+快速色谱法纯化得到标题化合物(0.68g，88％)，为黄色油状物。MS m/e：241([M+H])[1071] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯17
[1072] 顺式/反式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯
[1073]
[1074] 在0-5℃，向顺式/反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸乙酯(1.85g，7.92mmol)和亚氨逐乙酸乙酯盐酸盐(1.96g，15.8mmol)在二氯甲烷(40ml)中的悬浮液中，加入三乙胺(2.2ml，16mmol)。在完成加入后15分钟移除冷却浴，并且在室温搅拌18h，接着在回流下加热4h。反应混合物用一份50-ml的1M盐酸水溶液洗涤。水层用两份50-ml的二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱+剂的快速色谱法纯化得到标题化合物(1.05g，56％)，为无色油状物。MS m/e：239([M+H])[1075] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯18
[1076] 顺式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯
[1077]
[1078] 标题化合物，其根据通用程序(XI)，作为浅黄色油状物，以75％收率从顺式-4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸乙酯和乙酸酐获得。MS m/e：239([M+H]+)
[1079] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯19
[1080] 顺式/反式-4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯
[1081]
[1082] 标题化合物，根据通用程序(XI)，作为黄色液体，以92％收率从顺式/反+式-4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸乙酯和丙酸酐获得。MS m/e：253([M+H])
[1083] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯20
[1084] 顺式/反式-4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯
[1085]
[1086] 标题化合物，根据通用程序(XI)，作为黄色液体，以92％收率从顺式/反+式-4-(N-羟肟酰亚胺基)-环己烷甲酸乙酯和异丁酸酐获得。MS m/e：267([M+H])
[1087] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯21
[1088] 反式-4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1089]
[1090] 在室温，向反式-4-硫代氨基甲酰基-环己烷甲酸甲酯(0.30g，1.5mmol)和硫代乙酰胺(0.67g，8.9mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中，加入碘(2.65g，10.4mmol)在甲醇(15ml)中的溶液。在搅拌48h后，反应混合物在0.1M硫代硫酸钠溶液(100ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离各个层。水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。剩余物通过Kugelrohr蒸馏纯化。馏出物通过用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂的快速色谱法纯化而得到标题化合物(0.021g，5％)，为浅黄色油状物，其被20％反式-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸甲酯污染。MS +m/e：241([M+H])
[1091] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯22
[1092] 反式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯
[1093]
[1094] 将反式-4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯(277mg，1.24mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(182mg，1.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的溶液在室温搅拌6h。反应混合物在叔丁基甲基醚(25ml)和0.1M氢氧化钠水溶液(25ml)之间分配。分离各个层。水层用一份25-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用三份25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(285mg，89％)为浅黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：258([M+H]+)
[1095] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯23
[1096] 顺式/反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)
[1097]
[1098] 标题化合物，根据通用程序(X)，作为黄色油状物，以97％收率从顺式/反+式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(4∶1)获得。MS m/e：254([M+H])
[1099] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯24
[1100] 顺式/反式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)
[1101]
[1102] 将顺式/反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)(200mg，0.789mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(116mg，0.868mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.6ml)中的溶液在50℃搅拌1h。反应混合物在叔丁基甲基醚(25ml)和0.1M氢氧化钠水溶液(25ml)之间分配。分离各个层。水层用一份25-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用三份
25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(209mg，92％)，+
为浅黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：288([M+H])
25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(209mg，92％)，+
为浅黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：288([M+H])
[1103] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯25
[1104] 顺式/反式-4-(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)
[1105]
[1106] 将顺式/反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)(319mg，1.26mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(247mg，1.38mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.6ml)中的溶液在室温搅拌1h。反应混合物在叔丁基甲基醚(25ml)和0.1M氢氧化钠水溶液(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份25-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用两份
25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(371mg，89％)为+
浅黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：334([M+H])
25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到粗制的标题化合物(371mg，89％)为+
浅黄色固体，其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS m/e：334([M+H])
[1107] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯26
[1108] 顺式/反式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶7)
[1109]
[1110] 在室温，向顺式/反式-4-(5-溴-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)(371mg，1.12mmol)和2M甲基氯化锌的四氢呋喃(0.837ml，1.67mmol)溶液在四氢呋喃与1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(6ml)的5∶1混合物中的溶液中，加入(1，3-二异丙基咪唑-2-亚基)(3-氯吡啶基)氯化钯(II)(15.2mg，22.3μmol)。将反应混合物在50℃加热2h。在冷却至室温后，反应混合物在叔丁基甲基醚(25ml)和0.1M氢氧化钠水溶液(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份25-ml的叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用两份25-ml的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到标题化合物(170mg，57％)，为无色油状物，根据GC的纯度为80％。MS m/e：
+
268([M+H])
+
268([M+H])
[1111] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯27
[1112] 反式-4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯
[1113]
[1114] 在室温，向反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸甲酯(0.900g，4.10mmol)和丁-2-炔-1，4-二醇(0.370g，4.30mmol)在1，2-二氯乙烷(41.0ml)中的混合物中，加入氯代(1，5-环辛二烯)(五甲基环戊二烯基)钌(II)(0.0778g，205μmol)和三乙胺(0.713ml，5.12mmol)。将反应混合物搅拌20h。蒸发溶剂。剩余物在乙酸乙酯(50ml)中研磨。固体通过过滤除去并用乙酸乙酯洗涤。滤液在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱法纯化得到标题化合物(0.758g，69％)，为浅褐色油状物。
[1115] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯28
[1116] 反式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸乙酯
[1117]
[1118] 标题化合物，根据通用程序(XIX)，作为浅褐色油状物，以定量收率从反式-4-肼+基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐和1，1，3，3-四乙氧基丙烷获得。MSm/e：223([M+H])。
[1119] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯29
[1120] 顺式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸乙酯
[1121]
[1122] 标题化合物，根据通用程序(XIX)，作为浅褐色油状物，以定量收率从顺式-4-肼+基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐和1，1，3，3-四乙氧基丙烷获得。MSm/e：223([M+H])。
[1123] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯30
[1124] 反式-4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯
[1125]
[1126] 标题化合物，根据通用程序(XIX)，作为灰白色固体，以96％收率从反式-4-肼+基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐和戊烷-2，4-二酮获得。MS m/e：251([M+H])。
[1127] 4-杂芳基-环己烷甲酸酯31
[1128] 反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯
[1129]
[1130] 标题化合物，根据通用程序(XIX)，作为浅褐色固体，以定量收率从反式-4-肼+基-环己烷甲酸乙酯盐酸盐和3-甲基戊烷-2，4-二酮获得。MS m/e：265([M+H])。
[1131] 式(IX)的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体
[1132] 通用程序(XII)：差向异构化，接着皂化
[1133] 将式VIII的顺式/反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和乙醇钠(3-6eq)在乙醇中的混合物在回流下加热20-72h。在这些反应条件下，可以发生所得的式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体部分皂化为式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。反应混合物在0.5M盐酸溶液和有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚之间分配。水层的pH被调节至1-3。分离各个层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到式VIII-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体和式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体的混合物。将该混合物再溶解在1，4-二烷(0.1-0.2M)和2M氢氧化钠水溶液(10-20eq)中并在室温搅拌16-24h。反应混合物在0.5M盐酸溶液和有机溶剂如乙酸乙酯或叔丁基甲基醚之间分配。将pH调节至1-3。分离各个层。水层用一份或两份有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩至干而得到式IX-b的反式-4-杂芳基-环己烷甲酸中间体。
[1134] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体1
[1135] 反式-4-噻唑-2-基-环己烷甲酸
[1136]
[1137] 标题化合物，根据通用程序(XII)，作为浅褐色固体，以60％收率从顺式/反-式-4-噻唑-2-基-环己烷甲酸乙酯(3∶1)获得。MS m/e：210([M-H])
[1138] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体2
[1139] 反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸
[1140]
[1141] 标题化合物，根据通用程序(XII)，作为无色油状物，以90％收率从顺式/反+式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(4∶1)获得。MS m/e：226([M+H])
[1142] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体3
[1143] 反式-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸
[1144]
[1145] 标题化合物，根据通用程序(XII)，作为浅褐色固体，以71％收率从顺式/反-式-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸乙酯(3∶1)获得。MS m/e：224([M-H])
[1146] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体4
[1147] 顺式/反式-4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸(3∶7)
[1148] a)4-(1-亚甲基-丙基)-吗啉
[1149]
[1150] 在0-5℃，向2-丁酮(6.2ml，69mmol)和吗啉(18.1ml，208mmol)在正戊烷(400ml)中的溶液中，逐滴加入在二氯甲烷(38.1ml，38.1mmol)中的1M四氯化钛溶液。移除冷却浴并且混合物搅拌20h。沉淀通过过滤除去并用两份100-ml的二乙醚洗涤。滤液在真空下浓缩。剩余物在Kugelrohr炉(1毫巴，40-70℃)中的维格娄分馏柱上蒸馏而得到标题化合物(5.1g，52％)，为无色油状物。
[1151] b)顺式/反式-4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸(3∶7)
[1152]
[1153] 在0-5℃，向顺式/反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸乙酯(2.35g，10.1mmol)和4-(1-亚甲基-丙基)-吗啉(4.26g，30.2mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入三乙胺(1.40ml，10.1mmol)。在完成加入后30分钟移除冷却浴。在搅拌20h后蒸发溶剂。剩余物再溶解在6M盐酸水溶液(100ml)中，并且混合物在回流下加热3h。在冷却至室温后，反应混合物在碎冰(300g)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。分离各个层。水层用两份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/叔丁基甲基醚作为洗脱剂纯化得到标题化合物(0.42g，19％)，为白色固体。MS m/e：222([M-H]-)[1154] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体5
[1155] 顺式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸
[1156]
[1157] 和
[1158] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体6
[1159] 反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸
[1160]
[1161] 在0-5℃，向顺式/反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸乙酯(1.20g，5.13mmol)和1-吗啉基环己烯(1.72g，10.3mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入三乙胺(0.72ml，5.1mmol)。在完成加入后30分钟移除冷却浴。在搅拌4h后蒸发溶剂。将剩余物再溶解在6M盐酸水溶液(50ml)中，并且将混合物在回流下加热1h。在冷却至室温后，反应混合物在碎冰(100g)和乙酸乙酯(50ml)之间分配。分离各个层。水层用两份50-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化得到顺式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸-
(0.40g，31％)，为白色固体(MS m/e：248([M-H]))和反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸(0.09g，7％)，为白色固体(MS m/e：248([M-H]-))。
(0.40g，31％)，为白色固体(MS m/e：248([M-H]))和反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸(0.09g，7％)，为白色固体(MS m/e：248([M-H]-))。
[1162] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体7
[1163] 反式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸
[1164]
[1165] 将反式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯(285mg，1.11mmol)在1，4-二 烷(5.5ml)和2M氢氧化钠水溶液(5.5ml，11mmol)的混合物在室温搅拌4h。反应混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。水层酸化至pH 2。分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份10-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠-
干燥并真空浓缩而得到标题化合物，(245mg，91％)，为白色固体。MS m/e：242([M-H])[1166] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体8
干燥并真空浓缩而得到标题化合物，(245mg，91％)，为白色固体。MS m/e：242([M-H])[1166] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体8
[1167] 顺式/反式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸(1∶5)
[1168]
[1169] 将顺式/反式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶5)(209mg，0.726mmol)在1，4-二 烷(7.3ml)和2M氢氧化钠水溶液(3.6ml，7.3mmol)中的混合物在室温搅拌12h。反应混合物在乙酸乙酯(25ml)和0.1M氯化氢水溶液(25ml)之间分配。分离各个层。水层(pH 2)用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用一份10-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物(170mg，90％)，为白色固体。MS -
m/e：258([M-H])
m/e：258([M-H])
[1170] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体9
[1171] 顺式/反式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸
[1172]
[1173] 将顺式/反式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸乙酯(1∶7)(170mg，0.636mmol)在1，4-二 烷(6.4ml)和2M氢氧化钠水溶液(3.2ml，6.4mmol)中的混合物在室温搅拌24h。反应混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。通过加入2M氯化氢水溶液(3.2ml)将水层酸化至pH 4-5。分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。
合并的有机层用一份20-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物-
(136mg，89％)，为白色固体。MS m/e：240([M-H])
合并的有机层用一份20-ml的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得到标题化合物-
(136mg，89％)，为白色固体。MS m/e：240([M-H])
[1174] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体10
[1175] 反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸
[1176]
[1177] 在0-5℃，向反式-4-(氯(肟基)甲基)环己烷甲酸甲酯(0.900g，4.10mmol)和4-环戊烯基吗啉(1.23ml，8.19mmol)在二氯甲烷(21ml)中的溶液中，加入三乙胺(0.714ml，5.12mmol)。反应混合物允许温热至室温并搅拌20h。蒸发溶剂。将剩余物再溶解在6M氯化氢水溶液(20.5ml)中并在回流下搅拌4h。在冷却至室温后，将反应混合物倒在冰上，用2M氢氧化钠水溶液(80ml)碱化并用两份50-ml的乙酸乙酯洗涤。合并的有机层用两份50-ml的1M氢氧化钠水溶液萃取。合并的水层通过加入浓盐酸酸化至pH 2-3并用三份100-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。将剩余物在叔丁基甲基醚(50ml)中研磨。通过过滤去除沉淀。滤液在真空下浓缩。剩余物通过用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的快速色谱法纯化而得到标题化合物(0.060g，6％)，-为灰白色固体。MS m/e：234([M-H])
[1178] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体11
[1179] 反式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸
[1180]
[1181] 将反式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸乙酯(95mg，0.43mmol)在1，4-二 烷(4.3ml)和2M氢氧化钠水溶液(2.2ml，4.4mmol)中的混合物在室温搅拌20h。通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至2。混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得-
到标题化合物(80mg，96％)，为浅褐色固体。MS m/e：193([M-H])
到标题化合物(80mg，96％)，为浅褐色固体。MS m/e：193([M-H])
[1182] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体12
[1183] 顺式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸
[1184]
[1185] 将顺式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸乙酯(95mg，0.427mmol)在1，4-二 烷(4.3ml)和2M氢氧化钠水溶液(2.2ml，4.4mmol)中的混合物在室温搅拌20h。通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至2。混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩而得-
到标题化合物(79mg，95％)，为浅褐色固体。MS m/e：193([M-H])
到标题化合物(79mg，95％)，为浅褐色固体。MS m/e：193([M-H])
[1186] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体13
[1187] 反式-4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸
[1188]
[1189] 将反式-4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯(162mg，0.647mmol)在1，4-二 烷(6.5ml)和2M氢氧化钠水溶液(3.2ml，6.4mmol)中的溶液在室温搅拌15h。通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。
分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空-
浓缩而得到标题化合物(116mg，81％)，为浅褐色固体。MS m/e：221([M-H])
分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空-
浓缩而得到标题化合物(116mg，81％)，为浅褐色固体。MS m/e：221([M-H])
[1190] 4-杂芳基-环己烷甲酸中间体14
[1191] 反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸
[1192]
[1193] 将反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸乙酯(180mg，0.681mmol)在1，4-二 烷(6.8ml)和2M氢氧化钠水溶液(3.4ml，6.8mmol)在室温搅拌3天。通过加入2M盐酸水溶液将pH调节至3。混合物在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间分配。分离各个层。水层用两份25-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩-而得到标题化合物(141mg，88％)，为浅褐色固体。MS m/e：235([M-H])
[1194] 式(II)的酰肼中间体
[1195] 通用程序(XIII)：由酸形成酰肼
[1196] 在0℃，向式(IX)的4-杂芳基-环己烷甲酸中间体(1eq)和三乙胺(1.05eq)在四氢呋喃中的溶液(0.2M)中，加入氯甲酸乙酯(1.05eq)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。铵盐通过过滤除去。滤液加入到水合肼(2eq)在甲醇中的冷溶液(0.2M)中。反应混合物在室温下搅拌2-16h。溶剂在减压下蒸发，并且将剩余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。分离有机层。水层用两份或三份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一个步骤。
[1197] 通用程序(XIV)：由酯形成酰肼
[1198] 将式(VIII)的4-杂芳基-环己烷甲酸酯中间体(1eq)和水合肼(2-6eq)在正丁醇中的混合物(0.2-1M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温后，将反应混合物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和水之间进行分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到式(II)的酰肼中间体，其通常不经进一步纯化地用于下一个步骤。
[1199] 酰肼1
[1200] 反式-4- 唑-2-基-环己烷甲酸酰肼
[1201]
[1202] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以61％收率从反式-4-+唑-2-基-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：210([M+H])
[1203] 酰肼2
[1204] 反式-4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1205]
[1206] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以92％收率从反式-4-(4-甲+基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：224([M+H])
[1207] 酰肼3
[1208] 反式-4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1209]
[1210] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以93％收率从反+
式-4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：224([M+H])
式-4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：224([M+H])
[1211] 酰肼4
[1212] 反式-4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1213]
[1214] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以73％收率从反式-4-(4，+5-二甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：238([M+H])
[1215] 酰肼5
[1216] 反式-4-噻唑-2-基-环己烷甲酸酰肼
[1217]
[1218] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为浅褐色固体，以79％收率从反式-4-噻+唑-2-基-环己烷甲酸获得。MS m/e：226([M+H])
[1219] 酰肼6
[1220] 反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1221]
[1222] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以59％收率从反式-4-(4-甲+基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：240([M+H])
[1223] 酰肼7
[1224] 反式-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸酰肼
[1225]
[1226] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以94％收率从4-(2-甲+基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：240([M+H])
[1227] 酰肼8
[1228] 反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1229]
[1230] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以91％收率从反式-4-(5-甲+基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：224([M+H])
[1231] 酰肼9
[1232] 反式-4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1233]
[1234] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以定量收率从反式-4-(4，5-二+甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：238([M+H])
[1235] 酰肼10
[1236] 反式-4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1237]
[1238] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以95％收率从反+
式-4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：258([M+H])
式-4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：258([M+H])
[1239] 酰肼11
[1240] 反式-4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1241]
[1242] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为灰白色固体，以89％收率从反+
式-4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：242([M+H])
式-4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：242([M+H])
[1243] 酰肼12
[1244] 顺式/反式-4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1245]
[1246] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以定量收率从顺式/反+式-4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：238([M+H])
[1247] 酰肼13
[1248] 反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1249]
[1250] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以91％收率从反式-4-(4，5，+6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：264([M+H])
[1251] 酰肼14
[1252] 顺式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1253]
[1254] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为无定形灰白色固体，以定量收率从顺+式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：264([M+H])[1255] 酰肼15
[1256] 反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1257]
[1258] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以78％收率从反式-4-(4，5，6，+7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：264([M+H])
[1259] 酰肼16
[1260] 反式-4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1261]
[1262] 粗制的标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为粉红色液体，以60％收率从反式-4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：225([M+H]+)[1263] 酰肼17
[1264] 反式-4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己烷甲酸酰肼
[1265]
[1266] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以65％收率从反式-4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：225([M+H]+)
[1267] 酰肼18
[1268] 反式-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸酰肼
[1269]
[1270] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以80％收率从反式-4-(3-甲+基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：241([M+H])
[1271] 酰肼19
[1272] 反式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1273]
[1274] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为白色固体，以60％收率从反式-4-(5-甲+基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：225([M+H])
[1275] 酰肼20
[1276] 顺式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1277]
[1278] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为灰白色固体，以61％收率从顺式-4-(5-甲+基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯获得。MS m/e：225([M+H])
[1279] 酰肼21
[1280] 顺式/反式-4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1281]
[1282] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为黄色固体，以96％收率从顺式/反+式-4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯获得。MS m/e：239([M+H])[1283] 酰肼22
[1284] 顺式/反式-4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1285]
[1286] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为浅黄色油状物，以68％收率从顺式/反+式-4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸乙酯获得。MSm/e：253([M+H])[1287] 酰肼23
[1288] 反式-4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1289]
[1290] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为灰白色固体(其被大约20％反式-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸酰肼污染)，以95％收率从反
+
式-4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：241([M+H])[1291] 酰肼24
+
式-4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：241([M+H])[1291] 酰肼24
[1292] 反式4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1293]
[1294] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以72％收率从反+
式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：258([M+H])
式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：258([M+H])
[1295] 酰肼25
[1296] 反式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1297]
[1298] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以30％收率从顺式/反+式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸(1∶5)获得。MS m/e：274([M+H])
[1299] 酰肼26
[1300] 顺式/反式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼(1∶7.5)
[1301]
[1302] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以75％收率从顺式/反+式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸(1∶5)获得。MS m/e：254([M+H])
[1303] 酰肼27
[1304] 反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1305]
[1306] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以71％收率从反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：250([M+H]+)
[1307] 酰肼28
[1308] 反式-4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1309]
[1310] 标题化合物，根据通用程序(XIV)，作为浅黄色固体，以定量收率从反式-4-(4，+5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸甲酯获得。MS m/e：270([M+H])
[1311] 酰肼29
[1312] 反式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸酰肼
[1313]
[1314] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以69％收率从反式-4-吡+唑-1-基-环己烷甲酸获得。MS m/e：209([M+H])
[1315] 酰肼30
[1316] 顺式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸酰肼
[1317]
[1318] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以72％收率从顺式-4-吡+唑-1-基-环己烷甲酸获得。MS m/e：209([M+H])
[1319] 酰肼31
[1320] 反式-4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸酰肼
[1321]
[1322] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为白色固体，以88％收率从反式式-4-(3，+5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：237([M+H])
[1323] 酰肼32
[1324] 反式-4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸酰肼
[1325]
[1326] 标题化合物，根据通用程序(XIII)，作为灰白色固体，以78％收率从反式-4-(3，+4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸获得。MS m/e：251([M+H])
[1327] 式III的硫代内酰胺中间体
[1328] 7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
[1329] a)4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯
[1330] 向5-氯-2-硝基苄醇(80g，0.42mol)和三乙胺(64ml，0.46mol)在二氯甲烷(840ml)中的溶液中，在30分钟期间逐滴加入亚硫酰二氯(34ml，0.46mol)，同时通过用水浴冷却将内部温度保持低于32℃。将反应混合物搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚(970ml)中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩而得到标题化+合物(85g，99％)，为褐色油状物，其不经纯化地用于下一步骤。MS m/e：205(M)。
[1331] b)(5-氯-2-硝基-苄氨基)-乙酸乙酯
[1332] 将4-氯-2-氯甲基-1-硝基-苯(85g，0.41mol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(70g，0.50mol)和三乙胺(121.4ml，0.8665mol)在乙醇(1000ml)中的混合物在回流下加热8h。
蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩而得到标题化合物(111g，99％)，为无定形褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。
+
MS m/e：273(M+H)。
蒸发溶剂并且将剩余物在温热叔丁基甲基醚中研磨。铵盐通过过滤除去并且将滤液在真空下浓缩而得到标题化合物(111g，99％)，为无定形褐色固体，其不经纯化地用于下一步骤。
+
MS m/e：273(M+H)。
[1333] c)[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯
[1334] 将(5-氯-2-硝基-苄氨基)-乙酸乙酯(110g，0.403mol)、二碳酸二叔丁酯(180g，0.807mol)和4-N，N-二甲氨基吡啶(2.51g，0.0202mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液在0℃搅拌2h并在室温下再搅拌16h。蒸发溶剂并且将粗产物通过用环己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂的快速色谱法纯化，得到标题化合物(76.4g，51％)，为浅黄色粘稠油+状物。MS m/e：373(M+H)。
[1335] d)[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯
[1336] 向[叔丁氧基羰基-(5-氯-2-硝基-苄基)-氨基]-乙酸乙酯(69.0g，0.186mol)在乙酸乙酯(1200ml)中的溶液中加入溴化锌(8.5g，0.037mol)。在15分钟后用氩气吹扫反应混合物。在加入钯催化剂(10％，在活性炭上，7.9g，0.0074mol)后，将混合物在大约48h期间在环境压力下进行氢化直至大约13l的氢气被消耗。催化剂通过过滤除去并且将滤液用各两份的饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩+
而得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为浅黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H)。
而得到标题化合物(60.6g，95.5％)，为浅黄色蜡状固体。MS m/e：343(M+H)。
[1337] e)7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
[1338] 在冰-水浴上冷却下在5℃，向[(2-氨基-5-氯-苄基)-叔丁氧基羰基-氨基]-乙酸乙酯(60g，0.18mol)在四氢呋喃(600ml)中的溶液中，分小份加入叔丁醇钾(22g，0.19mol)。在完成加入后，除去冷却浴并且将反应混合物在室温下搅拌3h，接着加入水(400ml)、饱和氯化铵水溶液(280ml)和乙酸乙酯(800ml)。在10分钟后，通过过滤收集沉淀。从滤液分离各个层，用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。剩余物与之前通过过滤收集的沉淀合并，并从热乙酸乙酯中结晶而获得标题化合物(46g，88％)，为白色固体。MS m/+
e：295(M-H)。
e：295(M-H)。
[1339] f)7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯[1340] 将7-氯-2-氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯(41.1g，0.139mol)和2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷环丁烷-2，4-二硫化物(31.5g，0.0763mol)在四氢呋喃(1100ml)中的混合物在回流下加热3h。蒸发溶剂并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。沉淀通过过滤除去并且将滤液浓缩至干。剩余物从热乙醇+
中结晶而得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MS m/e：311(M-H)。
中结晶而得到标题化合物(37.5g，86.4％)，为浅黄色固体。MS m/e：311(M-H)。
[1341] 7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4[二氮杂 -4-甲酸叔丁酯
[1342] 根据以上对于合成7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯描述的程序，在步骤a)中使用5-氟-2-硝基苄醇代替5-氯-2-硝基苄醇，以相当的收率获得作为浅黄色固体的标题化合物。MS m/e：297(M-H+)。
[1343] 通用程序(XV)：酰肼和硫代内酰胺缩合为三唑
[1344] 将式II的酰肼(1-1.5eq)和式III的硫代内酰胺(1eq)在正丁醇中的混合物(0.1-0.2M)在回流下加热16-72h。在冷却至室温后，蒸发溶剂并且将剩余物通过快速色谱法纯化而得到式I的化合物。当使用式III-1的硫代内酰胺(式III的化合物，其中R1是叔丁氧基羰基)时，所得的式I-1的三唑产物的N-叔丁氧基羰基可以部分或完全地热断裂，并且另外或作为单独的产物获得式I-2的仲胺。
[1345] 通用程序(XVI-a)：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)基团的断裂
[1346] 将式I-1的N-BOC衍生物(1eq)在1.25M甲醇或1.5M乙醇氯化氢溶液(10-20eq HCl)中的溶液在50℃加热15-60分钟。在冷却至室温后，将反应混合物在真空下浓缩而得到作为盐酸盐的式I-2的仲胺。任选地，可以通过将该盐酸盐分配在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂例如乙酸乙酯或二氯甲烷之间而获得游离碱。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩而得到式I-2的化合物的游离碱。
[1347] 通用程序(XVI-b)：N-叔丁氧基羰基(N-BOC)基团的断裂
[1348] 将通式I-1的N-BOC衍生物(1eq)和三氟乙酸(10-20eq)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌6-24h。反应混合物在1M氢氧化钠水溶液和有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷之间进行分配。分离各个层并且将水层用两份的有机溶剂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩而得到式I-2的化合物的游离碱。
[1349] 通用程序(XVII-a)：还原N-烷基化
[1350] 将作为游离碱或作为盐酸盐的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、三乙胺(当使用式I-2的化合物的盐酸盐时为1eq)和醛或酮(8eq)在甲醇中的混合物在回流下加热2-6h。在冷却至0℃后，加入氰基硼氢化钠(2-3eq)。反应混合物在室温下搅拌3-16h并用1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并真空下浓缩。
快速色谱法得到式I的N-烷基化合物。
快速色谱法得到式I的N-烷基化合物。
[1351] 通用程序(XVII-b)：还原N-烷基化
[1352] 将作为游离碱的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、醛或酮(2eq)和乙酸(2eq)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室温搅拌5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2eq)后，将反应混合物搅拌20h。用甲醇和N-乙基二异丙基胺(2eq)猝灭，接着在真空下浓缩该混合物。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的RP-HPLC得到式I的N-烷基衍生物。
[1353] 通用程序(XVIII)：还原N-甲基化
[1354] 将作为游离碱的式I-2的化合物(1eq，0.1-0.2M)、乙酸钠(1.1eq)、乙酸(1.1eq)和甲醛水溶液(36％，1.4eq)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌0.5-2h。在冷却至0℃后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6eq)。移除冷却浴并且将混合物在室温搅拌2-16h。反应通过加入1M氢氧化钠水溶液猝灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥1
并在真空下浓缩。快速色谱法纯化得到式I-3的化合物，即，其中R 是甲基的式I的化合物。
并在真空下浓缩。快速色谱法纯化得到式I-3的化合物，即，其中R 是甲基的式I的化合物。
[1355] 实施例1
[1356] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1357] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为浅黄色固体，以28％收率获得。
[1358] 酰肼：反式-4- 唑-2-基-环己烷甲酸酰肼
[1359] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：470([M+H])
[1360] 实施例2
[1361] 反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1362] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为黄色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸+
叔丁酯获得。MS m/e：370([M+H])。
叔丁酯获得。MS m/e：370([M+H])。
[1363] 实施例3
[1364] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1365] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以63％收率从反式-8-氯-1-(4- 唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁+
和多聚甲醛获得。MS m/e：384([M+H])。
和多聚甲醛获得。MS m/e：384([M+H])。
[1366] 实施例4
[1367] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1368] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以71％收率获得。
[1369] 酰肼：反式-4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1370] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯MS m/e：484([M+H]+)
[1371] 实施例5
[1372] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1373] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]+
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：384([M+H])。
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：384([M+H])。
[1374] 实施例6
[1375] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1376] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为灰白色固体，以67％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：398([M+H])。
[1377] 实施例7
[1378] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1379] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以57％收率获得。
[1380] 酰肼：反式-4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1381] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：484([M+H])
[1382] 实施例8
[1383] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1384] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]+薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：384([M+H])。
[1385] 实施例9
[1386] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1387] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以75％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：398([M+H])。
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：398([M+H])。
[1388] 实施例10
[1389] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1390] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以59％收率获得。
[1391] 酰肼：反式-4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1392] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：498([M+H])
[1393] 实施例11
[1394] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1395] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以84％收率从
[1396] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四+氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[1397] 实施例12
[1398] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1399] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以59％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
[1400] 实施例13
[1401] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1402] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以57％收率获得。
[1403] 酰肼：反式-4-噻唑-2-基-环己烷甲酸酰肼
[1404] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：486([M+H])
[1405] 实施例14
[1406] 反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1407] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸+
叔丁酯获得。MS m/e：386([M+H])。
叔丁酯获得。MS m/e：386([M+H])。
[1408] 实施例15
[1409] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1410] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以50％收率从反式-8-氯-1-(4-噻唑-2-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁+
和多聚甲醛获得。MS m/e：400([M+H])。
和多聚甲醛获得。MS m/e：400([M+H])。
[1411] 实施例16
[1412] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1413] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以52％收率获得。
[1414] 酰肼：反式-4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1415] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯MS m/e：500([M+H]+)
[1416] 实施例17
[1417] 反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1418] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以91％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]+
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：400([M+H])。
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：400([M+H])。
[1419] 实施例18
[1420] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1421] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以55％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：414([M+H])。
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：414([M+H])。
[1422] 实施例19
[1423] 反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1424] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以72％收率获得。
[1425] 酰肼：反式-4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己烷甲酸酰肼
[1426] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：500([M+H])
[1427] 实施例20
[1428] 反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1429] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以93％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]+
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：400([M+H])。
薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：400([M+H])。
[1430] 实施例21
[1431] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1432] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以67％收率从反式-8-氯-1-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：414([M+H])。
并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：414([M+H])。
[1433] 实施例22
[1434] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1435] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以39％收率获得。
[1436] 酰肼：反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1437] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯MS m/e：484([M+H]+)
[1438] 实施例23
[1439] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1440] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：384([M+H])。
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：384([M+H])。
[1441] 实施例24
[1442] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1443] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以54％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：398([M+H])。
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：398([M+H])。
[1444] 实施例25
[1445] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1446] 标题化合物，根据通用程序(XVII-b)，作为浅褐色固体，以11％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+杂-苯并[e]薁和乙醛获得。MS m/e：412([M+H])。
[1447] 实施例26
[1448] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1449] 标题化合物，根据通用程序(XVII-b)，作为白色固体，以69％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁和丙酮获得。MS m/e：426([M+H])。
杂-苯并[e]薁和丙酮获得。MS m/e：426([M+H])。
[1450] 实施例27
[1451] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1452] 标题化合物，根据通用程序(XVII-b)，作为白色固体，以40％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁和环丁酮获得。MS m/e：437([M+H])。
杂-苯并[e]薁和环丁酮获得。MS m/e：437([M+H])。
[1453] 实施例28
[1454] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1455] 将反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.130mmol)、碳酸铯(84.9mg，0.261mmol)和2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(41.8mg，0.195mmol)在乙腈(1.3ml)中的混合物在70℃加热20h。在冷却至室温后，反应混合物在1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离各个层。水层用三份5-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物(13mg，21％)，为灰白色固体。MS +
m/e：448([M+H])。
m/e：448([M+H])。
[1456] 实施例29
[1457] 反式-8-氯-5-(2-甲氧基-乙基)-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1458] 将反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50mg，0.13mmol)、碳酸铯(85mg，0.26mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.025ml，0.26mmol)在乙腈(1.3ml)中的混合物在70℃加热20h。在冷却至室温后，反应混合物在1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离各个层。水层用三份
5-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为+
洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物(17mg，29％)，为灰白色固体。MSm/e：442([M+H])。
5-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为+
洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物(17mg，29％)，为灰白色固体。MSm/e：442([M+H])。
[1459] 实施例30
[1460] 反式-(2-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙基)-甲基-胺
[1461] 将反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.130mmol)、碳酸铯(170mg，0.521mmol)和2-甲基氨基乙基氯盐酸盐(67.7mg，0.521mmol)在乙腈(1.3ml)中的混合物在70℃加热20h。在冷却至室温后，反应混合物在1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(5ml)之间分配。分离各个层。水层用三份5-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在真空下浓缩。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物的临氢重整生成物盐(hydroformate salt)，其通过在用甲醇(20ml)作为洗脱剂的氨基丙基改性硅胶(10g)过滤而释放。滤液浓缩至干。剩余物再溶于乙酸乙酯中，用脱脂棉过滤并浓缩至干，得到标题化合物(38mg，+
66％)，为灰白色固体。MS m/e：441([M+H])。
66％)，为灰白色固体。MS m/e：441([M+H])。
[1462] 实施例31
[1463] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮
[1464] 在室温，向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50mg，0.13mmol)和三乙胺(0.036ml，0.26mmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中，加入乙酰氯(0.019ml，0.26mmol)。搅拌45分钟，接着用甲醇(0.5ml)猝灭。将混合物在真空下浓缩。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制+
备RP-HPLC得到标题化合物(24mg，43％)，为白色固体。MS m/e：426([M+H])。
备RP-HPLC得到标题化合物(24mg，43％)，为白色固体。MS m/e：426([M+H])。
[1465] 实施例32
[1466] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-羟基-乙酮
[1467] 将乙醇酸(11.9mg，0.156mmol)和HATU(59.4mg，0.156mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液在室温搅拌5分钟。连续加入反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.130mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.055ml，0.31mmol)。将反应混合物搅拌1h。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物(43mg，75％)，为浅黄色固体。MS m/+
e：442([M+H])。
e：442([M+H])。
[1468] 实施例33
[1469] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-2-二甲基氨基-乙酮临氢重整生成物
[1470] 将N，N-二甲基甘氨酸(16.1mg，0.156mmol)和HATU(59.4mg，0.156mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)中的溶液在室温搅拌5分钟。依次加入反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50.0mg，0.130mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.055ml，0.31mmol)。将反应混合物搅拌1h。使用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备RP-HPLC得到标题化合物(51mg，76％)，为灰白色+
固体。MS m/e：469([M+H])。
固体。MS m/e：469([M+H])。
[1471] 实施例34
[1472] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1473] 在室温，向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50mg，0.13mmol)和三乙胺(0.036ml，0.26mmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.020ml，0.26mmol)。搅拌45分钟，接着用甲醇(0.5ml)猝灭。将混合物在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制+
备RP-HPLC得到标题化合物(37mg，62％)，为白色固体。MS m/e：462([M+H])。
备RP-HPLC得到标题化合物(37mg，62％)，为白色固体。MS m/e：462([M+H])。
[1474] 实施例35
[1475] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-磺酸二甲酰胺
[1476] 在室温，向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁(50mg，0.13mmol)和三乙胺(0.036ml，0.26mmol)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液中，加入氨磺酰氯(0.028ml，0.26mmol)。搅拌20h，接着用甲醇(0.5ml)猝灭。将混合物在真空下浓缩。用水(0.05％甲酸)/甲醇作为洗脱剂的制备+
RP-HPLC得到标题化合物(42mg，66％)，为白色固体。MS m/e：491([M+H])。
RP-HPLC得到标题化合物(42mg，66％)，为白色固体。MS m/e：491([M+H])。
[1477] 实施例36
[1478] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1479] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以73％收率获得。
[1480] 酰肼：反式-4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1481] 硫代内酰胺：7-氟-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：468([M+H])
[1482] 实施例37
[1483] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1484] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以72％收率从反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：368([M+H])。
[1485] 实施例38
[1486] 反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1487] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以78％收率从反式-8-氟-1-[4-(5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：382([M+H])。
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：382([M+H])。
[1488] 实施例39
[1489] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1490] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以58％收率获得。
[1491] 酰肼：反式-4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1492] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：498([M+H])
[1493] 实施例40
[1494] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1495] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以87％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[1496] 实施例41
[1497] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1498] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以88％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
[1499] 实施例42
[1500] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1501] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以75％收率获得。
[1502] 酰肼：反式-4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1503] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：518([M+H])
[1504] 实施例43
[1505] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1506] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：418([M+H])。
[1507] 实施例44
[1508] 反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1509] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以81％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氯-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：432([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：432([M+H])。
[1510] 实施例45
[1511] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1512] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为浅黄色固体，以28％收率获得。
[1513] 酰肼：反式-4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1514] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：502([M+H])
[1515] 实施例46
[1516] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1517] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：402([M+H])。
[1518] 实施例47
[1519] 反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1520] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为灰白色固体，以60％收率从反式-8-氯-1-[4-(4-氟-5-甲基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：416([M+H])。
[1521] 实施例48
[1522] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1523] 和
[1524] 实施例49
[1525] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1526] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XV)在色谱分离后获得。
[1527] 酰肼：顺式/反式-4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1528] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯为白色固体，以39％收率获得。MS m/e：498([M+H])[1529] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯为白色固体，以39％收率获得。MS m/e：498([M+H])[1530] 实施例50
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯为白色固体，以39％收率获得。MS m/e：498([M+H])[1530] 实施例50
[1531] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1532] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[1533] 实施例51
[1534] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1535] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以34％收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
[1536] 实施例52
[1537] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1538] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：398([M+H])。
[1539] 实施例53
[1540] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1541] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以68％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：412([M+H])。
[1542] 实施例54
[1543] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1544] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为浅黄色固体，以77％收率获得。
[1545] 酰肼：反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼[1546] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：524([M+H])
[1547] 实施例55
[1548] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1549] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为浅黄色固体，以84％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：424([M+H]+)。
[1550] 实施例56
[1551] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1552] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以41％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，+
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
[1553] 实施例57
[1554] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己
[1555] 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯标题化合物，根据通用程序(XV)，作为浅黄色固体，以75％收率获得。
[1556] 酰肼：顺式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼[1557] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：524([M+H])
[1558] 实施例58
[1559] 顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1560] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为灰白色固体，以定量收率从顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四+氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：424([M+H])。
[1561] 实施例59
[1562] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1563] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以57％收率从顺式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，+
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
[1564] 实施例60
[1565] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己
[1566] 基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以86％收率获得。
[1567] 酰肼：反式-4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼[1568] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：524([M+H])
[1569] 实施例61
[1570] 反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1571] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以92％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：424([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：424([M+H])。
[1572] 实施例62
[1573] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1574] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以81％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5，6，7-四氢-苯并[c]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，+
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：438([M+H])。
[1575] 实施例63
[1576] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1577] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以23％收率获得。
[1578] 酰肼：反式-4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1579] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：485([M+H])
[1580] 实施例64
[1581] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1582] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
[1583] 实施例65
[1584] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1585] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以52％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
[1586] 实施例66
[1587] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1588] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以79％收率获得。
[1589] 酰肼：反式-4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己烷甲酸酰肼
[1590] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：485([M+H])
[1591] 实施例67
[1592] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1593] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以93％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
[1594] 实施例68
[1595] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1596] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以76％收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4] 二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
[1597] 实施例69
[1598] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1599] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为浅黄色固体，以63％收率获得。
[1600] 酰肼：反式-4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己烷甲酸酰肼
[1601] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：501([M+H])
[1602] 实施例70
[1603] 反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1604] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：401([M+H])。
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：401([M+H])。
[1605] 实施例71
[1606] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1607] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：415([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：415([M+H])。
[1608] 实施例72
[1609] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1610] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以87％收率获得。
[1611] 酰肼：反式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1612] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：485([M+H])
[1613] 实施例73
[1614] 反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1615] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
[1616] 实施例74
[1617] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1618] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以76％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：399([M+H])。
[1619] 实施例75
[1620] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1621] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以28％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和乙醛获得。MS m/e：413([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和乙醛获得。MS m/e：413([M+H])。
[1622] 实施例76
[1623] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1624] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以13％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和丙酮获得。MS m/e：427([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和丙酮获得。MS m/e：427([M+H])。
[1625] 实施例77
[1626] 反式-8-氯-5-环丁基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1627] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以27％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和环丁酮获得。MS m/e：439([M+H])
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和环丁酮获得。MS m/e：439([M+H])
[1628] 实施例78
[1629] 反式-8-氯-5-环戊基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1630] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以46％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和环戊酮获得。MS m/e：453([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和环戊酮获得。MS m/e：453([M+H])。
[1631] 实施例79
[1632] 反式-8-氯-5-(2，2-二氟-乙基)-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1633] 向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.100g，0.237mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.122ml，0.712mmol)在二氯甲烷(2.4ml)中的混合物中，加入2，2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(0.061g，0.29mmol)。在搅拌16h后，反应混合物在乙酸乙酯(50ml)和0.5M氢氧化钠水溶液(50ml)之间分配。分离各个层。水层用一份50ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的快速色谱法得到标题+
化合物(0.031g，33％)，为无色固体。MS m/e：449([M+H])。
化合物(0.031g，33％)，为无色固体。MS m/e：449([M+H])。
[1634] 实施例80
[1635] 反式-1-{8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-基}-乙酮
[1636] 在室温，向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.10g，0.24mmol)和三乙胺(0.70ml，
0.50mmol)在二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中，加入乙酰氯(0.019ml，0.26mmol)。在搅拌16h后，将反应混合物在真空下浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的快速色谱法纯化得到标+
题化合物(0.003g，3％)，为白色固体。MS m/e：427([M+H])。
0.50mmol)在二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中，加入乙酰氯(0.019ml，0.26mmol)。在搅拌16h后，将反应混合物在真空下浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的快速色谱法纯化得到标+
题化合物(0.003g，3％)，为白色固体。MS m/e：427([M+H])。
[1637] 实施例81
[1638] 反式-8-氯-5-甲磺酰基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1639] 在室温，向反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐(0.100g，0.24mmol)和三乙胺(0.70ml，0.50mmol)在二氯甲烷(4.8ml)中的溶液中，加入甲磺酰氯(0.020ml，0.26mmol)。在搅拌
16h后，将反应混合物在真空下浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的快速色谱法得到标题+
化合物(0.053g，48％)，为白色固体。MS m/e：463([M+H])。
16h后，将反应混合物在真空下浓缩。用正庚烷/2-丙醇作为洗脱剂的快速色谱法得到标题+
化合物(0.053g，48％)，为白色固体。MS m/e：463([M+H])。
[1640] 实施例82
[1641] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1642] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以61％收率获得。
[1643] 酰肼：顺式-4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1644] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：485([M+H])
[1645] 实施例83
[1646] 顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1647] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以88％收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：385([M+H])。
[1648] 实施例84
[1649] 顺式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1650] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以75％收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。
[1651] MS m/e：399([M+H]+)。
[1652] 实施例85
[1653] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1654] 和
[1655] 实施例86
[1656] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1657] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二
唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XV)在色谱分离后获得。
唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XV)在色谱分离后获得。
[1658] 酰肼：顺式/反式-4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1659] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四+氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为黄色固体，以21％收率获得。MS m/e：499([M+H])[1660] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为黄色固体，以28％收率获得MS m/e：
499([M+H]+)
3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为黄色固体，以28％收率获得MS m/e：
499([M+H]+)
[1661] 实施例87
[1662] 反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1663] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：399([M+H]+)。
[1664] 实施例88
[1665] 反式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1666] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以84％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：413([M+H]+)
[1667] 实施例89
[1668] 顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1669] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为灰白色固体，以定量收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：399([M+H]+)。
[1670] 实施例90
[1671] 顺式-8-氯-5-乙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1672] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以82％收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-乙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：413([M+H]+)。
[1673] 实施例91
[1674] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1675] 和
[1676] 实施例92
[1677] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1678] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯和反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯根据通用程序(XV)在色谱分离后获得。
[1679] 酰肼：顺式/反式-4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼[1680] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体，以16％收率获得。MS m/e：
+
499([M+H])
+
499([M+H])
[1681] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯，为白色固体，以19％收率获得。MS m/e：
+
499([M+H])
+
499([M+H])
[1682] 实施例93
[1683] 反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1684] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：413([M+H])。
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：413([M+H])。
[1685] 实施例94
[1686] 反式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1687] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以94％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，+
10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：427([M+H])。
10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：427([M+H])。
[1688] 实施例95
[1689] 顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐
[1690] 标题化合物，根据通用程序(XVI-a)，作为白色固体，以定量收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：413([M+H])
杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：413([M+H])
[1691] 实施例96
[1692] 顺式-8-氯-5-异丙基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1693] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，作为白色固体，以74％收率从顺式-8-氯-1-[4-(5-异丙基-[1，2，4] 二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，+
10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：427([M+H])。
10b-四氮杂-苯并[e]薁盐酸盐和多聚甲醛获得。MS m/e：427([M+H])。
[1694] 实施例97
[1695] 反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1696] a)反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1697] 标题化合物，通过依次利用通用程序(XV)和(XVI-a)，以33％收率，作为灰白色固体(其被大约25％反式-8-氯-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁污染)获得。
[1698] 酰肼：反式-4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1699] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：401([M+H])
[1700] b)反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1701] 标题化合物，根据通用程序(XVII-a)，以30％收率，作为白色固体(其被25％反式-8-氯-5-甲基-1-[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁污染)从反式-8-氯-1-[4-(5-甲基-[1，2，4]噻二
唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS +
m/e：415([M+H])
唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS +
m/e：415([M+H])
[1702] 实施例98
[1703] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1704] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以27％收率获得。
[1705] 酰肼：反式-4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1706] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：518([M+H])
[1707] 实施例99
[1708] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1709] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以84％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+
并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：410([M+H])。
并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：410([M+H])。
[1710] 实施例100
[1711] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1712] 标题化合物，根据通用程序(XVII-b)，作为白色固体，以57％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基- 唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四+
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：432([M+H])。
氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：432([M+H])。
[1713] 实施例101
[1714] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1715] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以58％收率获得。
[1716] 酰肼：反式-4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼
[1717] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：534([M+H])
[1718] 实施例102
[1719] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1720] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为白色固体，以86％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯+
并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：434([M+H])。
并[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：434([M+H])。
[1721] 实施例103
[1722] 反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1723] 标题化合物，根据通用程序(XVII-b)，作为白色固体，以46％收率从反式-8-氯-1-[4-(5-氯-4-甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，+
10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：448([M+H])。
10b-四氮杂-苯并[e]薁和多聚甲醛获得。MS m/e：448([M+H])。
[1724] 实施例104
[1725] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1726] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为白色固体，以49％收率获得。
[1727] 酰肼：顺式/反式-4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己烷甲酸酰肼(1∶7.5)[1728] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：514.5([M+H])
[1729] 实施例105
[1730] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1731] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以93％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：414([M+H])。
[1732] 实施例106
[1733] 反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1734] 标题化合物，根据通用程序(XVIII)，作为白色固体，以45％收率从反式-8-氯-1-[4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁获得。MS m/e：428([M+H])。
杂-苯并[e]薁获得。MS m/e：428([M+H])。
[1735] 实施例107
[1736] 反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1737] a)反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1738] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为纯度为85％的褐色固体，以13％收率获得。
[1739] 酰肼：反式-4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼[1740] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸叔丁酯MS m/e：510([M+H]+)
[1741] b)反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-23，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1742] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为纯度为85％的褐色固体，以98％收率获+得。MS m/e：415([M+H])
[1743] c)反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1744] 标题化合物，根据通用程序(XVIII)，作为纯度为90％的浅黄色固体，以76％收率从反式-8-氯-1-[4-(5，6-二氢-4H-环戊二烯并[d]异 唑-3-基)-环己基]-5，6-二+氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁获得。MS m/e：424([M+H])
[1745] 实施例108
[1746] 反式-1-[4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己基]-8-氯-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1747] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以11％收率获得。
[1748] 酰肼：反式-4-(4，5-二-羟基甲基-异 唑-3-基)-环己烷甲酸酰肼
[1749] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：530([M+H])
[1750] 实施例109
[1751] 反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1752] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以47％收率获得。
[1753] 酰肼：反式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸酰肼
[1754] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：469([M+H])
[1755] 实施例110
[1756] 反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1757] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为浅黄色固体，以81％收率从反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸+叔丁酯获得。MS m/e：369([M+H])
[1758] 实施例111
[1759] 反式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1760] 标题化合物，根据通用程序(XVIII)，作为白色固体，以86％收率从反式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁+
获得。MS m/e：383([M+H])
获得。MS m/e：383([M+H])
[1761] 实施例112
[1762] 顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1763] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以67％收率获得。
[1764] 酰肼：顺式-4-吡唑-1-基-环己烷甲酸酰肼
[1765] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：469([M+H])
[1766] 实施例113
[1767] 顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1768] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为浅黄色固体，以89％收率从顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸+叔丁酯获得。MS m/e：369([M+H])
[1769] 实施例114
[1770] 顺式-8-氯-5-甲基-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1771] 标题化合物，根据通用程序(XVIII)，作为白色固体，以87％收率从顺式-8-氯-1-(4-吡唑-1-基-环己基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁+
获得。MS m/e：383([M+H])
获得。MS m/e：383([M+H])
[1772] 实施例115
[1773] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁-5-甲酸叔丁酯
[1774] 标题化合物，根据通用程序(XV)，作为灰白色固体，以52％收率获得。
[1775] 酰肼：反式-4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己烷甲酸酰肼
[1776] 硫代内酰胺：7-氯-2-硫代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂 -4-甲酸+叔丁酯MS m/e：497([M+H])
[1777] 实施例116
[1778] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1779] 标题化合物，根据通用程序(XVI-b)，作为灰白色固体，以定量收率从反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并+[e]薁-5-甲酸叔丁酯获得。MS m/e：397([M+H])
[1780] 实施例117
[1781] 反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5-甲基-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]薁
[1782] 标题化合物，根据通用程序(XVIII)，作为白色固体，以90％收率从反式-8-氯-1-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-环己基]-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮+
杂-苯并[e]薁获得。MS m/e：411([M+H])
杂-苯并[e]薁获得。MS m/e：411([M+H])
[1783] 实施例118
[1784] 反式-8-氯-1-[4-(3，4，5-三甲基-吡唑-1-基)-环己基]-4H，6H-2，3，5，10b-四
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