本发明涉及新的式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐                   其中：

R1为四氢萘基；

或-(CH2)n-C6H5-R4，其中n为0-4并且R4为H、低级烷基或低级烷 氧基；

或未取代或由低级烷基取代的C5-C12环烷基；

R2为H、OH、低级烷氧基、低级链烯氧基或低级烷基；

R3为未取代的或由取代基取代的C5-C7环烷基或苯基，所述取代基 为OH、卤素、低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5， 其中n为0-3。

式Ⅰ化合物及其盐是以其有价值的治疗性质为特征。意外地发现， 本发明化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂。因此，它们将用于治疗记 忆力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，特别是包括 但不限制于改善下列疾病的症状，所述疾病如焦虑和紧张疾病，抑郁， 由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综合征引起的 记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛性疾病，成 瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平衡，Na+排泄和动 脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖。

一种由17个氨基酸形成的肽(F-G-G-F-T-G-A-R-K-S-A-R-K-L-A- N-Q)Orphanin FQ(OFQ)，已经从鼠脑中分离出来，它是G-蛋白偶联 受体(OFQ-R)的天然配体，它在脑组织中含量较高。

OFQ显示在体外和体内激动OFQ-R的活性。

Julius(Nature 377,476,[1995])讨论了OFQ的发现，结果注意到 该肽与一种已确定为内源性阿片(opioid)受体配体的强啡肽A具有最 大的序列相似性。OFQ在抑制CHO(LC132+)培养细胞中的腺苷酸环化酶 并且当通过脑室内给予小鼠时诱导痛觉过敏。结果表明，该十七肽是 内源性LC132受体激动剂并且它看来具有促感受伤害的性质。已经有 人描述，当通过脑室内注射给予小鼠时，OFQ减慢运动并且诱导痛觉 过敏，据推断，OFQ可能作为脑神经递质调节感受伤害行为和运动行 为。

优选的化合物为如下式Ⅰ化合物，其中R1为未取代的或由低级烷基 取代的C5-C12环烷基，例如下列化合物：

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)；

(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基环己基)-哌 啶-3-醇盐酸盐(1∶1)；

2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)；

1-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)；

(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)；

1-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)；

(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)；和

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)。

本发明的目标是新的式Ⅰ化合物本身及其可药用酸加成盐，外消旋 混合物及其相应的对映异构体，上述化合物的制备，包含它们的药物 及其生产以及上述化合物在疾病特别是先前提到的疾病或疾病状态的 控制或预防中的应用。

无论在本说明书中使用的通用术语单独或联合出现，下列定义都是 适用的。

本文所用的术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链 烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，2-丁基， 叔丁基。

式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可通过本领域已知的方法，例如通 过下文所描述的方法制备，它包括将式Ⅱ化合物                 用式Ⅳ化合物                   进行还原性胺化，其中R1、R2和R3如上所述。

所述胺化通过两步发生，其中首先形成中间体亚胺，然后在还原剂 如氰基硼氢化钠、分子氢或镍存在下，该中间体亚胺进一步还原。

可通过已知的方法，例如通过氢化反应的方法，从式Ⅲ化合物开 始制备胺化试剂Ⅱ：    

其中R2和R3如上所述并且当R3为由-O-CH2-C6H5取代的环烷基或苯 基时，在反应过程中发生-CH2-C6H5基的断开。

该反应在氢和适宜的氢化催化剂如披钯活性炭存在下发生。

例如，通过在惰性溶剂如无水四氢呋喃存在下，与卤代烷、卤代烯 烃、苯烷基卤或低级醇反应，可将其中R2为羟基和/或R3为由羟基或 卤素取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物转化为其中R2为低级烷氧基、 低级链烯氧基或低级烷基和/或R3为由低级烷氧基、低级链烯氧基、 低级烷基或-O-(CH2)n-C6H5取代的环烷基或苯基的式Ⅰ化合物。

可按照文献的方法(例如Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)获得式Ⅲ化合物。

如果需要，可将式Ⅰ化合物转化为其可药用酸加成盐。所述盐可在 室温下，用本身已知的并且是本领域任何技术人员都熟悉的方法获 得。不仅包括与无机酸的盐，而且包括与有机酸的盐。盐酸盐、氢溴 酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、 甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等都是所述盐的实例。

如上所述，式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐具有有价值的药效学特 性。已经发现，本发明化合物是OFQ受体的激动剂/拮抗剂并且在记忆 力和注意力不足，精神病学、神经病学和生理学疾病，如焦虑和紧张 疾病，抑郁，由早老性痴呆或其他痴呆如血管性痴呆和AIDS性痴呆综 合征引起的记忆力丧失，帕金森病，癫痫和抽搐，急性和/或慢性疼痛 性疾病的症状，成瘾性药物的戒断症状和减少其滥用/嗜欲，控制水平 衡，Na+排泄和动脉血压疾病和代谢性疾病如肥胖的动物模型中具有作 用。

将所述化合物按照下文所提供的试验进行研究。 OFQ-R结合测定的方法

细胞培养

在加有2％FBS的HL培养基中培养适于悬浮生长的HEK-293细胞 (293s)。用大鼠OFQ受体cDNA(LC132)转染细胞(FEBS Lett.347, 284-288,1994)，所述cDNA使用脂质转染剂(Life Technologies, Bethesda,MD,USA)克隆在表达载体pCEP4(Invitrogen,SanDiego, CA,USA)中。在潮霉素(1000U/ml)(Calbiochem,SanDiego,CA,USA) 存在下选择转染的细胞。通过[3H]-OFQ(Amersham PLC, Buckinghamshire,England)结合测定所收集抗性细胞的OFQ-R表 达。将这些细胞(293s-OFQ-R)扩增用于大规模的培养和膜制备。

膜制备

通过离心收集293s-OFQ-R细胞，用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤3次， 然后重新悬浮在缓冲液A(50mM Tris-HCl,pH7.8,5mM MgCl2,1mM EGTA)中并用组织匀浆器破碎(30秒，4挡，Pt 20,Kinematica, Krlens-Lucern，瑞士)。通过在4℃以49000×g的转速离心获得总 膜成分。该过程重复两次并将沉淀重新悬浮在缓冲液A中。在-70℃温 度下贮存等分试样并使用BCATM蛋白质测定试剂(Pierce,Rockford, IL)按制造商推荐的方法测定蛋白质的浓度。

结合测定

在室温下，使用77μg膜蛋白质以0.5ml终体积的缓冲液A加 0.1％BSA和0.01％杆菌肽(Boehringer-Mannheim,Mannheim，德国) 进行[3H]-OFQ竞争研究，时间为1小时。使用50nM未标记的OFQ来 确定非特异性结合。经Whatman GF/C滤膜(Unifilter-96,Canberra Packard S.A.,Zurich，瑞士)过滤终止测定，此前，滤膜用0.3％聚 乙烯亚胺(Sigma,ST.Louis,MO,USA)和0.1％BSA(Sigma)预处理1 小时。滤膜用1ml冰冷却的50mM Tris-HCl pH7.5洗涤6次。加入 40μl Microscint 40(Canberra Packard)后，用Packard Top-Count 微板闪烁计数器记录保留的放射活性。使用至少6个浓度以三份测定 化合物的作用并测定两次。通过曲线拟合确定IC50值，并使用Cheng 和Prusoff(Blochem.Pharmacol.,22,3099,1973)的方法将这些 值转化为Ki值。

以pKi表示的对OFQ-受体的亲和力在6.0-8.0范围内，例如下文 所提到的化合物的pKi如下：     实施例     OFQ pKi     4     7.5     36     7.0     19     6.5

4(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1) 36(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸 盐(1∶1)

19(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己 基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐可以以例如药物制剂的形式用作药 物。药物制剂可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊 剂、溶液剂、乳剂或悬浮液的形式通过口服给予。然而，也可以例如 以栓剂的形式通过直肠给予或者例如以注射液的形式通过非肠道途径 给予。

可用药物惰性无机或有机赋形剂加工式Ⅰ化合物及其可药用酸加成 盐来生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂。乳糖、玉米淀粉 或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬 明胶胶囊剂的赋形剂。

适宜的软明胶胶囊剂的赋形剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和 液态多元醇等。

适宜用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如为水、多元醇、蔗糖、 惰性糖、葡萄糖等。

适宜制备注射液的赋形剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。 适于栓剂的赋形剂为例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半液态或液 态多元醇等。

此外，药物制剂可包含防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧 化剂。它们也可以再进一步包含其他具有治疗价值的物质。

剂量可以在较宽的范围内改变并且当然应该符合在各特定疾病状 态下个体的要求。通常，在口服给药情况下，每人每日大约为10- 1000mg通式Ⅰ化合物的剂量应该是适宜的，尽管当需要时也可以超过 上述上限。

下列实施例说明但不以任何方式限制本发明。

                   实施例1 2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1) a)、1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过两步从2-苄氧 基溴苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比的产率制备了标题化合 物。得到的产物为淡棕色油状物。

MS m/e(％):356(M+H+,100)。 b)、2-哌啶-4-基-苯酚

将7.0g 10％披钯活性炭加到37.3g(0.105mol)1-苄基-4-(2-苄 氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶在380ml甲醇中的溶液中。将该反应 混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约20h)。将催化剂 过滤并用甲醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发并通过快速层析得到 14.8g(80％)标题化合物的淡棕色泡沫物。

MS m/e(％):177(M+,100)。 c)、2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚

将8.0g(28mmol)原钛酸四异丙酯加到1.0g(5.64mmol)2-哌啶-4- 基苯酚在870mg(5.64mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌4天 后，得到粘性油状物。在3-4分钟内滴加250mg(3.95mmol)氰基硼氢 化钠在4ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml 2.5M的 氨乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得 到1.37g(77％)标题化合物的淡黄色泡沫物。

MS m/e(％):316(M+H+,100)。 d)、2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚盐酸盐(1∶1)

将1ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)2-(1-环癸 基-哌啶-4-基)-苯酚在20ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空 除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在10ml乙醚中。将沉淀物过 滤并用乙醚洗涤得到101mg(91％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):316(M+H+,100)。

                  实施例2 1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)

在0℃下，将76mg(0.38mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 100mg(0.32mmol)2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚(实施例1c)在1ml 无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下继续搅拌1h并加入55mg (0.38mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合 物温热至室温过夜。

除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到74mg油状物。将该胺溶解在 5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚 洗涤并真空干燥得到42mg(36％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):330(M+H+,100)。

                     实施例3 4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶盐酸盐(1∶1)

在0℃下，将152mg(0.76mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 200mg(0.64mmol)2-(1-环癸基-哌啶-4-基)-苯酚(实施例1c)在2ml 无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入 92mg(0.76mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让 反应混合物温热至室温过夜。

除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到164mg油状物。将此胺溶解在 10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙 醚洗涤并真空干燥得到138mg(55％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):356(M+H+,100)。

                     实施例4 (3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-苄氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-苄氧 基溴苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比的收率制备了标题化合 物。得到的产物为白色结晶。

MS m/e(％):374(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将8.5g 10％披钯活性炭加到46.5g(0.11mol)(3RS,4RS)-1-苄 基-4-(2-苄氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在1100ml甲醇中的 溶液中。将该反应混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约 20h)。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×100ml)。将滤液真空蒸发并通 过快速层析得到21.0g(99％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):193(M+,78),164(58),44(100)。 c)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇

将1.5g碳酸钠加到3.17g(1.38mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基- 苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在30ml甲醇中的溶液中。在室温下搅 拌1h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用乙醇稀释 并再过滤。将滤液蒸发得到2.7g(定量)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):194(M+H+,100)。 d)、(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇

将3.80g(13mmol)原钛酸四异丙酯加到520mg(2.69mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在380mg(1.55mmol)环壬酮中的 悬浮液中。在室温下搅拌2天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内 滴加120mg(1.9mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下连 续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过滤并将滤液蒸发。 将残渣通过快速层析纯化得到435mg(51％)标题化合物的淡黄色泡沫 物。

MS m/e(％):318(M+H+,100)。 e)、(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将1ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.32mmol)(3RS, 4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在10ml乙醚中的溶液 中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在 10ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到98mg(88％)标题化合 物的白色粉末。

MS m/e(％):318(M+H+,100)。

                      实施例5 (3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

在0℃下，将85mg(0.42mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 110mg(0.35mmo1)(3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶- 3-醇(实施例4d)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅 拌1h并加入59mg(0.42mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉 冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到74mg油状物。将此胺溶解在 5ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚 洗涤并真空干燥得到70mg(54％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):332(M+H+,100)。

                     实施例6 (3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将4.58g(16.1mmol)原钛酸四异丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在2.00g(12.9mmol) 环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油状物。在1 分钟内滴加570mg(9mmol)氰基硼氢化钠在10ml乙醇中的溶液。在室 温下连续搅拌过夜并加入50ml 1N盐酸溶液。30分钟后，将沉淀过滤 并用1N盐酸溶液洗涤得到2.81g(59％)标题化合物的淡棕色泡沫物。 MS m/e(％):332(M+H+,100)。

                    实施例7

(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇

将1.5g碳酸钠加到570mg(1.55mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基- 4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)(实施例6)在20ml乙醇中 的溶液中。在室温下搅拌1h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将 滤液蒸发得到510mg(定量)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):332(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇

在0℃下，将147mg(0.74mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 204mg(0.62mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶- 3-醇在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入 74mg(0.68mmol)溴乙烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应 混合物温热至室温过夜。

除掉溶剂并将残渣快速层析纯化得到51mg(23％)标题化合物的无 色油状物。

MS m/e(％):360(M+H+,100)。 c)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS, 4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液 中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在 2ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物 的白色结晶。

MS m/e(％):360(M+H+,100)。

                      实施例8 (3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶

在分离和纯化(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶-3- 醇(实施例7b)的过程中，得到作为副产品的标题化合物。快速层析后 得到93mg(38mg)标题化合物的淡棕色油状物。

MS m/e(％):388(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶盐酸 盐(1∶1)

将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.025mmol)(3RS, 4RS)-1-环癸基-3-乙氧基-4-(2-乙氧基-苯基)-哌啶在1ml乙醚中的 溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬 浮在2ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到10mg(定量)标题 化合物的白色结晶。

MS m/e(％):388(M+H+,100)。

                      实施例9 (3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇

将298mg(2.15mmol)碳酸钾和260mg(2.15mmol)烯丙基溴加到 645mg(1.96mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶- 3-醇(实施例7a)在6ml无水丙酮中的溶液中。在60℃下搅拌过夜， 将产物用乙酸乙酯提取(3×10ml)，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到557mg(76％)标题化合物的白色粉 末。

MS m/e(％):372(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

将2ml 2.5N氢溴酸的乙醚溶液加到133mg(0.36mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇在2.5ml四氢呋 喃中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢溴酸和乙醚并将残 渣再悬浮在10ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到100mg(68 ％)标题化合物的白色结晶。

MS m/e(％):372(M+H+,100)。

                     实施例10 (3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-3-甲氧基-哌啶盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将85mg(0.43mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 133mg(0.36mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-哌 啶-3-醇(实施例9a)在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下 连续搅拌1h并加入61mg(0.43mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后， 撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，产物用乙醚提取(3×10ml)，干燥(硫酸镁)并蒸发。 将残渣通过快速层析纯化得到77mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中 并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真 空干燥得到67mg(44％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):386(M+H+,100)。

                      实施例11 (3RS,4RS)-1-环癸基-3-甲氧基-4-(2-丙氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1)

将10mg 10％披钯活性炭加到30mg(0.07mol)(3RS,4RS)-4-(2- 烯丙氧基-苯基)-1-环癸基-3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)(实施例10) 在1.5ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)过夜。 将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×1ml)。将滤液真空蒸发得到23mg(77％) 标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):388(M+,100)。

                      实施例12 (3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-环癸基-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将810mg(5.88mmol)碳酸钾和370mg(2.16mmol)苄基溴加到721mg (1.96mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐 酸盐(1∶1)(实施例6)在3ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在60℃ 下搅拌过夜后，将产物用乙酸乙酯(3×10ml)提取，用盐水洗涤，干 燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到90mg淡黄色固体。 将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀 过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到63mg(7％)标题化合物的白色粉末。 MS m/e(％):422(M+H+,100)。

                       实施例13 (3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇

将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在260mg(1.55mmol) 环十一酮中的悬浮液中。在室温下搅拌6天后，得到粘稠的油状物。 在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶 液。在室温下继续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过 滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到138mg(26％)标题化合 物的淡黄色泡沫物。

MS m/e(％):346(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS, 4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶 液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮 在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合 物的白色粉末。

MS m/e(％):346(M+H+,100)。

                      实施例14 (3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将65mg(0.34mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 110mg(0.31mmol)(3RS,4RS)-1-环十一烷基-4-(2-羟基-苯基)-哌 啶-3-醇(实施例13a)在1ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连 续搅拌1h并加入48mg(0.34mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后， 撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到70mg油状物。将胺溶解在5ml乙醚 中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并 真空干燥得到65mg(55％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):360(M+H+,100)。

                    实施例15 (3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四 氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物 a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4- 四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇的混合物

将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)和230mg(1.55mmol) β-四氢萘酮的混合物中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。 在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶 液。在室温下继续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过 滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到100mg(20％)标题化合 物的淡棕色泡沫物。

MS m/e(％):324(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4- 四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.02mmol)(3RS, 4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘- 2-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉 过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并 用乙醚洗涤得到7mg(定量)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):324(M+H+,100)。

                      实施例16 (3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4- 四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

在0℃下，将55mg(0.27mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 78mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1- [(RS)-1,2,3,4-四氢-萘-2-基]-哌啶-3-醇(实施例15a)混合物在 0.8ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入 38mg(0.27mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应 混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到38mg泡沫物。将胺溶解在3ml乙醚 中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并 真空干燥得到40mg(44％)标题化合物的淡棕色粉末。

MS m/e(％):338(M+H+,100)。

                    实施例17 (3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四 氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物 a)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇的混合物

将2.20g(7.8mmol)原钛酸四异丙酯加到300mg(1.55mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)和230mg(1.55mmol) α-四氢萘酮的混合物中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。 在3-4分钟内滴加70mg(1.1mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶 液。在室温下连续搅拌6h并加入2ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀过 滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到29mg(6％)标题化合物 的淡棕色泡沫物。

MS m/e(％):324(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4- 四氢-萘-1-基]-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到4mg(0.01mmol)(3RS, 4RS)-和(3SR,4SR)-4-(2-羟基-苯基)-1-[(RS)-1,2,3,4-四氢-萘- 1-基]-哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉 过量的盐酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用 乙醚洗涤得到4mg(定量)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):324(M+H+,100)。

                      实施例18 (3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌 啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物 a)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)- 哌啶-3-醇的混合物

将9.16g(32.2mmol)原钛酸四异丙酯加到2.5g(12.9mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-羟基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例4c)在1.88g(12.9mmol) 4-异丙基环己酮中的悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油 状物。在1分钟内滴加570mg(9mmol)氰基硼氢化钠在10ml乙醇中的 溶液。在室温下连续搅拌过夜并加入50ml 1M盐酸溶液。30分钟后， 将沉淀过滤并用1N盐酸溶液洗涤得到1.51g白色固体。将母液用二氯 甲烷提取并将提取物与第一次的沉淀合并。通过快速层析纯化得到 1.90g(46％)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):318(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)- 哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

将0.2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到10mg(0.03mmol)(3RS, 4RS)--4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌啶-3- 醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和 乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到 10mg(定量)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):318(M+H+,100)。

                     实施例19 (3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌 啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

在0℃下，将103mg(0.52mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 75mg(0.24mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙 基-环己基)-哌啶-3-醇(实施例18a)在1ml无水四氢呋喃中的溶液 中。在该温度下连续搅拌1h并加入70mg(0.49mmol)碘甲烷。在0℃ 下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得到7mg油状物。将胺溶解在 1ml乙醚中并滴加0.2ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙 醚洗涤并真空干燥得到7mg(8％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):332(M+H+,100)。

                    实施例20 (3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己 基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物 a)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环 己基)-哌啶-3-醇的混合物

将610mg(4.4mmol)碳酸钾和320mg(2.64mmol)烯丙基溴加到 700mg(2.2mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异 丙基-环己基)-哌啶-3-醇(实施例18a)在3ml无水二甲基甲酰胺中的 溶液中。在60℃下搅拌过夜，除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得 到125mg(16％)标题化合物的无色泡沫物。

MS m/e(％):358(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己 基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到5mg(0.014mmol) (3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)- 哌啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的 氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚 洗涤得到5mg(定量)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):358(M+H+,100)。

                      实施例21 (3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)- 3-甲氧基-哌啶盐酸盐(1∶1)的混合物

在0℃下，将33mg(0.17mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 50mg(0.14mmol)(3RS,4RS)-4-(2-烯丙氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4- 异丙基-环己基)-哌啶-3-醇混合物(实施例20a)在0.5ml无水四氢呋 喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入24mg(0.17mmol)碘甲 烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过 夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到30mg油状物。将胺溶解在2ml乙醚 中并滴加0.5ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤 并真空干燥得到32mg(56％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):372(M+H+,100)。

                      实施例22 (3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)- 哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物 a)、(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己 基)-哌啶-3-醇的混合物

将912mg(6.6mmol)碳酸钾和450mg(2.64mmol)苄基溴加到397mg (1.25mmol)(3RS,4RS)-4-(2-羟基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基- 环己基)-哌啶-3-醇混合物(实施例18a)在3ml无水二甲基甲酰胺中的 溶液中。在60℃下搅拌过夜，除掉溶剂并将残渣通过快速层析纯化得 到228mg(45％)标题化合物的无色泡沫物。

MS m/e(％):408(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己 基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的混合物

将0.2ml 2.3N氢氯酸的乙醚溶液加到7mg(0.017mmol) (3RS,4RS)-4-(2-苄氧基-苯基)-1-(顺-和(反-4-异丙基-环己基)-哌 啶-3-醇在1ml乙醚中的溶液中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢 氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在1ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗 涤得到7mg(定量)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):408(M+H+,100)。

                    实施例23 (3RS,4RS)-1-苄基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-溴甲 氧基苯开始以可比收率制备了标题化合物。得到白色粉末状产物。

MS m/e(％):298(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-1-苄基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇 在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅拌1h并加入 85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤掉冰浴并让反应 混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到128mg油状物。将胺溶解在10ml 乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗 涤并真空干燥得到130mg(75％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):312(M+H+,100)。

                     实施例24 (3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-苯基)-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶 盐酸盐(1∶1) a)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶

将1.0g 10％披钯活性炭加到4.03g(11.6mol)(3RS,4RS)-1-苄 基-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)(实施例23b)在 100ml甲醇中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将催 化剂过滤并用甲醇洗涤(3×10ml)。将滤液浓缩至总体积大约50ml并 加入1.3g碳酸钠。将该悬浮液再搅拌2h后，减压除掉溶剂并将残渣 再悬浮在50ml二氯甲烷中。将无机盐过滤并将滤液蒸发得到 2.20g(74％)标题化合物的淡黄色油状物。

MS m/e(％):221(M+,17),189(100),178(62)。 b)、(3RS,4RS)-3-甲氧基-1-(2-甲氧基-苄基)-4-(2-甲氧基-苯基)- 哌啶盐酸盐(1∶1)

将75mg(0.55mmol)2-甲氧基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS, 4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶在1.5ml甲醇中的溶液 中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并滴加63mg(1.0mmol)氰基 硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的甲醇溶液。将该反 应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。通过加入固体氢氧 化钾将水溶液调至pH10并用二氯甲烷提取，干燥(硫酸镁)，蒸发并通 过快速层析纯化得到100mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加 1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至 干得到70mg(35％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):342(M+H+,100)。

                      实施例25 (3RS,4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)哌啶盐 酸盐(1∶1)

将74mg(0.55mmol)3-苯丙醛加到111mg(0.5mmol)(3RS, 4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例24a)在1.5ml甲醇 中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入 63mg(1.0mmol)氰基硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的 甲醇溶液。将该反应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。 通过加入固体氢氧化钾将水溶液调至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥 (硫酸镁)并蒸发得到155mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加 1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至 干得到150mg(80％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):340(M+H+,100)。

                      实施例26 (3RS,4RS)-1-(4-叔丁基-苄基)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)哌啶 盐酸盐(1∶1)

将89mg(0.55mmol)4-叔丁基苯甲醛加到111mg(0.5mmol)(3RS, 4RS)-3-甲氧基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例24a)在1.5ml甲醇 中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌5分钟并加入 63mg(1.0mmol)氰基硼氢化钠。反应过夜后，加入1ml 2.3M氢氯酸的 甲醇溶液。将该反应混合物蒸发，再溶解在5ml水中并用乙醚洗涤。 通过加入固体氢氧化钾将水溶液调至pH 10并用二氯甲烷提取，干燥 (硫酸镁)并蒸发得到100mg油状物。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加 1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空蒸发至 干得到110mg(55％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):368(M+H+,100)。

                     实施例27 (3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 149mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇 (实施例23a)在1.5ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续搅 拌1h并加入73mg(0.6mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后，撤 掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到149mg油状物。将胺溶解在10ml 乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗 涤并真空干燥得到150mg(80％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):338(M+H+,100)。

                    实施例28 (3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1) a)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将5.95g(20mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶- 3-醇(实施例23a)在100ml 1N氢氯酸的乙醇溶液中的溶液搅拌30分 钟。真空除掉溶剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在100ml甲醇中并加 入1.5g 10％披钯活性炭。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将 催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×10ml)。将滤液真空蒸发得到4.7g(96％) 标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):207(M+,19),178(100)。

b)、(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇

将2.1g碳酸钠加到4.7g(20mmol)(3RS,4RS)-4-(2-甲氧基-苯 基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在40ml甲醇中的溶液中。在室温下搅拌 1h后，将钠盐过滤并用10ml甲醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙醇稀释 并再过滤。将滤液蒸发得到4.10g(定量)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):208(M+H+,100)。 c)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇

将7.12g(25mmol)原钛酸四异丙酯加到4.14g(20mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在3.09g(20mmol)环癸酮中的 悬浮液中。在室温下搅拌过夜后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内 滴加880mg(14mmol)氰基硼氢化钠的20ml乙醇溶液。在室温下连续搅 拌48h并加入10ml 25％的盐酸。30分钟后，将沉淀过滤并加入200ml 2.5M氨的乙醇溶液。将沉淀再过滤并将滤液蒸发。将残渣通过快速层 析纯化得到5.40g(78％)的淡黄色油状物，在室温下放置时结晶。

MS m/e(％):346(M+H+,100)。 d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

将2ml 2.5N氢氯酸的乙醚溶液加到270mg(0.78mmol)(3RS, 4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇的乙醚(10ml)溶液 中。搅拌30分钟后，真空除掉过量的氢氯酸和乙醚并将残渣再悬浮在 20ml乙醚中。将沉淀物过滤并用乙醚洗涤得到298mg(定量)标题化 合物的白色粉末。

MS m/e(％):346(M+H+,100)。

                    实施例29 (3RS,4RS)-3-甲氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将126mg(0.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 173mg(0.5mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶 -3-醇(实施例28c)的无水四氢呋喃(1.5ml)溶液中。在该温度下连续 搅拌1h并加入85mg(0.6mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤 掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到120mg油状物。将胺溶解在10ml 乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗 涤并真空干燥得到133mg(67％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):360(M+H+,100)。

                     实施例30 (3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶

在0℃下，将256mg(1.2mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 146mg(1.0mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶 -3-醇(实施例28c)的无水四氢呋喃(3.0ml)溶液中。在该温度下连续 搅拌1h并加入145mg(1.2mmol)烯丙基溴。在0℃下搅拌30分钟后， 撤掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入4ml水后，将产物用乙醚(3×20ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到280mg(73％)标题化合物的无色油状 物。

MS m/e(％):386(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶盐 酸盐(1∶1)

将1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液加到100mg(0.26mmol)(3RS, 4RS)-3-烯丙氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶的乙醚(10ml) 溶液中。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到109mg(定量)标 题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):386(M+H+,100)。

                      实施例31 (3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-3-丙氧基-哌啶盐酸盐 (1∶1)

将40mg 10％披钯活性炭加到77mg(0.2mol)(3RS,4RS)-3-烯丙 氧基-1-环癸基-4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶(实施例30a)在10ml乙酸 乙酯中的溶液中。将该反应混合物氢化(室温，1巴)20h。将催化剂过 滤并用乙酸乙酯洗涤(3×1ml)。将滤液真空蒸发得到78mg油状物。 将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀 过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到85mg(定量)标题化合物的白色粉 末。

MS m/e(％):388(M+,100)。

                        实施例32 (3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从2-溴异 丙基苯开始代替从2-溴甲氧基苯开始以可比收率制备了标题化合物。 得到白色固体状产物。

MS m/e(％):310(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将10.9g(32mmol)(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶- 3-醇在100ml 1N氢氯酸乙醇溶液中的溶液搅拌30分钟。真空除掉溶 剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在300ml甲醇中并加入2.4g 10％披钯 活性炭。将该反应混合物氢化(室温，5巴)20h。将催化剂过滤并用甲 醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发得到5.9g(74％)标题化合物的白色 粉末。

MS m/e(％):219(M+,17),202(21),190(39),172(42),44(100)。 c)、(3RS,4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇

将3.6g碳酸钠加到5.75g(22.6mmol)(3RS,4RS)-4-(2-异丙基 -苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的乙醇(150ml)悬浮液中。在室温下搅 拌2h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙醇稀 释并再过滤。将滤液蒸发得到4.93g(定量)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):220(M+H+,100)。 d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇

将3.24g(11.4mmol)原钛酸四异丙酯加到500mg(2.28mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇在350mg(2.28mmol)环癸酮中 的悬浮液中。在室温下搅拌5天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟 内滴加100mg(1.59mmol)氰基硼氢化钠的乙醇(2ml)溶液。在室温下 连续搅拌4h并加入25ml 2.3N氢氯酸乙醇溶液。在60℃下加热3h 后，通过加入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过滤。将滤液用 乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣 通过快速层析纯化得到415mg(51％)标题化合物的白色固体。

MS m/e(％):358(M+H+,100)。 e)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

将0.3ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液加到30mg(0.08mmol)(3RS, 4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液 中。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣悬浮在乙醚中并搅拌 1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到23mg(70％)标题化合物 的白色粉末。

MS m/e(％):358(M+H+,100)。

                     实施例33 (3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-3-甲氧基-哌啶盐酸盐 (1∶1)

在0℃下，将134mg(0.67mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基钾加到 200mg(0.56mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶 -3-醇(实施例32d)在2ml无水四氢呋喃中的溶液中。在该温度下连续 搅拌1h并加入80mg(0.56mmol)碘甲烷。在0℃下搅拌30分钟后，撤 掉冰浴并让反应混合物温热至室温过夜。

加入2ml水后，将产物用乙醚(3×10ml)提取，干燥(硫酸镁)并蒸 发。将残渣通过快速层析纯化得到50mg油状物。将胺溶解在10ml乙 醚中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醚溶液。将沉淀过滤，用乙醚洗涤 并真空干燥得到34mg(15％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):372(M+H+,100)。

                     实施例34 (3RS,4RS)-1-环壬基-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将1.29g(4.56mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(0.91mmol)(3RS, 4RS)-4-(2-异丙基-苯基)-哌啶-3-醇(实施例32c)在160mg (1.14mmol)环壬酮中的悬浮液中。在室温下搅拌6天后，得到粘稠的 油状物。在3-4分钟内滴加24mg(0.64mmol)硼氢化钠的乙醇(2ml)溶 液。在室温下连续搅拌1h并加入10ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在 60℃下加热4h后，通过加入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过 滤。将滤液用乙酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并 蒸发。将残渣通过快速层析纯化得到160mg淡黄色油状物。将胺溶解 在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢氯酸的乙醇溶液。将溶液在室温下 搅拌30分钟并蒸发，将残余物悬浮在乙醚中并搅拌1小时。将沉淀过 滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到175mg(51％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):344(M+H+,100)。

                    实施例35 1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1) a)、1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢-哌啶

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过两步从1,2-二 甲氧基苯-2-基溴化镁开始代替从2-甲氧基苯基溴化镁开始以可比收 率制备了标题化合物。得到白色针状产物。

MS m/e(％):310(M+H+,100)。 b)、4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶

将3.4g(11mmol)1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-1,2,3,6-四氢 -哌啶在100ml 1N氢氯酸乙醇溶液中的溶液搅拌30分钟。真空除掉 溶剂和过量的氢氯酸。将残渣溶解在110ml甲醇中并加入0.9g 10％ 披钯活性炭。将该反应混合物氢化(室温，5巴)20h。将催化剂过滤并 用甲醇洗涤(3×50ml)。将滤液真空蒸发并将产物通过快速层析纯化得 到1.34g(57％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):222(M+H+,100)。 c)、1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶盐酸盐(1∶1)

将1.28g(4.52mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(0.9mmol)4- (2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶在140mg(0.9mmol)环癸酮中的悬浮液 中。在室温下搅拌4天后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加40mg (0.63mmol)氰基硼氢化钠在1ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌5h 并加入10ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在60℃下加热3h后，通过加 入25％氢氧化钠溶液将溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙酸乙酯提 取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层 析纯化得到18mg白色结晶。将胺溶解在10ml乙醚中并滴加1ml 2.3M 盐酸的乙醚溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮 在乙醚中并真空干燥得到20mg(6％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):360(M+H+,100)。

                    实施例36 (3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1) a)、(3RS,4RS)-1-苄基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

按照文献方法(Juan C.Jean and Lawrence D.Wise,J. Heterocyclic Chem.1987,24,1317-1319)，通过三步从1,3-甲 氧基苯-2-基溴化镁开始代替从2-甲氧基苯基溴化镁开始以可比产率 制备了标题化合物。得到白色结晶状产物。

MS m/e(％):328(M+H+,100)。 b)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)

将600mg 10％披钯活性炭加到2.9g(8mmol)(3RS,4RS)-1-苄基 -4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)的甲醇(80ml)溶液 中。将该反应混合物氢化(室温，5巴)直至消耗理论量的氢(大约 20h)。将催化剂过滤并用甲醇洗涤(3×20ml)。将滤液真空蒸发得到 1.88g(87％)标题化合物的淡黄色粉末。

MS m/e(％):237(M+,27),208(100)。 c)、(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇

将1.0g碳酸钠加到1.78g(6.53mmol)(3RS,4RS)-4-(2,6-二甲 氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐(1∶1)在25ml乙醇中的溶液中。在室温 下搅拌2h后，将钠盐过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩、用2-丙 醇稀释并再过滤。将滤液蒸发得到1.46g(定量)标题化合物的淡黄色 固体。

MS m/e(％):238(M+H+,100)。 d)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲基-苯基)-哌啶-3-醇

将3.0g(10.5mmol)原钛酸四异丙酯加到500mg(2.1mmol)(3RS, 4RS)-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇在325mg(2.1mmol)环癸酮 中的悬浮液中。在室温下搅拌4天后，得到粘稠的油状物。在3-4分 钟内滴加93mg(1.5mmol)氰基硼氢化钠在1.5ml乙醇中的溶液。在室 温下连续搅拌2h并加入25ml 2.3N氢氯酸的乙醇溶液。在60℃下加 热2h后，通过加入25％氢氧化钠溶液调至pH 8并过滤。将滤液用乙 酸乙酯提取，将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通 过快速层析纯化得到218mg(27％)标题化合物的黄色油状物。

MS m/e(％)：376(M+H+,100)。 e)、(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基-苯基)-哌啶-3-醇盐酸盐 (1∶1)

向30mg(0.08mmol)(3RS,4RS)-1-环癸基-4-(2,6-二甲氧基苯 基)-哌啶-3-醇在3ml乙醇中的溶液中滴加0.3ml 2.3M氢氯酸乙醇溶 液。室温搅拌溶液30分钟并蒸发。将残余物悬浮在乙醚中并搅拌1小 时。滤除沉淀，用乙醚洗并真空干燥，得到21mg(61％)白色粉末状 标题化合物。

MS m/e(％):376(M+H+,100)。

                    实施例37 1-环癸基-4-苯基-哌啶盐酸盐(1∶1)

将1.76g(6.2mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(1.24mmol)4-苯基 哌啶在230mg(1.49mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌5天 后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加235mg(6.2mmol)硼氢化钠 在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml浓氨溶液。 将无机沉淀物过滤除去并用二氯甲烷洗涤。将滤液用二氯甲烷提取， 将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯 化得到270mg黄色固体。将胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢 氯酸的乙醇溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮 在乙醚中并搅拌1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到 200mg(48％)标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):300(M+H+,100)。

                     实施例38 1-环癸基-4-环己基-哌啶盐酸盐(1∶1)

将1.67g(6.0mmol)原钛酸四异丙酯加到200mg(1.12mmol)4-环己 基哌啶在220mg(1.43mmol)环癸酮中的悬浮液中。在室温下搅拌5天 后，得到粘稠的油状物。在3-4分钟内滴加225mg(6.0mmol)硼氢化钠 在10ml乙醇中的溶液。在室温下连续搅拌2h并加入10ml浓氨溶液。 将无机沉淀物过滤并用二氯甲烷洗涤。将滤液用二氯甲烷提取，将有 机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残渣通过快速层析纯化得 到80mg淡黄色固体。将胺溶解在10ml乙醇中并滴加1ml 2.3M氢氯 酸的乙醇溶液。将溶液在室温下搅拌30分钟并蒸发。将残渣再悬浮在 乙醚中并搅拌1h。将沉淀过滤，用乙醚洗涤并真空干燥得到78mg(19％) 标题化合物的白色粉末。

MS m/e(％):305(M+,18),206(100)。