GSK3β(糖原合成酶激酶3β)是脯氨酸导向的丝氨酸、苏氨酸激 酶，其在代谢、分化和存活的控制中起到重要作用。其最初被认为是 能使糖原合成酶磷酸化并因此抑制糖原合成酶的酶。后来公认的是， GSK3β等同于τ蛋白激酶1(TPK1)——使在阿尔茨海默氏症和在数 种τ蛋白病中也被发现被高磷酸化的表位中的τ蛋白磷酸化的酶。
有意思地，GSK3β的蛋白激酶B(AKT)磷酸化造成其激酶活性 的损失，已经假设，这种抑制可能介导一些神经营养因子效应。此外， β-连环蛋白(β-catenin)(细胞存活中涉及的蛋白质)被GSK3β磷酸 化导致其通过泛素化依赖性蛋白酶体途径降解。
因此，GSK3β活性的抑制看似可能造成神经营养活性。确实有证 据表明，锂(GSK3β的非竞争型抑制剂)通过诱导存活因子，如Bcl-2 和抑制预凋亡信号因子，如p53和Bax的表达来增强一些模型中的神 经突生长(neuritogenesis)以及提高神经元存活。
最近的研究已表明，β-淀粉状蛋白提高GSK3β活性和τ蛋白磷酸 化。此外，β-淀粉状蛋白的这种高磷酸化以及神经毒性效应被氯化锂 和被GSK3β反义mRNA阻断。这些观察结果强烈表明，GSK3β可能 是阿尔茨海默氏症中的两种主要病理学过程之间的联系：异常APP (淀粉状蛋白前体蛋白)加工和τ蛋白高磷酸化。
尽管τ高磷酸化造成神经元细胞骨架的失稳，但异常GSK3β活性 的病理学后果最可能不仅归因于τ蛋白的病理学磷酸化，因为如上所 述，这种激酶的过度活性可能通过调节细胞凋亡因子和抗凋亡因子的 表达来影响存活。
此外，已经表明，β-淀粉状蛋白-诱发的GSK3β活性提高造成磷 酸化，并因此造成丙酮酸脱氢酶(能量生成和乙酰胆碱合成中的关键 酶)的抑制。
这些实验观察结果一起表明，GSK3β可用于治疗与阿尔茨海默氏 症以及其它急性和慢性神经变性疾病和其中GSK3β失调的其它病状 相关联的神经病理学后果以及认知和注意力障碍(Nature reviews第3 卷，2004年6月，第479-487页；Trends in Pharmacological Sciences第 25卷No.9，2004年9月，第471-480页；Journal of neurochemistry 2004， 89，1313-1317；Medicinal Research Reviews，第22卷，No.4，373-384， 2002)。
神经变性疾病以非限制性方式包括帕金森症、τ蛋白病 (tauopathy)(例如，额颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进行 性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症(The Journal of biological chemistry第277卷，No.37，Issue of September 13，第33791-33798页， 2002)、朊病毒病(Biochem.J.372，第129-136页，2003)和其它痴 呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如 年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症(European Journal of Neuroscience，第22卷，第301-309页，2005)、周围神经病； 视网膜病和青光眼。最近的研究也已表明，GSK3β的抑制造成胚胎干 细胞(ESC)的神经元分化并支持人和小鼠ESC的再生及其多能性的 维持。这表明，GSK3β的抑制剂可用于再生医学(Nature Medicine 10， 第55-63页，2004)。
GSK3β的抑制剂也可能可用于治疗其它神经系统障碍，如双极障 碍(躁狂抑郁病)。例如，锂被用作情绪稳定剂和双极障碍的主要疗 法已超过50年。在剂量(1-2mM)下观察到锂的治疗作用，其中其 是GSK3β的直接抑制剂。尽管锂的作用机制不清楚，但GSK3β的抑 制剂可用于模拟锂的情绪稳定作用。在精神分裂症的发病机理中也涉 及Akt-GSK3β信号传导中的变化。
此外，GSK3β的抑制可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、 乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和数种病毒诱 发的肿瘤。例如，已经表明，在结肠直肠癌患者的肿瘤中，GSK3β的 活性形式增加，且结肠直肠癌细胞中GSK3β的抑制激活p53-依赖型 细胞凋亡并拮抗肿瘤生长。GSK3β的抑制也增强前列腺癌细胞系中 TRAIL-诱发的细胞凋亡。GSK3β也在有丝分裂纺锤体的动力学中起 到作用，且GSK3β的抑制剂防止染色体运动并造成微管稳定化和前 中期阻遏(prometaphase-like arrest)，这与使用低剂量Taxol观察到 的类似。GSK3β抑制剂的其它可能的用途包括用于治疗非胰岛素依赖 型糖尿病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发症。
人GSK3β的抑制剂也可以抑制pfGSK3——在恶性疟原虫中发现 的这种酶的直系同源物(ortholog)，因此它们可用于治疗疟疾 (Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196，2004)。最近，人类遗 传学和动物研究都已指出，Wnt/LPR5途径作为骨质增长的主要调节 剂的作用。GSK3β的抑制造成典型的(canonical)Wnt信号传导的 随之活化。由于在骨质减少的疾病中涉及不足的Wnt信号传导， GSK3β抑制剂也可用于治疗骨质减少的疾病、骨相关病状、骨质疏松 症。
根据最近的数据，GSK3β抑制剂可用于治疗或预防寻常天疱疮。
最近的研究表明，GSK3β抑制剂疗法改善中性白细胞和巨核细胞 复原。因此，GSK3β抑制剂可用于治疗由癌症化疗诱发的中性白血球 减少症。
之前的研究已表明，GSK3活性降低LTP——记忆巩固的电生理 学关联物，表明这种酶的抑制剂可能具有预知(procognitive)活性。 该化合物的预知(procognitive)效应可用于治疗阿尔茨海默氏症、帕 金森症、年龄相关的记忆损伤、轻度认知损伤、脑外伤、精神分裂症 和观察到这类缺陷的其它症状特有的记忆缺陷。
GSK3β的抑制剂也可用于治疗器质性肾病(Nelson PJ，Kidney International Advance 2007年12月19日在线公开)和用于预防或治 疗肌肉萎缩(J.Biol.Chem(283)2008，358-366)。
发明公开
本发明的目的之一是提供可用作由异常GSK3β活性引起的疾病， 更特别是神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成 分的化合物。更特别地，目的是提供可用作能够预防和/或治疗神经变 性疾病，如阿尔茨海默氏症的药剂的活性成分的新型化合物。
因此，本发明的发明人已经找出对GSK3β具有抑制活性的化合 物。结果，他们发现，下式(I)所示的化合物具有所需活性并可用作 上述疾病的预防性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分。
作为本发明的目的，本发明因此提供式(I)所示的嘧啶酮衍生物 或其盐、其溶剂合物或其水合物，其为游离碱或与酸的加成盐形式：

其中：
X代表两个氢原子、硫原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；
Z代表键、氧原子、被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子、硫原子、 任选被一个或两个选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2全卤化烷 基或氨基的基团取代的亚甲基；
R1代表2、4或5-嘧啶环或4-吡啶环，该环任选被C1-6烷基、C1-6 烷氧基或卤素原子取代；
R2代表4-15元杂环基团，该基团任选被1至4个选自C1-6烷基、 卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-6卤化烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-2 全卤化烷氧基、C1-6卤化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基氨 基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、O- 芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自C1-6烷基、 卤素原子、C1-6烷氧基、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(芳基)的取代基取 代，该芳基任选被1至4个选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧基的 取代基取代；
R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；
R4代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表氢原子、C1-6烷基；
R6代表氢原子、C1-6烷基；
R7代表氢原子或C1-6烷基；且
n代表0至3，且m代表1。
根据本发明的另一方面，提供包含选自式(I)所示的嘧啶酮衍生 物及其生理学可接受的盐、其溶剂合物及其水合物的物质作为活性成 分的药剂。作为该药剂的优选实施方案，提供用于由异常GSK3β活 性引起的疾病的预防性和/或治疗性处理的上述药剂，和用于神经变性 疾病以及其它疾病的预防性和/或治疗性处理的上述药剂，所述其它疾 病例如：
非胰岛素依赖型糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、双极 障碍(躁狂抑郁病)；精神分裂症；脱发症或癌症，如结肠直肠癌、 前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T或B-细胞白血病和 数种病毒诱发的肿瘤。该药剂还可用于再生医学、寻常天疱疮、中性 白血球减少症和骨病。
作为本发明的进一步实施方案，提供上述药剂，其中所述疾病是 神经变性疾病并选自阿尔茨海默氏症、帕金森症、τ蛋白病(例如额 颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进行性核上性麻痹)、威尔森 氏症、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴呆，包括血管性痴呆；急性 中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如年龄相关性黄斑变性)；脑 和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症；周围神经病；视网膜病和青光眼， 和含有作为活性成分的上述物质以及一种或多种药物添加剂的药物 组合物形式的上述药剂。
作为本发明的进一步实施方案，提供上述药剂，其中所述骨病是 骨质疏松症。
本发明进一步提供包含选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其盐、其溶 剂合物和其水合物的物质作为活性成分的GSK3β活性抑制剂。
根据本发明的进一步方面，提供由异常GSK3β活性引起的神经 变性疾病的预防性和/或治疗性处理，包括对患者施用预防和/或治疗 有效量的选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理学可接受的盐、其溶剂 合物和其水合物的物质；和选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理学可 接受的盐、其溶剂合物和其水合物的物质用于制造上述药剂的用途。
本文所用的C1-6烷基代表具有1至6个碳原子的直链或支链或环 状烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、 异己基和类似物。
4-15元杂环基团代表不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多 环基团(例如4至15元)，其含有碳原子和1至7个选自N、O和S 的杂原子。杂环基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三 唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、 嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、呋喃并呋喃、噻吩并噻吩、吡咯并吡咯、 呋喃并吡咯、噻吩并吡咯、吡咯并咪唑、呋喃并咪唑、噻吩并咪唑、 吡咯并吡唑、呋喃并吡唑、噻吩并吡唑、吡咯并三唑、呋喃并三唑、 噻吩并三唑、咪唑并咪唑、呋喃并四唑、噻吩并四唑、咪唑并吡唑、 吡咯并-噁唑、吡咯并-噻唑、咪唑并三唑、咪唑并-噁唑、咪唑并-噻唑、 三唑并三唑、吡唑并-噁唑、吡唑并-噻唑、吡咯并四唑、三唑并-噁唑、 三唑并-噻唑、咪唑并四唑、呋喃并-噁唑、呋喃并-噻唑、吡唑并四唑、 噁唑并-噁唑、噁唑并-噻唑、三唑并四唑、噁唑并异噁唑、噁唑并异噻 唑、吡咯并-异噁唑、吡咯并-异噻唑、咪唑并-异噁唑、咪唑并-异噻唑、 吡唑并-异噁唑、吡唑并-异噻唑、三唑并-异噁唑、三唑并-异噻唑、 异噁唑并-异噁唑、异噁唑并-异噻唑、呋喃并-异噁唑、呋喃并-异噻唑、 异噁唑并-噁二唑、异噁唑并-噻二唑、吡咯并-噁二唑、吡咯并噻二唑、 咪唑并-噁二唑、咪唑并-噻二唑、吡唑-噁二唑、吡唑并噻二唑、三唑 并-噁二唑、三唑并-噻二唑、呋喃并-噁二唑、呋喃并-噻二唑、异噁唑 并-噁二唑、异噁唑并-噻二唑、噁唑并-噁二唑、噁唑并-噻二唑、异噻 唑并-噻二唑、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、 异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡 唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡 唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡 唑并吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡 唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡 唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋 喃并吡嗪、呋喃并哒嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑 并吡嗪、噁唑并哒嗪、噁唑并三嗪、异噁唑并吡啶、异噁唑并嘧啶、 异噁唑并吡嗪、异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二 唑并嘧啶、噁二唑并吡嗪、噁二唑并哒嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、 苯并异噁唑、苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、 噻吩并哒嗪、噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、 噻唑并哒嗪、噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异噻唑并嘧啶、异噻唑并 吡嗪、异噻唑并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、 噻二唑并吡嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻 唑、苯并噻二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、1，5- 二氮杂萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶 并三嗪、嘧啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪 并吡嗪、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪、哒嗪并三嗪、三嗪 并三嗪、苯并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧杂环己烷、苯并二氧杂 环己烯、diazepane。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在， 例如二氢苯并呋喃、四氢喹啉等。
该杂芳基是不饱和的4-15元杂环基团；
该杂环基团是饱和或部分饱和的4-15元杂环基团；
6-10元杂环基团代表不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单-或多 环基团(例如6至10元)，其含有碳原子和1至7个选自N、O和S 的杂原子。杂环基团的实例包括吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、吲 哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯 并噻吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶，、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑 并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑 并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并吡嗪、三唑 并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、三唑 并哒嗪、四唑并哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑 并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃 并哒嗪、呋喃并三嗪、噁唑并吡啶、噁唑并嘧啶、噁唑并吡嗪、噁唑 并哒嗪、噁唑并三嗪、异噁唑并吡啶、异噁唑并嘧啶、异噁唑并吡嗪、 异噁唑并哒嗪、异噁唑并三嗪、噁二唑并吡啶、噁二唑并嘧啶、噁二 唑并吡嗪、噁二唑并哒嗪、噁二唑并三嗪、苯并噁唑、苯并异噁唑、 苯并噁二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并哒嗪、 噻吩并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并哒嗪、 噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异噻唑并嘧啶、异噻唑并吡嗪、异噻唑 并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡 嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻 二唑、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、 苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、嘧 啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡 嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒嗪并哒嗪、哒嗪并三嗪、三嗪并三嗪、苯 并三唑、苯并dioxepine、苯并二氧杂环己烷、苯并二氧杂环己烯、 diazepane。这些杂环也可以以部分或完全饱和的形式存在，例如二氢 苯并呋喃、四氢喹啉等。
C1-6烷氧基代表具有1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙 氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基 和类似物；
卤素原子代表氟、氯、溴或碘原子；
C1-2全卤化烷基或烷氧基代表其中所有氢原子已被卤素取代的烷 基或烷氧基，例如CF3或C2F5；O-CF3或O-C2F5；
C1-6卤化烷基代表其中至少一个氢未被卤素原子取代的烷基；
C1-6卤化烷氧基代表其中至少一个氢未被卤素原子取代的烷氧 基；
C1-6单烷基氨基代表被一个C1-6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、 乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基 氨基、戊基氨基、异戊基氨基和类似物；
C2-12二烷基氨基代表被两个C1-6烷基取代的氨基，例如二甲基氨 基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基和类 似物；
芳基代表芳族单环或双环(例如6至10元)，如苯基、萘基、 并环戊二烯、甘菊环、庚搭烯、indacene、二氢苊、苯并环辛四烯、 双环[4.2.0]辛-1，3，5，7-四烯、双环[5.1.0]辛-1，3，5，7-四烯、双环[6.2.0]癸 -1，3，5，7，9-五烯。
离去基L代表容易裂解和取代的基团，这类基团可以是例如甲苯 磺酰基、甲磺酰基、溴和类似物。
上式(I)所示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实 例包括碱金属和碱土金属的盐，如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺 的盐，如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己胺、三(羟甲基)氨基甲烷、 N，N-双(羟乙基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺 和L-葡糖胺；或与碱性氨基酸，如赖氨酸、δ-羟基赖氨酸和精氨酸的 盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域公知的标准程序制备。
当存在碱性基团时，实例包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸的盐；与有机酸，如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、 丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、 苯甲酸、扁桃酸、肉桂酸、乳酸、乙醇酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、烟 酸和水杨酸的盐；或与酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸的盐。
该碱性化合物的酸加成盐通过本领域公知的标准程序制备，包括 但不限于，将游离碱溶解在含有适当的酸的醇水溶液中并通过蒸发该 溶液来分离该盐，或使游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下， 盐直接分离或用第二有机溶剂沉淀，或可以通过该溶液的浓缩获得。 可用于制备酸加成盐的酸优选包括在与游离碱结合时产生可药用盐 (即在该盐的药用剂量下，该盐的阴离子对动物相对无害)的那些， 以使该游离碱固有的有益性质不会被可归因于该阴离子的副作用损 害。尽管碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有酸加成盐都在本发 明的范围内。
除上式(I)所示的嘧啶酮衍生物及其盐外，其溶剂合物和水合物 也落在本发明的范围内。
上式(I)所示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称碳原子。 至于这类不对称碳原子的立体化学，它们可以独立地呈(R)和(S)构型， 且该衍生物可以作为立体异构体，如光学异构体或非对映异构体存 在。纯净形式的任何立体异构体、立体异构体的任何混合物、外消旋 物和类似物落在本发明的范围内。
本发明的目标还包括m为1并由单独或混合考虑的不同子集(1) 至(10)规定的式(I)所示的化合物，其为游离碱或与酸的加成盐形 式：
(1)R1代表4-或5-嘧啶环或4-吡啶环；该环任选被C1-2烷基、 C1-2烷氧基或卤素原子取代；和/或
(2)R2代表6-10元杂环基团，该基团任选被1至4个选自C1-6 烷基、卤素原子、C1-2全卤化烷基、C1-6卤化烷基、羟基、C1-6烷氧基、 C1-2全卤化烷氧基、C1-6卤化烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-6单烷基 氨基、C2-12二烷基氨基、S-(C1-6-烷基)、杂环基团、芳基、杂芳基、 O-芳基或S-芳基的取代基取代，上述基团任选被1至4个选自C1-6烷 基、卤素原子、C1-6烷氧基、C(O)O(C1-6-烷基)或C(O)O(苯基)的取代 基取代，该苯基任选被1至4个选自C1-6烷基、卤素原子、C1-6烷氧 基的取代基取代；
(3)R3代表氢原子、C1-6烷基或卤素原子；和/或
(4)R4代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(5)R5代表氢原子、C1-6烷基；和/或
(6)R6代表氢原子、C1-6烷基；和/或
(7)R7代表氢原子或C1-6烷基；和/或
(8)X代表两个氢原子、氧原子或C1-2烷基和氢原子；和/或
(9)Z代表键、氧原子、被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子、任 选被一个或两个选自C1-3烷基、羟基、C1-3烷氧基、C1-2全卤化烷基 或氨基的基团取代的亚甲基；和/或
(10)n代表0至3。
本发明的另一目标包括m为1的由单独或混合考虑的不同子集 (1)至(10)规定的式(I)所示的化合物，其为游离碱或与酸的加 成盐形式：
(1)R1代表未取代的4-嘧啶环；和/或
(2)R2代表苯并二氧杂环己烯环、嘧啶环、1，5-二氮杂萘环、 吡啶环、二氢苯并二氧杂环己烯环、苯并噻吩环；该环任选是部分或 完全饱和的，和或任选被1至4个选自羟基、C1-6烷基、S-(C1-6烷基)、 卤素原子、氨基、C1-2全卤化烷基、C1-6烷氧基、C1-2全卤化烷氧基的 取代基取代；和/或
(3)R3代表氢原子；和/或
(4)R4代表甲基；和/或
(5)R5代表氢原子；和/或
(6)R6代表氢原子；和/或
(7)R7代表氢原子；和/或
(8)X代表氧原子；和/或
(9)Z代表键；和/或
(10)n代表0。
本发明的化合物的实例显示在下表1中。但是，本发明的范围不 受这些化合物的限制。根据IUPAC规则给出名称。
本发明的进一步目标包括这组具有如下限定的式的表1的化合 物：
1.[1，5]二氮杂萘-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶 -2-基)-乙基]-酰胺
2.6-氯-吡啶-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2- 基)-乙基]-酰胺
3.2-甲氧基-N-[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙 基]-烟酰胺
4.6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺
5.苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2- 基)-乙基]-酰胺
6.8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羧酸[2-(1-甲基 -6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺
7.5-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢 -[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺
8.3-甲氧基-吡啶-2-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶 -2-基)-乙基]-酰胺
作为进一步目标，本发明还涉及制备上式(I)所示的嘧啶酮化合 物的方法。
这些化合物可以例如根据下文解释的方法制备。
制备方法
上式(I)所示的嘧啶酮化合物可以根据流程图1中所述的方法制 备。

流程图1
(在上示流程图中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、m、n、X 和Z的定义与已对式(I)的化合物描述的相同。)
根据该方法，使上式(III)所示的嘧啶酮衍生物(其中R1、R3、 R4、R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义)与碱，如三乙胺、碳 酸钠或碳酸钾在溶剂，如四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙 酰胺、二甲基甲酰胺或氯仿中在0至130℃的合适温度下在普通空气 下反应，然后与式(II)的化合物(其中R2、X、Z和n如对式(I) 的化合物所定义且L代表离去基团，优选氯、溴)反应以获得上式(I) 的化合物。
或者，其中X代表两个氢原子的式(I)的化物可以通过根据本 领域技术人员公知的方法用式(III)的化合物(其中R1、R3、R4、 R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义且R7是氢)还原性胺化其 中X代表氧原子和L代表氢原子的式(II)的化合物来制备。
式(II)的化合物可购得或可以根据本领域技术人员公知的方法 合成。
式(III)的化合物可以根据流程图2中指定的方法制备。

流程图2
(在上示流程图中，R1、R3、R4、R5、R6和m如已经描述的那 样。)
根据该方法，使式(IV)的3-酮酯(其中R1和R3如对式(I) 的化合物所定义，R是烷基，如甲基或乙基)与式(V)的化合物(其 中R5、R6和m如对式(I)的化合物所定义且Pg是合适的保护基， 如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基)反应。该反应可以在碱，如碳酸钾 或氢氧化钠存在下，在或不在醇溶剂，如甲醇、乙醇和类似物中，在 25℃至140℃的合适温度下，在普通空气下进行，以获得上式(VI) 的化合物。式(VI)的化合物可以在溶剂，如二氧杂环己烷或二甲基 甲酰胺中，在碱，如碳酸钾或氢化钠存在下，用式R4L(其中R4如 对式(I)的化合物所定义，L代表离去基，优选氯或溴)的化合物烷 基化，以在除去保护基(Pg)后获得式(III)的化合物。
另外，可以将其中R3代表氢原子的式(III)的化合物卤化以产 生其中R3是卤素原子(如溴原子或氯原子)的式(III)的化合物。 该反应可以在酸性介质，如乙酸或丙酸中，在溴代琥珀酰亚胺或氯代 琥珀酰亚胺或溴存在下进行。
此外，其中R3代表氟原子的式(IV)的化合物可以以与 Tetrahedron Letters，第30卷，No.45，第6113-6116页，1989中所述的 方法类似地获得。
此外，其中R3代表氢原子的式(IV)的化合物可以以与专利DE 2705582中所述的方法类似地获得。
作为进一步目标，本发明还涉及作为式(I)的化合物的中间体的 式(III)的化合物。
式(IV)的化合物可购得或可根据本领域技术人员公知的方法合 成。
例如，式(IV)的化合物(其中R1代表任选被C1-6烷基、C1-6 烷氧基或卤素原子取代的吡啶环或嘧啶环)可通过分别使任选被C1-6 烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的异烟酸或嘧啶-羧酸与相应的丙二酸单 酯反应来制备。可以使用本领域技术人员公知的方法，例如在偶联剂 如1，1’-羰基双-1H-咪唑存在下，在溶剂如四氢呋喃中，在20至70℃ 的温度下进行该反应。
式(V)的化合物可以根据本领域技术人员公知的方法合成。
例如，式(V)的化合物(其中m、R5和R6如对式(I)的化合 物所定义)和合适的保护基Pg，如苯二甲酰亚氨基或烷氧基羰基可以 根据流程图3中指定的方法，以式(VII)的化合物为原料制备。在化 学实施例中给出可用条件。

流程图3
式(VII)的化合物可购得或可以根据本领域技术人员公知的方法 合成。
式(VIII)的化合物可以根据Bulletin of the Chemical Society of Japan(1979)，52(10)，2938-41中所述的方法合成。
式(V)的化合物可以根据WO96/14844和Journal of Organic Chemistry(1981)，46(12)，455-65中所述的方法合成。
在上述反应中，官能团的保护或脱保护可能有时是必要的。可以 根据该官能团的类型选择合适的保护基Pg，并且可以使用文献中所述 的方法。例如在Protective groups in Organic Synthesis Greene等人，第 3版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)1999中给出了保护基、保护 方法和脱保护方法的实例。
本发明的化合物对GSK3β具有抑制活性。相应地，本发明的化 合物可用作制备药剂用的活性成分，该药剂能够预防和/或治疗性处理 由异常GSK3β活性引起的疾病，更特别是神经变性疾病，如阿尔茨 海默氏症。此外，本发明的化合物还可用作制备神经变性疾病，如帕 金森症、τ蛋白病(例如额颞叶痴呆、皮质基底节变性、匹克病、进 行性核上性麻痹)、威尔森氏症、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其它痴 呆，包括血管性痴呆；急性中风和其它外伤；脑血管意外伤害(例如 年龄相关性黄斑变性)；脑和脊髓损伤；肌萎缩性侧索硬化症、周围 神经病；视网膜病和青光眼；和其它疾病，如非胰岛素依赖型糖尿病 (如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾、躁狂抑郁病；精神分裂症；脱发 症；癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状 腺癌、T或B-细胞白血病、数种病毒诱发的肿瘤和骨相关病状的预防 性和/或治疗性处理用的药剂的活性成分。该药剂也可用于再生医学。
本发明进一步涉及治疗由GSK3β异常活性引起的神经变性疾病 和上述疾病的方法，包括对需要其的哺乳动物生物体施用有效量的式 (I)的化合物。
作为本发明的药剂的活性成分，可以使用选自上式(I)所示的化 合物及其可药用盐、及其溶剂合物和其水合物的物质。该物质本身可 作为本发明的药剂施用；但是，合意的是以包含作为活性成分的上述 物质和一种或多种药物添加剂的药物组合物形式施用该药剂。作为本 发明的药剂的活性成分，可以联合使用两种或更多种上述物质。可以 用治疗上述疾病用的另一药剂的活性成分补充上述药物组合物。药物 组合物的类型不受特别限制，且该组合物可作为口服或非肠道给药用 的任何配制剂提供。例如，该药物组合物可以例如以口服用药物组合 物，如颗粒剂、细粒剂、粉剂、硬胶囊、软胶囊、糖浆、乳剂、悬浮 剂、溶液剂等形式，或非肠道给药用的药物组合物，如静脉内、肌肉 或皮下给药用的注射剂、滴注剂、经皮制剂、经粘膜制剂、滴鼻剂、 吸入剂、栓剂等形式配制。注射剂或滴注剂可以以粉剂形式，例如以 冻干制剂形式制备，并可通过在正要使用之前溶解在适当的水性介 质，如生理盐水中来使用。缓释制剂，如用聚合物包衣的那些可直接 脑内给药。
本领域技术人员可以适当地选择用于制造该药物组合物的药物 添加剂的类型、药物添加剂相对于活性成分的含量比率、和制备该药 物组合物的方法。可以使用无机或有机物质，或固体或液体物质作为 药物添加剂。通常，药物添加剂可以以活性成分重量的1重量％至90 重量％的比率掺入。
用于制备固体药物组合物的赋形剂的实例包括，例如，乳糖、蔗 糖、淀粉、滑石、纤维素、糊精、高岭土、碳酸钙和类似物。为了制 备口服用液体组合物，可以使用传统惰性稀释剂，如水或植物油。除 惰性稀释剂外，该液体组合物可含有辅助剂，如润湿剂、悬浮助剂、 甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂。该液体组合物可以填充在由可吸 收材料，如明胶制成的胶囊中。用于制备非肠道给药用组合物(例如 注射剂、栓剂)的溶剂或悬浮介质的实例包括水、丙二醇、聚乙二醇、 苄醇、油酸乙酯、卵磷脂和类似物。栓剂用的基料的实例包括，例如， 可可脂、乳化可可脂、月桂脂(lauric lipid)、witepsol。
本发明的药剂的给药剂量和频率不受特别限制，它们可以视情况 (如预防性和/或治疗性处理的目的、疾病类型、患者体重或年龄、疾 病严重性等)适当地选择。通常，成年人的每日口服给药剂量可以为 0.01至1,000毫克(活性成分重量)，且该剂量可以一天一次给药， 或分份一天数次给药，或几天一次给药。当该药剂以注射剂形式使用 时，优选以0.001至100毫克(活性成分重量)的日剂量向成年人连 续或间断进行给药。
化学实施例
实施例1表1的化合物No.4
6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二 氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺
1.1[2-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
向6克(23.3毫摩尔)(2-脒基(carbamimidoyl)-乙基)-氨基甲酸 苄酯盐酸盐(1∶1)在60毫升乙醇中的悬浮液中加入0.93克(23.3毫 摩尔)氢氧化钠和4.5克(23.3毫摩尔)3-(4-嘧啶基)-3-氧代丙酸乙酯 (与专利DE2705582中所述的方法类似地制备)。将所得混合物在回 流下搅拌12小时。将冷却的溶液蒸发以除去溶剂。用水处理所得混 合物，过滤沉淀物，用二乙基醚洗涤以提供2.7克(33％)棕色粉末 状的所需化合物。
Mp.：252-254℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.30(s，1H)；9.00(d，1H)；8.25(d，1H)；7.40(t，1H)；7.30 (m，5H)；7.15(s，1H)；5.00(s，2H)；3.50(m，2H)；3.30(brs，1H)；2.80 (m，2H)
1.2[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4’]联嘧啶基-2-基)-乙基]-氨基 甲酸苄酯
向0.15克(0.43毫摩尔)[2-(6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶基-2- 基)-乙基]-氨基甲酸苄酯在5毫升无水二甲基甲酰胺中的悬浮液中加 入0.06克(0.47毫摩尔)碳酸钾。使所得混合物在室温下搅拌15分 钟，在0℃冷却，并逐滴加入30微升(0.43毫摩尔)甲基碘。
将该混合物在室温下温热并搅拌3小时。加入水，用乙酸二乙酯 萃取该混合物。萃出物用饱和氯化铵水溶液洗涤，干燥并蒸发。残留 物在用比例为95/5/0.5的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)混合物洗脱 的制备薄层色谱柱上提纯，以提供0.1克(64％)棕色粉末状的所需 化合物。
Mp.：121-123℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.40(d，1H)；7.70-7.35(m， 6H)；7.25(s，1H)；5.10(s，2H)；3.70(m，2H)；3.60(s，3H)；3.20(m，2H)
1.32-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶基-6-酮
将1.43克(3.93毫摩尔)[2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-[4，4′]联嘧啶 -2-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯溶解在处于乙酸中的4.43克(31.44毫摩 尔)氢溴酸中。将该混合物在室温下搅拌2小时，并在真空中浓缩。 将所得沉淀物溶解在水中，用氢氧化钠水溶液(30％)碱化并用比例 为80/20/2的二氯甲烷/甲醇/氨水溶液(29％)混合物萃取。将合并的 萃出物在无水硫酸钠上干燥并在真空中浓缩以产生0.693克白色粉 末。
Mp.：190-192℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.40(s，1H)；9.10(d，1H)；8.30(d，1H)；7.30(s，1H)；3.60 (s，3H)；3.20-2.90(m，4H)；1.90-1.50(brs，2H)
1.46-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸[2-(1-甲基-6-氧代-1，6- 二氢-[4，4′]联嘧啶-2-基)-乙基]-酰胺
向0.1克(0.43毫摩尔)2-(2-氨基-乙基)-1-甲基-1H-[4，4′]联嘧啶 基-6-酮在4毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.086克(0.43毫摩尔) 6-氟-4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-8-羧酸和80微升(0.52毫摩尔)氰基 磷酸二乙酯(diethyl phosphorocyanidate，DEPC)。在0℃下冷却所得 混合物，加入60微升(0.43毫摩尔)三乙胺并在室温下搅拌1小时。
加入水和乙酸二乙酯，并用氢氧化钠水溶液(30％)碱化所得溶 液。在室温下1小时后，过滤收集所得沉淀物，并用水和二乙基醚洗 涤以提供0.110克(62％)白色粉末状的所需化合物。
Mp.：207-209℃
RMN1H(DMSO-d6；200MHz)
δ(ppm)：9.35(s，1H)；9.10(d，1H)；8.50(brt，1H)；8.30(d，1H)； 7.40(m，1H)；7.30(d，1H)；7.10(m，1H)；5.10(s，2H)；4.90(s，2H)； 3.90(m，2H)；3.55(s，3H)；3.20(m，2H)
表1中给出例示本发明的上式(I)的化合物的化学结构和物理数 据的列表。根据实施例的方法制备这些化合物。在表1中，Ph代表苯 基，m为1，(Rot.)指示对映异构体化合物的左旋或右旋性质。

表1

试验例：本发明的药剂对GSK3β的抑制活性：
可以使用两种不同规程。
在第一规程中：将7.5μM的预磷酸化的GS1肽和10μM ATP(含 有300,000cpm的33P-ATP)在25mM Tris-HCl，pH 7.5、0.6mM DTT、 6mM MgCl2、0.6mM EGTA、0.05mg/ml BSA缓冲剂中在室温下在 GSK3β存在下培养1小时(总反应体积：100微升)。
在第二规程中：将4.1μM的预磷酸化的GS 1肽和42μM ATP(含 有260,000cpm33P-ATP)在80mM Mes-NaOH，pH 6.5、1mM乙酸 镁、0.5mM EGTA、5mM 2-巯基乙醇、0.02％Tween 20、10％甘油缓 冲剂中在室温下在GSK3β存在下培养2小时。
将抑制剂溶解在DMSO(在反应介质中的最终溶剂浓度，1％)中。
用100微升由25克多磷酸(85％P2O5)构成的溶液、126毫升 85％H3PO4、补至500毫升的水停止该反应，然后在使用前稀释至 1∶100。然后将反应混合物等分试样转移到Whatman P81阳离子交换 过滤器中并用上述溶液漂洗。通过液体闪烁色谱法测定并入的33P放 射性。
该磷酸化的GS-1肽具有下列序列：
NH2-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE-COOH.(Woodgett，J. R.(1989)Analytical Biochemistry 180，237-241)。
本发明的化合物的GSK3β抑制活性以IC50表示，并且例如，表1 中的化合物的IC50的范围为1毫微摩尔至3微摩尔浓度。
配制剂例
(1)片剂
通过普通方法混合下列成分并使用传统装置压制。
实施例1的化合物    30毫克
结晶纤维素         60毫克
玉米淀粉           100毫克
乳糖               200毫克
硬脂酸镁           4毫克
(2)软胶囊
通过普通方法混合下列成分并填充在软胶囊中。
实施例1的化合物  30毫克
橄榄油           300毫克
卵磷脂           20毫克
(3)非肠道制剂
通过普通方法混合下列成分以制备装在1毫升安瓿中的注射剂。
实施例1的化合物    3毫克
氯化钠             4毫克
注射用蒸馏水       1毫升
工业实用性
本发明的化合物具有GSK3β抑制活性并可用作由GSK3β异常活 性引起的疾病，更特别神经变性疾病的预防性和/或治疗性处理用的药 剂的活性成分。