发明背景

大麻(Cannabis sativa L.)和其衍生物已经使用了几个世纪，用于 医学和娱乐的目的。已经测定，大麻和印度大麻中的主要活性组分是 Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)。详细的研究已经揭示，Δ9-THC及其它大 麻素家族成员的生物作用是通过两个被称为CB1和CB2的G蛋白偶 联受体产生的。CB1受体主要在中枢和周围神经系统中存在，并且在 一些周围器官中存在的程度较小。CB2受体主要在淋巴组织和细胞中 存在。已经确定了衍生自花生四烯酸的大麻素受体的3个内源性配体 (花生四烯酸乙醇酰胺，2-花生四烯酰甘油和2-花生四烯酸基甘油醚)。 它们每个是具有类似于Δ9-THC的活性的激动剂，包括镇静，降温， 肠固定，抗感受伤害，痛觉丧失，僵直，抗呕吐和刺激食欲。

至少有一种特性为反激动剂或拮抗剂的CB1调节剂，N-(1-哌啶 基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺 (SR141716A)，目前在临床试验中用于治疗进食障碍。但仍然需要具 有适合用于人类药物的药物动力学和药效学性质的、有效的低分子量 CB1调节剂。

美国专利US 5,624,941、6,028,084和6,509,367、PCT公开说明 书WO 98/43636和WO 98/43635、和EP-658546公开了具有针对大麻 素受体活性的取代的吡唑。PCT公开说明书WO 98/31227和 WO 98/41519也公开了具有针对大麻素受体活性的取代的吡唑。PCT 公开说明书WO 98/37061、WO 00/10967和WO 00/10968公开了具有 针对大麻素受体活性的二芳基醚磺酰胺。PCT公开说明书WO 97/29079 和WO 99/02499公开了具有针对大麻素受体活性的烷氧基-异吲哚酮和 烷氧基-喹诺酮。美国专利US 5,532,237公开了具有针对大麻素受体活 性的N-苯甲酰基-吲哚衍生物。美国专利U S 4,973,587、US 5,013,837、 US 5,081,122和US 5,112,820、US 5,292,736公开了具有针对大麻素受 体活性的氨基烷基吲哚衍生物。PCT公开说明书WO 01/58869公开 了吡唑、吡咯和咪唑大麻素受体调节剂，用于治疗与呼吸和非呼吸性 白细胞活性有关的病症。美国专利US 6,355,631和US 6,479,479和PCT 公开说明书WO 01/64632、01/64633和01/64634涉及氮杂环丁烷衍生 物作为大麻素拮抗剂。其它大麻素受体调节化合物公开在WO 01/70700、WO 02/076949、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027069、WO 03/027076和WO 03/027114中。

发明概述

本发明涉及通式I的取代的磺酰胺衍生物：

其立体异构体和可药用盐，其是大麻素-1(CB1)受体的拮抗剂和/或反 激动剂，并可有效用于治疗、预防或抑制大麻素-1(CB1)受体介导的 疾病。本发明涉及这些新颖化合物选择性拮抗大麻素-1(CB1)受体的 用途。按照上述，本发明的化合物可用作治疗下列疾病的中枢活性药 物：精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛，神经病，神经性炎症， 包括多发性硬化和吉-巴综合征以及病毒性脑炎、脑血管意外和头部创 伤的炎性后遗症，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森氏症，运动障碍，和 精神分裂症。该化合物也可用于治疗物质滥用症，例如那些与阿片剂、 酒精、大麻和尼古丁包括戒烟有关的病症。该化合物也可用于治疗与 过量的食物摄入有关的肥胖症或进食障碍、和与此有关的并发症，包 括左心室肥厚。该化合物也可用于治疗便秘和慢性肠假性梗阻。该化 合物也可用于治疗肝硬化。该化合物也可用于治疗哮喘。

本发明还涉及这些病症的治疗、和本发明的化合物在制备用于治 疗这些病症的药物中的用途。本发明还涉及通过式I化合物与其它现 行药物的组合来治疗这些病症。

本发明还涉及包含结构式I化合物作为活性组分的药学制剂。

本发明进一步涉及制备本发明化合物的方法。

发明的详细说明：

本发明的化合物通过结构式I表示：

或其可药用盐或立体异构体，其中：

R1选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(3)环杂烷基-C0-4烷基，

(4)芳基-C0-4烷基，

(5)杂芳基-C1-4烷基，

(6)-ORd，

(7)-SRd，

(8)-(C＝O)zNRcRd，

(9)-NRcC(O)Rd，和

(10)-CO2Rd，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环 烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取 代基取代；

R2选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(3)环杂烷基-C0-4烷基，

(4)芳基-C0-4烷基，和

(5)杂芳基-C0-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环 烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取 代基取代；

R3和R7各自独立地选自：

(1)氢，

(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(3)环杂烷基-C0-4烷基，

(4)芳基-C0-4烷基，

(5)杂芳基-C0-4烷基，和

(6)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环 烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取 代基取代；

R4选自：

(1)氢，和

(2)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；

R5选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C2-10烯基，

(3)C2-10炔基，

(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(5)环杂烷基-C0-4烷基，

(6)芳基-C0-4烷基，

(7)杂芳基-C1-4烷基，

(8)-NRcRd，和

(9)-NRcC(O)Rd，

其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代， 且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb 的取代基取代；

R6选自：

(1)氢，

(2)羟基，

(3)C1-4烷基，

(4)卤素，和

(5)氰基，

条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4 烷基；每个Ra独立地选自：

(1)-ORd，

(2)-NRcS(O)mRd，

(3)卤素，

(4)-SRd，

(5)-S(O)mNRcRd，

(6)-(C＝O)zNRcRd，

(7)C(O)Rd，

(8)-CO2Rd，

(9)-CN，

(10)-NRcC(O)Rd，

(11)-NRcC(O)ORd，

(12)-NRcC(O)NRcRd，

(13)-CF3，

(14)-OCF3，和

(15)环杂烷基；

每个Rb独立地选自：

(1)Ra，

(2)C1-10烷基，

(3)氧代，

(4)芳基C0-4烷基，和

(5)杂芳基C0-4烷基，

Rc和Rd独立地选自：

(1)氢，

(2)C1-10烷基，

(3)C2-10烯基，

(4)环烷基-C0-10烷基；

(5)环杂烷基-C0-10烷基；

(6)芳基-C0-10烷基，和

(7)杂芳基-C1-10烷基，其中：

Rc和Rd与它们相连接的原子一起任选形成含有0-2个独立地选 自氧、硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，并且

每个Rc和Rd可以任选被一至三个选自Rh的取代基取代；

每个Rg独立地选自：

(1)C1-10烷基，

(2)-C(O)Rc，

(3)-C(O)H，

(4)-C(O)C1-10烷基，

(5)-C(O)C2-10烯基，

(6)-C(O)C0-10烷基环烷基，

(7)-C(O)C0-10烷基环杂烷基，

(8)-C(O)C0-10烷基芳基，和

(9)-C(O)C0-10烷基杂芳基；

每个Rh独立地选自：

(1)卤素，

(2)C1-10烷基，

(3)-O-C1-4烷基，

(4)-S-C1-4烷基，

(5)-CN，

(6)-NO2，

(7)-CF3，和

(8)-OCF3；

m选自1和2；和

z选自0和1。

在本发明的一个实施方案中，R5选自：C1-10烷基、芳基-C0-4烷基 和杂芳基-C1-4烷基，其中烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代 基取代；且芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取 代。

在另一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自：氢、芳基-C0-4 烷基和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代 基取代，每个环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立 地选自Rb的取代基取代。

在一个实施方案中，本发明的化合物选自那些符合下列条件的化 合物：

R1选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(3)环杂烷基-C0-4烷基，

(4)芳基-C0-4烷基，

(5)杂芳基-C1-4烷基，

(6)-ORd，

(7)-SRd，

(8)-(C＝O)zNRcRd，

(9)-NRcC(O)Rd，和

(10)-CO2Rd，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个 环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的 取代基取代；

R2是R2，-Y-；

Y是任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代的C0-4烷基；

R2’选自：芳基和杂芳基，其中每个芳基和杂芳基任选被一至四个 独立地选自Rb的取代基取代；

R3和R7各自独立地选自：

(1)氢，

(2)芳基-C0-4烷基，和

(3)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环 烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取 代基取代；

R4选自：

(1)氢，和

(2)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；

R5选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C2-10烯基，

(3)C2-10炔基，

(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(5)环杂烷基-C0-4烷基，

(6)芳基-C0-4烷基，

(7)杂芳基-C1-4烷基，

(8)-NRcRd，和

(9)-NRcC(O)Rd，

其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代， 且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb 的取代基取代；

R6选自：

(1)氢，

(2)羟基，

(3)C1-4烷基，

(4)卤素，和

(5)氰基，

条件是当R1是-ORd、-SRd或-NRcC(O)Rd时，则R6选自氢和C1-4 烷基；

每个Ra独立地选自：

(1)-ORd，

(2)-NRcS(O)mRd，

(3)卤素，

(4)-SRd，

(5)-S(O)mNRcRd，

(6)-(C＝O)zNRcRd，

(7)-C(O)Rd，

(8)-CO2Rd

(9)-CN，

(10)-NRcC(O)Rd，

(11)-NRcC(O)ORd，

(12)-NRcC(O)NRcRd，

(13)-CF3，

(14)-OCF3，和

(15)环杂烷基；

每个Rb独立地选自：

(1)Ra，

(2)C1-10烷基，

(3)氧代，

(4)芳基C0-4烷基，和

(5)杂芳基C0-4烷基；

Rc和Rd独立地选自：

(1)氢，

(2)C1-10烷基，

(3)C2-10烯基，

(4)环烷基-C0-10烷基；

(5)环杂烷基-C0-10烷基；

(6)芳基-C0-10烷基，和

(7)杂芳基-C1-10烷基，或

Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、 硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，

每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取 代；

每个Rg独立地选自：

(1)C1-10烷基，和

(2)-C(O)Rc；

每个Rh独立地选自：

(1)卤素，

(2)C1-10烷基，

(3)-O-C1-4烷基，

(4)-S-C1-4烷基，

(5)-CN，

(6)-NO2，

(7)-CF3，和

(8)-OCF3；

m选自1和2；和

z选自0和1。

在另一个实施方案中，R2’选自：2，3-二氢-1H-吲哚基、3，4-二氢 喹啉基、苯基、苄基和吡啶基，且R2’任选被一至四个独立地选自Rb 的取代基取代。

在又一个实施方案中，Y是-CH2-。

本发明的化合物还可以是选自结构式II的化合物：

或其可药用盐或立体异构体，其中：

R3和R7各自独立地选自：

(1)氢，

(2)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(3)环杂烷基-C0-4烷基，

(4)芳基-C0-4烷基，和

(5)杂芳基-C0-4烷基，和

(6)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环 烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取 代基取代；

R4选自：

(1)氢，和

(2)C1-4烷基，

其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代；

R5选自：

(1)C1-10烷基，

(2)C2-10烯基，

(3)C2-10炔基，

(4)C3-10环烷基-C0-4烷基，

(5)环杂烷基-C0-4烷基，

(6)芳基-C0-4烷基，

(7)杂芳基-C1-4烷基，

(8)-NRcRd，和

(9)-NRcC(O)Rd，

其中烷基、烯基和炔基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代， 且环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb 的取代基取代；

R6选自：

(1)氢，

(2)羟基，

(3)C1-4烷基，

(4)卤素，和

(5)氰基，

每个Ra独立地选自：

(1)-ORd，

(2)-NRcS(O)mRd，

(3)卤素，

(4)-SRd，

(5)-S(O)mNRcRd，

(6)-(C＝O)zNRcRd，

(7)-C(O)Rd，

(8)-CO2Rd，

(9)-CN，]-NRcC(O)Rd，

(10)-NRcC(O)ORd，

(11)-NRcC(O)NRcRd，

(12)-CF3，

(13)-OCF3，和

(14)环杂烷基；

每个Rb独立地选自：

(1)Ra

(2)C1-10烷基，

(3)氧代，

(4)芳基C0-4烷基，和

(5)杂芳基C0-4烷基，

Rc和Rd独立地选自：

(1)氢，

(2)C1-10烷基，

(3)C2-10烯基，

(4)环烷基-C0-10烷基；

(5)环杂烷基-C0-10烷基；

(6)芳基-C0-10烷基，和

(7)杂芳基-C1-10烷基，或

Rc和Rd与它们相连接的原子一起形成含有0-2个独立地选自氧、 硫和N-Rg的额外杂原子的4至7元杂环，

每个Rc和Rd可以是未取代的或被一至三个选自Rh的取代基取 代；

每个Rg独立地选自：

(1)C1-10烷基，和

(2)-C(O)Rc；

每个Rh独立地选自：

(1)卤素，

(2)C1-10烷基，

(3)-O-C1-4烷基，

(4)-S-C1-4烷基，

(5)-CN，

(6)-NO2，

(7)-CF3，和

(8)-OCF3；

m选自1和2；

p是0，1，2，3或4；和

z选自0和1。

在本发明的一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自：氢、芳 基-C0-4烷基和C1-4烷基，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra 的取代基取代，且芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。

在另一个实施方案中，R5选自：C1-10烷基和芳基-C0-4烷基，其中 烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一 至四个独立地选自Rb的取代基取代。

在本发明的又一个实施方案中，R6选自氢、羟基和卤素。

“烷基”以及其它含有前缀“烷”的基团，例如烷氧基、烷酰基， 是指碳链，其可以是直链或支链的或其组合。烷基的例子包括甲基， 乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-和叔丁基，戊基，己基， 庚基，辛基，壬基等等。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中) 是指不存在烷基。

术语“烯基”是指具有两个至十个总碳原子数、或在此范围之内 任何数量碳原子的直链或支链烯。烯基的例子包括乙烯基，烯丙基， 异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2- 丁烯基等等。

术语“炔基”是指直链、支链或环状的、含有从2至10个碳原 子和至少一个碳-碳三键的烃基团。可以存在至多三个碳-碳三键。因 此，“C2-C6炔基”是指含有从2至6个碳原子的炔基。炔基基团包括 乙炔基，丙炔基，丁炔基，3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或 环状部分可以含有三键，且如果标明是取代的炔基，则可以被取代。 炔基的例子包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等等。

本文中使用的“环烷基”是用来包括含有具体碳原子数目的非芳 香环烃基团，其可以是或不是桥接的或结构上受限制的。上述环烷基 的例子包括，但是不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金 刚烷基，环辛基，环庚基，四氢萘，亚甲基环己基等等。正如本文所 使用的，“C3-C10环烷基”的例子可以包括但是不局限于：

本文中使用的“芳基”是用来指每个环中最多含有7个原子的任 何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香的。这种芳基部分 的例子包括，但不局限于：苯基，萘基，四氢萘基，茚满基，或联苯 基。如果芳基取代基是双环的，并且一个环是非芳香的，应理解是通 过芳香环连接的。

“杂芳基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单或双 环芳香环，每个环含有5至6个原子。杂芳基的例子包括吡咯基，异 唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，唑基，二唑基，噻二唑基， 噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶 基，哒嗪基，吡嗪基，苯并唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并 呋喃基，苯并噻吩基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹 啉基，咪唑并噻唑基等等。杂芳基环可以在一个或多个碳或氮原子上 被取代。

“环杂烷基”是指含有至少一个选自N、O和S的杂原子的单或 双环或桥接饱和环，每个所述环含有从3至10个原子，其中联结点 可以是碳或氮。术语还包括与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中联 结点在非芳香部分上。“环杂烷基”的例子包括吡咯烷基，哌啶基， 哌嗪基，二烷基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯并 嗪基，苯并唑啉基，2-H-酞嗪基，异二氢氮茚基，苯并氧杂氮杂 基，5，6-二氢咪唑并[2，1-b]噻唑基，四氢氢化喹啉基 (tetrahydrohydroquinolinyl)，吗啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基 等等。该术语还包括非芳香的部分不饱和单环，例如通过氮连接的2- 或4-吡啶酮，或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代的尿嘧啶)。 该术语还包括桥连的环，例如5-氮杂双环[2.2.1]庚基，2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基，7-氮杂双环[2.2.1]庚基，2，5-二氮 杂双环[2.2.2]辛基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，和3-氮杂双环[3.2.2]壬基， 和氮杂双环[2.2.1]庚烷基(heptanyl)。环杂烷基环可以在环碳和/或环 氮原子上被取代。

术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。术 语“氧代”是指“＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。

正如本领域技术人员所理解的那样，本文中使用的“卤”或“卤 素”包括氯、氟、溴和碘。

当任一变量(例如R1、Rd等等)在任一结构成分或在式I中出现超 过一次时，每次出现时其定义与在每个其它出现处的定义是无关的。 同样，只要取代基和/或变量的组合产生稳定化合物，这种组合是允许 的。

整个公开内容使用了标准命名，首先描述的是指定侧链的末端部 分，而后是接近联结点的邻接官能团。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6 烷基取代基相当于：

在选择本发明的化合物中，本领域普通技术人员会认识到各种取 代基即R1、R2等等是依照化学结构的连接性和稳定性的公认原则来 选择的。

术语“取代的”应视为包括被所指定的取代基进行多重取代。当 在所公开或要求保护的地方有多重取代部分时，取代化合物可以独立 地被一个或多个所公开或要求保护的取代基部分单一或多重取代。独 立地取代是指(两个或多个)取代基可以是相同或不同的。

从取代基引入到环系中的线表示所指示的键可以与任何可取代的 环原子相连接。如果环系是多环的，是指键只与近端环上的任一合适 碳原子相连接。

应当理解，在本发明化合物上的取代基和取代模式可以通过本领 域普通技术人员来选择，以提供化学上稳定的、且通过本领域已知的 技术以及下面列出的那些方法、由容易获得的起始原料来合成的化合 物。如果取代基本身被多于一个基团取代，这些多重基团可以在相同 的碳或在不同的碳上，只要得到稳定结构。短语“任选被一个或多个 取代基取代”应该相当于短语“任选被至少一个取代基取代”，并且 在此情况下，一个实施方案将具有从零至三个取代基。

在一个实施方案中，R1选自：C1-10烷基，C3-10环烷基-C0-4烷基， 环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，杂芳基-C1-4烷基，-ORd，-SRd， -(C＝O)zNRcRd，和-CO2Rd，其中每个烷基任选被一至四个独立地选自 Ra的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一 至四个独立地选自Rb的取代基取代；

在另一个实施方案中，R1选自：C3-10环烷基-C0-4烷基，环杂烷基 -C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，杂芳基-C1-4烷基，-ORd，-SRd，和-CO2Rd， 其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个 环烷基和环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的 取代基取代。

在另一个实施方案中，R1选自：环戊基-C0-4烷基，环丁基-C0-4烷 基，环丙基-C0-4烷基，哌啶基-C0-4烷基，吡啶基-C0-4烷基，吡咯烷基- C0-4烷基，三唑基-C0-4烷基，二氢吲哚基-C0-4烷基，7-氮杂吲哚基 -C0-4烷基，苯并异唑基-C0-4烷基，3，4-二氢喹啉基-C0-4烷基，1H-1，2，3- 苯并三唑基-C0-4烷基，苯硫基(thiophenyl)-C0-4烷基，哒嗪基-C0-4 烷基，嘧啶基-C0-4烷基，苯基，苄基，-CO2(C0-4烷基)，-CO2芳基，- OC0-10烷基芳基，-OC0-10烷基环烷基，-SC0-10烷基芳基，-N(C1-10烷基) 芳基-C0-4烷基，-CO2R其中每个烷基任选被一至四个独立地选自Ra 的取代基取代，且每个环烷基和环杂烷基任选被一至四个独立地选自 Rb的取代基取代。

在本发明的一个实施方案中，R2选自：C1-10烷基，环杂烷基-C0-4 烷基，芳基-C0-4烷基，和杂芳基-C0-4烷基，其中每个烷基任选被一至 四个独立地选自Ra的取代基取代，每个环杂烷基、芳基和杂芳基任 选被一至四个独立地选自Rb的取代基取代。

在该实施方案的一个变化中，R2选自芳基-C0-4烷基，任选被一至 四个独立地选自Rb的取代基取代。

在本发明的另一个实施方案中，R3和R7各自独立地选自：氢，C3-10 环烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，和C1-4烷基，其中每个烷基任选被 一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基和芳基任选被 一至四个独立地选自Rb的取代基取代。在该实施方案的一个变化中， R3和R7各自独立地选自：氢，和C1-4烷基，任选被一至四个独立地 选自Ra的取代基取代。

在一个实施方案中，R4是氢。在另一个实施方案中，R4是C1-4烷 基，任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代。

在本发明的一个实施方案中，R5选自：C1-10烷基，C3-10环烷基-C0-4 烷基，环杂烷基-C0-4烷基，芳基-C0-4烷基，和杂芳基-C1-4烷基，其中 烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且每个环烷基、 环杂烷基、芳基和杂芳基任选被一至四个独立地选自Rb的取代基取 代。

在另一个实施方案中，R5选自：C1-10烷基和芳基-C0-4烷基，其中 烷基任选被一至四个独立地选自Ra的取代基取代，且芳基任选被一 至四个独立地选自Rb的取代基取代。

在本发明的一个实施方案中，R6选自：氢，羟基，C1-4烷基，和 卤素。在该实施方案的一个变化中，R6选自：氢，羟基，和卤素。

式I的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此可以以外 消旋体和外消旋混合物、单一对映体、立体异构体、非对映体混合物 和单一非对映体的形式出现。本发明意在包括式I化合物的所有异构 形式。

本文中描述的一些化合物含有烯属双键，并且除非另外说明，是 指包括E和Z两种几何异构体。

互变异构体定义为可以从化合物的一个原子至化合物的另一个原 子进行迅速质子移动的化合物。本文中描述的一些化合物可以以具有 不同的氢联结点的互变异构体形式存在。这样的例子可以是酮和其烯 醇形式，被称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物包括 在式I的化合物中。

通过例如从合适的溶剂例如MeOH或乙酸乙酯或其混合物中分 级结晶，式I的化合物可以被分离成对映体或立体异构体的非对映异 构体对。通过常规方法，例如利用光学活性的胺作为拆分试剂或在手 性HPLC柱上，可以将由此得到的对映体或立体异构体对分离成单一 的立体异构体。

或者，通式I化合物的任何对映体可以使用旋光纯的起始原料或 已知构型的试剂、通过立体定向合成来得到。

此外，本发明化合物的一些结晶形态可以以多晶型物存在，并且 将这种形式包括在本发明内。另外，本发明的一些化合物可以形成与 水或普通有机溶剂的溶剂化物。这种溶剂化物包括在本发明范围内。

通常优选以对映体纯制剂的方式给予本发明的化合物。外消旋混 合物可以通过许多常规方法中的任一种来分离为它们的单一对映体。 这些包括手性色谱法、用手性助剂衍生而后通过色谱或结晶分离、和 非对映体盐的分级结晶。

术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸(包括无机或有机碱 和无机或有机酸)所制备的盐。衍生自无机碱的盐可以选自铝盐、铵 盐、钙盐、铜盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、二价 锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等，例如铵、钙、镁、钾和钠盐。衍生自 可药用有机无毒碱的盐包括下列碱的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺， 包括天然存在的取代胺，环胺和阳离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜 碱、咖啡因、胆碱，N，N’-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙氨基乙醇， 2-二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基-哌啶，葡 糖胺，葡萄糖胺，组氨酸，哈胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗 啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺， 三甲胺，三丙胺，氨基丁三醇等等。术语“可药用盐”进一步包括所 有可接受的盐，例如乙酸盐，乳糖酸盐，苯磺酸盐，月桂酸盐，苯甲 酸盐，苹果酸盐，碳酸氢盐，马来酸盐，硫酸氢盐，苦杏仁酸盐，酒 石酸氢盐，甲磺酸盐，硼酸盐，甲基溴化物，溴化物，甲基硝酸盐， 钙乙二胺四乙酸盐，甲基硫酸盐，右旋樟脑磺酸盐，粘酸盐，碳酸盐， 萘磺酸盐，氯化物，硝酸盐，克拉维酸盐，N-甲基葡糖胺，柠檬酸盐， 铵盐，二盐酸盐，油酸盐，乙二胺四乙酸盐，草酸盐，乙二磺酸盐， 扑酸盐(双羟萘酸盐)，丙酸酯十二烷基硫酸盐，棕榈酸盐，乙磺酸盐， 泛酸盐，富马酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，葡庚糖酸盐，多聚半乳糖醛酸 盐，葡糖酸盐，水杨酸盐，谷氨酸盐，硬脂酸盐，乙醇酰基对氨苯基 胂酸盐，硫酸盐，己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)，碱式乙酸盐， 哈胺，琥珀酸盐，氢溴酸盐，丹宁酸盐，盐酸盐，酒石酸盐，羟基萘 酸盐，teoclate，碘化物，甲苯磺酸盐，硫代硫酸盐，三乙基碘化物， 乳酸盐，panoate，戊酸盐等等，其可作为一种剂型使用，用于改进 溶解或水解特征，或可被用于持续释放或前体药物制剂中。

应当理解，本文中所涉及的式I化合物，意味着还包括可药用盐。

本发明的化合物是CB1受体的调节剂。结构式I的化合物特别是 CB1受体的拮抗剂或反激动剂。

“激动剂”是一种化合物(激素，神经递质或合成的化合物)，其 与受体结合，并模拟内源性调控化合物的效果，例如收缩、放松、内 分泌、酶活性中的变化等等。“拮抗剂”是一种化合物，缺乏内在的 调控活性，其通过干扰与内源性激动剂的结合、或抑制激动剂的作用 来产生效果。“反激动剂”是一种化合物，其作用于受体，但其产生 的效果与特定受体的激动剂所产生的效果相反。

本发明的化合物是CB1受体的调节剂，并且以上述的方式用作治 疗下列疾病的中枢活性药物：精神病，记忆缺损，认知障碍，偏头痛， 神经病，神经性炎症，包括多发性硬化和吉-巴综合征以及病毒性脑炎、 脑血管意外和头部创伤的炎性后遗症，焦虑症，紧张，癫痫，帕金森 氏症，运动障碍和精神分裂症。该化合物也可用于治疗物质滥用症， 例如与阿片剂、酒精、大麻和尼古丁有关的病症。该化合物也可用于 治疗与过量的食物摄入有关肥胖症或进食障碍、和与此有关的并发 症，包括左心室肥厚。该化合物也可用于治疗便秘和慢性肠假性梗阻。 该化合物也可用于治疗肝硬化。该化合物也可用于治疗哮喘。

术语化合物“的给予”和/或“给予”化合物应该理解为对于需要 治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的前体药物。

为了实施本治疗方法，给予结构式I的化合物是通过给予需要这 种治疗或预防的哺乳动物患者有效量的结构式I的化合物来进行的。 对于需要按照本发明方法的预防性给予，是利用众所周知的风险系数 来确定的。在最终分析中，单一化合物的有效量是通过负责病例的医 师或兽医来确定的，但取决于下列因素：例如所治疗的确切的疾病、 患者患有的该疾病及其它疾病或病症的严重程度、所选择的其它药物 的给药途径、和患者可以伴随要求的治疗、及医师判断的其它因素。

在这些疾病或病症中使用本化合物，可以在文献报道的动物疾病 模型中得到说明。下列是这种动物疾病模型的例子：a)在大鼠中抑制 食物摄入和得到的体重减轻效果(Life Sciences 1998，63，113-117)；b) 在绒猴中降低甜食摄入(Behavioural Pharm.1998，9，179-181)；c)在 小鼠中蔗糖和乙醇摄入的降低(Psychopharm.1997，132，104-106)； d)在大鼠中提高的运动行为和空间适应性(Psychopharm.1998，135， 324-332；Psychopharmacol 2000，151：25-30)；e)小鼠中的自发运动 行为(J.Pharm.Exp.Ther.1996，277，586-594)；f)小鼠中减少了阿 片剂的自身给予(Sci.1999，283，401-404)；g)在作为各种时期哮喘模 型的绵羊和豚鼠中的支气管高响应性(例如，见W.M.Abraham等 人，(α4-Integrins mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged airway hyperresponsiveness in sheep.″J.Clin.Invest.93， 776(1993)和A.A.Y.Milne and P.P.Piper，″Role of VLA-4integrin in leucocyte recruitment and bronchial hyperresponsiveness in the guinea-pig.″Eur. J.Pharmacol.，282，243(1995))；h)四氯化碳引起 的晚期肝硬化中血管舒张状态的间介(Nature Medicine，2001，7(7)， 827-832)；i)在猕猴中由阿米替林引起的便秘对通便剂的评价有好处 (Biol.Pharm.Bulletin(Japan)，2000，23(5)，657-9)；j)儿科慢性肠假 性梗阻的神经病理学和与儿科慢性肠假性梗阻的神经病理学有关的动 物模型(Journal of Pathology(England)，2001，194(3)，277-88)。

当然，式I化合物的预防或治疗剂量的量级将随所治疗病症的严 重性、和具体的式I化合物和其给药途径而变化。它还将根据个体患 者的年龄、体重和反应而变化。通常，日剂量范围在从大约0.001mg 至大约100mg/kg哺乳动物体重的范围内，例如从0.01mg至大约50 mg/千克，和进一步从0.1至10mg/kg，以单一或分次剂量的形式。 另一方面，在某些情况下，必须使用这些限制范围外的剂量。

当组合物采用静脉内给予时，每天每千克体重的合适的剂量范围 从大约0.001mg至大约100mg(例如从0.01mg至大约50mg，进一 步从0.1mg至10mg)的式I化合物。

在采用口服组合物的情况下，每天的合适剂量范围是例如从大约 0.01mg至大约1000mg的式I化合物，例如从大约0.1mg至大约10 mg。对于口服，可以以片剂的形式对所治疗的患者提供组合物，片剂 含有从0.01至1,000mg例如从0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10、 15、20、25、30、40、50、100、250、500、750或1000毫克的活性 组分以便根据症状调节剂量。

本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包括式I的化合物和 可药用载体。术语“组合物”，如在药物组合物中，是用来包括一种 产品，该产品包含活性组分和组成载体的惰性成份(可药用赋形剂)， 以及直接或间接由任何两个或多个组分组合、络合或聚集，或由一个 或多个组分的分解，或由一个或多个组分的其它反应或相互作用类型 得到的任何产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将式I的化 合物、额外活性组分和可药用赋形剂混合的方式制成的任何组合物。

可以采用任何合适的给药途径来提供给哺乳动物特别是人类有效 剂量的一种本发明的化合物。例如，可以采用口服、直肠、局部、肠 胃外、眼部、肺部、鼻部等等途径。剂型包括片剂，锭剂，分散体， 悬浮液，溶液，胶囊，乳膏剂，油膏剂，气溶胶等等。

本发明的药物组合物包括作为活性组分的式I化合物或其可药用 盐，还可以含有可药用载体和任选的其它治疗组分。“可药用“”是指 载体、稀释剂或赋形剂必须可与制剂的其它组分配位，并且对于其接 受者无害。具体地说，术语“可药用盐”是指由可药用无毒碱或酸(包 括无机碱或酸和有机碱或酸)所制备的盐。

组合物包括适合于口服、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内 和静脉内)、眼部(眼用的)、肺部(喷雾法)、或鼻部给予的组合物，尽 管在任一给定的病例中的最合适的途径取决于所治疗的病症的性质和 严重程度、和活性组分的性质。它们可以方便地存在于单元剂型中， 且可通过任何药学领域中众所周知的方法制备。

对于吸入给予，本发明的化合物方便地从加压包装或喷雾器中以 气溶胶喷射给予的形式来递送。还可以将化合物以可配制粉末形式递 送，并且粉末组合物可以通过喷射粉末吸入器件来吸入。用于吸入的 递送系统的非限制性例子是计量的剂量吸入(MDI)气雾剂，其可以在 合适的推进剂例如碳氟化合物或烃中配制为式I化合物的悬浮液或溶 液，和干粉吸入(DPI)气雾剂，其可以用或不用额外的赋形剂将式I的 化合物配制为干粉。

式I化合物的合适的局部制剂包括透皮器件，气雾剂，乳膏剂， 溶液，油膏剂，凝胶剂，洗剂，扑粉等等。含有本发明化合物的局部 用药物组合物，通常包括与可药用媒介物混合的大约0.005％至5％重 量的活性化合物。可用于给予本发明化合物的透皮皮肤贴剂包括本领 域普通技术人员熟知的那些。为了以透皮输送系统的形式给予，在全 部给药方案中剂量给药当然将是连续的、而不是间歇的。

在实际使用中，式I的化合物可以按照传统的药学配合技术、在 与药学载体的密切混合物中、作为活性组分来并入。载体可以采用多 种形式，这取决于希望给予的制剂的形式，例如，口服的或肠胃外(包 括静脉内)。在制备用于口服剂型的组合物中，可以采用任何常用药物 介质，例如，在口服的液体药剂例如悬浮液、酏剂和溶液的情况下， 使用水、二醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；或在口服 固体制剂例如粉剂、胶囊和片剂的情况下，采用载体例如淀粉、糖、 微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等等，固体 口服制剂比液体药剂更优选。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最 方便的口服剂量单元剂型，在这样的情况下，采用固体药物载体是显 而易见的。如果需要的话，片剂可以通过标准的水成或非水成技术进 行包衣。

除了上面提出的普通剂型之外，式I的化合物还可以通过控制释 放手段和/或递送装置来给予，例如在美国专利3,845,770、3,916,899、 3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中描述的那些。

适合于口服的本发明的药物组合物，可以以分散单元的形式提 供，例如胶囊(包括延时释放和持续释放制剂)、丸剂、扁囊剂、粉末、 颗粒剂或片剂，各自含有预定量的活性组分，还可以以含水液体、非 水液体、水包油型乳状液或油包水型乳状液中的粉末或颗粒剂或溶液 或悬浮液形式，包括酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳状液。这 种组合物可以通过任何药学方法来制备，但是所有的方法都包括使活 性组分与构成一或多种必要组分的载体相结合的步骤。一般说来，组 合物是通过将活性组分与液体载体、细碎的固体载体、或这两种载体 均匀且紧密地混合来制备的，如果需要的话，将产品做成目标外观的 形状。例如，片剂可以通过任选地与一或多种助剂进行压制或模制来 制备。可以在合适的机器中，通过挤压自由流动形式例如粉末或颗粒 状的活性组分来制备压制片剂，任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、 表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中，将粉 末状的湿润的本发明化合物与惰性液体稀释剂的混合物加以模制来制 备。希望每个片剂、扁囊剂或胶囊含有从大约0.01至大约1,000mg， 例如0.01、0.05、0.1、0.5、1、2.5、3、5、6、10、15、25、30、40、 50、75、100、125、150、175、180、200、225、500、750和1,000 毫克的本发明化合物，用于所治疗患者据症状调节的剂量。

本发明化合物的其他合适的给予方法包括在封存或不封存的情况 下进行注射、静脉内浓注或输注，经腹膜内、皮下、肌肉内和局部给 予。

本发明的一个实施方案是包含上面描述的任一化合物和可药用载 体的药物组合物。本发明的另一个实施方案是通过将如上所述的任一 化合物与可药用载体混合制备的药物组合物。本发明的一个实例是制 备药物组合物的方法，包括将如上所述的任一化合物与可药用载体混 合。

剂量可以以单一日剂量给予，或总的日剂量可以以每天两次、三 次或四次的分开剂量给予。此外，根据所选择给予的单一化合物的性 质，剂量可以更不频繁地给予，例如每周一次、两周一次、每月一次 等等。当然，对于不频繁的给予，单元剂量将会相应地较大。

当通过鼻内途径、透皮途径、直肠或阴道栓剂、或通过连续的静 脉内溶液给予时，当然贯穿整个给药方案的剂量给予将是持续的，而 非间歇的。

下列是式I化合物的代表性的药学剂型的例子：   可注射的悬浮液(I.M.)   mg/mL   片剂   mg/片   式I的化合物   甲基纤维素   吐温80   苯甲醇   苯扎氯铵   注射用水至总体积1Ml   10   5.0   0.5   9.0   1.0     式I的化合物   微晶纤维素   聚维酮   预胶凝淀粉   硬脂酸镁     25   415   14.0   43.5   2.5   500   胶囊   mg/胶囊   气雾剂   每小罐   式I的化合物   乳糖粉末   硬脂酸镁     25   573.5   1.5   600   式I的化合物   卵磷脂，NF浓缩液   三氯氟甲烷，NF   二氯二氟甲烷，NF   24mg   1.2mg   4.025g   12.15g

式I的化合物可以在与其它药物的组合中使用，该药物用于治疗/ 预防/抑制或改善式I化合物所施用的疾病或病症。这种其它药物可以 通过一种途径、并以其通常用量、与式I的化合物同时或顺序给予。 当式I的化合物同时与一或多种其它药物使用时，优选含有这种除了 式I化合物之外的其它药物的药物组合物。相应地，本发明的药物组 合物包括那些除了式I化合物之外还含有一或多种其它活性组分的药 物组合物。可以与式I的化合物组合的其它活性组分的例子包括但是 不局限于：抗精神病药，认知改善药，抗偏头痛药，抗哮喘药，消炎 药，抗焦虑药，抗帕金森氏病药，抗癫痫药，食欲抑制剂，血清素再 摄取抑制剂，其它抗肥胖症药剂，以及抗糖尿病药，降脂药，和抗高 血压药，其可以分别给予或在同一药物组合物中给予。

本发明还提供了一种治疗或预防CB1受体调节剂介导的疾病的方 法，该方法包括给予需要这种治疗或处于发展出CB1受体调节剂所介 导疾病危险之中的患者一定量的CB1受体调节剂和一定量的一或多种 活性组分，这样它们一起可以有效地减轻疾病。

在本发明的进一步的方面，提供了一种包括与至少一种可药用载 体或赋形剂结合在一起的CB1受体调节剂和一或多种活性组分的药物 组合物。

由此，按照本发明的进一步方面，提供了CB1受体调节剂和一或 多种活性组分在制备用于治疗或预防CB1受体调节剂所介导疾病的药 物中的用途。在本发明的进一步或另一个方面，提供了一种产品，该 产品包括CB1受体调节剂和一或多种活性组分作为联合制剂用于在治 疗或预防CB1受体调节剂所介导疾病中同时、分别或顺序使用。这种 联合制剂可以例如以成对包装的形式。

应理解，对于治疗或预防进食障碍，包括肥胖症、神经性贪食症 和强迫性进食障碍，本发明的化合物可以与其它食欲抑制剂联合使 用。

本发明还提供了一种治疗或预防进食障碍的方法，该方法包括给 予需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的食欲抑制 剂，这样它们一起可以有效地减轻进食障碍。

在与本发明化合物的组合中使用的合适食欲抑制剂包括，但是不 局限于：阿米雷司，安非氯醛，安非他明，苄非他明，对氯苯丁胺， 氯苄雷司，氯氟雷司，氯氨雷司，氯特胺，cyclexedrine，右芬氟拉明， 右旋苯异丙胺，安非拉酮，diphemethoxidine，N-乙基安非拉明，芬 布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基 甲基安非他明，左旋苯丙胺，左法哌酯，马吲哚，美芬雷司，甲胺苯 丙酮，脱氧麻黄碱，去甲伪麻黄碱，喷托雷司，甲曲秦，芬美曲秦， 芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明；和其可药用盐。

一类非限制性食欲抑制剂包括卤代安非他明衍生物，例如，对氯 苯丁胺，氯氟雷司，氯特胺，右芬氟拉明，芬氟拉明，匹西雷司和西 布曲明；和其可药用盐。

一个实施方案包括按照本发明的化合物与选自芬氟拉明、右芬氟 拉明和其可药用盐的卤代安非他明衍生物混合的组合物。

本发明还提供了一种治疗或预防肥胖症的方法，该方法包括给予 需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的另一种用于 治疗肥胖症和肥胖症相关病症的药剂，这样它们一起可以有效地减轻 肥胖症。

在与本发明化合物的组合中使用的合适抗肥胖症药剂包括但是不 局限于：

(a)抗糖尿病药，例如(1)PPARγ激动剂例如格列酮类(例如噻格列 酮；达格列酮；英格列酮；isaglitazone(MCC-555)；吡格列酮；罗格 列酮；曲格列酮；BRL49653；CLX-0921；5-BTZD，和GW-0207， LG-100641，和LY-300512等等，和在W097/10813、97/27857、 97/28115、97/28137、97/27847、03/000685和03/027112中公开的化 合物；(2)双胍例如丁双胍；二甲双胍；和苯乙双胍等等；(3)蛋白质酪 氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(4)磺酰脲类例如醋酸己脲；氯磺丙 脲；特泌胰；格列本脲；格列吡嗪；格列本脲；格列美脲；格列齐特； 格列戊脲；格列喹酮；格列索脲；妥拉磺脲；和甲苯磺丁脲等等；(5) 格列奈类例如瑞格列奈，和那格列奈等等；(6)α-葡糖苷水解酶抑制剂 例如阿卡波糖；脂解素；卡格列波糖；乙格列酯；米格列醇；伏格列 波糖；普那米星-Q；salbostatin；CKD-711；MDL-25,637；MDL-73,945； 和MOR 14等等；(7)α-淀粉酶抑制剂例如淀粉酶抑肽，trestatin，和 Al-3688等等；(8)胰岛素促分泌剂例如利诺格列；和A-4166等等；(9) 脂肪酸氧化抑制剂，例如氯莫克舍和乙莫克舍等等；(10)A2拮抗剂， 例如咪格列唑；伊格列哚；德格列哚；咪唑克生；earoxan；和氟洛 克生等等；(11)胰岛素或胰岛素模拟物，例如biota，LP-100， novarapid，地特胰岛素，赖脯胰岛素，甘精胰岛素，锌胰岛素混悬 液(长效和超长效的)；Lys-Pro胰岛素，GLP-1(73-7)(insulintropin)； 和GLP-1(7-36)-NH2)等等；(12)非噻唑啉二酮类例如JT-501，和法格 列他扎(GW-2570/GI-262579)等等；(13)PPARα/γ双重激动剂例如 CLX-0940，GW-1536，GW1929，GW-2433，KRP-297，L-796449， LR-90，MK-0767，SB 219994，和reglitazar(JTT-501)和在WO 99/16758、WO 99/19313、WO 99/20614、WO 99/38850、WO 00/23415、 WO 00/23417、WO 00/23445、WO 00/50414、WO 01/00579、WO 01/79150、WO 02/062799、WO 03/033481、WO 03/033450、WO 03/033453中公开的那些；和(14)其它胰岛素敏化药物；(15)VPAC2受 体激动剂；(16)GLK调节剂，例如在WO 03/015774中公开的那些； (17)类视黄醇调节剂，例如在WO 03/000249中公开的那些；(18)GSK 3β/GSK 3抑制剂例如4-[2-(2-溴苯基)-4-(4-氟苯基-1H-咪唑-5-基]吡啶 和在WO 03/037869、WO 03/03877、WO 03/037891、WO 03/024447 中公开的那些化合物等等；(19)糖原磷酸化酶(HGLPa)抑制剂，例如 在WO 03/037864中公开的那些；(20)ATP消耗促进剂，例如在WO 03/007990中公开的那些；和

(b)降脂药例如(1)胆汁酸螯合剂例如消胆胺，colesevelem，考来 替泊，交联右旋糖苷的二烷基氨基烷基衍生物；Colestid； LoCholest；和Questran等等；(2)HMG-CoA还原酶抑制剂例如 阿妥伐他汀，伊伐他汀，氟伐他汀，洛伐他汀，普伐他汀，rivastatin， 罗苏伐他汀，西伐他汀和ZD-4522等等；(3)HMG-CoA合酶抑制剂； (4)胆固醇吸收抑制剂例如stanol酯，β-谷甾醇，植物甾醇苷例如替奎 安；和氮杂环丁酮例如依泽替米贝等等；(5)脂酰辅酶A-胆固醇酰基 转移酶(ACAT)抑制剂例如阿伐麦布，eflucimibe，KY505，SMP 797 等等；(6)CETP抑制剂例如JTT 705，托切普，CP 532,632， BAY63-2149，SC 591，SC 795等等；(7)角鲨烯合成酶抑制剂；(8)抗 氧化剂例如普罗布考等等；(9)PPARα激动剂例如beclofibrate，苯扎 贝特，环丙贝特，氯贝丁酯，依托贝特，非诺贝特，gemcabene和吉 非贝齐，GW 7647，BM 170744，LY518674；及其它贝特酸衍生物， 例如Atromid，Lopid和Tricor等等；(10)FXR受体调节剂例如 GW 4064，SR 103912等等；(11)LXR受体调节剂例如GW 3965， T9013137，和XTCO179628等等；(12)脂蛋白合成抑制剂例如烟酸； (13)肾素血管紧张素系抑制剂；(14)PPARδ部分激动剂，例如在WO 03/024395中公开的那些；(15)胆汁酸再吸收抑制剂，例如BARI 1453， SC435，PHA384640，S8921，AZD7706等等；(16)PPARδ激动剂例 如GW 501516，和GW 590735等等，例如在WO 97/28149、WO 01/79197、WO 02/14291、WO 02/46154、WO 02/46176、WO 02/076957、WO 03/016291、WO 03/033493中公开的那些；(17)甘油 三酯合成抑制剂；(18)微粒体甘油三酯输送(MTTP)抑制剂，例如 inplitapide，LAB687和CP346086等等；(19)转录调节剂；(20)角鲨 烯环氧酶抑制剂；(21)低密度脂蛋白(LDL)受体诱导剂；(22)血小板聚 集抑制剂；(23)5-LO或FLAP抑制剂；和(24)烟酸受体激动剂；(25)PPAR 调节剂例如在WO 01/25181、WO 01/79150、WO 02/79162、WO 02/081428、WO 03/016265、WO 03/033453中公开的那些；(26)烟酸- 结合的铬，例如在WO 03/039535中公开的那些；(27)在WO 03/040114 中公开的取代酸衍生物；和

(c)抗高血压药，例如(1)利尿剂，例如噻嗪类，包括氯噻酮，氯噻 嗪，二氯苯磺胺，氢氟噻嗪，吲达帕胺，和氢氯噻嗪；环利尿剂，例 如布美他尼，依地尼酸，利尿磺胺，和托拉塞米；钾贫乏药剂，例如 阿米洛利，和氨苯蝶啶；和醛甾酮拮抗剂，例如螺内酯，epirenone 等等；(2)β-肾上腺素能阻断剂例如醋丁洛尔，阿替洛尔，倍他洛尔， 贝凡洛尔，比索洛尔，波吲洛尔，卡替洛尔，卡维地洛，噻利洛尔， 艾司洛尔，茚诺洛尔，美多洛尔，纳多洛尔，萘必洛尔，喷布洛尔， 吲哚洛尔，普萘洛尔，索他洛尔，特他洛尔，替利洛尔和噻吗洛尔等 等；(3)钙通道阻断剂例如氨氯地平，阿雷地平，阿折地平，巴尼地平， 贝尼地平，苄普地尔，cinaldipine，氯维地平，地尔硫，依福地平， 非洛地平，戈洛帕米，伊拉地平，拉西地平，来米地平，乐卡地平， 尼卡地平，硝苯地平，尼伐地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平， 马尼地平，普拉地平，和维拉帕米等等；(4)血管紧张素转化酶(ACE) 抑制剂例如贝那普利；卡托普利；西拉普利；地拉普利；依那普利； 福辛普利；咪达普利；losinopril；莫昔普利；喹那普利；喹那普利拉； 雷米普利；培哚普利；perindropril；quanipril；螺普利；tenocapril； 群多普利，和佐芬普利等等；(5)中性肽链内切酶抑制剂例如奥马曲拉， cadoxatril和依卡曲尔，fosidotril，山帕曲拉，AVE7688，ER4030等 等；(6)内皮素拮抗剂例如替唑生坦，A308165和YM62899等等；(7) 血管扩张剂例如肼屈哒嗪，可乐宁，米诺地尔，和烟醇等等；(8)血管 紧张素II受体拮抗剂例如坎地沙坦，依普罗沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦， pratosartan，他索沙坦，替米沙坦，缬沙坦和EXP-3137，FI6828K 和RNH6270等等；(9)α/β肾上腺素能阻断剂，例如尼普洛尔，阿罗洛 尔和氨磺洛尔等等；(10)α1阻断剂，例如特拉唑嗪，乌拉地尔，哌唑 嗪，布那唑嗪，曲马唑嗪，多沙唑嗪，萘派地尔，吲哚拉明，WHIP 164， 和XEN010等等；(11)α2激动剂例如洛非西定，噻美尼定，莫索尼定， 利美尼定和guanobenz等等；和(12)醛甾酮抑制剂等等；和

(d)抗肥胖症药剂，例如(1)5HT(血清素)运载蛋白抑制剂，例如帕 罗西汀，氟西汀，芬氟拉明，氟伏沙明，舍曲林，和丙咪嗪，和在WO 03/00663中公开的那些；(2)NE(去甲肾上腺素)运载蛋白抑制剂，例如 GW 320659，despiramine，他舒普仑和诺米芬新；(3)CB1(大麻素-1 受体)拮抗剂/反激动剂，例如利莫那班(Sanofi Synthelabo)，SR- 147778(Sanofi Synthelabo)，BAY 65-2520(Bayer)，和SLV 319(Solvay)，和在下列文献中公开的那些：美国专利4,973,587， 5,013,837，5,081,122，5,112,820，5,292,736，5,532,237，5,624,941， 6,028,084，和6,509367；和WO 96/33159，WO 97/29079，WO 98/31227， WO 98/33765，WO 98/37061，WO 98/41519，WO 98/43635， WO 98/43636，WO 99/02499，WO 00/10967，WO 00/10968，WO 01/09120，WO 01/58869，WO 01/64632，WO 01/64633，WO 01/64634， WO 01/70700，WO 01/96330，WO 02/076949，WO 03/006007，WO 03/007887，WO 03/020217，WO 03/026647，WO 03/026648，WO 03/027069，WO 03/027076，WO 03/027114，WO 03/037332，WO 03/040107和欧洲专利申请EP-658546；(4)ghrelin拮抗剂，例如在WO 01/87335和WO 02/08250中公开的那些；(5)H3(组胺H3)拮抗剂/反激 动剂，例如thioperamide，3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(4-戊烯基)氨基甲 酸酯)，clobenpropit，iodophenpropit，imoproxifan，GT2394(Gliatech)， 和A331440，和在WO 02/15905中公开的那些；和O-[3-(1H-咪唑-4- 基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55： 349-55(2000))，含有哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人， Pharmazie，56：927-32(2001)，二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse， A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代的N-苯 基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-6(2000))， 和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.43：3335-43(2000)) 和组胺H3受体调节剂，例如在WO 03/024928和WO 03/024929中公 开的那些；(6)黑色素浓集激素1受体(MCH1R)拮抗剂，例如T- 226296(Takeda)，SNP-7941(Synaptic)，和在下列文献中公开的那些： WO 01/21169，WO 01/82925，WO 01/87834，WO 02/051809，WO 02/06245，WO 02/076929，WO 02/076947，WO 02/04433，WO 02/51809，WO 02/083134，WO 02/094799，WO 03/004027，WO 03/13574，WO 03/15769，WO 03/028641，WO 03/035624，WO 03/033476，WO 03/033480；和日本专利申请JP 13226269，和JP 1437059；(7)MCH2R(黑色素浓集激素2R)激动剂/拮抗剂；(8)NPY1(神 经肽Y Y1)拮抗剂，例如BIBP3226，J-115814，BIBO 3304，LY-357897， CP-671906，和GI-264879A；和在美国专利6,001,836；和WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、 WO 01/85173和WO 01/89528中公开的那些。(9)NPY5(神经肽Y Y5) 拮抗剂，例如152,804，GW-569180A，GW-594884A，GW-587081X， GW-548118X；FR 235,208；FR 226928，FR 240662，FR252384； 1229U91，GI-264879A，CGP71683A，LY-377897，LY366377，PD- 160170，SR-120562A，SR-120819A，JCF-104，和H409/22；和在下 列文献中公开的那些化合物：美国专利6,140,354，6,191,160， 6,258,837，6,313,298，6,326,375，6,329,395，6,335,345，6,337,332， 6,329,395，和6,340,683；欧洲专利EP-01010691，和EP-01044970； 和PCT公开说明书WO 97/19682，WO 97/20820，WO 97/20821，WO 97/20822，WO 97/20823，WO 98/27063，WO 00/107409，WO 00/185714，WO 00/185730，WO 00/64880，WO 00/68197，WO 00/69849，WO 01/09120，WO 01/14376，WO 01/85714，WO 01/85730， WO 01/07409，WO 01/02379，WO 01/02379，WO 01/23388，WO 01/23389，WO 01/44201，WO 01/62737，WO 01/62738，WO 01/09120， WO 02/20488，WO 02/22592，WO 02/48152，WO 02/49648，WO 02/051806，WO 02/094789，WO 03/009845，WO 03/014083，WO 03/022849，WO 03/028726；和Norman等人，J.Med.Chem.43： 4288-4312(2000)；(10)瘦素，例如重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组蛋氨酰人瘦素(Amgen)；(11)瘦素衍生物，例如在下列文 献中公开的那些：专利5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283； 和WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO 96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519；和WO 96/23520；(12)阿片 样物质拮抗剂，例如纳美酮芬(Revex)，3-甲氧基拿淬松，纳洛酮和 拿淬松；和在WO 00/21509中公开的那些；(13)食欲肽拮抗剂，例如 SB-334867-A；和在下列文献中公开的那些：WO 01/96302，WO 01/68609，WO 02/44172，WO 02/51232，WO 02/51838，WO 02/089800，WO 02/090355，WO 03/023561，WO 03/032991，WO 03/037847；(14)BRS3(铃蟾素受体亚型3)激动剂；(15)CCK-A(缩胆囊 素-A)激动剂，例如AR-R 15849，GI 181771，JMV-180，A-71378， A-71623和SR146131，和US 5,739,106中公开的那些；(16)CNTF(睫 状神经营养因子)，例如GI-181771(Glaxo-SmithKline)； SR146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；和PD170,292，PD 149164(Pfizer)；(17)CNTF衍生物，例如阿索开(Regeneron)；和在 下列文献中公开的那些：WO 94/09134，WO 98/22128，和WO 99/43813；(18)GHS(生长激素促分泌剂受体)激动剂，例如NN703， 海沙瑞林，MK-0677，SM-130686，CP-424,391，L-692,429和L- 163,255，和在下列文献中公开的那些：美国专利6358951，美国专利 申请2002/049196和2002/022637；和WO 01/56592，和WO 02/32888； (19)5HT2c(血清素受体2c)激动剂，例如BVT933，DPCA37215， IK264；PNU 22394；WAY161503，R-1065，和YM 348；和在下列文 献中公开的那些：美国专利3,914,250；和WO 02/36596，WO 02/48124， WO 02/10169，WO 01/66548，WO 02/44152；WO 02/51844，WO 02/40456，和WO 02/40457；(20)Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂； (21)Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂，例如CHIR86036(Chiron)；ME- 10142，ME-10145，和HS-131(Melacure)，和在下列文献中公开的那 些：WO 99/64002，WO 00/74679，WO 01/991752，WO 01/0125192， WO 01/52880，WO 01/74844，WO 01/70708，WO 01/70337，WO 01/91752，WO 02/059095，WO 02/059107，WO 02/059108，WO 02/059117，WO 02/06276，WO 02/12166，WO 02/11715，WO 02/12178， WO 02/15909，WO 02/38544，WO 02/068387，WO 02/068388，WO 02/067869，WO 02/081430，WO 03/06604，WO 03/007949，WO 03/009847，WO 03/009850，WO 03/013509，和WO 03/031410；(22) 单胺再摄取抑制剂，例如sibutratmine(Meridia/Reductil)和其 盐，和在下列文献中公开的那些化合物：美国专利4,746,680， 4,806,570，和5,436,272，和美国专利公开说明书2002/0006964，和 WO 01/27068，和WO 01/62341；(23)血清素再摄取抑制剂，例如右 芬氟拉明，氟西汀，和在下列文献中公开的那些：美国专利6,365,633， 和WO 01/27060，和WO 01/162341；(24)GLP-1(胰高血糖素样肽1) 激动剂；(25)托吡酯(Topimax)；(26)phytopharm化合物57(CP 644,673)；(27)ACC2(乙酰辅酶A羧化酶-2)抑制剂；(28)β3(β-肾上腺 素能受体3)激动剂，例如AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)，CL- 316,243，SB 418790，BRL-37344，L-796568，BMS-196085，BRL- 35135A，CGP12177A，BTA-243，GW 427353，Trecadrine，Zeneca D7114，N-5984(Nisshin Kyorin)，LY-377604(Lilly)，和SR 59119A， 和在下列文献中公开的那些：美国专利5,705,515，US 5,451,677；和 WO 94/18161，WO 95/29159，WO 97/46556，WO 98/04526和 WO 98/32753，WO 01/74782，WO 02/32897，WO 03/014113，WO 03/016276，WO 03/016307，WO 03/024948，WO 03/024953；和WO 03/037881；(29)DGAT1(甘油二酯酰基转移酶1)抑制剂；(30)DGAT2(甘 油二酯酰基转移酶2)抑制剂；(31)FAS(脂肪酸合酶)抑制剂，例如浅蓝 菌素和C75；(32)PDE(磷酸二酯酶)抑制剂，例如茶碱，己酮可可豆碱， 扎普司特，西地那非，氨力农，米利酮，西洛酰胺，咯利普兰，和西 洛司特，以及在WO 03/037432、WO 03/037899中描述的那些；(33) 甲状腺激素β激动剂，例如KB-2611(Karo BioBMS)，和在WO 02/15845 和日本专利申请JP 2000256190中公开的那些；(34)UCP-1(解偶联蛋 白1)、2或3活化剂，例如植烷酸，4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四 甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)，和视黄酸；和在WO 99/00123 中公开的那些；(35)酰基雌激素，例如油酰基雌甾酮，在del Mar- Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的那些；(36) 糖皮质激素拮抗剂；(37)11βHSD-1(11-β羟基类甾醇脱氢酶类型1)抑 制剂，例如BVT 3498，BVT 2733，3-(1-金刚烷基)-4-乙基-5-(乙硫 基)-4H-1，2，4-三唑，3-(1-金刚烷基)-5-(3，4，5-三甲氧基苯基)-4-甲基-4H- 1，2，4-三唑，3-金刚烷基-4，5，6，7，8，9，10，11，12，3a-十氢-1，2，4-三唑并[4，3- a][11]轮烯，和在下列文献中公开的那些化合物：WO 01/90091，WO 01/90090，WO 01/90092和WO 02/072084；(38)SCD-1(硬脂酰基-CoA 去饱和酶-1)抑制剂；(39)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂，例如异亮氨 酸thiazolidide，缬氨酸pyrrolidide，NVP-DPP728，LAF237，P93/01， TSL 225，TMC-2A/2B/2C，FE 999011，P9310/K364，VIP 0177，SDZ 274-444；和在下列文献中公开的化合物：WO 02/083128，WO 02/062764，WO 03/000180，WO 03/000181，WO 03/000250，WO 03/002530，WO 03/002531，WO 03/002553，WO 03/002593，WO 03/004498，WO 03/004496，WO 03/017936，WO 03/024942，WO 03/024965，WO 03/033524，WO 03/037327和EP 1 258 476；(40)脂 肪酶抑制剂，例如里卜斯他汀(奥利司他/Xenical)，Triton WR1339， RHC80267，泥泊斯他汀，茶皂素和diethylumbelliferyl磷酸酯，FL- 386，WAY-121898，Bay-N-3176，valilactone，esteracin，ebelactone A， ebelactone B，和RHC 80267，和在下列文献中公开的那些：WO 01/77094，和美国专利4,598,089，4,452,813，5,512,565，5,391,571， 5,602,151，4,405,644，4,189,438，和4,242,453；(41)脂肪酸运载蛋白 抑制剂；(42)二羧酸酯运载蛋白抑制剂；(43)葡萄糖运载蛋白抑制剂； 和(44)磷酸酯运载蛋白抑制剂；(45)食欲抑制性二环化合物例如1426 (Aventis)和1954(Aventis)，和在下列文献中公开的化合物：WO 00/18749，WO 01/32638，WO 01/62746，WO 01/62747，和WO 03/015769；(46)肽YY和PYY激动剂，例如在WO 03/026591中公开 的那些；(47)脂类代谢调节剂例如山楂酸，高根二醇，熊果酸熊果醇， 桦木酸，桦木素等等和在WO 03/011267中公开的化合物；(48)转录 因子调节剂例如在WO 03/026576中公开的那些；(49)Mc5r(黑皮质素 5受体)调节剂，例如在WO 97/19952、WO 00/15826、WO 00/15790、 US 20030092041中公开的那些等等。

在与本发明化合物的组合中使用的具体NPY5拮抗剂选自：3-氧 代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，3- 氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’- 哌啶]-1’-甲酰胺，N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃- 1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己 烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4- 咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(5- 苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反 式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环 己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异 苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪 唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式- 3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’- 甲酰胺，反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃- 1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮 杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，反式-3-氧代-N-(2-苯基- 1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，和 其可药用盐和酯。

“肥胖症”是存在过量体脂肪的病症。肥胖症的操作性定义以体 重指数(BMI)为基准，其是以每平方米高度的体重(kg/m2)的形式计算 的。“肥胖症”是指其中其他方面健康的患者体重指数(BMI)大于或等 于30kg/m2的病症，或其中患有至少一种并发病状的患者BMI大于 或等于27kg/m2的病症。“肥胖症患者”是体重指数(BMI)大于或等于 30kg/m2的其他方面健康的患者，或患有至少一种并发病状、BMI大 于或等于27kg/m2的患者。“处于肥胖症危险之中的患者”是具有25 kg/m2至小于30kg/m2 BMI的其他方面健康的患者，或患有至少一种 并发病状、具有25kg/m2至小于27kg/m2 BMI的患者。

在亚洲人中，在较低体重指数(BMI)的人中存在与肥胖症有关的 高危险。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症”是指其中患者患有至少 一种由肥胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状、具有BMI大于或 等于25kg/m2的病症，所述并发病状需要减体重或通过减体重而改 善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖症患者”是指患有至少一种由肥 胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状、具有BMI大于或等于25 kg/m2的患者，所述并发病状需要减体重或通过减体重而改善。在亚 洲国家，“处于肥胖症危险之中的患者”是具有大于23kg/m2至小于25 kg/m2的BMI的患者。

本文中使用的术语“肥胖症”包括上述所有肥胖症的定义。

由肥胖症引起的或与肥胖症相关的并发病状包括但是不局限于： 糖尿病、2型非胰岛素依赖性糖尿病、葡萄糖耐量减退、空腹血糖异 常、胰岛素抗性综合征、血脂异常、高血压症、高尿酸血症、痛风、 冠状动脉病、心肌梗塞、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综 合征、脂肪肝、脑梗塞、脑血栓症、暂时性缺血性发作、整形外科病 症、变形性关节炎、腰痛、月经病和不孕。并发病状的子集包括：高 血压症，血脂质过多，血脂异常，葡萄糖耐受不良，心血管疾病，睡 眠呼吸暂停，糖尿病及其它肥胖症相关的病症。

“治疗”(肥胖症和肥胖症相关的病症)是指给予本发明的化合物， 以降低或保持肥胖患者的体重。相对于恰在给予本发明化合物之前的 患者的体重，治疗的一种效果可以降低肥胖患者的体重。治疗的另一 种效果可以预防恢复先前由于节食、锻炼或药物疗法而失去的体重。 治疗的另一种效果可以降低肥胖症相关疾病的出现率和/或严重程度。 治疗可以适当地导致患者减少食物或热量摄入，包括减少总的食物摄 入，或降低饮食中的具体组分例如碳水化合物或脂肪的摄入；和/或抑 制营养吸收；和/或抑制代谢率的降低；和需要治疗的患者的重量减少。 除了抑制代谢率的降低之外，治疗还可以导致代谢率的变化，例如增 加代谢率；和/或使通常由体重减轻产生的代谢阻力达到最小。

“预防”(肥胖症和肥胖症相关的病症)是指给予本发明的化合物， 以降低或保持处于肥胖症危险之中的患者体重。相对于恰在给予本发 明化合物之前的患者的体重，预防的一种效果可以降低处于肥胖症危 险之中的患者体重。预防的另一种效果可以预防先前由于节食、锻炼 或药物疗法而失去的体重的恢复。如果在处于肥胖症危险之中的患者 发生肥胖症之前实施治疗，预防的另一种效果可以防止出现肥胖症。 如果在处于肥胖症危险之中的患者发生肥胖症之前实施所述治疗，预 防的另一种效果可以降低肥胖症相关病症的出现率和/或严重程度。此 外，如果对已经肥胖的患者进行所述治疗，这种治疗可以防止肥胖症 相关病症的出现、发展或加重，肥胖症相关病症例如但不局限于动脉 硬化，II型糖尿病，多囊卵巢疾病，心血管疾病，骨关节炎，皮肤学 病症，高血压症，胰岛素抗性，高胆固醇血症，高甘油三酯血症和胆 石病。

本文中的肥胖症相关病症与肥胖症相伴生、由其引起或由此产 生。肥胖症相关病症的例子包括饮食过量和贪食症，高血压症，糖尿 病，血浆中胰岛素浓度升高和胰岛素抗性，血脂异常，血脂质过多， 子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼 吸暂停，胆石病，胆结石，心脏病，心脏节奏异常和心律不齐，心肌 梗塞，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊卵巢疾病，颅咽 管瘤，Prader-Willi综合征，垂体综合征，GH-不足的患者，正常变 化的身材矮小，特纳氏综合征，和以总不含脂肪物质的百分率的方式 显示代谢活动降低或静能消耗减少的其它病理学病症，例如患有急性 淋巴母细胞性白血病的儿童。肥胖症相关病症的进一步的例子是代谢 综合征，亦称综合征X，胰岛素抗性综合征，性和生殖机能障碍，例 如不孕，雄性性腺机能减退和雌性多毛症，胃肠运动性病症，例如肥 胖症相关的胃-食管反流，呼吸障碍，例如肥胖症-换气不足综合征(匹 克威克综合征)，心血管病症，炎症，例如血管系统的全身性炎症，动 脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，下背疼痛，胆囊疾病，痛风和 肾癌。本发明的化合物还可用于降低肥胖症的继发性结果的危险，例 如降低左心室肥厚的危险。

式I和II的化合物还可用于治疗或防止猫和狗中的肥胖症与肥胖 症相关病症。因而，术语“哺乳动物”包括伴侣动物例如猫和狗。

本文中使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(即IDDM， 亦称I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(即NIDDM，亦称II型糖 尿病)。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素的绝对不足所造 成的结果，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。II型糖尿病或与胰岛素 无关的糖尿病(即，非胰岛素依赖性依赖性糖尿病)，胰岛素的水平常 常是正常或甚至水平升高的，并且看似是组织不能对胰岛素产生适当 响应的结果。大部分II型糖尿病患者还是肥胖的。本发明的化合物可 有效用于治疗I型和II型两种糖尿病。本发明的化合物对于治疗II 型糖尿病特别有效。本发明的化合物还可用于治疗和/或预防妊娠期的 糖尿病。

对于治疗或预防偏头痛，本发明的化合物可以与其他抗偏头痛药 联合使用，所述抗偏头痛药例如麦角胺或5-HT激动剂，特别是舒马 曲坦，诺拉替坦，zolmatriptan或利扎曲坦。

应理解，对于治疗抑郁症或焦虑症，本发明的化合物可以与其它 抗抑郁药或抗焦虑药联合使用。

抗抑郁药的合适种类包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂，选择性血 清素再摄取抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶 的可逆抑制剂(RIMAs)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRIs)，促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂，α-肾上腺素受体拮抗剂， 神经激肽-1受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。

合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环 类。叔胺三环类的合适例子包括：阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙 咪嗪和曲米帕明，和其可药用盐。仲胺三环类的合适例子包括：阿莫 沙平，地昔帕明，马普替林，去甲替林和普罗替林，和其可药用盐。

合适的选择性血清素再摄取抑制剂包括：氟西汀，氟伏沙明，帕 罗西汀，丙咪嗪和舍曲林，和其可药用盐。

合适的单胺氧化酶抑制剂包括：异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺 和司来吉兰，和其可药用盐。

合适的单胺氧化酶的可逆抑制剂包括：吗氯贝胺，和其可药用盐。

在本发明中使用的合适的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包 括：文拉法辛和其可药用盐。

合适的CRF拮抗剂包括那些在国际专利说明书WO 94/13643、 WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和WO 94/13677中描述 的化合物。更进一步的，可以有利地采用神经激肽-1(NK-1)受体拮抗 剂与本发明的CB1受体调节剂。在本发明中使用的NK-1受体拮抗剂 在例如下列文献中得到了充分描述： 美国专利5,162,339，5,232,929，5,242,930，5,373,003，5,387,595， 5,459,270，5,494,926，5,496,833，5,637,699，欧洲专利公开说明书EP 0 360 390，0 394 989， 0 428 434，0 429 366，0 430 771，0 436 334，0 443 132，0 482 539，0 498 069，0 499 313，0 512 901，0 512 902，0 514 273，0 514 274，0 514 275，0 514 276，0 515 681，0 517 589，0 520 555，0 522 808，0 528 495，0 532 456，0 533 280，0 536 817，0 545 478，0 558 156，0 577 394，0 585 913，0 590 152，0 599 538， 0 610 793，0 634 402，0 686 629，0 693 489，0 694 535，0 699 655，0 699 674，0 707 006，0 708 101，0 709 375，0 709 376，0 714 891，0 723 959，0 733 632和0 776 893；PCT国际专 利公开说明书WO 90/05525，90/05729，91/09844，91/18899，92/01688，92/06079，92/12151， 92/15585，92/17449，92/20661，92/20676，92/21677，92/22569，93/00330，93/00331，93/01159， 93/01165，93/01169，93/01170，93/06099，93/09116，93/10073，93/14084，93/14113，93/18023， 93/19064，93/21155，93/21181，93/23380，93/24465，94/00440，94/01402，94/02461，94/02595， 94/03429，94/03445，94/04494，94/04496，94/05625，94/07843，94/08997，94/10165，94/10167， 94/10168，94/10170，94/11368，94/13639，94/13663，94/14767，94/15903，94/19320，94/19323， 94/20500，94/26735，94/26740，94/29309，95/02595，95/04040，95/04042，95/06645，95/07886， 95/07908，95/08549，95/11880，95/14017，95/15311，95/16679，95/17382，95/18124，95/18129， 95/19344，95/20575，95/21819，95/22525，95/23798，95/26338，95/28418，95/30674，95/30687， 95/33744，96/05181，96/05193，96/05203，96/06094，96/07649，96/10562，96/16939，96/18643， 96/20197，96/21661，96/29304，96/29317，96/29326，96/29328，96/31214，96/32385，96/37489， 97/01553，97/01554，97/03066，97/08144，97/14671，97/17362，97/18206，97/19084，97/19942， 97/21702，97/49710，98/24438-98/24441，98/24442-98/24445，02/16343，和02/16344；和 英国专利公开说明书2 266 529，2 268 931，2 269 170，2 269 590，2 271 774，2 292 144，2 293 168，2 293 169，和2 302 689。

在本发明中使用的具体神经激肽-1受体拮抗剂包括：(±)- (2R3R，2S3S)-N-{[2-环丙氧基-5-(三氟甲氧基)-苯基]甲基}-2-苯基哌啶- 3-胺；2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-4-(3-(5-氧代- 1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)-3-(S)-苯基-吗啉；operpitant；CJ17493； GW597599；GW679769；R673；R067319；R1124；R1204；SSR246977； SSR2400600；T2328；和T2763；或其可药用盐。

合适的非典型抗抑郁药包括：安非他酮，锂，奈法唑酮，曲唑酮 和维洛沙秦，和其可药用盐。

抗焦虑药的合适种类包括苯并氮杂和5-HT1A激动剂或拮抗剂， 特别是5-HT1A部分激动剂，和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。

合适的苯并氮杂包括：阿普唑仑，利眠宁，氯硝西泮，钾氯氮 ，地西泮，哈拉西泮，劳拉西泮，奥沙西泮和普拉西泮，和其可药 用盐。

合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括，例如，5-HT1A受体部 分激动剂丁螺环酮，氟辛克生，吉吡隆和伊沙匹隆，和其可药用盐。

合适的促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂包括本文中先前讨论的那 些。

本文中使用的术语“物质滥用症”包括有或者没有生理学依赖性 的物质依赖性或滥用。与这些病症有关的物质是：酒精，安非他明类(或 安非他明样物质)，咖啡因，印度大麻，可卡因，致幻物，吸入剂，大 麻，尼古丁，阿片样物质，苯环利克定(或苯环利克定样化合物)，镇 静催眠药或苯并氮杂类，和其它(或未知的)物质，和上述所有物质 的组合。

术语“物质滥用症”包括药物戒除病症，例如有或者没有知觉紊 乱的酒精戒除；酒精戒除性精神错乱；安非他明戒除；可卡因戒除； 尼古丁戒除；阿片样物质戒除；有或者没有知觉紊乱的镇静药、催眠 药或抗焦虑药戒除；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒除性精神错乱；和 由于其它物质造成的戒除症状。应理解，谈到治疗尼古丁戒除应包括 与戒烟有关的症状的治疗。

其它“物质滥用症”包括戒除期间发作的由物质引起的焦虑症； 戒除期间发作的由物质引起的情绪障碍；和戒除期间发作的由物质引 起的睡眠障碍。

特别是，结构式I的化合物可有效用于帮助停止消耗烟草，并可 有效用于治疗尼古丁依赖性和尼古丁戒除。式I的化合物在尼古丁的 消费者例如吸烟者中产生全部或部分戒除吸烟的效果。进一步的，减 少戒断症状并且降低或不存在通常伴随着戒烟而产生的体重增加。对 于戒烟，式I的化合物可以与尼古丁激动剂或部分尼古丁激动剂、或 单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、或在帮助停止烟草消耗中显示效果的另 一种活性组分组合使用；例如，抗抑郁药例如安非他酮，多塞平， ornortriptyline；或抗焦虑药例如丁螺环酮或可乐宁。

应理解，传统的抗精神病药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗 躁狂的过程中提供更好的效果。期望上述的组合能够提供治疗躁狂急 性发作的迅速起效的作用，由此能够使处方“以需要为基础”。此外， 上述的组合可能使用更低剂量的抗精神病药，而不损害抗精神病药的 效果，由此使有害副作用的危险能够最小化。上述组合的进一步的优 点是：由于CB1受体调节剂的作用，可以减轻或预防由抗精神病药所 引起的有害的副作用例如急性肌张力障碍、运动障碍、静坐不能 (akathesia)和震颤。

由此，按照本发明的进一步方面，提供了CB1受体调节剂和抗精 神病药在制备用于治疗或预防躁狂的药物中的用途。

本发明还提供了一种治疗或预防躁狂的方法，该方法包括给予需 要这种治疗或处于发展出躁狂危险中的患者一定量的CB1受体调节剂 和一定量的抗精神病药，这样它们一起可以有效地减轻疾病。

在本发明的进一步的方面，提供了一种包括与至少一种可药用载 体或赋形剂结合在一起的CB1受体调节剂和抗精神病药的药物组合 物。

应理解，CB1受体调节剂和抗精神病药可以以联合制剂的方式提 供，在躁狂的治疗或预防中同时、分别或顺序使用。这种联合制剂可 以例如以成对包装的形式。

应理解，当使用本发明的组合时，CB1受体调节剂和抗精神病药 可以在同一可药用载体中，并因此可以同时给予。它们可以在分开的 药学载体中，例如可同时摄入的传统口服剂型。术语“组合”还指这 种情形，其中化合物是在分开的剂型中提供的、并且是顺序给予的。 因此，例如，抗精神病药可以以片剂的方式给予，然后在合理的期间 之内，以口服剂型的方式例如片剂或以快速溶解的口服剂型的方式给 予CB1受体调节剂。“快速溶解口服制剂”是指一种口服递送形式， 当将其放置在患者的舌头上时，其在大约10秒钟之内溶解。

在本发明范围内包括CB1受体调节剂与抗精神病药联合使用来治 疗或预防轻度躁狂。

应理解，传统的抗精神病药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗 精神分裂症的病症中提供更好的效果。期望上述的组合能够提供治疗 精神分裂症的症状的速效作用，由此能够使处方“以需要为基础”。 此外，上述的组合可以使更低剂量的CNS药剂得以使用，而不损害 抗精神病药的效果，由此使有害副作用的危险能够最小化。上述组合 的进一步的优点是：由于CB1受体调节剂的作用，可以减轻或预防由 抗精神病药所引起的有害的副作用例如急性肌张力障碍、运动障碍、 静坐不能和震颤。

本文中使用的术语“精神分裂症的病症”包括类偏执狂型、错乱 型、紧张型、未分型和剩余的精神分裂症；精神分裂症样的病症；分 裂情感性病症；妄想症；短暂精神病；共有型精神病；物质诱发精神 病；和不作另外规定的精神病。

通常与精神分裂症的病症有关的其它病状包括自我伤害行为(例如 莱-纳二氏综合征)和自杀举动。

在与CB1受体调节剂的组合中使用的合适的抗精神病药包括吩噻 嗪、噻吨、杂环二苯并氮杂、丁酰苯、二苯基丁基哌啶和吲哚酮类 的抗精神病药。吩噻嗪类的合适例子包括氯丙嗪，美索达嗪，硫利达 嗪，醋奋乃静，氟奋乃静，奋乃静和三氟拉嗪。噻吨类的合适例子包 括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂类的合适例子包括氯氮平和奥 氮平。丁酰苯类的一个例子是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶类的一个例 子是匹莫齐特。吲哚酮类的一个例子是molindolone。其它抗精神病 药包括洛沙平，舒必利和利培酮。应理解，当在与CB1受体调节剂的 组合中使用抗精神病药时，抗精神病药可以是可药用盐的形式，例如 盐酸氯丙嗪，苯磺酸美索达嗪，盐酸甲硫哒嗪，马来酸醋奋乃静，盐 酸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静(flurphenazine enathate)，癸酸氟奋乃 静，盐酸三氟拉嗪，盐酸替沃噻吨，癸酸氟哌啶醇，琥珀酸洛沙平和 盐酸吗茚酮。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫 齐特和利培酮通常是以非盐的形式使用的。

在与CB1受体调节剂的组合中使用的其它种类的抗精神病药包括 多巴胺受体拮抗剂，特别是D2、D3和D4多巴胺受体拮抗剂，和蕈 毒碱m1受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的例子是化合物PNU- 99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的例子是化合物PNU-101387。蕈毒碱 m1受体激动剂的例子是呫诺美林。

在与CB1受体调节剂的组合中使用的另一种的抗精神病药是5- HT2A受体拮抗剂，其例子包括MDL100907和法南色林。在与CB1 受体调节剂的组合中使用的还有血清素多巴胺拮抗剂(SDAs)，认为其 将5-HT2A和多巴胺受体拮抗剂活性结合，其例子包括奥氮平和 ziperasidone。

更进一步的，可以优选采用NK-1受体拮抗剂与本发明的CB1受 体调节剂。用于本发明的NK-1受体拮抗剂选自先前描述的化合物种 类。

应理解，传统抗哮喘药与CB1受体调节剂的组合在治疗哮喘中提 供更好的效果，并可以用于治疗或预防哮喘，其方法包括给予需要这 种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗哮喘药，这样它 们可以一起有效地减轻病症。由此，按照本发明的进一步方面，提供 了CB1受体调节剂和抗哮喘药在制备用于治疗或预防哮喘的药物中的 用途。

在与本发明化合物的组合中使用的合适抗哮喘药包括但是不局限 于：(a)VLA-4拮抗剂例如natalizumab和在下列文献中描述的化合 物：US 5,510,332，WO 97/03094，WO 97/02289，WO 96/40781， WO 96/22966，WO 96/20216，WO 96/01644，WO 96/06108，WO 95/15973 和WO 96/31206；(b)甾类和皮质甾类例如倍氯米松，甲基强的松龙， 倍他米松，强的松，地塞米松，和氢化可的松；(c)抗组胺剂(H1-组胺 拮抗剂)例如敏达(bromopheniramine)、氯苯吡胺、右氯苯那敏、曲 普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、 异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、塞庚啶、安塔唑啉、非尼拉敏美吡拉 敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索 非那定、脱碳乙氧基氯雷他定等等；(d)非甾族抗哮喘药包括β2-激动 剂(例如叔丁喘宁，奥西那林，非诺特罗，异丙乙基去甲肾上腺素，沙 丁胺醇，比托特罗，沙美特罗，肾上腺素和吡布特罗)，茶碱，色甘酸 钠，阿托品，异丙托溴铵，白细胞三烯拮抗剂(例如扎鲁司特，孟鲁司 特，普仑司特，伊拉司特，泊比司特和SKB-106,203)，和白细胞三烯 生物合成抑制剂(例如齐留通和BAY-1005)；(e)抗胆碱能药剂包括蕈 毒碱拮抗剂(例如异丙托溴铵和阿托品)；和(f)趋化因子受体拮抗剂， 特别是CCR-3；和其可药用盐。

应理解，传统的抗便秘药与CB1受体调节剂的组合可以在治疗便 秘或慢性肠假性梗阻中提供更好的效果，并且用于制备治疗或预防便 秘或慢性肠假性梗阻的药物。

本发明还提供了一种治疗或预防便秘的方法，该方法包括给予需 要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗便秘药，这 样它们一起可以有效地减轻便秘。

在与本发明化合物的组合中使用的合适的抗便秘药包括但是不局 限于：渗透药剂，通便剂和净化通便剂(或润湿剂)，湿胀剂和兴奋剂； 和其可药用盐。渗透药剂的种类可以包括但是不局限于：山梨糖醇， 乳果糖，聚乙二醇，镁，磷酸酯，硫酸酯和其可药用盐。通便剂和净 化通便剂的种类包括但是不局限于：镁，多库酯钠，和其可药用盐。 湿胀剂的种类包括但是不局限于：车前草，甲基纤维素，聚卡波菲钙， 和其可药用盐。兴奋剂的种类包括但是不局限于：蒽醌类和酚酞，和 其可药用盐。

应理解，传统的抗肝硬化药物与CB1受体调节剂的组合可以在治 疗肝硬化中提供更好的效果，并且用于制备治疗或预防肝硬化的药 物。

本发明还提供了一种治疗或预防肝硬化的方法，该方法包括给予 需要这种治疗的患者一定量的本发明的化合物和一定量的抗肝硬化药 剂，这样它们一起可以有效地减轻肝硬化。

在与本发明化合物的组合中使用的合适的抗肝硬化药剂包括但是 不局限于：皮质甾类，青霉胺，秋水仙碱，干扰素-γ，2-酮戊二酸类 似物，前列腺素类似物，和其它消炎药和抗代谢药例如硫唑嘌呤，氨 甲喋呤，leflunamide，吲哚美辛，萘普生和6-巯基嘌呤；和其可药用 盐。

本发明的治疗方法包括：通过给予需要这种治疗的患者无毒的、 治疗有效量的、可优先于其它CB或G蛋白偶联受体而选择性地拮抗 CB1受体的本发明化合物来调节CB1受体和治疗CB1受体介导的疾 病的方法。

术语“治疗有效量”是指结构式I的化合物的量，该量将引起研 究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物或人 类的生物学或医学响应，其包括所治疗病症的症状减轻。本发明的新 治疗方法用于本领域技术人员已知的病症。术语“哺乳动物”包括人 类、伴侣动物例如狗和猫。

式I化合物与第二种活性组分的重量比可以变化，并取决于各个 组分的有效剂量。通常，将使用各个组分的有效剂量。由此，例如， 当式I的化合物与β-3激动剂结合时，式I的化合物与β-3激动剂的重 量比通常在大约1000∶1至大约1∶1000的范围，例如从大约200∶1至 大约1∶200。式I的化合物与其它活性组分的组合通常也在上述范围 之内，但在所有情况下，应该使用各个活性组分的有效剂量。

在下面的反应路线和实施例中使用的缩写：Ac：乙酰基；aq.： 水溶液；API-ES：大气压离子化-电喷雾(质谱术语)；DEAD：偶氮 二羧酸二乙基酯；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMF：二甲基甲酰胺； DMSO：二甲亚砜；EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐 酸盐；EPA：乙烯聚丙烯酰胺(塑料)；Et：乙基；g：克；h：小时； Hex：己烷；HOBt：1-羟基苯并三唑；HPLC：高压液相色谱；HPLC/MS： 高压液相色谱/质谱；in vacuo：旋转蒸发；IPAC或IPAc：乙酸异丙 酯；KHMDS：六甲基二硅烷基氨化钾(potassium hexamethyldisilazide)；LC：液相色谱；LC/MS或LC-MS：液相色 谱-质谱；LDA：二异丙基氨基化锂；M：摩尔；MCPBA：3-氯过苯 甲酸；Me：甲基；MeOH：甲醇；MHz：兆赫；min：分钟；mL： 毫升；mmol：毫摩尔；MS或ms：质谱；N：正常；NaHMDS：六 甲基二硅烷基氨化钠；NMR：核磁共振；PyBOP：(苯并三唑-1-基氧 基)三吡咯烷基磷六氟磷酸盐；Rt：保留时间；rt或RT：室温；TFA： 三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TLC薄层色谱法。

除了在文献中或在试验方法中所举例说明的其它标准操作之外， 本发明的化合物还可以利用下列反应路线所示的反应来制备。因此， 下面的例证性反应路线，不被所列举的化合物或任何用于例证性目的 的特定取代基来加以限制。如反应路线中所示的取代基编号，与权利 要求中所使用的没有必然的联系，并且常常为了清晰的缘故，显示单 一取代基与化合物连接，用其代替先前所定义的式I定义所允许的多 重取代基。

反应路线1

在反应路线1中，取代的羧酸A转变为其甲酯B，随后在强碱的 存在下用合适的卤化物将甲酯B烷基化，得到酯C。将酯还原，然后 氧化，得到醛D。D与亚磺酰胺E反应，得到亚胺F。格氏试剂与F 反应，以引入R3和R7并得到亚磺酰胺G。G的过酸氧化得到磺酰胺 H。

反应路线2

在反应路线2中，适当取代的胺A与亚磺酰氯B在位阻碱的存在 下反应，得到亚磺酰胺C。C的过酸氧化得到磺酰胺D。该方法可有 效用于制备有空间位阻的磺酰胺。

反应路线3

在反应路线3中，适当取代的胺A与磺酰氯B在位阻碱的存在下 反应，得到磺酰胺C。

为了说明本发明，包括下列实施例。这些实施例不限制本发明。 它们只是用来提出把本发明化为可实施的一种方法。本领域技术人员 可以发现实施本发明的其它方法，这些方法对他们是显而易见的。然 而，也将那些方法视为在本发明的范围之内。

一般方法

LC/MS分析使用与AGILENT 1100系列HPLC连在一起的 MICROMASS ZMD质谱仪进行，所述HPLC利用YMC ODS-A 4.6× 50mm柱，以2.5毫升/分钟用溶剂10至95％B梯度洗脱4.5分钟， 而后以95％B：溶剂A＝0.06％TFA/水洗脱0.5分钟；溶剂B＝0.05％ TFA/乙腈。1H-NMR谱是在500MHz VARIAN分光计在所指出的 CDCl3或CD3OD中得到的，化学位移以δ报道，使用溶剂峰作为参 比，偶合常数以赫兹(Hz)报道。

参考实施例1

N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐

已经公开了N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐的两个非 对映体(α和β)的制备(Schultz，E.M，等人，J.Med Chem.1967，10， 717)。非对映体α：LC-MS：以C16H17C12N计算293，观测值：m/e 294(M +H)+(Rt 2.5min)。非对映体β：LC-MS：以C16H17Cl2N计算293，观 测值：m/e 294(M+H)+(Rt 2.2min)。

通过参考实施例1中描述的相同的方法制备参考实施例2-9的胺。

参考实施例2

2-氨基-3，4-二苯基丁烷盐酸盐

非对映体α：

LC-MS：C16H19N的计算值：225，观测值：m/e 226(M+H)+(2.0 min)。

非对映体β：

LC-MS：C16H19N的计算值：225，观测值：m/e 226(M+H)+(1.9 min)。

参考实施例3

3-氨基-1，2-二苯基戊烷盐酸盐

非对映体α：

LC-MS：C17H21N的计算值：239，观测值：m/e 240(M+H)+(2.1 min)。

非对映体β：

LC-MS：C17H21N的计算值：239，观测值：m/e 240(M+H)+(2.0 min)。

参考实施例4

1-氨基-1，2，3-三苯基丙烷对甲苯磺酸盐

非对映体α：

LC-MS：C21H21N的计算值：287，观测值：m/e 288(M+H)+(2.3 min)。

非对映体β：

LC-MS：C21H21N的计算值：287，观测值：m/e 288(M+H)+(2.3 min)。

参考实施例5

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐

非对映体α：

LC-MS：C16H18ClN的计算值：259，观测值：m/e 260(M+H)+(2.3 min)。

非对映体β：

LC-MS：C16H18ClN的计算值：259，观测值：m/e 260(M+H)+(2.2 min)。

参考实施例6

2-氨基-3-(4-氯苯基)-4-苯基丁烷盐酸盐

非对映体α：

LC-MS：C16H18ClN的计算值：259，观测值：m/e 260(M+H)+(2.3 min)。

非对映体β：

LC-MS：C16H18ClN的计算值：259，观测值：m/e 260(M+H)+(2.1 min)。

参考实施例7

2-氨基-4-(4-甲氧羰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐

非对映体α：

LC-MS：C18H21NO2的计算值：283，观测值：m/e 284(M+H)+(2.0 min)。

非对映体β：

LC-MS：C18H21NO2的计算值：283，观测值：m/e 284(M+H)+(1.9 min)。

参考实施例8

2-氨基-3-(2-氯苯基)-4-苯基丁烷(非对映体α/β1∶2的混合物)

LC-MS：C16H18ClN的计算值：259，观测值：m/e 260(M+H)+ (1.9/2.0min)。

参考实施例9

2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-4-苯基丁烷(非对映体α/β2∶5的混合物)

LC-MS：m/e 256(M+H)+(1.7min)。

参考实施例10

N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐

(非对映体α)

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯

在-78℃，向苯乙酸甲酯(12克，80mmol)和4-氯苄基溴(16克，80 mmol)的无水THF(250毫升)溶液中加入六甲基二硅烷基氨化钠(1 M，在THF中，80毫升，80mmol)(可以使用甲苯中的六甲基二硅烷 基氨化钾，具有类似的效果)。将反应升温至室温过夜。将挥发性物质 在旋转蒸发器上除去，并将得到的混合物在饱和氯化铵(200mL)和 EtOAc(200mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×200毫升)提 取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干， 得到标题化合物。

1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.36-7.10(m，9H)，3.81(dd，1H)， 3.52(s，3H)，3.36(dd，1H)，3.02(dd，1H)。

步骤B：3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸

向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸甲酯(步骤A，20克，74mmol)于乙腈 (100毫升)和水(100毫升)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(8.8克， 0.21摩尔)。在室温下搅拌3天之后，在旋转蒸发器上浓缩除去挥发性 物质，并将残余物在水(300mL)和己烷/乙醚(1∶1，200mL)之间分配。 分离水层，酸化至pH值＝2-3，用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的 有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.34-7.10(m，9H)，3.82(dd，1H)，3.36(dd， 1H)，2.98(dd，1H)。

步骤C：N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺

在0℃，向3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酸(步骤B，14克，55mmol)的 CH2Cl2(125毫升)溶液中滴加加入二甲基甲酰胺(50μl)和草酰氯(14 克，0.11摩尔)。使反应升温至室温过夜，浓缩至干，得到粗品酰基氯， 其不用进一步纯化就可以使用。由此，在0℃向酰基氯的CH2Cl2(250 mL)溶液中加入N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(11g，0.11mol)和三乙基胺(用 活化分子筛干燥，30mL，0.22mol)。在室温下搅拌4小时之后，用 乙醚(500mL)稀释反应混合物，并依次用水、稀释的硫酸氢钠水溶液 和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到粗产品， 其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.4- 7.1(m，9H)，4.38(br，1H)，3.48(s，3H)，3.35(dd，1H)，3.10(s，3H)， 2.92(dd，1H)；LC-MS：m/e 304(3.6min)。

步骤D：4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮

在0℃，向N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺(步骤C， 16克，53mmol，通过与甲苯共沸进行干燥)的无水THF溶液(200毫 升)中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，35毫升，0.11摩尔)。在0℃ 搅拌2小时之后，用MeOH(5mL)和2M盐酸(50mL)淬灭反应。将 挥发性物质通过在旋转蒸发器上浓缩除去，并将残余物在饱和氯化铵 (200mL)和乙醚(200mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(2×200毫 升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩 至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ7.45-7.02(m，9H)，4.08(dd，1H)，3.34(dd，1H)， 2.90(dd，1H)，2.03(s，3H)。

步骤E：4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇

在0℃，向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁酮(步骤D，13克，50mmol) 的MeOH(100毫升)溶液中加入硼氢化钠(3.8克，100mmol)。在0℃ 搅拌30分钟之后，通过加入2M盐酸(50mL)淬灭反应。将挥发性物 质通过在旋转蒸发器上浓缩除去，并将残余物在水(100mL)和 EtOAc(200mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×200毫升)提 取水层。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤 并浓缩至干，得到粗产品，将其通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％ EtOAc/己烷洗脱，得到纯的较快洗脱的异构体和含有较快洗脱的异构 体与较慢洗脱的异构体的混合物。

较快洗脱的异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-7.00(m， 9H)，4.00(m，1H)，3.15(m，1H)，2.97(m，1H)，2.85(m，1H)，1.10(d， 3H)。

步骤F：4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷

在0℃向4-(4-氯苯基)-3-苯基-2-丁醇(步骤E，较快洗脱的异构体， 9.0克，34mmol)的EtOAc溶液(100毫升)中加入三乙基胺(用活化分 子筛干燥，5.8毫升，42mmol)和甲磺酰氯(3.0毫升，38mmol)。在0℃ 搅拌30分钟之后，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。 在室温下搅拌1小时之后，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并 浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.3-7.0(m，9H)，5.05(m，1H)，3.2-3.0(m， 3H)，2.80(s，3H)，1.40(d，3H)。

步骤G：2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷

向4-(4-氯苯基)-2-甲磺酰氧基-3-苯基丁烷(步骤F，12克，34mmol) 的DMF溶液(50毫升)中加入叠氮化钠(11克，0.17摩尔)。在120℃ 搅拌1小时之后，将反应混合物倾倒在水(200mL)中，用乙醚(2×100 mL)提取。将合并的有机提取液用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓 缩至干，并将残余物在硅胶柱上纯化，用己烷洗脱，得到标题化合物。

步骤H：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷

向2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤G，7.0克，24mmol) 的EtOAc溶液(150毫升)中加入二碳酸二(叔丁基)酯(di(tert-butyl) dicarbonate)(8.0克，37mmol)和二氧化铂(0.50克，2.2mmol)。将 混合物脱气，并用气球将其充满氢气。搅拌1天之后，通过CELITE 硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产品，其被一些未反应的二 碳酸二(叔丁基)酯污染。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.25-6.88(m， 9H)，3.89(m，1H)，3.20(m，1H)，2.86-2.77(m，2H)，1.54(s，9H)， 0.92(d，3H)。

步骤I：N-[3-(4-氯苯基)-2-苯基-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体 α)。

在室温下，2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-苯基丁烷(步骤 H，7.0克，24mmol)用氯化氢的EtOAc(100毫升)饱和溶液处理30 分钟(可以使用在二烷中的4M氯化氢，具有类似的效果)。将混合 物浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35- 6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd， 1H)，1.19(d，3H)。LC-MS：m/e 260(M+H)+(2.3min)。

参考实施例11

N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐

步骤A：4-(4-氯苯基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇

将样品镁(20g，0.82mol)通过在氮气中搅拌12小时进行活化， 并加入无水乙醚(100mL)将固体物料覆盖。将混合物冷却至0℃，滴 加加入在400mL无水乙醚中的4-氯苄基氯(40g，0.25mmol)。在室 温下搅拌1小时之后，在0℃通过注射器将上述溶液的样品(32mL) 加入到在100mL乙醚中的(1R，2R)-1-苯基氧化丙烯(1.0g，7.5mmol) 中。在0℃搅拌2小时之后，通过加入饱和氯化铵水溶液(100mL)淬 灭反应。分离有机层，并用乙醚(2×100毫升)提取水层。将合并的有 机提取物用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将 残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用己烷至15％EtOAc/己烷洗 脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.28-7.02(m， 9H)，4.01(m，1H)，3.14(dd，1H)，2.97(dd，1H)，2.85(m，1H)，1.12(d， 3H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]-胺盐酸盐

按照参考实施例10的步骤F-I中所描述的步骤，除了使用氯化氢 /二烷(4M)来代替氯化氢/EtOAc之外，将步骤A的产物(4-(4-氯苯 基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇，1.8g，7.0mmol)转变为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35-6.98(m，9H)，3.62(m，1H)，3.20(dd， 1H)，3.05(m，1H)，2.98(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MS：m/e 260(M +H)+(2.3min)。

参考实施例12

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β5∶1的 混合物)

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯

在0℃向3-氟苯基乙酸(5.0克，32mmol)的MeOH(25毫升)和 CH2Cl2(25毫升)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M，在己烷 中，30毫升，60mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应混合物 浓缩至干，并将残余物与甲苯共沸，得到粗品3-氟苯基乙酸甲酯(5.6 g)，其不用进一步纯化就可以使用。由此，按照参考实施例10的步骤 A中描述的方法，上面得到的粗品3-氟苯基乙酸甲酯(2.5g，15mmol) 通过与4-氯苄基溴(4.6g，22mmol)和六甲基二硅烷基氨化钠(1M， 在THF中，15mL，15mmol)起反应，转变为标题化合物(在硅胶上 纯化)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-6.88(m，8H)，3.92(t，1H)， 3.60(s，3H)，3.34(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MS：m/e 305(M+Na)+ (3.9min)。

步骤B：N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酰胺

在0℃，向N-甲氧基-N-甲胺盐酸盐(2.0g，21mmol)的CH2Cl2(50 mL)悬浮液中加入二甲基氯化铝(1M，在己烷中，21mL，21mmol)。 在室温下搅拌1小时之后，加入3-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)丙酸甲酯(步 骤A，2.0g，10mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液，并将得到的混合物搅 拌过夜。通过加入MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用硅胶(50g)浓缩 得到的混合物。将物质加载到硅胶柱上，将其用10％EtOAc/己烷至 10％EtOAc/己烷中的2％氨/MeOH(2M)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-6.90(m，8H)，4.39(br，1H)，3.41(s， 3H)，3.38-3.30(m，1H)，3.08(s，3H)，2.92(dd，1H)。LC-MS：m/e 322(M +H)+(3.6min)。

步骤C：4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)-2-丁醇

按照参考实施例10的步骤D-E中所描述的方法，将步骤B的产 物(N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-苯基丙酰胺)(0.74g，2.3mmol)转 变为标题化合物(非对映体的5∶1的混合物)。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ7.22-6.78(m，8H)，3.98(m，1H)，3.11(dd，1H)，2.94(dd， 1H)，2.85(m，1H)，1.08(d，3H)。

步骤D：2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷

在0℃，向4-(4-氯苯基)-2-(3-氟苯基)-2-丁醇(步骤C，0.65克，2.3 mmol)、三苯基膦(1.2克，4.7mmol)、咪唑(0.32克，4.7mmol)和叠 氮化锌双吡啶复合物(Viaud，M.C.；Rollin，P.Synthesis 1990，130)(0.72 克，2.3mmol)的CH2Cl2(10毫升)混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.73 毫升，4.7mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，得到的混合物用硅胶(20 g)浓缩，并加载到硅胶柱上，将其用2％乙醚/己烷至2％乙醚/己烷中 的2％氨/MeOH(2M)洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ7.25-6.85(m，8H)，3.76(m，1H)，3.33(m，1H)，2.92(m， 2H)，1.15(d，3H)。

步骤E：2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β 5∶1的混合物)

按照参考实施例10的步骤H-I中所描述的步骤，将步骤D的产 物(2-叠氮基-4-(4-氯苯基)-3-(3-氟苯基)丁烷)(0.49g，1.6mmol)转变为 标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.32-6.90(m，7H)，3.61(m， 1H)，3.20(dd，1H)，3.11(m，1H)，2.92(dd，1H)，1.19(d，3H)。LC-MS： m/e 278(M+H)+(2.4min)。

按照参考实施例12中描述的方法制备参考实施例13-16的胺。

参考实施例13

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的 混合物)

LC-MS：m/e 278(M+H)+(2.3min)。

参考实施例14

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的 混合物)

LC-MS：m/e 278(M+H)+(2.5min)。

参考实施例15

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(2-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的 混合物)

LC-MS：m/e 261(M+H)+(1.6min)。

参考实施例16

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(4-吡啶基)丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的 混合物)

在参考实施例12的步骤B中使用三甲基铝代替二甲基氯化铝。 LC-MS：m/e 261(M+H)+。

参考实施例17

2-氨基-4-(4-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的混 合物)

步骤A：4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮

在-78℃，向苯基丙酮(1.2克，9.0mmol)和4-氰苄基氯(1.4克，9.0 mmol)的CH2Cl2(20毫升)溶液中加入氢氧化铯一水合物(4.5克，27 mmol)和四丁基碘化铵(20毫克)。用6小时将反应升温至室温，并将 得到的混合物在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机 层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水 MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上 纯化，用20-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ7.52(d，2H)，7.34-7.16(m，7H)，4.12(dd，1H)， 3.41(dd，1H)，3.00(dd，1H)。LC-MS：m/e 250(M+H)+(3.2min)。

步骤B：2-氨基-4-(3-氰基苯基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β 10∶1的混合物)

按照参考实施例10的步骤E-I中所描述的方法，将步骤A的产 物(4-(4-氰基苯基)-3-苯基-2-丁酮)(1.0g，4.0mmol)转变为标题化合 物。LC-MS：m/e 251(M+H)+(1.9min)。

参考实施例18

2-氨基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基丁烷盐酸盐(非对映体α/β10∶1的 混合物)

在参考实施例17的步骤A中，使用5-氯-2-氯甲基吡啶 (Weidmann，K.等人，J.Med.Chem.1992，35，438)代替4-氰苄基 溴。

LC-MS：m/e 261(M+H)+。

参考实施例19

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非对映体α/β 10∶1的混合物)

步骤A：4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮

在-78℃，向3-吡啶基丙酮盐酸盐(Wibaud，van der V.Recl.Trav. Chim.Pays-Bas.1952，71，798)(10克，58mmol)和4-氯苄基氯(9.1 克，58mmol)的100毫升CH2Cl2溶液中加入氢氧化铯一水合物(39克， 0.23摩尔)和四丁基碘化铵(1克)。将反应升温至室温过夜，并将得到 的混合物在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层， 并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ8.42(d，1H)，8.34(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(dd，1H)，7.18(d， 2H)，7.06(d，1H)，4.23(dd，1H)，3.38(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.10(s， 3H)。LC-MS：m/e 260(M+H)+(1.9min)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)-1-甲基丙基]-胺盐酸盐(非 对映体α/β10∶1的混合物)

按照参考实施例10的步骤E-I中所描述的方法，将步骤A的产 物(4-(4-氯苯基)-3-吡啶基-2-丁酮)(14g，57mmol)转变为标题化合物。 LC-MS：m/e 261(M+H)+(1.2min)。

参考实施例20

2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异构体)

步骤A：3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯

按照参考实施例12的步骤A的方法，用4-氯苯基乙酸代替3-氟 苯基乙酸，并且按照实施例10的步骤A描述的方法，用2，4-二氯苄 基溴代替4-氯苄基溴，将4-氯苯基乙酸的样品(4.2g，25mmol)转变 为标题化合物(6.5g)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.40(d，1H)， 7.32-7.22(m，4H)，7.15(dd，1H)，7.08(d，1H)，4.00(t，1H)，3.62(s， 3H)，3.44(dd，1H)，3.12(dd，1H)。

步骤B：3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇

在-40℃，向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙酸甲酯(6.4g，8.6 mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入氢化锂铝(1.4g，37mmol)，用2 小时使反应升温至室温。通过在-10℃滴加入MeOH(3mL)淬灭反应， 并将混合物在100mL饱和氯化铵和EtOAc(100mL)之间分配。分离 有机层，并用EtOAc(2×100ml)提取水层。将合并的有机提取物用无 水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一步 纯化就可以使用。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.4-6.9(m，7H)， 3.72(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.16(m，1H)，2.85(dd，1H)。

步骤C：3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛

向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醇(步骤B，0.89g，2.8mmol) 的20mL CH2Cl2溶液中加入粉碎的活化分子筛(4g)。在室温下搅拌10 分钟后，加入氯铬酸吡啶(0.90g，4.2mmol)。在室温下搅拌1小时后， 加入CELITE硅藻土(4g)，而后加入100mL乙醚。通过硅胶垫过滤 得到的混合物，将其用乙醚洗涤(2×50mL)。浓缩滤液至干，并与甲 苯共沸，得到标题化合物，其不用进一步纯化就可以使用。

步骤D：N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙叉基]-2-甲基丙烷亚 磺酰胺

向3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)丙醛(步骤C，0.90g，2.8mmol) 的6mL THF溶液中加入(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷-亚磺酰胺(0.5克，4.1 mmol)，而后进行加入四乙氧基钛(1.5mL，8.0mmol)。在室温下过夜 搅拌后，将反应混合物加入到充分搅拌的盐水溶液(50mL)中。将得 到的混合物通过CELITE硅藻土过滤，并用EtOAc(20mL)洗涤，用 EtOAc(2×50mL)提取滤液。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干燥， 过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％ 乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物的1∶1非对映体混合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ8.11(m，1H)，7.41(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)， 7.16-7.06(m，2H)，4.26(m，1H)，3.78-3.58(m，1H)，3.22-3.14(m，1H)， 1.13/1.12(s，9H)。

步骤E：N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基)-2-甲基丙 烷亚磺酰胺(3个异构体)

在-60℃，向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙叉基]-2- 甲基丙烷亚磺酰胺(步骤D，0.51克，1.3mmol)的CH2Cl2(6毫升) 溶液中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，0.90毫升，2.7mmol)。在-60℃ 下搅拌6小时后，将反应升温至室温过夜。将得到的混合物在饱和氯 化铵水溶液(50毫升)和EtOAc(50毫升)之间分配。分离有机层，并用 EtOAc(2×50毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸钠干 燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用 30至50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的一个纯的较快洗脱的 对映体和1∶1的共同较慢洗脱的非对映体混合物。甲基格氏试剂的加 入显然是对于一种亚磺酰胺非对映体有立体选择性。

较快洗脱的异构体：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30(d，1H)， 7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.03(dd，1H)，6.94(d，1H)，3.62(m，1H)， 3.56(dd，1H)，2.97(dd，1H)，1.23(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MS： m/e 432(M+H)+(4.2min)。

较慢洗脱出的异构体(1∶1)：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.33/7.30(d，1H)，7.21/7.18(d，2H)，7.06/7.04(d，2H)，6.99/6.97(dd， 1H)，6.79/6.75(d，1H)，3.70-3.55(m，1H)，3.07/2.97(m，1H)， 2.90/2.80(dd，1H)，1.32/0.95(s，9H)，1.49/1.10(d，3H)。

步骤F：2-氨基-4-(2，4-二氯苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(3个异 构体)

向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基丙烷亚磺 酰胺(步骤F，较快洗脱的异构体，50毫克，0.11mmol)的MeOH(5 毫升)溶液中加入氯化氢/二烷(4M，2毫升)。在室温下搅拌10分 钟之后，将反应混合物浓缩至干，得到标题化合物的一种纯异构体。

异构体1：1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.35(d，1H)，7.29(d， 2H)，7.15(d，2H)，7.06(dd，1H)，6.91(d，1H)，3.68(m，1H)，3.36(dd， 1H)，3.06(dd，1H)，1.18(d，3H)。

LC-MS：m/e 328(M+H)+(2.8min)。用相同的方式处理两种较慢 共同洗脱的异构体，得到标题化合物的两种其它异构体。异构体2和 3(1∶1)：LC-MS：m/e 328(M+H)+(2.7/2.8min)。

参考实施例21

2-氨基-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(异构体1、2和 3)

标题化合物是按照参考实施例20的方法、用4-氯-2-氟苄基溴替 代2，5-二氯苄基溴来制备的。

异构体1：LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.6min)。

异构体2和3(1∶1)：LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.5/2.6min)。

参考实施例22

2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺盐酸盐。

步骤A：2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙醇

在0℃，向2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙酸(Newman等人，J. Amer.Chem.Soc.1947，69，718)(1.0g，3.4mmol)的THF(10mL) 悬浮液中加入硼烷(1M，在THF中，6.8mL，6.8mmol)。在室温下 搅拌2小时之后，通过加入2M盐酸(10mL)淬灭反应。将挥发性物 质在旋转蒸发器上除去，并将得到的混合物在盐水(20mL)和EtOAc(30 mL)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合 并的有机提取物用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合 物，其不用进一步纯化就可以使用。LC-MS：m/e 283(M+H)+(3.4 min)。

步骤B：2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物

按照参考实施例12，步骤D中描述的方法，将2-(4-氯苯氧基)-2- (4-氯苯基)乙醇(步骤A，0.45克，2.4mmol)转变为标题化合物(0.29 克)。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.41(d，2H)，7.37(d，2H)，7.18(d， 2H)，6.86(d，2H)，5.42(dd，1H)，3.69(dd，1H)，3.45(dd，1H)。LC-MS： m/e 308(M+H)+(4.3min)。

步骤C：2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙胺

在-20℃下向2-(4-氯苯氧基)-2-(4-氯苯基)乙基叠氮化物(步骤B， 0.23克，0.75mmol)在4毫升THF中的溶液中加入三甲基膦(0.18毫 升，1.8mmol)，并使该反应用2小时升温到室温。加入氢氧化锂一水 合物(61毫克，1.5mmol)，而后加入2毫升水。在室温下搅拌30分钟 之后，通过加入2M盐酸淬灭反应(最终pH＝2)。在旋转蒸发器上除 去挥发性物质，并将得到的混合物在盐水(20mL)、5N氢氧化钠水溶 液(20毫升)、乙醚(20mL)和甲苯(20毫升)之间分配。分离有机层并用 乙醚(40ml)提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓 缩至干，得到标题化合物(0.43克)，其被氧化三甲基膦沾污，且不用 进一步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.46-7.40(m， 4H)，7.20(d，2H)，6.91(d，2H)，5.53(m，2H)，3.36(m，2H)。LC- MS：m/e 282(M+H)+(2.5min)。

参考实施例23

2，2-二(4-氯苯基)乙胺盐酸盐

步骤A：3，3-二(4-氯苯基)丙烯酸甲酯

将二(4-氯苯基)酮(7.5克，30mmol)和(三苯基正膦叉基 (triphenylphosphoranylidene))乙酸甲酯(10克，30mmol)在20毫 升甲苯中的混合物在130℃下加热，同时使溶剂慢慢地蒸发过夜。将 得到的混合物溶于CH2Cl2(20毫升)和甲苯(20毫升)中，并用30克硅 胶浓缩。将物质加载到硅胶柱上，用6∶3∶1己烷/CH2Cl2/乙醚洗脱，得 到标题化合物。

步骤B：3，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯

将在MeOH(20毫升)和2M盐酸水溶液(1毫升)中的3，3-二(4-氯 苯基)丙烯酸甲酯(步骤A，3.0克，14mmol)和二氧化铂(0.30克)的悬 浮液脱气，并用气球充满氢气。在室温下搅拌2小时之后，将反应混 合物通过CELITE硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干。将残余物溶于50 ml乙醚中，并用20克硅胶浓缩。将物质加载到硅胶柱上，用10％乙 醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.29-7.22(m，4H)，4.50(t，1H)，3.56(s，3H)，3.07(d，2H)。LC-MS： m/e 309(M+H)+(4.1min)。

步骤C：3，3-二(4-氯苯基)丙酸

将3，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯(步骤B，0.78克，3.9mmol)，氢氧 化锂一水合物(0.33克，7.8mmol)在1∶1∶1MeOH/THF/水(15毫升)中 的混合物在室温下搅拌过夜。将得到的混合物在2M盐酸水溶液(50 毫升)和乙醚(50毫升)之间分配。分离有机层，并用EtOAc(2×50毫升) 提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干， 得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.29-7.23(m，4H)， 4.49(t，1H)，3.02(d，2H)。

步骤D：N-[2，2-二(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯

在0℃，向3，3-二(4-氯苯基)丙酸(步骤C，0.32克，1.1mmol)和 三乙基胺(0.60毫升，4.3mmol)在4mL THF中的溶液中加入氯甲酸 乙酯(0.31毫升，3.3mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应冷却至 0℃，并加入在2毫升水中的叠氮化钠(0.35克，5.4mmol)。在室温下 搅拌1小时后，将反应混合物在盐水(20毫升)和EtOAc(20毫升)之间 分配。分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合并的提取 物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩至干，将残余物溶于烯丙醇(1毫 升)和甲苯(1毫升)中。在80℃搅拌过夜后，将反应混合物浓缩至干， 并将残余物通过快速柱色谱在硅胶柱上纯化，用20％EtOAc/己烷洗 脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30-7.21(m， 4H)，5.84(m，1H)，5.17(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.46(d，2H)，4.22(t， 1H)，3.68(d，2H)。LC-MS：m/e 350(M+H)+(3.9min)。

步骤E：2，2-二(4-氯苯基)乙胺盐酸盐

在0℃下向N-[2，2-二(4-氯苯基)乙基]烯丙基氨基甲酸酯(步骤D， 0.26克，0.73mmol)在1.5毫升THF中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(85 毫克，0.073mmol)和三苯基硅烷(0.18毫升，1.1mmol)。在0℃搅拌 1小时之后，将反应混合物在乙醚(20毫升)和2M盐酸(20毫升)之间 分配。分离水层，并加入5N氢氧化钠水溶液(最终的pH＞12)。将产 物用乙醚(3×30毫升)提取，然后将合并的提取液用氢氧化钠干燥， 并通过CELITE硅藻土过滤。加入4M氯化氢/二烷(2毫升)后，将 滤液浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.40-7.34(m，4H)，4.28(m，1H)，3.62(d，2H)。LC-MS：m/e 266(M +H)+(2.3min)。

参考实施例24

2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个非对映体)

步骤A：2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯

在0℃下向2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸(Nicolaescu等人， Rev.Roum.Chim.1979，24，137)(1.0克，3.0mmol)在MeOH(10毫 升)和CH2Cl2(10毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M， 在己烷中)，直到持续显黄色为止。浓缩得到标题化合物，其不用进一 步纯化就可使用。

步骤B：2-氨基-3-(4-氯苯基硫基)-3-(4-氯苯基)丙烷盐酸盐(两个 非对映体)

按照参考实施例12，步骤B-E中描述的方法，将步骤A的产物 (2-(4-氯苯基硫基)-2-(4-氯苯基)乙酸甲酯)(1.1克，3.0mmol)转变为标 题化合物。LC-MS：m/e 312(M+H)+(2.7min)。

参考实施例25

2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐

步骤A：2，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯

标题化合物是按照在参考实施例10，步骤A中描述的方法、用4- 氯苯基乙酸甲酯代替苯乙酸甲酯制备的。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ7.30-7.22(m，4H)，7.19(d，2H)，7.09(d，2H)，3.90(t，1H)， 3.58(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.98(dd，1H)。

步骤B：3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇

在-10℃向2，3-二(4-氯苯基)丙酸甲酯(2.6克，8.4mmol)的乙醚(20 毫升)溶液中加入甲基溴化镁(3M，在乙醚中，8.4毫升，25mmol)， 并用2小时使反应升温至室温。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶 液(100毫升)中并用EtOAc(3×100mol)提取产物。将合并的提取物用 无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，其不用进一 步纯化就可以使用。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.17(ABq，4H)， 7.06(d，2H)，6.93(d，2H)，3.32(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.84(dd， 1H)，1.20(s，3H)，1.16(s，3H)。

步骤C：N-[2，3-二(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺

在-10℃，向3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基-2-丁醇(步骤B，1.4克，4.5 mmol)和氯乙腈(0.57毫升，9.1mmol)的乙酸(0.7毫升)溶液中加入浓 硫酸(0.31毫升，14mmol)。在-10℃搅拌15分钟、并在室温搅拌2 小时后，将反应混合物倒在冰(20g)上，用EtOAc(3×20mL)提取产 物。将合并的提取液用盐水/饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ7.19(ABq，4H)，7.06(d，2H)，6.95(d，2H)，3.93(ABq，2H)，3.89(dd， 1H)，3.10(dd，1H)，2.99(dd，1H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H)。LC- MS：m/e 384(M+H)+(3.9min)。

步骤D：2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)-2-甲基丁烷盐酸盐

向N-[2，3-二(4-氯苯基)-1，1-二甲基丙基]氯乙酰胺(步骤C，1.3克， 3.8mmol)的乙醇(10毫升)和乙酸(2毫升)溶液中加入硫脲(0.34克，4.5 mmol)。将反应在80℃搅拌过夜，得到白色沉淀。通过过滤除去沉淀， 用乙醇(10mL)洗涤，将滤液用稀释的氢氧化钠水溶液稀释，用己烷(2× 50mL)提取。将合并的提取物用氢氧化钠干燥，过滤，并浓缩至干， 将残余物用氯化氢/二烷(4M，5mL)接纳，并浓缩至干，得到标题 化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：(游离胺)δ7.22-7.14(m，4H)， 7.06(d，2H)，6.96(d，2H)，3.22(dd，1H)，2.95(dd，1H)，2.86(dd， 1H)，1.16(s，3H)，1.10(s，3H)。

参考实施例26

2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷盐酸盐

步骤A：4-甲基-2-苯基戊酸

将0.25克(1.84mmol)苯乙酸在3.6毫升干燥THF中的溶液在冰 浴中冷却，并加入4毫升1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。15分钟 后，加入0.23mL(2.02mmol)异丁基碘，并除去低温浴。搅拌反应过 夜后，将反应用水淬灭，并用EtOAc提取一次。用1.2N HCl酸化水 层，并用EtOAc提取。将EtOAc溶液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得 到标题化合物，其不用纯化就可以在下一步使用。1H NMR：(500 MHz，CDCl3)：δ0.92(d，6H)，1.51(m，1H)，1.72(m，1H)，1.98(m， 1H)，3.67(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。

步骤B：N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺

向0.234g(1.22mmol)4-甲基-2-苯基戊酸的CH2Cl2(6mL)和DMF (2滴)溶液中加入0.12mL(1.34mmol)草酰氯。搅拌溶液1小时并 浓缩。将残余物溶于1mL CH2Cl2中，并加入到0.142克N，O-二甲基 羟胺盐酸盐于CH2Cl2(4mL)和饱和NaHCO3(4mL)的混合物中。 搅拌4小时后，分离各层，并用CH2Cl2提取水层。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物，其不用纯化就可以在 下一步使用。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ0.94和0.96(2d，6H)， 1.5(m，1H)，1.67(m，1H)，2.0(m，1H)，3.19(s，3H)，3.54(s，3H)， 4.18(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

步骤C：5-甲基-3-苯基-2-己酮

向75毫克(0.317mmol)N-甲氧基-N-甲基-4-甲基-2-苯基戊酰胺在 1毫升干燥THF中的溶液中加入0.45毫升1.4M甲基溴化镁。将反 应搅拌1小时，用1.2N HCl淬灭，并用EtOAc提取。将EtOAc溶 液用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到标题化合物。1H NMR：(500MHz， CDCl3)：δ0.95(2d，6H)，1.42(m，1H)，1.67(m，1H)，1.9(m，1H)， 2.06(s，3H)，3.73(m，1H)，7.0-7.4(m，5H)。

步骤D：5-甲基-3-苯基-2-己醇

将66毫克(0.345mmol)5-甲基-3-苯基-2-己酮的MeOH(1毫升) 溶液用16毫克硼氢化钠处理。1.5小时后，将反应用1.2N HCl淬灭， 并浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤， 干燥并浓缩，得到标题化合物粗品，其不用纯化就可以使用。1H NMR： (500MHz，CDCl3)：δ0.88(2d，6H)，1.0-1.8(m，4H)，1.2(d，3H)， 2.64(m，1H)，3.9(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

步骤E：2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷

向60毫克5-甲基-3-苯基-2-己醇的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入 0.163克(0.62mmol)三苯基膦和96毫克(0.31mmol)叠氮化吡啶锌(zinc azide pyridine)。将反应混合物在冰浴上冷却，并加入98mL(0.62 mmol)DEAD。除去低温浴，将溶液搅拌3小时。通过CELITE硅藻 土垫过滤反应混合物，并将垫用CH2Cl2冲洗。浓缩滤液，并将残余 物通过使用20％EtOAc-己烷的制备TLC纯化，分离出标题化合物。 1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ0.88(2d，6H)，1.12(d，3H)，1.31(m， 1H)，1.72(m，2H)，2.68(m，1H)，3.53(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

步骤F：2-氨基-5-甲基-3-苯基己烷

向32毫克2-叠氮基-5-甲基-3-苯基己烷于MeOH(1毫升)和1.2N HCl(2滴)的溶液中加入4毫克PtO2，并将溶液在H2氛围中搅拌2 小时。通过CELITE硅藻土垫过滤反应物，并将垫用MeOH冲洗。 将合并的滤液浓缩，得到所需要的产物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)： δ0.86(m，6H)，0.99(d，3H)，1.25(m，1H)，1.54(m，1H)，1.77(m， 1H)，2.73(m，1H)，3.19(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。

参考实施例27

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3，5-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α)

按照参考实施例10所描述的方法，在步骤A中用3，5-二氟苯基 乙酸甲酯(由3，5-二氟苯基乙酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备)替代 苯乙酸甲酯，在步骤E中用三(仲丁基)硼氢化锂/THF替代硼氢化钠 /MeOH，以此来制备标题化合物。LC-MS：m/e 296(M+H)+(2.39 min)。

参考实施例28

N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)

按照参考实施例10所描述的方法，在步骤A中用3-溴苯基乙酸 甲酯(由3-溴苯基乙酸和三甲基甲硅烷基重氮甲烷制备)替代苯乙酸甲 酯，在步骤E中用三仲丁基硼氢化锂/THF替代硼氢化钠/MeOH，以 此来制备标题化合物。LC-MS：m/e 338(M+H)+(2.5min)。

参考实施例29

N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)

步骤A：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡烷 基苯基)丁烷

向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实 施例28的中间体，1.5克，3.4mmol)的无水二烷(15毫升)溶液 加入六甲二锡烷(1.6克，4.8mmol)、三苯基膦(18毫克，0.068mmol)、 氯化锂(0.16克，3.8mmol)和四(三苯膦)钯(0.20克，0.17mmol)。在 氮气下、在95℃加热7.5小时后，将反应混合物冷却至室温，用 EtOAc(100mL)稀释，用10％氟化钾水溶液和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用快速柱色谱在硅胶上纯化，用20％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 7.3-7.2(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.86(d， J＝8.5Hz，2H)，3.93(m，1H)，3.18(m，1H)，2.76(m，2H)，1.51(s， 9H)，0.94(d，J＝7.0Hz，3H)，0.21(s，9H)。

步骤B：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-氯苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷

在0℃，向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-三甲基甲锡 烷基苯基)丁烷(0.55克，1.0mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入叔 丁氧基氯(新制备的，0.20毫升，1.1mmol)。用2小时使反应升温至 室温，并用2g硅胶将得到的混合物浓缩。将残余物用快速柱色谱在 硅胶上纯化，用10％乙醚/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ7.25-7.15(m，2H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(m， 1H)，6.99(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，3.88(m，1H)， 3.19(dd，J＝13.0，3.5Hz，1H)，2.90-2.75(m，2H)，1.50(s，9H)，0.94(d， J＝6.5Hz)。

步骤C：N-[2-(3-氯苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。 LC-MS：m/e 294(M+H)+(2.82min)。

参考实施例30

N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N-[3-(4-氯 苯基)-2-(3-碘代苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对映体α)

步骤A：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)-丁烷和 2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-碘代苯基)丁烷

在0℃，向2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁烷 (参考实施例28的中间体，2.6g，5.9mmol)的无水THF(7毫升)溶 液中加入甲基氯化镁(3M，在THF中，3.9mL，12mmol)。30分钟 后，将反应混合物冷却至-78℃，并加入叔丁基锂(1.7M，10毫升，17 mmol)。在-78℃搅拌2小时后，使反应升温至0℃，并在-40℃将得 到的混合物的一半加入到碘(5.0g，mmol)于10mL THF的悬浮液中。 用2小时将反应混合物升温至室温，并在乙醚(100mL)和饱和氯化铵 水溶液(100mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(2×50毫升)提取水 层。将合并的提取物用稀释的硫代硫酸钠水溶液(2x)和盐水洗涤，用 无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干。将残余物用快速柱色谱在硅胶 上纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的1∶1混合物。

步骤B：N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐和N- [3-(4-氯苯基)-2-(3-碘代苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(1∶1混合物)(非对 映体α)

按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。 LC-MS：m/e 338/386/(M+H)+(2.6min)。

参考实施例31

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷

步骤A：2-重氮基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯

将(D，L)-4-氯苯丙氨酸甲酯(5.0克，23.36mmol)溶于120毫升氯 仿中，并投入到配备有冷凝器和加料漏斗的烘干的3-颈烧瓶中。加入 冰醋酸(0.267毫升，4.672mmol)。最后，滴加入亚硝酸异戊酯(3.8毫 升，28mmol)，同时慢慢地使反应物回流(73℃)。将反应物回流搅拌 30分钟，然后冷却到0℃。用冷1N硫酸溶液、冷水、冷饱和碳酸氢 钠水溶液洗涤反应混合物，然后再次用冷水洗涤。将有机提取物用 MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品混合物用快速色谱法纯化 (Biotage 40M柱体，使用己烷和EtOAc(100∶1至50∶1)进行梯度 洗脱，形成黄色油，TLC呈均质：Rf＝0.48(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ3.65(s，2H)；3.83(s，3H)；7.22(d，J＝8.5Hz，2H)， 7.34(d，J＝8.5，2H)。

步骤B：3-(4-氯苯基)-2-环丁基甲氧基丙酸甲酯

向压力管中的500毫克(2.23mmol)的甲基-2-重氮基-3-(4-氯苯 基)丙酸酯(由步骤A得到)和1.05毫升(5当量；11.1mmol)环丁 烷甲醇的苯(5毫升)溶液中加入10毫克(1摩尔％)Rh2(OAc)4催 化剂。将管密封并加热到90℃，维持1.5小时。减压蒸发溶剂，在CH2Cl2中接纳粗品，并用快速色谱法纯化，使用己烷和EtOAc(100∶1至50∶1) 的混合物进行梯度洗脱。由此形成标题化合物透明油。TLC Rf＝0.53(4∶1 己烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)：δ1.68(m，2H)；1.85(m， 1H)；1.88(m，1H)；2.01(m，2H)；2.53(sep，1H)；2.98(m，2H)；3.24(dd， 1H)；3.58(dd，1H)；3.76(s，3H)；3.98(dd，1H)；7.20(d，2H)；7.28(d， 2H)。

步骤C：4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁-2-酮

在0℃，在无水条件下，向搅拌下N，O-二甲基羟胺盐酸盐(732毫 克，7.50mmol)的CH2Cl2(60毫升)悬浮液中加入二甲基氯化铝(7.5 毫升，1M溶液，在己烷中)。使溶液在一小时期间内升温至室温。此 时，滴加入2-环丁基甲氧基-3-(4-氯苯基)丙酸甲酯(531mg，1.88 mmol，由步骤B得到)的CH2Cl2(8mL)溶液。在室温下搅拌反应 过夜，这时TLC表明反应完成。通过加入pH值＝8的磷酸盐(phospate) 缓冲液(25mL，大约3mL/mmol的Me2AlCl)进行后处理反应，在室 温下搅拌30分钟，用氯仿(75mL)稀释，分离各相。将有机层用水洗 涤并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱法(使用20∶1至 5∶1的己烷和EtOAc梯度洗脱)纯化粗产品，得到Weinreb酰胺透明 油。在氮气中，将纯化物质(424mg，1.36mmol)溶于10mL THF中， 注入到烘干的烧瓶中，并冷却至0℃。将甲基溴化镁(1.4毫升，3M 溶液，在乙醚中)滴加到该溶液中。将反应温度升至室温。4小时后， TLC表明完成反应。用足够的10％柠檬酸淬灭反应，使溶液的pH值 至大约3。用乙醚提取水层。将合并的有机层用水洗涤，然后用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱法(使用己烷∶EtOAc，100∶1 至50∶1)纯化粗品，得到250mg标题化合物透明油。TLC Rf＝0.55(4∶1己 烷∶EtOAc)。500MHz1H NMR(CDCl3)：δ1.71(m，2H)；1.84(m，1H)； 1.91(m，1H)；2.01(m，2H)；2.17(s，3H)；2.53(sep，1H)；2.90(m， 2H)；3.28(dd，1H)；3.43(dd，1H)；3.81(dd，1H)。

步骤D：2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环丁基甲氧基丁烷

在室温下，将3-环丁基甲氧基-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(247毫克，0.925 mmol，由步骤C得到)的CH2Cl2(0.5毫升)溶液加入到搅拌下 NH4OAc(715mg，9.25mmol)和NaBH3CN(35mg，0.555mmol)的悬 浮液中，并搅拌过夜。通过加入2.2mL浓HCl将反应淬灭，搅拌30 分钟。将溶剂减压蒸发，并将残余物在乙醚和水之间分配。用乙醚洗 涤水层两次以上。用无水Na2SO4干燥合并的有机物。将过滤后并去 除挥发物所得到的粗产品混合物用快速色谱法纯化，使用CH2Cl2和 MeOH(100％CH2Cl2至5％MeOH/CH2Cl2)的混合物洗脱，形成标题 化合物黄色油，TLC呈均质：Rf＝0.12(5％MeOH/CH2Cl2)。500MHz1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)；1.67(m，2H)；1.85(m，3H)；2.01(m， 2H)；2.48(m，1H)；2.74(m，2H)；2.90(dd，1H)；3.15(d quint，2H)； 3.37(m，2H)。2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-甲氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯 基)-3-乙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-正丙氧基-丁烷、2-氨基-4-(4- 氯苯基)-3-正戊氧基-丁烷、和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基甲氧基-丁 烷是按照参考实施例31中描述的方法、用合适的醇替代步骤B中的 环丁基甲醇来制备的。

参考实施例32

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁烷盐酸盐

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-吡咯烷-N-基-丙酸乙酯

在迅速搅拌的同时，向(D，L)-4-氯苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2.5克， 10毫摩尔)、40毫升乙醇和碳酸钠(3.18克，30毫摩尔)的混合物中滴 加入溶于20毫升乙醇中的1，4-二溴丁烷(2.16克，10mmol)溶液。将 混合物回流过夜。将挥发物减压除去，并将残余物在水和EtOAc之 间分配。再将水层用EtOAc提取三次。将有机层合并，并用水和盐 水洗涤，用无水MgSO4干燥。将过滤后并去除挥发物所得到的粗产 品通过快速色谱法纯化，使用CH2Cl2和MeOH的混合物洗脱，形成 标题化合物油，TLC呈均质：Rf＝0.55，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝282.1(M+1)。400MHz1H NMR(CDCl3)δ1.12(t，J ＝7.2Hz，3H)，1.72(m，4H)，2.67(m，1H)，2.76(m，1H)，3.05(m， 4H)，3.43(m，1H)，4.05(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24(d， J＝8.2Hz，2H)。

步骤B：4-(4-氯苯基)-3-(1-吡咯烷基)-丁-2-酮

按照参考实施例10的步骤C中的方法制备标题化合物，除了3-(4- 氯苯基)-2-(1-吡咯烷基)丙酸乙酯(由步骤A)是所使用的酯之外(两步)。 TLC Rf＝0.7(95∶5CH2Cl2：MeOH)。LC/MS m/e＝252(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.86(br s，4H)，2.03(s，3H)，2.66(m，2H)，2.78(m， 2H)，2.98(dd，J＝2.9，10.3Hz，1H)，3.08(m，1H)，3.43(m，1H)， 7.12(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)。

步骤C：4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟

向溶于乙醇(2毫升)中的4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮(200 毫克，0.79mmol，由步骤B)溶液中加入吡啶(63毫克，0.79mmol)和 盐酸羟胺(78毫克，1.12mmol)。将混合物回流24小时，此时LC/MS 表明所有的原料都消失。将混合物冷却至室温，减压浓缩，用33％碳 酸钾水溶液处理，用氯仿提取5次。将有机层合并，用玻璃棉过滤， 用碳酸钾干燥。将通过多孔玻璃后所得到的滤液浓缩，得到肟，TLC 呈均质：Rf＝0.3，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝267(M+1)。 500MHz1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，4H)，1.76(s，3H)，2.40(m，2H)， 2.60(m，2H)，2.72(dd，J＝2.7，10.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝4.3，8.8Hz， 1H)，3.03(dd，J＝4.4，13.3Hz，1H)，3.8(s，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz， 2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)

步骤D：2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁烷盐酸盐

在室温下，向4-(4-氯苯基)-3-吡咯烷-N-基-丁-2-酮肟(173毫克， 0.648mmol，由步骤C)的无水THF(1.8毫升)溶液中滴加入1M的 氢化锂铝的THF(0.778毫摩尔)溶液。将混合物回流20小时。通过加 入饱和硫酸钠水溶液(0.1ml)淬灭反应，并搅拌过夜。用CELITE硅藻 土衬垫过滤混合物，并将滤液浓缩至干。该物质的质谱显得非常杂乱， 因此为了清除杂乱，(通过加入HCl(g)/乙醚溶液)制备了HCl盐。通 过NMR显示，还原胺化形成了胺的两种非对映体对的～1∶1的混合 物。该HCl盐相当粘稠，并且难以处理，因此不用进一步纯化就将其 用于接着进行的偶联实验。LC/MS m/e＝253(M+1)。500MHz 1H NMR(CD3OD)δ1.56，1.59(2d，J＝7.2Hz，3H)，2.03(m，6H)，2.08(m， 2H)，3.20-4.00(m，3H)，7.43(m，4H)。

参考实施例33

3-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄基酯

步骤A：2-(4-氯苄基)-3-酮基丁酸苄基酯

将乙酰乙酸苄基酯(1.92克，10毫摩尔)和4-氯苄基溴(2.05克，10 毫摩尔)溶于40ml无水THF中，并冷却至-10℃。向其中慢慢地滴加 入六甲基二硅烷胺化钠溶液(0.5M溶液，在THF中)。在-10和5℃之 间，几乎只存在单烷基化而不存在二烷基化。用水淬灭后，用EtOAc提取有机物三次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用无水MgSO4干 燥。将过滤并去除挥发物后所得到的粗产品通过快速色谱法纯化，使 用梯度洗脱(己烷和EtOAc的混合物)，形成标题化合物透明黄色液体， TLC呈均质：Rf＝0.4，在4∶1的己烷∶EtOAc中。通过NMR，该化 合物以～4∶1比例的酮∶烯醇型存在。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ2.08， 2.18(2s，3H)，3.15(m，2H)，3.80(t，J＝7.5Hz，0.8H)，5.14，5.17(2 s，2H)，7.05-7.39(m，9H)。

步骤B：3-氨基-2-(4-氯苄基)丁酸苄基酯

将2-(4-氯苄基)-3-酮基丁酸苄基酯(317毫克，1毫摩尔，由步骤 A得到)加入到7M氨于MeOH(2.42mL)和冰醋酸(1.6mL)的冷却混合 物中。在-10℃，向此溶液中以多次各少量地加入氰基硼氢化钠(101 毫克，1.75mmol)。在室温下搅拌该混合物40小时。通过加入6M HCl(至pH值1)破坏过量的氰基硼氢化钠。将去除挥发物后所得到的 残余物接纳在极小量的水中，并用乙醚提取。使用固体KOH将水层 碱化至pH值10。然后将该层用氯化钠饱和，然后用EtOAc提取。 对于乙醚和EtOAc层的进一步分析显示，所需要的产物存在于EtOAc层中。将该物质用于接着发生的偶联反应，不需进一步纯化。质子核 磁共振谱表明，以～1∶1的比例得到两对非对映体，TLC呈均质：Rf ＝0.4，在95∶5的CH2Cl2∶MeOH中。LC/MS m/e＝318(M+1)。400MHz 1H NMR(CDCl3)δ1.27，1.29(2d，J＝7Hz，3H)，2.85(m，1H)，3.03(m， 1H)，3.15(m，1H)，3.55(m，1H)，4.85(br，2H)，5.00-5.18(m，2H)， 7.0-7.2(m，9H)。

参考实施例34

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸甲酯

在烘干的烧瓶中，将环戊基乙酸甲酯(3.52克，25毫摩尔)和4-氯 苄基溴(4.75克，23毫摩尔)溶于100mL THF中。将溶液冷却至-40℃， 并用一小时慢慢地加入23mL 1M NaHMDS的己烷溶液，同时保持温 度在-40℃。然后在-40℃额外搅拌溶液3小时。在-40℃用充足的10％ 柠檬酸液使pH值至～3.5来淬灭反应。用乙醚提取水层三次。将合并 的有机物用水洗涤并用MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，并用快速色谱 法纯化粗品[Biotage 40M，使用己烷和EtOAc(从0-1％EtOAc)的混 合物进行梯度洗脱]。由此形成浅棕色油，其是3∶1比例的标题化合物： 环戊基乙酸甲酯，以甲酯峰积分为基准。所需要产物的TLC：Rf＝0.34， 在20∶1的己烷∶EtOAc中。在这种情况下，从原料中完全分离标题 化合物是不现实的，因为它们在TLC上具有重叠的Rf。因此，将混 合物继续进行下一步。

步骤B：3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙酸

将步骤A的甲酯(3.41g，14.48mmol的3-(4-氯苯基)-2-环戊基丙 酸甲酯--假定在步骤A得到3∶1的混合物)的混合物溶于10mL DMSO 和4mL蒸馏水中。然后加入粉末KOH(3.25g，57.92mmol)，并将 溶液在室温下搅拌过夜。第二天用2N HCl将pH值调到2。用乙醚 提取水层三次。用无水硫酸钠干燥合并的有机提取物。过滤并蒸发挥 发物，形成酸混合物油。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.28(m，2H)， 1.64(m，6H)，2.06(m，1H)，2.47(m，1H)，2.86(t，2H)。

步骤C：3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺

将步骤B中得到的酸的混合物(3.21g，14.48mmol的所需要的酸 --以假设从步骤B得到3∶1的混合物为基准)溶于75mL CH2Cl2中。 剧烈搅拌的同时，顺序加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.56克，15.95 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(3.06克，16.0mmol)、 二异丙基乙基胺(5.56毫升，31.90mmol)和催化量的4-(二甲基氨基吡 啶)。在室温下持续搅拌过夜。第二天，用EtOAc稀释反应混合物， 用水处理，并分离各相。将水层用EtOAc再提取两次。将合并的有 机层用水洗涤三次，然后用饱和盐水洗涤。然后将有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压除去溶剂。用快速色谱法纯化粗品[Biotage 40M 柱，使用混合物或己烷和EtOAc(100∶1至20∶1)进行梯度洗脱]，形成 标题化合物透明油。TLC Rf＝0.31(4∶1己烷∶EtOAc)。LC/MS m/e 295.9(M+1)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.27(m，2H)，1.64(m，6H)， 1.97(m，1H)，2.13(q，1H)，2.81(d，1H)，2.97(d，1H)，3.07(s，3H)， 3.17(s，3H)。LC/MS m/e 295.9(M+1)。

步骤D：4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮

在氮气下，将3-(4-氯苯基)-2-环戊基-N，O-二甲基-丙酰胺(514毫 克，1.737mmol，从步骤C得到)溶于15毫升无水THF中，并将其 注入到烘干的烧瓶中。将溶液冷却到0℃，滴加入CH3MgBr(1M， 在乙醚中)。除去冰浴，使反应升温至室温，并总共搅拌4小时。TLC 分析表明反应几乎完成。用足够的10％柠檬酸来淬灭反应，使溶液的 pH值至3。将水层用乙醚提取3次，并将提取物用无水MgSO4干燥。 过滤溶液，并减压除去溶剂。将粗品通过快速色谱法纯化(30mL二氧 化硅；100∶1至50∶1的己烷∶EtOAc)，形成351mg标题化合物油。 TLC Rf＝0.49(4∶1己烷∶EtOAc)。500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ1.23(m， 3H)，1.58(m，1H)，1.71(m，3H)，1.91(s，3H)，1.93(m，1H)，2.05(m， 1H)，2.68(m，1H)，2.84(m，2H)。

步骤E：2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁烷

按照参考实施例10的步骤D中所描述的方法制备按照标题化合 物，除了4-(4-氯苯基)-3-环戊基丁-2-酮(从步骤D得到)用作原料之外。 LC/MS m/e 251.9(M+1)；500MHz 1H NMR(CDCl3)：δ0.93(m，1H)， 1.29(q，3H)，1.29(m，2H)，1.61(m，4H)，1.87(m，3H)，2.62(m，1H)， 2.80(m，1H)，3.26和3.48(m，1H)。

2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-乙基-丁烷和2-氨基-4-(4-氯苯基)-3-异丙基- 丁烷是也按照参考实施例34中描述的方法、在步骤A中用合适的酯 替代环戊基乙酸甲酯来制备。

参考实施例35

2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷

步骤A：2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄基酯

在室温下，将1，2，3-三唑(2.07克，30mmol)、溴乙酸苄基酯(6.9 克，30mmol)和二异丙基乙基胺(5，1毫升，30mmol)在40毫升CH2Cl2中的混合物搅拌过夜。然后用乙醚稀释混合物，直到没有进一步形成 沉淀为止。过滤并用乙醚洗涤固体。浓缩滤液，在硅胶上纯化残余物， 使用10％己烷/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物的异构体，2-(2-(1，2，3- 三唑基)乙酸苄基酯非晶形固体。进一步用含有等份乙醚和CH2Cl2的 溶剂混合物洗脱，得到标题化合物的非晶形固体。1H NMR(400MHz， CDCl3)：δ2.251(s，2H)，7.267-7.390(m，5H)，7.723(s，1H)，7.785(s， lH)。

步骤B：2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸：

在氢气氛围下、在室温和45psi下，将氢氧化钯(20％，在碳上， 800毫克)加入到2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酸苄基酯(步骤A，8.68克，39.9 mmol)的MeOH(150毫升)溶液中，在Parr振荡器上将该混合物氢 化过夜。通过CELITE硅藻土层过滤催化剂，并用MeOH洗涤。浓 缩滤液，得到固体，将其在真空中、在50℃下干燥36小时，形成标 题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.3(s，2H)，7，75(s，1H)， 8.016(s，1H)。

步骤C：N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺

将草酰氯(0.95毫升，11mmol)滴加加入到2-(1-1，2，3-三唑基))乙 酸(步骤B，1.27克，10mmol)于含0.05毫升DMF的10毫升CH2Cl2的悬浮液中。观察到猛烈的冒泡。将混合物在室温下搅拌4小时，并 冷却至-78℃。用3分钟慢慢地加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2克，13 mmol)和二异丙基乙基胺(6.0毫升，35mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶 液。然后将混合物升温至室温，并搅拌过夜。然后用乙醚稀释反应混 合物，直到没有额外沉淀出现为止。过滤并用乙醚洗涤固体。浓缩滤 液，并将残余物在硅胶上纯化，使用EtOAc作为溶剂洗脱，形成标 题化合物非晶形固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.252(s，3H)， 3.812(s，3H)，5.379(s，2H)，7.753 & 7.761(s’s，2H)。

步骤D：N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1-(1，2，3-三唑基))丙酰 胺

在-78℃，将六甲基二硅烷基氨化锂(1摩尔，在THF中，8.4毫 升，8.4mmol)滴加入到N-甲氧基-N-甲基-2-(1-(1，2，3-三唑基))乙酰胺 (步骤C，1.19克，7mmol)的THF(15毫升)溶液中。额外搅拌30 分钟后，滴加入4-氯苄基溴(1.65g，8mmol)的THF(5mL)溶液。 然后将混合物升温至室温，并搅拌5.5小时。将混合物在硅胶上纯化， 使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3.)：δ3.186(s，3H)，3.234-3.267(m，1H)，3.453-3.506(m，1H)， 3.582(s，3H)，6.145-6.188(m，1H)，7.048-7.279(m，4H)，7.726(s，1H)， 7.954(s，1H)。

步骤E：2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷

按照参考实施例10的步骤D-E和参考实施例12的步骤D中所 描述的方法，将步骤D的产物N-甲氧基-N-甲基-3-(4-氯苯基)-2-(1- (1，2，3-三唑基)丙酰胺转变为标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)： δ1.219-1.246(d’s 3H)，3.253-4.754(m，4H)，6.866-7.299(d’s，4H)， 7.313，7.618，7.63，&7.706(s’s，2H)。

步骤F：2-氨基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯基)丁烷

将氧化铂(14毫克)加入到2-叠氮基-3-(1-(1，2，3-三唑基))-4-(4-氯苯 基)丁烷(步骤E，138毫克，0.5mmol)的MeOH(4毫升)溶液中。 在室温下，将反应混合物在使用氢气充满的气球的氢气氛围中氢化3 小时。通过CELITE硅藻土层过滤催化剂，并用MeOH洗涤。浓缩 滤液，得到标题化合物油。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.085-1.174(d’s 3H)，3.220-3.361(m，2H)，3.517-3.563(m，1H)，4.379-4.431(m，1H)， 6.679-7.179(d’s，4H)，7.297，7.40，7.592 & 7.607(s’s，2H)。

参考实施例36

2-氨基-3-(1-(1，2，4-三唑基)-4-(4-氯苯基)丁烷

按照参考实施例35中描述的方法、在步骤A中用1，2，4-三唑替代 1，2，3-三唑来制备标题化合物。将叠氮化物用柱色谱在硅胶上分离，用 20％己烷/EtOAc洗脱。

参考实施例37

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α)

步骤A：2-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-(4-氯苯基)-3-(3-甲基苯基)丁烷

在100℃、在氮气中，将2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4- 氯苯基)丁烷(参考实施例28的中间体，0.50克，1.1mmol)、四甲基 锡(0.41克，2.3mmol)、三苯基膦(0.12克，0.46mmol)、氯化锂(0.38 克，9.1mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(0.12克，0.17mmol)于20毫升 无水DMF的混合物加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并在水 (100mL)和乙醚(100mL)之间分配。分离有机层，并用乙醚(100毫升) 提取水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干， 并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用10％EtOAc/己烷洗脱， 得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.2-6.8(m，8H)， 3.84(m，1H)，3.16(m，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.24(s，3H)，1.45(s， 9H)，0.86(d，3H)。LC-MS：m/e 396(M+Na)+(4.4min)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非 对映体α)

按照参考实施例10的步骤I所描述的方法来制备标题化合物。 LC-MS：m/e 274(M+H)+(2.5min)。

参考实施例38

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-三氟甲基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

按照参考实施例12中描述的方法、在步骤A中用3-三氟甲基苯 基乙酸替代氟苯基乙酸来制备标题化合物。LC-MS：m/e 328(M+H)+ (2.6min)。

参考实施例39

N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：5-氯-2-甲基吡啶

在110℃、在氮气中，将2，5-二氯吡啶(15克，0.10摩尔)、四甲 基锡(15毫升，0.11摩尔)和二氯双(三苯基膦)钯(2.0克，2.8mmol)于 200毫升无水DMF的混合物加热72小时。将反应混合物冷却至室温， 然后倾倒入氟化钾饱和溶液(200mL)中。将得到的混合物在水(500毫 升)和乙醚(500毫升)之间分配。分离有机层，并用乙醚(200毫升)提取 水层。将合并的提取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将 残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化，用2至10％乙醚/己烷洗脱， 得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.41(d，1H)，7.75(dd， 1H)，7.30(d，1H)，2.53(s，3H)。

步骤B：4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基-2(R)-丁醇

在0℃，向5-氯-2-甲基吡啶(步骤A，1.1克，8.7mmol)的无水乙 醚(15毫升)溶液加入苯基锂(1.8M，在环己烷/乙醚中，7.2毫升，13 mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。将得到的混合物冷却到0℃， 并加入(1R，2R)-1-苯基环氧丙烷(2.3克，17mmol)，使反应升至室温 过夜。将反应混合物在EtOAc(100ml)和水(100ml)之间分配。分离有 机层，并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无 水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅 胶上纯化，用10至40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.28(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.25-7.12(m， 5H)，7.05(d，1H)，4.03(m，1H)，3.29(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.12(m， 1H)，1.12(d，3H)。

步骤C：2(S)-叠氮基-4-(5-氯-2-吡啶基)-3(S)-苯基丁烷

向4-(5-氯-2-吡啶基)-3-苯基-2-丁醇(步骤B，0.24克，0.92mmol)、 三苯基膦(1.5克，1.4mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.30毫升，1.4 mmol)于5毫升无水THF的混合物加入偶氮二羧酸二乙酯(0.24毫升， 1.4mmol)。在室温下搅拌过夜后，将得到的混合物用硅胶(10g)浓缩， 将残余物加载到硅胶柱上。用5至15％EtOAc/己烷洗脱，得到标题 化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.35(d，1H)，7.52(dd，1H)， 7.25-7.05(m，5H)，6.95(d，1H)，3.81(m，1H)，3.48(m，1H)，3.15- 3.05(m，2H)，1.14(d，3H)。

步骤D：N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2(S)-苯基-1(S)-甲基丙基]胺盐酸盐

按照参考实施例10的步骤H-I中所描述的方法，除了使用氯化 氢/二烷溶液(4M)代替氯化氢/EtOAc溶液之外，将步骤C的产物 (0.20g，0.70mmol)转变为标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ8.75(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，3.78(m， 1H)，3.62(dd，1H)，3.48(m，1H)，3.43(dd，1H)，1.22(d，3H)。LC-MS： m/e 261(M+H)+(2.2min)。

参考实施例40

N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：3-溴苯基丙酮

在0℃，向N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10克，100mmol)的无水乙 醚(100毫升)溶液中加入3-溴苄基溴化镁(0.25M，在乙醚中，200 毫升，50mmol)。使反应升温至室温过夜，通过加入饱和氯化铵(100mL) 淬灭反应。分离有机层，并用己烷(100毫升)提取水层。将合并的提 取物用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.45-7.40(m，2H)，7.26(t，1H)，7.19(d， 1H)，2.20(s，3H)。

步骤B：3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮

将5-氯-2-甲基吡啶(参考实施例18，步骤A，6.4克，50mmol)和 N-溴代琥珀酰亚胺(12.5克，70mmol)于100毫升四氯化碳的悬浮液 加热至平缓回流(浴温90℃)，并用30分钟分为几部分加入2，2’-偶氮 二异丁腈(0.74克)。在此温度下搅拌约5小时后，将反应混合物浓缩。 将得到的浆液用EtOAc(100mL)稀释，并用水(100mL)、饱和碳酸氢 钠水溶液/饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤。将有机溶液用无水硫酸 钠干燥，过滤并浓缩至干，用快速柱色谱在硅胶上纯化，用2至15％ 乙醚于CH2Cl2/己烷(1∶1)洗脱，得到2-溴甲基-5-氯吡啶(6.0g，60％)， 将其立即用于接着发生的反应中。由此，在-78℃，向2-溴甲基-5-氯 吡啶(6.0克，29mmol)和3-溴苯基丙酮(步骤A，6.0克，28mmol)和 碘化四丁铵(20毫克)于30毫升CH2Cl2的大力搅拌溶液中加入氢氧化 铯一水合物(10克，60mmol)，并使反应慢慢地升温至室温过夜。将 反应混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层， 并用EtOAc(2×100毫升)提取水层。将合并的有机提取物用无水硫酸 钠干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化， 用5至40％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.44(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.24(t， 1H)，7.22(d，1H)，7.15(d，1H)，4.42(dd，1H)，3.54(dd，1H)，3.07(dd， 1H)，2.12(s，3H)。LC-MS：m/e 338(M+H)+(3.0min)。

步骤C：3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁醇

在-78℃，向3-(3-溴苯基)-4-(5-氯-2-吡啶基)-2-丁酮(步骤B，6.7 克，20mmol)的无水THF(50毫升)溶液中加入三(仲丁基)硼氢化锂 (1.0M，在THF中，30毫升，30mmol)，并使反应升温至室温过夜。 将反应冷却至0℃，并小心地加入2M盐酸(50mL)，将得到的混合 物在己烷(200mL)和水(200mL)之间分配。分离水层，并用2M盐酸(2× 100毫升)提取有机层。将合并的含水提取物用5N氢氧化钠水溶液(pH 值＞12)中和，并用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的提取物用无水硫 酸钠干燥，过滤并浓缩至干，得到标题化合物。

步骤D：N-[2-(3-溴苯基)-3-(5-氯-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐

按照参考实施例39的步骤C-D中所描述的方法，将步骤C的产 物(5.9g，17mmol)转变为标题化合物。LC-MS：m/e 338(M+H)+(2.3 min)。

参考实施例41

N-[3-(5-氯-2-吡啶基)-2-(3-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

按照参考实施例28所描述的方法、在步骤A中用2-(N-叔丁氧羰 基)氨基-3-溴苯基-4-(5-氯-2-吡啶基)丁烷(参考实施例40步骤D的中 间体)替代2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-溴苯基-4-(4-氯苯基)丁烷来制备标 题化合物。LC-MS：m/e 295(M+H)+(2.0min)。

参考实施例42

N-[2-(5-溴-2-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：5-溴-3-吡啶基丙酮

在100℃、在氮气中，将3，5-二溴吡啶(50克，0.21摩尔)、醋酸 异丙烯基酯(26毫升，0.23mmol)、三(二苄叉基丙酮)二钯(1.0克，1.1 mmol)和2-(二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯(1.6克，4.2mmol) 于400毫升甲苯的混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温，然 后浓缩至大约100mL。将得到的混合物加载到硅胶柱上，用0至60％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ 8.54(br s，1H)，8.33(br s，1H)，7.88(br s，1H)，3.90(s，2H)，2.25(s， 3H)。

步骤B：3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)-2-丁醇

按照参考实施例40的步骤B-C中所描述的方法、用4-氯苄基氯 替代2-溴甲基-5-氯吡啶和用5-溴-3-吡啶基丙酮替代3-溴苯基丙酮(步 骤A)来制备标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.43(d，1H)， 8.24(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.17(d，2H)，7.07(d，2H)，4.04(m，1H)， 3.16(dd，1H)，3.0-2.9(m，2H)，1.04(d，3H)。

步骤C：N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

按照参考实施例11的步骤B所描述的方法来制备标题化合物。 LC-MS：m/e 339(M+H)+(2.5min)。

参考实施例43

N-[2-(5-溴-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

标题化合物是按照参考实施例42中描述的方法、在步骤B中用 4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 323(M+H)+(2.3 min)。

参考实施例44

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

步骤A：5-氰基-3-吡啶基丙酮

标题化合物是按照参考实施例42中描述的方法、在步骤A中用 5-溴化烟氰(5-溴-3-氰基吡啶)代替3，5-二溴吡啶来制备的。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ8.89(d，1H)，8.60(d，1H)，8.02(t，1H)，3.98(s， 2H)，2.24(s，3H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氰基-2-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸 盐(非对映体α/β5∶1)

标题化合物是按照参考实施例19中描述的方法、用5-氰基-3-吡 啶基丙酮代替3-吡啶基丙酮(步骤A)来制备的。LC-MS：m/e 286(M+ H)+(1.9min)。

参考实施例45

N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用 4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 270(M+H)+(2.2 min)。

参考实施例46

N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-3-(3，4-二氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非 对映体α)

标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用 3，4-二氟苄基氯代替4-氟苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 288(M+H)+ (2.3min)。

参考实施例47

N-[3-(3-氯苯基)-2-(5-氰基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

标题化合物是按照参考实施例44中描述的方法、在步骤B中用 3-氯苄基氯代替4-氟苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 286(M+H)+(2.4 min)。

参考实施例48

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：5-氯-3-吡啶基丙酮

标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中 用3，5-二氯吡啶替代3，5-二溴吡啶和用2-(二叔丁基膦基)联苯替代2- (二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500MHz， CD3OD)：δ8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，7.73(dd，1H)，3.90(s，2H)， 2.25(s，3H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、在步骤B中用 5-氯-3-吡啶基丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC- MS：m/e 295(M+H)+(1.9min)。

参考实施例49

N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用 4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 279(M+H)+(2.3 min)。

参考实施例50

2-氨基-3-(5-氯-3-吡啶基)-5-methylhane盐酸盐(非对映体α/β6∶1)

标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用 1-碘代-2-甲基丙烷代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 227(M+ H)+(2.2min)。

参考实施例51

N-[2-(5-氯-3-吡啶基)-3-环丁基-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α/β6∶1)

标题化合物是按照参考实施例48中描述的方法、在步骤B中用(溴 甲基)环丁烷代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 239(M+H)+(2.3 min)。

参考实施例52

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)

步骤A：3-氰基苯基丙酮

标题化合物是按照参考实施例28中所描述的方法、在步骤A中 用3-溴代苄腈替代3，5-二溴吡啶和用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲 基氨基)联苯替代2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.6(m，1H)，7.56(br s，1H)，7.50- 7.48(m，2H)，3.88(s，2H)，2.21(s，3H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非 对映体α)

按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤B中用3-氰基苯基 丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MS：m/e 285(M+ H)+(2.2min)。

参考实施例53

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氟-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：5-氟-3-吡啶基丙酮

标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中 用3-氟-5-三氟甲磺酰基氧基吡啶(由3-氟-5-羟基吡啶和三氟甲磺酸酐 制备)替代3，5-二溴吡啶和用2-(二环己基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联 苯替代2-(二苯基膦基)-2’(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.34(d，1H)，8.22(br s，1H)，7.50(ddd， 1H)，3.93(s，2H)，2.25(s，3H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、在步骤B中用 5-氟-3-吡啶基丙酮替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC- MS：m/e 279(M+H)+(2.4min)。

参考实施例54

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-甲基-3-吡啶基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对 映体α)

按照参考实施例28中所描述的方法、在步骤A中用2-(N-叔丁氧 羰基)氨基-3-(5-溴-3-吡啶基)-4-(4-氯苯基)丁烷(参考实施例42、步骤 B的中间体)替代2-(N-叔丁氧羰基)氨基-3-(3-溴苯基)-4-(4-氯苯基)丁 烷来制备标题化合物。LC-MS：m/e 275(M+H)+(1.3min)。

参考实施例55

N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

步骤A：3-溴-5-氟苯基丙酮

标题化合物是按照参考实施例42中所描述的方法、在步骤A中 用1，3-二溴-5-氟苯替代3，5-二溴吡啶和用1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁 替代2-(二苯基膦基)-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯来制备的。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ7.23(d，1H)，7.22(s，1H)，6.96(d，1H)，3.81(s， 2H)，2.20(s，3H)。

步骤B：N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐 (非对映体α)

按照参考实施例42的步骤B-C中所描述的方法、用3-溴-5-氟苯 基丙酮(步骤A)替代5-溴-3-吡啶基丙酮来制备标题化合物。LC-MS： m/e 356(M+H)+(2.9min)。

参考实施例56

N-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映 体α)

标题化合物是按照参考实施例55中描述的方法、在步骤B中用 4-氟苄基氯代替4-氯苄基氯来制备的。LC-MS：m/e 340(M+H)+(2.8 min)。

参考实施例57

2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯

在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将在DMF(20毫升)中的1.1g LiOH·H2O(26.25mmol)加入到4埃分子筛的搅拌悬浮液中。在室温 下搅拌30分钟后，滴加入2.8mL(25mmol)二氢吲哚。一小时后，在 室温下滴加入2.9mL(26.25mmol)溴乙酸乙酯。1.5小时后，过滤固体 物料，并将残余物用大量的EtOAc洗涤。将有机物用水洗涤3次， 并将有机材料用MgSO4干燥。将溶剂在减压下蒸发。然后将粗品溶 于75mL无水THF中，在氮气氛围下，将其加入到烘干的圆底(烧 瓶)中，冷却至-78℃，然后用26.25mL 1M NaHMDS溶液处理。在 -78℃搅拌溶液30分钟，而后用5.4g(26.25m mol)对氯苄基溴(在25mL 无水THF中的溶液)淬灭烯醇化物。将反应升温至室温过夜。第二天 将反应用水淬灭。将水层用3份大量的EtOAc提取。用无水MgSO4干燥合并的有机物。减压除去溶剂，并将残余物用快速色谱法纯化， 得到标题化合物黄色油。LC/MS m/e＝331(M+1)。TLC Rf＝0.22(20∶1己 烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.11(t，J＝3.55Hz，3H)， 2.96(m，2H)，3.06(m，1H)，3.25(m，1H)，3.60(t，2H)，4.07(m，2H)， 4.36(t，J＝3.75Hz，1H)。

步骤B：N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚-N-基丙酰胺

在0℃，在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将11.75毫升 (CH3)2AlCl在CH2Cl2中的1M溶液通过加料漏斗加入到1.15克(11.75 mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐的搅拌悬浮液中。升温至室温后，通 过加料漏斗加入970mg(2.94mmol)3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙酸 乙酯的(10mL)溶液。在室温下搅拌5小时后，加入35mL pH＝8 的磷酸盐缓冲液，并将得到的溶液大力搅拌30分钟。分离各相，将 水层用氯仿提取2次。将合并的有机物用水洗涤，然后用MgSO4干 燥。收集965mg(95％)的棕色油。将粗品继续进行下一步。TLC Rf＝0.12(10∶1己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.83(m， 1H)，2.97(m，2H)，3.13(s，3H)，3.34(m，1H)，3.45(s，3H)，3.61(m， 2H)，4.87(b，1H)，6.54(d，1H)，6.66(t，J＝7.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.1 Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)。

步骤C：4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮

在一烘干的烧瓶中，在氮气氛围下，将2.8毫升CH3MgBr在THF 中的1M溶液滴加到搅拌下N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-二氢吲哚基丙 酰胺的无水THF(25毫升)溶液中。将溶液搅拌4小时，同时升温 至室温。然后加入大约20mL水。用50mL乙醚提取溶液三次。用 MgSO4干燥合并的提取物。减压除去溶剂，得到棕色油，其不用进一 步纯化就可继续下一步。LC/MS m/e＝301(M+1)。TLC Rf＝0.5(4∶1己 烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，2.81(dd， J＝14.6，6.6Hz，1H)，2.97(t，J＝8.5Hz，2H)，3.26(m，2H)，3.5(m， 1H)，4.21(dd，J＝6.6，6.6Hz)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，6.66(dd，J＝7， 7Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz)，7.22(d，J＝8.3Hz)。

步骤D：4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮甲肟(methoxime)

将472毫克(1.573mmol)步骤C的产物和263毫克(3.147mmol) 甲氧基胺盐酸盐的无水乙醇溶液用255μL(3.147mmol)吡啶处理。在 室温下搅拌溶液2小时。将溶剂减压除去，并将残余物在水和乙醚之 间分配。用乙醚再次提取水。然后将提取物合并，用MgSO4干燥， 过滤并浓缩，得到粗品。将得到的E和Z异构体继续进行下一步。 LC/MS m/e＝330(M+1)。TLC Rf＝.77and.65(4∶1己烷∶EtOAc)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.78(2s，1H)，2.88(dd，J＝6.2，13.8Hz， 1H)，2.95(m，2H)，3.30(m，2H)，3.45(m，1H)，3.75和3.89(2s，3H)， 4.21(dd，J＝6.9，7.8Hz，1H)，6.28和6.47(2d，J＝8.1，1H)，6.61(m， 1H)，7.02(m，2H)，7.22(m，4H)。

步骤E：2-氨基-3-二氢吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

在室温下，在配备有水冷凝器的烘干烧瓶中，在氮气氛围下，将 301毫克(0.914mmol)4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚基丁-2-酮甲肟的无水 THF(1.5毫升)溶液用3.7毫升(3.7mmol)的1M BH3·THF处理。 然后将溶液加热至75℃，保持2天。然后将溶液冷却到0℃，用冰屑 处理，直到鼓泡平息为止。然后加入500μl的20％KOH，并将溶液 在45℃加热2小时。然后将溶液冷却到室温，用乙醚提取三次。将 合并的提取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品胺，其不用进 一步纯化就可以在下一个实验中使用。LC/MS m/e＝302(M+1)。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.13，1.14(2d，J＝6.5Hz，1H)，1.55-1.60(m， 2H)，2.80-3.10(m，4H)，3.30-3.60(m，2H)，6.348和6.38(2d，J＝7.9 Hz，1H)，6.50-6.78(m，2H)，6.95-7.24(m，5H)。

参考实施例58

2-氨基-3-吲哚-N-基-4(4-氯)苯基丁烷

以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，除了在步骤A中 用氢化钠代替氢氧化锂一水合物/分子筛组合作为碱、和用吲哚代替二 氢吲哚之外。LC/MS：C18H19ClN2的计算值：299，观测值：m/e 300(M +H)+(2.4min)。

参考实施例59

2-氨基-3-(N-甲基，N-苯基)氨基-4(4-氯)苯基丁烷

以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，在步骤A中用N- 甲基苯胺替代二氢吲哚。LC/MS：C17H21ClN2的计算值：289，观测 值：m/e 290(M+H)+(2.4min)。

参考实施例60

2-氨基-3-(7-氮杂吲哚-N-基)-4(4-氯)苯基丁烷

以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，在步骤A中用7- 氮杂吲哚替代吲哚。LC/MS：C17H18ClN3的计算值：300，观测值：m/e 301(M+H)+(2.7min)。

参考实施例61

2-氨基-3-(苯并异唑-3-基)-4(4-氯)苯基丁烷

以类似于参考实施例57的方式制备该化合物，除了在步骤B中 从(苯并异唑-3-基)乙酸乙酯开始之外。LC/MS：C17H17ClN2O的计 算值：300，观测值：m/e 301(M+H)+(2.2min)。

参考实施例62

4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺(4个异构体的混合物)

步骤A：1-苯基丙酮

在0℃，向N-甲基-N-甲氧基乙酰胺(9.9毫升，97mmol)的乙醚(300 毫升)溶液中加入苄基氯化镁(97毫升，在乙醚中的1M溶液)。将浑浊 的白色反应混合物升温至室温，保持2小时，然后通过小心加入1N 盐酸(100mL)进行淬灭。将有机相分离，用盐水洗涤，用MgSO4干燥， 并浓缩。将粗品用柱色谱在硅胶上纯化，用0-10％EtOAc/己烷洗脱， 得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.36(t，J＝7.1Hz， 2H)，7.30(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(d，J＝7.3Hz，2H)，3.72(s，2H)， 2.18(s，3H)。LC-MS：m/e 135(M+H)+(1.95min)。

步骤B：4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮

在没有溶剂的烧瓶中，将1-苯基丙酮(200毫克，1.49mmol)与粉 末氢氧化钾(167毫克，2.98mmol)和四正丁基溴化铵(1mol％，5毫克) 混合。加入1-(氯甲基)-4-甲基苯(198μl，1.49mmol)之前，将混合物 在室温下搅拌90分钟。然后在用水和CH2Cl2稀释之前，将反应混合 物搅拌过夜。分离水层，用2N盐酸中和至pH值7，并再次提取到CH2Cl2中。用MgSO4干燥合并的有机液并浓缩。将粗品用柱色谱在硅胶上 纯化，用0-10％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500 MHz，CDCl3)：δ7.35(t，J＝7.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)， 7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05(d，7.8Hz，2H)，6.98(d，J＝7.8Hz， 2H)，3.94(t，J＝7.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，7.5Hz，1H)，2.91(dd， J＝14，7.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H)。LC-MS：m/e 239(M +H)+(3.61min)。

步骤C：4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-胺

向4-(4-甲基苯基)-3-苯基丁-2-酮(308毫克，1.29mmol)于7M 氨/MeOH(5毫升)和乙酸(3毫升)的溶液中加入氰基硼氢化钠(130毫 克，2.06mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。通过将其倾倒入2M碳 酸钠溶液中来淬灭反应，并提取到EtOAc中。将水层用盐处理并再 提取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物 的4个异构体的混合物，其不用进一步纯化就可以使用。LC-MS：m/e 240(M+H)+(2.22min)。

参考实施例63

4-(4-甲氧基苯基)-3-苯基丁-2-胺

使用实施例62的步骤A-C中所描述的方法、在步骤B中使用1-(氯 甲基)-4-甲氧基苯作为烷基化剂来制备。LC-MS：m/e 256(M+H)+(1.90 和2.03min)。

参考实施例64

3-[2-氨基-1-(4-氟苄基)丙基]苄腈

使用实施例10中描述的方法、在步骤B中使用3-(2-氧代丙基)苄 腈和1-(氯甲基)-4-氟苯作为反应物来制备。LC-MS：m/e 269(M+H)+ (2.87min)。

参考实施例65

N-[2-苯基-3-(4-氟苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体α)

按照参考实施例26中描述的方法、用4-氟苄基溴替代异丁基碘， 得到标题化合物。LC-MS，Rt＝2.2min，m/e＝244。

参考实施例66

2-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊胺

步骤A：(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯

在-78℃浴中，将0.53克(3.3mmol)(S)-2-羟基异己酸乙酯于8毫 升干燥CH2Cl2的溶液冷却，并加入0.73毫升(4.34mmol)的三氟甲磺 酸酐和0.6毫升(5.36mmol)的2，6-二甲基吡啶。15分钟后，加入2 mL(11.5m mol)的二异丙基乙基胺，搅拌10分钟。向此溶液中加入0.36 毫升(3.21mmol)的2，3-二氢吲哚(2，3-dihydroindoline)，并搅拌过夜， 使它慢慢地升温至室温。将反应用饱和NaHCO3溶液淬灭，用乙醚提 取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物用快速 柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷梯度洗脱，分离出标题化合物。 1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ0.99(d，3H)，1.03(d，3H)，1.22(t， 3H)，1.81(m，3H)，3.04(m，2H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，4.14(q， 2H)，4.24(t，1H)，6.4-7.1(m，4H)。

步骤B：3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮

向0.54克(2.07mmol)(2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-4-甲基戊酸乙酯 的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入1.98克(10mmol)的N，O-二甲基羟 胺盐酸盐和1.4毫升三乙胺。将混合物在冰浴中冷却，并加入10mL(10 mmol)1M氯化二乙基铝/甲苯。搅拌反应过夜，同时升温至室温，然 后倾倒入1.2N HCl中小心地淬灭反应。将溶液用CH2Cl2提取。将有 机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到酰胺，其不用纯化就可以使用。 将该酰胺溶于5mL THF中，并加入2.5mL(3.5mmol)的1.4M甲基 溴化镁。1小时后，将溶液用1.2N HCl淬灭，并用EtOAc提取。用 盐水洗涤EtOAc层，干燥并浓缩。将残余物进行色谱分离，使用5-10％ EtOAc/己烷的梯度，分离出标题化合物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)： δ0.96(d，3H)，0.99(d，3H)，1.7(m，3H)，2.17(s，3H)，3.06(m，2H)， 3.04(q，1H)，3.52(m，1H)，4.11(m，1H)，6.4-7.1(m，4H)。

步骤C：2-(2，3-二氢-1-H-吲哚-1-基)-1，4-二甲基戊基胺

向0.185克(0.8mmol)3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-5-甲基己-2-酮的 乙醇(2毫升)溶液中加入0.135克O-甲基羟胺盐酸盐和0.13毫升(1.6 mmol)的吡啶。搅拌2小时后，浓缩溶液，并将残余物在水和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到0.2克O-甲基肟 的异构体混合物。将混合物溶于2mL THF中，并加入1.5mL 1M BH3/THF。停止气体逸出后，将反应物在50℃浴中加热。2小时后， 再加入1.5mL 1M BH3/THF，并继续加热过夜。将反应混合物冷却， 并用MeOH淬灭，浓缩。将残余物溶于6mL CH2Cl2中，并加入2mL 1N NaOH。搅拌15分钟后，分离各层，并用CH2Cl2提取水层。将合 并的有机层用水、盐水洗涤，干燥并浓缩，分离出标题化合物的非对 映体混合物，其不用纯化就可以使用。LC-MS，Rt＝2.24min，m/e ＝233。

下列胺是通过参考实施例66的方法合成的。

参考实施例67

3-环丁基-2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-甲基丙基胺

LC-MS，Rt＝2.8min，m/e＝259。

参考实施例68

2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1，4-二甲基戊基胺

LC-MS，Rt＝2.74min，m/e＝248。

参考实施例69

2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙基胺

步骤A：2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺

在室温，将1.77克(10mmol)的2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸、 1.07克(11毫摩尔)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐、5.8克(11mmol)的PyBOP 和3.4毫升(24.2mmol)的二异丙基乙基胺在50毫升CH2Cl2中的混合 物搅拌过夜。将混合物在EtOAc和水之间分配。将合并的有机层用 盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。去除溶剂，得到粗产品，将其在 硅胶上纯化，使用60％EtOAC/己烷作为溶剂，得到2.01g所需要的 酰胺固体。1H NMR：(CDCl3)：δ3.26(s，3H)，3.84(s，3H)，5.63(s， 2H)，7.35-8.2(m，4H)。

步骤B：2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲 基-丙酰胺

在-78℃，向2.0克(9mmol)的2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-N-甲氧 基-N-甲基乙酰胺在15毫升无水THF中的溶液中滴加入10毫升(10 mmol)的1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂。搅拌25分钟后，加入2.06 克(10mmol)4-氯苄基溴的无水THF(2mL)溶液。将得到的反应混 合物升温至室温，并搅拌6小时。淬灭反应，用75mL EtOAc稀释， 并每次用10mL盐水洗液3次。干燥有机相、去除溶剂后，得到粗产 品，将其在硅胶上纯化，使用40％EtOAc/己烷作为溶剂，得到所需 要的产物固体。1H NMR：(CDCl3)：δ3.2(s，3H)，3.34(s，3H)，3.52(m， 1H)，3.7(m，1H)，6.32(t，1H)，6.9-8.2(m，8H)。

步骤C：2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-丁-2-酮

在0℃，向1.73克(5mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯 基)-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺的无水THF(10毫升)溶液中加入4毫 升(10mmol)的2.5M甲基溴化镁/乙醚。将反应混合物搅拌4小时，同 时温热至室温。通过加入10mL 1N HCl将反应淬灭，将得到的混合 物在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。去除溶剂，得到粗品酮，将其在硅胶上纯化，使用40％EtOAc/ 己烷作为溶剂，形成所需要的酮。

步骤D：2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯基)-1-甲基丙胺

在0℃，向1.18克(4mmol)2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-3-(4-氯苯 基)-丁-2-酮在8.5毫升(60mmol)7N氨/MeOH的溶液中加入4毫升(964 mmol)冰醋酸，而后加入410毫克(6.5mmol)氰基硼氢化钠。将反应混 合物升温至室温，并搅拌过夜。将反应物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。用MgSO4干燥有机相。在真空中除去溶剂，在硅胶 上纯化残余物，使用5％的2N氨甲醇溶液和95％的CH2Cl2的混合物， 得到所需要的胺的非对映体混合物。LC-MS，Rt＝2.0min，m/e＝301。

参考实施例70

3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-3-基)-1-甲基丙基胺

通过参考实施例69中所描述的方法、在步骤A中用噻吩-3-乙酸 替代2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)乙酸来制备标题胺。LC-MS，Rt＝2.19 min，m/e＝266。

参考实施例71

3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙基胺

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-丁-2-酮

按照参考实施例10的步骤A-D中所描述的方法、由2-噻吩乙酸 得到标题化合物。

步骤B：3-(4-氯苯基)-2-(噻吩-2-基)-1-甲基丙基胺

该胺是通过参考实施例69的步骤D的方法合成的。LC-MS，Rt ＝2.18min，m/e＝266。

参考实施例72

3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙胺

该标题化合物是按照参考实施例69所描述的方法制备的。LC- MS：Rt＝2.5min，m/e＝313。

参考实施例73

3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-(1H-吲唑-1-基)-丁-2-酮

按照参考实施例10的步骤A-D中的方法、由吲唑-1-基-乙酸得到 标题化合物。

步骤B：3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1H-吲唑-1-基)丙胺

该标题胺是按照参考实施例69的步骤D的方法制备的。LC-MS： Rt＝2.24min，m/e＝300。

参考实施例74

3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺

步骤A：4-氯-1-甲基吲哚

在一个100毫升烧瓶中，用干燥己烷将0.3g(7.5mmol)氢化钠洗 涤两次。将固体悬浮在15mL干燥THF中，并滴加入1g(6.6mmol)4- 氯吲哚。15分钟后，加入0.5毫升(7.9mmol)碘甲烷，并将溶液搅拌 过夜。将反应用1.2N HCl淬灭，并在乙醚和水之间分配。将有机层 用盐水洗涤，干燥并浓缩，保持浴温低于30℃。将残余物在快速柱上 纯化，使用5-10％EtOAc/己烷的梯度，分离出所需要的产物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ3.84(s，3H)，6.63(d，1H)，7-7.3(m， 4H)。

步骤B：1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮

向0.852克(5.14mmol)4-氯-1-甲基吲哚于15毫升干燥甲苯的溶液 中加入0.85毫升(7.73mmol)醋酸异丙烯基酯和2.3毫升(8mmol)三丁 基锡甲醇盐。将溶液加热到100℃。15分钟后，加入0.24克(0.61mmol)2- 二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯和0.14克(0.153mmol)三(二 苄叉基丙酮)二钯，并继续加热。2小时之后，冷却溶液，通过CELITE 硅藻土的垫过滤，并将滤液浓缩至大约5mL。将溶液在硅胶柱上纯 化，使用5-20％EtOAc/己烷的梯度，得到标题化合物。1H NMR：(500 MHz，CDCl3)：δ2.14(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97(s，2H)，6.51(d， 1H)，7-7.3(m，4H)。

步骤C：4-(4-氯苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮

向135毫克(3.38mmol)氢化钠于8毫升干燥THF的悬浮液中加 入605毫克(3.23mmol)1-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙酮于2毫升THF的 溶液。将混合物搅拌45分钟，在此期间，氢化钠溶解，并且得到橙 黄色溶液。在冰浴中冷却反应，并加入在1毫升THF中的660mg(3.24 mmol)4-氯苄基溴。除去低温浴，将溶液搅拌1.5小时。用1.2N HCl淬灭反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥并浓缩。将 残余物进行色谱分离，使用10-20％EtOAc/己烷的梯度，分离出所需 要的产物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ2.03(s，3H)，3.07(m，1H)， 3.58(m，1H)，3.84(s，3H)，4.23(t，1H)，6.52(d，1H)，6.9-7.3(m， 8H)。

步骤D：3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)丙胺

该标题化合物是按照参考实施例69的步骤D的方法、由4-(4-氯 苯基)-3-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-丁-2-酮制备的。LC-MS，Rt＝2.4min， m/e＝313。

参考实施例75

3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙胺

步骤A：4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)-丁-2-酮

该化合物是用参考实施例42的步骤A-D的方法、由3-碘哒嗪合 成的。

步骤B：N-2，4-二甲氧基苄基-N(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基) 丙基)胺

将300毫克(1.15mmol)4-(4-氯苯基)-3-(哒嗪-3-基)-丁-2-酮于4毫 升二氯乙烷的溶液用234毫克(1.15mmol)2，4-二甲氧基苄基胺盐酸 盐、0.16毫升(1.15mmol)三乙胺和488毫克(2.3mmol)三乙酰氧基硼 氢化钠处理。搅拌反应过夜后，将其在水和CH2Cl2之间分配。将有 机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，在使用3％MeOH-CH2Cl2的快速柱 上纯化残余物，分离出所需要的胺。

步骤C：3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3-基)丙胺

将300毫克N-2，4-二甲氧基苄基-N(3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(哒嗪-3- 基)丙基)胺于5mL三氟乙酸的溶液在70℃浴中加热过夜，而后在 100℃浴中加热6小时。冷却反应，浓缩并用EtOAc稀释残余物。用 1N NaOH淬灭(至pH值10)此溶液，分离各层。用盐水洗涤有机层， 干燥并浓缩。使用含有1％NH4OH的10％MeOH/CH2Cl2，将残余 物在制备TLC上纯化，分离出标题化合物(非对映体的混合物)，也回 收了原料。LC-MS，Rt＝1.63min，m/e＝262。

参考实施例76

3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺

步骤A：4-(4-氯苯基)-3-(嘧啶-5-基)-丁-2-酮

该标题化合物是按照参考实施例75的步骤A-C的方法，除了在 步骤B中使用2-(二叔丁基膦基)联苯代替二环己基膦基-2’-(N，N-二甲 基氨基)联苯之外，由5-溴嘧啶得到的。

步骤B：3-(4-氯苯基)-1-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙胺

用参考实施例10的步骤E-I所描述的方法来制备标题化合物。 LC-MS，Rt＝1.57min，m/e＝262。

参考实施例77

2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基胺

步骤A：1-(3-氰基苯基)丙酮

用参考实施例42的步骤A的方法、由3-溴代苄腈和醋酸异丙烯 基酯制备标题化合物。

步骤B：3-(3-氰基苯基)-4-环丁基-丁-2-酮

向1.45克(9.07mmol)1-(3-氰基苯基)丙酮于18毫升乙腈的溶液中 加入1.1毫升(9.5mmol)环丁基溴和5.91克(18.1mmol)碳酸铯。在60℃ 浴中加热溶液过夜后，将其冷却并过滤。将滤液在水和EtOAc之间 分配，并用EtOAc提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥并浓 缩。将残余物用快速柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷的梯度洗 脱，分离出标题化合物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ1.5-2.2(m， 9H)，2.13(s，3H)，3.64(m，1H)，7.4-7.7(m，4H)。

步骤C：2-(3-氰基苯基)-3-环丁基-1-甲基丙基胺

该胺是按照参考实施例10的步骤E-I的方法制备的。LC-MS，Rt ＝2.48min，m/e＝229。

参考实施例78-80的化合物是用参考实施例77中所描述的方法得到 的。

参考实施例78

2-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-甲基丙基胺

LC-MS，Rt＝1.8min，m/e＝215。

参考实施例79

2-(3-氰基苯基)-3-环戊基-1-甲基丙基胺

LC-MS，Rt＝2.7min，m/e＝243。

参考实施例80

2-(3-氰基苯基)-3-环己基-1-甲基丙基胺

LC-MS，Rt＝2.8min，m/e＝257。

参考实施例81

2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙基胺

步骤A：3-(3-氰基苯基)-4-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-丁-2-酮

标题化合物是用实施例77的步骤A-B的方法合成的。

步骤B：2-(3-氰基苯基)-3-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基)-1-甲基丙基 胺

标题胺是用参考实施例10的步骤E-G的方法得到的，除了在步 骤G中不加入二碳酸二叔丁基酯之外。LC-MS，Rt＝2.72min，m/e ＝258(M-99)。(0.70min)。

参考实施例82

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-甲硫基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸盐(非对映体 α)

标题化合物是按照如实施例42中所描述的相同方法、在步骤A 中用3-溴苯甲硫醚代替3，5-二溴吡啶来制备的。LC-MS：m/e 306(M+ H)+(2.68min)。

参考实施例83

N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]胺

步骤A：4-(4-氯苯基)-3-(2-氯苯基)-丁-2-酮

标题化合物是按照如参考实施例17步骤A中描述的相同方法、 用2-氯苯基丙酮代替苯基丙酮制备的。1H NMR：(500MHz，CDCl3)： δ2.07(s，3H)，2.91(dd，J＝14，6.9Hz，1H)，3.41(dd，J＝14，6.9Hz， 1H)，4.54(t，J＝7.2Hz，2H)，7.06-7.10(m，2H)，7.20-7.31(m，5H)， 7.42-7.44(m，1H)。

步骤B：N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯苯基)-1-甲基丙基]胺

按照如参考实施例57的步骤D-E中所述的相同方法、用4-(4-氯 苯基)-3-(2-氯苯基)-丁-2-酮替代4-(4-氯苯基)-3-二氢吲哚-N-基丁-2-酮 (由步骤A)来制备标题化合物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ1.05， 1.24(d，J＝6.4，6.2Hz，3H)，1.42(br s，2H)，2.8-3.0(m，1H)，3.15- 3.35(m，2H)，3.4-3.6(m，1H)，6.96-6.98(m，2H)，7.05-7.40(m，6H)。

参考实施例84

N-[3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]胺

步骤A：(N-乙氧甲酰基甲基)-6-氯吲哚

在500毫升圆底烧瓶中，将6-氯吲哚(5.0g，33mmol)溶于无水N，N- 二甲基甲酰胺(165mL)。分批加入氢化钠(1.71g或60％油状分散体， 43mmol)，并在室温下将得到的混合物搅拌1小时。随后，滴加入溴 乙酸乙酯，并在30℃下搅拌混合物过夜。加入水(200毫升)和乙酸乙 酯(165毫升)，并分离各相。将水相用乙酸乙酯(2×165毫升)再提取。 将有机层合并，并用水(3×165毫升)、盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。 通过硅胶色谱(2×Biotage 40M柱)纯化粗品，用己烷和乙酸乙酯的混 合物洗脱。由此形成标题化合物。TLC：Rf＝0.25(10∶1己烷∶乙酸乙 酯)；LC-MS，Rt＝3.55min，m/e＝238(M+1)。1H NMR：(500MHz， CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，4.86(s， 2H)，6.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.15(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21-7.22(m， 2H)，7.65(m，1H)。

步骤B：3-(4-氯苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)丙酸乙酯

按照如参考实施例10的步骤A所述的相同方法、用六甲基二硅 烷基氨化锂(1M，在THF中)替代六甲基二硅烷基氨化钠、和用(N-乙 氧甲酰基甲基)-6-氯吲哚(得自于步骤A)替代苯乙酸甲酯，以36％的 分离产率制备标题化合物。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ1.22(t， J＝7.1Hz，3H)，3.40(m，1H)，3.48(m，1H)，4.23(q，J＝7.2Hz，2H)， 5.15(m，1H)，6.6(d，J＝3.2Hz，1H)，7.0(m，2H)，7.15-7.35(m，5H)， 7.59(m，1H)。

步骤C：2-氨基-3-(6-氯代吲哚-N-基)-4-(4-氯)苯基丁烷

按照如参考实施例57的步骤B-E中所述的相同方法、用3-(4-氯 苯基)-2-(6-氯代吲哚-N-基)丙酸乙酯(得自于步骤B)替代3-(4-氯苯基)- 2-二氢吲哚-N-基丙酸乙酯来制备标题化合物。LC-MS，Rt＝2.96min， m/e＝334(M+1)。

参考实施例85

N-[3-(4-氯苯基)-2-(5-氯代吲哚-N-基)-1-甲基丙基]胺

标题化合物是按照如实施例84中所描述的相同方法、在步骤A 中用5-氯吲哚代替6-氯吲哚来制备的。LC-MS，Rt＝3.02min，m/e ＝334(M+1)。

参考实施例86

N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺

步骤A：3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酸

标题化合物是按照如参考实施例26步骤A中描述的相同方法、 用(2-氯)苯氧基乙酸代替苯乙酸和用4-氯苄基溴替代异丁基碘制备 的。1H NMR：(500MHz，CDCl3)：δ3.36(d，J＝2.8Hz，2H)，4.89(dd， J＝5.0，6.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.95(dt，J＝7.5， 1.1Hz，1H)，7.20(dt，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.30-7.38(m，4H)，7.41(dd， J＝7.8，1.6Hz，1H)。

步骤B：N，O-二甲基-3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酰胺

在室温下，将3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酸(620毫克，1.99 mmol，得自于步骤A)、N-甲氧基-N-甲基胺盐酸盐(3mmol，300毫 克)、二异丙基乙基胺(776毫克，1.05毫升，6毫摩尔)、N-(3-二甲基 氨基丙基)-N’-乙基碳二酰亚胺(2.3mmol，442毫克)在无水二氯甲烷(10 毫升)中的混合物搅拌4小时。加入水淬灭反应。用乙酸乙酯提取有机 物三次。将有机提取物合并，并用5％碳酸氢钠水溶液(3次)、盐水洗 涤，干燥(无水硫酸镁)。通过硅胶色谱(Biotage 12M柱)纯化粗产品， 用己烷和乙酸乙酯的混合物洗脱。由此形成所需要的化合物无色油。 TLC：Rf＝0.45(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR：(500MHz，CDCl3)： δ3.23(s，3H)，3.25-2.40(m，2H)，3.43(s，3H)，5.15(m，1H)，6.82(d， J＝8.2Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝8.2Hz，1H)， 7.30-7.42(m，5H)。

步骤C：N-[3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺

按照如参考实施例57的步骤C-E中所述的相同方法、用N，O-二 甲基-3-(4-氯苯基)-2-(2-氯)苯氧基丙酰胺(得自于步骤B)替代N，O-二甲 基-3-(4-氯苯基)2-二氢吲哚-N-基丙酰胺来制备标题化合物。1H NMR： (500MHz，CDCl3)：δ1.20，1.26(2s，3H)，1.65(br s，2H)，2.85-3.25(m， 3H)，4.29，4.37(2m，1H)，6.67，6.73(2dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)， 6.85-6.93(m，1H)，7.11(ddd J＝8.0，6.2，1.6Hz，1H)，7.20-7.30(m， 4H)，7.34-7.39(m，1H)。

参考实施例87

N-[3-(4-氯苯基)-2-苯氧基-1-甲基丙基]胺

标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用苯氧 基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。另外，在步骤A中，使用2当 量的二异丙基氨基化锂代替六甲基二硅烷基氨化锂。LC-MS，Rt＝3.31 min，m/e＝276(M+1)。

参考实施例88

N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-氯)苯氧基-1-甲基丙基]胺

标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用(4-氯) 苯氧基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。1H NMR：(500MHz， CDCl3)：δ1.20，1.22(2s，3H)，1.60(br s，2H)，2.87-3.25(m，3H)， 4.20，4.28(2m，1H)，6.74，6.82(m，2H)，7.16-7.34(m，6H)。

参考实施例89

N-[3-(4-氯苯基)-2-(4-溴)苯氧基-1-甲基丙基]胺

标题化合物是按照如参考实施例86中描述的相同方法、用(4-溴) 苯氧基乙酸代替(2-氯)苯氧基乙酸制备的。LC-MS，Rt＝3.05min，m/e ＝338，340(M+1)。

实施例1

N-[2-(4-氯苯基)-3-(2，4-二氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰 胺(3个异构体)

步骤A：N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2- 丙烷亚磺酰胺(3个异构体)

按照参考实施例20的步骤A-E，进行N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4- 氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(3个异构体)的形成。

步骤F：N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2- 丙烷磺酰胺(3个异构体)

向N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚 磺酰胺(较快洗脱异构体，10毫克，0.023mmol)于0.5毫升二氯甲烷 的溶液中加入间氯过苯甲酸(60％，20毫克)，并在室温下搅拌混合物 1小时。将反应混合物加载到硅胶柱上，用30％乙醚/己烷洗脱，得到 标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.30(d，1H)，7.22(d， 2H)，7.08(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.84(d，1H)，3.72(m，1H)，3.58(dd， 1H)，3.04(m，1H)，2.93(dd，1H)，1.39(s，9H)，1.08(d，3H)。LC- MS：m/e 448(M+H)+(4.4min)。

使用与上述相同的方法将N-[3-(2，4-二氯苯基)-2-(4-氯苯基)-1-甲 基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺的较慢共同洗脱异构体转变为标题化 合物，而后在Chiralcel OD柱上进行HPLC纯化，用5％乙醇/己烷 洗脱，得到两种纯的异构体。

较快洗脱的异构体：分析HPLC：保留时间＝7.7min(Chiraleel OD 柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷)。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ7.30(d，1H)，7.22(d，2H)，7.08(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.84(d， 1H)，3.72(m，1H)，3.58(dd，1H)，3.04(m，1H)，2.93(dd，1H)，1.39(s， 9H)，1.08(d，3H)。LC-MS：m/e 448(M+H)+(4.4min)。

较慢洗脱的异构体：分析HPLC：保留时间＝11.4min(Chiralcel OD 柱，流速＝0.75mL/min，5％乙醇/己烷)。1H NMR(500MHz，CD3OD)： δ7.31(d，1H)，7.22(d，2H)，7.18(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.93(d， 1H)，3.74(m，1H)，3.33(dd，1H)，3.20(m，1H)，3.05(dd，1H)，1.35(d， 3H)，1.19(s，9H)。LC-MS：m/e 448(M+H)+(4.3min)。

实施例2

N-[2-(4-氯苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺 酰胺(3个异构体)

标题化合物是按照实施例1的相同方法、在步骤A中用4-氯-2- 氟苄基溴替代2，5-二氯苄基溴来制备的。

异构体1：LC-MS：m/e 454(M+Na)+(4.2min)。

异构体2和3(1∶1，在硅胶上共同洗脱)：LC-MS：m/e 454(M+Na)+ (4.2min)。

实施例3

N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(非对映体 α)

步骤A：N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺 (非对映体α)

向2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(参考实施例29)(非对映体 α，81毫克，0.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.13毫升，0.74mmol)于 1毫升CH2Cl2的悬浮液中加入叔丁基亚磺酰基氯(70毫克，0.49mmol； 按照Weinreb，J.Org.Chem.1997，62，8604的方法，由叔丁基氯 化镁制备)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物加载到硅胶柱上， 用50％ EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物的非对映体混合物。LC- MS：m/e 398(M+H)+(4.0min)。

步骤B：N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷磺酰胺(非 对映体α)

按照实施例1的步骤F中所描述的方法，将N-[2，3-二(4-氯苯基)- 1-甲基丙基]-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(非对映体α)转变为标题化合物。 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.22(d，2H)，7.12(d，2H)，7.08(d， 2H)，6.95(d，2H)，3.64(m，1H)，3.41(dd，1H)，3.89(m，1H)，2.79(dd， 1H)，1.18(s，9H)，1.04(d，3H)。LC-MS：m/e 436(M+Na)+(4.1min)。

按照实施例3中描述的方法、用得自于参考实施例的合适的胺替 代2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例4-9(表1)。非对 映体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。

表1.按照实施例3所描述的方法制备的化合物。

按照实施例3所描述的方法、用1，1-二甲基苯乙基亚磺酰基氯(按 照对叔丁基亚磺酰基氯所描述的方法，由1，1-二甲基苯乙基氯化镁制 备)替代叔丁基亚磺酰基氯、和用得自于参考实施例的合适的胺替代2- 氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例10-15(表2)。非对映 体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。

表2.按照实施例3中描述的方法制备的化合物。

实施例16

N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-2-萘磺酰胺(非对映体α)

向2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐(参考实施例1)(非对映体 α，0.10克，0.30mmol)和二异丙基乙基胺(0.16毫升，0.91mmol)于1 毫升CH2Cl2的悬浮液中加入2-萘磺酰氯(0.10克，0.45mmol)。在室 温下搅拌过夜后，将反应混合物加载到硅胶柱上，用15％ EtOAc/己 烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.38(d，1H)， 8.03(d，2H)，7.97(d，1H)，7.84(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.17(d，2H)， 7.08(d，2H)，7.03(d，2H)，6.88(d，2H)，3.51(m，1H)，3.29(dd，1H)， 2.86(m，1H)，2.66(dd，1H)，0.68(d，3H)。LC-MS：m/e 484(M+H)+ (4.4min)。

按照实施例16中描述的方法、用得自于参考实施例的合适的胺 替代2-氨基-3，4-二(4-氯苯基)丁烷盐酸盐来制备实施例17-22(表3)。 非对映体的标识(α或β)与起始胺的标识相对应。

表3.按照实施例16中描述的方法制备的化合物。

实施例23

N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺 酰胺

向N-{[3-(4-氯苯基)-2-(3-溴苯基)-2-羟基-1(S)-甲基]丙基}胺盐酸 盐(0.46克，1.2mmol)于5毫升CH2Cl2的悬浮液中加入N-甲基吗啉(0.66 毫升，6.0mmol)和4-硝基苯磺酰氯(0.62克，2.8mmol)。在室温下搅 拌过夜后，将反应混合物在乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)之间分配。 分离有机层，并用EtOAc(2×20毫升)提取水层。将合并的有机提取物 用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物通过快速柱色谱在 硅胶上纯化，用5至30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ8.42(d，2H)，8.20(d，2H)，7.34(t，1H)， 7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.16(t，1H)，7.03(d，2H)，6.87(d，2H)， 3.86(q，1H)，3.38(d，1H)，3.04(d，1H)，0.64(d，3H)。LC-MS：m/e 539(M+H)+(2.7min)。

实施例24

N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-氟-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯磺酰 胺

向N-[2-(3-溴苯基)-3-(4-氯苯基)-2-羟基-1(S)-甲基丙基]-4-硝基苯 磺酰胺(实施例23，0.24克，0.44mmol)于5毫升二氯甲烷的溶液中加 入(二甲基氨基)硫三氟化物(0.20毫升，1.6mmol)。搅拌过夜之后，小 心地转移到充分搅拌的饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中，以此来淬灭 反应，并用乙醚(2×20mL)提取产物。将合并的提取物用无水硫酸镁 干燥，过滤并浓缩至干，并将残余物在硅胶柱上纯化，用5至40％乙 酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物的一种主要非对映体。1H NMR(500 MHz，CD3OD)：δ8.42(d，2H)，8.19(d，2H)，7.08(d，2H)，6.87(d， 2H)，3.96(dq，1H)，3.71(dd，1H)，3.09(dd，1H)，0.71(d，3H)。

实施例25

N-[2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基]-4-氟苯磺酰胺

在室温下，将23毫克(0.075mmol)2，3-二(4-氯苯基)-1-甲基丙基 胺盐酸盐、33毫克(0.16mmol)对氟苯磺酰氯、和0.051毫升(0.3mmol) 二异丙基乙基胺在1毫升二氯甲烷中的混合物搅拌过夜。将得到的混 合物施加到1000微米硅胶板上，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，分离出 标题化合物油。1H NMR：0.82(3H；D，J＝14Hz)；2.80(1H，m)；2.94(1H， m)；3.13(1H，m)；3.48(1H，m)；4.02(1H，m)；6.5-7.8(12H，m)。 LC-MS：保留时间＝4.2min，m/e＝474(M+23)。

按照实施例25中描述的方法、用合适的胺和磺酰氯替代2，3-二(4- 氯苯基)-1-甲基丙基胺盐酸盐和对氟苯磺酰氯来制备实施例26-57(表 4)。

表4.按照实施例25所描述的方法制备的化合物。

实施例58

N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]-3，5-二氯-苯磺酰胺

在室温下，向N-[3-(4-氯苯基)-2-(3-氰基苯基)-1-甲基丙基]胺盐酸 盐(非对映体α)(24毫克，0.084mmol)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入 3，5-二氯苯基磺酰氯(27毫克，0.11mmol)和二异丙基乙基胺(29μl，0.169 mmol)，并在室温下搅拌混合物8小时。将反应混合物不用后处理就 直接加载到硅胶上进行纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题 外消旋化合物透明油。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝2.1 Hz，2H)，7.58(t，J＝2.1Hz，1H)，7.54(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.40(m， 3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，4.55(d，J＝8.9 Hz，1H)，3.59(m，1H)，3.19(dd，J＝13.9，6.4Hz，1H)，3.11(dt， J＝9.1，6.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝14，9.4Hz，1H)，0.92(d，J＝6.6Hz， 3H)。LC-MS：m/e 493(M+H)+(4.21min)。通过手性HPLC在Chiralcel OC 4.5mm×250mm柱上分离对映体，用10％乙醇/己烷以8ml/min 洗脱，得到对映体A和对映体B。

按照实施例58所描述的方法、用合适的磺酰氯替代来制备实施 例59-74(表5)。

表5

尽管上述说明书利用为例证说明目的而提供的实施例讲授了本发 明的原理，但本发明的实施包括全部常见的变化、应用或改进，它们 都在下列权利要求和它们的等同物的范围内。

例如，除上文列出的具体剂量以外的有效剂量可以是适用的，这 是由于所治疗患任一所述适应症的哺乳动物对于上述本发明化合物的 响应性会发生变化。同样地，所观测到的具体药理学反应可以按照并 根据所选择的具体活性化合物或是否存在药学载体、以及采用的制剂 类型和给予模式来变化，按照本发明的目的和实践，这种预期的结果 的变化或差别在考虑的范围内。因此，意味着由权利要求的范围限定 本发明，而且将这样的权利要求解释得尽可能宽泛是合理的。

生物学实施例1

大麻素受体-1(CB1)结合试验

结合的亲合性测定是基于在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的重 组人类CB1受体(Felder等人，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。 总试验体积是250μL(240μL CB1受体膜溶液，5μL试验化合物溶液， 5μL[3H]CP-55940溶液)。[3H]CP-55940的最后浓度是0.6nM。结合 缓冲液含有50mM的Tris-HCl(pH7.4)、2.5mM EDTA、5mM MgCl2、 0.5mg/毫升的不含脂肪酸的牛血清白蛋白和蛋白酶抑制剂 (Cat#P8340，得自于Sigma)。为了引发结合反应，加入5μL的放射 性配体溶液，在30℃将混合物在平缓摇动的振荡器上培养。通过使 用96孔采集装置来终止结合，通过预浸在0.05％聚乙烯亚胺中的GF/C 过滤器进行过滤。使用闪烁计数器来量化结合的放射性同位素。各种 化合物的表观结合亲合性是由IC50值计算的(DeBlasi等人，Trends Pharmacol Sci 10：227-229，1989)。

用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体来类似地进行CB2 受体结合试验。

在上述试验中试验了实施例1-74和列于表1-5中的化合物，发现 其具有2微摩尔或不足2微摩尔的IC50值。

选择性CB1拮抗剂/反激动剂化合物，在CB2结合试验中的IC50 值是CB1试验中的IC50值的100倍，并且在CB2结合试验中，通常 具有大于一微摩尔的IC50值。

生物学实施例2

大麻素受体-1(CB1)功能活性试验

CB1受体的功能活化是基于在CHO细胞中表达的重组人类CB1 受体(Felder等人，Mol.Pharmacol.48：443-450，1995)。为了测定 任一试验化合物的激动剂活性或反激动剂活性，将50μL的CB1-CHO 细胞悬浮液与试验化合物与含有0.34mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤和 5.1μM毛喉素的70μL试验缓冲液在96孔平皿中混合。试验缓冲液 由补充以5mM MgCl2、1mM谷氨酰胺(glutamine)、10mM HEPES 和1mg/mL牛血清白蛋白的Earle’s平衡盐溶液组成。将混合物在室 温下培养30分钟，并通过加入30μl/孔的0.5M HCl来终止。使用New England Nuclear Flashplate和cAMP放射免疫分析试剂盒来测定总 胞内cAMP水平。

为了测定试验化合物的拮抗活性，反应混合物还含有0.5nM的 激动剂CP55940，并且测定反向的CP55940效果。或者，在每个剂量 响应曲线中提高试验化合物的浓度来完成CP55940的系列剂量响应曲 线。

用在CHO细胞中表达的重组人类CB2受体来类似地进行CB2 受体功能试验。

在CB1功能试验中，本发明的CB1拮抗剂/反激动剂化合物通常 具有小于1微摩尔的EC50值，在CB2功能试验中，选择性的CB1拮 抗剂/反激动剂通常具有大于1微摩尔的EC50值。

生物学实施例3

在大鼠或小鼠中的急剧摄入食物研究：一般方法

在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。经过对动物饲养条件(控制湿 度和温度，24小时中开灯12小时)至少2天的适应性后，从啮齿动物 笼中移去食物。在恢复已知量的笼中食物之前，口服、腹膜内、皮下 或静脉内给予实验化合物或它们的媒介物。给药和呈递食物之间的最 佳间隔是基于化合物的半衰期，而半衰期以达到化合物最高脑部浓度 时为基准。在几个间隔处测定食物残留。食物摄入是以各个时间间隔 内每克体重所吃食物的克数来计算的，并将化合物的食欲抑制效果与 媒介物的效果相比。在这些实验中，可使用许多品系的小鼠或大鼠、 和一些标准啮齿动物的食物。

生物学实施例4

在大鼠或小鼠中的长期体重减轻的研究：一般方法

在这些研究中使用成年大鼠或小鼠。当断奶时或断奶不久以后， 使大鼠或小鼠变得肥胖，这是由于只接触含有比对照饮食比例更高的 脂肪和蔗糖的食物。通常使用的大鼠品系包括由Charles River Laboratories繁殖的Sprague Dawley。尽管可以使用一些小鼠品系， c57B1/6小鼠比其它品系小鼠更具有肥胖症和高胰岛素血症的倾向。 用于诱发肥胖症的常用食物包括：Research Diets D12266B(32％脂肪) 或D12451(45％脂肪)和BioServ S3282(60％脂肪)。使啮齿类摄取食 物，直到它们比对照饮食组大鼠显著地变重并具有较高比例的体脂肪 为止，通常需要9周。使啮齿类接受注射(每天1至4次)或持续输注 实验化合物或它们的媒介物，也可以口服、腹膜内、皮下或静脉内给 予。每天或更频繁地测定食物摄入和体重。食物摄入是以各个时间间 隔内每克体重所吃食物的克数来计算的，并将化合物的食欲抑制和体 重减轻效果与媒介物的效果相比。