本发明涉及式I化合物以及其药学活性的盐、外消旋混合物、对映异 构体、光学异构体和互变异构形式用于制备治疗抑郁、焦虑症、双相型精 神障碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神 经病学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、 高血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、 血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜 节律障碍以及心血管病症的药物的用途，

其中

R  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、任选地被低级烷氧 基或卤素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是苄氧基、C(O)O- 低级烷基、环烷基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；

Ar  是芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氢 苯并呋喃基或吡唑基；

R1/R1’  彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基，或者是任选地 被卤素取代的苯基或苄基；

R2  是氢或低级烷基；

n  是1、2、3或4。

式I所公开的一些化合物是已知化合物，例如在下面所述的参考文献中 对其进行了描述，或者被包括在公共化学品库中。实施例1-23和44-80的化 合物是新的。

已经发现式I的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具有 良好的亲和力。

经典的生物胺(血清素、去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、组胺)作 为神经递质在中枢和外周神经系统中起着重要作用[1]。其合成和储存以及 其在释放后的降解和重吸收被紧密控制。已知生物胺水平失衡是许多病理 学情况中脑功能改变的原因[2-5]。第二类内源性胺化合物——所谓的痕量 胺(TA)在结构、代谢和亚细胞定位方面与该经典生物胺明显重叠。所述的 TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和酚乙醇胺，其通常以低于经典生物胺的 水平存在于哺乳动物神经系统中[6]。

已经将其失调与许多精神病学疾病如精神分裂症和抑郁[7]以及其它 一些情况如注意缺陷多动障碍、偏头痛、帕金森病、物质滥用和进食障碍 [8，9]联系起来。

长期以来，仅根据人和其它哺乳动物CNS中解剖学上离散的高亲和力 TA结合部位推测了一些TA-特异性受体[10，11]。因此，认为TA的药理学 作用是经由众所周知的经典生物胺的机构，通过触发其释放、抑制其重吸 收或通过与其受体系统“交叉反应”而介导的[9，12，13]。最近确定的新 GPCR族的一些成员——痕量胺相关受体(TAAR)明显改变了这种观点 [7，14]。在人体内有9种TAAR基因(包括3种假基因)，在小鼠体内有16 种基因(包括1种假基因)。该TAAR基因不包含内含子(有一个例外， TAAR2包含1个内含子)并且在相同染色体片段上彼此邻近。与深入 GPCR药效团相似性比较和药理学数据一致，该受体基因的系统发育关系 表明这些受体形成了三种不同的亚科[7，14]。TAAR1是在人和啮齿动物间 高保守的四个基因(TAAR1-4)的第一个亚科。TA通过Gαs激活TAAR1。 表明TA失调是许多疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多动障碍、物质滥用、 帕金森病、偏头痛、进食障碍、代谢障碍的原因，因此，对于这些疾病的 治疗而言，TAAR配体具有高潜能。

因此，对增加有关痕量胺相关受体的知识有广泛兴趣。

本发明的主题是式I的新化合物和式I的化合物及其可药用的盐用于 制备治疗与对痕量胺相关受体的亲和力有关的疾病的药物的用途、落在式 I范围内的新的具体化合物、其制备、以本发明化合物为基础的药物及其 制备、以及式I化合物在控制或预防疾病如抑郁、焦虑症、双相型精神障 碍、注意缺陷多动障碍、应激相关障碍、精神障碍如精神分裂症、神经病 学疾病如帕金森病、神经变性病症如阿耳茨海默氏病、癫痫、偏头痛、高 血压、物质滥用和代谢障碍如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、 血脂障碍、能量消耗和同化病症、体温自我平衡病症和障碍、睡眠和昼夜 节律障碍和心血管病症中的用途。

使用本发明化合物的优选适应征是抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和 注意缺陷多动障碍(ADHD)。

本发明还涉及式I的新化合物以及其药学活性的盐、外消旋混合物、 对映异构体、光学异构体和互变异构形式，

R  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、羟基、任选地被低级烷氧 基或卤素取代的苯基、S-苯基或O-苯基，或者是苄氧基、C(O)O- 低级烷基、环烷基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；

Ar  是芳基或杂芳基，选自苯基、萘基、吡啶基、苯并呋喃基、二氢 苯并呋喃基或吡唑基；

R1/R1’  彼此独立地是氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基，或者是任选地 被卤素取代的苯基或苄基；

R2  是氢或低级烷基；

n  是1、2、3或4；

下面的化合物除外

(S)-4-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；右旋美托咪啶

4-(2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑；地托咪定

4-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-溴-苄基)-1H-咪唑

4-(2-氯-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑

4-苄基-1H-咪唑

4-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-2-甲基-1H-咪唑

4-[4-[(4-甲氧基苯基)-硫基]-苄基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-甲基-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-戊基]-1H-咪唑

4-苄基-2-甲基-1H-咪唑

4-萘-2-基甲基-1H-咪唑

外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑

5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸盐

(3H-咪唑-4-基)-苯基-甲醇或

4-(1-萘-1-基-丙基)-1H-咪唑。

本文所用的术语“低级烷基”表示包含1至7个碳原子的直链或支链饱和 基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔 -丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。

本文所用的术语“低级烷氧基”表示其中烷基残基如上面所定义并且通 过氧原子进行连接的基团。

本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”表示其中至少一个氢原子被 卤素代替的上面所定义的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、 CH2CF2CF3等。

术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。

术语“可药用的酸加成盐”包含与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、 磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、 对-甲苯磺酸等形成的盐。

对于上述用途而言，优选的式I的化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’ 中至少一个是低级烷基且R2是氢的化合物，例如下面的化合物

外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

5-(1-甲基-1-苯基-乙基)-1H-咪唑三氟乙酸盐或

4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是苯基、 R1/R1’和R2是氢的化合物，例如下面的化合物

4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-咪唑

4-(2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑；地托咪定

4-(2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-溴-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二甲基-苄基)-1H-咪唑

4-苄基-1H-咪唑

4-(2，3，5，6-四甲基-苄基)-1H-咪唑或

4-(2，6-二氯-苄基)-1H-咪唑.

4-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-环丙基-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

4-[3-(4-氯-苯氧基)-苄基]-1H-咪唑

4-(2-氯-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

4-联苯-2-基甲基-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

4-联苯-3-基甲基-1H-咪唑

4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-IH-咪唑

4-(2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或

4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是萘基的化 合物，例如下面的化合物

4-萘-2-基甲基-1H-咪唑或

外消旋-4-(1-萘-1-基-乙基)-1H-咪唑。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是苯并呋喃 -7-基的化合物，例如下面的化合物

4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑或

4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是二氢苯并 呋喃-7基的化合物，例如化合物4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是吡唑基的 化合物。

对于上述用途而言，另一些优选的式I化合物是其中芳基是吡啶基的 化合物。

优选的式I的新型化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’中至少一个是低 级烷基且R2是氢的化合物，例如下面的化合物

外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑或

4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑。

另一些优选的式I的化合物是其中芳基是苯基、R1/R1’和R2是氢的化 合物，例如下面的化合物

4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-咪唑

4-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-环丙基-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

4-[3-(4-氯-苯氧基)-苄基]-1H-咪唑

4-(2-氯-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

4-联苯-2-基甲基-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

4-联苯-3-基甲基-1H-咪唑

4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

4-(2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑

4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑或

4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑。

本发明式I的化合物及其可药用的盐可以用现有技术已知的方法来制 备，例如可以用下述方法来制备，该方法包括

a)用Pd/C、H2将式II的化合物催化氢化，

从而获得式I-1的化合物

其中R1”是链烯基，R1是烷基并且R、R2和n如上所述，或者

b)用CF3CO2H和Et3SiH将式VII的化合物还原，

从而获得式I-2的化合物

其中R1是氢并且R、R2和n如上所述，或者

c)用Pd/C、H2将式I-3的化合物催化氢化，

从而获得式I-1的化合物，

其中R1是低级烷基并且R、R2和n如上所述，或者

d)用盐酸将式IV的化合物去保护

从而获得式I-5的化合物

其中R、R2和n如上所述，或者

e)用R1X将式IV的化合物烷基化

从而获得式XVII的化合物

其中R1是低级烷基或任选地被卤素取代的苄基，R、R2和n如上所述且X 是卤素，然后用盐酸去保护，从而获得式I-4的化合物

其中R、R2和n如上所述，或者

f)用位于氨中的钠或者通过用Pd/C、H2催化氢化将式XII的化合物去 保护

从而获得式I-6的化合物

其中Ra、Rb和Rc是氢、低级烷基或苯基，或者

g)将式XIV的化合物

与两当量式IX的格氏试剂反应

从而获得式I-7的化合物

其中R是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或苯基且n如上所述，或者

h)用Pd/C、H2将式I-7的化合物催化氢化

从而获得式I-8的化合物

其中R是氢、低级烷基、低级烷氧基或苯基且n如上所述，或者

i)用Pd/C、H2或者用CF3CO2H和Et3SiH将式XV的化合物还原

从而获得式I-5的化合物

其中R1氢且R、R2和n如上所述，或者

j)用盐酸在存在式AlkOH的醇的情况下将式XV的化合物去保护

从而获得式I-5的化合物

其中AlkO是低级烷氧基，并且R、R2和n如上所述，并且如果需要的话， 将所得化合物转化成可药用的酸加成盐。

按照流程图1至6中所述途径，与文献操作类似地制备4-咪唑衍生物。 起始材料可通过商业途径获得、是化学文献中已知的或者可以根据现有技 术中众所周知的方法来制备。

操作1

流程图1

由4-碘咪唑开始，制备R1是氢或任选地被卤素取代的低级烷基的式I化合 物

式I-1的化合物是通过将相应的4-(1-芳基-链烯基)-1H-咪唑衍生物II 还原，优选催化氢化获得的。该催化氢化通常是在存在Pd/C的情况下在 环境温度和常压下在适宜的溶剂(优选乙酸乙酯)中进行的。

式II的4-(1-芳基-链烯基)-1H-咪唑是通过将相应的式VII的1-(1H-咪 唑-4-基)-1-芳基-链烷醇脱水和去保护来进行制备的。用三氟乙酸(TFA)和 三乙基硅烷在二氯甲烷中在升高的温度下处理醇VII，得到所述的4-链烯 基-咪唑。在R1是氢的情况中，还可以通过用三氟乙酸(TFA)和三乙基硅烷 在二氯甲烷中在升高的温度下处理醇VII直接由式VII的化合物获得式I-2 的化合物。该反应可以在压力管中进行以便于该反应可以在20℃至100℃ 的温度下进行。

式VII的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇是按照J.Org.Chem.1991， 56，5739-5740中报道的方法，通过将相应的式VI的芳基酮或芳基醛与4- 镁-N-三苯甲基-咪唑(其由4-碘-N-三苯甲基-咪唑V和烷基格氏试剂，优选 乙基溴化镁就地形成)在有机溶剂(优选二氯甲烷)中在环境温度下反应12 至36小时(优选16至20小时)来进行合成的。式VI的芳基酮或芳基醛可 通过商业途径获得、在文献中已知或者可以用现有技术中众所周知的方法 来进行制备。

操作2

流程图2

由4-酰基-咪唑开始制备R1是低级烷基的式I化合物

式I-1的化合物是通过将式I-3的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇催化 氢化获得的。该催化氢化通常是在存在Pd/C的情况下在加压(通常5巴) 下、在与酸(通常为盐酸)混合的适宜有机溶剂(优选低级醇或乙酸乙酯或其 混合物)中在20℃至100℃(优选50℃)下进行的。

式I-3的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇是由4-酰基-咪唑VIII和芳基 格氏试剂IX按照文献中已知的方法来进行制备的。

操作3

流程图3

由1-(N，N-二甲基-氨磺酰基)-咪唑开始制备R1/R1’是氢、任选地被卤素取代 的低级烷基苯基或苄基的式I-4和I-5化合物

式I-5和I-4的化合物可以通过将式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲 基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺在稀强酸(优选1M至5M盐酸水溶液)中 加热至回流温度达数小时进行去保护来获得。

可将R1/R1’＝H的式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑 -1-磺酸二甲基酰胺用强碱(优选二异丙基氨基化锂)在有机溶剂(优选四氢 呋喃)中脱质子并用其中R1是任选地被卤素取代的低级烷基或苄基且X是 Cl、Br或I的卤化物R1X烷基化。

式IV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺 是通过将适宜取代的芳基甲基卤化物(优选溴化物)与4-锂-2-叔-丁基-二甲 基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺进行反应来合成的，后者是由1-(N，N-二 甲基-氨磺酰基)-咪唑X分两步制得的：a)用正-丁基锂在四氢呋喃中脱质 子，然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，由此得到2-叔-丁基-二甲基硅烷 基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺；b)用正-丁基锂在四氢呋喃中处理，由此得到4- 锂-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。

操作4

流程图4

式I-6的吡唑衍生物的制备

Ra、Rb和Rc是氢、烷基或苯基。

式XII的吡唑衍生物可以通过将式XIII的肼衍生物与在α-碳上携带 1-苄基-1H-咪唑-4(或-5)-基甲基残基的式XI的β-二羰基化合物缩合来进行 制备。该β-二羰基化合物可以按照本领域已知的操作来制备。

式XII的吡唑衍生物的去苄基化可以通过催化氢化或用钠在液氨中来 进行，从而得到式1-6的去保护化合物。该催化氢化通常是在存在Pd/C的 情况下在常压或加压(通常3至100巴)下在与酸(通常为盐酸)混合的适宜有 机溶剂(优选低级醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至120℃(优选50℃至 100℃)下进行的。

操作5

流程图5

由咪唑-4-甲酸酯开始制备R1是氢或羟基且R1’是任选地被卤素取代的苯基 的式I化合物

式I-8的化合物可以通过将式I-7的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇催 化氢化获得。该催化氢化通常是在存在Pd/C的情况下在加压(通常100巴) 下在与酸(通常为盐酸)混合的适宜有机溶剂(优选低级醇或乙酸乙酯或其混 合物)中在20℃至120℃(优选100℃)下进行的。

式I-7的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇可以由咪唑-4-甲酸酯XIV和 芳基格氏试剂IX按照文献中已知的操作来进行制备。

操作6

流程图6

由被保护的咪唑化合物开始制备R1是氢的式I-5或R1是烷氧基的式I-9化 合物

式XV的4-芳基甲基-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺 可以通过将适宜取代的芳基醛与4-锂-2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺 酸二甲基酰胺进行反应来合成，后者可以就地由1-(N，N-二甲基-氨磺酰基)- 咪唑衍生物X分两步来进行制备：a)用正-丁基锂在四氢呋喃中脱质子，然 后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，由此得到2-叔-丁基-二甲基硅烷基-咪唑 -1-磺酸二甲基酰胺；b)用正-丁基锂在四氢呋喃中处理，由此得到4-锂-2-叔 -丁基-二甲基硅烷基-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。

所需的芳基醛可通过商业途径获得、在文献中是已知的、或者可以用 现有技术中众所周知的方法来进行制备。

式I-9的化合物可通过在醇/盐酸混合物中加热数小时将XV去保护来 获得。

式I-5的化合物可以通过将式XV的1-(1H-咪唑-4-基)-1-芳基-链烷醇 催化氢化来获得。该催化氢化通常是在存在Pd/C的情况下在加压(通常100 巴)下在适宜的有机溶剂(优选低级醇或乙酸乙酯或其混合物)中在20℃至 100℃(优选100℃)下进行的。随后，通过用HCl在EtOH中在20℃至 100℃(优选100℃)下进行处理来去保护。或者，还可以通过用三氟乙酸 (TFA)和三乙基硅烷在二氯甲烷中在升高的温度下处理醇XV来获得式I-5 的化合物。该反应可以在压力管中进行以使得该反应可以在50℃至 100℃，优选100℃下进行操作。

化合物的分离和纯化

如果需要，可以用任何适宜的分离或纯化操作例如过滤、萃取、结晶、 柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、低压或高压制备液相色谱或这些方法的组 合来进行本文所述化合物和中间体的分离和纯化。已经参考本文下面的制 备例和实施例对适宜的分离和分离操作进行了具体说明。但是，当然也可 以使用其它等同的分离或分离操作。可以用手性HPLC分离手性的式I化 合物的外消旋混合物。

式I化合物的盐

式I的化合物是碱性的并且可以被转化成相应的酸加成盐。该转化是 通过用至少化学计量数量的适宜的酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等和有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥 珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲 磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成的。通常将游离碱溶解 于惰性有机溶剂如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，并加入位于 类似溶剂中的所述酸。将其温度维持在0℃至50℃。所得盐自发沉淀或者 可以用低极性溶剂使其从溶液中分离出来。

可以通过用至少化学计量当量的适宜的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、碳 酸钾、碳酸钠、氨等进行处理来将碱性式I化合物的酸加成盐转化成相应 的游离碱。

式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。具体而言， 已经发现，本发明的化合物对痕量胺相关受体(TAAR)，尤其是TAAR1具 有良好的亲和力。

根据下文给出的试验对该化合物进行研究。

材料和方法

TAAR 表达质粒和稳定转染的细胞系的构建

对于表达质粒的构建而言，基本如Lindemann等人[14]所述的那样将 人、大鼠和小鼠TAAR1的编码序列由基因组DNA扩增。用使用1.5mM Mg2+的Expand High Fidelity PCR System(Roche Diagnostics)并按照制造 商的指导将纯化了的PCR产物克隆到pCR2.1-TOPO克隆载体 (Invitrogen)中。将PCR产物亚克隆到pIRESneo2载体(BD Clontech，Palo Alto，California)中，验证表达载体序列，然后将其引入到细胞系中。

基本如Lindemann等人(2005)所述那样对HEK293细胞(ATCC # CRL-1573)进行培养。为了产生稳定转染的细胞系，根据制造商的指导， 用Lipofectamine 2000(Invitrogen)将HEK293细胞用包含TAAR编码序列 的pIRESneo2表达质粒(如上所述)转染，在转染24小时后，向该培养基中 补加1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)。在培养约10天后，分离克隆物、 扩展并用cAMP Biotrak酶免疫分析(EIA)系统(Amersham)，按照制造商 提供的非乙酰化EIA操作对其对痕量胺的响应进行试验(所有的化合物都 购自Sigma)。用经历了15次传代培养的表现出稳定EC50的单克隆细胞系 进行随后的所有研究。

膜制备和放射性配体结合

将融合的细胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+但包含10mM EDTA的磷酸 盐缓冲盐水清洗并通过将其在1000rpm下在4℃下离心5分钟来使其成 团。然后，将该小团用冰冷的磷酸盐缓冲盐水洗涤两次，通过浸入到液氮 中将细胞小团立即冷冻并在使用前一直将其储存在-80℃下。然后，将细 胞团混悬于20ml包含10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4 中并用Polytron(PT 3000，Kinematica)将其在10,000rpm下匀化10秒。 将该匀浆在48,000×g下在4℃下离心30分钟并将该沉积物重新混悬于20 ml包含0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH 7.4(缓冲液A)中， 用Polytron将其在10,000rpm下匀化10秒。然后，将该匀浆在48,000×g 下在4℃下离心30分钟，将该沉积物重新混悬于20ml缓冲液A中，用 Polytron将其在10,000rpm下匀化10秒。用Pierce(Rockford，IL)法测定 蛋白浓度。然后，将该匀浆在48,000×g下在4℃下离心10分钟，重新混悬 于每ml每g蛋白包含MgCl2(10mM)和CaCl2(2mM)的HEPES-NaOH(20 mM)，pH 7.0(缓冲液B)中，用Polytron在10,000rpm下匀化10秒。

在4℃下以1ml的终体积和30分钟的培养时间进行结合试验。在等 于所计算的60nM的Kd值的浓度下使用放射性配体[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4- 四氢-1-萘基)-2-咪唑啉，从而使所加入总放射性配体浓度的约0.1％被结合 并且特异性结合占总结合的约70-80％。非特异性结合被定义为在存在适宜 的未标记配体(10μM)情况下结合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2- 咪唑啉的数量。在宽浓度范围内(10pM-30μM)对竞争配体进行试验。该试 验中的二甲基亚砜终浓度为2％，其不影响放射性配体结合。各实验都是 一式两份地进行的。用Filtermate 96 Cell Harvester(Packard Instrument Company)，通过用在0.3％的聚环乙亚胺中预先浸泡了至少2小时的 UniFilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃滤器GF/C迅速过滤 来结束所有的培养。然后，将试管和滤器用1ml冰冷缓冲液B的等分试样 洗涤。不把滤器弄干，将其浸泡在Ultima金(45μl/孔，Packard Instrument Company)中，用TopCount微量培养板闪烁计数器(Packard Instrument Company)对结合的放射活性进行计数。

如下表所示，优选的化合物对小鼠TAAR1表现出范围为 0.003-0.050μM的Ki值。

  实施例 Ki 实施例 Ki 实施例 Ki 实施例 Ki 1 0.049 20 0.018 41 0.0461 67 0.0276 2 0.012 25 0.043 46 0.0078 69 0.0026 4 0.028 26 0.010 49 0.0009 70 0.0038 5 0.036 27 0.034 50 0.0202 71 0.0391 6 0.022 29 0.004 51 0.0093 72 0.0127 7 0.032 30 0.020 572 0.0056 73 0.0117

  12 0.019 31 0.016 57 0.0108 74 0.0037 14 0.004 33 0.003 58 0.0098 78 0.0179 15 0.019 39 0.029 60 0.0276 79 0.0056 17 0.011 40 0.003 61 0.0115 80 0.0139

式I化合物及式I化合物可药用的盐可用作药物，例如以药物制剂的 形式用作药物。该药物制剂可被口服给药，例如以片剂、包衣片、糖锭剂、 硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式口服给药。但是，其也可以 被直肠给药(例如以栓剂形式)、胃肠外给药(例如以注射溶液形式)。

式I的化合物可以用制备药物制剂的无机或有机药学惰性载体来进行 加工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等， 例如该类载体可用于片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。用于软明胶胶 囊的适宜载体有例如植物油、蜡类、脂类、半固态和液态多元醇等。但是， 根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。用于制备 溶液和糖浆的适宜载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的 适宜载体有例如天然或硬化油、蜡类、脂类、半固态或液态多元醇等。

此外，该药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化 剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或 抗氧剂。其还可包含其它有治疗价值的物质。

包含式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物及其制备方法也 是本发明的主题，其制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其可药 用的酸加成盐和如果需要的话一种或多种其它有治疗价值的物质混合到一 起，与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑制剂给药形式。

本发明最优选的适应征是包括中枢神经系统病症的这些适应征，例如 抑郁、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动障碍(ADHD)的治疗或预 防。

其剂量可以在很宽的范围内变化，并且在各具体情况中当然将根据个 体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人剂量可以在每天约0.01mg 至约1000mg通式I的化合物或相应数量的其可药用的盐的范围内变化。 日剂量可以以单剂量或分割剂量形式给予，并且此外，当需要时，也可以 超出该上限。

                  片剂制剂(湿法制粒)

项目    成分                 mg/片

                      5mg    25mg     100mg      500mg

1.  式I的化合物       5      25       100        500

2.  无水乳糖DTG       125    105      30         150

3.  Sta-Rx1500        6      6        6          30

4.  微晶纤维素        30     30       30         150

5.  硬脂酸镁          1      1        1          1

    共计              167    167      167        831

制备方法

1.将第1、2、3和4项混合并用净化水将其制粒。

2.将该颗粒在50℃下干燥。

3.使颗粒通过适宜的研磨装置。

4.加入第5项并混合3分钟；在适宜的压片机上压缩。

                           胶囊制剂

项目   成分                      mg/胶囊

                           5mg     25mg     100mg      500mg

1.  式I的化合物            5       25       100        500

2.  含水乳糖               159     123      148        ---

3.  玉米淀粉               25      35       40         70

4.  滑石粉                 10      15       10         25

5.  硬脂酸镁               1       2        2          5

    共计                   200     200      300        600

制备方法

1.将第1、2和3项在适宜的混合机中混合30分钟。

2.加入第4和5项并混合物3分钟。

3.填充到适宜的胶囊中。

实验

用下面的实施例对本发明进行说明，但是并不是要用其对本发明的范 围进行限制。

实施例1

外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑

a)外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇

在环境温度下，向200mg(0.46mmol)4-碘-1-三苯甲基-咪唑在3ml 无水二氯甲烷中的溶液中加入0.16ml(0.48mmol)3M乙基溴化镁的乙醚 溶液。将该混合物搅拌1小时，然后一次性加入55mg(0.37mmol)1-苯基 -丁-1-酮在0.1ml无水二氯甲烷中的溶液并将该反应混合物搅拌16小时。 然后，向该反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(5ml)并用二氯甲烷(3 x 5 ml)对其进行萃取。将有机相用水(3 x 5ml)、然后用盐水(3 x 5ml)洗涤，用 MgSO4干燥，浓缩，用制备HPLC纯化，从而得到90mg无色油状物形 式的外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇：MS(ISP)： 459.0((M+H)+.)；1H-NMR(CDCl3)：0.80(3H，t，CH3)，1.30(2H，m)，2.05(2H， m，CH2)，3.45(1H，s，br，OH)，6.70(1H，s)，7.05-7.45(21H，m)。

b)(E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H-咪唑

在环境温度下，向81mg(0.182mmol)外消旋-1-苯基-1-(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)-丁-1-醇在10ml三氟乙酸/二氯甲烷(1:1)中的混合物中加入 85mg三乙基硅烷(115μl，0.79mmol)。将该反应混合物加热回流16小时并 用HPLC对其进行监测。一旦起始材料被全部消耗，将该反应混合物蒸发 至干燥。将所得的残余物溶解于二氯甲烷中并用1M HCl(3 x 10ml)萃取。 将水相合并，用二氯甲烷(10ml)洗涤，然后用1M NaOH中和至pH 7并用 二氯甲烷(3 x 10ml)萃取。将所合并的有机相用盐水(3 x 10ml)洗涤，用 MgSO4干燥并对其进行蒸发，从而得到33mg(98％)无色油状物形式的 (E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H-咪唑，其不需要进一步纯化。LC@215nm， Rt 1.07 & 1.09(E和Z异构体)：95％；MS(ISP)：199.0((M+H)+.)；1H-NMR (CDCl3，E和Z异构体)：0.85-1.10(2H，t，CH3和1H，t，CH3)。2.00-2.30 (1.4H，m，CH2和0.6H，m，CH2)，5.95(1H，t)，7.00(1H，s)，7.15-7.40(5H，m)， 7.55(1H，s)。

c)外消旋-4-(1-苯基-丁基)-1H-咪唑

在氮气气氛下，将33mg(0.18mmol)(E/Z-)-4-(1-苯基-丁-1-烯基)-1H- 咪唑在5ml乙酸乙酯中的溶液加入到10mg 10％ Pd/C中。排空氮气并代 之以氢气，将该反应混合物在环境温度下剧烈搅拌并用HPLC对其进行监 测直至所有的起始材料都被消耗。用氮气代替该氢气气氛并将该反应混合 物用过滤。然后，将该用乙酸乙酯(3 x 5ml)洗涤。将滤液 蒸发并将所得的残余物重新溶解于5ml二氯甲烷中并用1M HCl(3 x 5ml) 萃取。将水相合并，用二氯甲烷(5ml)洗涤，然后用1M NaOH中和至pH 7 并用二氯甲烷(3 x 5ml)萃取。将所合并的有机相用盐水(3 x 5ml)洗涤，用 MgSO4干燥并对其进行蒸发，从而得到油状物形式的烷烃粗品。将该烷烃 用制备型HPLC纯化，从而得到8mg(22％)无色固体形式的外消旋-4-(1- 苯基-丁基)-1H-咪唑。LC @ 215nm；Rt 1.21：100％，MS(ISP)：201.0 ((M+H)+.)；1H-NMR(CDCl3)：0.90(3H，t，CH3)，1.10(2H，m，CH2)，2.00 (2H，m，CH2)，3.97(1H，t)，6.89(1H，s)，7.15-7.35(5H，m)，7.97(1H，s)，9.45 (1H，s，br，NH)。

实施例2

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑是由1-(2-氟-苯基)-乙酮按照实 施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：191.0((M+H)+.)。

实施例3

外消旋-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3-三氟甲基-苯 基)-丙-1-酮按照实施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)： 255.0((M+H)+.)。

实施例4

外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3，5-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3，5-二氟-苯基)-丙 -1-酮按照实施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：223.0 ((M+H)+.)。

实施例5

外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑

途径A(操作1)：

外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑是由苯基·乙基酮按照实施例1所述的 操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：187.0((M+H)+.)。

途径B(操作3)：

a)在-75℃下，向0.30g(1.71mmol)1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑在10ml 四氢呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在 搅拌15分钟后，在-75℃下加入0.30g(2mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯 并将该混合物在环境温度下搅拌2h。将该混合物再次冷却至-75℃并加入 1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在搅拌30分钟后，在-75℃下 加入0.36g(2.14mmol)苄基溴并使该混合物达到室温过夜。将该混合物在 水和二氯甲烷之间进行分配，用二氯甲烷反萃取并将所合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，蒸发。

b)对于α-烷化步骤而言，将400mg(1.05mmol)该残余物溶解于3ml 四氢呋喃中并将其滴加到新制备的二异丙基氨基化锂在四氢呋喃中的溶液 (由0.72ml 1.6M BuLi和0.128mg二异丙基胺制备)中。将其在-75℃下搅 拌1小时后，加入0.197g(1.26mmol)碘乙烷并将其在环境温度下继续搅 拌一夜。加入饱和NH4Cl溶液以淬熄该反应。将水相用乙酸乙酯萃取(3次) 并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用快速柱 色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯 2:1)，从而得到155mg(36％)无色油状物 形式的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(1-苯基-丙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰 胺。

c)为了除去保护基，将155mg(0.38mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷 基)-4-(1-苯基-丙基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺溶解于10ml 1.5N盐酸中并将 其回流1小时。用25％的氨水将冷却了的溶液的pH调至>8并用二氯甲烷 对该溶液进行萃取(2次)。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。 将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90:10:1)，从而 得到71mg(99％)米白色固体形式的外消旋-4-(1-苯基-丙基)-1H-咪唑： MS(ISP)：187.1((M+H)+.)。

实施例6

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(2-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮按照 实施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：205.0((M+H)+.)。

实施例7

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑是由1-(3-氟-苯基)-丙-1-酮按照 实施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：205.1((M+H)+.)。

实施例8

外消旋-4-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑

外消旋-4-(2-甲基-1-苯基-丙基)-1H-咪唑是由2-甲基-1-苯基-丙-1-酮按 照实施例1所述的操作来进行制备的：无色粉末；MS(ISP)：201.0((M+H)+.)。

实施例9

外消旋-4-甲基-5-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑

在环境温度下，将3.0M苯基溴化镁(1.3ml，4mmol)的乙醚溶液加入 到0.25g(2.0mmol)4-乙酰基-5-甲基-咪唑在20ml无水四氢呋喃中的溶液 中。将该混合物回流2小时。蒸发掉溶剂并将有机物用乙酸乙酯萃取两次。 将所合并的有机萃取物浓缩并将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷 /甲醇 95:5)，从而得到一种主要包含1-(5-甲基-3H-咪唑-4-基)-1-苯基-乙醇 的产物。将该产物溶解于20ml乙醇/乙酸乙酯(1:1)中并加入0.5ml 10M盐 酸。将该混合物氢化(5％ Pd/C；0.07g；4巴H2，50℃)4小时。然后，将该 混合物用过滤，蒸发溶剂。将残余物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之 间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥，蒸发，从而得到一种黄色油状物， 将其用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇 95:5)。向该胺中加入等摩尔 量盐酸的乙醇溶液(5M)。通过用乙醚稀释，4-甲基-5-(1-苯基-乙基)-1H-咪 唑盐酸盐以无色固体形式沉淀出来，将其滤出(45mg，12％)；MS(EI)： 186.1(M+.)，171.1(((M-CH3)+.)，100％)。

实施例10

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑盐酸盐是按照实 施例9所述操作用2，3-二甲基苯基溴化镁代替苯基溴化镁以相当收率获得 的。MS(EI)：214.1(M+.)，199.1(((M-CH3)+.)，100％)。

实施例11

4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑

4-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-1H-咪唑，MS(ISP)：217.2(M+H+)是与 实施例5途径B所述操作类似地以相当收率获得的，在步骤a中用4-甲氧 基-2，3-二甲基苄基氯代替苄基溴然后直接进行去保护步骤c)。

实施例12

4-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-咪唑

4-(2-氯-6-氟-苄基)-1H-咪唑，MS(ISP)：210.3((M+H)+.)是与实施例5途 径B所述操作类似地以相当收率获得的，在步骤a)中用2-氯-6-氟苄基溴代 替苄基溴然后直接进行去保护步骤c)。

实施例13

6-叔-丁基-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2，4-二甲基-苯酚盐酸盐

标题化合物，MS(ISP)：259.2((M+H)+.)是与实施例5途径B所述操作 类似地以相当收率获得的，在步骤a)中用4-叔-丁基-3-羟基-2，6-二甲基-苄 基氯代替苄基溴然后直接进行去保护步骤c)。

实施例14

外消旋-4-(1-苯基-乙基)-1H-咪唑

标题化合物，MS(EI)：172.1(M+.)，157.1(((M-CH3)+.)，100％)是与实施 例5途径B所述操作类似地以相当收率获得的，在步骤b)中用碘甲烷代替 碘乙烷。

实施例15

外消旋-4-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

标题化合物，MS(ISP)：191.1(M+H+)是与实施例5途径B所述操作类似 地以相当收率获得的，在步骤a)中用3-氟苄基溴代替苄基溴并在步骤b) 中用碘甲烷代替碘乙烷。

实施例16

外消旋-4-[1，2-二-(3-氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

标题化合物，MS(ISP)：285.0(M+H+)是与实施例5途径B所述操作类 似地以相当收率获得的，在步骤a)中用3-氟苄基溴代替苄基溴并在步骤b) 中用3-氟苄基溴代替碘乙烷。

实施例17

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

标题化合物，MS(EI)：208.1(M+.)是与实施例5途径B所述操作类似地 以相当收率获得的，在步骤a)中用2，3-二氟苄基溴代替苄基溴并在步骤b) 中用碘甲烷代替碘乙烷。

实施例18

4-(3-氯-苄基)-1H-咪唑

标题化合物，MS(ISP)：193.4(M+H+)是与实施例5途径B所述操作类似 地以相当收率获得的，在步骤a)中用3-氯苄基溴代替苄基溴然后直接进行 去保护步骤c)。

实施例19

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-4-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-咪唑盐酸盐

标题化合物，MS(ISP)：230.2(M+H+)是与实施例5途径B所述操作类似 地以相当收率获得的，在步骤a)中用2，3-二甲基-4-甲氧基苄基氯代替苄基 溴并在步骤b)中用碘甲烷代替碘乙烷。

实施例20

外消旋-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-1H-咪唑

标题化合物，MS(EI)：222.1(M+.)，193.1(((M-C2H5)+.)，100％)是与实施 例5途径B所述操作类似地以相当收率获得的，在步骤a)中用2，3-二氟- 苄基氯代替苄基溴。

实施例21

外消旋-4-[1-(2，3-二甲基-苯基)-乙基]-5-丁基-1H-咪唑盐酸盐或互变异构体

标题化合物，MS(ISP)：257.2(M+H+)是与实施例9所述操作类似地以 相当收率获得的，用2，3-二甲基-苯基溴化镁代替苯基溴化镁并用4-乙酰基 -5-丁基咪唑代替4-乙酰基-5-甲基咪唑。

实施例22

外消旋-4-[1，2-二-(3，5-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑

标题化合物，MS(ISP)：321.1(M+H+)是与实施例5途径B所述操作类似 地以相当收率获得的，在步骤a)中用3，5-二氟苄基溴代替苄基溴并在步骤 b)中用3，5-二氟苄基溴代替碘乙烷。

实施例23

外消旋-5-[1-(2，3-二氟-苯基)-丙基]-2-甲基-1H-咪唑或互变异构体

标题化合物，MS(EI)：236.1(M+.)，207.1(((M-C2H5)+.)，100％)是与实施 例5途径B所述操作类似地获得的，在步骤a)中用1-(二甲基氨磺酰基)-2- 甲基-咪唑代替1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑并用2，3-二氟苄基溴代替苄基溴。

已知化合物：

实施例44

外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑

a)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(羟基-苯基-甲基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

在-75℃下，向0.30g(1.71mmol)1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑在10ml 四氢呋喃中的溶液中加入1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在 搅拌15分钟后，在-75℃下加入0.30g(2mmol)叔-丁基二甲基甲硅烷基氯 并将该混合物在环境温度下搅拌2h。将该混合物再次冷却至-75℃并加入 1.2ml(1.88mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。在搅拌30分钟后，在-75℃下 加入0.22ml(2.14mmol)苯甲醛并使该混合物达到室温过夜。将该混合物 在水和二氯甲烷之间进行分配，用二氯甲烷反萃取并将所合并的有机层用 MgSO4干燥，过滤，蒸发，从而得到0.73g黄色油状物，将其直接用于下 一步，MS(EI)：338.1((M-tBu)+.)。

b)外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑

将温和的HCl气流通入到回流着的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(羟 基-苯基-甲基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(0.2g，0.51mmol)在甲醇(5ml)中的 溶液中达1小时。将溶剂蒸发并加入氢氧化钠溶液。将该混合物用二氯甲 烷萃取(2次)。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物 用快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90:10:1)，从而得到25 mg(26％)外消旋-5-(羟基-苯基-甲基)-1H-咪唑，MS(EI)：174.1((M+.)和5mg (5％)外消旋-5-(甲氧基-苯基-甲基)-1H-咪唑，为无色油状物：MS(ISP)： 189.1((M+H)+.)。

实施例45和46

4-[(S)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑和4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙 基]-1H-咪唑

和

a)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-苄基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

在-75℃下，向4.2g(14.5mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺 酸二甲基酰胺在50ml四氢呋喃中的溶液中加入10.9ml(17.4mmol)1.6M 丁基锂的己烷溶液。在搅拌20分钟后，在-75℃下加入3.6g(17.4mmol)2，3- 二氟苄基溴并使该混合物达到室温过夜。将该混合物在水和乙酸乙酯之间 进行分配，用乙酸乙酯反萃并将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，蒸 发。将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝4:1)，从而得到 3.0g(49％)淡黄色固体形式的2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-苄 基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺；MS(ISP)：416.1((M+H)+.)。

b)(-)-和(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1- 磺酸二甲基酰胺

和

将2.9g(7.0mmol)2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-(2，3-二氟-苄基)-咪 唑-1-磺酸二甲基酰胺溶解于30ml四氢呋喃中并将其滴加到新制备的二异 丙基氨基化锂在四氢呋喃中的溶液(得自6.54ml 1.6M BuLi和1.06g二异 丙基胺)中。在将其在-75℃下搅拌1小时后，加入1.14g(8.0mmol)碘甲烷 并将其在环境温度下继续搅拌一夜。加入水以将该反应淬熄。将水相用乙 酸乙酯萃取(3次)并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。 将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯 4:1)，从而得到2.47g 外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸 二甲基酰胺(MS(ISP)：430.3((M+H)+.)，淡黄色油状物)。将该物质用手性柱 色谱进行分离(Chiral OD，异丙醇/庚烷＝2:98)，从而得到0.785g(26％) (+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二 甲基酰胺和0.946g(32％)(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯 基)-乙基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺。

c)4-[(S)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑和4-[(R)-1-(2，3-二氟-苯基)-乙 基]-1H-咪唑

将(+)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-咪唑-1- 磺酸二甲基酰胺(350mg，0.81mmol)溶解于10ml 1.5N盐酸中并将其回流 1小时。用25％的氨水将冷却了的溶液调至pH>8并将该溶液用二氯甲烷 萃取(2次)。将所合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物用 快速柱色谱纯化(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝90:10:1)，从而得到80mg (47％)米白色固体形式的4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-1H-咪唑(对映异构体 1)：MS(ISP)：208.9((M+H)+.)，手性HPLC(Reprosil Chiral-NR；庚烷/乙醇 ＝90:10):tR＝9.9分钟。

用相同的操作由(-)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙 基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺以73％的收率获得4-[1-(2，3-二氟-苯基)-乙 基]-1H-咪唑(对映异构体2)；无色油状物，MS(ISP)：208.9((M+H)+.)，手性 HPLC(Reprosil Chiral-NR；庚烷/乙醇＝90:10):tR＝11.1分钟。

实施例47

二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇

将4-咪唑甲酸甲酯0.80g(6.34mmol)放到烧瓶里并在氩气下加入50 ml(25mmol)0.5M 3，5-二氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液。将该混合物回流 2小时，然后在冷却的情况下蒸发掉大部分溶剂。在冷却的情况下加入水 并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将所合并的有机萃取物浓缩并将残余 物用快速柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯 8:2)，从而得到1.5g(73％)白 色固体形式的二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇；MS(ISP)：305.1 ((M-OH)+.)；323.4((M+H)+.)。

实施例48

4-[二-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-1H-咪唑

将二-(3，5-二氟-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇(0.5g，1.55mmol)溶解于10 ml乙醇中并加入0.66ml 12M盐酸。将该混合物氢化(5％ Pd/C；0.07g； 100巴H2，100℃)20小时。然后，将该混合物用过滤，并将溶剂蒸 发。将残余物在碳酸钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用硫酸 镁干燥并对其进行蒸发。将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯)，从 而得到0.2g(42％)白色固体形式的4-[二-(3，5-二氟-苯基)-甲基]-1H-咪唑； MS(ISP)：307.1((M+H)+.)。

实施例49

4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑

a)4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二 甲基酰胺

4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸 二甲基酰胺与实施例5(途径B，步骤a)类似地用5-溴-7-溴甲基-苯并呋喃 代替苄基溴来进行制备：淡黄色无定形固体；MS(ISP)：500.0((M+H)+.)。

b)4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑

4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑与实施例5(途径B，步骤c)类似地 由4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二 甲基酰胺制得：白色固体；MS(ISP)：277.0((M+H)+.)。

实施例50

4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑

将4-(5-溴-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑(21mg；实施例49)在EtOH(2 ml)中的溶液用10％ Pd/C(10mg)处理并将其在常压下氢化20小时。将该 反应混合物过滤，浓缩。将该粗品用柱色谱进行纯化(Flash-NH2 (Separtis)；梯度:CH2Cl2->CH2Cl2/MeOH 95:5)，从而得到白色固体形式 的4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基甲基)-1-咪唑(7mg)。

实施例51

4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑

4-苯并呋喃-7-基甲基-1-咪唑与实施例49类似地由7-溴甲基-苯并呋喃 制备：淡黄色固体；MS(ISP)：199.1((M+H)+.)。

实施例52

4-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑

4-(2-甲基-萘-1-基甲基)-1H-咪唑是与实施例49类似地由1-溴甲基-2- 甲基-萘开始制得的：白色固体；MS(ISP):223.1((M+H)+.)。

实施例53

外消旋-7-[羟基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

a)7-甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

将2-羟基-5-甲基间苯二甲醛(1g)在DMF(10ml)中的溶液在氩气气氛 下用碳酸钠(1.01g)和溴代丙二酸二乙酯(1.60g)进行处理。将该反应混合物 加热至100℃达20小时，然后将其冷却至室温，用水淬熄并用EtOAc萃 取。将有机物用MgSO4干燥，过滤，浓缩，从而获得米白色固体形式的 7-甲酰基-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(1.34g)。MS(ISP):233.1((M+H)+.)。 将该粗品不进行进一步纯化地用于下一个反应步骤中。

b)外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-4- 基]-羟基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

在氩气气氛下，将2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺 (1.0g)在THF(10ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中滴加正-丁基锂溶液(1.6 M庚烷溶液，2.37ml)。在将其在-78℃下搅拌1小时后，向其中滴加7-甲酰 基-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(963mg)在THF(10ml)中的溶液。在-78℃ 下继续搅拌15分钟，然后将该反应混合物加温至室温过夜。在用水淬熄后， 将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机物用MgSO4干燥，过滤，浓缩。 将该粗品用柱色谱进行纯化(硅胶；梯度:环己烷->环己烷/EtOAc 1:1)，从 而得到淡黄色无定形固体形式的外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1- 二甲基氨磺酰基-1H-咪唑-4-基]-羟基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯； MS(ISP):522.3((M+H)+.)。

c)外消旋-7-[羟基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

外消旋-7-[羟基-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯是 与实施例5(途径B，步骤c)类似地由7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲 基氨磺酰基-1H-咪唑-4-基]-羟基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯制得 的：白色固体；MS(ISP)：301.3((M+H)+.)。

实施例54

7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯

将外消旋-7-{[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1-二甲基氨磺酰基-1H-咪唑 -4-基]-羟基-甲基}-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(470mg；实施例52.b)在 EtOH(16ml)中的溶液用10％ Pd/C(117mg)处理并将其在100巴和100℃ 下氢化48小时。将该反应混合物冷却至室温，过滤，浓缩。将残余物溶解 于EtOH(5ml)中并用3N HCl(5ml)进行处理。将该溶液加热至100℃达 3小时，然后将其浓缩。将残余物吸收于水中。通过加入K2CO3使该溶液 呈碱性并用CH2Cl2/MeOH 4:1对其进行萃取。将有机物用MgSO4干燥，过 滤，浓缩。将该粗品用柱色谱进行纯化(硅胶；梯度：CH2Cl2-> CH2Cl2/MeOH 9:1)，从而得到无定形米白色固体形式的7-(1H-咪唑-4-基甲 基)-5-甲基-苯并呋喃-2-甲酸乙酯(10mg)。MS(ISP)：285.1((M+H)+.)。

实施例55

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑

a)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮或4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基甲 基)-庚烷-3，5-二酮

或

向3.75ml(10mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇钠在40ml无水乙醇中的 溶液中加入1.30mg(10mmol)3，5-庚烷二酮并将其在50℃下搅拌30分钟。 然后，加入一刮刀尖的碘化钾，然后加入1-苄基-5-氯甲基-1H-咪唑(由2.27g (9.4mmol)1-苄基-5-氯甲基-1H-咪唑盐酸盐制得)在10ml乙醇中的溶液和 3.5ml(9.4mmol；～21％的乙醇溶液)乙醇钠。将该混合物加热至50℃再 加热5分钟，然后将其立即冷却至环境温度并将其在最高30℃下减压浓缩。 用硅胶快速柱色谱进行纯化，用庚烷/乙酸乙酯1:1作为洗脱剂，得到淡黄 色蜡状固体形式的4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮：MS(ISP)： 299.2((M+H)+.)。

b)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑或4-(1-苄基-1H-咪唑 -4-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑

或

向140mg(0.47mmol)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮在 1.5ml乙醇中的溶液中加入24mg(0.48mmol)单水合肼在0.5ml乙醇中的 溶液并将该混合物加热回流10分钟。将该反应混合物减压蒸发，将残余物 溶解于1N HCl水溶液中并用叔-丁基甲基醚萃取3次。将水相调至pH 12 并用叔-丁基甲基醚萃取三次，将所合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干 燥，过滤，蒸发。将残余物用硅胶快速柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯作为 洗脱剂，得到无色粘性油状物形式的4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二 乙基-1H-吡唑：MS(ISP)：295.3((M+H)+.)。

c)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑

将110mg(0.37mmol)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1H- 吡唑在10ml乙醇和1ml 2N HCl水溶液中的溶液在存在催化量10％ Pd/C 的情况下在60℃下氢化2小时，在常规后处理后，得到无色固体形式的 3，5-二乙基-4-(1H-咪唑-2-基甲基)-1H-吡唑纯品：MS(ISP)：205.2((M+H)+.)。

实施例56

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑

a)4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑或4-(1-苄基 -1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑

或

4-(1-苄基-1H-咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑是由4-(3-苄 基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和甲基肼与实施例55b)类似地制得 的：无色固体；MS(ISP)：309.3((M+H)+.)。

b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-甲基-1H-吡唑是由4-(1-苄基-1H- 咪唑-2-基甲基)-3，5-二乙基-1-甲基-1H-吡唑与实施例55c)类似地制得的： 无色固体；MS(ISP)：219.0((M+H)+.)。

实施例57

4-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑

a)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺

向59.8g(377mmol)2-氯-6-氟苯甲醛在250ml甲苯中的溶液中加入 41.0ml(415mmol)N-丁基胺和1.44g(7.54mmol)对-甲苯磺酸。将该混合 物在回流下加热5小时。在冷却至室温后，将该混合物用甲苯稀释并依次 用碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤， 真空浓缩，从而得到80.1g(99％)深褐色油状物形式的标题化合物，将其 在不进行进一步纯化的情况下用于下一步中。MS(ISP)：216.2 ([{37Cl}M+H]+)，214.2([{35Cl}M+H]+)。

b)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺

该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。在0℃下， 向7.00g(32.8mmol)丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺在70ml四 氢呋喃中的溶液中加入0.41g(3.28mmol)二氯化锰(II)。然后，在将该反应 混合物的温度维持在5-10℃的同时向其中滴加21.8ml(65.5mmol)3M甲 基氯化镁在四氢呋喃中的溶液。在完全加入后，将该反应混合物再搅拌30 分钟，在此期间，其温度升至40℃(放热)。然后，通过滴加水将该反应混 合物淬熄并将其再搅拌30分钟，然后将其用甲苯稀释。然后，将该混合物 过滤，将滤液的有机相用饱和盐水洗涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4 干燥，过滤，真空浓缩。将残余物重新混悬于四氯化碳并再次将其真空浓 缩，从而得到6.90g(100％)黄色油状物形式的标题化合物，将其在不进行 进一步纯化的情况下用于下一步中。MS(ISP)：212.1([{37Cl}M+H]+)，210.1 ({[35Cl}M+H]+)。

c)2-乙基-6-甲基-苯甲醛

该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。在0℃下， 向3.20g(15.3mmol)丁基-[1-(2-氯-6-甲基-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺在30ml 四氢呋喃中的溶液中加入0.19g(1.53mmol)二氯化锰(II)。然后，在将该反 应混合物的温度维持在5-10℃的同时向其中滴加15.3ml(30.5mmol)2M 乙基氯化镁的乙醚溶液。在完全加入后，将该反应混合物再搅拌90分钟，在 此期间，其温度升至50℃(放热)。然后，通过滴加水将该反应混合物淬熄， 然后用乙酸乙酯对其进行稀释。然后，将该混合物依次用水和饱和盐水洗 涤。进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物 用快速柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，从而得到1.88g(83％) 黄色油状物形式的标题化合物。1H-NMR(CDCl3)：1.26(3H，t，CH3)，2.60 (3H，s，CH3)，2.98(2H，q，CH2)，7.09(1H，d，ArH)，7.12(1H，d，ArH)，7.35 (1H，dd，ArH)，10.6(1H，s，CHO)。

d)外消旋-(2-乙基-6-甲基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇

该化合物用J.Org.Chem.1991，56，5739-5740中所述的方法制备。以 该反应混合物的温度不会升至高于28℃的速率向进行着搅拌的1.47g(3.37 mmol)4-碘-三苯甲基咪唑在5ml二氯甲烷中的混悬液中滴加1.12ml(3.37 mmol)3M乙基溴化镁的乙醚溶液。将所得的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4- 基)-镁在室温下搅拌30分钟，然后在10分钟内滴加0.50g(3.37mmol)2- 乙基-6-甲基-苯甲醛在2ml二氯甲烷中的溶液。然后，将该反应混合物在 室温下搅拌5小时，然后通过滴加水将其淬熄并用二氯甲烷对其进行稀释。 进行相分离并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到1.40g (90％)米白色泡沫形式的标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下 用于下一步中。

e)4-(2-乙基-6-甲基-苄基)-1H-咪唑

该化合物用J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2002，1061-1066中所述的 方法制备。向进行着搅拌的0.35g(0.76mmol)外消旋-(2-乙基-6-甲基-苯 基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇在5ml二氯甲烷中的溶液中滴加1.22 ml(7.63mmol)三乙基硅烷和0.69ml(9.16mmol)三氟乙酸。将该反应混合 物在室温下搅拌16小时，然后用四氢呋喃和乙酸乙酯1:1的混合物稀释。 将该混合物依次用2N氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后将有机相用 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，甲醇/ 二氯甲烷梯度洗脱)，从而得到40mg(26％)黄色结晶固体形式的标题化合 物。MS(ISP)：201.3([M+H]+)。

实施例58

4-(2-环丙基-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

a)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺

该化合物用Synthesis 1999，2138-2144中所述的方法制备。在0℃下， 以维持反应混合物的温度低于20℃的速率向21.2g(99.2mmol)丁基-[1-(2- 氯-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺在150ml四氢呋喃中的溶液中滴加38.0ml (114mmol)3M乙基溴化镁的乙醚溶液。在完全加入后，将该反应混合物 在室温下再搅拌1小时。然后，通过滴加水将该反应混合物淬熄并用乙酸 乙酯对其进行稀释。将该混合物依次用水和饱和盐水洗涤，然后将有机相 用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物重新混悬于四氯化碳中并再 次将其真空浓缩，从而得到19.7g(89％)黄色油状物形式的标题化合物， 将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步中。MS(ISP)：226.3 ({[37Cl}M+H]+)，224.3([{35Cl}M+H]+)。1H NMR和MS分析表明该物质包 含约13％的丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺副产物。MS(ISP)： 208.3([M+H]+)。

b)2-环丙基-6-乙基-苯甲醛

与实施例57(c)类似地由丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺、 环丙基溴化镁和二氯化锰(II)在四氢呋喃和乙醚中进行制备，随后用硅胶色 谱进行纯化。黄色油状物。1H-NMR(CDCl3)：0.74(2H，m，CH2)，1.02(2H，m， CH2)，1.25(3H，t，CH3)，2.40(1H，m，CH)，2.98(2H，q，CH2)，7.04(1H，d， ArH)，7.12(1H，d，ArH)，7.36(1H，dd，ArH)，10.9(1H，s，CHO)。

c)外消旋-(2-环丙基-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇

与实施例57(d)类似地由2-环丙基-6-乙基-苯甲醛和就地制备的卤化(1- 三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备。

d)4-(2-环丙基-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(e)类似地由外消旋-(2-环丙基-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中进行制备。米 白色结晶固体。MS(ISP)：227.4([M+H]+)。

实施例59

外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇

a)2-氯-6-乙基-苯甲醛

在0℃下，向19.7g(88.1mmol)丁基-[1-(2-氯-6-乙基-苯基)-亚甲-(E)- 基]-胺在70ml水中的溶液中滴加18.9ml浓硫酸。然后，将该混合物在回 流下加热90分钟，然后将其冷却至室温并用乙酸乙酯稀释。然后，将该混 合物依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4 干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷 1:30)，从而得到11.4g(77％)黄色油状物形式的标题化合物。1H-NMR (CDCl3)：1.22(3H，t，CH3)，2.97(2H，q，CH2)，7.20(1H，d，ArH)，7.30(1H，d， ArH)，7.39(1H，dd，ArH)，10.65(1H，s，CHO)。

b)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇

与实施例57(d)类似地由2-氯-6-乙基-苯甲醛和就地制得的卤化(1-三苯 甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备。黄色结晶固体。

c)外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1H-咪唑-4-基)-甲醇

与实施例57(e)类似地由外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪 唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在室温下进行制备， 在不同时发生苄醇部分被还原的情况下，由三苯甲基的去保护以副产物形 式获得标题化合物。黄色油状物。MS(ISP)：238.9([{37Cl}M+H]+)，236.8 ({[35Cl}M+H]+)。

实施例60

4-[3-(4-氯-苯氧基)-苄基]-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由3-(4-氯苯氧基)苯甲醛和就地制得的卤化 (1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙基硅烷 和三氟乙酸在二氯甲烷中进行处理。白色无定形固体。MS(ISP)：287.2 ({[37Cl}M+H]+)，285.1([{35Cl}M+H]+)。

实施例61

4-(2-氯-6-乙基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(e)类似地由外消旋-(2-氯-6-乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪 唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中进行制备，只是该反 应在压力管中在70℃下进行16小时。白色结晶固体。MS(ISP)：223.3 ([{37Cl}M+H]+)，221.2([{35Cl}M+H]+)。

实施例62

4-(3-乙氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由3-乙氧基苯甲醛和就地制得的卤化(1-三苯 甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙基硅烷和三氟 乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。黄色油状物。 MS(ISP)：203.4([M+H]+)。

实施例63

4-(2-氟-5-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由2-氟-5-甲氧基苯甲醛和就地制得的卤化(1- 三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙基硅烷和 三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。白色结晶固体。 MS(ISP)：207.3([M+H]+)。

实施例64

4-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-苄基]-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯甲醛和就地制得 的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙 基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。黄色 油状物。MS(ISP)：275.3([M+H]+)。

实施例65

4-(3-苄氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由3-苄氧基苯甲醛和就地制得的卤化(1-三苯 甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙基硅烷和三氟 乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。无色油状物。 MS(ISP)：265.3([M+H]+)。

实施例66

4-(3-氯-联苯-2-基甲基)-1H-咪唑

与实施例57(c)类似地由丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺和苯 基氯化镁在四氢呋喃中进行制备，然后用硅胶色谱进行纯化，然后与实施 例57(d)-(e)类似地用就地制得的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯 甲烷中进行处理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中 在70℃下处理16小时。无色油状物。MS(ISP)：271.2([{37Cl}M+H]+)， 269.3([{35Cl}M+H]+)。

实施例67

4-联苯-2-基甲基-1H-咪唑

向进行着搅拌的50mg(0.19mmol)4-(3-氯-联苯-2-基甲基)-1H-咪唑在 40ml甲醇中的溶液中加入40mg 10％钯披炭，然后，将该混合物在室温 下在氢气下在0.6巴过量压力下搅拌16小时。然后，将该混合物过滤并将 滤液真空浓缩，从而得到25mg(57％)白色结晶固体形式的标题化合物。 MS(ISP)：235.1([M+H]+)。

实施例68

4-(4′-氯-联苯-3-基甲基)-1H-咪唑

与实施例57(d)-(e)类似地由4′-氯-联苯-3-甲醛和就地制得的卤化(1-三 苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备，然后用三乙基硅烷和三 氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。白色结晶固体。 MS(ISP)：271.3([{37Cl}M+H]+)，269.3({[35Cl}M+H]+)。

实施例69

4-(2，6-二乙基-4-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(a)-(b)&(d)-(e)类似地由2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛、N-丁基 胺和对-甲苯磺酸在甲苯中进行制备，然后用3当量乙基溴化镁和二氯化锰 (II)在四氢呋喃和乙醚中进行处理，然后用硅胶色谱进行纯化，然后用就地 制得的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行处理，然后用 三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。 淡褐色结晶固体。MS(ISP)：245.3([M+H]+)。

实施例70

4-(2，6-二乙基-3-甲氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(a)-(b)&(d)-(e)类似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基 胺和对-甲苯磺酸在甲苯中进行制备，然后用3当量乙基溴化镁和二氯化锰 (II)在四氢呋喃和乙醚中进行处理，然后用硅胶色谱进行纯化，然后用就地 制备的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行处理，然后用 三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。 淡褐色结晶固体。MS(ISP)：245.4([M+H]+)。

实施例71

4-联苯-3-基甲基-1H-咪唑

与实施例67类似地由4-(4′-氯-联苯-3-基甲基)-1H-咪唑、氢和钯在甲 醇中进行制备。白色结晶固体。MS(ISP)：235.1([M+H]+)。

实施例72

4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

a)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛

与实施例57(a)-(b)类似地由2，6-二氟-4-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和对- 甲苯磺酸在甲苯中进行制备，然后用3当量乙基溴化镁和二氯化锰(II)在四 氢呋喃和乙醚中进行处理，然后用硅胶色谱进行纯化。MS(ISP)： 193.3([M+H]+)。

b)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛

向-60℃的2.50g(13.0mmol)2，6-二乙基-4-甲氧基-苯甲醛在15ml二 氯甲烷中的溶液中滴加26.0ml(26.0mmol)1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。 在完全加入后，使该反应混合物加温至室温，然后将其在回流下加热16 小时。然后，将该反应混合物冷却至室温并将其倾倒到冰-水混合物中。将 该混合物用二氯甲烷稀释，进行相分离，将有机相用Na2SO4干燥，过滤， 真空浓缩。将残余物重新混悬于乙酸乙酯和乙醚1:1的混合物中并用1N 氢氧化钠水溶液萃取。进行相分离并通过加入浓盐酸将水相酸化至pH 1， 然后用乙酸乙酯对其进行萃取。进行相分离并将有机相用饱和盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，从而得到1.48g(64％)褐色结晶固体形 式的标题化合物。MS(ISP)：177.4([M-H]-)。

c)4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛

向位于压力管中的0.30g(1.68mmol)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛在8ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.16ml(2.02mmol)碘乙烷和0.35g (2.52mmol)碳酸钠。将该管密封并将该反应混合物在50℃下加热16小时。 然后，将该反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释并依次用水和饱和盐水洗 涤。进行相分离，并将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物 用快速柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/庚烷 1:30)，从而得到0.31g(88％)黄 色油状物形式的标题化合物。MS(ISP)：207.3([M+H]+)。

d)外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲醇

与实施例57(d)类似地由4-乙氧基-2，6-二乙基-苯甲醛和就地制得的卤 化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行制备。黄色结晶固体。

e)4-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(e)类似地由外消旋-(4-乙氧基-2，6-二乙基-苯基)-(1-三苯甲 基-1H-咪唑-4-基)-甲醇、三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中 在70℃下制备，反应16小时。白色结晶固体。MS(ISP)：259.4([M+H]+)。

实施例73

4-(4-苄氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

与实施例72(c)-(e)类似地由2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛、苄基溴和碳酸 钠在N，N-二甲基甲酰胺中进行制备，然后用就地制备的卤化(1-三苯甲基 -1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中进行处理，然后用三乙基硅烷和三氟乙酸 在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16小时。无定形白色固体。 MS(ISP)：321.1([M+H]+)。

实施例74

4-(3-乙氧基-2，6-二乙基-苄基)-1H-咪唑

与实施例72(a)-(e)类似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和对- 甲苯磺酸在甲苯中进行制备，然后用3当量乙基溴化镁和二氯化锰(II)在四 氢呋喃和乙醚中进行处理，然后用硅胶色谱进行纯化，然后用三溴化硼在 二氯甲烷中进行处理，然后用碘乙烷和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中处理， 然后用就地制备的卤化(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-镁在二氯甲烷中处理， 然后用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在70℃下处理16 小时。无定形白色固体。MS(ISP)：259.3([M+H]+)。

实施例75

1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑

a)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑或4-(1-苄基-1H-咪 唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑

或

4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑是由4-(3-苄基 -3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和乙基肼与实施例55b)类似地来进行制 备的：米白色固体；MS(ISP)：323.3((M+H)+.)。

b)1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑

1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1H-吡唑是由4-(3-苄基-3H-咪唑 -4-基甲基)-1，3，5-三乙基-1H-吡唑通过用钠在液氨中去苄基化10分钟来进 行制备的。通过加入固体氯化铵将该蓝色反应混合物淬熄，将氨蒸发并将 残余物在水和叔-丁基甲基醚之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸 钠干燥，过滤，蒸发。得到淡黄色固体形式的1，3，5-三乙基-4-(3H-咪唑-4- 基甲基)-1H-吡唑；MS(ISP)：233.0((M+H)+.)。

实施例76

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑

a)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑或4-(1-苄基 -1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑

或

4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑是由4-(3- 苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和异丙基肼与实施例55b)类似地来 进行制备的：无色固体；MS(ISP)：337.3((M+H)+.)。

b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-异丙基-1H-吡唑是由4-(3-苄基 -3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-异丙基-1H-吡唑与实施例75b)类似地来 进行制备的：米白色固体；MS(ISP)：247.2((M+H)+.)。

实施例77

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑或互变异构体

a)4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑或4-(1-苄基 -1H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑

或

4-(3-苄基-3H-咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑是由4-(3-苄 基-3H-咪唑-4-基甲基)-庚烷-3，5-二酮和丙基肼与实施例55b)类似地来进行 制备的：米白色固体；MS(ISP)：337.1((M+H)+.)。

b)3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑或互变异构体

3，5-二乙基-4-(3H-咪唑-4-基甲基)-1-丙基-1H-吡唑是由4-(3-苄基-3H- 咪唑-4-基甲基)-3，5-二乙基-1-丙基-1H-吡唑与实施例75b)类似地来进行制 备的：淡黄色粘性油状物；MS(ISP)：247.1((M+H)+.)。

实施例78

4-(2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑

a)丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺

如实施例58(a)中所述那样，以丁基-[1-(2-氯-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]- 胺和乙基溴化镁在四氢呋喃和乙醚中反应的副产物形式制得。MS(ISP)： 208.3([M+H]+)。

b)2-乙基-6-氟-苯甲醛

与实施例59(a)类似地由丁基-[1-(2-乙基-6-氟-苯基)-亚甲-(E)-基]-胺和 硫酸水溶液制得。

c)外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2-乙基-6-氟-苯基)-羟基-甲基]-咪 唑-1-磺酸二甲基酰胺

与实施例44(a)类似地由1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑、丁基锂和叔-丁基 二甲基甲硅烷基氯在四氢呋喃中进行制备，从而得到2-(叔-丁基-二甲基- 硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，然后用丁基锂和2-乙基-6-氟-苯甲醛在四 氢呋喃中对该物质进行处理。白色结晶固体。MS(ISP)：442.1([M+H]+)。

d)4-(2-乙基-6-氟-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(e)类似地由外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2-乙基 -6-氟-苯基)-羟基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺、三乙基硅烷和三氟乙酸在 二氯甲烷中在压力管中在100℃下反应16小时来进行制备。白色结晶固 体。MS(ISP)：205.3(IM+H]+)。

实施例79

4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑

a)2，6-二乙基-4-苯氧基-苯甲醛

向1.50g(8.42mmol)2，6-二乙基-4-羟基-苯甲醛在60ml二氯甲烷中的 溶液中加入1.64g(13.5mmol)苯基硼酸、2.29g(12.6mmol)醋酸铜(II)、30g 分子筛和4.06ml(50.5mmol)吡啶。将该反应混合物在室温下搅拌72 小时，然后用硅藻土过滤。将滤液用1N盐酸水溶液萃取，进行相分离， 将有机相用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物用快速柱色谱纯化(硅 胶，乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，从而得到1.64g(77％)黄色油状物形式的标 题化合物。1H-NMR(CDCl3)：1.22(6H，t，CH3)，2.95(4H，q，CH2)，6.69(2H， s，ArH)，7.08(2H，d，ArH)，7.20(1H，t，ArH)，7.39(2H，dd，ArH)，10.5(1H， s，CHO)。

b)外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2，6-二乙基-4-苯氧基-苯基)-羟基 -甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺

与实施例44(a)类似地由1-(二甲基氨磺酰基)-咪唑、丁基锂和叔-丁基 二甲基甲硅烷基氯在四氢呋喃中进行制备，从而得到2-(叔-丁基-二甲基- 硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺，然后用丁基锂和2，6-二乙基-4-苯氧基-苯 甲醛在四氢呋喃中对该物质进行处理。白色结晶固体。MS(ISP)： 544.5([M+H]+)。

c)4-(2，6-二乙基-4-苯氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例57(e)类似地由外消旋-2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-4-[(2，6-二 乙基-4-苯氧基-苯基)-羟基-甲基]-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺、三乙基硅烷和三 氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在100℃下反应16小时来进行制备。白 色结晶固体。MS(ISP)：307.3([M+H]+)。

实施例80

4-(2，6-二乙基-3-苯氧基-苄基)-1H-咪唑

与实施例72(a)-(b)类似地由2，6-二氟-3-甲氧基苯甲醛、N-丁基胺和对- 甲苯磺酸在甲苯中进行制备，然后用3当量乙基溴化镁和二氯化锰(II)在四 氢呋喃和乙醚中进行处理，然后用硅胶色谱进行纯化，然后用三溴化硼在 二氯甲烷中进行处理，然后与实施例79(a)-(c)类似地用苯基硼酸、醋酸铜 (II)、分子筛和吡啶在二氯甲烷中处理，然后用就地制备的2-(叔-丁基- 二甲基-硅烷基)-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺和丁基锂在四氢呋喃中处理，然后 用三乙基硅烷和三氟乙酸在二氯甲烷中在压力管中在100℃下处理16小 时。白色结晶固体。MS(ISP)：307.4([M+H]+)。

所用参考资料：

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