本发明是关于新的苯并二氮杂 和其酸加成盐，其生产方法以及在治疗疾病方面的应用，特别是用于治疗老年性大脑障碍，学习障碍，记忆力障碍和遗忘症。

本发明是关于通式Ⅰ的苯并二氮杂

Ⅰ

其中：

R表示H，饱和或不饱和的，直链、支链或环状的烷基，未取代的或在芳基部分可任意取代的芳烷基，未取代的或任意取代的芳基或杂芳基，

R1表示H或与R2共同构成键，

R2，R3和R4分别表示H，烷基，或未取代的或在芳基部分可任意取代的芳烷基，

R5和R6分别表示H，卤素、硝基、氰基、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基，

n表示整数1至3。

本发明还涉及外消旋体和单个对映体，只要这些化合物是以旋光对映体形式出现。外消旋体的分解可按常规方法通过与旋光性酸生成 盐和非对映体盐的分步结晶进行或者通过在旋光载体物料上的色层分离。

本发明的苯并二氮杂 ，其结构和药理作用明显不同于已知的各种苯并二氮杂 。本发明的化合物对于大脑的苯并二氮杂 受体没有亲合性，在动物试验中，与苯并二氮杂 相比，表明没有焦虑不安的作用。与已知的苯并二氮杂 相反，在动物试验中它有很强的镇静作用。在对健康的和脑受损害的老鼠的行为试验中，它们明显地改善了学习能力和大脑功能。因此本发明的化合物适合治疗老年性脑功能障碍，如各种不同形式的早老的和衰老的阿尔茨海莫型的痴呆。

式Ⅰ提供了本发明苯并二氮杂 的一般定义。

优先选择的式Ⅰ化合物是其中：

R表示H或1至8个碳原子的饱和的或含双键的、直链、支链或环状的烷基;或表示具有1至3个碳原子的烷基或亚烷基链和未取代的或任意由1或2个选自Cl，Br，F，CN，CH3，NO2，CF3，C2H5或OCH3取代的苯基的芳烷基;或表示任意由1或2个选自Cl，F，Br，CN，CF3，NO2，CH3，C2H5或OCH3取代的苯基;或表示具有1或2个选自O，N，S的杂原子的5元或6元的芳基，

R1表示H或与R2共同构成键，

R2，R3和R4，分别表示H或1至6个碳原子的烷基;或表示具有1至3个碳原子的烷基或亚烷基和未取代的或任意由1或2个选自Cl，Br，F，CN，CF3，NO2，CH3，C2H5或OCH3取代的苯基的芳烷基，

R5和R6分别表示H，F，Cl，Br，CN，CF3，NO2，CH3，C2H5或OCH3，

n表示整数1至3。

特别优先选择的式Ⅰ化合物是其中：

R表示未取代的或任意由1或2个选自Cl，F，Br，CN，CF3或NO2取代的苯基;或表示具有1或2个选自O，N，S的杂原子的5元或6元的杂芳基，

R1表示H或与R2共同构成键，

R2，R3和R4分别表示H或1至4个碳原子的烷基，

R5和R6分别表示H，F，Cl，Br，CN，CF3或NO2;

n表示2。

此外还发现，当通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物环化成通式Ⅳ的化合物，

并将得到的式Ⅳ化合物，原则上按已知的方法，转化为式Ⅰ的化合物。

在式Ⅱ和Ⅳ的化合物中，R5，R6和R具有上述含义。

Z表示H或保护基，例如三氟乙酰基。

在式Ⅲ的化合物中，

COX表示羧基官能团或活化羧基官能团，如用于产生酰胺键，例如用于酯官能团或酰氯官能团。

Y是H或在肽化学中一般的保护基，例如苄酯基。

R7在式Ⅲ和Ⅳ中具有上述R3的意义，或是一般保护基，例如苯甲基。

按照基团X，Y和Z的含义，环化反应或者一步进行，或者先制出酰胺键，然后的酌情在去掉保护基Y后再联结C＝N双键。

或者首先制出C＝N双键，然后在第二步按照情况去掉保护基Z和活化羧基官能团以后，再作出酰胺键。

n通常表示1至3的整数，但以2为佳。

由式Ⅳ化合物去掉保护基R7，可以得到式Ⅰa的化合物，

Ⅰa

当然，引入R2和/或R4的烷基化反应在去除保护基团前后进行都是可以的。

由式Ⅰa化合物通过烷基化可得到式Ⅰb的化合物（R3-烷基）：

Ⅰb

通过第二次的烷基化反应，得到化合物Ⅰc（R3和R4＝烷基）：

Ⅰc

通过式Ⅳ化合物的烷基化，接着去掉保护基R7，可得到式Ⅰd的化合物（R4＝烷基）：

Ⅰd

通过式Ⅰ不饱和化合物的双键加氢，可得到式Ⅰe的化合物：

Ⅰe

式Ⅰe化合物的烷基化（R3和R4＝烷基）可制出式Ⅰf化合物（R2，R3和R4＝烷基）：

Ⅰf

由式Ⅳ的化合物，通过用氢饱和C＝N双键，可以得到式Ⅴ的化合物：

Ⅴ

通过式Ⅴ化合物的单烷基化或双烷基化，然后去除保护基R7，可以得到化合物Ⅰg（R2＝烷基）和Ⅰh（R2和R4＝烷基）：

最后由Ⅰg（R2＝烷基）通过烷基化，或者由Ⅰe（R3，R4＝H）通过二次还原烷基化，可以得到化学式Ⅰi的化合物（R2和R3＝烷基）：

Ⅰi

制备式Ⅰ的化合物，可以通过下面的化学式流程为例说明：

下面的反应式可以实例说明其他式Ⅰ化合物的制备：

化学式Ⅱ氨基酮（Z＝H）与化学式Ⅲ的酰氯（Y＝H，X＝Cl）反应，是在一惰性溶液中，在一种用于截取盐酸的碱存在情况下进行的。较佳的溶剂是氯化了的碳氢化合物，如二氯甲烷或二氯乙烷;醚，如四氢呋喃，二噁烷或二乙醚;或芳烃，如甲苯。作为辅助碱可考虑叔胺，如三乙胺，或无机碱，如NaHCO3或碳酸钾酰氯可以其二盐酸的形式加到反应中。反应可在温度0和50℃之间进行，最好在室温下进行。

第二步反应，由化学式Ⅱ（Z＝H）和Ⅲ（Y＝H，X＝Cl）的化合物制取化学式Ⅳ的化合物，即C＝N双键的环化联结，是在高沸点惰性溶剂中，通过加热开链的中间产物进行的。较佳的溶剂是二氯苯或四氢化萘，尤以乙（撑）二醇最佳。反应在温度为130和230℃之间进行，较佳的温度范围在150和200℃之间。反应中生成的水，可根据情况用共沸法去掉。有时通过酸，如对甲苯磺酸，可以催化分解。

在化学式Ⅳ的化合物中，保护基的分解主要分二步进行，首先在惰性有机溶剂中和无机辅助碱存在情况下，通过化合物Ⅳ与氯（代）碳酸苄酯反应，由苄酯基取代保护基。作为溶剂，优先选用氯化的碳氢化物，如氯仿或二氯乙烷。作为无机辅助碱，选用碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐，如K2CO3或NaHCO3。反应是在温度为室温和溶剂沸点温度之间进行的。最好在40和100℃之间。然后在第二步进行苯酯基保护基团的分解反应，最好在惰性溶剂存在情况下，通过与BHr/冰醋酸反应。

作为溶剂特别优先选用石油醚。反应是在温度为0和60℃之间，优先选用在室温进行。使用HBr饱和的冰醋酸，使苯酯基保护基团解离是优先用的方法。

用氢饱和化学式Ⅰ7元环化合物的双键，可以通过催化加氢进行，或者通过与络合的金属氢化物反应，如NaBH4，优先用的是用Pt作催化剂在室温和常压下催化加氢。作为溶剂使用醇较好，特别是在有盐酸存在下使用醇类更佳，例如甲醇。

化学式Ⅰ化合物的三种不同的NH-官能团的烷基化，可在辅助碱存在的情况下，如K2CO3或NaHCO3，通过与烷基卤化物反应，或先与NaH成盐后进行，或者在NaCNBH3存在情况下，通过与醛类或酮类的还原烷基化。用作烷基卤化物烷基化的溶剂，优先使用非质子传递溶剂，如四氢呋喃或二甲基甲酰胺;优先用于还原烷基化的溶剂是醇类，特别是甲醇。反应是在温度为0℃和溶剂沸点温度之间进行的，优先选择在室温进行反应。

化学式Ⅱ的氨基酮（Z＝H）是已知的，或即使是新的，也能以相似的已知方法制备，如在Ehrhart和Ruschig的“Arzneimittel”（第2版，第一册，262页，化学出版社，弯海姆/拜尔格大街，1972）一书中所述。

化学式Ⅲ的氨基酸衍生物同样是公知的，或者同样用相似的已知方法合成出来（德国公开说明书2215721）。

本发明有效物质改善学习和记忆力的作用，可举例以下面的测验进行试验。

1.积极逃避行为的学习。

将老鼠放入“二通道逃避箱”中（舒特尔箱”）进行训练，在出现声光信号以后，在10秒钟内就跑向试验箱的另一边。反应错误或停留将受到一次电画脚（UCS，0.5毫安，最大10秒钟）的惩罚（文献：Y.Tamaki    and    Y.Kameyama，Pharmc.Biochem.Behav.，16，943-947页，1982）。每天作20次，每次间隔为20-60秒。一共连续训练3日。按每日的给药量，在试验开始前的15或30分钟给药，与对比实验相比若在试验中逃避反应的次数增加或逃避潜伏（在给出声光信号与跑到试验箱另一边之间的时间）缩短了，就认为试验药物有改善学习的作用。

在表1中举出了一个例子：

表1.

试验日    逃避潜伏的平均值（秒）（每20次，n＝10）

对比试验    例8（10毫克/公斤/日，口服）

1    8.2    7.1

2    8.0    5.4＊＊

3    6.8    4.8＊

＊＊P≤0.01    t（28）＝2.82;

＊P≤0.05    t（28）＝2.28。

2.水迷宫

将雄鼠放入一水盆中（120×150厘米）训练，使回旋游过一系列的垂直障栅，并找到水迷宫出出口（文献：C.Giurgea和Mouravieff-Lesuisse，J.Pharmacol.Paris，3，17-30，1972）。在各个试验次数中，试验间隔为1至3日，统计游泳方向错误的次数。在连续的批次中，游泳方向错误的次数减少，作为实验动物学习速度的参数。若每天服用试验药物的老鼠，在试验中表明比未给药物的试验老鼠错误次数有较大的减少，则认为药物具有改善学习的作用。用这种药物对正常的不同年龄的老鼠以及一些在某些试验中，引起有学习缺陷的老鼠（例如，通过电的或化学的试验在大脑中产生损害）进行试验。

在表2中举出了一个例子（见下页）。

本发明包括药物的载体物质以外，还含有一种或多种本发明的化合物或其盐类，或由一种或多种本发明化合物或其盐类所组成的，以及生产这些配制剂的方法。

按剂量单位配制的药剂也属于本发明的范围，这就是是，配制剂是以零星部分出现，例如药片，糖衣药丸，胶囊药，丸剂，栓剂，安瓿，其有效物含量相当于单一剂量的小部分或许多倍。剂量单位可以含有，例如1，2，3或4个单独剂量，或者含有一个单独剂量的1/2，1/3或1/4。 一个单独剂量最好含有有效物的一次服药量，它通常相当于一天剂量的全部，一半或三分之一或四分之一。

表2.

试验批数    给药次数    试验动物    错误次数平均值

（每次5毫克    类别年龄    （n＝10/组）

/公斤ip）    对比试验    例1

1    0    正常    23    23

5    4    6个月    7    3

1    0    正常    15    15

4    5    20个月    19    8＊＊

1    0    河马损伤    20    21

5    4    6个月    19    12＊

1    0    河马损伤    29    29

7    10    6个月    19    7＊＊

＊＊P    0.05    曼-槐特尼U-试验1）

＊P    0.01    曼-槐特尼U-试验1）

1）S.Siegel，Nonparametric    statistics    for    the    behavioral    sciences.McGraw-Hill，Kogakusha，Ltd.

对无毒的惰性的适用于药物的载体物质可理解为各类固体的，半固体的或液体的稀释剂，填料和各种成形辅助剂。

作为较佳使用的配制剂是药片，糖衣药丸，胶囊，丸剂，药粒，栓剂，溶液，悬浮液和乳化液。

药片，糖衣药丸，胶囊药，丸药和药粒，除了通常的载体物质外，还含有一种或多种有效物，通常的载体有：a）填充剂和延缓剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅胶;b）粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮;c）保湿剂，例如甘油;d）崩 解剂，例如琼脂、碳酸钙和碳酸钠;e）溶液阻滞剂，例如石蜡和f）吸收加速剂，例如季铵化合物;g）湿润剂，例如鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯;h）吸收剂，例如高岭土和澎润土和i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁，固体的聚乙烯乙二醇或从a）至i）所述物质的混合物。

药片、糖衣药丸、胶囊药、丸药和粒药可以带有通常的，有时含有遮光剂的包衣和膜，并且可以配制成只在或主要在一定的肠道部位，根据情况，缓释出一种或多种有效物，其中，例如聚合物和石蜡可以用作填充物质。

一种或多种有效物有时根据情况，可以和一种或多种上述载体物质制成微型胶囊形式。

栓剂除了含有一种或多种有效物外，也可含有通常水溶的或水不溶的载体物质，例如聚乙烯乙二醇、脂肪，例如可可脂和较高级酯（例如C14-醇与C16-脂肪酸）或这类物质的混合物。

乳剂和溶液，除了一种或多种有效物外，还含有通常的载体物质，如溶剂，增溶剂和乳化剂，例如水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯苄醇，甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，特别是棉子油，花生油，粟玉油，甘榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油甲醛缩甲醇，四氢呋喃基醇，聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，或这类物质的混合物。

溶液和乳化液也能无菌的与血液等渗压的形式胃肠外给药。

悬浮液除了含有一种或多种有效物外，还含有通常的载体物质，如液体稀释剂，例如水，乙醇，丙二醇，悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂酸醇，聚氧乙烯山梨糖醇酯和山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，澎润土，琼脂和黄蓍胶或这类物质的混合物。

所述配制剂也可包括染色剂，防腐剂以及改善嗅、味觉的添加物，例如薄荷油，桉树油和甜料，例如糖精。

在上述的配制剂中，有医疗作用的化合物，浓度最好约为总混合物的0.1至99.5（重量）%之间，优先选择在0.5至95（重量）%之间。

上述配制剂，除了化学式（Ⅰ）和/或其盐类外，还可含有其他的药物有效成份。

制造上述的配制剂，一般按已知方法，例如通过一种或多种有效物与一种或多种载体混合。

本发明也包括化学式（Ⅰ）化合物和/或其盐类以及配制剂的应用，配制剂含有一种或多种化学式Ⅰ的化合物和/或其盐类，在人的医疗中用于预防，改善和/或治疗上述的疾病。

有效物或配制剂最好为口服，肠胃外和/或直肠给药，优先选择口服和不经肠胃用药，特别是口服或静脉注射。

一般证明有利的是：一种或多种有效物在肠胃外给药（静脉和肌肉注射）时，数量约0.01至10，优先选用0.1-1毫克/公斤体重每24小时，在口服时，数量约0.05至100，优先选用0.1至10毫克/公斤体重每24小时;为了达到所希望的结果，有时根据情况，采用多种的单独的给药形式。一次单独给药含有一种或多种有效物数量，约在0.01至30，特别是0.05至3毫克/公斤体重。

但偏离上述提到的剂量也可能是必要的，更确切的说，与要治疗的对象的类型和体重，疾病的种类和轻重，药剂配制的类型和使用，以及服药的时间长短和时间间隔有关。因此在一些情况下，用少于上面提到的数量有效物也就够了，而在另一些情况必须超过上面提到的有效物数量。各必须最佳剂量的确定和有效物的作用，可以通过专业人员根据他的专业知识很容易决定。

本发明通过下面的例子，可以作进一步的说明：

例1

7-氯-5-苯基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

3.5克（0.0073摩尔）的7-氯-5-苯基-N′-苯甲氧羰基-螺[1H，1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，悬浮在50毫升的石油醚中（40-60℃），在0℃下加入6毫升38%的HBr/冰醋酸溶液。在20℃下搅拌反应混合物3小时，接着吸滤出生成的氢溴化物，并用石油醚洗涤3次。将此盐溶于水中，该水溶液与二乙醚一起摇动，并用10%的氨水溶液碱化。放出的碱在二氯甲烷中被吸收，有机相经Na2SO4干燥并经活性炭过滤。二氯甲烷溶液通过加入二乙醚/HCl溶液，使氢氯化物沉降。过滤，用二乙醚洗涤此盐，并在155℃真空中经KOH干燥。得到砂色的粉末，熔点225-230℃。

产率：理论值的73%。

原料化合物的制造：

7-氯-5-苯基-1′-苯甲氧羰基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2-（3H）-酮

向4.0克（0.0093摩尔）的7-氯-5-苯基-1′-苯甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮和溶于80毫升无水三氯甲烷中的2.4克（0.029摩尔）的细粉末的NaHCO3组成的混合物中，加入溶于甲苯的10克（0.029摩尔）50%的氯甲酸苄酯溶液。该反应混合物在回流冷却下煮沸3小时。接着倒入冰上，分出有机相，并用10%的NaHCO3溶液洗涤两次。经Na2SO4干燥后进行过滤，并蒸掉溶剂。剩余的是淡褐色油，将此油用石油醚结晶。吸滤此化合物，用石油醚洗涤，并在60℃的真空中干燥。

产率4.0克，相当于理论值的90%;

熔点：202-204℃。

例2

7-氯-5-苯基-1′-苯甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

2.0克（0.0044摩尔）的N-（苯甲酰基-4-氯苯基）-4-氨基-1-苯甲基羧基酰胺在搅拌情况下溶于10毫升乙二醇中加热2小时至180-190℃。在冷却至室温后，用30毫升二氯甲烷稀释，加入冰水。用二氯甲烷提取反应产物二次，合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。残余物通过硅胶60（Merck）柱层析纯化。用二氯甲烷和甲醇（9∶1）的混合物洗脱。

产率：1.5克.相当于理论值的79%;

熔点：234℃。

原料化合物的制造：

a）1-苯甲基-4-氨基-4-哌啶基-羧酸-2′-苯甲酰-4′-氯酰苯胺

将60克（0.6摩尔）的三乙胺，在0℃和氮气氛下搅拌滴入溶于900毫升CH2Cl2中的40克（0.17摩尔）2-氨基-5-氯-乙酰苯和80克（0.24摩尔）的氯化1-苯甲基-4-氨基-4-哌啶羧酸二盐酸组成的混合物。该混合物在0℃下搅拌1小时，再在20℃下搅拌2小时。然后倒在冰上，用NaOH将pH值调至10，并用CH2Cl2提取。将无水CH2Cl2提取物浓缩干燥。残余物用硅胶60（Merke）的色谱净化。先后用CH2Cl2/乙醚3∶2和CH2Cl2/MeOH9∶1洗脱。

产率：46克，相当于理论值的51%。

b）氯化1-苯甲基-4-氨基-4-哌啶羧酸二盐酸

10克细粉末的1-苯甲基-4-氨基-4-哌啶羧酸在111毫升CH2Cl2中构成一悬浮液，在0℃下通入HCl 1小时。在用力搅拌和继续通入HCl的情况下，向混合物分多次加入26克在200毫升CH2Cl2中的PCl5。在0℃搅拌4小时后，在排除湿度情况下经玻璃烧结料滤吸反应产物，并且用石油醚（60-80℃）和CH2Cl2彻底洗涤。这样得到的原料产物不用再纯化，可直接进入下一反应段。

例3

7-氯-5-苯基-1-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

向26克（0.053摩尔）在250毫升石油醚（40-60℃）中的7-氯-1-甲基-5-苯基-1′-苯甲氧羰基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，在0℃和搅拌下加入30毫升的HBr-冰醋酸溶液（约38%），并在室温进行8小时反应，然后去石油醚上清液，向粘稠残余物加入水，并用氨水溶液将水相的pH值调至10。反应产物用二氯甲烷提取，并通过配制的硅胶60（Merck）的层析进行纯化;洗脱剂∶甲醇-二氯甲烷（9∶1），其中带有氨水（5%的浓氨水溶液）。

通过在二氯甲烷中吸收油性碱和加入HCl-二乙醚溶液，可转化成为结晶的盐酸盐。

产率：理论值的29%;

无色结晶，熔点：200-205℃。

制造原料化合物：

原料化合物7-氯-1-甲基-5-苯基-1′-苯甲氧羰基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，可按例1相似方法由7-氯-5-苯基-1′-苯甲基-1-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮得到。

例4

7-氯-5-苯基-1′-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

1克（0.0029摩尔）7-氯-5-苯基-螺[1H-1，4苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮和0.0029摩尔氢化钠（55-60%分散）在30毫升无水四氢呋喃中在25℃下搅拌30分钟。在0℃下加入0.41克（0.0029摩尔）甲基碘以后，在0℃下搅拌1小时，然后在25℃下再搅拌1小时。接着过滤反应混合物，蒸去溶剂，并加入50毫升水。在用二氯甲烷提取后，反应产物通过氧化铝90，活性段Ⅱ-Ⅲ的色谱进行纯化，洗脱剂∶二氯甲烷-环己烷-甲醇（3∶6∶1）。

在蒸去溶剂以后，得到油状碱，将它在二乙醚中吸收，通过加入二乙醚-HCl转化成盐酸盐。

产率：理论值的56%;

无色结晶，熔点：287℃。

例5

7-氯-5-苯基-1′-苯甲基-1-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

3.0克（0.0069摩尔）7-氯-5-苯基-1′-苯甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮溶于25毫升的无水DMF中，在25℃下加入0.3克（0.007摩尔）氢化钠（55-60%分散）。搅拌20分钟后，冷却至0℃，滴入1.0克（0.0065摩尔）在5毫升无水二甲基甲酰胺中的甲基碘溶液，在25℃下搅拌3小时。蒸去溶剂，通过硅胶60（Merck）的柱 色谱纯化残余物。用二氯甲烷/甲醇（9∶1）洗脱后，得到油状碱，该碱慢慢完全结晶析出。

产率：2.9克，相当于理论值96%，

无色结晶，熔点：169-170℃。

例6

7-氯-5-苯基-1，1′-二甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

0.6克（0.0016摩尔）7-氯-5-苯基-1′-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮溶入15毫升无水DMF中，在70℃下与0.1克氢化钠（55-60%分散）反应。30分钟后冷却至25℃，加入0.22克（0.0016摩尔）在10毫升无水二甲基甲酰胺中的甲基碘，搅拌2小时。蒸掉溶剂以后，将残余物放入水中吸收，用二氯甲烷提取。为了纯化，在氧化铝90（Merck）活性段Ⅱ-Ⅲ上，用环己烷-二氯甲烷-甲醇混合物（6∶3∶1）进行色层分离，通过用二乙醚/HCl处理，所得到的碱转化成盐酸盐。

产率：0.4克盐酸盐，相当于理论值的67%;

无色结晶，熔点214℃。

例7

5-甲基-1′-苯甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

向溶于400毫升二氯甲烷中的5.4克（0.04摩尔）2-氨基乙酰苯和13.0克（0.04摩尔）1-苯甲基-4-氨基-4-氯化哌啶羧酸二盐酸（由9.4克（0.04摩尔）1-苯甲基-4-氨基-4-羧基哌啶，在25℃下通过与过量五氯化磷在二氯甲烷中反应制备）的混合物中，在搅拌和有氮气氛存在下在25℃滴入溶于100毫升二氯甲烷中的12.2克（0.12摩尔）三乙胺溶液，在0℃搅拌1小时，最后在25℃搅动2小时。然后倒入冰中，用氢氧化钠溶液将pH值调至10，用二氯甲烷提取反应产物。为了纯化，用硅胶60（Merck）进行色层分离，用二氯甲烷-甲醇混合物（10∶1）作为洗脱剂。

蒸发浓缩的洗脱物得到一种无色产物，产物用甲醇再结晶。产率：5.0克，相当于理论值的37%，熔点218-219℃。

例8

7-氯-4，5-二氢-5-苯基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

4.0克（0.012摩尔）7-氯-5-苯基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮在160毫升甲醇中加入10毫升30%的异丙醇-HCl 溶液，在铂存在的情况下，在25℃在3小时内进行加氢，直至达到氢的理论值。在过滤以后蒸去溶剂，浓氨水溶液碱化残余物，用二氯甲烷摇荡提取碱，用水洗涤有机相，经Na2SO4干燥浓缩，并用硅胶60（Merck）进行色层分离;洗脱剂∶二氯甲烷-甲醇-25%的氨水溶液（14∶2.5∶0.5）;

产率：3.3克，相当于理论值的80%;

熔点：135℃，无色结晶。

例9

7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1-乙基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

1.5克（0.0041摩尔）7-氯-5-苯基-1-乙基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮在35毫升甲醇中，加入4毫升30%的异丙醇-HCl溶液，在铂存在和25℃下在8小时内进行加氢，直至达到氢的理论值。

将加工后得到的碱，用二乙醚-HCl转化成盐酸盐。

产率：1.0克，相当于理论值的73%;

盐酸盐的熔点：212℃。

原料化合物的制取：

原料化合物7-氯-5-苯基-1-乙基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，可用相似例3的方法制备。

例10

7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1′-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3， 4′-哌啶基]-2（3H）-酮

1.2克（0.003摩尔）7-氯-5-苯基-1′-甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮盐酸盐在40毫升甲醇中，加入4毫升30%的异丙醇-HCl溶液，在铂存在情况下于25℃在2小时内进行加氢，直至达到氢的理论值。

加工后得到的加氢产物，用硅胶60（Merck）进行层析纯化。洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/25%氨水溶液（9∶1∶0.2）。

用二乙醚-HCl使碱转化成盐酸盐。无色结晶，熔点：260-270℃。

产率：0.8克盐酸盐，相当于理论值的68%。

例11

7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1，1′-二甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

和

7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1，4，1′-三甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

向在300毫升甲醇中由10克（0.028摩尔）7-氯-5-苯基-1-甲基- 螺[1H-1，4-苯并二氮杂卓-3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，10.8克（0.12摩尔）甲醛（38%的水溶液）和3.46克（0.055摩尔）NaBH3（CN）组成的混合物中，在0℃和搅拌情况下加入3.5克（0.05摩尔）冰醋酸和30克分子筛3A（Merck）。

在2小时内使温度升至25℃，在真空中蒸去溶剂，将残余物加冰水，通过加入盐酸使pH值调至1。在分解结束后，用氢氧化钠溶液碱化，用醋酸乙酯摇荡提取反应产物。为了纯化，用氧化铝90，活化段Ⅱ-Ⅲ（Merck），用由环己烷，二氯甲烷和甲醇组成的溶剂混合物（6∶3∶1）进行色层分离。

由提取物的第一个馏分得到无色结晶的0.22克7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1，4，1′-三甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮，熔点80-85℃。

产率：理论值的2%。

由后面的馏分可得6.1克7-氯-4，5-二氢-5-苯基-1，1′-二甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮。在转化成盐酸盐以后，此物质的熔点为196℃。

产率：理论值的58%（盐酸盐）。

例12 7-氯-4，5-二氢-5-苯基-4，1′-二甲基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮

1.0克（0.0029摩尔）7-氯-5-苯基-螺[1H-1，4-苯并二氮杂 -3，4′-哌啶基]-2（3H）-酮溶于30毫升甲醇中，溶液冷却至0℃，先后加入4.2克（0.053摩尔）甲醛（38%的水溶液），0.66克（0.01摩尔）NaBH3（CN）， 1.0克（0.016摩尔）冰醋酸和3.0克分子筛3A（Merck）。

接着加热沉淀物7小时至65℃，真空蒸掉溶剂，加浓盐酸酸化，在结束分解后，用氢氧化钠溶液碱化，用醋酸乙酯提取反应产物。为了纯化，在硅胶60（Merck）上用由二氯甲烷，甲醇和浓氨水溶液组成的混合溶剂（9∶1∶0.2）进行色层分离。得到的油状碱用二乙醚转化成盐酸盐。无色结晶，熔点：198-200℃，产率：理论值的35%。