众所周知，通过吸入大麻，可产生时间感或空间感的混乱、欣快感、 记忆变化、痛觉缺失、幻觉等多种精神上或神经上的反应。包括⊿9-四氢 大麻酚(⊿9-THC)等通常被称为“大麻素”的化合物是造成许多所述反应 原因。大麻素的作用被认为是通过该化合物与其内源性的特异性/高亲和 性受体间的相互作用产生的。已鉴定并克隆大麻素受体的两种亚型(CB1 和CB2)。CB1受体分布于包括大脑等中枢神经系统(CNS)区域(Nature， Vol.346，1990，pp 561-564)，而CB2受体分布于包括脾等免疫系统(Nature， Vol.365，1993，pp 61-65)。
与上述大麻素受体具有亲和性的物质(激动剂、拮抗剂或反向激动 剂)可产生类似大麻的多种药理学效果。具体地说，与中枢CB1受体具 有亲和性的物质可用于诸如精神失调、神经失调等CNS疾病的治疗。
已知与CB1受体具有亲和性的物质的实例包括4，5-二氢-1H-吡唑化 合物(WO01/70700、WO03/026648、WO03/026647)、1H-咪唑化合物 (WO03/027076、WO03/007887、WO03/063781、WO03/040107)、吡嗪 化合物(WO03/051850、WO03/051851)、1H-吡唑化合物(US5624941、 US6509367)、吡啶化合物(WO03/084930、WO03/084943、WO03/082191)、 氮杂环丁烷(azethidine)化合物(WO01/64632、WO03/020314)、芳酰 胺化合物(WO03/087027、WO03/082190)、1，5，6，7-四氢吡咯并[3，2-c]吡 啶化台物(WO03/027114)、吡咯化合物(WO03/027069)和1，2，4-三唑 化合物(WO03/082833)。同时，JP1993-17434公开了诸如4-氨基-5-氯 -N-[1-(二苯基甲基)-5-(羟甲基)-3-吡咯烷基]-2-甲氧基-苯甲酰胺等特定吡 咯烷化合物能提高小鼠胃运动，但并没有提供吡咯烷化合物是否具有抗 CB1受体的拮抗活性的任何启示。

本发明提供了一种新型吡咯烷化合物或其可药用盐以及制备所述新 型吡咯烷化合物或其可药用盐的方法，所述新型吡咯烷化合物或其可药 用盐具有强有力的抗中枢大麻素(CB1)受体的拮抗活性并可用作药物。
本发明涉及式[I]的化合物或其可药用盐：

其中，R1和R2各自(A)独立地为可选地具有选自如下基团的相同或不 同的一个至三个取代基的芳基(或杂芳基)：(1)卤素原子，(2)氰基， (3)烷基，所述烷基可选地具有选自卤素原子和烷氧基的一个至三个取 代基，(4)烷氧基，所述烷氧基可选地具有选自卤素原子、环烷基、烷 氧基、单烷基氨基或双烷基氨基、吡咯烷基和吗啉基的一个至三个取代 基，(5)氨基，所述氨基可选地具有选自烷基、烷氧基烷基、环烷基和 单烷基氨基烷基或双烷基氨基烷基的取代基，(6)可选地具有一个至两 个烷基作为取代基的氨基甲酰氧基，(7)烷基磺酰基，(8)环烷氧基，(9) 可选地具有烷基作为取代基的氨基甲酰基，(10)硝基，(11)烷硫基，(12) 可选地具有烷基作为取代基的氨基磺酰基，(13)烷基亚磺酰基，(14) 亚烷基氧基和(15)亚烷基二氧基，或者(B)R1和R2通过邻近的CH基团组合在一起而形成以下式表示的基团：

R3和R4中的一个基团是氢原子，而另一个基团是氢原子、羟基、羟基烷 基、双烷基氨基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羧基、烷 氧基羰基、饱和或不饱和的含氮或含氧的4元至10元杂环基团、氨基甲 酰基或单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基(所述基团的烷基部分可 选地具有选自卤素原子、羟基、单烷基氨基或双烷基氨基和饱和或不饱 和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团的取代基)或R3和R4相互组合形 成桥氧基；R5是氢原子或烷基，Y是单键、氧原子或式-N(R7)-的化合物； R6是(1)直链或支化链烃基，所述烃基可选地具有取代基并且可选地在 分子中含有一个或一个以上双键或三键；或者(2)环状基团，所述环状 基团可选地具有取代基并且可选地含有选自硫原子、氧原子和氮原子的 一个或一个以上杂原子；R7是烷基或烷氧基羰基烷基，前提是当Y是单 键且R3和R4中的一个基团是氢，另一个基团是羟甲基时，R6不是4-氨 基-5-氯-2-甲氧基苯基。
在本发明的化合物[I]中，R1和R2中的芳基(或杂芳基)的实例包括 五元或六元芳基(或含有一个或一个以上选自硫原子、氧原子和氮原子 的杂原子的五元至十元杂芳基)，例如苯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、 苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、噻唑基、嘧啶基、苯并噻唑基等。 所述芳基(或杂芳基)可具有相同或不同的选自如下基团的一个至三个 取代基：(1)卤素原子，(2)氰基，(3)烷基，所述烷基可选地具有选 自卤素原子、环烷基和烷氧基的一个至三个取代基，(4)烷氧基，所述 烷氧基可选地具有选自卤素原子、烷氧基、单烷基氨基或双烷基氨基的 一个至三个取代基，(5)氨基，所述氨基可选地具有烷基、烷氧基烷基、 环烷基和单烷基氨基或双烷基氨基作为取代基，(6)可选地具有一个至 两个烷基作为取代基的氨基甲酰氧基，(7)烷基磺酰基，(8)环烷氧基， (9)可选地具有烷基作为取代基的氨基甲酰基，(10)硝基，(11)烷硫 基，(12)可选地具有烷基作为取代基的氨基磺酰基，(13)烷基亚磺酰 基，(14)亚烷基氧基和(15)亚烷基二氧基。
R3和R4中的饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团的 实例包括诸如吡咯烷基、吗啉基、吡啶基等杂环基团。其中，所述基团 的优选实例包括饱和或不饱和的含氮的五元至六元杂环基团。
在R6是可选地具有取代基的直链或支化链的烃基的情况下，所述基 团的实例包括可选地具有取代基的直链或支化链C1-12烃基。更具体地说， 所述烃基可以是(1)可选地具有取代基的直链或支化链C1-12烷基，(2) 可选地具有取代基的直链或支化链C2-12烯基或(3)可选地具有取代基的 直链或支化链C2-12炔基。
在R6是具有取代基的直链或支化链的烃基的情况下，所述烃基包括 具有选自如下组的相同或不同的一个至三个取代基的烃基：(1)可选地 与苯环稠合的环烷基，(2)氨基，所述氨基可选地具有选自如下基团的 相同或不同的一个或两个取代基：烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、芳基 烷氧基羰基、烷基磺酰基、吗啉基羰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨 基甲酰基、单烷基氨基磺酰基或双烷基氨基磺酰基、卤代烷基羰基和烷 氧基羰基氨基甲酰基，(3)芳基(或联芳基)，所述芳基(或联芳基)可 选地具有选自如下基团的相同或不同的一个至三个取代基：卤素原子、 羟基、烷基、烷氧基、三卤代烷基、三卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、吗 啉基烷氧基、烷氧基羰基、单烷基氨基或双烷基氨基和烷氧基羰基氨基， (4)饱和或不饱和的三元至十四元含硫、氮或氧的杂环基团，所述杂环 基团可选地具有选自如下基团的相同或不同的一个至三个取代基：卤素 原子、桥氧基、烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、三卤代烷基、硫 烷基和芳基，(5)羟基，(6)烷氧基，所述烷氧基可选地具有选自烷氧 基和芳基的相同或不同的一个至三个取代基，(7)烯氧基，(8)芳氧基， 所述芳氧基可选地与环烷基环稠合，并可选地具有选自卤素原子、烷基 和三卤代烷氧基的相同或不同的一个至三个取代基，(9)式-SRa表示的 基团，其中Ra是芳基、芳基烷基或饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至 十元杂环基团，(10)烷氧基羰基，(11)芳基烷氧基羰基，(12)环烷基 羰基，(13)芳基羰基，所述芳基羰基可选地具有选自卤素原子和三卤代 烷基的相同或不同的一个至三个取代基，(14)芳基磺酰基，和(15)卤 素原子。
在直链或支化链的烃基(R6)中的取代基是饱和或不饱和的含硫、氧或 氮的三元至十四元杂环基团，或者是含有所述杂环基团的基团的情况下， 所述杂环基团可以选自具有如下结构式的基团：

而且所述杂环基团可以进一步氢化。
在R6是可选地具有取代基的环状基团的情况下，所述环状基团的实 例包括选自如下基团的基团(1)可选地具有取代基的六元至十四元的单 环芳基、双环芳基或三环芳基，(2)可选地具有取代基的单环、双环或 三环C3-10烷基(所述环烷基可选地与苯环稠合)，以及(3)饱和或不饱 和的含硫、氮或氧的三元至十四元杂环基团，所述杂环基团可选地具有 取代基，并可选地与环烷基环形成螺环。
在由R6表示的环状基团是芳基的情况下，所述芳基可以是苯基、萘 基、芴基等。
在由R6表示的环状基团是单环烷基、双环烷基或三环烷基的情况下， 所述单环烷基、双环烷基或三环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、三环[2.2.1.0]庚基等。
在由R6表示的环状基团是杂环基团的情况下，所述杂环基团可以是 (1)杂单环基团，所述杂单环基团选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡咯 烷基、吡咯啉基、3H-吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑 啉基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、异噻唑基、异噁唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡 喃基和吗啉基，(2)杂双环基团，所述杂双环基团选自1H-吲唑基、中氮 茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌 啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、 1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡唑并嘧啶基、 苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、苯并三唑基、2H- 苯并三唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、邻苯二酰 亚氨基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯并 咪唑基、呋喃并吡啶基和由下式表示的基团：

(3)杂三环基团，所述杂三环基团选自呋喃并萘基、二氢呋喃并萘 基、咔唑基、β-咔啉基和由下式表示的基团：

或者(4)氧杂螺癸基。
在上述杂环基团中，所述杂环基团的优选实例可以是由下式表示的 基团：

而且所述杂环基团可进一步氢化。
在R6是具有取代基的环状基团的情况下，所述环状基团的实例包括 具有选自如下组的相同或不同的一个至四个取代基的环状基团：(1)卤 素原子，(2)桥氧基，(3)硝基，(4)氰基，(5)烷基，所述烷基可选 地具有选自以下基团的相同或不同的一个至三个取代基：卤素原子、芳 基羰基、单卤代芳基羰基、双卤代芳基羰基或三卤代芳基羰基、芳基、 羟基；饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团，所述杂环基 团可选地具有桥氧基、烷氧基和亚氨基等取代基，(6)氨基烷基(所述 基团的氨基部分可选地具有选自烷氧羰基、芳基羰基、芳基-烷氧基-羰基、 烷基、烷氧基烷基和环烷基的相同或不同的一个至两个取代基)，(7)环 烷基，(8)可选地具有烷氧基-羰基作为取代基的烯基，(9)氨基，所述 氨基可选地具有选自烷基、烷氧羰基、芳基烷氧羰基、烷氧基烷基和卤 代烷基羰基的一个至两个取代基，(10)芳基，所述芳基可选地具有选自 卤素原子和饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团的相同或 不同的一个至三个取代基，(11)饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至十 元杂环基团，该杂环基团可选地具有选自卤素原子、桥氧基和饱和或不 饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团的相同或不同的一个至三个取 代基，(12)烷氧基，所述烷氧基具有选自以下基团的相同或不同的一个 至三个取代基：卤素原子、烷氧基、芳基、饱和或不饱和的含氮或含氧 的四元至十元杂环基团和单烷基氨基或双烷基氨基，(13)环烷氧基，(14) 环烯氧基，(15)芳氧基，(16)可选地具有相同或不同的一个至三个卤 素原子作为取代基的芳基羰基，(17)烷基羰基，(18)烷氧羰基，(19) 芳基烷氧羰基，(20)式-SO2Rb表示的基团，其中Rb是烷基、可选地具 有一个至三个卤素原子作为取代基的芳基、可选地具有一个至两个烷基 作为取代基的氨基或者饱和或不饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基 团(该杂环基团可选地具有相同或不同的一个至三个烷基作为取代基)， (21)炔基，所述炔基可选地具有选自单烷基氨基或双烷基氨基和饱和 或不饱和的含氮或含氧的四元至十元杂环基团的取代基，(22)烷硫基(所 述基团的烷基部分可选地具有选自羟基和烷氧基的取代基)，(23)氨基 甲酰基(所述基团的氨基部分可选地具有烷基作为取代基)以及(24) 可选地具有一个或两个烷基作为取代基的氨基甲酰氧基。
在所述化合物[I]中的由R6表示的直链或支化链烃基中的取代基是芳 基或含芳基的基团的情况下，所述芳基可以是诸如苯基、萘基、芴基等 六元至十四元的单环芳基、双环芳基或三环芳基。其中，优选实例是苯 基。此外，联芳基的实例包括联苯基。
在由R6表示的直链或支化链烃基中的取代基是包含饱和或不饱和的 含氮或含氧的四元至十元杂环基团的基团时，所述四元至十元杂环基团可 以是呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、哌嗪基、苯并咪唑基 等。
本发明中的化合物[I]的更具体的实例包括，例如以下所述的化合物：
(A)R1和R2是(a)相同或不同的苯基，所述苯基可选地具有选自 卤素原子、C1-6烷氧基和氰基的一个至三个取代基，或者(b)R1和R2 两个基团通过邻近的CH基团组合在一起而形成以下式表示的基团：

R3和R4中的一个基团是氢原子，而另一个基团是氢原子或羟基，R5是氢 原子或者C1-6烷基，Y是单键或-O-，而R6是直链或支化链的C1-10烷基， 该烷基可选地具有选自由如下(i)至(xvii)组成的组的一个至三个取代 基：
(i)C3-8环烷基；(ii)苯并C3-8环烷基；(iii)氨基(所述基团可选 地具有选自如下基团的一个或两个取代基：C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基- 氨基甲酰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-羰基、三卤代C1-6烷基-羰基、 苯基-C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基磺酰基、吗啉基-羰基、具有一个或两个 C1-6烷基作为取代基的氨基甲酰基和具有一个或两个C1-6烷基作为取代基 的氨基磺酰基)；(iv)选自苯基、萘基和芴基的芳基(所述芳基可选地具 有选自以下基团的一个至三个取代基：卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、三卤代C1-6烷基、三卤代C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基和C1-6 烷氧基-羰基氨基)；(v)可选地具有卤素原子作为取代基的联苯基；(vi) 饱和或不饱和的含硫、含氮或含氧的五元至十四元杂环基团(所述杂环 基团可选地具有选自以下基团的一个至两个取代基：卤素原子、桥氧基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基、苯基-C1-6烷氧基-羰基、三卤代C1-6烷基、 C1-6烷硫基和苯基)；(vii)羟基；(viii)C1-6烷氧基(所述基团的烷基部 分可选地具有选自C1-6烷氧基和苯基的一个至两个取代基)；(ix)C2-6烯 氧基；(x)选自苯氧基和萘氧基的芳氧基(所述基团的芳基部分可选地 具有选自卤素原子、C1-6烷基和三卤代C1-6烷氧基的一个至两个取代基， 并且可选地与C3-8环烷基环稠合)；(xi)苯硫基；(xii)吡啶硫基；(xiii) C1-6烷氧基-羰基(所述基团的烷基部分可选地具有苯基作为取代基)； (xiv)C3-8环烷基-羰基；(xv)苯甲酰基；(xvi)苯磺酰基；以及(xvii) 卤素原子；或者
(B)R1和R2是相同或不同的可选地具有一个至三个卤素原子作为 取代基的苯基，R3和R4都是氢原子，R5是氢原子，Y是单键以及R6是可 选地具有选自由如下(i)至(iii)组成的组的一个或两个取代基的直链或 支化链C2-6烯基(或C2-6炔基)：
(i)苯基，所述苯基可选地具有选自以下基团的一个至三个取代基： 卤素原子、C1-6烷基、三卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、 C1-6烷氧基-C1-6烷氧基和吗啉基-C1-6烷氧基；(ii)可选地具有卤素原子作 为取代基的饱和或不饱和的含氮或含氧的五元至十元杂环基团；以及(iii) 苯基-C1-6烷硫基；或者
(C)R1和R2是相同或不同的以下(a)或(b)所述的基团：(a) 可选地具有选自由如下(i)至(xvi)组成的组的一个至三个取代基的苯 基：
(i)卤素原子；(ii)氰基；(iii)硝基；(iv)可选地具有一个至三 个卤素原子作为取代基的C1-6烷基；(v)C1-6烷氧基-C1-6烷基；(vi)C1-6 烷氧基，所述烷氧基可选地具有选自卤素原子、二(C1-6烷基)氨基、吡咯 烷基和吗啉基的一个至三个取代基；(vii)C1-6烷氧基-C1-6烷氧基；(viii) 氨基，所述氨基可选地具有选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C3-8环 烷基和二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基的一个或两个取代基；(ix)二(C1-6烷基) 氨基甲酰基；(x)C1-6烷硫基；(xi)C1-3亚烷基氧基；(xii)C1-3亚烷基 二氧基；(xiii)二(C1-6烷基)氨基磺酰基；(xiv)C1-6烷基磺酰基；(xv) 二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基和(xvi)C1-6烷基亚磺酰基；或者(b)含硫、 含氧或含氮的五元至十元单环或双环杂环基团，所述杂环基团可选地具 有选自以下基团的一个至三个取代基：卤素原子、氰基、可选地具有选 自卤素原子和C1-6烷基的一个至三个取代基的C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨 基、C3-8环烷氧基、可选地具有选自卤素原子、C1-6烷氧基和C3-8环烷基 的一个至三个取代基的C1-6烷氧基， R3和R4中的一个基团是(a)氢原子，而另外一个基团是氢原子、羟基、 羧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰 基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、氨基甲酰基(所述基团可选地具有选自 二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、 卤代C1-6烷基和吡啶基-C1-6烷基的一个或两个取代基)、吗啉基 (morpholino)或吡咯烷基，或者(b)R3和R4相互组合而形成桥氧基， R5是氢原子或C1-6烷基，Y是单键以及R6是可选地具有选自由如下(i) 至(xxv)组成的组的一个至三个取代基的六元至十一元的单环、双环或 三环芳基：
(i)卤素原子；(ii)桥氧基；(iii)硝基；(iv)氰基；(v)C1-6烷基 (所述基团可选地具有选自卤素原子、羟基、C1-6烷氧基、苯基、吗啉基、 吡咯烷基、氧代吡咯烷基和苯并咪唑基的一个至三个取代基)；(vi)氨基 -C1-6烷基(所述基团的氨基部分可选地具有选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6 烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基-羰基和苯基-C1-6烷氧基-羰基的一个或两 个取代基)；(vii)C3-8环烷基；(viii)C1-6烷氧基-羰基-C2-6烯基；(ix) 氨基(所述基团可选地具有选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、三卤代 C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基和苯基-C1-6烷氧基-羰基的一个或两个取 代基)；(x)苯基；(xi)选自吡唑基、吡咯基、哌啶基和吗啉基的杂环基 团(所述杂环基团可选地具有选自卤素原子、桥氧基和嘧啶基的一个至 三个取代基)；(xii)C1-8烷氧基(所述基团可选地具有选自以下基团的一 个至三个取代基：卤素原子、C1-6烷氧基、苯基、吗啉基和具有一个或两 个C1-6烷基作为取代基的氨基)，(xiii)C3-8环烷氧基；(xiv)C3-8环烯氧 基；(xv)苯氧基；(xvi)苯甲酰基；(xvii)C1-6烷基-羰基；(xviii)C1-6 烷氧基-羰基；(xix)可选地具有一个至三个C1-6烷基作为取代基的氨基 磺酰基；(xx)可选地具有一个至三个C1-6烷基作为取代基的哌嗪基磺酰 基；(xxi)C2-6炔基，所述炔基可选地具有选自以下基团的一个或两个取 代基：具有一个或两个C1-6烷基作为取代基的氨基，和吡咯烷基；(xxii) 可选地具有羟基作为取代基的C1-6烷硫基；(xxiii)C1-6烷氧基-C1-6烷硫 基；(xxiv)可选地具有一个或两个C1-6烷基作为取代基的氨基甲酰基； 和(xxv)二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基；或者
(D)R1和R2是相同或不同的可选地具有一个至三个卤素原子作为 取代基的苯基，R3和R4中的一个是氢原子，另一个是氢原子或C1-6烷氧 基，R5是氢原子，Y是单键，并且R6是C3-10单环烷基、双环烷基或三环 烷基(所述环烷基可选地与苯环稠合)，所述环烷基可选地具有选自由如 下(i)至(vi)组成的组的一个至四个取代基：
(i)桥氧基；(ii)可选地具有卤代苯甲酰基作为取代基的C1-6烷基； (iii)氨基-C1-6烷基(所述基团的氨基部分可选地具有C1-6烷氧基-羰基 作为取代基)；(iv)可选地具有C1-6烷氧基-羰基作为取代基的氨基；(v) 可选地具有一个至三个卤素原子作为取代基的苯基；(vi)可选地具有一 个至三个卤素原子作为取代基的苯甲酰基；或者
(E)R1和R2是相同或不同的(a)或(b)：(a)苯基，所述苯基可 选地具有选自以下基团的一个至三个取代基：卤素原子、氰基、C1-6烷氧 基、三氟代C1-6烷基、具有选自C1-6烷基和二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基的 一个或两个取代基的氨基以及C1-6烷氧基-C1-6烷基，或者(b)含硫、含 氧或含氮的五元至十元杂环基团，所述杂环基团可选地具有选自C1-6烷 氧基、二(C1-6烷基)氨基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷基-C1-6烷氧基和三卤代 C1-6烷氧基的一个至三个取代基，R3和R4中的一个是氢原子，另一个是 氢原子或C1-6烷氧基，R5是氢原子，Y是单键，而且R6是饱和或不饱和 的三元至十四元单环、双环或三环杂环基团(所述杂环基团可选地构成 具有C3-8环烷基的螺环)，所述杂环基团可选地具有选自由如下(i)至(xiv) 组成的组的一个至三个取代基：
(i)桥氧基；(ii)卤素原子；(iii)氰基；(iv)C1-6烷基(所述基团 可选地具有选自卤素原子、C1-6烷氧基、亚氨基、苯基和吡咯烷基的一个 至三个取代基)；(v)氨基-C1-6烷基(所述基团的氨基部分可选地具有一 个或两个C1-6烷基作为取代基)；(vi)可选地具有一个或两个C1-6烷基作 为取代基的氨基；(vii)可选地具有一个至三个卤素原子作为取代基的苯 基；(viii)选自呋喃基、吡啶基、嘧啶基的杂环基团；(ix)C1-6烷氧基， 该烷氧基可选地具有选自卤素原子和苯基的一个至三个取代基；(x)C1-6 烷基-羰基；(xi)C1-6烷氧基-羰基；(xii)C1-6烷基磺酰基；(xiii)氨基磺 酰基；(xiv)可选地具有一个至三个卤素原子作为取代基的苯磺酰基；和 (xv)吗啉基磺酰基；或者
(F)R1和R2是相同或不同的可选地具有一个至三个卤素原子作为 取代基的苯基，R3和R4都是氢原子，R5是氢原子，Y是式-NR7-表示的 基团，R6是可选地具有苯基作为取代基的C1-6烷基或可选地具有一个至 三个卤素原子作为取代基的苯基，R7是C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基-C1-6 烷基。
在本发明的化合物[I]中的由R6表示的环状基团是具有取代基的芳基 时，所述芳基的优选实例可以是具有相同或不同的选自如下基团的一个 至三个取代基的芳基：桥氧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、三氟 代C1-6烷基、二苯基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷 基、吡咯烷基-C1-6烷基、苯并咪唑基-C1-6烷基、C1-9烷氧基、二氟代或三 氟代C1-6烷氧基、苯氧基、苯基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、氨 基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基-羰基 氨基、C1-6烷氧基-羰基、苯基-C1-6烷氧羰基-氨基、C1-6烷氧基-羰基-C2-6 烯基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基、苯甲酰 基、苯基、C3-8环烷基、C3-8环烯氧基、C3-8环烷氧基、吡咯基、氧代吡 咯烷基、哌啶基、C1-6烷基-哌嗪基-磺酰基、嘧啶基-吡唑基、C1-6烷氧基- 羰基氨基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基、二(C1-6烷基) 氨基-C2-6炔基、N-(C1-6烷氧基-C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、 N-(C3-8环烷基)-N-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、N-(三氟代C1-6烷基羰 基)-N-(C1-6烷基)氨基、吡咯烷基-C2-6炔基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C1-6 烷基、吗啉基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基、吗啉基-C1-6烷氧 基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷硫基、羟基-C1-6烷硫基、二(C1-6烷基) 氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基。
在R6是具有取代基的环烷基的情况下，所述环烷基的优选实例可以 是单环烷基、双环烷基或三环烷基(所述环烷基可选地与苯环稠合)，所 述环烷基具有选自以下基团的相同或不同的一个至四个取代基：桥氧基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基氨基-C1-6烷基、卤代苯甲酰基-C1-6烷基、C1-6 烷氧基-羰基氨基、卤代苯甲酰基、苯基和卤代苯基。
在R6是具有取代基的杂环基团的情况下，所述杂环基团的优选实例 可以是具有选自如下基团的相同或不同的一个至三个取代基的杂环基 团：桥氧基、氯原子、溴原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二苯基-C1-6 烷基、C1-6烷基-羰基、三氟代C1-6烷基、三氟代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基 -羰基、二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基、苯基、氯代苯基、 吡咯烷基-C1-6烷基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、C1-6烷基-磺酰基、氨基 磺酰基、吗啉基磺酰基、苯磺酰基、C1-6烷氧基-亚氨基-C1-6烷基、氯代 苯磺酰基、苯甲基、苯甲氧基。
在上述本发明的化合物[I]中，优选化合物的实例可以是具有如下R1 和R2基团的化合物，其中R1是由下式所示的基团：

R2是由下式表示基团：

R11和R21各自独立地是氢原子、氰基、卤素原子、可选地具有选自卤素原 子和C1-6烷氧基的一个至三个取代基的C1-6烷氧基、可选地具有选自卤素 原子和C1-6烷氧基的一个至三个取代基的C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基甲酰 氧基、C3-8环烷氧基、C3-8环烷氧基-C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、二(C1-6烷基) 氨基-C1-6烷氧基或者式(R14)(R15)N-表示的基团，R12和R22各自独立地是氢 原子、卤素原子或吗啉基-C1-6烷氧基，R13和R23各自独立地是氢原子或卤 素原子，R14和R24是相同或不同的，并且可以是氢原子、C1-6烷基、C1-6 烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷基或二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基，Y是单键。
其中，更优选化合物的实例可以是具有如下R3和R4基团的化合物， 其中在式[I]中的R3和R4中的一个是氢原子，另一个是氢原子、羟基、 C1-6烷氧基或吗啉基。
在上述化合物中，进一步优选的化合物的实例包括式[I-A]的化合物 或其可药用盐，所述式[I-A]是：

其中环A是由下式表示的基团：

环B是由下式表示的基团：

Z1和Z2中的一个是式＝NH-表示的基团，而另一个是式＝CH-或＝N-表示的 基团，R11a和R21a是相同或不同的，并且是(1)氢原子，(2)卤素原子； (3)氰基，(4)可选地具有选自卤素原子和C1-6烷氧基的一个至三个取 代基的C1-6烷氧基，(5)单氟代或三氟代C1-6烷基，(6)二(C1-6烷基)氨 基甲酰氧基，(7)C1-6烷硫基，(8)具有C1-6烷基和C1-6烷氧基-C1-6烷基 作为取代基的氨基，(9)C3-8环烷氧基，(10)C3-8环烷基-C1-6烷氧基或 (11)C1-6烷氧基-C1-6烷基，R13a是氢原子或卤素原子，R14a是C1-6烷氧 基，R31是氢原子、羟基、C1-6烷氧基或吗啉基，R61是(1)苯基，所述 苯基可选地具有选自卤素原子、三氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟代 C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氧基、C1-6烷硫基和氰基，(2)具有选 自卤素原子和氰基的一个或两个取代基的吡啶基或(3)具有卤素原子或 三氟代C1-6烷基作为取代基的噻吩基。
在本发明的化合物[I]中，最优选的化合物可以是选自由如下化合物 组成的组的化合物，或者它们的可药用盐：
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
1-[二(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯 烷；
1-[二(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯 烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-羟基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡 咯烷；
1-[(4-氯代苯基)[4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基]苯基]甲 基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
1-[二(4-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
1-[(2-氯代苯基)(4-氯代苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷；
1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-吗啉基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-羟基-4-[(2-氟-4-氰基苯甲酰基)氨 基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(2-氟-4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[二(4-氯代苯基)甲基]-3-吗啉基-4-[(4-氯代苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3R)-1-[(4-异丙氧基苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲 酰基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[[4-(三氟甲氧 基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[[4-(三氟甲基) 苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[[4-(三氟甲氧 基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[[4-(三氟甲基) 苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[[3-氟-4-(三氟 甲基)苯基]氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-乙氧基-4-[(2-氟-4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3S，4S)-1-[(4-氯代苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-甲氧基-4-[(2-氟-4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯 甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[[(S)-4-氰基苯基](4-氯代苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲 酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[[(S)-4-氰基苯基](4-氯代苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯 甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲 酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨 基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[2-氟-4-(三氟甲基)苯基)]甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-[(4-氯代苯甲酰基)氨 基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[(4-氯代苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基) 苯甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯 甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氯代苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-[(4-氯代苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氯代苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯 甲酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-氯-2-氟代苯基)]甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲 酰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-氯代苯基)甲基]-3-[[5-(三氟甲基)-2-噻吩甲酰 基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-甲硫基苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3R)-1-[(S)-(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(2-氟-4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(2-氟-4-氰基苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-乙氧基苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-异丙氧基苯基)甲基]-3-[(2-氟-4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(2-氟-4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2，2-二氟代乙氧基)-吡啶-3-基]甲基]-3-[(2-氟 -4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2，2-二氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4-氰 基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2-甲氧基乙氧基)-吡啶-3-基]甲基]-3-[(4-氰 基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-异丙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-氟甲基苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-氟甲基苯基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氯代苯基)(2-异丙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氯代苯基)(2-异丙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(2-异丙氧基嘧啶-5-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(2-异丙氧基嘧啶-5-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基 -2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-异丙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(6-异丙氧基甲基吡啶-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-氰 基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-异丙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[(6-氰基烟酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氯代苯基)(6-甲氧基甲基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(6-甲氧基甲基吡啶-3-基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-甲氧基甲基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2-氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4-氰基苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-氟甲基苯基)甲基]-3-[(4-乙氧基苯甲酰基)氨 基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-甲硫基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(5-溴-2-噻吩甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-异丙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-异丙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟 代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-甲氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶 -3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-乙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-乙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟 代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-乙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶 -3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-异丙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-异丙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2- 氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-异丙氧基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡 啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[2-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-3-[(4- 氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[2-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-3-[(4- 氰基-2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[2-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶-5-基]甲基]-3-[[(6- 氰基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(1-氟甲基-2-氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲 基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-二甲基氨基 羰基氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-3-[(4-二甲基氨基羰基 氧基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[二(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡 咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-乙氧基噻唑-5-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶-3-基) 羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[二(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代苯甲酰基) 氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[二(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶-3-基)羰基]氨 基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-二甲基氨基羰基氧基苯基)甲基]-3-[(4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-二甲基氨基羰基氧基苯基)甲基]-3-[(4-氰基 -2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-二甲基氨基羰基氧基苯基)甲基]-3-[[(6-氰基 吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟 代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二甲基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶 -3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二乙基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲 酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二乙基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟 代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(2-二乙基氨基嘧啶-5-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶 -3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基苯基]]甲 基]-3-[[(6-氰基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰 基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基苯基]]甲 基]-3-[(4-氰基-2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰 基-2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰基 -2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-甲基-N-正丙基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰 基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-甲基-N-正丙基氨基)苯基]甲基]-3-[(4-氰 基-2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基苯基]]甲 基]-3-[[(6-氰基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[[(6-氰 基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基]甲基]-3-[[(6-氰基 吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[4-(N-甲基-N-正丙基氨基)苯基]甲基]-3-[[(6-氰 基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶-3- 基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环戊氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环戊氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环戊氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡啶-3- 基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丙基甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基苯 甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丙基甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[(4-氰基-2- 氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)(6-环丙基甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3-[[(6-氰基吡 啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(3-戊氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰 基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(3-戊氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4-氰基-2-氟代 苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(3-戊氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[[(6-氰基吡啶 -3-基)羰基]氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2，2，2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4- 氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷；
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2，2，2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[(4- 氰基-2-氟代苯甲酰基)氨基]吡咯烷；和
(3R)-1-[(4-氰基苯基)[6-(2，2，2-三氟代乙氧基)吡啶-3-基]甲基]-3-[[(6- 氰基吡啶-3-基)羰基]氨基]吡咯烷。
当本发明的化合物[I]在其分子中有不对称碳原子时，可以以由所述 不对称碳原子所致的立体异构体形式存在(非对映异构体、光学异构体)， 而本发明也包括异构体化合物和其混合物。
本发明化合物[I]表现出有效的抗中枢大麻素(CB1)受体的拮抗活性 并可用作：(i)预防和/或治疗CB1受体介导的疾病的药剂，所述CB1受 体介导的疾病是：例如，精神病，其包括精神分裂症、焦虑性障碍、应激、 抑郁、癫痫、神经退行性疾病、脊髓小脑失调、认知障碍、颅脑创伤、惊 恐发作、外周神经病、青光眼、偏头痛、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症、 亨廷顿氏舞蹈病、雷诺氏综合征、震颤、强迫症、健忘症、老年痴呆、胸 腺疾病、图雷特氏综合征(Tourette’s syndrome)、迟发性运动障碍、双相 精神障碍、癌症、药物诱导性运动障碍、张力失常、感染性休克、失血性 休克、低血压、失眠症；诸如炎症、多发性硬化、呕吐、腹泻、哮喘等免 疫性疾病；诸如贪食-厌食症等食欲障碍；肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)、记忆障碍、泌尿疾病、心血管疾病、不育症、感染、脱髓鞘 相关疾病、神经炎、病毒性脑炎、脑血管意外、肝硬化或肠转运疾病；(ii) 用于戒除长期治疗、酒精依赖或药物滥用(例如，阿片样物质、巴比妥酸 盐、大麻、可卡因、安非他明、致幻觉剂、苯二氮杂卓类化合物等)的药 剂；(iii)用于增强镇痛药或麻醉药等的镇痛活性的药剂；或(iv)用于戒 烟的药剂(戒烟或戒除尼古丁依赖性)。
此外，本发明的化合物[I]表现出低毒性并可安全地作为药物。
本发明的化合物[I]可以以游离形式或以其可药用盐的形式在临床上 使用。化合物[I]的可药用盐形式包括诸如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或氢溴 酸盐等无机酸盐，或者诸如醋酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲 磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐或马来酸盐等有机酸盐。除此之外，当本 发明的化合物[I]在其分子中含有羧基等类似基团时，其可药用盐的实例包 括，与诸如碱金属(例如，钠、钾)或碱土金属(例如，钙)等碱形成的 盐。
化合物[I]或其可药用盐包括分子内盐或其加成物，以及其溶剂化物 或水合物。
所述化合物[I]或其可药用盐可以口服或者非肠道施用，并能配制成 诸如片剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂或吸入剂等传统药物制剂。
本发明的化合物[I]或其可药用盐的剂量可根据施用路径，以及患者 的年龄、体重和状况而变化。例如，当以注射制剂施用时，通常在约 0.0001～1.0mg/kg/日的范围内，优选在约0.001～1.0mg/kg/日的范围内。 当以口服制剂施用时，通常在约0.001～100mg/kg/日的范围内，优选在约 0.01～10mg/kg/日的范围内。
本发明的化合物[I]可通过如下方法制备，但不应当局限于此。
(方法A)
根据本发明，化合物[I]可通过使由式[II]表示的化合物与由式[III]表 示的化合物或其盐反应而制得，所述式[II]为：

其中符号的定义与上述定义相同，所述式[III]为：
R6-Y-COOR0             [III]
其中R0是氢原子、烷基或苯甲基，而其他符号的定义与上述定义相 同。
当R0是氢原子时，上述反应可在存在缩合剂，以及有或者无活化剂 和碱的条件下在溶剂中进行。所述溶剂的实例包括任何不妨碍所述反应 的溶剂，例如：二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢 呋喃、二氧六环、甲苯、苯、1，2-二氯乙烷、1-甲基-吡咯烷酮、1，2-二甲 氧基乙烷等。
所述缩合剂可以是，例如：二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC HCl)、二苯基-磷酰基叠氮化 物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、二异丙 基碳化二亚胺(DIPCI)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷基磷鎓六氟磷酸盐 (PyBOP)、羰基双三唑、N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯 (PS-碳化二亚胺)、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、2-(7- 氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三 唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、溴三吡咯烷磷鎓六氟磷酸 盐(PyBroP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、 氯-1，1，3，3-四甲基脲六氯锑酸盐(ACTU)等。
所述活化剂的实例包括1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基琥珀酰亚 胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、 羟基邻苯二甲酰亚胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、1-羟基苯并三唑-6- 磺酰氨基甲基聚苯乙烯(PS-HOBt)等。
所述碱包括，例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、4-甲基吗啉、 1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)等。
在上述方法中，相对于每1摩尔化合物[III]，化合物[II]的用量可 以是0.33～1.5摩尔，优选为0.5～1.0摩尔。相对于每1摩尔化合物[II] 或[III]，所述缩合剂的用量可以是1.0～3.0摩尔，优选为1.0～1.2摩尔。 相对于每1摩尔化合物[II]或[III]，所述碱的用量可以为1.0～3.0摩尔， 优选为1.0～1.2摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[III]，所述活化剂的 用量可以是0.1～2.0摩尔，优选为0.2～1.0摩尔。该反应可以在0℃～ 150℃、优选在20℃～80℃进行。
当化合物[III]中的R0是氢原子时，反应方法A可通过在羧基等位置 将化合物[III]转化为反应性衍生物(例如，酰卤、混合酸酐)然后在所述 碱存在的情况下在溶剂中或在无溶剂的条件下使该反应性衍生物与化合 物[II]反应而进行。
当化合物[III]中的R0是低级烷基或苯甲基时，反应方法A也可通过 (采用诸如水解，使用盐酸、甲酸、三氟乙酸等进行酸解，或氢化等常 规方法)将化合物[III]转化为相应的羧酸化合物，然后通过上述方式使所 得的羧酸化合物与化合物[II]反应而进行。
(方法B)
根据本发明，化合物[I]可通过将由式[IV]表示的化合物和由式[V]表 示的化合物或其盐反应而制得，所述式[IV]为：

其中X是反应性残基而其他符号的定义与上述定义相同，所述式[V] 为：

其中符号的定义与上述定义相同。
上述反应可在存在碱以及有或者无添加剂的条件下在溶剂中进行。 所述溶剂的实例包括任何不妨碍所述反应的溶剂，例如：四氢呋喃、二 甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙醇、异丙醇、乙腈、1，4- 二氧六环、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等。所述碱包括碳酸钾、碳酸钠、三乙 胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾等。所述添加剂包括 碘化钠、碘化铜(I)、碘化铜(II)、铜粉、碘化钾、四烷基铵卤化物(例 如，氯化四丁基铵、氯化四乙基铵)等。
X表示的反应性残基可以是诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子 等卤素原子、三氟甲基磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基、羟 基等。
当X是羟基时，可在该反应中使用诸如三苯基膦-偶氮二甲酸二乙 酯、三苯基膦-偶氮二甲酸二异丙酯等Mitsunobu试剂。
在上述方法中，相对于每1摩尔化合物[V]，化合物[IV]的用量可以 为0.33～3.0摩尔，优选为0.66～1.5摩尔。相对于每1摩尔化合物[IV] 或[V]，所述碱的用量可以为1.0～3.0摩尔，优选为1.0～1.2摩尔。相对 于每1摩尔化合物[IV]或[V]，所述添加剂的用量可以为0.1～2.0摩尔， 优选为0.2～1.0摩尔。该反应可以在50℃～150℃、优选在80℃～120℃ 进行。
(方法C)
在本发明的化合物[I]中，式[I-a]的化合物也可以通过在式[VII]的化 合物存在下，将式[II]的化合物与式[VI]的化合物反应而制备，所述式[I-a] 为：

其中，R8和R9各自独立地是选自烷基、芳基烷基、烷氧羰基烷基和可选 地具有卤素原子作为取代基的芳基的基团，或者这两个基团通过邻近氮 原子相互组合在一起而形成杂环基团(所述杂环基团可选地与苯环稠合， 而且可选地具有卤代芳基作为取代基)，其他符号的定义与上述定义相 同；
所述式[VI]为：
(R8)(R9)NH      [VI]
其中符号的定义与上述定义相同；
所述[VII]为：

其中W1和W2是相同或不同的离去基团。
在化合物[VII]中，W1和W2的实例包括咪唑基、卤素原子或苯氧基。 所述化合物的具体实例包括1，1’-羰基二咪唑、光气、三光气等。
所述溶剂的实例包括任何不妨碍反应进行的溶剂，诸如乙腈、二氯 甲烷、四氢呋喃等。
在上述方法中，相对于每1摩尔化合物[VI]，化合物[II]的用量可 以为0.33～2.0摩尔，优选为0.66～1.0摩尔。相对于每1摩尔化合物[II] 或[VI]，化合物[VII]的用量可以为1.0～3.0摩尔，优选为1.0～1.2摩尔。 该反应可以在0℃～150℃、优选在20℃～80℃进行。
此外，可通过如下方法制备化合物[I-a]：a)将化合物[II]与化合物[VII] 反应而得到式[VIII]的化合物，将该产物(必要时先将该产物转化为其反 应性衍生物)与化合物[VI]反应，所述式[VIII]为：

其中符号的定义与上述定义相同，或者b)将化合物[VI]与化合物[VII] 反应而得到式[IX]的化合物，将该产物(必要时先将该产物转化为其反应 性衍生物)与化合物[II]反应，所述式[IX]为：

其中符号的定义与上述定义相同。
化合物[VIII]或者[IX]的反应性衍生物的实例包括其中W2被转化为 由下式表示的基团的化合物：

而且可通过将其中对应于W2的基团是咪唑基的化合物[IX]与碘甲烷反 应而得到所述反应性衍生物。
化合物[II]或化合物[IV]与化合物[VII]的反应可在0℃～150℃、优选在 20℃～80℃进行。相对于每1摩尔化合物[II]或[VI]，化合物[VII]的用量可 以为1.0～3.0摩尔，优选为1.0～1.2摩尔。相对于每1摩尔化合物[II]或[VI]， 化合物[VII]的用量可以为1.0～3.0摩尔，优选为1.0～1.2摩尔。所述溶剂 的实例包括任何不妨碍反应进行的溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃 等。
将化合物[VIII]或[IX]转化为其反应性衍生物的反应可通过在0℃～ 150℃、优选在40℃～80℃使用碘甲烷处理所述化合物而进行。相对于每 1摩尔化合物[VIII]或[IX]，化合物[VII]的用量可以为1.0～3.0摩尔，优 选为1.0～1.2摩尔。所述溶剂的实例包括任何不妨碍反应进行的溶剂， 诸如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。
化合物[VIII](或其反应性衍生物)与化合物[VI]的反应或者化合物 [IX](或其反应性衍生物)与化合物[II]的反应可在碱存在的情况下在 0℃～150℃、优选在20℃～80℃进行。相对于每1摩尔化合物[VI]或[II]， 所述反应性衍生物的用量可以为0.33～3.0摩尔，优选为0.66～1.5摩尔。 所述碱的实例包括三乙胺等。所述溶剂的实例包括任何不妨碍反应进行 的溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃等。
本发明的目标化合物[I]也可以通过将R1、R2和/或R6中的取代基或 者如上所得的化合物[I]中的R3和/或R4基团以分子内转化的方法转化为 所需要的其他取代基或者本发明范围内的其他基团而得到。可根据目标 取代基或基团的种类选择所述的分子内转化方法，并可例如根据如下方 法(a)～(k)来进行所述分子内转化方法。
方法(a)：R1和/或R2中的取代基是氰基的化合物[I]可通过在存在 催化剂和添加剂的情况下使R1和/或R2中的取代基是卤素原子的相应化 合物[I]与氰化锌反应得到。所述催化剂的实例包括诸如乙酸钯(II)、三(二 苄叉基丙酮)二钯(0)、反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0) 等钯催化剂。所述添加剂的实例包括诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、外 消旋2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基 膦基)联苯、2-二环己基膦基-2’-(N，N’-二甲基氨基)联苯、三叔丁基膦等膦 化合物。
方法(b)：R1和/或R2中的取代基是烷基氨基或环烷基氨基的化合 物[I]可通过在存在催化剂、添加剂和碱的情况下使R1和/或R2中的取代 基是卤素原子的相应化合物[I]与单烷基胺或双烷基胺或环烷基胺反应而 得到。所述催化剂和添加剂的实例可以分别是方法(a)中列出的钯化合 物和膦化合物。所述碱的实例包括碳酸钾、碳酸铯等。
方法(c)：其中R3和/或R4相互组合而形成桥氧基的化合物[I]可通 过将R3和/或R4的一个是氢原子而另一个是羟基的相应化合物[I]氧化而 得到。该氧化反应可在存在诸如活化二甲基亚砜等氧化剂的条件下在溶 剂中进行。二甲基亚砜可被草酰氯、二环己基碳化二亚胺、三氟乙酸酐、 乙酸酐、氯、三氧化硫-吡啶络合物等活化。
方法(d)：其中R3或R4是烷氧基的化合物[I]可通过在适当溶剂中 使R3或R4是羟基的相应化合物[I]与卤代烷烃反应而得到。
方法(e)：在本发明的化合物[I]中，式[I-b]的化合物可以通过以下 方法得到：使用甲烷磺酰氯处理相应的式[I-c]的化合物，加热以得到式[X] 的化合物，随后将产物[X]水解，所述式[I-b]为：

其中符号的定义与上述定义相同，
所述式[I-c]为：

其中所述符号的定义与上述定义相同，
所述式[X]为：

其中所述符号的定义与上述定义相同。
方法(f)：其中R3或R4是羟烷基的化合物[I]可通过将R3或R4是烷 氧羰基烷基的相应化合物[I]还原而得到。所述还原反应可在存在诸如硼 氢化锂等还原剂的条件下进行。
方法(g)：其中R6是具有烷基氨基作为取代基的杂环基团(例如， 烷基氨基吡啶基)的化合物[I]可通过在适当的溶剂中使R6是具有卤素作 为取代基的杂环基团的相应化合物[I]与烷基胺在存在碱(例如，碳酸钾、 碳酸铯)的条件下反应而得到。
方法(h)：其中R6是具有烷氧基作为取代基的杂环基团(例如，烷 氧基吡啶基)的化合物[I]可通过在溶剂中使R6是具有卤素作为取代基的 杂环基团的相应化合物[I]与烷醇在存在碱(例如，碳酸钾、碳酸铯)的 条件下反应而得到。
方法(i)：对于R6中的取代基是包含氨基的基团而且所述氨基具有 酰基(例如，烷氧羰基、烷基羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、吗啉 基羰基、单烷基氨基甲酰基或双烷基氨基甲酰基、单烷基氨基磺酰基或 双烷基氨基磺酰基)作为取代基的化合物[I]，可通过使R6中的取代基是 包含氨基的基团的相应化合物[I]与含有所需取代基的酰化剂以方法A中 描述的相同方式进行反应而得到。
方法(j)：对于其中R3或R4是含氮的杂环基团(例如，1-吡咯烷基) 即如下式表示的基团(其中环A是四元至十元杂环)的化合物[I]，

可通过将R3或R4是羟基的相应化合物[I]转化为其反应性衍生物(例如， 具有甲烷磺酰氧基团的相应化合物)，随后使该反应性衍生物在碱存在的 条件下与下式(其中符号的定义与上述定义相同)所表示的环胺化合物 反应而得到：

方法(k)：其中R3或R4是单烷基氨甲酰基或双烷基氨甲酰基的化 合物[I]可通过将R3或R4是羧基的相应化合物[I]与单烷基胺或双烷基胺 化合物以方法A中所描述的相同方式进行反应而得到。
方法(l)：R1和/或R2中的取代基是烷基亚磺酰基(或烷基磺酰基) 的化合物[I]可通过将R1和/或R2中的取代基是烷硫基的相应化合物[I]氧 化而得到。所述氧化可在存在氧化剂(例如，间氯代过苯甲酸)的条件 下在溶剂(二氯甲烷)中进行。
在必要时，可通过常规方法将通过上述方法A～C和方法(a)～(k) 制得的本发明的化合物[I]转化为其可药用盐。
作为用于制备本发明的化合物[I]的合成中间体的化合物[II]可通过 将化合物[IV]与式[XI]的化合物反应，并脱除产物中的氨基保护基而得 到，所述式[XI]为：

其中G是氨基保护基，而其他符号的定义与上述定义相同。
化合物[IV]与化合物[XI]的反应可以按上述方法B中描述的相同方 式进行。所述氨基保护基的实例包括诸如苯甲氧基羰基等芳基烷氧羰基、 诸如乙氧羰基或叔丁氧羰基等烷氧羰基等。
上述化合物[V]可通过将式[XII]的化合物与化合物[III]反应，并脱除 产物中的氨基保护基而得到，所述式[XII]为：

其中符号的定义与上述定义相同。所述化合物[XII]与化合物[III]的反应可 以按上述方法A中描述的相同方式进行。
在上述化合物[IV]中，其中反应性残基(X)是羟基的化合物[IV](化 合物[IV-a])可通过以下方法得到：(1)将醛化合物[VIII]与格氏试剂(或 有机锂化合物)[XIV]反应，或者(2)将酮化合物[XV]还原，所述方法 如下列反应方案所示，其中M是卤化镁或卤化锂，其他符号的定义与上 述定义相同。

化合物[XIII]与格氏试剂(或有机锂化合物)[XIV]的反应可在溶剂 中或者在无溶剂的条件下进行。所述溶剂可以是任何不妨碍反应进行的 溶剂，例如四氢呋喃、乙醚、1，4-二甲氧基乙烷等。
可在诸如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂、氢化二(2-甲氧基乙氧基) 铝钠等常规还原剂存在下进行化合物[XV]的还原反应。在所述方法中的 反应产物(化合物[IV-a])中的羟基(X)可通过常规方法转化为其他反 应性残基(例如，诸如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等卤素原子、 三氟甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、羟基等)。
在实施上述方法时，当起始原料或者中间体化合物带有官能团时， 如果需要，可根据常规方法进行所述官能团的保护和随后的脱保护。
在本说明书和权利要求书的全文中，“卤素原子”指氟、氯、溴或碘 原子。“烷基”指具有一个至十二个碳原子、优选具有一个至六个碳原子 的直链烷基或支化链烷基。“烯基”指具有二个至十二个碳原子、优选具 有二个至六个碳原子的直链烯基或支化链烯基。“炔基”指具有二个至十 二个碳原子、优选具有二个至六个碳原子的直链炔基或支化链炔基。“环 烷基”指具有三个至十个碳原子、优选具有三个至八个碳原子的环烷基。 “环烯基”指具有三个至十个碳原子、优选具有三个至十个碳原子的环 烯基。“亚烷基氧基”指具有一个至六个碳原子、优选具有一个至三个碳 原子的直链亚烷基氧基或支化链亚烷基氧基。“亚烷基二氧基”指具有一 个至六个碳原子、优选具有一个至三个碳原子的直链亚烷基二氧基或支 化链亚烷基二氧基。

以下将通过实施例更详细地描述本发明的化合物，但本发明不应当 被视为局限于此。
实施例1
在冰冷却条件下向(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-氨基吡咯烷(2.05g， 参考例11中制得的化合物)和三乙胺(1.35mL)的二氯甲烷(30mL)溶液中 滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1.21mL)，随后在室温下搅拌混合物一小 时。向反应混合物中加入水并用氯仿萃取该混合物2次。通过NH-硅胶(10 g的Chromatorex NH-硅胶；Fuji Silicia Chem.)过滤有机层后，在真空下 蒸发滤出液。将粗产物在乙酸乙酯/己烷中磨碎以得到(3R)-1-[二(4-氯苯基) 甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(2.70g；产率：83％)晶体。
MS(APCI)m/z：508/510[M+H]+(MS(APCI)：大气压化学电离质谱)
实施例2
(1)按照参考例11-(2)和6-(2)中描述的相同方法处理参考例8中所得 的产物(2.01g)，从而得到(3，4-反式)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-4-氨基吡 咯烷二盐酸盐(2.13g；产率：51％)。MS(APCI)m/z：337/339[M+H]+
(2)在冰冷却条件下向在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中的由上述步骤 (1)中所得化合物(1.50g)和碳酸氢钠(1.55g)的溶液中滴加4-(三氟甲氧基) 苯甲酰氯(635μL)，在同一温度下搅拌混合物1小时。通过NH-硅胶粒(5g Chromatorex NH-硅胶)来分离过滤有机层，在真空下蒸发滤出液。将粗产 物在乙酸乙酯/己烷中磨碎以得到(3，4-反式)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基 -4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(1.61g；产率：84％)晶体。
MS(APCI)m/z：525/527[M+H]+
实施例3
向参考例11中所得的化合物(26.9mg)和6-甲基烟酸(20.5mg)的氯仿 (1mL)溶液中依次加入0.5M 1-羟基苯并三唑/二甲基甲酰胺(0.4mL)和 0.5M 1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐/氯仿(0.4mL)，将 混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液 (1mL)、水(2mL)和氯仿(2mL)，并将该混合物搅拌15分钟。分离混合物 中的氯仿层并在真空下蒸发。使用HPLC(XTerra Prep MS C18柱；溶剂： 10mM碳酸铵/甲醇＝80∶20→5∶95)纯化粗产物，然后溶解在叔丁醇 中(1.5mL)，冻干得到(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[(6-甲基烟酰基)氨基] 吡咯烷粉末(40.7mg；产率：92％)。MS(ESI)m/z；440/442[M+H]+
实施例4
向6-甲基烟酸(35mg)的乙醇(1mL)溶液中加入2N氢氧化钠溶液 (0.14mL)并在60℃下搅拌混合物2小时。在冷却至室温后，向反应混合 物中加入5N HCl(0.06mL)并将混合物在真空下蒸发以得到6-甲氧基烟 酸。以实施例3中描述的相同方法处理该产物，从而得到(3R)-1-[二(4-氯 苯基)甲基]-3-[(6-甲氧基烟酰基)氨基]吡咯烷粉末(28.0mg；产率：61％)。
MS(ESI)m/z；456/458[M+H]+
实施例5
(1)按照参考例2和4-(3)中描述的相同方法处理相应原料而得到二(4- 乙氧基苯基)甲基氯。
(2)以参考例11中描述的相同方法处理在上述步骤(1)中所得的化合 物(545mg)，从而得到(3R)-1-[二(4-乙氧基苯基)甲基]-3-(叔丁氧羰基氨基) 吡咯烷(671mg；产率：76％)。
MS(APCI)m/z：441[M+H]+
(3)向上述步骤(2)中所得的化合物(52mg)的1.5M 2，6-二甲基吡啶/二 氯甲烷(1mL)溶液中加入1.0M三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯/二氯甲烷 (1mL)，并在室温下搅拌混合物25小时。向反应混合物中加入甲醇(500μL) 后，将该混合物以氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。通过NH-硅 胶粒过滤有机层并在真空下蒸发。将所得残留物溶解在二氯甲烷(2mL) 中，并向其中加入三乙胺(28μL)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(26μL)。将混 合物在室温下搅拌15小时。向该反应混合物中加入水并用氯仿萃取该混 合物。将萃取物在真空下蒸发后，用HPLC(XTerra Prep MS C18柱；Waters Inc.；溶剂：水/甲醇＝1∶1→5∶95)纯化残留物，从而得到(3R)-1-[二(4- 乙氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷无定形粉末 (27.2mg，产率：38％)。
MS(APCI)m/z：529[M+H]+
实施例6
在85℃过夜搅拌二氧六环中[二(4-氯苯基)]氯甲烷(参考例11-(1)中所 得化合物，342mg)、(3，4-反式)-3-(乙氧基羰基)-4-[[4-(三氟-甲氧基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷(375mg，参考例7中所得化合物)和二异丙胺(0.44mL)的 混合物。蒸发所得反应混合物除去二氧六环后通过硅胶柱色谱(溶剂：正 己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化所得残留物得到(3，4-反式)-1-[二(4-氯苯基)甲 基]-3-(乙氧羰基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷粉末(249mg， 产率：51％)。
MS(APCI)m/z：581/583[M+H]+
实施例7
(1)以参考例5-(1)中描述的相同方法处理4-甲氧基苯甲醛(243μL)而 得到(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(279mg，产率：56％)。
MS(APCI)m/z：231/233[M+H-H2O]+
(2)在冰冷却条件下向上述步骤(1)中得到的化合物(220.6mg)和三乙 胺(250μL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入甲基磺酰氯(82uL)，将混合物在相 同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入(3R)-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷(364mg，参考例6中得到的化合物)和乙腈(3mL)并在80 ℃下将该混合物搅拌16小时。向反应混合物中加入水后用乙酸乙酯萃取 该混合物。将萃取物在真空下蒸发后，将所得粗产物通过硅胶柱色谱(溶剂： 己烷/乙酸乙酯＝4∶1→2∶1)纯化，并溶解在叔丁醇(1.5mL)中，冻干得到 (3R)-1-[(4-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷粉末(241.5mg，产率：54％)。
MS(ESI)m/z；505/507[M+H]+(MS(ESI)：电喷雾电离质谱)
实施例8
使用微波合成系统(Discover；CEM Ltd.)将在二甲基乙酰胺(0.5mL) 中的实施例1中所得化合物(60mg)、三(二苄叉基丙酮)二钯(8.6mg)、1，1′- 二(二苯基膦基)二茂铁(10.4mg)、氰化锌(16.6mg)和锌粉(3.7mg)的混合物 在200℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并向其中加入水。 分离有机层并在真空下蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸 乙酯＝2∶1→1∶1)纯化后，溶解在叔丁醇中，冻干得到(3R)-1-[二(4-氰基 苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷粉末(32.1mg，产率： 56％)。
MS(APCI)m/z：491[M+H]+
实施例9
使用微波合成系统(Discover；CEM Ltd.)将实施例1中所得化合物 (50mg)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0.9mg)、2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲 基氨基)联苯(1.5mg)、环戊胺(24μL)和1.0M二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂/ 四氢呋喃(0.35mL)的混合物在110℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀释该反 应混合物并向其中加入水。分离有机层并在真空下蒸发。将残留物通过 HPLC(XTerra Prep MS C18柱；Waters Inc.，溶剂：水/甲醇＝1∶1→5∶ 95)纯化后，溶解在叔丁醇中，冻干得到(3R)-1-[二[4-(环戊基氨基)苯基] 甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷粉末(18.7mg，产率：32％)。
MS(ESI)m/z；639[M+H+MeOH]+
实施例10
使用微波合成系统(Discover；CEM Ltd.)将实施例1中所得化合物 (50mg)、三(二苄叉基丙酮)二钯(0.9mg)、2-(二环己基膦基)-2′-(N，N-二甲 基氨基)联苯(1.5mg)、正丁基甲基胺(29μL)和1.0M二(三甲基甲硅烷基) 酰胺锂/四氢呋喃(0.35mL)的混合物在110℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀 释该反应混合物并向其中加入水。分离有机层并在真空下蒸发。将残留 物通过HPLC(XTerra Prep MS C18柱；Waters Inc.，溶剂：水/甲醇＝1∶1 →5∶95)纯化后，溶解在叔丁醇中，冻干后分别得到(3R)-1-[[4-(正丁基 甲基氨基)苯基](4-氯苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯 烷粉末(12.6mg，产率：23％；化合物a)和(3R)-1-[二[4-(正丁基甲基氨基) 苯基]甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷粉末(18.0mg，产率： 30％；化合物b)
化合物a：MS(ESI)m/z；560/562[M+H]+
化合物b：MS(ESI)m/z；643[M+H+MeOH]+
实施例11
在氮气气氛中，在以干冰/丙酮浴进行冷却的条件下向二甲基亚砜 (54μL)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸酐(86μL)，并将该混合物搅 拌10分钟。然后向其中加入实施例2所得化合物(99mg)在二氯甲烷(4ml) 中的悬浮液，并在相同温度下将该混合物搅拌1小时。然后加入二异丙 基乙基胺(215μL)，将该混合物搅拌40分钟。向反应混合物中加入甲醇 (0.2mL)后，在室温将该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入水后， 用氯仿萃取该混合物。将萃取物在真空下蒸发，通过硅胶柱色谱(溶剂： 己烷/乙酸乙酯＝9∶1→2∶1)将残留物纯化后得到无定形粉末1-[二(4-氯 苯基)甲基]-3-氧代-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(41.5mg；产 率：43％)。
MS(ESI)m/z；523/525[M+H]+
实施例12
向(3S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷(75.6mg，实施例2中所得化合物的光学异构体)的乙腈(8mL)/ 二甲基甲酰胺(2mL)溶液中依次加入碘甲烷(233μL)和氧化银(216.8mg)， 将该混合物在室温下搅拌23小时。通过硅藻士(Cerite)过滤该反应混合物， 用乙腈洗涤，然后在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯 ＝4∶1→2∶1)将所得粗产物纯化后，得到(3S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3- 甲氧基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷无定形粉末(39.5mg；产 率：51％)。
MS(ESI)m/z；539/541[M+H]+
实施例13
(1)在氮气气氛中，在以干冰/丙酮浴进行冷却的条件下向实施例2所 得化合物(400mg)和三乙胺(215μL)的氯仿(8mL)溶液中滴加甲基磺酰氯 (83μL)，将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向反应混合物 中加入水，分离有机层并在真空下蒸发。通过NH-硅胶快速柱色谱 (Chromatorex NH-硅胶；Fuji Silicia Chem.，溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1→ 0∶1)将所得粗产物纯化，从而得到5-[二(4-氯苯基)甲基]-2-[4-(三氟甲氧 基)苯基]-3a，6a-二氢-3-吡咯啉基[3，4-d]噁唑无定形粉末(361mg，产率：94 ％)。
MS(APCI)m/z：507/509[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得的化合物(360mg)的甲醇(2.5mL)溶液中加入 6N HCl(1.5mL)，然后将混合物在65℃搅拌30分钟。在冷却至室温后， 用四氢呋喃稀释反应混合物，使用阳离子交换树脂(ISOLUTE SCX；IST Ltd.，溶剂：甲醇/四氢呋喃＝1∶1→1N氨/甲醇)处理，在真空下蒸发得 到(3，4-顺式)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-羟基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷无定形粉末(301mg，产率：81％)。
MS(APCI)m/z：525/527[M+H]+
实施例14
向实施例482所得化合物(100mg)的四氢呋喃/乙醇溶液中加入硼氢 化锂(13mg)，将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物在真空下蒸 发，然后向残留物中加入硫酸氢钾溶液。将所得混合物经过乙酸乙酯萃 取后，将有机层在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝ 1∶1)将所得粗产物纯化，从而得到(2S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-2-羟基甲 基-4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]吡咯烷粉末(72mg，产率：73％)。
MS(APCI)m/z：489/491[M+H]+
实施例15
向实施例27所得化合物(32mg)的N-甲基吡咯烷酮溶液中加入碳酸钾 (26mg)和1N二甲基胺/甲醇(0.5mL)，将混合物在100℃搅拌15小时。向 反应混合物中加入水后，用氯仿萃取该混合物。将有机层在真空下蒸发， 通过硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1)将所得粗产物纯化，从而得 到(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[[6-(二甲基氨基)烟酰基]氨基]吡咯烷粉末 (8mg，产率：37％)。
MS(APCI)m/z：469/471[M+H]+
实施例16
向(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[(5-溴烟酰基)氨基]吡咯烷(50mg)的 甲苯溶液中加入碘化铜(7mg)、碳酸铯(15mg)、碘化钠(15mg)、菲咯啉 (14mg)和乙醇(0.1mL)，将混合物在100℃搅拌15小时。将反应混合物在 真空下蒸发，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。以乙酸乙酯萃取该 混合物后，将有机层在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：乙酸乙酯/ 己烷＝1∶1)将残留物纯化，得到粉末(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[(5-乙 氧基烟酰基)氨基]吡咯烷(12mg，产率：26％)。
MS(APCI)m/z：470/472[M+H]+
实施例17
向实施例46所得化合物(20mg)中加入4N HCl/二氧六环，将混合物 在室温下搅拌15小时。将反应混合物在真空下蒸发，从而得到(3R)-1-[二 (4-氯苯基)甲基]-3-[((2S)-2-氨基-3-苯基丙酰基)氨基]吡咯烷。向混合物中 添加三乙胺(0.05mL)和氯仿后在冰冷却条件下滴加4-吗啉羰基氯 (0.03mL)。将混合物在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和碳 酸氢钠水溶液并萃取所得混合物。分离有机层并蒸发，通过硅胶柱色谱(溶 剂：乙酸乙酯/己烷＝1∶1)将残留物纯化，得到粉末(3R)-1-[二(4-氯苯基) 甲基]-3-[[(2S)-2-(吗啉基羰基氨基)-3-苯基丙酰基]氨基]吡咯烷(12mg，产 率：58％)。
MS(ESI)m/z；581[M+H]+
实施例18
(1)在冰冷却条件下向实施例13所得化合物(60mg)和三乙胺(24μL) 的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加甲磺酰氯(11μL)，将混合物搅拌30分钟。用 乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入水后，分离有机层并在真空下蒸发。 将所得粗产物通过NH-硅胶快速柱色谱(Chromatorex NH-硅胶；溶剂：己 烷/乙酸乙酯＝4∶1→0∶1)纯化后，溶解在叔丁醇(1.5mL)中，冻干得到 (3，4-顺式)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-甲磺酰氧基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰 基]氨基]吡咯烷(38.2mg，产率：56％)粉末。
MS(APCI)m/z：603/605[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得化合物(31.3mg)的二甲基甲酰胺(0.3mL)溶液 中加入吡咯烷(45μL)，使用微波合成系统(Discover)在150℃搅拌混合物 10分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入水后，分离有机层并在 真空下蒸发。通过HPLC(XTerra Prep MS C18柱，溶剂：水/甲醇＝1∶1→ 5∶95)将所得粗产物纯化，溶解在叔丁醇中，冻干得到粉末(3，4-反式)-1-[二 (4-氯苯基)甲基]-3-(1-吡咯烷基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯 烷(13.2mg，产率：44％)。
MS(APCI)m/z：578/580[M+H]+
实施例19
(1)在冰冷却条件下向实施例6所得化合物(248.8mg)的甲醇(3mL)和 四氢呋喃(3mL)溶液中添加1N氢氧化钠溶液(0.86mL)，将混合物在室温 下搅拌4小时。将所述反应混合物在真空下蒸发后，用饱和柠檬酸水溶 液(pH值约为3)酸化残留物。用乙酸乙酯萃取该混合物后，用水和饱和 盐水洗涤有机层，以硫酸镁干燥后，在真空下蒸发。将残留物在二异丙 基醚中磨碎后，以过滤来收集所得固体物，从而得到固体(3，4-反式)-1-[二 (4-氯-苯基)甲基]-3-羧基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷 (181.1mg，产率：76％)。
MS(APCI)m/z：553/555[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得化合物(30.0mg)的二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液 中加入1-羟基苯并三唑(17mg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚 胺盐酸盐(21mg)，将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入 N，N’-二甲基乙二胺(0.011mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合 物倒入水/乙酸乙酯。依次使用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤 有机层，以硫酸镁干燥后，将其在真空下蒸发。将残留物磨碎后，以过 滤来收集所得固体物，从而得到粉末(3，4-反式)-1-[二(4-氯苯基)甲 基]-3-[2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基]-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷(25.1mg，产率：75％)。
MS(APCI)m/z：623/625[M+H]+
实施例20
在冰冷却条件下向N，N’-羰基二咪唑(16mg)的四氢呋喃溶液中滴加 参考例11中所得化合物(32mg)的四氢呋喃溶液，将混合物搅拌30分钟。 向混合物中滴加1，2，3，4-四氢异喹啉(13mg)，将混合物在室温下搅拌15 小时。将反应混合物在真空下蒸发后，加入饱和碳酸氢钠水溶液。以氯 仿萃取该混合物，将萃取物在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：乙酸 乙酯/己烷)纯化粗产物，从而得到粉末状的(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲 基]-3-[(2-1，2，3，4-四氢异喹啉基)羰基氨基]吡咯烷(30mg，产率：62％)。
MS(APCI)m/z：480/482[M+H]+
实施例21
将参考例11中所得的化合物(32.1mg)、4-氰基苯甲酸(29.4mg)、1- 羟基苯并三唑(20.4mg)、N-环己基-碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯 (PS-碳化二亚胺，275mg)和二甲基甲酰胺(2mL)的混合物通过使用平行合 成仪(MiniBlock；Mettler Toledo)在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物并 用二甲基甲酰胺(1mL)将树脂洗涤两次。向滤液中加入大孔性三乙铵甲基 聚苯乙烯碳酸盐(265.2mg)和三(2-氨基乙基)氨基甲基聚苯乙烯(82.9mg)， 将混合物在室温下搅拌过夜。用阳离子交换树脂(ISOLUTE SCX；IST Ltd.) 处理该反应混合物并用二甲基甲酰胺洗涤。用10％氨-甲醇稀释该目标化 合物，并用氮气鼓泡以除掉溶剂。使用硅胶柱色谱(ISOLUTE SI；IST Ltd.， 溶剂：氯仿/己烷＝20∶1→氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)纯化残留 物，将其在真空下蒸发，冻干得到粉末(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-[(4- 氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(30.9mg，产率：69％)。
MS(APCI)m/z：450/452[M+H]+
实施例22
(1)以参考例5中所述相同方法处理4-溴苯甲醛(4.0g)，从而得到氯 (4-氯苯基)(4-溴苯基)甲烷(5.08g，产率：75％)。
MS(APCI)m/z：279/281[M+H-HCl]+
(2)以实施例6中所述相同方法处理上述步骤(1)中所得化合物 (1.73g)，从而得到1-[(4-溴苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲 酰基]氨基]吡咯烷(1.65g，产率：82％)。
MS(APCI)m/z：553/555[M+H]+
(3)通过使用微波合成系统(Discover；CEM)将上述步骤(2)中所得化 合物(60mg)、三(二苄叉基丙酮)二钯(4.0mg)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁 (4.8mg)、氰化锌(7.6mg)、水(50μL)和二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合物在200 ℃搅拌10分钟。用乙酸乙酯稀释该反应混合物。在加入水后，分离有机 层并在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4∶1→1∶1) 纯化粗产物，随后溶解在叔丁醇中，冻干得到粉末1-[(4-氯苯基)(4-氰基 苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(13.4mg，产率： 25％)。
MS(APCI)m/z：500/502[M+H]+
实施例23至431
以上述实施例1～5之一中所述的相同方法处理相应原料，从而得到 如表1(No.1～68)所示的化合物。
                           表1(No.1)

Me：甲基，Et：乙基
                         表1(No.2)

Boc：叔丁氧羰基
                          表1(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，n-Bu：正丁基，t-Bu：叔丁基
                          表1(No.4)

Me：甲基，Boc：叔丁氧羰基
                         表1(No.5)

Me：甲基
                            表1(No.6)

Me：甲基
                           表1(No.7)

Me：甲基
                           表1(No.8)

Me：甲基
                            表1(No.9)

Me：甲基
                           表1(No.10)

Me：甲基
                         表1(No.11)

Me：甲基
                         表1(No.12)

Me：甲基
                        表1(No.13)

Boc：叔丁氧羰基；MS(SSI)：音喷离子化质谱
                         表1(No.14)

Boc：叔丁氧羰基
                           表1(No.15)

Me：甲基，Boc：叔丁氧羰基
                         表1(No.16)

Me：甲基
                         表1(No.17)

Me：甲基
                          表1(No.18)

                        表1(No.19)

Me：甲基，Boc：叔丁氧羰基
                          表1(No.20)

Me：甲基，Et：乙基
                         表1(No.21)

Boc：叔丁氧羰基
                         表1(No.22)

Me：甲基，n-Bu：正丁基
                          表1(No.23)

Me：甲基
                          表1(No.24)

Me：甲基
                           表1(No.25)

Me：甲基
                            表1(No.26)

Me：甲基
                          表1(No.27)

Me：甲基
                         表1(No.28)

Me：甲基
                           表1(No.29)

Me：甲基，Et：乙基
                           表1(No.30)

Me：甲基
                           表1(No.31)

Me：甲基
                           表1(No.32)

Me：甲基
                           表1(No.33)

Me：甲基
                           表1(No.34)

Me：甲基
                           表1(No.35)

Et：乙基
                           表1(No.36)

Me：甲基
                           表1(No.37)

Me：甲基
                            表1(No.38)

Me：甲基
                           表1(No.39)

                           表1(No.40)

Me：甲基
                           表1(No.41)

Me：甲基
                            表1(No.42)

Me：甲基，Et：乙基、n-Pr：正丙基
                           表1(No.43)

Me：甲基、n-Pr：正丙基
                            表1(No.44)

Me：甲基
                             表1(No.45)

Me：甲基
                            表1(No.46)

Et：乙基
                            表1(No.47)

Me：甲基、i-Pr：异丙基
                           表1(No.48)

Me：甲基
                           表1(No.49)

Boc：叔丁氧羰基
                           表1(No.50)

Me：甲基
                           表1(No.51)

Me：甲基
                            表1(No.52)

Me：甲基，i-Pr：异丙基，t-Bu：叔丁基
                            表1(No.53)

Me：甲基
                           表1(No.54)

Me：甲基
                           表1(No.55)

Boc：叔丁氧羰基
                           表1(No.56)

n-Pr：正丙基
                           表1(No.57)

Me：甲基
                           表1(No.58)

Me：甲基，i-Pr：异丙基，n-Bu：正丁基
                           表1(No.59)

Me：甲基，Et：乙基，i-Pr：异丙基
                           表1(No.60)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                           表1(No.61)

Et：乙基
                           表1(No.62)

                           表1(No.63)

Me：甲基，Et：乙基，n-Bu：正丁基
                           表1(No.64)

Me：甲基，Et：乙基，n-Bu：正丁基
                           表1(No.65)

Me：甲基，Et：乙基
                           表1(No.66)

Me：甲基，i-Pr：异丙基，t-Bu：叔丁基
                           表1(No.67)

Me：甲基
                           表1(No.68)

Me：甲基，Et：乙基
实施例432～474
以实施例1～5之一中所述的相同方法处理相应原料后，再按照实施 例8～19之一中所述的相同方法处理该产物，从而得到如下列表2(No.1～ 9)所示的化合物。
                           表2(No.1)

Me：甲基，n-Pr：正丙基
                           表2(No.2)

Me：甲基，Et：乙基
                           表2(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，Boc：叔丁氧羰基
                           表2(No.4)

Me：甲基
                           表2(No.5)

Me：甲基
                           表2(No.6)

Me：甲基
                           表2(No.7)

Me：甲基
                           表2(No.8)

Me：甲基，Et：乙基
                           表2(No.9)

实施例436～499
以实施例6或7中描述的相同方法处理相应原料，从而得到如下表 3(No.1～6)所示的化合物。
                           表3(No.1)

Me：甲基
                           表3(No.2)

Me：甲基
                           表3(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
                           表3(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
                           表3(No.5)

n-Bu：正丁基
                           表3(No.6)

Me：甲基
实施例500～507
以实施例6或7中描述的方法处理相应原料，再按照实施例8～19 之一中所述的相同方法处理该产物，从而得到如下列表4(No.1～2)所示 的化合物。
                         表4(No.1)

                         表4(No.2)

Me：甲基
实施例508～512
以实施例20中描述的相同方法处理相应原料，从而得到以下表5所 示化合物。
                             表5

Me：甲基，Et：乙基
实施例513
向实施例1中所得的化合物(64mg)的水/甲醇溶液中加入6N HCl(21μL)，将混合物在真空下浓缩，以得到粉末(3R)-1-[二(4-氯苯基)甲 基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷盐酸盐(68mg，产率：100％)。
MS(APCI)m/z：509/511[M+H]+
实施例514
(1)以实施例6中描述的相同方法处理参考例13中所得的化合物 (92mg)，从而得到(3S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-乙氧基羰基-4-[(4-氰基 苯甲酰基)氨基]吡咯烷(24mg，产率：15％)。
MS(APCI)m/z；522/524[M+H]+
(2)将上述步骤(1)中所得的化合物(200mg)和硼氢化钠(28.3mg)在四 氢呋喃中加热回流。用30分钟的时间向该反应混合物中滴加甲醇(0.5 mL)，然后将混合物在相同温度下搅拌1小时。蒸发反应混合物以除去溶 剂，然后向其中加入水和乙酸乙酯。有机层经水和饱和盐水洗涤后，使 用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩滤出液，并通过硅胶柱色谱(溶剂： 正己烷/乙酸乙酯＝1∶1)将残留物纯化，得到(3S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲 基]-3-羟甲基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(123.1mg，产率：67％).
MS(APCI)m/z；480/482[M+H]+
(3)将上述步骤(2)中所得的化合物(60mg)溶解在乙腈(7mL)中，然后 向其中加入碘乙烷(0.26mL)和氧化银(188mg)，将混合物在室温下搅拌三 天。过滤除去不溶原料后浓缩滤出液，以硅胶板将残留物纯化，从而得 到(3S，4R)-1-[二(4-氯苯基)甲基]-3-乙氧基甲基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基] 吡咯烷(13.2mg，产率：21％)。
MS(APCI)m/z；508/510[M+H]+
实施例515～594
以实施例1～5和21中的一个实施例描述的相同方法处理相应起始 原料，必要时以实施例8～19、22和513中的一个实施例描述的相同方 法作进一步处理，从而得到以下表6所示的化合物。
                           表6(No.1)

                           表6(No.2)

                            表6(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
                            表6(No.4)

i-Pr：异丙基
                           表6(No.5)

Me：甲基，Et：乙基
                           表6(No.6)

*：盐酸盐
Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基
                           表6(No.7)

Me：甲基、n-Pr：正丙基
                           表6(No.8)

                           表6(No.9)

                           表6(No.10)

Me：甲基
                           表6(No.11)

Me：甲基
                           表6(No.12)

Me：甲基，Et：乙基
                           表6(No.13)

Me：甲基，Et：乙基
                           表6(No.14)

Me：甲基
                           表6(No.15)

                           表6(No.16)

Et：乙基
                           表6(No.17)

*：盐酸盐
实施例595～619
以实施例6或7中描述的方法处理相应原料，必要时按照实施例8～ 19、22和514中的一个实施例描述的相同方法作进一步处理，从而得到 如下列表7所示的化合物。
                           表7(No.1)

                           表7(No.2)

Et：乙基
                           表7(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
                           表7(No.4)

Me：甲基
                           表7(No.5)

                           表7(No.6)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                           表7(No.7)

Me：甲基
实施例620～631
以实施例1～5中的一个实施例描述的相同方法处理相应起始原料， 从而得到以下表8中所示化合物。
                           表8(No.1)

n-Bu：正丁基
                          表8(No.2)

                          表8(No.3)

                          表8(No.4)

Me：甲基
实施例632～708
以实施例6或7中描述的方法处理相应起始原料，从而得到如下列 表9所示的化合物。
                          表9(No.1)

Me：甲基
                          表9(No.2)

i-Pr：异丙基
                          表9(No.3)

                          表9(No.4)

Et：乙基
                          表9(No.5)

i-Pr：异丙基
                          表9(No.6)

Me：甲基
                         表9(No.7)

                         表9(No.8)

                         表9(No.9)

                         表9(No.10)

Me：甲基
                         表9(No.11)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                          表9(No.12)

Me：甲基、i-Pr：异丙基
                          表9(No.13)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                          表9(No.14)

Me：甲基
实施例709
以实施例8中描述的相同方法处理相应原料，从而得到粉末 (3R)-1-[(4-氯苯基)(2-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基] 吡咯烷。
MS(APCI)m/z：500/502[M+H]+
实施例710
以实施例19(2)中描述的相同方法处理参考例21中所得的化合物 (50mg)和二甲胺，从而得到粉末(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-二甲基氨基甲酰 基苯基)甲基]-3-[[(4-三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷。
MS(APCI)m/z：546/548[M+H]+
实施例711
在冰冷却条件下向(3R)-1-[(4-甲基硫苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-[(4- 氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(45.3mg)的二氯甲烷((2mL)溶液中加入三氟 乙酸(31μL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却条件下向其 中加入间氯代过苯甲酸(23mg)，将混合物在相同温度下搅拌1小时后， 在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用硅 藻土柱(Chem Elut；VARIAN Inc.)萃取有机层。将萃取物真空浓缩，并通 过硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝98∶2→90∶10)将所得粗产物纯化。 将所得产物溶解在叔丁醇中，冻干得到粉末(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-甲基 亚磺酰基苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(42.5mg，产率：91 ％)。
MS(APCI)m/z：469[M+H]+
实施例712
在冰冷却条件下向(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-甲基亚磺酰基苯基)甲 基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(45.3mg)的二氯甲烷((2mL)溶液中 加入三氟乙酸(31μL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却条 件下向其中加入间氯代过苯甲酸(46mg)，将混合物在相同温度下搅拌1 小时后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液， 用硅藻土柱(Chem Elut)萃取有机层。将萃取物真空浓缩，通过硅胶柱色 谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝40∶60→60∶40)将所得粗产物纯化。将所得 产物溶解在叔丁醇中，冻干得到粉末(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-甲基磺酰基 苯基)甲基]-3-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(27.4mg，产率：57％)。
MS(APCI)m/z：485[M+H]+
实施例713
向[(4-氯苯基)(4-氯-2-甲基苯基)]甲醇(40.1mg)的二氯甲烷(0.65mL) 溶液中加入三溴化磷(20μL)，将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物 中加入水和氯仿并搅拌混合物。用硅藻土柱(Chem Elut)萃取有机层并在 真空下浓缩。向所得残留物中加入二异丙基乙基胺(105μL)和乙腈(1mL)， 将混合物加热回流2天。冷却至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸 乙酯，分离有机层并在真空下浓缩。通过HPLC(XTerra PrepMS C18柱， 溶剂：水/甲醇＝1∶1→5∶95)将所得粗产物纯化。将所得产物溶解在 叔丁醇中，冻干得到粉末(3R)-1-[(4-氯苯基)(4-氯-2-甲基苯基)甲基]-3-[(4- 氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(37.3mg，产率：54％)。
MS(APCI)m/z：464/466[M+H]+
实施例714～716
以实施例712中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以 下表10中所示的化合物。
                               表10

Me：甲基，i-Pr：异丙基
实施例717
以实施例1中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以下 表11中所示的化合物。
                         表11

实施例718～751
以实施例6或7中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如 以下表12中所示的化合物。
                         表12(No.1)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                         表12(No.2)

Et：乙基，i-Pr：异丙基
                         表12(No.3)

Me：甲基，Et：乙基
                         表12(No.4)

Me：甲基，Et：乙基
                         表12(No.5)

Me：甲基，Et：乙基
                         表12(No.6)

Me：甲基，Et：乙基
                         表12(No.7)

Me：甲基，Et：乙基，i-Pr：异丙基
                          表12(No.8)

Me：甲基
                          表12(No.9)

i-Pr：异丙基
                         表12(No.10)

i-Pr：异丙基
实施例767～769
以实施例3中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以下 表13所示的化合物。
                           表13

Me：甲基，Et：乙基
实施例770～786
以实施例6中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以下 表14所示的化合物。
                           表14(No.1)

i-Pr：异丙基
                           表14(No.2)

Me：甲基，Et：乙基，i-Pr：异丙基
                           表14(No.3)

i-Pr：异丙基
                           表14(No.4)

Et：乙基，i-Pr：异丙基
                           表14(No.5)

实施例787～791
以实施例1中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以下 表15所示的化合物。
                             表15(No.1)

Me：甲基，i-Pr：异丙基
                             表15(No.2)

i-Pr：异丙基
实施例792～829
以实施例6中描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到如以下 表16所示的化合物。
                        表16(No.1)

Me：甲基，Et：乙基，n-Pr：正丙基，i-Pr：异丙基
                         表16(No.2)

Me：甲基
                         表16(No.3)

Me：甲基，Et：乙基，i-Pr：异丙基
                         表16(No.16)

Me：甲基，n-Pr：正丙基
                         表16(No.5)

Me：甲基，Et：乙基，i-Pr：异丙基
                         表16(No.6)

Me：甲基，n-Pr：正丙基
参考例1
(1)向4-羟基苯甲醛(2.0g)、氯化二甲基氨基乙基盐酸盐(2.83g)、二甲 基甲酰胺(8mL)的二异丙基醚(1mL)悬浮液中加入碳酸钾(5.53g)，将混合 物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯将该混合物萃 取2次。将有机层在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝100∶ 0→90∶10)将所得粗产物纯化，从而得到油状4-[2-(二甲基氨基)乙氧基] 苯甲醛(674mg，产率：21％)。
MS(APCI)m/z：194[M+H]+
(2)在氮气气氛中，在以干冰/丙酮浴进行冷却的条件下向1.0M溴化 4-氯苯基镁的乙醚(2mL)溶液中加入上述步骤(1)所得的化合物(386.5mg) 的四氢呋喃(4mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加 入水，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。将有机层在真空下浓缩，通过 NH-硅胶快速柱色谱(Chromatorex NH-硅胶，溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶ 1→0∶1)将所得粗产物纯化，从而得到油状(4-氯苯基)[4-[2-(二甲基氨 基)乙氧基]苯基]甲醇(208mg，产率：34％)。
MS(APCI)m/z：306/308[M+H]+
参考例2
(1)向二(4-羟基苯基)酮(1.0g)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加 入碳酸钾(2.54g)和异丙基碘(1.40mL)，将混合物在室温下搅拌18小时。 向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。将有机层在 真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝95∶5→60∶40) 将所得粗产物纯化，从而得到二(4-异丙氧基苯基)酮粉末(1.33g，产率： 96％)。
MS(APCI)m/z：299[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中所得的化合物(1.33g)的乙醇(18mL)和四氢呋喃 (2mL)溶液中加入硼氢化钠(235mg)，将混合物在室温下搅拌18小时。将 反应混合物浓缩后，向其中加入乙酸乙酯和水，用乙酸乙酯将该混合物 萃取2次。将有机层在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙 酯＝95∶5→60∶40)将所得粗产物纯化，从而得到油状二(4-异丙氧基苯 基)甲醇(1.30g，产率：97％)。
MS(APCI)m/z：283[M+H]+
参考例3
(1)在氮气气氛中，在冰冷却条件下向4-溴苯甲醇(9.98g)和三乙胺 (11.2mL)的乙酸乙酯(100mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(7.35g)，将混合物在 冰冷却条件下搅拌1小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯将该混 合物萃取2次。在依次使用水和饱和盐水洗涤有机层后，用无水硫酸镁 将其干燥。蒸发除去溶剂后，将所得粗产物在乙酸乙酯/己烷中磨碎，以 得到甲磺酸4-溴苯甲基酯晶体(13.54g，产率：91％)。
MS(EI)m/z；264/266[M+H]+(MS(EI)：电子轰击离子源质谱)
(2)将上述步骤(1)中所得的化合物(1.2g)的甲醇悬浮液在85℃搅拌4 小时。将反应混合物在真空下浓缩。向所得残留物中加入水并用乙酸乙 酯将该混合物萃取2次。将有机层在真空下浓缩后，通过硅胶柱色谱(溶 剂：己烷/乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)将所得粗产物纯化，从而得到油 状4-溴苄基甲基醚(0.76g，产率：83％)。
MS(APCI)m/z：200/202[M+H]+
(3)在氮气气氛中，在以干冰/丙酮浴进行冷却的条件下，向上述步骤 (2)中所得的化合物(515mg)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加1.59M丁基锂- 己烷溶液(1.61mL)，并将混合物搅拌10分钟。然后向其中加入4-氯苯甲 醛(360mg)的四氢呋喃(1mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。向反应 混合物中加入水后，用乙酸乙酯将该混合物萃取2次。将有机层在真空 下浓缩后，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)将 所得粗产物纯化，从而得到油状(4-氯苯基)[4-(甲氧基甲基)苯基]甲醇(459 mg，产率：68％)。
MS(APCI)m/z：247/202[M+H-H2O]+
参考例4
(1)在氮气气氛中，在以干冰/丙酮浴进行冷却的条件下，向二(4-羧基 苯基)酮(5.0g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入乙二酰氯(3.4mL)和二甲基 甲酰胺(200μL)，将混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入 四氢呋喃(50mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸 发除去溶剂，向残留物中依次加入四氢呋喃(100mL)、三乙胺(7.75mL)和 叔丁胺(4.86mL)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入 水，通过过滤收集所得晶体，从而得到二[4-(叔丁基氨基甲酰基)苯基]酮 晶体(6.44g，产率：92％)。
MS(EI)m/z；381[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得的化合物(2.9g)、2-丙醇(15.2mL)和水(0.9mL) 的悬浮液中加入硼氢化钠(232mg)，将混合物在85℃搅拌30分钟。在冷 却至室温后，向其中加入水，并经过过滤收集所得晶体，从而得到二[4-(叔 丁基氨基甲酰基)苯基]甲醇晶体(2.85g，产率：97％)。
MS(APCI)m/z：383[M+H]+
(3)将上述步骤(2)中所得的化合物(4.96g)的亚硫酰氯(40mL)溶液加 热回流5小时。将反应混合物在真空下浓缩后，向其中加入水，用乙酸 乙酯萃取混合物。依次使用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁将 其干燥，在真空下蒸发得到油状氯代[二(4-氰基苯基)]甲烷(3.59g，产率： 100％)。
参考例5
(1)在氮气气氛中，在以干冰/甲醇浴进行冷却的条件下，向4-氰基苯 甲醛(3.93g)的四氢呋喃溶液中滴加1.0M溴化4-氯苯基镁-乙醚(30mL)， 将混合物在相同温度下搅拌10分钟。向反应混合物中加入10％HCl溶液， 用乙酸乙酯将水层萃取2次。用饱和盐水洗涤有机层，以硫酸镁将其干 燥后在真空下浓缩。向所得粗产物中加入二异丙基醚，以过滤来收集所 得固体物，从而得到(4-氯苯基)(4-氰基苯基)甲醇淡黄色固体(6.98g，产率： 96％)。
MS(APCI)m/z：268，280[M+Cl]+
(2)将上述步骤(1)所得的化合物(12.4g)和亚硫酰氯(30mL)加热回流3 小时，将反应混合物在真空下浓缩。用乙酸乙酯稀释该残留物后，用饱 和碳酸氢钠水溶液洗涤，以硫酸镁干燥。蒸发除去溶剂后，通过硅胶柱 色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝6∶1)将残留物纯化，以得到油状氯代(4-氯苯 基)(4-氰基苯基)甲烷(12.4g，产率：93％)。
参考例6
(1)在氮气气氛中，在冰冷却条件下，用15分钟向(3R)-3-(叔丁氧羰 基氨基)吡咯烷(10.0g)和三乙胺(5.43g)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加苄 氧羰基氯(7.7mL)的二氯甲烷(20mL)溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。 向反应混合物中加入水(70mL)后，用氯仿萃取混合物。依次使用水 (70mL)、5％柠檬酸溶液(70mL)和饱和盐水(70mL)洗涤萃取物，使用无水 硫酸镁干燥有机层。将所得产物真空浓缩后，将其在二异丙基醚中磨碎， 从而得到(3R)-1-苄氧羰基-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷晶体(11.8g，产率： 70％)。
MS(APCI)m/z：321[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得化合物(12.1g)的1，4-二氧六环(100mL)溶液中 加入4N HCl-二氧六环(50mL)，将混合物在室温下搅拌19小时。将反应 混合物真空浓缩后，将所得粗产物在二异丙基醚磨碎，从而得到(3R)-3- 氨基-1-苄氧羰基吡咯烷盐酸盐晶体(9.2g，产率：94％)。
MS(APCI)m/z：283[M+H]+
(3)向上述步骤(2)所得的化合物(8.23g)、4-(三氟甲氧基)苯甲酸 (6.61g)、三乙胺(6.7mL)和1-羟基苯并三唑(6.83g)的二氯甲烷(82.3mL)悬 浮液中，加入1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺盐酸盐(7.40g)， 将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水(58mL)，将该混合 物搅拌10分钟。分离氯仿层并依次使用饱和碳酸氢钠水溶液(58mL)和饱 和盐水(58mL)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，并在真空下浓缩。通过 硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)将所得粗产物纯化，从 而得到油状(3R)-1-苄氧羰基-3-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷 (11.29g，产率：87％)。
MS(APCI)m/z：409[M+H]+
(4)向上述步骤(3)所得的化合物(11.29g)的甲醇(114mL)溶液中加入 10％钯-碳(0.32g)，将混合物在常压氢气和室温下搅拌1.5小时。通过过滤 移除不溶物后，将滤出液在真空下蒸发，从而得到油状(3R)-3-[[4-(三氟甲 氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(7.76g，产率：87％)。
MS(APCI)m/z；275[M+H]+
参考例7
(1)向(3，4-反式)-4-氨基-3-乙氧基羰基-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷(1.04g) 的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(0.67mL)，然后在冰冷却条件下向其 中滴加4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯。将混合物在室温下搅拌24小时。向反 应混合物中加入氯仿后，用饱和柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗 涤，用硫酸镁干燥。将有机层在真空下浓缩后，通过硅胶柱色谱(溶剂： 氯仿/乙酸乙酯＝10∶1)将所得粗产物纯化，从而得到油状(3，4-反式)-3-乙 氧基羰基-1-(叔丁氧羰基)-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷 (1.34g，产率：75％)。
MS(APCI)m/z：447[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得的化合物(1.34g)的氯仿(15mL)溶液中加入4N HCl-乙酸乙酯(5mL)，将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真 空下浓缩，用1N氢氧化钠溶液中和该残留物。将有机层用硫酸镁干燥后， 在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝49∶1)将所得粗产物 纯化，从而得到油状(3，4-反式)-3-乙氧基羰基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷(943mg，产率：91％)。
MS(APCI)m/z：347[M+H]+
参考例8
(1)向1-苄氧羰基-3-吡咯啉(5.0g)的二氯甲烷(125mL)溶液中加入3- 氯代过苯甲酸(12.17g)，将混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加 入饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)后，将该混合物搅拌30分钟。用氯仿将 该反应混合物萃取2次，然后依次使用2N氢氧化钠溶液(100mL，2次) 和饱和盐水洗涤萃取物。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在真空下蒸发， 从而得到油状6-氧杂-3-氮杂双环[3，1，0]己烷-3-羧酸苄酯(5.58g，产率： 100％)。
MS(APCI)m/z：220[M+H]+
(2)将上述步骤(1)所得化合物(5.58g)与28％氨水的混合物在40℃搅 拌2天。然后向其中加入2N氢氧化钠溶液(50mL)，用氯仿将该混合物萃 取3次。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在真空下蒸发，从而得到油状(3，4- 反式)-4-氨基-1-苄氧羰基-3-羟基-吡咯烷(5.34g，产率：92％)。
MS(APCI)m/z：237[M+H]+
(3)在冰冷却条件下向上述步骤(2)所得化合物(5.34g)的氯仿(50mL) 溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(7.40g)的氯仿(10mL)溶液，将混合物在室 温下搅拌19小时。将反应混合物用水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干 燥，在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2∶1→1∶1) 将所得粗产物纯化，从而得到(3，4-反式)-1-苄氧基-羰基-3-羟基-4-(叔丁氧 羰基氨基)吡咯烷晶体(5.55g，产率：73％)。
MS(APCI)m/z：337[M+H]+
(4)向上述步骤(3)所得化合物(3.54g)的甲醇(31mL)和四氢呋喃(7mL) 溶液中加入氢氧化钯(20重量％的碳载钯，500mg)，将混合物在氢气氛围 (40Parr～45Parr)和室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去不溶物后，将 滤出液在真空下浓缩。将残留物在乙酸乙酯/二异丙基醚中磨碎，从而得 到(3，4-反式)-3-羟基-4-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷粉末(2.0g，产率：94％)。
MS(APCI)m/z：203[M+H]+
参考例9
(1)向参考例8-(1)中所得化合物(26.5g)、(1R，2R)-(-)-N，N′-(3，5-二叔丁 基邻羟基苄叉基)-1，2-环己烷二氨基铬(1.57g)和三甲基甲硅烷基叠氮化物 (17.7mL)的混合物在氮气氛围和室温下搅拌2天。在添加氯仿后，依次使 用水和饱和盐水洗涤该反应混合物。将有机层用无水硫酸镁干燥后，在 真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10∶1→2∶1，随 后使用氯仿/甲醇＝20∶1→9∶1)将所得粗产物纯化，分别得到油状 (3S，4S)-4-叠氮基-1-苄氧羰基-3-三甲基甲硅烷氧基吡咯烷(化合物a： 20.6g，产率：55％)和油状(3S，4S)-4-叠氮基-1-苄氧羰基-3-羟基吡咯烷(化 合物b：8.16g，产率：28％)。
化合物a：MS(APCI)m/z：335[M+H]+
化合物b：MS(APCI)m/z：263[M+H]+
(2)向上述步骤(1)中所得化合物a(20.6g)或者b(8.16g)的四氢呋喃 (740mL)溶液中加入三苯基膦(26.67g)，将混合物在室温下搅拌过夜。将 反应混合物在真空下浓缩，然后向残留物中加入甲醇(380mL)和0.5N氢 氧化钠溶液(380mL)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下 浓缩后，使用6N HCl将所得残留物酸化(pH 3)，然后用氯仿洗涤。使用 5N氢氧化钠将水层碱化(pH 9)，使用氯仿萃取混合物3次。使用无水硫 酸镁将有机层干燥后，将其在真空下蒸发，从而得到油状(3S，4S)-4-氨基 -1-苄氧羰基-3-羟基-吡咯烷(19.6g，产率：90％)
MS(APCI)m/z：237[M+H]+
(3)按照参考例8-(3)中描述的相同方法处理上述步骤(2)所得化合物 (14.61g)，从而得到(3S，4S)-1-苄氧羰基-3-羟基-4-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷 晶体(18.59g，产率：94％)。
MS(APCI)m/z：337[M+H]+
(4)向上述步骤(3)所得化合物(18.56g)的甲醇(200mL)溶液中加入 10％钯-碳(1.16g)，将混合物在常压氢气和室温下搅拌3小时。通过硅藻 土过滤移除不溶物后，将滤出液在真空下浓缩，然后在甲醇/二异丙基醚 中磨碎，从而得到(3S，4S)-3-羟基-4-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷晶体(10.8g， 产率：97％)。
MS(APCI)m/z：203[M+H]+
参考例10
(1)向(2S，4R)-2-羧基-4-[(9-芴基)甲氧基羰基-氨基]-1-叔丁氧羰基吡 咯烷(122mg)的二氯甲烷溶液中加入二甲基氨基吡啶(6mg)。然后在冰冷 却条件下向其中滴加1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(120mg)的 二氯甲烷和甲醇溶液(0.5mL)，将混合物在相同温度下搅拌2小时。在添 加水后，将有机层用硅藻土柱(Chem Elut；VARIAN Inc.)萃取。将萃取液 在真空下浓缩，从而得到粗(2S，4R)-4-[(9-芴基)甲氧基羰基氨基]-2-甲氧基 羰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷。向粗产物中加入20％哌啶/二氯甲烷溶液 (5mL)，将混合物在室温下搅拌1小时。在真空下蒸发后，通过硅胶柱色 谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1)将残留物纯化，从而得到油状(2S，4R)-4- 氨基-2-甲氧基羰基-1-叔丁氧羰基-吡咯烷(38mg；产率：38％)。
MS(APCI)m/z：245[M+H]+
(2)将上述步骤(1)所得化合物(36mg)、4-氯苯甲酸(30mg)、N-羟基苯 并三唑(30mg)和1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(43mg)的二甲 基甲酰胺(0.5mL)溶液在室温下搅拌15小时。向反应混合物中加入饱和盐 水，用乙酸乙酯萃取水层2次。将有机层在真空下浓缩，通过硅胶柱色 谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1∶1)将所得残留物纯化，从而得到油状 (2S，4R)-4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基羰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷 (37mg，产率：64％)
MS(ESI)m/z；383，385[M+H]+
(3)将上述步骤得到的化合物(37mg)和4N HCl-二氧六环(5mL)的混 合物在室温下搅拌15小时，将反应混合物在真空下浓缩，从而得到 (2S，4R)-4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-2-甲氧基羰基吡咯烷。
参考例11
(1)以参考例5-(2)中描述的相同方式处理二(4-氯苯基)甲醇(100g)，从 而得到氯代[二(4-氯苯基)]甲烷(100.5g，产率：94％)。
MS(EI)m/z；270[M+]+
(2)以实施例5中描述的相同方法处理上述步骤(1)所得化合物(14.5g) 和(3R)-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(10g)的混合物，从而得到油状(3R)-1-[二(4- 氯苯基)甲基]-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(18.8g，产率：83％)。
MS(APCI)m/z：421[M+H]+
(3)将上述步骤(2)所得化合物(18g)、三氟乙酸(30mL)和二氯甲烷的混 合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空下浓缩，然后向残留物 中加入HCl水溶液以溶解沉淀。将溶液用乙醚洗涤。用碳酸钾将水层碱 化以后用乙酸乙酯进行萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，以硫酸钠干 燥后，在真空下蒸发，从而得到油状(3R)-3-氨基-1-[二(4-氯苯基)甲基]吡 咯烷。
MS(APCI)m/z：321，323[M+H]+
参考例12
以WO03/025577(第27页)中描述的相同方法处理相应原料(4-氧代-3- 乙氧基羰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷)，得到(3S，4S)-4-氨基-3-乙氧基羰基-1- 叔丁氧羰基吡咯烷。
参考例13
(1)以参考例7-(1)中描述的相同方法处理参考例12中获得的化合物 (1.04g)和4-氰基-苯甲酰氯(662mg)，从而得到油状(3S，4R)-1-(叔丁氧羰 基)-3-乙氧基羰基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯烷(624mg，产率：40％)。
MS(APCI)m/z；388[M+H]+
(2)以参考例7-(2)中描述的相同方法处理上述步骤(1)得到的化合物 (624mg)，从而得到(3S，4R)-3-乙氧基-羰基-4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]吡咯 烷(94mg，产率：20％)。
MS(APCI)m/z；288[M+H]+
参考例14
(1)以参考例7中描述的相同方法处理参考例12中得到的化合物 (2.07g)和4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(1.51mL)，从而得到(3S，4R)-1-(叔丁氧 羰基)-3-乙氧基羰基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(3.3g，产 率：92％)
MS(APCI)m/z；447[M+H]+
(2)以实施例514-(2)和(3)中描述的相同方法处理上述步骤(1)中所得 化合物(3.3g)，从而得到(3S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-3-乙氧基甲基-4-[[4-(三氟 甲氧基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(1.14g，产率：35％)。
MS(APCI)m/z；433[M+H]+
(3)以参考例7-(2)中描述的相同方法处理上述步骤(2)中得到的化合 物(1.14g)，从而得到(3S，4R)-3-乙氧基甲基-4-[[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基] 氨基]吡咯烷(832.5mg，产率：95％)。
参考例15
(1)以实施例6中描述的相同方法处理参考例5中所得化合物(48.8g) 和(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(28.87g)，从而得到(3R)-1-[(4-氰基苯 基)(4-氯苯基)甲基]-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(非对映异构体的混合物， 58.1g，产率：90.1％)
(2)通过手性柱(CHIRALPACK AD-H；DAICEL CHEMICAL)拆分上 述步骤(1)得到的混合物，从而得到光学活性的(3R)-1-[(S)-(4-氰基苯基)(4- 氯苯基)甲基]-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(22.2g，产率：38.2％)和 (3R)-1-[(R)-(4-氰基苯基)(4-氯苯基)甲基]-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷 (22.4g，产率：38.6％)。
参考例16
(1)在冰冷却条件下，向氢化钠(0.5g)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加 入参考例9-(1)中得到的化合物(化合物b，2.21g)的二甲基甲酰胺(10mL)溶 液，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-甲氧基乙基 溴化物(1.59mL)，将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却后，向反应混合 物中加入氢化钠(0.5g)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中 再加入2-甲氧基乙基溴化物(1.59mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。 用乙醚稀释该反应混合物后，向其中加入水。用乙酸乙酯将该混合物萃 取2次，将有机层在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯 ＝85∶15→65∶35)将残留物纯化，从而得到油状(3S，4S)-4-叠氮基-1-苄 氧羰基-3-[2-(甲氧基)乙氧基]吡咯烷(1.78g，产率：66％)。
MS(APCI)m/z；321[M+H]+
(2)以参考例9-(2)中描述的相同方法处理上述步骤(1)所得化合物 (2.03g)，从而得到油状(3S，4S)-4-氨基-1-苄氧羰基-3-[2-(甲氧基)乙氧基] 吡咯烷(1.82g，产率：98％)。
MS(APCI)m/z；295[M+H]+
(3)以参考例8-(3)中描述的相同方法处理上述步骤(2)中所得化合物 (1.82g)，从而得到油状(3S，4S)-1-苄氧羰基-3-[2-(甲氧基)乙氧基]-4-(叔丁 氧羰基氨基)吡咯烷(2.25g，产率：92％)。
MS(APCI)m/z；395[M+H]+
(4)向上述步骤(3)所得化合物(2.25g)的甲醇(40mL)溶液中加入10％钯 -碳(200mg)，将混合物在常压氢气和室温下搅拌4小时。通过硅藻土进行 过滤以除去沉淀，将滤出液在真空下浓缩，从而得到油状(3S，4S)-3-[2-(甲 氧基)乙氧基]-4-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(1.46g，产率：98％)。
MS(APCI)m/z；261[M+H]+
参考例17
(1)在冰冷却条件下，向4-溴苯甲醛(555mg)中加入[二(2-甲氧基乙基) 氨基]三氟化硫(555μL)，将混合物在室温(必要时在冰冷却条件下)下 搅拌30分钟，然后在60℃搅拌2小时。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙 酸乙酯＝100∶0→95∶5)将所得粗产物纯化，从而得到1-溴-4-(二氟甲基) 苯(328mg，产率：53％)。
GC-MS(EI)m/z：208/210
(2)在-78℃，在氮气氛围下，向上述步骤(1)所得化合物(310mg)的四 氢呋喃(3mL)溶液中滴加1.58M正丁基锂/己烷(2.37mL)，将混合物在相 同温度下搅拌1小时。向反应混合物中滴加4-氰基苯甲醛(197mg)的四氢 呋喃(2mL)溶液，将混合物在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物在真 空下浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯。搅拌后，用乙酸乙酯萃取混 合物，使用NH-硅胶(Chromatorex NH-硅胶，2g)过滤有机层。将滤出液在 真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80∶20→65∶35) 将粗产物纯化，从而得到(4-氰基苯基)[4-(二氟甲基)苯基]甲醇(83.2mg， 产率：21％)
(3)向上述步骤(2)中所得化合物(38.9mg)中加入亚硫酰氯(2mL)，将混 合物在85℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，从而得到氯代(4-氰基苯 基)[4-(二氟甲基)苯基]甲烷。
参考例18
(1)向6-甲基烟酸(1g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化铝锂 (277mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入氢氧化钠 水溶液和水。搅拌后，过滤该混合物，分离出有机层，并将其在真空下 浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝98∶2→90∶10)将所得粗产物 纯化，从而得到6-甲基吡啶-3-基甲基醇(434mg，产率：49％)
MS(APCI)m/z：124[M+H]+
(2)向上述步骤(1)所得化合物(430mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入 1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮(1.48g)，将混合物在室 温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌后， 使用氯仿萃取该混合物，将萃取物在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂： 己烷/乙酸乙酯＝70∶30→50∶50)将所得粗产物纯化，从而得到6-甲基吡 啶-3-甲醛(224mg，产率：53％)。
MS(APCI)m/z：122[M+H]+
(3)在-78℃，在氮气氛围下，向4-碘苄腈(460mg)的四氢呋喃(5mL) 溶液中滴加1.58M正丁基锂/己烷(1.25mL)，将混合物在相同温度下搅拌 30分钟。往其中加入上述步骤(2)所得的化合物(220mg)，将混合物在相同 温度下搅拌1小时。在加热至室温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙 酯。搅拌后，分离出有机层分离，将其在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶 剂：己烷/乙酸乙酯＝50∶50→0∶100)将所得粗产物纯化，从而得到(4-氰 基苯基)(6-甲基吡啶-3-基)甲醇(111mg，产率：27％)。
MS(APCI)m/z：225[M+H]+
参考例19
(1)将4-二甲基氨磺酰基苯甲酸(688mg)和亚硫酰氯(5mL)的混合物在 90℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩后得到4-二甲基氨磺酰将苯甲酰氯白 色固体(495mg)。
(2)向4-氰基苯基硼酸(353mg)、[二(三苯基膦基)-二氯]钯(28mg)和三 水合磷酸钾(692mg)的甲苯(5mL)溶液中加入上述步骤(1)所得的化合物 (495mg)，将混合物在110℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，通过硅胶(5g) 过滤该反应混合物，将滤出液在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：己 烷/乙酸乙酯＝33∶67→65∶35)将所得粗产物纯化，从而得到(4-氰基苯 基)(4-二甲基氨磺酰基苯基)酮白色固体(234mg)。
(3)在0℃，向上述步骤(2)所得化合物(234mg)的四氢呋喃(5mL)和甲 醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(56mg)，将混合物在相同温度下搅拌10分 钟后，再在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下蒸发，然后向其 中加入水和乙酸乙酯。搅拌后，使用硅藻土柱(Chem Elut)萃取有机层。 将萃取物在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝70∶30 →50∶50)将所得粗产物纯化，从而得到(4-氰基苯基)(4-二甲基氨磺酰基 苯基)甲醇粘性固体。
参考例20
(1)向5-溴-1H-吡啶-2-酮(2g)和碳酸银(4.3g)的氯仿(40mL)溶液中加入 异丙基碘(11.5mL)，将混合物在室温下搅拌2小时。通过硅胶(20g)过滤 该反应混合物，将滤出液在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/ 乙酸乙酯＝98∶2→90∶10)将所得粗产物纯化，从而得到5-溴-2-异丙氧 基吡啶(2.41g，产率：97％)。
MS(APCI)m/z：216/218[M+H]+
(2)以参考例17(2)中描述的相同方法处理上述步骤(1)中所得化合物 (2.4g)，从而得到(4-氰基苯基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲醇(1.88g；产率： 63％)。
MS(APCI)m/z：269[M+H]+
参考例21
(1)以参考例1(2)中所描述的相同方法处理相应起始原料，从而得到 (4-氰基苯基)(4-甲氧基羰基苯基)甲醇。随后，将所述产物与三溴化磷反 应以得到溴代(4-氰基苯基)(4-甲氧基羰基苯基)甲烷。
MS(APCI)m/z：259/261[M+H]+
(2)以实施例6中所描述的相同方法处理上述步骤(1)中所得化合物和 参考例6中所得化合物，从而得到(3R)-1-[(4-氰基苯基)(4-甲氧基羰基苯 基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡咯烷(427mg)。
MS(APCI)m/z：533/535[M+H]+
(3)以实施例19(1)中所描述的相同方法处理上述步骤(2)中所得化合 物，从而得到(3R)-1-[(4-羧基苯基)(4-氰基苯基)甲基]-3-[[4-(三氟甲基)苯 甲酰基]氨基]吡咯烷(344mg)。
MS(APCI)m/z：519/521[M+H]+
参考例22
(1)向5-甲基-2-吡嗪羧酸(1.0g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺 (1.1mL)和氯代甲酸异丁酯(1.0mL)，将混合物在0℃搅拌30分钟。在-78 ℃，向反应混合物中加入硼氢化钠(603mg)和甲醇(5mL)。搅拌后，向混 合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。分离出有机层，将 其在真空下蒸发。通过硅胶柱色谱(溶剂：氯仿/甲醇＝90∶10)将所得粗 产物纯化，从而得到5-甲基吡嗪-2-基甲基醇(592mg，产率：66％)。
MS(APCI)m/z：125[M+H]+
(2)以参考例18(2)和(3)中所描述的相同方法处理上述步骤(1)中所得 化合物，从而得到(4-氰基苯基)(5-甲基吡嗪-2-基)甲醇(44mg，产率：8.1％)。
MS(APCI)m/z：226[M+H]+
参考例23
(1)向异丙醇钠(984mg)的异丙醇(10mL)溶液中加入2-氯-5-溴嘧啶 (1.934g)，在室温、氮气氛围下，将混合物搅拌2小时。向反应混合物中 加入水和乙酸乙酯。搅拌后，用乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液用硫酸 镁干燥后过滤。将滤出液在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/ 乙酸乙酯＝100∶0→90∶10)将所得粗产物纯化，从而得到2-异丙氧基-5- 溴嘧啶(1.7g，产率：78％)。
MS(APCI)m/z：217/219[M+H]+
(2)在低于-100℃的温度下，以5分钟的时间，向上述步骤(1)所得化 合物(434mg)的四氢呋喃(20mL)和乙醚(20mL)溶液中滴加1.58M丁基锂 (1.27mL)，将混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后在相同温度下用3 小时向其中滴加4-氰基苯甲醛(262mg)的四氢呋喃(5mL)溶液。温热至室 温后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。搅拌后，用乙酸乙酯萃取混 合物。将萃取液使用硫酸钠干燥后过滤。将滤出液在真空下浓缩，通过 硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝60∶40→30∶70)将所得粗产物纯化， 从而得到(4-氰基苯基)(2-异丙氧基嘧啶-5-基)甲醇(174mg，产率：32％)。
MS(APCI)m/z：270[M+H]+
参考例24
(1)在冰冷却条件下，以5分钟的时间向4-溴苄醇(561mg)的二氯甲烷 (3mL)溶液中加入[二(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(590μL)，将混合物在 相同温度下搅拌1小时，再在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空 下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100∶0→95∶5)将所得 粗产物纯化，从而得到1-溴-4-氟甲基苯(340mg，产率：60％)。
GCMS(EI)m/z：188/190
(2)以参考例17(2)中所述的相同方法处理上述步骤(1)中所得化合物 (300mg)，从而得到(4-氰基苯基)(4-氟甲基苯基)甲醇(227mg，产率：59％)。
参考例25
(1)向5-溴-2-甲基吡啶(5.0g)的四氯化碳(50mL)溶液中加入N-溴代琥 珀酰胺(6.2g)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(239mg)，将混合物在85℃搅拌1 小时。将反应混合物冷却后，过滤除去不溶物，将滤出液在真空下浓缩。 通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝100∶0→92∶8)将所得粗产物纯 化，从而得到5-溴-2-溴甲基吡啶(3.7g，产率：51％)。
MS(APCI)m/z：250/252[M+H]+
(2)在85℃，向异丙醇钠(1.82g)的异丙醇(24mL)溶液中加入上述步骤 (1)所得化合物(1.85g)的2-丙醇(10mL)溶液，将混合物搅拌30分钟。冷却 后，将反应混合物在真空下浓缩，向其中加入水和乙酸乙酯。用氯仿萃 取混合物，将萃取液在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙 酯＝99∶1→90∶10)将所得粗产物纯化，从而得到5-溴-2-异丙氧基甲基 -吡啶(1.47g，产率：87％)。
MS(APCI)m/z：230/232[M+H]+
(3)以参考例17(2)中所描述的相同方法处理上述步骤(2)所得化合物 (400mg)和4-三氟甲基苯甲醛，从而得到(6-异丙氧基甲基吡啶-3-基)(4-三 氟甲基苯基)甲醇(333mg，产率：57％)。
MS(APCI)m/z：326[M+H]+
参考例26
(1)在85℃，向异丙醇钠(10.0g)的2-丙醇(100mL)溶液中加入2-溴噻 唑(10.0g)，将混合物搅拌15小时。冷却后，将反应混合物在真空下浓缩， 向其中加入水。使用乙醚萃取混合物，用水和饱和盐水洗涤萃取液，使 用硫酸镁将其干燥，在真空下浓缩，从而得到2-异丙氧基噻唑(6.39g，产 率：73％)。
MS(APCI)m/z：144[M+H]+
(2)以参考例17(2)中所描述的相同方法处理上述步骤(1)中所得化合 物(1.0g)，从而得到(4-氰基苯基)(2-异丙氧基噻唑-5-基)甲醇(1.62g，产率： 85％)。
MS(APCI)m/z：275[M+H]+
参考例27
在0℃，向2，2，2-三氟乙醇(3.lg)的二氧六环(20mL)溶液中加入氢化钠 (1.4g)，将混合物在室温、氮气氛围下搅拌30分钟。向其中加入5-溴-2- 氯-嘧啶(3.0g)，将混合物在室温下搅拌过夜。向其中加入水和乙酸乙酯， 将混合物搅拌并过滤。将滤出液在真空下浓缩，通过硅胶柱色谱(溶剂： 己烷/乙酸乙酯＝95∶5→90∶10)将所得粗产物纯化，从而得到5-溴 -2-(2，2-三氟代乙氧基)-嘧啶(3.0g，产率：38％)。
MS(APCI)m/z；257/259[M+H]+
参考例28
(1)在-78℃，氮气氛围下，向参考例20-(1)中所得的化合物(1.0g)的四 氢呋喃(10mL)溶液中滴加1.58M正丁基锂(3.0mL)，将混合物在相同温度 下搅拌一小时。向其中加入6-氯-3-甲酰基吡啶(660mg)的四氢呋喃(2mL) 溶液，将混合物在相同温度下搅拌1小时。温热至室温后，向其中加入 水，使用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取液在真空下浓缩，通过硅胶柱 色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)将所得粗产物纯化，从而 得到(6-氯吡啶-3-基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲醇(733mg，产率：57％)。
MS(APCI)m/z；279/281[M+H]+
(2)在冰冷却条件下，向上述步骤(1)所得化合物(733mg)和三乙胺(735 μL)的二氯甲烷(12mL)溶液中滴加甲基磺酰氯(245μL)，将混合物在相同 温度下搅拌1小时。向其中加入(3R)-(+)-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷 (637mg)和乙腈(25mL)，将混合物在85℃搅拌18小时。向其中加入水， 用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取液用水洗涤，使用硫酸镁将其干燥， 将其在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝90∶10→ 67∶33)将所得粗产物纯化，从而得到(3R)-1-[(6-氯吡啶-3-基)(6-异丙氧基 吡啶-3-基)甲基]-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(635mg，产率：54％)。
MS(APCI)m/z；447/449[M+H]+
(3)向上述步骤(2)所得化合物(506mg)的2-丙醇(15mL)溶液中加入异 丙醇钠(411mg)，通过使用微波合成仪(Biotage LTD.)将混合物在155℃ 搅拌2小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取该混合物。 将萃取液用硫酸镁干燥，在真空下浓缩，从而得到棕色油状(3R)-3-氨基 -1-[(6-氯吡啶-3-基)(6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基]吡咯烷(476mg)。
参考例29
向4-氟代苯甲醛(1.5g)和甲基乙基胺(1.56mL)的二甲基亚砜(9mL)溶 液中加入碳酸钾(2.17g)，通过使用微波合成仪(Biotage LTD.)将混合物在 120℃搅拌2小时。向其中加入水后，用乙酸乙酯萃取该混合物。将萃取 液以硫酸镁干燥后，在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙 酯＝95∶5→80∶20)将所得粗产物纯化，从而得到4-(N-乙基-N-甲基氨 基)苯甲醛(1.89g，产率：89％)。
MS(APCI)m/z；164[M+H]+
参考例30
向4-羟基苯甲醛(1.22g)的吡啶(5mL)溶液中加入二甲基氨基甲酰氯 (1.0mL)，将混合物在60℃搅拌过夜。向其中加入稀盐酸和乙酸乙酯，并 进行搅拌。通过硅藻土柱萃取有机层。将所述有机层浓缩，并通过硅胶 柱色谱(溶剂：己烷/乙酸乙酯＝80∶20→60∶40)将所得粗产物纯化，从 而得到二甲基氨基甲酸4-甲酰基苯基酯(1.67g，产率：86％)。
MS(APCI)m/z；194[M+H]+
工业实用性
本发明的化合物[I]可用作：(i)用于预防和/或治疗如上文举例说明的 CB1受体介导的疾病的药剂；(ii)用于戒除长期治疗、酒精依赖性、吸 烟依赖性、尼古丁依赖性或药物滥用(例如，阿片样物质、巴比妥酸盐、 大麻、可卡因、安非他明、苯环利定、致幻觉剂、苯二氮杂卓类化合物 等)的药剂；或者(iii)用于增强镇痛药或麻醉药等的镇痛效果的药剂。