本发明涉及人群中处于患有与神经认知退化相关的疾病例如阿尔茨海 默病(AD)的特定危险中的个体的鉴定。

普通人群中的阿尔茨海默病(AD)的患病数开始达到流行的水平 (Hebert等人(2003))。抗痴呆药物的治疗对于阿尔茨海默病(AD) 的早期患者是最有效的，并且因此重要的是鉴别处于患有AD危险之中或 处于疾病最早期的个体以便使治疗结果最优化(Petersen等人，2001； Petersen等人，2003；de Kosky，2003)。同样重要的是不治疗未患有轻 度认知损害(MCI)或AD的个体以便他们不受到这些药物潜在的副作用 的影响并且避免不必要的花费。因此，神经认知障碍例如MCI和AD的准 确和早期的诊断是在花费和在治疗学上有效的抗痴呆治疗的必要条件。

先前的研究已经表明情景记忆(episodic memory)试验对轻度认知损 害(MCI)和AD是敏感的[Swainson等人，2001；de Jager等人，2003] 并且在这些试验中表现出的下降与内侧颞萎缩(AD最早的病理学部位) 有关[Braak和Braak，1991；Nagy等人，1996]。

近来报道，可以应用年龄和两个神经心理学试验方法的联合 (CANTAB PAL(Sahakian等人，(1988))以及Graded Naming(GNT： McKenna & Warrington，(1980))(Blackwell AD等人(2004)Dement Geriatr Cogn Disord 17：42-8)来预测患有可疑痴呆(questionable dementia)的患者向很可能AD(probable AD)的转化。

需要对神经心理学试验进行改进以便在没有表现出功能障碍症状的个 体中提供AD发作的精确预测。

本发明者已经认识到神经心理学试验的某些联合，特别是视觉空间学 习和记忆试验例如CABTAB PAL以及语义记忆试验例如GNT的联合可以 用于在没有认知下降或神经认知障碍或异常的临床诊断指示的健康个体中 精确地预测AD的危险。

本发明一方面提供了在个体中评价神经认知障碍的危险的方法，包括

评价所述个体的视觉空间学习和记忆能力以及语义记忆以产生个体视 觉空间学习和记忆能力分数以及语义记忆分数，并且

从该分数确定在所述个体中的神经认知障碍危险。

个体可以具有正常的认知功能(即通过标准试验例如MMSE分类为 正常的或未受损害的认知功能)，或可以具有轻度临床损害例如可疑痴呆、 轻度认知损害、年龄相关的记忆损害、轻度神经认知障碍或临床痴呆等级 (CDR)0.5。

认知功能被分类为正常或未受损害的个体可以不显示出本身的神经认 知异常和与神经认知障碍或损害的诊断一致的严重性。换言之，个体不满 足任何对例如可疑痴呆、痴呆、轻度认知损害、年龄相关的记忆损害、轻 度神经认知障碍、AD或其它的神经认知障碍的神经精神病学诊断标准。 例如，正常神经认知功能的个体可以具有临床痴呆等级(CDR)0。在本 发明的一些实施方案中，认知功能被分类为正常的个体可以不显示任何明 显的或临床可识别的神经变性病或痴呆的症状，例如主观记忆丧失或客观 记忆丧失(通过标准试验定义)。

神经精神病学诊断标准在例如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(text revision)，American Psychiatric Association(2000) Ametican Psychiatric Publishing Inc(DSM-IV-TR)中描述。神经精神病学 标准包括阿尔茨海默型痴呆(参见294.1x p154-158；DSM IV-TR)和年龄 相关的认知下降(参见780.99p740；DSM IV-TR)的标准。

在优选的实施方案中，如本文中描述的适合评价的个体不显示出本身 的神经认知异常和与神经认知障碍或损害的诊断一致的严重性并且应用常 规的试验标准具有分类为正常的认知功能水平。

神经认知障碍危险包括个体将患有或在预定的时间期间内例如在评价 后12、24、32、36或48个月内被诊断为神经认知障碍或异常的危险或概 率，例如个体将被诊断为很可能AD(pAD)的危险或概率。

pAD的诊断可以例如应用NINCDS-ADRDA标准或阿尔茨海默型痴 呆的诊断应用DSM IV标准，或类似公认的标准(例如ICD-10；见参考文 献)。

根据本发明的方法被评价的个体可以根据确定的神经认知障碍危险或 概率归属为高或低危险分类。患神经认知障碍或异常的概率高于阈值的个 体可以被分类为高危险。例如，如果概率高于0.05，个体可以被分类为高 危险，或如果概率低于0.05，个体可以被分类为低危险。

被分类为高危险的个体可以进行增加的认知功能监测和/或被评价为 用于抗痴呆治疗。

在一些实施方案中，个体的视觉空间记忆和学习能力以及语义记忆可 以在单一的时间点确定。在另外的实施方案中，个体的视觉空间记忆和学 习能力以及语义记忆可以在两个或多个时间点确定。合适的时间点可以是 例如间隔1、2、3或4或更多年。在两个或多个时间点被鉴定为高危险的 个体可以被分类为特别高危险。换言之，个体基于在两个或多个时间点确 定的最低危险被归属为高或低危险分类。

视觉空间记忆和学习能力优选地应用联对学习试验评价。多种形式的 联对学习试验是本领域公知的。在优选的实施方案中，可以应用Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB：Cambridge Cognition Ltd，Cambridge UK)的视觉空间联对学习(PAL)试验 (Sahakian等人，(1988)Brain 111：695-718)。

CANTAB PAL涉及在展示中顺序展出1、2、3、6或8个盒子中的图 案。然后每一个图案在展示的中心出现并且测试对象被要求触摸先前看到 的图案的盒子。如果所有的回答是正确的，试验进入下一步骤，错误的回 答导致所有的图案在原位重新展示，接着是另一个回忆期。如果所有的图 案均没有摆放正确，10个展示和回忆期后任务结束。该试验可以通过多种 方式记分，包括例如通过的步骤数。优选地，试验通过6个图案步骤 (6-pattern stage)的错误数记分。

视觉空间记忆和学习能力也可以应用具有抽象刺激或转化为出现抽象 的非抽象刺激的记忆或认知记忆试验评价。许多合适的试验是本领域公知 的。

多种语义记忆试验是本领域公知的。在优选的实施方案中，可以应用 分级命名试验，例如GNT(McKenna P，Warrington EK(1980)J Neurol Neurosurg Psychiatry 43：781-8)。也可以应用其它的目标命名试验(例 如Boston Naming Test)。

在典型的语义命名试验中，试验对象被展示一系列图象(例如图片、 照片或图画)，例如10、20、30、40、50、60、70或更多图画。试验对象 被要求识别图象(例如对每个图象的代表物命名)，记录他们的回答。命 名的项目总数代表试验分数。

个体的年龄可以与语义记忆和视觉空间学习/记忆能力的试验分数共 同分析以确定神经认知障碍危险。

认知障碍危险可以应用预测模型，从个体的试验分数和年龄确定。

合适的预测模型可以由被连续一段时间监测认知障碍，特别是神经认 知障碍，例如AD的发作的个体样本的视觉空间学习/记忆能力分数和语义 记忆分数产生。

产生预测AD的诊断算法或模型的方法可以包括：

评价个体样本的视觉空间学习能力和记忆以及语义记忆，以产生所述 样本的每个成员的视觉空间学习和记忆能力分数以及语义记忆分数，并且；

在一段时间过程中监测每个所述成员的认知功能以确定每个所述成员 的认知结果，并且；

将每个所述个体的分数和年龄与认知结果相关联，以产生将所述试验 分数和年龄与个体随后将患认知障碍的几率(和/或概率)相关联的预测算 法。

然后，可以通过产生上述的个体视觉空间学习能力分数和语义记忆分 数来评价个体神经认知障碍危险；并且，

应用个体分数和年龄的预测算法以在所述个体中确定神经认知障碍危 险。

在优选的实施方案中，个体可以不显示出本身的神经认知异常和与任 何神经认知障碍的诊断一致的严重性(即个体可能具有应用上述的标准试 验分类为正常的神经认知功能)。

在一些实施方案中，样本的试验分数和结果可以应用多因素logistic 回归分析进行分析，例如应用正向‘似然比’方法或判别式函数分析，优 选地用年龄作为协变量，以产生定义个体将随后患认知障碍例如神经认知 障碍如AD或MCI的危险(和/或概率)的回归等式。很可能AD可以例 如应用NINCDS-ADRDA、DSM-IV、ICD-10或类似公认的标准诊断。

在优选的实施方案中，视觉空间学习和记忆能力应用CANTAB PAL 评价并且语义记忆应用GNT评价，认知障碍的危险可以应用回归等式确 定，该等式应用个体年龄以及在CANTAB PAL的6个图案步骤中的错误 数和GNT中命名的项目总数的试验分数为协变量。例如在被评价个体中 神经认知障碍的发作概率可以应用下式从试验分数确定：

log几率AD(x)＝-115.742+(4.254×年龄)+(6.517×Y)-(13.87×Z)

其中Y＝CANTAB PAL的6个图案步骤中的错误，并且；

Z＝GNT中命名的总的项数(/30)。

AD发作的几率是ex并且AD发作的概率是ex/(1+ex)。

该方法可以进一步包括鉴别处于神经认知障碍发作高危险种类中的个 体。如上所述，如果AD发作的概率高于预定的阈值例如0.05则个体可以 被分类为高危险。

应用本发明的方法被鉴定为高危险的个体对于抗痴呆治疗可以是目标 的或优先的。可以给个体施用提供合适的抗痴呆治疗。

特别地，应用本文所述的方法被鉴定为高危险的个体可以被包含于抗 痴呆治疗的治疗试验中(即可以形成“富集样本”的部分)。

在一些实施方案中，该方法可以包括给应用本文所述的方法被鉴定为 处于神经认知障碍高危险的个体施用抗痴呆治疗。抗痴呆治疗可以包括例 如施用胆碱酯酶抑制剂、抑制素、NMDA拮抗剂、淀粉状蛋白治疗、抗炎、 雌激素、抗氧化物、ampakine、促智药、分泌酶抑制剂、维生素治疗或其 他的谷氨酸受体调节剂。

本发明的方法可以用于筛分程序，特别是用于筛分不满足任何神经精 神病学诊断标准的并且没有神经变性或痴呆的可识别的临床显著症状例如 客观或主观记忆丧失的人群中的健康成员。

个体可以通过如下方法被评价为用于抗痴呆治疗，该方法包括：

评价个体的视觉空间学习和记忆能力以及语义记忆，以提供视觉空间 学习和记忆能力分数以及语义记忆分数，并且；

应用该分数在所述的个体中确定神经认知障碍的概率，

具有神经认知障碍高危险的个体是抗痴呆治疗的候选者。

适合评价的个体可以不具有临床神经认知损害或可以具有轻度临床损 害，如以上更详细的描述。

优选地，个体不具有临床神经认知损害并且具有如标准试验，例如 MMSE试验中定义的正常的神经认知功能。

本发明的方法尤其可以用于鉴定高危险个体的富集人群，例如用于抗 痴呆治疗试验。

本发明的另一方面提供了鉴定处于神经认知障碍高危险的个体人群的 方法，包括，

鉴定个体样本，

评价视觉空间学习和记忆能力以及语义记忆以在所述样本中提供每个 个体的视觉空间学习和记忆能力分数以及语义记忆分数，

应用该分数在每个所述个体中确定神经认知障碍危险，并且；

鉴别样本中处于神经认知障碍高危险的个体人群。

样本可以包括或由不具有临床认知损害或具有轻度临床损害例如可疑 痴呆、轻度认知损害、年龄相关的记忆损害、轻度神经认知障碍或临床痴 呆等级0.5的个体组成。

在一些优选的实施方案中，样本是非临床样本并且可以由不显示出本 身的神经认知异常和与任何神经认知障碍的诊断一致的严重性的个体组 成。可以对个体评价全面IQ并且筛选神经认知障碍，包括痴呆、抑郁症 以及主观的或客观的记忆疾病。具有这些疾病的个体可以从样本中排除。

被鉴定为处于高危险的人群中的个体可以用上述的抗痴呆治疗进行治 疗。个体的认知功能可以随治疗和任何确定的随后的认知功能障碍的发作 而监测。

认知障碍例如AD或MCI的发作可以通过周期监测所述成员的在所述 治疗后例如在1、2、3、4或多个时间点应用MMSE试验(Folstein MF 等人J Psychiatr Res 1975；12：189-198)的总体认知功能来确定。

如上文所描述的，本发明的方法尤其可以用于鉴定抗痴呆药物试验的 患者群。相对于其他被确定为处于神经认知障碍高危险未接受公认的治疗 的群体中的个体的对照组，可以对被确定为处于神经认知障碍和随后的认 知功能监测的群体中的个体施用公认的抗痴呆治疗。

相对于对照组(例如未接受活性抗痴呆药物的高危险个体)认知功能 的改善可以表明公认的药物具有有益的作用。

现在，本发明的各方面将参考以下描述的附图以及实验性示例，通过 举例的方式说明并且不构成限制。另外的方面和实施方案将是本领域普通 技术中显而易见的。

本说明书中提及的所有文献并入本说明书作为参考。

图1显示了低和高危险组个体的平均基线简易智能量表(MMSE)分 数(一次调查预后)(图1A)以及MMSE中第一次与第二次调查间的平 均改变(图1B)。

表1显示了低危险组和高危险组的基线特征(一次调查预后)。

表2显示了基于仅一次V1的预后与结果。

表3显示了基于V1 & V2的预后与结果。

实验

方法

试验对象：评价和包含标准

155名60岁以上的健康、社区自愿者通过谈话和广播广告被招收，这 些自愿者认为他们的健康、记忆和思维与同龄人相比要好[de Jager等人， 2002]。痴呆、抑郁症、全面IQ以及主观记忆疾病的筛选已经在前面描述 了，其中具有对于研究的包含和不包含的标准(Blackwell等人(2004)， 见上文)。医史和检查、药物治疗、吸烟、酒精和饮料的摄入以及维生素 补充的应用也有记载。Central Oxford Research Ethics Committee同意伦 理支持。所有的参与者对所有试验知情同意。神经心理学评价独立于筛选 调查进行。

神经心理学成套试验(neuropsychological battery)在基线(调查1) 施用并且以两年的时间间隔施用另外两次(调查2和3)。神经心理学成 套试验被设计为集中于应用口头和视觉的认知和回忆学习材料的情景记忆 试验。除了前面描述的那些[de Jager等人，2002]，试验还包括来自于 Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery(CANTAB， Cambridge Cognition Ltd，Cambridge UK)的视觉空间联对学习(PAL) 以及语义记忆的Graded Naming Test。PAL以设计的6项记忆、完成试验 数和错误数记分。

在调查3后，通过老年医学专家(MB)和研究心理学家(CdJ)的诊 断临床评价试验对象。如果在调查3至少一种记忆试验中得分1.5SD低于 其年龄的正常值，已经显示记忆表现比基线降低的迹象，没有明显的脑血 管疾病或痴呆的症状并且仍有社会功能的患者被分类为MCI。

预后指数/危险分类

建立回归等式以估计给定年龄以及PAL和GNT表现分数的个体将在 32个月内继续接受很可能AD(pAD)的诊断的几率(和概率)(‘转化 概率’)。

回归等式是：

log几率AD(x)＝115.742+(4.254×年龄)+(6.517Y)-(13.87Z)

其中Y＝CANTAB PAL的6个图案步骤中的错误，

并且Z＝GNT中命名的总的项目(/30)。

其指数(ex)给出个体将发展为AD的几率。预测概率的个体将继续 在下32个月内接受很可能AD的诊断，然后可以用下式计算：

AD的概率＝ex/(1+ex)。

分析和统计方法

各试验中选择的方法是那些对心理学功能最重要和特殊的方法，该试 验用于评价。

用适当的单因素ANOVA或非参数Kruskal-Wallis ANOVA测定统计 学显著性的组间均值差异。表1给出了未转化的分数。为降低偏斜并稳定 方差，在变量分析前将一些数据重新表示[对于潜伏期(x＝log(y))；对于 比例(x＝2×arcsine√y)]。

逐步地，应用SPSS version 10[24SPSS Inc：SPSS for Windows， version 10.0，Chicago]建立前馈logistic回归分析(应用似然比方法)。

算法应用于非临床样本个体的分数；转化概率＞0.05被认为是‘高危险’ (HR)，而分数产生转化概率＜0.05的个体被认为是‘低危险’(LR)。

为了评价应用以试验设计/医疗计划/社会筛选为目的的模型的不同方 法，考虑基于在单独一个时间点(调查1[V1])和基于由1-2年间隔开的 两个时间点(V1 & V2)评价的一致结果的模型的预后应用(例如预测值 和相对危险)。通过考虑基于两个时间点的预后，我们的目的是降低假阳 性危险分类的概率。

统计分析

神经心理学试验结果用SPSS 11.0软件分析。相对危险计算和相关置 信区间通常应用M.J.Gardner和the British Medical Journal制作的‘置 信区间分析’软件进行计算。为了降低偏斜并稳定方差，在变量分析前适 当将一些数据转化。

结果

基线后4年的临床状况

原始的155名试验对象中，在神经精神病学结果评价前9个参与者退 出研究并且5个参与者死亡；这些个体的数据从当前分析中去除。剩余的 141名试验对象中，25名满足遗忘的MCI诊断标准(Petersen，2001)， 其中一名在调查3前被诊断并死亡。两名参与者已经发展成为很可能AD (NINCDS-ADRDA)，4名试验对象被诊断为血管认知损害并且110名患 者不满足任何神经精神病学诊断标准。由于高基线抑郁症等级和之后调查 数据的丢失，另外的一名试验对象的数据从分析中去除。

‘高’和‘低’危险个体的鉴定

在单独的V1中基于PAL、GNT和年龄，18名个体(占样本的12.8 ％)接受了‘高危险’预后。在这些个体中10名(占样本的7.1％)在下 一次评价中继续接受一致的‘高危险’预后。

表1显示了低和高危险组的基线临床和人口统计学特征。HR和LR 组在NART估计的IQ、感情状况(GDS)方面，特别在MMSE(见图1A) 测定的综合认知功能水平方面没有明显的差异，这表明预后组在这些标准 临床指标基础上没有差异。年龄在预后模型中是一个重要因素，完全不奇 怪的是HR组比LR组显著年老。

在24个月间，相对‘低’危险组，‘高’危险组随后的认知下降。

图1B显示了通过24个月间MMSE分数平均改变指出了HR和LR 组(仅预后基线)的综合认知功能下降。通过24个月间MMSE分数改变 指出了单独基于基线调查的分数被确定为处于高危险的个体显示出更显著 的综合认知功能的退化(F1，134＝7.21，p＜0.01)。

低和高危险组基线4年后诊断结果。

为了评价作为临床状况预测的模型的效果，建立了2×2列联表(见表 2/3)，该表结果以‘痴呆型’(包含所有MCI和AD病例的组)或‘非 痴呆型’(包含所有其它结果的组)分类。协变量是仅基于V1(表2)或 基于V1 & V2(表3)的预后危险分类(LR/HR)。

仅基于V1的预后具有高度特异性(95.6％)，但对‘痴呆型’具有相 对适中的敏感性(48.14％)；48％的易发生MCI/AD的病例被正确预测。 敏感水平并不奇怪，因为前面已经显示了MCI是由在相对短的时间期间内 将继续转化为AD的个体以及其他的不转化或转化将在很长时间后进行的 个体组成的不同种类的组(Larrieu等人，2003；Ritchie等人，2001)。 试验在5个病例中产生了假阳性预后。值得关注的是两种易发生AD的病 例均是正确预测的。

这些数据的相对危险分析表明接受‘高危险’基线预后的个体可能继 续满足MCI/AD标准(4年后)是接受‘低危险’预后的个体的6.29(CI 95％3.56-11.1)倍。

基于V1 & V2的预后提供了去除假阳性预后的更保守的指标。10个病 例通过这些标准接受了高危险预后并且所有的这些病例接下来满足 MCI/AD状况。两种AD病例均被预测。相对危险分析表明在V1和V2或 二者之一中，接受‘高危险’预后的个体(在V1和V2)可能继续满足 MCI/AD标准是接受‘低危险’预后的个体的7.65倍(CI 95％4.91-11.9)。

本研究考察了神经心理学方法学在非临床群体样本中预测非常充分满 足遗忘的MCI或AD标准的神经认知障碍的发作中的用途。

结果揭示了在诊断评价前4年被分类为‘高危险’(接下来的MCI/AD) 的非临床样本的子集。该结果本身显著地给出所有的个体均来自于社会并 且以他们认为自己的健康、记忆和思维与同龄人相比要好为基础。这表明 有时敏感试验认为的较差的客观记忆表现先于主观记忆疾病。

重要地，被分类为‘高危险’的个体在任何意料之外的人口统计学因 素中与‘低危险’个体并无不同。在基线被分类为‘高危险’的个体被发 现显示比那些被分类为‘低危险’的个体具有显著高度的随后的认知下降。 该结果表明此分类方法在预测认知下降中是有价值的。

基线后4年的诊断分类揭示了25名个体已经发展为满足遗忘的MCI 标准，并且2名个体满足AD标准(两种易发生AD的病例在基线时均被 准确预测)。危险分类被发现是高度特异性的MCI/AD诊断的预测；特别 重要的是所有的10名接受两次连续‘高危险’分类的试验对象在V3后继 续满足MCI/AD标准。该结果表明通过考虑两个时间点的神经认知评价结 果比仅一个评价结果可以获得更高度准确的认知下降的预测。因此，当将 个体分类为患有MCI时，MCI诊断的稳定性可以通过保证考虑两个一致 的神经心理学评价结果来增强。

本结果显示客观定义的视觉空间相关的学习和命名的记忆损害可以先 于主观记忆疾病，它是断言认知下降所需要的。因此，这些能力的试验可 以用于鉴定处于神经认知障碍例如MCI或AD危险中或易患此类病的个 体。

表1

表2

表3

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