环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种环核苷一磷 酸(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第 二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的 细胞表面受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们 的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态 的作用。
根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调 蛋白或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情 况，可以将PDE酶分成11个家族。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白刺 激。PDE2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE3 是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生正性肌力活性。PDE4是 cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎、认知增强和抗抑郁 活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因 而PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由于PDE具有独特的生化性 质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE4的区别特征在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏 常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四组基因组成，这四组 基因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4 种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4) Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324 (1997)]。此外，各PDE4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞质中，通过催化cAMP水解成腺苷5’-一 磷酸(AMP)而将其特异性灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆 在内的许多生物过程中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、 吡拉米司特、CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗 有炎症问题的疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改 善大鼠和小鼠的认知能力。

咯利普兰                            吡拉米司特
除了诸如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可 碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相 当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反 应的第二信使。因此，PDE抑制及导致的在关键细胞如位于神经系统 和机体其它部位的细胞中的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗 学上导致重要作用。
以前开发的作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶，并 已成为PDE酶亚型分类的标准物质。PDE4领域的早期工作集中在抑 郁和炎症，并且随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A. Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。 咯利普兰和其它第一代PDE4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合 物的副作用特征而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿 动物中的主要副作用是睾丸脱粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加 胃酸分泌和胃糜烂。

本发明涉及抑制PDE4酶，并且特别是具有改善的副作用特征， 例如相对无催吐性(例如与前面讨论的现有技术化合物相比)的新化 合物，如新的N-取代二芳基胺化合物。优选所述化合物选择性地抑 制PDE4酶。同时，本发明的化合物容易进入细胞，特别是神经系统 的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法， 以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物， 包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如 涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的 病症的方法(和用于所述治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障 碍至少部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致 的，或者其中这种记忆障碍可以通过有效地抑制PDE4酶活性而得到 改善。
在优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下抑制 PDE4酶而改善这些疾病。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
A、B和D各自是N或CR5，其中A、B和D中至少一个是N；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4
个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、 CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有 1-4个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、 COR6、CONR6或NR6COR10；
R3是部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链且具有1-5个碳原子， 且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次 或多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或 它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14 个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳 原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被 卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多 次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子 的烷基(例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中 一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C- 替代，和/或一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄 基、三氟甲基、苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者 杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链或非支链的， 具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳 基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、 硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合 取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具 有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次 或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、 氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲 基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲 基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是 未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原 子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代 一次或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被 卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨 基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例 如羟基甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环) 四唑-5-基(例如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、 羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、 氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L- 或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的苯 基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、 乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、 二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲 基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂 原子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、 烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨 基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟 肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰 基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例 如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次 或多次(例如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉 基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个 环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂 环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基 烷氧基、硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲 基、OCF3、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、 二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑 -5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、 乙氧羰基)、氰基、酰基(例如任选取代的乙酰基或任选取 代的苯甲酰基)、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合 取代一次或多次(例如哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、 吡咯啉基等)，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱 和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个 碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中 被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧 代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、 氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷 基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯 氧基、环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多 次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它 们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多 个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶 基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡 咯烷基甲基、amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子 的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳 原子的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支 链的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、 CHF2、CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基 是支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、 C1-4-烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中 任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)， 具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是 未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原 子的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代 一次或多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环 烷基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中 被卤素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它 们的组合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基 等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤 素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例 如甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部 分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基 烷基是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷 基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被 卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次， 且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选 被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-或-NH-替代(例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁 基、甲氧基苯基乙基、甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯 苯基丙基、苯基乙烯基、苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯 氧基乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基 是未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、 氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己 二烯基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子， 所述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷 氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一 次或多次(例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)， 或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱 和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5 个碳原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分 中被卤素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和 /或在烷基部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组 合取代一次或多次，且其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个 或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基 乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代 的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取 代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8 个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团 是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、 硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己 烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未 取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个 碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)， 具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷 基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤 素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一 次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基 烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、 乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、 杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的 苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰 基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯 基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧 基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨 基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基 烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳 基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻 吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑 基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原 子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基 (例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、 吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、 -CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、 -NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、 -CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、 -CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、 -O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、 -CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、 -SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或 非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基 等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、 氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟 肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁 氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取 代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、 氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基 苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、 CF3等)；
其中所述化合物不是5-氯-N-(3-氯苯基)-4，6-二氟-N-(4-甲氧基苄 基)嘧啶-2-胺。
根据式I的另一个实施方案，R1是OR6和/或R2是OR7。
根据式I的另一个实施方案，A、B和D之一是N(例如A是N)， 且其余是CR5(例如CH)。
本发明还包括式II的化合物及其药学可接受的盐：

其中
A、B和D各自是CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4 个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR6、COR6、 CONR6或NR6COR10；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4 个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)、OR7、COR6、 CONR6或NR6COR10；
R3是部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 且所述碳环-烷基基团是未取代的，在碳环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或 多次，和/或在烷基部分中被卤素、C1-4-烷氧基、氰基或它们 的组合取代一次或多次(例如环己烯基甲基等)， 具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分饱和或完全饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、N-O (即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链或非支链的，具有 1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代的，在杂芳基部分 中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次 或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原 子的烷基(例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡 啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯吡啶基甲基、 二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基甲基、 异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲 基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是 未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子 的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次 或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基 烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、 异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例如2-(2- 四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷 氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例 如叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一个或 多次(例如取代或未取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、 甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲 基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基 苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)， 具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原 子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷 基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷 氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧羰基(例如 叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺 酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基 二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如 吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪 唑基、噻唑基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环 原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基 是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、 氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟 基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基(例 如任选取代的乙酰基或任选取代的苯甲酰基)、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、芳 基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如哌啶基、吡 咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)，
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳 原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲 基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如 羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷 氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、 芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基 部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或 多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任 选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基 哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、 amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的 卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子 的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、 CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基是 支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4- 烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一 个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未 取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或 多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷 基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤 素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组 合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如甲基苯 基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分 是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基 是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们 的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、 羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部 分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代 (例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、 甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、 苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基 等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是 未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧 代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己二烯 基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次 (例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳 原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤 素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、 硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部 分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多 次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选 被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任 选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌 嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代 的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取 代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8 个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团 是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、 硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己 烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未 取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个 碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)， 具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷 基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤 素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一 次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基 烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、 乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、 杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的 苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰 基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯 基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)， 杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧 基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨 基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基 烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳 基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻 吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑 基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原 子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基 (例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、 吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、 -CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、 -NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、 -CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、 -CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、 -O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、 -CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、 -SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或 非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基 等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、 氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟 肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁 氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取 代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、 氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基 苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)；且
R10是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、 CF3等)；
其中R1是OR6和/或R2是OR7，而且如果R1是OR6且R2是OR7， 则至少一个R5不是H(例如R5是卤素)或R4是饱和杂环基，例如R4 是取代或未取代的哌啶基。
根据式II的另一个实施方案，R1是OR6，R2是OR7，且R4是饱 和杂环基例如R4是取代或未取代的哌啶基。
根据式II的另一个实施方案，R1是OR6，R2是OR7且至少一个 R5不是H(例如R5是卤素)。
在式II的另一个实施方案中，R1和R2中至少一个是卤素、具有 1-4个碳原子的烷基或具有1-4个碳原子的卤代烷基，而在式II的另 一个实施方案中，至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、 具有1-4个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4 个碳原子的卤代烷氧基。例如R1、R2和R5中至少一个是CH3、F或 Cl，特别是至少一个R2或至少一个R5是CH3、F或Cl。
本发明还包括式III的化合物及其药学可接受的盐：

其中
A、B和D各自是N或CR5；
R1是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4 个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR6；
R2是卤素、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基)、具有1-4 个碳原子的卤代烷基(例如CH2F、CHF2、CF3)或OR7；
R3是具有7-19个碳原子的芳基烷基(例如苄基)，其中芳基部分具 有6-14个碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5 个碳原子，其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中 被卤素、三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基 (例如甲基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多 个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或 一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄 基、苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、 苄基、亚甲基二氧代苄基等)，或者
杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，其中杂芳基部分可以是部分 饱和或完全饱和的，且具有5-10个环原子，其中至少一个 环原子是N、N-O(即N-氧化物)、O或S，烷基部分是支链 或非支链的，具有1-5个碳原子，所述杂芳基烷基是未取代 的，在杂芳基部分中被卤素、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲 基、CF3O、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或 它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基)或它们的组合取 代一次或多次(例如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基 甲基、氯吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑 基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基 甲基、咪唑基甲基、甲基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4是具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是 未取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子 的烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次 或多次(例如环戊基)，
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、 氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基 甲基)、异羟肟酸、吡咯基、四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(例 如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰 基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如 叔丁基二甲基甲硅氧基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多 次(例如取代或未取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲 基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲基 二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰基苯 基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)， 具有5-10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子是杂原 子(例如N、S或O)，所述杂芳基是未取代的或被卤素、烷 基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷 氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、 乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、苯氧基、三烷基甲硅氧基(例如叔丁基二甲基甲硅氧 基)、R8-L-或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻吩 基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基 等)，
杂环基，所述杂环基是饱和或部分饱和的，具有5-10个环 原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基 是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 硝基、氧代、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、 氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟 基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、 环烷基、芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如 哌啶基、吡咯烷基、amidazolidinyl、吡咯啉基等)， 杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳 原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、氧代、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基甲 基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如 羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷 氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、 烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯磺酰基、苯氧基、环烷基、 芳基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基 部分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或 多次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任 选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基 哌嗪基乙基、哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、 amidazolidinylmethyl、吡咯啉基甲基等)；
R5是H、卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的 卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原子 的卤代烷氧基；
R6是H或具有1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或非支链 的且是未取代的或被卤素取代一次或多次(例如CH3、CHF2、 CF3等)；
R7是H或具有1-12个，优选1-8个碳原子的烷基，所述烷基是 支链或非支链的且是未取代的或被卤素、羟基、氰基、C1-4- 烷氧基、氧代或它们的组合取代一次或多次，且其中任选一 个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-替代(例如CH3、CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未 取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或它们的组合取代一次或 多次(例如环戊基)，
具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷 基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤 素、氧代、氰基、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或它们的组 合取代一次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚 乙二氧基、氰基或它们的组合取代一次或多次(例如甲基苯 基、甲氧基苯基、氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个碳原子，而烷基部分 是支链或非支链的，具有1-5个碳原子，其中所述芳基烷基 是未取代的，在芳基部分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或它们 的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、氧代、 羟基、氰基或它们的组合取代一次或多次，且其中在烷基部 分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代 (例如苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、甲氧基苯基乙基、 甲氧基苯基丙基、氯苯基乙基、氯苯基丙基、苯基乙烯基、 苯氧基乙基、苯氧基丁基、氯苯氧基乙基、氯苯基氨基乙基 等)，
具有5-14个碳原子的部分不饱和的碳环基，所述碳环基是 未取代的或被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧 代或它们的组合取代一次或多次(例如环己烯基、环己二烯 基、茚满基、四氢萘次甲基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次 (例如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3-吡咯基等)，或者 杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，且具有1-5个碳 原子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤 素、OCF3、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、 硝基、氧代或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部 分中被卤素、氧代、羟基、氰基或它们的组合取代一次或多 次，且其中在烷基部分中一个或多个-CH2CH2-基团各自任选 被-CH＝CH-或-C≡C-替代，而一个或多个-CH2-基团各自任 选被-O-或-NH-替代(例如吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌 嗪基乙基等)；
R8是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是未取代 的或被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氧代或它们的组合取 代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1-8 个，优选1-4个碳原子(例如二甲基氨基等)，
部分不饱和的碳环-烷基基团，其中碳环部分具有5-14个碳 原子，而烷基部分具有1-5个碳原子，且所述碳环-烷基基团 是未取代的或者优选在碳环部分中被卤素、烷基、烷氧基、 硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次(例如环己 烯基甲基等)，
具有3-10个，优选3-8个碳原子的环烷基，所述环烷基是未 取代的或被卤素、羟基、氧代、氰基、烷氧基、具有1-4个 碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次(例如环戊基)， 具有4-16个，优选4-12个碳原子的环烷基烷基，所述环烷 基烷基是未取代的或者在环烷基部分和/或烷基部分中被卤 素、氧代、氰基、羟基、烷基、烷氧基或它们的组合取代一 次或多次(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
具有6-14个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被卤素、 烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基 烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、 乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺 酰基、苯氧基、环烷基、芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、 杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取代的 苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰 基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯 基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，
杂环基，所述杂环基是饱和、部分饱和或不饱和的，具有 5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所 述杂环基是未取代的或被卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧 基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨 基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基 烷基(例如羟基甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、 羧基、烷氧羰基(例如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、环烷基、芳 基、杂芳基或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基、噻 吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑 基等)，或者
杂环-烷基基团，其中杂环部分是饱和、部分饱和或不饱和 的，且具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原 子，所述杂环-烷基基团是未取代的，在杂环部分中被卤素、 烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 和/或在烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基 (例如甲基)或它们的组合取代一次或多次(例如吡啶基甲基、 吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L是单键或具有1-8个碳原子的其中一个或多个-CH2-基团各自 任选被-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR9-、-SO2NR9-、-NR9SO2-、 -CO-、-CO2-、-NR9CO-、-CONR9-、-NHCONH-、-OCONH、 -NHCOO-、-SCONH-、-SCSNH-、-NHCSNH-、-CONHSO2-或-SO2NHCO-替代的二价脂族基团(例如-O-、CH2-、-CO-、 -CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、 -CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、-SO2-NH-CH2CH2-O-、 -O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、-CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、 -CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-、-SO2-、-CONHSO2-、 -SO2NHCO-等)；
R9是H，
具有1-8个，优选1-4个碳原子的烷基，所述烷基是支链或 非支链的且是未取代的或被卤素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 氧代或它们的组合取代一次或多次(例如甲基、乙基、丙基 等)，
具有7-19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6-14个 碳原子，而烷基部分是支链或非支链的，具有1-5个碳原子， 其中所述芳基烷基是未取代的或者在芳基部分中被卤素、三 氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基 氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，和/或在 烷基部分中被卤素、氰基、具有1-4个碳原子的烷基(例如甲 基)或它们的组合取代，其中在烷基部分中一个或多个 -CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-替代，和/或一 个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-替代(例如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、 亚甲基二氧代苄基等)，或者
具有6-14个碳原子的芳基，且所述芳基是未取代的或被卤 素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、 氨基烷氧基、二烷基氨基、羟基烷基(例如羟基甲基)、异羟 肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(例如叔丁 氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基或它们的组合取代一次或多次(例如取代或未取 代的苯基和萘基、甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、 氰基苯基、亚甲基二氧代苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基 苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、 氨基苯基等)；且
其中R1是OR6和/或R2是OR7；且
如果A、B和D各自是CR5，则：
R1和R2中至少一个是卤素、具有1-4个碳原子的烷基或具 有1-4个碳原子的卤代烷基，
至少一个R5是卤素、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4 个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基或具有1-4个碳原 子的卤代烷氧基，或者
R4是饱和杂环基。
在式I-III中，R1优选是卤素(例如F)或优选是OR6，例如其中R6 是烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如CHF2)，或。
在式I-III中，R2优选是卤素(如F或Cl)或OR7，例如其中R7是 烷基(例如甲基、乙基、异丙基)、环烷基(如环丁基或环戊基)、环烷 基烷基(如环丙基甲基)、杂环基(如四氢呋喃基)或卤代烷基(例如 CHF2)。
在式I-III中，R3优选是芳基烷基，特别是苄基，或者杂芳基烷 基，特别是吡啶基甲基、噻唑基甲基或嘧啶基甲基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。例如R3可以是苄基或吡啶基甲基，其在每种 情况下均是取代或未取代的。
在式I和II中，R4优选是取代或未取代的环烷基、芳基、杂芳基 或杂环基，尤其是环己基、哌啶基或苯基，特别是苯基，其在每种情 况下均是取代或未取代的。当R4是苯基时，优选的取代基是卤素、 羧基、氰基、四唑和/或L-R8。
在式I和II中，R4还优选是取代或未取代的环烷基、芳基或杂环 基，尤其是环己基、哌啶基或苯基，特别是苯基，其在每种情况下均 是取代或未取代的。当R4是苯基时，优选的取代基是羧基、氰基、 四唑和/或L-R8。
根据式I-III的其它实施方案，R4至少被R8-L-单取代，其中L是 单键或具有1-8个碳原子的其中至少一个-CH2-基团被-SO2NR9、 -NR9-、-NR9CO-、-CONR9-、-CO2-、-CONHSO2-、-SO2NHCO-、-SO2-或-NR9SO2-替代的二价脂族基团(例如该替代可能导致不含碳原子的 二价基团，即单个-CH2-基团被-SO2NR9或-NR9O2-替代的情况)。
在式I-III中，R8优选是甲基、乙基、丙基或苯基，其在每种情 况下均是未取代或取代的。
在另一个实施方案中，在式I-III中，R9是H、具有1-4个碳原子 的烷基或芳基。
在另一个实施方案中，在式I-III中，R5优选是H、F或甲基。
根据本发明的另一方面，在式I或式II中，R1是COR6、CONR6 或NR6COR10。
根据本发明的另一方面，在式I或式II，R2是COR6、CONR6或 NR6COR10。
根据本发明的另一方面，提供一类式IV和V的化合物：

其中A、B、D、R1、R2、R3和R4如上述式I或式II中所定义。 式IV和V的化合物不仅具有PDE4抑制活性，而且还可用作制备其 中R3和R4都不是H的式I或式II的化合物的中间体。
此外，优选的式I的化合物是子式VI、VII和VIII的化合物

其中A、B、D、R1、R2和R4如式I中所定义，且A′、B′、D′和 E′中的一个或两个是N或N-O，而其余的各自是CH，Y′是S、O、 NH或(例如被烷基或卤代烷基)取代的N。优选B′是N或N-O。另外， 优选R4是取代或未取代的苯基。优选的苯基取代基是羧基、氰基、 四唑和/或L-R8。
根据其它方面，式I或式III的化合物为根据以下子式的化合物： Ia、IIIa
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是芳基、环烷基或饱和杂环基，其在每种情况下均是取代或未 取代的，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Ib、IIIb
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是未取代的或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8 取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Ic、IIIc
A是N或CR5，
B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧 啶基甲基，
R4是未取代或取代的苯基，例如被羧基、氰基、四唑和/或L-R8 取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是取代或未取代的烷基，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或饱和杂环基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Id、IIId
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基，
R4是未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的 哌啶基，
R6是未取代的烷基或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Ie、IIIe
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的 哌啶基，
R6是未取代的烷基或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
If、IIIf
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是3-吡啶基甲基，
R4是环己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，且
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Ig、IIIg
A是N，
B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是卤素或OR7，
R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是环己基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代的哌啶基，
R6是未取代的烷基(例如CH3)或CHF2，
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基或四氢呋喃基，其在每种情况下 均是取代或未取代的。
Ih、IIIh
A是N，B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是未取代或取代的杂环基(如哌啶基)，例如被烷基、烷基磺酰 基和/或酰基取代的杂环基，如未取代的或被卤素取代的苯甲酰基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是烷基，
R7是烷基、环烷基、环烷基烷基，其在每种情况下均是取代或未 取代的。
根据其它方面，式II和式III的化合物是根据以下子式的化合物： IIa、IIIa
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是吡啶基甲基、氟苄基或2，6-二氟苄基，
R4是取代或未取代的芳基，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIb、IIb
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是吡啶基甲基、氟苄基、2，6-二氟苄基、5-噻唑基甲基或5-嘧 啶基甲基，
R4是取代或未取代的芳基，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIc、IIIc
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是3-吡啶基甲基，
R4是取代或未取代的苯基，且
R6是CH3。
IId、IIId
A、B和D各自独立地是CH，
R1是OR6，
R2是F或Cl，
R3是3-吡啶基甲基、5-噻唑基甲基或5-嘧啶基甲基，
R4是取代或未取代的苯基，且
R6是CH3。
IIe、IIIe
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是卤素(例如F)，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或卤素如Cl取代的苯 基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R7是烷基、环烷基或饱和杂环基(例如四氢呋喃基)，其在每种情 况下均是取代或未取代的。
IIf、IIIf
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是卤素(例如F)，
R3是杂芳基烷基(例如噻唑基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基和/或卤素如Cl取代的苯 基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R6是取代或未取代的烷基。
IIg
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是COR6或CONR6，
R2是OR7，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或卤素如 Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，且
R7是取代或未取代的烷基。
IIh
A、B和D各自独立地是CR5，
R1是OR6，
R2是CONR6或NR6COR6，
R3是杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)，
R4是取代或未取代的苯基，例如被羧基、烷氧羰基和/或卤素如 Cl取代的苯基，
R5是H、卤素或者取代或未取代的烷基(例如CH3)，
R6是H或烷基，
R7是取代或未取代的烷基，
R10是H或烷基。
根据其它方面，本发明的化合物包括以下的化合物：
4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基氨 基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸，
3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨 基]苯甲酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸，
3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸，
3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸，
4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰 基}苯磺酰胺，
3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基) 吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基) 吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3-基-吡 啶-3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4-基甲 基-吡啶-3-基甲基胺
4-(N-{[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基 甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)- 吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡啶 -3-基甲基胺，
4-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲 基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，
3-{N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲 基氨基}-苯甲酸，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基 -N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，
N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶 -3-基甲基胺，
N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡啶-3- 基甲基胺，
N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]- 吡啶-3-基甲基胺，
3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基 氨基}苯甲酸，
3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸，
3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸，
N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸，
N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸，
3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸，
3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，以及 其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式， 包括外消旋混合物。
根据另一方面，本发明化合物包括以下的化合物：
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺盐 酸盐，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基-胺，
(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基- 胺，
{4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌啶 -1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡啶 -3-基甲基-胺，
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸，
4-{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸，
3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔 丁酯，
4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]苯甲 酸，
4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，
3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2- 胺，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺 草酸盐，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺，
6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2-胺 草酸盐，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲 基)吡啶-2-胺，
6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲 基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2- 胺，以及
其药学可接受的盐，
其中旋光化合物可以是它们的单独对映体形式或其混合物形式， 包括外消旋混合物。
以下列出了根据本发明的化合物的结构和数据：

a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 406.2[M+1]

b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS (ES)：m/z 366.2[M+1]

c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 406.2[M+1]

d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基 氨基]苯甲酸；MS(ES)：m/z 442.1[M+1]

e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 402.2[M+1]

f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸；MS(ES)：m/z 380.2[M+1]

g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 394.2[M+1]

h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 430.1[M+1]

i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 442.1[M+1]

j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS(ES)： m/z 369.2，371.1[M+1]

k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS (ES)：m/z 369.2，371.1[M+1]

l)4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲 酰基}苯磺酰胺；MS(ES)：m/z 510.1[M+1]

m)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS (ES)：m/z 353.2[M+1]

n)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸；MS (ES)：m/z 353[M+1]
手性
o)N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 525[M+1]
                                     手性
p)N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 463[M+1]
                                     手性
q)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3- 基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 385[M+1]
                                     手性
r)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4- 基甲基-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 399[M+1]
                                     手性
s)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)：m/z 499[M+1]
                              手性
t)N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 525[M+1]
                              手性
u)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶 -3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮；MS(ES)：m/z 427[M+1]
                              手性
v)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡 啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 385[M+1]
                                手性

w)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；MS(ES)：m/z 485[M+1]
                       手性
x)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基 甲基氨基}苯甲酸；MS(ES)：m/z 422.0[M+1]
                        手性
y)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基 甲基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺；MS(ES)：m/z 446[M+1]
                         手性
z)N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡 啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 384[M+1]
                                   手性
aa)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡 啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 378[M+1]
                                   手性
bb)N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2- 基]吡啶-3-基甲基胺；MS(ES)：m/z 412，414[M+1]

cc)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲 基氨基}苯甲酸；MS(ES)：m/z 422.1[M+1]

dd)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 437[M+1]

ee)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 494.1，496.1[M+1]

ff)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 494.1，496.1[M+1]

gg)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 437.2[M+1]

hh)3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 420.3[M+1]

ii)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 433.3[M+1]

jj)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 433.3[M+1]

kk)N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基 胺；MS(ES)：m/z 389.3[M+1]

ll)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸；MS(ES)：m/z 437.3[M+1]

mm)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸；MS(ES)：m/z 437.3[M+1]

nn)N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基 胺；MS(ES)：m/z 393.3[M+1]

oo)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸

pp)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸，

qq)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸，
                           手性
rr)4-{N-[4-甲氧基-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)苯基]吡啶-3-基甲基 氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，

ss)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基- 胺盐酸盐，

tt)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基- 胺，

uu)(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基 甲基-胺，

vv){4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，

ww)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)- 吡啶-3-基甲基-胺，

xx)3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨 基]-苯甲酸，

yy)4-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨 基]-苯甲酸，

zz)3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，

aaa)4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，

bbb)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，

ccc)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，

ddd)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸，

eee)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸，

fff)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸，

ggg)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙 酮，

hhh)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸叔丁酯，

iii)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，

jjj)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺，

kkk)4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯 甲酸，

lll)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲 酸

mmm)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸，

nnn)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨 基]-苯甲酸，

ooo)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，

PPP)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，

qqq)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸，

rrr)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶 -2-胺草酸盐，

sss)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶 -2-胺草酸盐，

ttt)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基 甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，

uuu)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，

vvv)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶 -2-胺。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，例如哺乳动物，特别是人 中的PDE4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这些活性影 响认知，包括长期记忆的情况下。这些化合物还将有效治疗与cAMP 水平降低相关的疾病。这些疾病包括但不限于炎性疾病。这些化合物 还可以用作抗抑郁药，或者用于治疗精神分裂症的认知和负面症状。
用于测定PDE抑制活性以及PDE4抑制活性的选择性和抑制 PDE4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的，参见例如美国 专利6,136,821，本文引入其公开内容作为参考。
根据本发明的另一方面，本发明提供用作用于制备本文所述的 PDE4抑制剂(例如式I的PDE4抑制剂)的中间体的化合物和/或用于 合成本申请中所述PDE4抑制剂的放射性标记类似物的化合物。
因此，本发明提供与其中R2、R3和R4如前对式I所定义、R1是 OR6、但R6是H、叔丁基二甲基甲硅烷基或适当的酚保护基的式I的 化合物相应的中间体化合物。关于合适的酚保护基例如在Greene， T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。这些中间体还 可例如通过如下步骤用于合成放射性标记化合物，例如其中R6是 3H3C-、14CH3-或11CH3-的化合物：除去保护基团，并使所得的其中 R6是H的化合物与适当的放射性标记试剂反应。这些放射性标记化 合物可用于在PET成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，以 及用于在体、离体和体外结合研究。
本发明还提供与其中R1、R3和R4如前对I所定义、R2是OR7、 但R7是H、叔丁基二甲基甲硅氧基或合适的酚保护基的式I的化合 物相应的中间体化合物。关于合适的酚保护基例如在Greene，T.W.和 Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，1999，pp.246-293中描述。其中R7是H的化合物可用 作中间体，例如用作平行化学应用或组合化学应用的骨架。此外，这 些化合物还可用于引入放射性标记物如3H、14C或11C。
如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R4如前所述的式II的化合 物是用于制备其中R3不是H的式I的化合物的有用中间体。
此外，如前所述，其中A、B、D、R1、R2和R3如前所述的式III 的化合物是用于制备其中R4不是H的式I的化合物的有用中间体。
本文的卤素是F、Cl、Br和I。优选的卤素是F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或作为基团或取代基(例如烷基 氨基、三烷基甲硅氧基、氨基烷基、羟基烷基)的一部分，指具有1-12 个，优选1-8个碳原子，特别是1-4个碳原子的支链或非支链脂族烃 基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。合 适烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基 丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、 2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙 基、甲基庚基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基 等。
取代的烷基是指在一个或多个位置被卤素、氧代、羟基、C1-4烷 氧基和/或氰基取代的上述烷基。卤素是优选的取代基，特别是F和 Cl。
烷氧基是指烷基-O-基团，烷氧基烷氧基是指烷基-O-烷基-O-基 团，其中烷基部分与前面讨论一致。合适的烷氧基和烷氧基烷氧基包 括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛 氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。 优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基是指烷基-O-CO-， 其中烷基部分与前面讨论一致，实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基和叔丁氧羰基。
环烷基是指具有3-10个碳原子，优选3-8个碳原子，特别是3-6 个碳原子的单环、二环或三环非芳族饱和烃基。合适的环烷基包括环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、1- 萘烷基、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它合适的环烷基包括螺戊基、 二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]庚基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0] 辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]庚基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0]辛基和 螺[3.5]壬基。优选的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环 烷基可以例如被一个或多个卤素和/或烷基取代。
环烷基烷基是指环烷基-烷基基团，其中环烷基和烷基部分与前 面讨论一致。合适的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或作为基团或取代基的一部分， 是指含有6-14个碳原子，优选6-12个碳原子，特别是6-10个碳原子 的芳族碳环基。合适的芳基包括苯基、萘基和联苯基。
取代的芳基包括上述的被例如卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、 羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基和苯氧基取代一次或多次的芳基。
芳基烷基是指芳基-烷基基团，其中芳基和烷基部分与前述定义 一致。合适的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、 苯戊基和萘甲基。
杂芳基是指具有一个或两个环且总环原子数为5-10，其中至少一 个环原子是杂原子的芳族杂环基团。优选杂芳基含有1-3个，特别是 1-2个选自N、O和S的杂环原子。合适的杂芳基包括呋喃基、噻吩 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻 吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、 苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹 啉基、异喹啉基、噌啉基、喹啉唑基、萘啶基、苯并噁嗪基例如2- 噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8- 喹啉基和1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。
取代的杂芳基是指在一个或多个位置被例如卤素、芳基、烷基、 烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基 氨基和二烷基氨基取代的上述杂芳基。
杂环包括上述的杂芳基以及含有至少一个优选选自N、S和O的 杂环原子的非芳族环状基团，例如四氢呋喃基、哌啶基、二硫醛基 (dithialyl)、氧杂硫醛基(oxathialyl)、二噁唑基、氧杂噻唑基 (oxathiazolyl)、噁嗪基、异噁嗪基、氧杂噻嗪基(oxathiazinyl)、噁二 嗪基和吡咯烷基。
杂环-烷基是指杂环-烷基基团，其中杂环部分和烷基部分与前述 讨论一致。合适的实例包括吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、 嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基。
部分不饱和的碳环结构是含有5-14个，优选6-10个碳原子的非 芳族单环或二环结构，其中环结构含有至少一个C＝C键。合适的实 例有环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲基和茚满-2-基。
烯基是指含有2-12个碳原子的支链或非支链脂族基团，其中一 个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-替代。合适的烯基是乙烯基、 1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基和2-戊烯 基。
炔基是指含有2-12个碳原子的支链或非支链脂族基团，其中一 个或多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-替代。合适的炔基是乙炔基、 丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基是指其中烷基部分可以被卤素、烷基、芳基和/或烷氧基取 代的具有1-13个碳原子的烷酰基，或其中芳基部分可以被例如卤素、 烷基和/或烷氧基取代的具有7-15个碳原子的芳酰基。合适的酰基包 括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基团优选具有1-3个取代基，特别是1-2个取代基。
优选的方面包括药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合 物和药学可接受的载体以及任选另一种以下讨论的活性剂；抑制 PDE4酶，特别是同工酶的方法，所述抑制例如如通过常规测定法或 本文所述测定法在体外或体内(在动物中，例如在动物模型中或在哺 乳动物或在人中)测定；治疗神经综合征如记忆丧失，特别是长期记 忆丧失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物中，例 如人中由PDE4活性调节的病症的方法，例如本文提及的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的方法中的一些在以下 描述。所有原料都是已知的或可以从已知的原料常规制备。
以下所示的反应路线仅仅是为举例说明的目的，不应看作是限制 可用于制备本申请中所述化合物的合成方法的范围。要注意，本领域 中认为标准的其它方法、试剂、溶剂、碱、酸等均可以另外使用或替 代本文提及的那些，以制备以下描述的多种化合物。

从可商购的2-溴-3-羟基吡啶1经三步方法制备原料2，3-二醚-6- 碘吡啶4。这样，经选择性6-碘化(I2，K2CO3)然后醚化生成2-溴-6-碘 吡啶3(Koch，V.，Schnatter，S.，Synthesis，1990，497-498)。与醇钠 (R7ONa)反应得到2，3-二醚-6-碘吡啶4(O′Neill，B.T.，Yohannes，D.， Bundesmann，M.W.，Arnold，E.P.，Org.Lett.，2000，2(26)，4201-4204)。

从各种2-烷氧基苯酚5开始经三步方法制备原料苯胺8。这样， 酚5在碱如K2CO3存在下与烷基卤反应生成取代的二醚苯6。经硝化 反应得到硝基儿茶酚7，然后经Pd/C催化氢化还原，得到相应的苯 胺8。

苯胺前体8与醛9之间的还原氨化以高收率得到主要中间体10。 或者，胺11与醛9之间经还原氨化形成仲胺12。

还原氨化产物12与6-碘吡啶4、溴苯化合物12a之间或还原氨 化产物10与芳基卤或杂芳基卤14之间进行Buchwald N-芳基化反应 分别得到主要目标产物和一般类型为13、14和15的中间体(Hartwig， J.F.，Kawatsura，M.，Hauck，S.I.，Shaughnessy，K.H.，Alcazar-Roman， L.M.，J.Org.Chem.，1999，64，5575-5580)。通过在于DCM中的20％ TFA中搅拌可以将其中R4′是CO2tBu的类型16的化合物转化为相应 的酸17。当R4′是THP保护的四唑18时，则用3N HCl处理除去THP 基团得到类型19的四唑化合物(Greene，T.W.，uts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley & Sons，Inc. New York，pp.49-54和404-408)。

用在DCM中的20％TFA处理Boc保护的哌啶20将其去保护 (unmask)得到哌啶类似物21。这些哌啶化合物与各种酰氯和磺酰氯反 应得到目标化合物如22。

或者，酸17与各种胺化合物反应，通过在EDCI和DMAP存在 下与磺酰胺偶联反应生成磺酰氨基羰基目标化合物23。
酯24可以通过以下三步方法转化为酰胺16：用在 THF-MeOH-H2O混合物中的LiOH水解得到酸，然后将酸在DCM中 转化为相应的酰氯，最后用各种胺处理转化为酰胺16。

这些合成方法中的很多在以下的实施例中被更加详细地描述。
本领域普通技术人员将认识到，一些式(I)的化合物和以上列出的 具体化合物可以以不同的几何异构形式存在。此外，本发明的一些化 合物具有一个或多个不对称碳原子，因此能够以旋光异构体形式，以 及其外消旋混合物或非外消旋混合物形式，和非对映体，特别是非对 映体混合物形式存在。所有这些化合物包括顺式异构体、反式异构体、 非对映体混合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的 对映体和纯对映体均在本发明的范围之内。基本上纯的对映体含有不 超过5％w/w，优选不超过2％w/w，最优选不超过1％w/w的相应的 相反对映体。
可以通过根据常规方法例如通过使用旋光酸或碱形成非对映异 构盐，或者形成共价非对映体将外消旋混合物拆分获得旋光异构体。 合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯 酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差异，通过本 领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法而将非对映 体的混合物分离成它们的单个非对映体。然后将旋光碱或酸从已经分 离的非对映盐中释放出来。另一种分离旋光异构体的方法涉及手性色 谱法(例如手性HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，进行最佳选择 使对映体的分离达到最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造， 例如Chiracel OD和Chiracel OJ等均可常规选择。行或不进行衍生化 的酶分离法也是有用的。使用旋光原料经手性合成同样可以获得式I 的旋光化合物和以上列出的具体化合物。
此外，本领域技术人员会认识到，这些化合物可以以不同的同位 素富集形式，例如2H、3H、11C和/或14C含量富集形式使用。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有本发明化合 物的药学可接受的盐或前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主要 化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷 酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药学 可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，与适宜的碱反 应形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识 到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜的无机 或有机酸经由许多已知方法中的任何方法反应而制备。或者，通过使 本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土 金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实 例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸 盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、 棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊 酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺 酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是， 该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式 的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如 果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的活性成分给药。因此，本 发明还包括式I的化合物或以上特别提及的化合物的药物组合物，其 含有例如一种或多种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的 标准参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (Lieberman，Lachman和Schwartz，编者)当前版，Marcel Dekker，Inc. 出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，编者)， 1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE4抑制性，可以将它们给予需要 或期望PDE4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进 行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和 输注)、吸入、直肠、阴道、局部、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下 固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、锭剂 和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接 受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括 但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色 剂、调味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在 本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶 液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以 含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的 适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和 /或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗 无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与 适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道 给药的制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫 套、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳或 鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊 剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经 皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道 疾病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形 式而给予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂 中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂 (pharmaceutical agent)如用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它活 性剂，例如其它PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体 调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、胆碱酯酶抑 制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigimine)和glanthanamine)和选 择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)一起给予。在这些组合中，每种活 性成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量 给予。
本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括 选择性抑制动物，例如哺乳动物，特别是人的PDE4酶的方法，其中 这种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病 症，如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将抑制量的本 文公开的化合物单独或作为制剂的一部分给予需要其的动物，特别是 哺乳动物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以 前获知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔 茨海默氏病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、 HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降相关的症 状。
痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。 本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。 痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性性痴呆(例如阿尔茨海 默氏病、帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管性(例如梗塞、出血、 心脏病)、血管和阿尔茨海默氏病混合性、细菌性脑膜炎、克-雅病、 多发性硬化、创伤性(例如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(例如 HIV)、遗传性(唐氏综合征)、中毒性(例如重金属、酒精、一些药物)、 代谢性(例如维生素B12或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神 病(例如抑郁和精神分裂症)以及脑积水。
本发明还包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆丧失，包括轻度认 知障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括治疗由疾 病导致的记忆障碍的方法。根据另一方面，本发明包括用于治疗由全 身麻醉、化疗、放疗、术后创伤和治疗干预导致的记忆丧失。
本发明的化合物还可以用于治疗精神病症包括精神分裂症、双相 或躁狂抑郁、重症抑郁和药物成瘾以及吗啡依赖。这些药物可以改善 失眠。PDE4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经元发生凋 亡。还已知PDE4抑制剂有抗炎作用。抗凋亡和抗炎特性的组合使这 些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，所述疾病或损 伤包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、肌萎缩侧 索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括治疗患有由诸如以下疾 病导致的记忆障碍的患者的方法：阿尔茨海默氏病、多发性硬化症、 肌萎缩侧索硬化(ALS)、多系统性萎缩(MSA)、精神分裂症、帕金森 病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、鲁-塔综合征(RSTS)、抑郁、衰老、 头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、大脑衰老、糖尿病相关的 认知障碍、由早期接触麻醉药引起的记忆缺失、多发性硬化性痴呆和 包括急性神经元疾病在内的其它神经病症，以及HIV和心血管疾病， 所述方法包括给予有效量的式I-III的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有以NMDA功能下降为特征 的病症，如精神分裂症的患者的方法中。该化合物还可以用于治疗以 PDE4水平升高为特征的精神病，例如各种形式的抑郁，如躁狂抑郁、 重症抑郁以及与精神病和神经病有关的抑郁。
本发明的化合物还可用于治疗患有肥胖症的方法中以及用于神 经再生或神经发生的治疗方法中。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化 合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以cAMP水平降低和/ 或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实 施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予有 效量的式I的化合物或以上列出的化合物或其药学可接受的盐。这些 病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性 皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性 (esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染 性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾 小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉 再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、 糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变 应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛 门生殖器区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼 疮、滤泡性和大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏 病、过敏性紫癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、 自体免疫性疾病等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性 疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE4抑制剂在本领域中是已知的。 例如，参见WO 98/58901、JP 11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、 WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,978。这些参考文献还描述 了用于测定PDE4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方 法。这些文献的全部内容引入本文作为参考。
PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用 于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治 疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于 治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠 癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用 于抑制子宫收缩，用于减轻肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水 合，用于抑制IL-2R表达并从而消除HIV-1 DNA核进入记忆性T细 胞中，用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠 炎，以及用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂如 用于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它活性剂，例如其它PDE4 抑制剂、钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、 利伐斯的明和glanthanamine)一起给予。在这些组合物中，每种活性 成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给 予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定症 状、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合 物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的 存在等。
本发明的化合物一般以PDE4抑制剂例如以上提及的已知化合物 的常规剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以单次或多次剂量 口服给予，剂量水平例如为0.001～100mg/kg/日，优选0.01～70 mg/kg/日，特别是0.01～10mg/kg/日。例如，单元剂型可以含有0.1～ 50mg活性化合物。对于静脉内给药，可以以单次或多次剂量给予该 化合物，剂量水平例如为0.001～50mg/kg/日，优选0.001～10mg/kg/ 日，特别是0.01～1mg/kg/日。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg 活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲 剂、介质、试剂、细胞、培养条件等无意于限制性的，而应理解为包 括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价 值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种 缓冲系统或培养基，而仍然实现如果不是相同的话则是类似的效果。 本领域技术人员已充分了解这些系统和方法，因而能够在不进行过度 实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中 最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些 实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义地提示本领域技术 人员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位 给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本 文作为参考。
                          实施例
实施例1
2-溴-3-羟基-6-碘吡啶
在室温下向14g 2-溴-3-羟基吡啶(80.5mmol)和22.3g K2CO3 (161mmol)在180mL水中的混合物中一次性加入21.0g I2(82.7 mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后小心地用3N HCl(aq)中和 至pH＝6。真空过滤收集固体，用水(100mL)、2M亚硫酸氢钠水溶 液(50mL)和水(100mL)洗涤。
将固体真空干燥，得到16.1g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶，为褐色固 体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(d， J＝8.3Hz，1H)。
实施例2A
2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶
向16.1g 2-溴-3-羟基-6-碘吡啶和7.0g K2CO3在35mL DMF中的 混合物中加入11mL碘代甲烷，将混合物加热至100℃，保持2h。 将混合物冷却，加入150mL水，真空过滤收集固体。用几份水洗涤 固体，真空干燥，得到15.7g 2-溴-6碘-3-甲氧基吡啶，为褐色固体。 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.70(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz， 1H)，3.91(s，3H)。
实施例2B
2-溴-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
向5.0g(16.7mmol)2-溴-3-羟基-6-碘吡啶在300mL DMF中的溶 液中加入7.6g(50mmol)氯二氟乙酸钠和0.70g(17.5mmol)NaOH。 将该淡棕色溶液搅拌下加热至55℃，保持16小时，真空浓缩后，用 150mL水稀释，用2×150mL EtOAc萃取。将合并EtOAc部分浓缩， 得到4.0g粗产物，经硅胶色谱纯化，用在己烷中的2％EtOA至在己 烷中的4％EtOAc进行梯度洗脱，得到3.43g(59％收率)2-溴-3-二氟 甲氧基-6-碘吡啶，为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.68 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(t，J＝72.0Hz，1H)，(s，3H)。
实施例3
2-环戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
在室温下，向1.0g NaH(60％矿物油分散体)在8mL DMF中的 混合物中小心地加入2.2mL环戊醇，将混合物在室温下搅拌1h。加 入4.95g 2-溴-6-碘-3-甲氧基吡啶在DMF(2mL)中的溶液，将混合物 加热至100℃，保持2h。将混合物冷却至室温，在Et2O(100mL)和 水(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并真空浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，用在己烷中的0％至10％ EtOAc进行线性梯度洗脱，得到4.0g 2-环戊氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶， 为褐色固体。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.18(d，J＝8.1Hz，1H)，6.71 (d，J＝8.1Hz，1H)，5.42(m，1H)，3.81(s，3H)，2.0-1.8(m，2H)，1.8-1.7(m， 4H)，1.7-1.5(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环丁氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
b)2-环丙基甲氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
c)2，3-二甲氧基-6-碘吡啶
d)2-环丙基甲氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
e)3-二氟甲氧基-6-碘-2-甲氧基吡啶
f)2-乙氧基-6-碘-3-甲氧基吡啶
g)6-碘-2-(2-丙基)氧基-3-甲氧基吡啶
h)3-二氟甲氧基-6-碘-2-(2-丙基)氧基吡啶
i)2-环丁氧基-3-二氟甲氧基-6-碘吡啶
j)6-碘-3-甲氧基-2-[(3R)-四氢呋喃-3-基]氧基吡啶
k)6-碘-3-甲氧基-2-[四氢呋喃-3-基]氧基吡啶
实施例4
2-环戊氧基-5-氟茴香醚
向4-氟-2-甲氧基苯酚(5.0g，35mmol)在100mL乙腈中的混合物 中加入K2CO3(10g，72mmol)和溴环戊烷(10.7g，72mmol)。将混合 物加热至65℃，并搅拌18小时。将混合物在Et2O(250mL)和水(250 mL)之间分配。分离醚层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到 5.2g 2-环戊氧基-5-氟茴香醚，为黄色油状物。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环戊氧基-3-氟茴香醚
b)5-氯-2-环戊氧基茴香醚
c)2-环戊氧基-5-甲基茴香醚
实施例5
1-环戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯
在0℃下，向2-环戊氧基-5-氟茴香醚(2.10g)在15mL乙酸酐的 溶液中滴入0.90mL 70％硝酸。将混合物暖至室温，搅拌0.5h然后小 心地用饱和碳酸氢钠水溶液中和。真空过滤收集固体，用多份水洗涤， 真空干燥得到2.3g 1-环戊氧基-4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯，为褐色固 体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J＝7.3Hz，1H)，6.70(d， J＝12.5Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.93(s，3H)，2.1-1.5(m，8H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)2-环戊氧基-3-氟-1-甲氧基-4-硝基苯
b)4-氯-1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
c)1-环戊氧基-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
实施例6
5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺
将2.3g 5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基硝基苯在50mL EtOH中的溶 液加入100mg 10％炭载钯中，将混合物在30psi氢气气氛中振摇3h。 将悬浮液通过硅藻土(celite)过滤，用几份乙醇洗涤硅藻土滤垫。将溶 液真空浓缩，得到2.0g 5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺，为黄色油状 物，不进一步纯化。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯胺
b)2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
c)5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯胺
实施例7
3-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
向3-吡啶甲醛(2.2g，20mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中加入 3-氯-4-甲氧基苯胺(3.14g，20mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.0mg)。 将反应混合物搅拌16h，冷却至0℃，在4h内分批加入硼氢化钠(0.87 g，23mmol)。将反应混合物缓缓暖至室温，继续搅拌16h。蒸发溶 剂，将剩余的反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL) 萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得 到2.2g 3-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺，为褐色固体。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.61(s，2H)，8.53(d，J＝4.7Hz，1H)，7.68(d， J＝7.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.70(d，J＝2.8Hz，1H)， 6.48(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.81(s，3H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-氟-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
实施例8A
N-(3-氯苯基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]- 吡啶-3-基甲基胺
向烘干的充满氩气的25mL烧瓶中加入180mg 6-碘-3-甲氧基 -2-((3R)-3-四氢呋喃基)氧基吡啶(0.56mmol)、111mg 3-氯苯基-N-(3- 吡啶基甲基)胺(0.50mmol)、70mg NaOtBu(0.70mmol)、30mg Pd2dba3 (0.033mmol)、20mg P(tBu)3.HBF4(0.69mmol)和5mL甲苯。将混合 物在室温下搅拌18小时，通过硅藻土过滤，将硅藻土填料用几份甲 苯洗涤，真空浓缩至5mL，并加样至12g硅胶柱上。将产物用在己 烷中的45％至55％EtOAc线性梯度洗脱，得到83mg N-(3-氯苯 基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基 胺，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.48(d， J＝3.4Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.1(m，3H)，7.1-6.9(m，2H)， 7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(m，1H)，5.14(s，2H)， 4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)，2.10(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸叔丁酯
b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸叔 丁酯
c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基 氨基]苯甲酸叔丁酯
e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸叔丁酯
f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸叔丁酯
g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸叔丁酯
i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸叔丁酯
j)4-(N-{[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-甲基)-N-哌啶-1-羧酸叔丁酯
k)4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
l)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-苯甲酸叔丁酯
m)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基 甲基-N-[4-(2-(四氢呋喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺
n)N-环己基-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]- 吡啶-3-基甲基胺
o)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-苯基-吡 啶-3-基甲基胺
p)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基 氨基}苯甲酸叔丁酯
q)3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸叔丁酯
实施例8B
3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
向3-氯-4-甲氧基苯基-N-(3-吡啶基甲基)胺(248mg，1mmol)和3- 碘苯甲酸叔丁酯(450mg，1.5mmol)在10mL甲苯中的溶液中加入 NaOtBu(150mg，1.5mmol)、Pd2dba3(18mg，0.02mmol)和 P(tBu)3HBF4(12mg，0.04mmol)。将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻 土过滤，加样至硅胶柱(12g)上。将产物用在己烷中的30％至45％ EtOAc梯度洗脱，得到3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸叔丁酯，为黄色油状物。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
b)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔基酯
c)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
d)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
e)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸叔丁酯
f)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸叔丁酯
g)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
h)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
i)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
j)N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺
k)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
l)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯
m)N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-N-苯基-吡啶-3-基甲基胺
n)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸叔丁酯
o)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸叔丁酯
p)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸叔丁 酯
实施例9
3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
将3-[N-(6-环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸叔丁酯(652mg)吸收入在二氯甲烷中的10mL 20％TFA中，搅拌 过夜。真空除去溶剂，将残余物在50mL EtOAc和50mL水之间分 配。用饱和碳酸氢钠水溶液将水部分调至pH为5-6，分离EtOAc层， 用盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物经柱色谱法纯化，用EtOAc洗 脱，得到440mg 3-[N-(6环戊氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基 氨基]苯甲酸，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，2H)， 8.51(br，1H)，7.94(s，1H)，7.76(m，2H)，7.45-7.25(m，3H)，6.91(d， J＝8.1Hz，1H)，6.19(d，J＝8.1Hz，1H)，5.30-5.10(m，3H)，3.75(s，3H)， 1.70(m，6H)，1.45(m，2H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸
b)3-[N-(5，6-二甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酸
c)3-[N-(6-环丁氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
d)3-[N-(6-环丙基甲氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基 氨基]苯甲酸
e)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸
f)3-[N-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
g)3-[N-(6-异丙氧基-5-甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
h)3-[N-(5-二氟甲氧基-6-异丙氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸
i)3-[N-(6-环丁氧基-5-二氟甲氧基吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基氨基] 苯甲酸
j)4-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
k)3-[N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
l)3-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
m)4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
n)3-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-苯甲酸
o)3-{N-[5-甲氧基-6-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]吡啶-3-基甲基 氨基}苯甲酸
p)3-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
q)3-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
r)4-[N-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
s)4-[N-(3-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
t)3-[N-(6-环戊氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲 酸
u)4-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
v)3-[N-(5-环戊氧基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
w)4-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
x)3-[N-(5-环戊氧基-2-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯 甲酸
y)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸
z)3-[(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)-(3-氟苄基)氨基]苯甲酸
aa)3-[(2，6-二氟苄基)-(4-二氟甲氧基-3-氟苯基)氨基]苯甲酸
实施例10
N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲 基-N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
将N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基 甲基-N-[4-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)苯基]胺(180mg，0.34 mmol)溶于THF(5mL)中，加入3mL 1N HCl。在室温下6h后，用 饱和碳酸氢钠水溶液将混合物中和至pH＝5，用EtOAc(3×50mL) 萃取。合并EtOAc萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并 真空浓缩。将粗残余物加样至RediSep柱(10g硅胶)上，产物经在 MeOH中的0％至5％EtOAc线性梯度洗脱20分钟，得到70mg N-[5- 甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基 -N-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ8.64(s，1H)，8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.78(d， J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.20(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)， 6.55(d，J＝8.3Hz，1H)，5.4-5.2(m，3H)，4.0-3.7(m，4H)，3.79(s，3H)， 2.11(m，2H)。
实施例11
N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基-吡 啶-3-基甲基胺
将4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3- 基甲基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg)吸收入在二氯甲烷中的10 mL 20％TFA中，将混合物搅拌18h，浓缩，并在EtOAc和饱和 NaHCO3水溶液之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥 并浓缩，得到45mg N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2- 基]-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基胺，为褐色固体。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.47(d，J＝3.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21 (m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，5.83(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.57 (s，2H)，4.6-4.3(m，2H)，4.0-3.8(m，4H)，3.75(s，3H)，3.28(m，2H)，2.81 (m，2H)，2.13(m，2H)，1.9-1.6(m，4H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-3- 基-吡啶-3-基甲基胺，
b)N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-N-哌啶-4- 基甲基-吡啶-3-基甲基胺，
c)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺 盐酸盐，
d)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-4-基甲基- 胺，
e)(6-环丙基甲氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲 基-胺，
f)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2- 胺草酸盐，
g)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2- 胺草酸盐，
h)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基 甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
i)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
j)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2- 胺。
实施例12A
N-(1-苯磺酰基哌啶-4-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺
将N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-哌啶-4-基- 吡啶-3-基甲基胺(10mg)在二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.12mL)中的溶液 加入含有苯磺酰氯(10mg)的小瓶中，将混合物搅拌18h。将混合物 在EtOAc和水之间分配。分离EtOAc，用盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩。残余物经柱色谱法纯化，得到4mg N-(1-苯磺酰基哌啶-4- 基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基 胺，为红褐色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(br，2H)，7.78(d， J＝7.0Hz，2H)，7.7-7.5(m，4H)，7.20(m，1H)，6.98(d，J＝8.5，1H)，5.83(d， J＝8.5，1H)，5.22(m，1H)，4.51(s，2H)，4.12(m，1H)，4.0-3.8(m，2H)， 3.8-3.7(m，2H)，3.73(s，3H)，2.37(m，2H)，2.2-1.9(m，3H)，1.9-1.6(m， 5H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)N-(1-苯磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
b)N-(1-甲磺酰基哌啶-3-基)-N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧 基)-吡啶-2-基]-吡啶-3-基甲基胺，
c)1-(4-{N-[5-甲氧基-6-(3R)-(四氢呋喃-3-氧基)-吡啶-2-基]-吡啶 -3-基甲基氨基}-N-哌啶-1-基)乙酮，
d){4-[(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-哌 啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，
e)(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-吡 啶-3-基甲基-胺，
f)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-3-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2- 胺草酸盐，
g)6-异丙氧基-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶-2- 胺草酸盐，
h)6-(环丙基甲氧基)-5-(二氟甲氧基)-N-哌啶-4-基-N-(吡啶-3-基 甲基)吡啶-2-胺三氟乙酸盐，
i)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-苯基-N-哌啶-4-基吡啶-2-胺，
j)6-(环戊氧基)-5-甲氧基-N-哌啶-4-基-N-(嘧啶-5-基甲基)吡啶-2- 胺。
实施例12B
N-甲基-(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲 基-胺
向(6-环戊氧基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺 (100mg)在二甲基乙酰胺(5mL)和CsCO3(200mg)中的溶液中加入甲 基碘(15μL)。将混合物在60℃下加热一小时，至全部原料都反应完 毕。将混合物倾入冰水和乙酸乙酯中。分离有机层，干燥(Na2SO4)并 浓缩。所得棕色残余物经HPLC纯化，得到10mg N-甲基-(6-环戊氧 基-5-甲氧基-吡啶-2-基)-哌啶-4-基-吡啶-3-基甲基-胺。
MS：(ES)m/z 397(M+H+)。
实施例13
4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰 基}苯磺酰胺
将4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)-吡啶-3-基甲基氨基]苯甲酸(50mg， 0.14mmol)、4-氟苯磺酰胺(49mg，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙 基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54mg，0.28mmol)和二甲基氨基吡啶(35 mg，0.28mmol)的混合物吸收入二氯甲烷(1mL)中，并搅拌18h。将 混合物在EtOAc(50mL)和20％乙酸胺水溶液之间分配。分离EtOAc， 用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱法(硅胶)纯化， 用100％EtOAc洗脱，得到38mg 4-氟-{N-4-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)- 吡啶-3-基甲基氨基]-苯甲酰基}苯磺酰胺，为白色固体。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.5-8.4(m，2H)，8.11(m，2H)，7.7-7.5(m，3H)，7.25(m， 1H)，7.16(m，2H)，7.0-6.8(m，3H)，6.63(d，J＝9.0，2H)，4.92(s，2H)，3.89 (s，3H)。
实施例14A
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸
在0℃下，向3-[{4-氟-3-甲氧基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸 乙酯(0.3g，0.78mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷溶液中加入BBr3溶 液(5mL，1M，在CH2Cl2中)，将混合物暖至室温，并搅拌一小时。 用甲醇小心终止反应物反应，减压浓缩。将残余物溶于甲醇(30mL) 中，加入浓HCl(1mL)，加热回流过夜。将反应混合物冷却并浓缩。 用NaHCO3水溶液将残余物碱化，用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤 有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物经闪蒸色谱法(硅胶，20％丙酮， 在CH2Cl2中)纯化，得到0.12g 3-[{4-氟-3-羟基-苯基}-吡啶-3-甲基- 氨基]-苯甲酸甲酯。
实施例14B
3-[4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸甲酯
在室温下，向3-[{4-氟-3-羟基-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸 甲酯(0.12g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入(S)-3-羟基四氢呋喃 (0.03g)、PPh3(0.13g)，然后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(0.12g)。将反 应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入MP-TsOH树脂(0.3g)，将 反应混合物搅拌20分钟，过滤收集树脂，用CH2Cl2洗涤。然后加入 在CH2Cl2中的10％Et3N释放产物并浓缩，得到0.12g 3-[{4-氟 -3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯。
实施例14C
3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯 甲酸
将3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]-苯 甲酸甲酯和LiOH(50mg)在THF(2mL)和水(2mL)的混合物中的混 合物在60℃下加热过夜。将混合物冷却，用稀释的HCl水溶液酸化， 然后用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤萃取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。 将残余物经闪蒸色谱法(在CH2Cl2中的3％MeOH和0.5％AcOH)纯 化，得到3-[{4-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基}-吡啶-3-甲基-氨基]- 苯甲酸。MS：(ES)m/z 409(M+H+)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[14-氟-3-(R)-(四氢呋喃-3-氧基)-苯基]-吡啶-3-基甲基-氨基]- 苯甲酸
b)3-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
c)4-[(3-环戊氧基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
d)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
e)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
f)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸
g)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸
h)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
实施例15A
2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
向4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(1.50g，8.3mmol)在二氯乙烷(30 mL)中的溶液中加入噻唑-5-甲醛(0.98g，8.7mmol)，然后加入几滴乙 酸。将反应物在室温下搅拌1h，然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠 (3.76g，17.7mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。用水和 1N NaOH水溶液终止反应物反应，用二氯甲烷(3×)萃取。干燥(Na2SO4) 合并的有机萃取液并浓缩。将粗产物经硅胶闪蒸柱色谱法纯化，得到 2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯，为褐色油状物，收率 为90％(2.04g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.83(s，3H)，3.84(s，3H)， 4.64(d，J＝1.0Hz，2H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，6.23(dd，J＝2.2，8.6Hz， 1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，8.75(d，J＝0.7Hz，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯
b)4-[(噻唑-5-基甲基)-氨基]-苯甲酸叔丁酯
c)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺
d)(3-氟-4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-胺
e)(3-氟-苄基)-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-胺
f)2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
g)2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯甲酸甲酯
h)1-{2-甲氧基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-乙酮
i)(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-胺
j)N-{2-甲氧基-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-异丁酰胺
实施例15B
4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲 酯
向含有2-甲氧基-4-[(噻唑-5-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(698mg， 2.51mmol)和4-溴苯甲酸叔丁酯(1.04g，4.05mmol)的圆底烧瓶中充 入氩气10分钟，然后加入甲苯(5mL)和DME(5mL)。然后在氩气氛 下，将所得溶液转移至含有Pd2(dba)3(117mg，0.128mmol)和氢氧化 钠粉末(200mg，5.0mmol)的schlenk烧瓶中。然后向schlenk烧瓶中 加入三叔丁基膦(10重量％的己烷溶液，1.41mL，0.539mmol)。将所 得混合物在60℃下加热过夜，然后冷却并通过硅藻土填料过滤，浓 缩。粗产物经硅胶闪蒸柱色谱法纯化，得到710mg 4-[(4-叔丁氧羰基 -苯基)-噻唑-5-基甲基氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯，为橙色油状物 (62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.59(s，9H)，3.76(s，3H)，3.86(s， 3H)，5.22(s，2H)，6.58(d，J＝2.2，1H)，6.63(dd，J＝2.2，8.5，1H)，7.12(m， 2H)，7.76(bs，1H)，7.78(d，J＝8.6，1H)，7.94(m，2H)，8.70(s，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲 酸甲酯
b)4-[(3-叔丁氧羰基-苯基)-吡啶-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲 酸甲酯
c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
e)1-{4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基}-乙酮
f)3-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁 酯
g)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
h)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸叔丁酯
i)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
j)4-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
k)3-[(4-氟-3-甲氧基-苯基)-吡啶-4-基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯
l)3-[(3-氟-苄基)-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-氨基]-苯甲酸乙酯
m)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲 酸叔丁酯
实施例15C
4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲 酸甲酯(710mg，1.56mmol)在甲醇-水-四氢呋喃(6mL，1∶1∶1/v∶v∶v) 的混合物中的溶液中加入LiOH·H2O(139mg，3.31mmol)。将反应混 合物在60℃下加热过夜。减压下除去有机挥发物。用乙酸乙酯洗涤 水层，将两层分离。用1HCl水溶液中和水层，然后用乙酸乙酯(9×) 萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到 462mg 4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲 酸，为泡沫状物(67％收率)。
实施例15D
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸 叔丁酯
在室温下，向4-[(4-叔丁氧羰基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-2-甲 氧基-苯甲酸(462mg，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴 加入草酰氯(225μL，2.62mmol)，然后加入DMF(2滴)。将所得混合 物在室温下搅拌一小时，然后浓缩至干，得到黄色泡沫状物。然后在 室温下将粗产物溶于THF(10mL)中，之后加入NH4OH(4mL)。将 反应混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层， 干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物经硅胶色谱法纯化，得到371mg期望 的苯甲酰胺，为白色泡沫状物(80％收率)。MS：(ES)m/z 440.3(M+H+)
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲 酸叔丁酯
b)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲 酸叔丁酯
c)4-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
d)5-[(3-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
实施例15E
4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
在室温下，向4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基- 氨基]-苯甲酸叔丁酯(371mg，0.845mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液 中加入三氟乙酸(260μL，3.375mmol)。将反应混合物用微波炉在110 ℃下加热1h，然后真空下浓缩，并经硅胶色谱法纯化，得到214mg 4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸，为白 色固体，收率66％。MS：(ES)m/z 384(M+H+)。MP 196.7-196.8℃。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，5.38(s，2H)，6.79(dd， J＝2.1，8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.43(bs，1H)， 7.54(bs，1H)，7.78-7.88(m，4H)，8.97(s，1H)，12.59(bs，1H)。
用与上述方法相似的方法制备以下化合物。
a)4-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲 酸
b)3-[(4-氨基甲酰基-3-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲 酸
c)3-[(3-甲氧基-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]- 苯甲酸
d)4-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
e)3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-苯甲酸
f)3-[(3-异丁酰氨基-4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基-氨基]-苯甲酸
实施例16
4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测量
从表达重组PDE4酶的杆状病毒感染的Sf9细胞中获得人PDE4。 将编码hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体中。
用杆状病毒感染昆虫细胞(Sf9)，并培养细胞至表达蛋白。将杆状 病毒感染的细胞溶解，并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE 离子交换色谱将酶部分纯化。可以使用编码其它PDE4酶的cDNA重 复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸 (5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE4与核苷酸 酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地将腺苷 和cAMP分离。在该测定法中，磷酸二酯酶抑制剂阻断cAMP向腺 苷的转化，因此PDE4抑制剂使腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μL)与50μL测定混合物和 10μL抑制剂合并，在室温下温育12分钟。测定组分的终浓度为：0.4 μg酶、10mM Tris-HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2、3μM cAMP、0.002 U 5’-核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。加入100μL沸腾的5mN HCl终止反应。将每孔中的75μL反应混合物等分部分转移至氧化铝 柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟将标记的 腺苷洗脱至OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。 将板密封，振摇约30分钟，并用Wallac Triflux测定[3H]腺苷的cpm。
将所有测试化合物溶于100％DMSO中，并稀释用于该测定法 中，使DMSO的终浓度为0.1％。该浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低指示PDE活性的抑制。通过筛选从0.1nM至 10000nM的化合物的6-12个浓度，然后用药物浓度对3H-腺苷浓度 作图测定pIC50值。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估算pIC50 值。
本发明的优选化合物的IC50值低于1000nM，特别是低于100 nM。
实施例17(方法A)
大鼠被动回避试验——关于学习和记忆的体内测试
按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204.)进行该测试。仪器(型号：E10-16SC，Coulboum Instruments，Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门 与黑暗隔区连接。黑暗隔区的底面由不锈钢杆组成，通过这些不锈钢 杆可以从直流电源传递足电击。在开始实验前的一日使所有的实验组 适应该装置环境。在训练期间，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 体重250-350g)置于照亮隔区内，背向闸门1分钟，然后将门升起。 记录大鼠进入黑暗隔区的等待时间。大鼠进入黑暗隔区后，将门关闭， 并施用0.5mA电击，持续3秒。24小时后，给予大鼠0.1mg/kg MK-801 或盐水，30分钟后注射盐水或测试化合物(剂量为0.1-2.5mg/kg，i.p.)， 30分钟后开始该记忆试验。再次将大鼠置于闸门开放的照亮隔区内。 记录进入黑暗隔区的等待时间，至180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)对所有的数据进行分析；用 Kewman-Keuls检验进行个体比较。未试验的大鼠平均需要少于30秒 从照亮隔区进入黑暗隔区。但是电击接触后24小时，大多数预先用 载体处理的大鼠没有再次进入黑暗隔区；平均等待时间增加至175秒 (p＜0.001)。与载体相比，预先用MK-801(0.1mg/kg)处理显著地缩短 了这一等待时间(p＜0.001)。MK-801的这一遗忘作用被实际测试化 合物以剂量依赖性的方式统计学上显著性的逆转。
实施例17(方法B)
大鼠放射臂迷宫任务——关于学习和记忆的体内试验
按照以前描述的方法(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.，and O′Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204.)进行该测试。初期笼养后5日，将大鼠(雄性 Spraque-Dawley(Harlan)，体重250-350g)置于八臂放射臂迷宫中(每 臂高60×10×12cm；将迷宫升至地面上方70cm处)，适应环境2 日。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟，将食物团置于食物槽附 近，随后在第二日置于臂末端的槽中；每日进行两次操作。然后，将 随机选择的四只臂各装一食物团作诱饵。将大鼠限制在中心平台(直 径26cm)上，保持15秒，然后允许其在整个迷宫中自由移动，直至 它收集到所有的食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。 记录4个参数：1)工作记忆错误，即在相同的试验中进入已经被访 问过的放有诱饵的臂的次数；2)参考记忆错误，即进入不放诱饵的 臂的次数；3)进入臂的总次数；4)测试持续时间(秒)，即在迷宫中 收集所有食物团花费的时间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误 均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开始药物测试。向大鼠 注射MK-801或盐水，15分钟后注射载体或测试活性剂，45分钟后 开始测试。在光照室内进行实验，该室包含几个附加的迷宫可视提示 物。
通过方差分析(ANOVA)对所有的数据进行分析；用 Kewman-Keuls检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg， i.p.)增加了工作记忆错误和参考记忆错误的频率(p＜0.01)。通过给予 实际测试化合物以剂量依赖性的方式统计学上显著性的逆转了 MK-801的这一遗忘作用。
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代 替前述实施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前面的实施例并 取得类似的成功。
虽然例示了本发明的特定化合物及其制备方法，但是显然可以在 不背离本发明的构思或范围的前提下改变和修改本发明。
本申请要求于2003年12月11日递交的美国临时申请60/528,486 的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。