首页 / 专利库 / 病理 / 认知障碍 / 磷酸二酯酶4抑制剂

磷酸二酯酶4抑制剂

阅读：346发布：2021-08-31

专利汇可以提供磷酸二酯酶4抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式Ⅰ用4－(取代苯基)－2－吡咯烷 酮 化合物实现选择性PDE4抑制。这些化合物与诸如咯利普兰的化合物相比显示提高的PDE4抑制，并且相对于其它类PDE的抑制而言表现出选择性。本 发明 的化合物是式(I)的化合物，其中R1、R2和R3如本文中定义。，下面是磷酸二酯酶4抑制剂专利的具体信息内容。

1.式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多 次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟 基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合 取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是-C(O)R4、-(CH2)nC(O)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、 -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、 -(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代 烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取 代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
n是0至4；
条件是：
至少一个R4或R5是具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代 的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多 个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
2.式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多 次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟 基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合 取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是具有7-16个碳原子的芳基烷基，其在芳基部分中被苯基取代且任 选被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基和酰氧基或它们的组合进一步取代一次或多次；且
n是0至4。
3.式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多 次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟 基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合 取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是-C(O)R4、-(CH2)nC(O)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、 -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、 -(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻酚基、 2-噻酚基、3-四氢呋喃)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，或者 杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
n是0至4；
条件是：
式I中R4和R5至少一个是被烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基或卤代芳 基磺酰氨基取代的芳基，被氨基磺酰基取代的芳基烷基或者被烷氧基烷 基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环基、杂环-烷 基或它们的组合取代一次或多次的杂环基。
4.式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多 次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟 基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合 取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基 或它们的组合取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，
-C(O)R4、-(CH2)nC(O)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、 -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、 -(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代 烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取 代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
n是0或1；
条件是：
(a)当R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、正丙基、异 丙基、仲丁基、正丁基、异丁基、新戊基、正戊基、2-甲基丁基、异戊 基、正己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环戊基、 环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N- 取代2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3-四氢噻 吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、2-溴乙 基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、苄基、 4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲硫基 苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二甲氨基 苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、3-甲氧 羰基苄基、4-甲氧羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、 2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-硝基-4-氨基 苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉代乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、 4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基 或取代的咪唑基甲基；
(c)当R1是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁基；
(d)当R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；且
(e)当R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄基或4-氨基-3，5- 二甲氧基苄基。
5.式II的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基，其是未取代的或者被卤 素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多 次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟 基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷 基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合 取代一次或多次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、 -CH2CONR6R5、-(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或 -CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、卤代芳基磺酰氨基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它 们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基 磺酰基、苯氧基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺酰基、杂环、杂环-烷基或它们的 组合取代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代、烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者被卤素、CF3、 OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、 氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰 基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧 基、酰氨基和酰氧基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环基是未 取代的或者被卤素、芳基、烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代 烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取 代一次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、 羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷基部分中被卤素、 氧代、氰基或它们的组合取代，
其中若R3是-CH2CONR6R5，则R6不是H；
n是0至4。
6.选自以下化合物的化合物及其生理学可接受的盐：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基) 苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-3(R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-3(R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
7.选自以下化合物的化合物及其生理学可接受的盐：
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基) 苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2- 吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧 基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧羰基)吡啶基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
8.选自以下化合物的化合物及其生理学可接受的盐：
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸，
4(S)-1-(N-甲氧羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基-(N-甲基) 氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[(N-(2-(6-甲基吡啶基)-(N- 甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(苯基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4，5-二甲基噻唑)-2-基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-甲氧羰基苯基)氨基 羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-苯基丙基)]-2-吡咯 烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯氧基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-苯磺酰氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-乙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-异丙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-环丙基甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-噻唑基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-三氟甲基)吡啶基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯磺酰基乙基)]-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(5-氯苯并噁唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(6-氟苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并咪唑基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
9.选自以下化合物的化合物及其生理学可接受的盐：
(4S)-1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(6-乙氧羰基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-三氟甲氧基苯并噻 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[2-(3-氯苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-1-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-异丙氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基) 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[1-(1，2，3，4-四氢喹啉基)羰 基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[2-(苯并噻唑-2-氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[2-(6-氟苯并噻唑-2-硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-苯氧基苯甲酰胺，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(甲 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-甲基-N-(噻唑-2-基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(吲哚-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(茚满-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(5-氯噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]苯甲酰胺，
(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-环丙基甲基-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基) 乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3，5-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2，2，3，3-四氟苯并-1，4- 二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基)-N-甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3，4-二氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[2-(2-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-1-[2-(3-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.52MW；432.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-甲氧基苯硫基)乙 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-乙磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-苯磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯)磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(5-环丙基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(6-乙基吡啶-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2-甲基苄基)氨基羰基 甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(2-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-丙基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-吡嗪基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-四氢呋喃基)- 1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-氨基磺酰基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯氧基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吗啉基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-哌啶基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-吡咯烷基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-哌啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-(N-叔丁氧羰基) 哌啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-4-叔丁氧羰基-3-氟苯基]氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-9之任一项的化合物与药 学可接受的载体。
11.权利要求10的组合物，其中所述化合物以0.1-50mg的单位 剂量提供。
12.用于在患者中实现PDE4酶抑制、提高认知和/或治疗精神病的 方法，其包括给予所述患者有效量的权利要求1-9之任一项的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述化合物的给药量为0.01～100 mg/kg体重/天。
14.权利要求12的方法，其中所述患者为人。
15.权利要求12的方法，其中所述患者患有认知障碍或下降。
16.权利要求12的方法，其中所述患者患有记忆障碍。
17.权利要求16的方法，其中所述患者患有由阿尔茨海默病、精神 分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心血管疾病、 头部创伤或与年龄有关的认知下降引起的记忆障碍。
18.权利要求16的方法，其中所述患者患有由痴呆引起的记忆障碍。
19.权利要求16的方法，其中所述患者患有由阿尔茨海默病、精神 分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部创 伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆、急性神经元疾 病、HIV或心血管疾病引起的记忆障碍。
20.权利要求12的方法，其中所述患者患有精神病。
21.权利要求20的方法，其中所述精神病为精神分裂症、双相或躁 狂性抑郁、重症抑郁、药物成瘾或吗啡依赖性。
22.用于治疗患有与cAMP水平下降有关的疾病的患者的方法，其 包括给予所述患者有效量的权利要求1-9之任一项的化合物。
23.权利要求12的方法，其中治疗所述患者从而实现PDE4酶抑制。
24.治疗患有变应性或炎性疾病的患者的方法，其包括给予所述患者 有效量的权利要求1-9之任一项的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述患者患有慢性阻塞性肺病。
26.治疗患有由疾病或损伤导致的神经变性的患者的方法，其包括 给予所述患者有效量的权利要求1-9之任一项的化合物。
27.权利要求26的方法，其中所述疾病或损伤是中风、脊髓损伤、 神经变性、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化(ALS)或多系统 性萎缩(MSA)。

说明书全文

一般而言，本发明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制领域。更具体地 说，本发明涉及通过新化合物，例如4-(取代苯基)-2-吡咯烷酮化合物进 行的选择性PDE4抑制、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的组 合物以及它们的使用方法。

背景技术

环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)代表一类催化各种一磷酸不核苷 (包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥第二信使 的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质的细胞表面 受体的脉冲。PDE通过降解这些单环核苷酸，导致终止它们的信使作用 而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸稳态的作用。
根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、钙调蛋白 或cGMP调节的敏感性以及它们被各种化合物选择性抑制的情况，可以 将PDE酶分成11类。例如，PDE1受Ca2+/钙调蛋白刺激。PDE2是cGMP 依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE3是cGMP依赖性的，并 且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE4是cAMP特异性的，且其抑 制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE5似乎在调节血管平滑肌内 cGMP含量方面是重要的，因而PDE5抑制剂可能具有心血管活性。由 于PDE具有独特的生化性质，因此可能它们经历多种不同形式的调节。
PDE4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏常 数和对某些药物的敏感性。PDE4酶家族由四种基因组成，这四种基因产 生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种同工型[参 见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C，and D， Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外，各PDE4同 工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构缔 合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将其特 异性灭活。cAMP活性的调节在包括炎症和记忆在内的许多生物过程中 是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840和 ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮喘或关 节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能力。

咯利普兰                                                   吡拉米司特
除了诸如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可碱、 登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相当的关 注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反应的第二 信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经系统和机体 其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治疗学上导致重要 作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4酶， 并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE4领域的早期工作集中在抑 郁和炎症，并且随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见“The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III 等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。咯利普兰和其 它第一代PDE4抑制剂的进一步临床开发由于这些化合物的副作用而终 止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中的主要副作用是 睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分泌和胃侵蚀。在人 中的主要副作用是恶心和呕吐。

发明内容

本发明涉及抑制，优选选择性地抑制PDE4酶的新化合物，特别是 其具有改善的副作用特征，，例如相对地无催吐性(例如与前面讨论的现 有技术化合物相比)。具体而言，本发明涉及新的咯利普兰类似物。同时， 本发明的化合物容易进入细胞，特别是神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法，以 及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物，包括 人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如涉及神 经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的病症的方 法(和用于所述治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障碍至少部分是 由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或者其中这种 记忆障碍可以通过提高cAMP水平而得到改善。
在优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐或其它副作用的 剂量下抑制PDE4酶而改善这些疾病。
通过进一步研究本说明书以及所附的权利要求，本发明的其它方面、 目的和优点对于本领域技术人员来说将变得清楚。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、
具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷 氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯 基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多 次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，
-C(O)R4、-(CH2)nC(O)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、 -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、 -(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
n是0至4(例如1至4或2至4)；
条件是：
(a)当R2是CH3而R3是H时，则R1不是甲基、乙基、正丙基、异 丙基、仲丁基、正丁基、异丁基、新戊基、正戊基、2-甲基丁基、异戊 基、正己基、苯基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、甲基环戊基、 环丙基甲基、环戊基甲基、2-丙烯基、2-丙炔基、3-甲基-2-丁烯基、N- 取代2-哌嗪基乙基、降冰片基、3-四氢呋喃基、2-四氢呋喃基、3-四氢噻 吩基、2-氧杂环丙基、2-氧杂环戊基、3-氧杂环戊基、2-氯乙基、2-溴乙 基、2，2，2-三氟乙基、3-溴丙基、3-氯丙基或4-溴丁基；
(b)当R1是环戊基而R2是甲基时，则R3不是H、乙酰基、苄基、 4-羟基苄基、4-乙酰氧基苄基、4-溴苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲硫基 苄基、4-氰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、4-二甲氨基 苄基、2，4-二氨基苄基、4-氨基-3，5-二甲氧基苄基、3-羧基苄基、3-甲氧 羰基苄基、4-甲氧羰基苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、 2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2-硝基-4-氨基 苄基、2-氨基-4-硝基苄基、吗啉代乙基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、 4-吡啶基甲基、4-(6-氟喹啉基)甲基、2-(7-氯喹啉基)甲基、2-咪唑基甲基 或取代的咪唑基甲基；
(c)当R1是CH3而R3是H时，则R2不是甲基、乙基或丁基；
(d)当R3是H时，则R1和R2不都是乙基或异丁基；且
(e)当R1和R2都是二氟甲基时，则R3不是4-氨基苄基或4-氨基-3，5- 二甲氧基苄基。
于2002年10月16日递交的第10/270,724号申请也公开了属于式I 种类的化合物。
本发明包括式II的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、
具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷 氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、 -CH2CONR6R5、-(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或 -CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，
其中若R3是-CH2CONR6R5，则R6不是H；且
n是0至4(例如1至4或2至4)。
根据本发明的另一方面，式I的化合物的R4基团是具有3-8个碳原 子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
根据本发明的另一方面，式I的化合物的R5基团是具有3-8个碳原 子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
根据本发明的另一方面，式I中R1、R4或R5至少一个是被除三氟甲 基以外的卤代烷基取代的杂环基，或者式I中R1、R3、R4或R5至少一个 是被除三氟甲基以外的卤代烷基取代的杂环-烷基基团。
根据本发明的另一方面，式I中R3是被苯基取代的芳基烷基。
根据本发明的另一方面，式I中R4或R5至少一个是被烷基磺酰氨基 (例如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)或 卤代芳基磺酰氨基取代的芳基、被氨基磺酰基取代的芳基烷基或被烷氧 基烷基(例如甲氧基甲基)、环烷基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙基 甲基)、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、 四氢呋喃基、吡嗪基)、杂环-烷基(例如噻吩基甲基)或它们的组合取代一 次或多次的杂环基。
根据本发明的另一方面，式I中n是0或1。
根据本发明的方法方面，提供了治疗患有与cAMP水平下降和/或细 胞内PDE4水平升高有关的病症(例如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如 人)的方法，其包括给予所述患者选自式I’的化合物的化合物及其药学可 接受的盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、
具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷 氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是H，
具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有7-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯 基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多 次，
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，
-C(O)R4、-(CH2)nC(O)R4、-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、 -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、-CH2CONHR5、 -(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
n是0至4(例如1至4或2至4)；
根据本发明的另一方法方面，在式I’中，当R2是CH3而R3是H时， 则R1不是环戊基。
根据本发明的另一方法方面，式I的化合物的R4基团是具有3-8 个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合 取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
根据本发明的另一方法方面，式I的化合物的R5基团是具有3-8 个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它们的组合 取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
根据本发明的另一方法方面，式I中R1、R4或R5至少一个是被除三 氟甲基以外的卤代烷基取代的杂环基，或者式I中R1、R3、R4或R5至少 一个是被除三氟甲基以外的卤代烷基取代的杂环-烷基。
根据本发明的另一方法方面，式I中R3是被苯基取代的芳基烷基。
根据本发明的另一方法方面，式I中R4和R5至少一个是被烷基磺酰 氨基(例如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-) 或卤代芳基磺酰氨基取代的芳基、被氨基磺酰基取代的芳基烷基或被烷 氧基烷基(例如甲氧基甲基)、环烷基(例如环丙基)、环烷基烷基(例如环丙 基甲基)、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、 四氢呋喃基、吡嗪基)、杂环-烷基(例如噻吩基甲基)或它们的组合取代一 次或多次的杂环基。
根据本发明的方法方面，还提供了治疗患有与cAMP水平下降和/ 或细胞内PDE4水平升高有关的病症(例如记忆障碍)的患者(例如哺乳动 物如人)的方法，其包括给予所述患者式II’的化合物及其药学可接受的 盐：

其中
R1是具有1-8个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-8个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、
具有1-4个碳原子的烷基或它们的组合取代一次或多次， 杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
具有5-14个碳原子的部分不饱和碳环基(例如环己烯基、环己二 烯基、茚满基和四氢萘基)，其是未取代的或者被卤素、烷基、烷 氧基、硝基、氰基、氧代或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烯基，其中烯基部分具有最多5个碳原 子，该芳基烯基是未取代的或者优选在芳基部分中被卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰 基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次， 杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，或者
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次；
R2是具有1-4个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素取代一次或多 次；
R3是-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、-(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、 -CH2CONR6R5、-(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4或 -CH2CONHSO2R4；
R4是具有1-12个碳原子的烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代或它 们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；且
R5是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基磺酰氨基(例 如CH3SO2NH-、C2H5SO2NH-)、芳基磺酰氨基(例如C6H5SO2NH-)、 卤代芳基磺酰氨基(例如4-F-C6H5SO2NH-)、苯氧基、酰氨基(例如 乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、氨基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧 基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基、1，3，4-噻二唑基)，该杂环基是未取代的 或者被卤素、芳基(例如苯基、甲基苯基)、烷基、环烷基(例如环丙 基)、环烷基烷基(例如环丙基甲基)、烷氧基、烷氧基烷基(例如甲 氧基甲基)、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、卤代烷氧基(例如三 氟甲氧基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基磺 酰基、杂环(例如吡啶基、哌啶基、噻吩基、四氢呋喃基、吡嗪基)、 杂环-烷基(例如噻吩基甲基、哌啶基羰基甲基)或它们的组合取代一 次或多次，或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代；
R6是H，
具有1-12个碳原子的烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在 每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有1-12个碳原子的烷基，其被卤素、氧代或它们的组合取代一 次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其是未取代的或者被卤素、氧 代或它们的组合取代一次或多次，其中任选一个或多个-CH2CH2- 基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代，
具有3-8个碳原子的环烷基，其是未取代的或者被卤素、氧代、 烷基或它们的组合取代一次或多次，
具有4-16个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基乙基和环丙基甲 基)，其是未取代的或者被卤素、氧代、烷基或它们的组合取代一 次或多次，
具有6-14个碳原子的芳基，其是未取代的或者被卤素、CF3、OCF3、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基 (例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧基)或它们的组合取代一次或 多次，
具有8-16个碳原子的芳基烷基，其是未取代的或者优选在芳基部 分中被卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基 烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、酰氨基(例如乙酰氨基)和酰氧基(例如乙酰氧 基)或它们的组合取代一次或多次，
杂环基，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子(例如3-噻吩基、 2-噻吩基、3-四氢呋喃基)，该杂环基是未取代的或者被卤素、芳基、 烷基、烷氧基、烷氧羰基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、 氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或它们的组合取代一次或多次， 或者
杂环-烷基基团，其是饱和的、部分饱和的或完全不饱和的，具有5 -10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，该杂环- 烷基基团是未取代的或者在杂环部分中被卤素、芳基、烷基、烷氧 基、氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、羧基或它们的组合取代一次或多次，和/或在烷 基部分中被卤素、氧代、氰基或它们的组合取代，
其中若R3是-CH2CONR6R5，则R6不是H；且
n是0至4(例如1至4或2至4)。
本发明的化合物在动物，例如哺乳动物，特别是人中有效抑制或调 节PDE4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响认 知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降低的 疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁药，或 者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
用于测定PDE4抑制活性和PDE4抑制活性的选择性和抑制PDE4 同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见美国专利 6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基意指直链或支链脂族烃基。对于R1和R3，适宜的烷基优选具有 1-8个碳原子，特别是1-4个碳原子。对于R2，适宜的烷基优选具有 1-4个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。对于R4、R5和 R6，适宜的烷基优选具有1-12个碳原子，特别是1-8个碳原子，尤其 是1-4个碳原子。
适宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。其 它适宜的烷基的实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基 丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、 2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、 甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等。
这些烷基可以任选有一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被 -CH＝CH-或-C≡C-基团替代。适宜的烯基或炔基是1-丙烯基、2-丙烯基、1- 丙炔基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-丁炔基、1，3-丁二烯基和3- 甲基-2-丁烯基。另外，这些烷基可以任选有一个或多个-CH2-基团在每种 情况下被O、S或NH替代。
对于R1、R3、R4、R5和R6，取代的烷基是在一个或多个位置被卤素 和/或氧代取代的上述烷基。卤素是优选的取代基，特别是F和Cl。对于 R2，取代的烷基具有1-4个碳原子，而且被卤素，特别是F和Cl取代 一次或多次，例如被最多5个F原子取代的C1-C4烷基。
在芳基烷基、杂环-烷基、环烷基-烷基和烷氧基烷基中，“烷基”指 通常具有最多约13个碳原子的二价亚烷基。对于R1的芳基烷基，“烷基” 部分优选具有2-10个碳原子。对于其它芳基烷基，“烷基”部分优选具 有1-10个碳原子。在杂环-烷基中，“烷基”部分优选具有1-12个碳 原子。在烷氧基烷基中，“烷基”部分优选具有2-7个碳原子。在环烷 基烷基中，“烷基”部分优选具有1-13个碳原子。
如果烷基是取代基(例如在芳基和杂环基上的烷基取代基)或者是取 代基的一部分(例如在芳基的烷基氨基、二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷 氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基取代基中)，烷基部分优选具 有1-12个碳原子，特别是1-8个碳原子，尤其是1-4个碳原子。如 上所述，烷基可以在一个或多个位置被卤素和/或氧代取代。卤素是优选 的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基意指其中烷基部分具有1-8个碳原子的可以例如被卤素取 代的烷基-O-基团。适宜的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和三氟甲 氧基。优选的烷氧基是甲氧基和乙氧基。对于R3，烷氧基烷基优选具有 3-8个碳原子，例如甲氧基乙基。
类似地，烷氧羰基意指其中烷基部分具有1-8个碳原子的烷基 -O-CO-基团。
烯基意指含有2-12个碳原子的直链或支链脂族基团，其中一个或 多个-CH2-CH2-结构被-CH＝CH-替代。适宜的烯基是乙烯基、1-丙烯基、 2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。在芳基烯基中， 烯基指优选具有2-5个碳原子的二价亚烯基。
环烷基意指具有3-8个，优选4-6个，特别是5个碳原子的单环、 二环或三环饱和烃基。适宜的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、环辛基和降冰片基。其它适宜的环烷基包括螺戊基、二 环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、二环[5.1.0] 辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。优 选的环烷基是环戊基。
所述环烷基可以被卤素、氧代和/或烷基取代。卤素和/或烷基是优选 的取代基。
环烷基烷基指其中环烷基和烷基部分与以上描述一致的环烷基-烷 基基团。适宜的实例包括环戊基乙基和环丙基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分， 指含有6-14个，优选6-12个，特别是6-10个碳原子的芳族碳环基。 适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基包括被例如卤素、烷 基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰 氧基)取代一次或多次的上述芳基。
芳基烷基指其中芳基和烷基部分与以上描述一致的芳基-烷基基团。 适宜的实例包括1-苯基乙基、2-苯基乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和 萘甲基。另外，对于R3，芳基烷基可以是苄基。
芳基烯基指其中芳基和烯基部分与以上芳基和烯基的描述一致的芳 基-烯基基团。适宜的实例包括3-芳基-2-丙烯基。
杂环基指饱和的、部分饱和的及完全不饱和的杂环基，其具有一个 或两个环以及总共5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子。优选所述杂环基具有一个环且具有5、6或7个环原子，或者具有 两个环且是5，6稠合的或6，6稠合的。优选所述杂环基含有1-3个，特 别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的饱和及部分饱和的杂 环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑啉基等。 适宜的杂芳基包括但不限于三唑基(例如1，2，4-三唑基)、噻二唑基(例如 1，3，4-噻二唑基)、噻唑基、噁唑基、氮杂三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、萘啶基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基等。优选的杂环和杂芳基包括四氢 呋喃基、四氢吡喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-、3-、 4-、5-、6-、7-或8-喹啉基以及1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基。 此外，杂环基包括二环杂环基如奎宁环基、1-氮杂二环[2.2.1]庚基和1- 氮杂二环[3.2.1]辛基。
取代的杂环基指在一个或多个位置被卤素、芳基、烷基、烷氧基、 氰基、卤代烷基(例如三氟甲基)、硝基、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基 氨基和羧基取代的上述杂环基。
杂环-烷基指其中杂环和烷基部分与以上讨论一致的杂环-烷基基团。 适宜的实例是吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、异 喹啉基甲基、吡啶基乙基和噻吩基乙基。
部分不饱和的碳环结构是含有5-14个，优选6-10个碳原子的非 芳族单环或二环结构，其中所述环结构含有至少一个C＝C键。适宜的 实例是环戊烯基、环己烯基、四氢萘基和茚满-2-基。
酰基意指具有1-13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、 羟基、羧基、烷基、芳基和/或烷氧基取代；或者是具有7-15个碳原子 的芳酰基，其中芳基部分可以被卤素、烷基、烷氧基、硝基、羧基和/或 羟基取代。适宜的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰 基。
取代的基团优选具有1-3个取代基，特别是1或2个取代基。
R1优选是任选取代的环烷基、环烷基烷基、芳基、杂环、芳基烷基 或部分不饱和碳环基，或者是CHF2；例如CHF2、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、环戊基乙基、环丙基甲基、环己基丙基、苯基、萘基、 苯乙基、苯丙基、呋喃基、吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉 基、噻吩基、茚满基、四氢呋喃基、苯基丙烯基、取代的苯基和取代的 苯乙基。优选的取代基是氧代、F、Cl、CF3、烷基(如甲基或乙基)、烷 氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、亚甲二氧基、COOH以及它们 的组合。当R3不是H时，R1优选是环烷基、环烷基烷基或芳基以及CHF2、 杂环和芳基烷基。在这种情况下，R1特别是任选取代的环戊基和苯乙基 以及3-四氢呋喃基、CHF2和环丙基甲基。R1更优选是3-四氢呋喃基， 特别是3-(R)-四氢呋喃基。
R2优选是取代的或未取代的具有1-4个碳原子的烷基，最优选是 CHF2和CH3。
R3优选是H、取代的或未取代的烷基、烷氧基烷基、取代的或未取 代的芳基烷基、CH2CONHR5或COR4，特别是H、取代的苄基或 CH2CONHR5。适宜的R3基团的实例包括甲基、乙基、丙基、正丁基、 甲氧基乙基、苯丙基(例如3-苯基丙基)、甲基苄基(例如2-甲基苄基)、丁 基苄基(例如4-叔丁基苄基)、氟苄基(例如2-氟苄基)、二氟苄基(例如2，3- 或2，6-二氟苄基)、氯苄基、甲氧基苄基、氰基苄基、二氯苄基、氯氟苄 基、三氟甲基苄基以及(CF3)2苄基。R3还可以是-(CH2)nOR5(如 -CH2CH2OR5)、-(CH2)nSR5(如-CH2CH2SR5)、-(CH2)nSO2R4、-(CH2)nNR5R6(例如-CH2CH2NR6R5)、-CH2CO2R5、-CH2CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、 -CH2CONHR5、-(CH2)nNR6SO2R4、-(CH2)nNR6COR4(如-CH2CH2NHCOR4) 或-CH2CONHSO2R4，例如2-苯氧基乙基、2-苯硫基乙基、2-苯磺酰基乙 基、4-甲氧基苯氧基乙基、苯磺酰氨基羰基甲基和2-甲基苯基磺酰氨基 羰基甲基。更优选R3是-CH2CONHR5或-CH2CONR6R5。
如果存在，R4优选是任选取代的芳基如苯基，或者是任选取代的杂 环(例如苯氧基苯基、二氟苯基、甲氧基苯基)。对于R4，优选的取代基 是F、Cl、CH3、C2H5、OCH3、COOH和CN。此外，式I中R4还可以 是被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次的具有3-8个碳原子的烷 氧基烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
如果存在，R5优选是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、 4-氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、6- 乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡 啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-CH3O-CO-3-吡啶基以及2-氰基-3-吡啶基。 更优选R5是4，5-二甲基三唑、4-异丙基苯基或3，4-亚甲二氧基苯基。此 外，式I中R5还可以是被卤素、氧代或它们的组合取代一次或多次的具 有3-8个碳原子的烷氧基烷基，其中任选一个或多个-CH2CH2-基团在每 种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-基团替代。
其它适宜的R5基团，例如当R3是-CH2CONHR5时，包括3-氯苯基、 4-氯-2-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、 3-溴-2-甲基-6-吡啶基、4-甲氧羰基-3-吡啶基、4，5-二甲基噻唑-2-基、3- 甲氧羰基苯基、4-羧基苯基、2-噻唑基、4-异丙基苯基、3，4-亚甲二氧基 苯基、4-三氟甲基吡啶基、3-羧基苯基、5-氯苯并噁唑基、苯并噻唑基、 6-氟苯并噻唑基和苯并咪唑基。
当R3是-CH2CONHR5时，优选的R5基团是例如2-噻唑基或1，3，4- 噻二唑基，其在每种情况下是未取代的或者被F、Cl、CF3、甲基、甲氧 基甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、烷氧羰基、环丙基、环丙基 甲基、苯基、吡啶基、哌啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、吡嗪基、 四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基取代。若是被取代的，则 2-噻唑基优选在4或5位被取代，而1，3，4-噻二唑基优选在5位被取代。
R6优选是H、C1-C5烷基(如CH3或2-甲基丙基)或环烷基烷基。更优 选R6是环丙基甲基。
另外，根据本发明优选的PDE4抑制剂是子式Ia-Iy、IIa、IId及IIj -IIy描述的化合物，它们分别相应于式I和式II，但具有以下优选的基 团：
Ia、IIa    R2是CH3或CHF2。
Ib         R2是CH3或CHF2；且
           R3是H。
Ic         R3是H；且
           R1是任选取代的环烷基、杂环基、杂环烷基、芳基烷基
           或环烷基烷基，或者是CHF2。
Id、IId    R2是CH3或CHF2；
           R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2和苯
           乙基；且
           R3不是H。
Ie         R2是CH3或CHF2；
           R3是H；且
           R1是未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4
           烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯乙基、未取代的或苯基
           部分被F、Cl、Br、I、CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基
           取代的苯丙基、未取代的或苯基部分被F、Cl、Br、I、
          CN、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代的苯基丁基，或者
           是3-苯基-2-丙烯基。
If         R1是四氢呋喃基(例如3(R)-四氢呋喃基)；
           R2是CH3或CHF2；且
           R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的
         芳基烷基。
Ig       R1是环烷基；
         R2是CH3或CHF2；且
         R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的
         芳基烷基。
Ih       R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2和苯
         乙基；
         R2是CH3或CHF2；且
         R3是其中芳基被F、Br、Cl、I、烷基或烷氧基取代的
         芳基烷基。
Ii       R1是环戊基、四氢呋喃基、环丙基甲基或CHF2以及苯
         乙基；
         R2是CH3或CHF2；且
         R3是甲基苄基、甲氧基苄基、氯苄基、氟苄基、三氟苄
         基、二氟苄基、二氯苄基、氟氯苄基或二(三氟甲基)苄
         基。
Ij、IIj  R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2、环烷基烷
         基和芳基烷基；
         R2是CH3或CHF2；且
         R3是CH2CONHR5。
Ik、IIk  R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2和苯
         乙基；
         R2是CH3或CHF2；且
         R3是CH2CONHR5。
Il、IIl  R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2和环烷基烷
         基：
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5；且
           R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-
           吡啶基、2-噻唑基或1，3，4-噻二唑基。
Im、IIm    R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2和环烷基烷
           基；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5；且
           R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-
           氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨
           基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、
           6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶
           基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-异丙基
           苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-噻唑基、2-(4，5-二甲基)
           噻唑基、2-苯并噻唑基、2-(6-氟)-苯并噻唑基、2-噻唑
           基、被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基甲基、异丙基、异
           丁基、叔丁基、羧基、烷氧羰基、环丙基、环丙基甲基、
           苯基、吡啶基、哌啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、
           吡嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基
           取代的2-噻唑基、1，3，4-噻二唑基或被F、Cl、CF3、甲
           基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、烷
           氧羰基、环丙基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、哌啶基、
           3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、吡嗪基、四氢呋喃基、
           吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基取代的1，3，4-噻二唑基。
In、IIn    R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5；且
           R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-
           吡啶基、2-噻唑基或1，3，4-噻二唑基。
Io、IIo    R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5；且
           R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-
           氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨
           基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、
           6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶
           基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-异丙基
           苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-噻唑基、2-(4，5-二甲基)
           噻唑基、2-苯并噻唑基、2-(6-氟)-苯并噻唑基、2-噻唑
           基、被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基甲基、异丙基、异
           丁基、叔丁基、羧基、烷氧羰基、环丙基、环丙基甲基、
           苯基、吡啶基、哌啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、
           吡嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基
           取代的2-噻唑基、1，3，4-噻二唑基或被F、Cl、CF3、甲
           基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、烷
           氧羰基、环丙基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、哌啶基、
           3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、吡嗪基、四氢呋喃基、
           吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基取代的1，3，4-噻二唑基。
Ip、IIp    R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、
          -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、
          -CH2NR6SO2R4、-CH2NR6COR4或-CH2CONHSO2R4。
Iq、IIq    R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是-(CH2)nOR5、-(CH2)nSR5、-(CH2)nSO2R4、
          -(CH2)nNR5R6、-CH2CO2R5、-CH2CONR6R5、
          -CH2NR6SO2R4、-CH2NR6COR4或-CH2CONHSO2R4；
           R4是取代的或未取代的苯基；
           R5是H、烷基、取代的或未取代的苯基或吡啶基或者取
           代的或未取代的杂环基；且
           R6是烷基、环烷基或环烷基烷基。
Ir、IIr    R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2、环烷基烷
           基和芳基烷基；
           R2是CH3或CHF2；且
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5。
Is、IIs    R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2和苯
           乙基；
           R2是CH3或CHF2；且
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5。
It、IIt    R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2和环烷基烷
           基；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5；且
           R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-
           吡啶基、2-噻唑基或1，3，4-噻二唑基。
Iu、IIu    R1是环烷基、杂环基或杂环烷基以及CHF2和环烷基烷
           基；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5；且
           R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-
           氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨
           基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、
           6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶
           基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-异丙基
           苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-噻唑基、2-(4，5-二甲基)
           噻唑基、2-苯并噻唑基、2-(6-氟)-苯并噻唑基、2-噻唑
           基、被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基甲基、异丙基、异
           丁基、叔丁基、羧基、烷氧羰基、环丙基、环丙基甲基、
           苯基、吡啶基、哌啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、
           吡嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基
           取代的2-噻唑基、1，3，4-噻二唑基或被F、Cl、CF3、甲
           基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、烷
           氧羰基、环丙基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、哌啶基、
           3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、吡嗪基、四氢呋喃基、
           吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基取代的1，3，4-噻二唑基。
Iv、IIv    R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5；且
           R5是取代的或未取代的苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-
           吡啶基、2-噻唑基或1，3，4-噻二唑基。
Iw、IIw    R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5；且
           R5是2-甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，3-二氟苯基、4-
           氟苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氨
           基-2-吡啶基、6-乙基-2-吡啶基、4，6-二甲基-2-吡啶基、
           6-溴-2-吡啶基、6-甲基-5-溴-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶
           基、4-CH3O-CO-3-吡啶基、2-氰基-3-吡啶基、4-异丙基
           苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-噻唑基、2-(4，5-二甲基)
           噻唑基、2-苯并噻唑基、2-(6-氟)-苯并噻唑基、2-噻唑
           基、被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基甲基、异丙基、异
           丁基、叔丁基、羧基、烷氧羰基、环丙基、环丙基甲基、
           苯基、吡啶基、哌啶基、3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、
           吡嗪基、四氢呋喃基、吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基
           取代的2-噻唑基、1，3，4-噻二唑基或被F、Cl、CF3、甲
           基、甲氧基甲基、异丙基、异丁基、叔丁基、羧基、烷
           氧羰基、环丙基、环丙基甲基、苯基、吡啶基、哌啶基、
           3，4-亚甲二氧基苯基、噻吩基、吡嗪基、四氢呋喃基、
           吗啉基、吡咯烷基或噻吩基甲基取代的1，3，4-噻二唑基。
Ix、IIx    R1是环戊基、四氢呋喃基或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；且
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5。
Iy、IIy    R1是环戊基、四氢呋喃或环丙基甲基以及CHF2；
           R2是CH3或CHF2；
           R3是CH2CONHR5或-CH2CONR6R5；
           R4是取代的或未取代的苯基；
           R5是H、烷基、取代的或未取代的苯基或吡啶基或者取
           代的或未取代的杂环基；且
           R6是烷基、环烷基或环烷基烷基。
根据本发明进一步优选的化合物方面，式I的化合物选自以下化合 物或其生理学可接受的盐：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基) 苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-3(R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-3(R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明另一优选的化合物方面，式I的化合物选自以下化合物 或其生理学可接受的盐：
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基) 苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2- 吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧 基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧羰基)吡啶基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明另一优选的化合物方面，式I的化合物选自以下化合物 或其生理学可接受的盐：
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸，
4(S)-1-(N-甲氧羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基-(N-甲基) 氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[(N-(2-(6-甲基吡啶基)-(N- 甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(苯基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4，5-二甲基噻唑)-2-基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-甲氧羰基苯基)氨基 羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-苯基丙基)]-2-吡咯 烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯氧基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-苯磺酰氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-乙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-异丙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-环丙基甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-噻唑基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-三氟甲基)吡啶基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯磺酰基乙基)]-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(5-氯苯并噁唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(6-氟苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并咪唑基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明另一优选的化合物方面，式I的化合物选自以下化合物 及其生理学可接受的盐：
(4S)-1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.91MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[439.55MW；440.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；481.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；481.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[497.67MW；498.0M+H]，
(4S)-1-[N-(6-乙氧羰基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[539.61MW；540.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-三氟甲氧基苯并噻 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[551.54MW；551.9M+H]，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[473.591MW；474.0M+H]，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[455.615MW；456.0M+H]，
(4S)-1-[2-(3-氯苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[447.98MW；448.1M+H]，
(4S)-1-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[433.45MW；434.0M+H]，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[502.56MW；503.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-异丙氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.55MW；469.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基) 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[1-(1，2，3，4-四氢喹啉基)羰 基甲基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.46MW；495.1M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[499.56MW；499.9M+H]，
(4S)-1-[2-(苯并噻唑-2-氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[454.54MW；455.0M+H]，
(4S)-1-[2-(6-氟苯并噻唑-2-硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]-2-吡咯烷酮[488.60MW；489.0M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[471.55MW；472.0M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[453.56MW；454.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-苯氧基苯甲酰胺[516.59MW；517.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(甲 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[454.52MW；455.02M+H]，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[466.57MW；467.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.5MW；469.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[466.57MW；467.1M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[501.99MW；501.9，503.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-甲基-N-(噻唑-2-基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[521.63MW；522.0M+H]，
(4S)-1-[N-(吲哚-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[449.5MW；450.0M+H]，
(4S)-1-[N-(茚满-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-氯噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[451.91MW；451.9，453.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[493.48MW；494.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[497.57MW；498.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]苯甲酰胺[424.49MW；425.0M+H]，
(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺[460.47MW；461.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-甲氧基苯甲酰胺[454.52MW；455.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮[465.46MW；466.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[458.54MW；459.20M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[467.54MW；468.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[489.55MW；490.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[474.58MW；475.0M+H]，
(4S)-1-[N-环丙基甲基-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[539.63MW；540.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-吡 咯烷酮[395.45MW；396.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基) 乙基)-2-吡咯烷酮[425.48MW；426.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3，5-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2，2，3，3-四氟苯并-1，4- 二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[540.46MW；541.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基)-N-甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[490.46MW；491.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[458.48MW；459.1M+H]，
(4S)-1-[N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.50MW；469.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-二氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[446.45MW；447.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.57MW；504.0M+H]，
(4S)-1-(N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[511.57MW；512.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.52MW；504.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[461.49MW；462.1M+H]，
(4R)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-1-[2-(2-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.52MW；432.1M+H]，
(4S)-1-[2-(3-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.52MW；432.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-甲氧基苯硫基)乙 基]-2-吡咯烷酮[443.56MW；444.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[472.47MW；473.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-乙磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[517.60MW；518.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-苯磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[565.64MW；566.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯)磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[583.63MW；584.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[460.47MW；461.1M+H]，
(4S)-1-[N-(5-环丙基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[472.56MW；473.2M+H]，
(4S)-1-[N-(6-乙基吡啶-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[439.51MW；441.4M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2-甲基苄基)氨基羰基 甲基]-2-吡咯烷酮[438.52MW；439.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[502.58MW；503.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.57MW；504.1M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；482.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[439.51MW；440.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[486.47MW；487.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[495.56MW；496.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(2-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-丙基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-吡嗪基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-四氢呋喃基)- 1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-氨基磺酰基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯氧基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吗啉基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-哌啶基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-吡咯烷基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-哌啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-(N-叔丁氧羰基) 哌啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基 羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明优选的方法方面，式I的化合物选自以下化合物或其生 理学可接受的盐：
4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(3-(3-环己基-1-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(2-环己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-环戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
4-[4-二氟甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
(4S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
(4R)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-氯吡啶基))氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基)氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)氨基羰基甲基)-2-吡咯 烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))肼基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基异噁唑基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)肼基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基乙基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷 酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
4-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基) 苯基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-氨基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-乙基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，6-二甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2- 吡咯烷酮，
1-(N-(2-(6-溴吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧 基)苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-甲氧基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(6-(3-溴-2-甲基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧羰基)吡啶基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮，
4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
1-(N-(3-(2-氰基吡啶基))氨基羰基甲基)-4(S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，或者
4(S)-(4-甲氧基-3-(3(R)-四氢呋喃氧基)苯基)-1-(N-(2-(6-甲基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明另一优选的方法方面，式I的化合物选自以下化合物或 其生理学可接受的盐：
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸，
4(S)-1-(N-甲氧羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯 烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基-(N-甲基) 氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
4(S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[(N-(2-(6-甲基吡啶基)-(N- 甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(苯基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4，5-二甲基噻唑)-2-基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-甲氧羰基苯基)氨基 羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-苯基丙基)]-2-吡咯 烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯氧基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡 咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-(N-苯磺酰氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-乙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-异丙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-环丙基甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-噻唑基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-三氟甲基)吡啶基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯磺酰基乙基)]-2- 吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(5-氯苯并噁唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(6-氟苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2-(苯并咪唑基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
根据本发明另一优选的方法方面，式I的化合物选自以下化合物及 其生理学可接受的盐：
(4S)-1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.91MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[439.55MW；440.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；481.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；481.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[497.67MW；498.0M+H]，
(4S)-1-[N-(6-乙氧羰基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[539.61MW；540.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-三氟甲氧基苯并噻 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[551.54MW；551.9M+H]，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[473.591MW；474.0M+H]，
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[455.615MW；456.0M+H]，
(4S)-1-[2-(3-氯苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[447.98MW；448.1M+H]，
(4S)-1-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[433.45MW；434.0M+H]，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[502.56MW；503.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-异丙氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.55MW；469.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基) 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[1-(1，2，3，4-四氢喹啉基)羰 基甲基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.46MW；495.1M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[499.56MW；499.9M+H]，
(4S)-1-[2-(苯并噻唑-2-氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[454.54MW；455.0M+H]，
(4S)-1-[2-(6-氟苯并噻唑-2-硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]-2-吡咯烷酮[488.60MW；489.0M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[471.55MW；472.0M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[453.56MW；454.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-苯氧基苯甲酰胺[516.59MW；517.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯基)-N-(甲 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[454.52MW；455.02M+H]，
(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[466.57MW；467.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.5MW；469.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-叔丁基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[466.57MW；467.1M+H]，
(4S)-1-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[501.99MW；501.9，503.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-甲基-N-(噻唑-2-基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[431.51MW；432.0M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[521.63MW；522.0M+H]，
(4S)-1-[N-(吲哚-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[449.5MW；450.0M+H]，
(4S)-1-[N-(茚满-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[450.53MW；451.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-氯噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[451.91MW；451.9，453.9M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮[493.48MW；494.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[497.57MW；498.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]苯甲酰胺[424.49MW；425.0M+H]，
(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺[460.47MW；461.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-甲氧基苯甲酰胺[454.52MW；455.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮[465.46MW；466.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[458.54MW；459.20M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[467.54MW；468.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[489.55MW；490.0M+H]，
(4S)-1-[N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[474.58MW；475.0M+H]，
(4S)-1-[N-环丙基甲基-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[539.63MW；540.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-吡 咯烷酮[395.45MW；396.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-(4-甲氧基苯基) 乙基)-2-吡咯烷酮[425.48MW；426.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3，5-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2，2，3，3-四氟苯并-1，4- 二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[540.46MW；541.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基)-N-甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[490.46MW；491.0M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[458.48MW；459.1M+H]，
(4S)-1-[N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[468.50MW；469.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[470.52MW；471.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3，4-二氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[446.45MW；447.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.57MW；504.0M+H]，
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[511.57MW；512.1M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.52MW；504.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[461.49MW；462.1M+H]，
(4R)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[428.46MW；429.1M+H]，
(4S)-1-[2-(2-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.52MW；432.1M+H]，
(4S)-1-[2-(3-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮[431.52MW；432.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-甲氧基苯硫基)乙 基]-2-吡咯烷酮[443.56MW；444.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[472.47MW；473.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-乙磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[517.60MW；518.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-苯磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[565.64MW；566.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯)磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[583.63MW；584.1M+H]，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮[460.47MW；461.1M+H]，
(4S)-1-[N-(5-环丙基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[472.56MW；473.2M+H]，
(4S)-1-[N-(6-乙基吡啶-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[439.51MW；441.4M+H]，
(4S)-1-[N-(3-氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮[442.48MW；443.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2-甲基苄基)氨基羰基 甲基]-2-吡咯烷酮[438.52MW；439.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮[502.58MW；503.1M+H]，
(4S)-1-[N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[503.57MW；504.1M+H]，
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮[481.57MW；482.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[439.51MW；440.2M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[486.47MW；487.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[495.56MW；496.0M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(2-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮[494.57MW；495.1M+H]，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-丙基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-吡嗪基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-四氢呋喃基)- 1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-氨基磺酰基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯氧基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吗啉基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-哌啶基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-吡咯烷基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-哌啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-(N-叔丁氧羰基) 哌啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基)-2-吡咯烷酮，
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基 羰基甲基)]-2-吡咯烷酮，
(4S)-1-[N-4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮，
其中在每种情况下该化合物都可以是对映体混合物如外消旋物或非 对映体混合物的形式，或者可以是单个对映体或单个非对映体的形式。
优选的方面包括一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可 接受的载体以及任选的另一种下述活性剂；抑制PDE4酶，特别是同工 酶的方法，所述抑制例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或 体内(在动物中，例如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测定；治 疗神经综合征，例如记忆丧失，特别是长期记忆丧失、认知障碍或下降、 记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，例如人中由PDE4活性介导的病症， 例如本文所述的疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些已知方法在以下描 述。所有原料都是已知的或者可以由已知原料常规制备。
原料的制备(路线I)

对映体纯的咯利普兰4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮以及 原料4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮如路线I中所示以类似于以 前所述的方法(J.Demnitz等人，Enantiodivergent synthesis of(R)-and (S)-Rolipram，Molecules，1998，3，107-119)制备(其它式I的化合物可以使 用其它R2基团代替CH3和/或使用其它R1基团代替苄基和环戊基而类似 地制备)。因此，使适宜取代的苯甲醛与丙二酸一甲酯缩合，在脱羧后得 到相应的肉桂酸甲酯。使用四甲基胍作为碱进行硝基甲烷的共轭加成， 得到4-硝基-3-(取代苯基)丁酸甲酯。使用NiCl2和NaBH4将硝基选择性 还原为相应的胺(Osby，J.O.；Ganem，B.，Rapid and efficient reduction of aliphatic nitro compounds to amines，Tetrahedron Lett.，1985，26， 6413-6416)，随后用K2CO3处理，得到外消旋4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮，收率为85％。

如路线I所示，通过合成非对映异构苯乙胺酰胺将4-硝基-3-(取代苯 基)丁酸甲酯对映异构拆分。如Demnitz，J.Molecules，1998，3，107-119所 述的通过催化氢化来还原硝基是并不成功。但是，使用NiCl2和NaBH4来还原非对映异构纯的硝基酰胺以90％的收率制得相应的非对映异构纯 的胺。在二甲苯中加热回流进行环化得到51％的(S)-(+)-咯利普兰和24％ 的(R)-(-)-咯利普兰，手性HPLC测定(Kusters，E.；Spondlin，C.；Influence of temperature on the enantioseparation of rolipram and structurally related racemates on Chiralcel-OD，J.Chromatogrampy A，1996，737，333-337)的两 者都高于99％ee。环化后得到对映异构纯的3-苄氧基衍生物8(R＝苄 基)，收率与纯度类似。
或者，对映异构纯的吡咯烷酮7和8可以根据D.M.Barnes等人(参 见D.M.Barnes等人，J.Am.Chem.Soc.，2002，124，13097-13105)的方法 制备。
通过在胺碱存在下使用铜催化剂进行的与芳基硼酸的交叉偶联反应 制备3-芳氧基咯利普兰衍生物。适宜的铜催化剂包括二乙酸铜、氯化铜 (II)等。通常使用卤化溶剂如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等。通常使 用的碱包括三乙胺、二异丙胺和吡咯烷。或者，可以如以前所述 (Schmiechen，R.；Horowski，R.；Palenschat，D.；Paschelke，G.；Wachtel，H.； Kehr，W.，4-(polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones.，1980年3月18日提交的美 国专利4,193,926)，从碘苯和3-羟基咯利普兰开始，通过Ullman型偶联 制备3-苯氧基咯利普兰。在3-位被芳基烷基、烷基、环烷基、杂烷基或 环烷基烷基取代的化合物可以通过酚9(R1＝H)和醇之间的Mitsunobu反 应或者通过酚9(R1＝H)和R1X之间的烷基化反应来制备，其中X是适 宜的离去基团如Cl、Br、甲磺酰基、甲苯磺酰氧基等。

2a：R1＝芳基或杂芳基
2b：R1＝芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基
2c：R1＝芳基烷基、烷基、环烷基、环烷基烷基
通过本领域的常规方法(Christensen，S.B.等人， 1，4-cyclohexanecarboxylates：Potent and selective inhibitors of Phosophodiesterase 4 for the treatment of asthma，J.Med.Chem.，1998，41， 821-835)合成一系列对映异构纯的N-取代咯利普兰衍生物。这样，目标 化合物可以通过在极性非质子溶剂(即DMF、THF、DMSO)中使用非亲 核性碱如NaH或LDA与相转移催化剂如15-冠-5醚的与烷基卤、环烷基 卤、芳基酰卤、α-溴乙酸酯、适宜取代的α-溴化物以及芳基烷基卤(即苄 基溴)的烷基化反应得到。

α-溴乙酸甲酯与咯利普兰衍生物的上述反应生成N-乙酸甲酯12(R ＝CH3)，该N-乙酸甲酯12可以用碱如NaOH或KOH处理而皂化为酸 12(R＝H)，然后通过多种试剂如亚硫酰氯或草酰氯转化为酰氯13。这种 酰氯与多种亲核试剂包括苯胺进行反应，得到类型14的化合物。
或者，在非质子溶剂如二氯甲烷或THF存在下，酸12(R＝H)与胺 以及适宜的偶联试剂如DCC或HBTU进行偶联反应，生成类型14的酰 胺。在某些情况下，如果R1是保护基如苄基，则该基团可以被选择性地 从14中除去，生成相应的化合物(R1＝H)。然后该酚可以通过本领域的 常规方法如通过在适宜的碱存在下与环戊基溴反应或者通过与3(S)-羟 基四氢呋喃的Mitsunobu反应而被取代，生成期望的目标化合物。

R＝H、C1-4烷基
本领域技术人员将认识到，某些式I-II的化合物可以以不同的几何 异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对称碳原 子，因而能够以旋光异构体的形式存在，以及以其外消旋或非外消旋混 合物的形式存在，和以非对映体特别是非对映异构混合物的形式存在。 例如，在吡咯烷酮结构中，在4-环位处的碳原子将是手性的。所有这些 化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构混合物、外消旋物、 对映体的非外消旋混合物、基本上纯和纯的对映体均在本发明的范围内。 基本上纯的对映体含有不超过5％w/w的相应的相反对映体，优选不超 过2％，最优选不超过1％。
在式I的化合物中，如果R3是H，则4(R)对映体是优选的，而当 R3不是H时，则4(S)对映体是优选的。当R1是3-四氢呋喃时，3(R)对映 体比3(S)对映体优选。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用旋 光酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映体，从而获得旋光异 构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二 甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和/或化学差异，由本领 域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶而将非对映体混合 物分离成它们的单独非对映体。然后从分离的非对映异构盐中释放旋光 碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性 HPLC柱)，所述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使 对映体的分离最大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常 规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分 离也是有用的。式I-II的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料，在不 导致消旋化的反应条件下进行手性合成而得到。
此外，本领域一般技术人员会认识到，可以富含不同同位素的形式， 如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的形式使用该化合物。在一个特 定的实施方案中，该化合物是氘化的。这些氘化的形式可以依照美国专 利5,846,514和6,334,997所描述的方法制备。如美国专利5,846,514和 6,334,997所描述，氘化可以改善药物功效并且可以提高药物作用的持续 时间。
氘取代的化合物可以使用诸如以下文献中所述的各种方法合成： Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Appications of Radiolabled Compounds for Drug Discovery and Development.[In： Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110pp.CAN 133：68895 AN 2000： 473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates.Tetrahedron (1989)，45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112： 20527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有可以制备其盐 或前药的本发明的化合物的药学可接受的盐或前药。药学可接受的盐包 括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例 如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠 檬酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸， 并与适宜的碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技 术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物 与适宜的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通 过使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土 金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例： 乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺 酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十 二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、 己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、 马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶 酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥 珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，该 化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化 合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如果期望， 随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的有效成分给药。因此，本发 明还包括式I-II的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可 接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的标准 参考资料。例如，可能的制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)； Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz， editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE4抑制，可以将它们给予需要PDE4 抑制的任何人。可以根据患者的需要进行给药，例如口服、经鼻、肠胃 外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、局部和眼 给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固 体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散剂。本 发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀 释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增 溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等 一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化合物的给药中也是 有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液 和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领 域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的赋形 剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明 的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静 脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与适宜 的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的 制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫套、棉塞、 乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳或鼻的 乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、 散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴 进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道疾 病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式而给 予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂如用于治疗 认知障碍和/或治疗精神病的其它活性剂，例如其它PDE4抑制剂、钙通 道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、 mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明 (rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种有效成分 可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明还包括涉及PDE4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括选 择性抑制动物，例如哺乳动物，特别是人的PDE4酶的方法，其中这种 抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症，如记 忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将抑制量的本文公开的化 合物单独或作为制剂的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最 特别是人。
记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以前 获知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔茨海 默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、心 血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降有关的综合征。
痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。本 发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。痴呆 根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(阿尔茨海默病、帕金森病、 皮克病)、血管(梗塞、出血、心脏病)、混合的血管和阿尔茨海默病、细 菌性脑膜炎、克-雅病和多发性硬化、创伤性(硬膜下血肿或创伤性脑损 伤)、感染性(HIV)、中毒性(重金属、酒精、药物)、代谢性(维生素B12 或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(抑郁和精神分裂症)以及 脑积水。
本发明还包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆丧失，包括轻度认知 障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由疾 病，包括亨廷顿并和唐氏综合征导致的记忆障碍的方法。根据另一方面， 本发明包括用于治疗由麻醉、化疗、放疗和术后创伤导致的记忆丧失。
本发明的化合物还可以用于治疗精神分裂症、双相或躁狂性抑郁、 重症抑郁和药物成瘾。PDE4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止 神经元发生凋亡。还已知PDE4抑制剂为抗炎药。防止神经元凋亡和抑 制炎症反应的组合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经 变性，所述疾病或损伤包括中风、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩 侧索硬化(amylolaterosclerosis，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括治疗患有由诸如以下疾病 导致的记忆障碍的方法：变老所致的轻度认知障碍、阿尔茨海默病、精 神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、变老、头部 创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病 症，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式I-II的化合 物或其药学可接受的盐。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化合 物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和/或磷 酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一实施方案， 提供了治疗变应性和炎性病症的方法，其包括给予有效量的式I-II的化 合物或其药学可接受的盐。这些病症包括：哮喘、慢性支气管炎、慢性 阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、 春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic)肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿 性关节炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注 损伤、慢性肾小球肾炎、内毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤 维化、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节 炎、pyresis、糖尿病、尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、 中毒性和变应性接触性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、 晒斑、肛生殖区瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、滤泡性和大 面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫癫性 肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病、骨质 疏松症等。该化合物还可以用于治疗患有以NMDA功能下降为特征的病 症，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗以PDE4水 平升高为特征的精神病，例如各种形式的抑郁，如躁狂性抑郁、重症抑 郁以及与精神病和神经病有关的抑郁。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性疾 病和用于抑制肿瘤坏死因子的三取代苯基衍生物在本领域中是已知的。 例如，参见WO98/58901、JP11-189577、JP10-072415、WO93/25517、 WO94/14742、US5,814,651和US5,935,978。这些参考资料描述了据称 具有PDE4抑制活性的1，3，4-三取代苯基化合物。它们还描述了用于测定 PDE4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方法。本文引用这 些文献的全部内容作为参考。
本发明还适用于治疗一类称为聚谷氨酸重复疾病 (polyglutamine-repeat diseases)的疾病。这些疾病具有共有的致病突变。 在基因组内，编码氨基酸谷氨酸的CAG重复的扩展导致生成具有扩展的 聚谷氨酸区域的突变蛋白。例如，亨廷顿病与蛋白huntingtin的突变相关。 在未患亨廷顿病的个体中，huntingin具有含有约8～31个谷氨酸残基的 聚谷氨酸区。对于患有亨廷顿病的个体，huntingin具有超过37个谷氨酸 残基的聚谷氨酸区。除了亨廷顿病(HD)外，其它已知的聚谷氨酸重复疾 病及相关的蛋白是：齿状核红核苍白球丘脑小体萎缩 (dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA)(atrophin-1)；1型脊髓小脑 性共济失调(ataxin-1)；2型脊髓小脑性共济失调(ataxin-2)；3型脊髓小 脑性共济失调，也称为马-约病，MJD(ataxin-3)；6型脊髓小脑性共济失 调(α1a-电压依赖性钙通道)；7型脊髓小脑性共济失调(ataxin-7)；脊髓和 延髓性肌萎缩，SBMA，也称为肯尼迪病(雄激素受体)。
因此，根据本发明的另一方面，提供了治疗聚谷氨酸重复疾病或 CAG重复扩展疾病的方法，其包括给予患者，尤其是人治疗有效量的式 I-II的化合物。根据另一实施方案，提供了治疗亨廷顿病(HD)、齿状核 红核苍白球丘脑小体萎缩(DRPLA)、1型脊髓小脑性共济失调、2型脊髓 小脑性共济失调、3型脊髓小脑性共济失调(马-约病)、6型脊髓小脑性共 济失调、7型脊髓小脑性共济失调或脊髓和延髓性肌萎缩的方法，其包 括给予患者，尤其是人治疗有效量的式I-II的化合物。
PDE4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用于通 过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治疗类风 湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于治疗继发 于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠癌细胞的侵 入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)，用于抑制子宫收 缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水合，用于抑制IL-2R 表达，从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞，用于增加葡萄糖诱导的 胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂如用于 治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它活性剂，例如其它PDE4抑制剂、 钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节 剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明和 glanthanamine)一起给予。在这些组合物中，每种有效成分可以根据它们 的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定症状、 症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合物、化 合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的存在等。
本发明的化合物一般以PDE4抑制剂，如上述已知化合物的常规剂 量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以一次或多次剂量口服给予， 剂量水平一般为0.001～100mg/kg/天，例如0.01～100mg/kg/天，优选 0.1～70mg/kg/天，特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型一般可以 含有0.01～1000mg活性化合物，例如0.1～50mg活性化合物。对于静 脉内给药，可以以一次或多次剂量给予该化合物，且剂量水平例如为 0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别是0.01～1mg/kg/ 天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲剂、 介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包括所有 本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价值的相关物 质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种缓冲系统或培 养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本领域技术人员已充 分了解这些系统和方法，因而能够在不进行过度实验的情况下作出这种 替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实 施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人员关 于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位给 出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文 作为参考。
                      实施例
中间体A
4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
向8.3g(34.8mmol)NiCl2·6H2O在750mL MeOH中的混合物中缓 缓加入14g(104.5mmol)NaBH4。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，加 入25g 3-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯在500mL MeOH中的 溶液。然后向反应混合物中加入8.3g(34.8mmol)NiCl2·6H2O，接着缓 缓分批加入9.2g(243mmol)NaBH4。将混合物在0℃下搅拌1小时，然 后一次加入150g K2CO3。使混合物暖至室温并继续搅拌18小时。将悬 浮液滤过硅藻土(celite)垫，用2×1000mL MeOH洗涤并浓缩。将残余物 置于2000mL EtOAc中，依次用200mL H2O、250mL盐水洗涤有机相， 干燥(硫酸钠)并浓缩为固体。用己烷/EtOAc进行研磨，得到13g期望的 产物。用EtOAc萃取水相并将其与研磨溶剂合并，浓缩并用EtOAc/己 烷研磨，得到另外的2.3g产物。总产量为15.3g(收率为74％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.44-7.26(m，5H)，6.87-6.70(m，3H)，5.75(bs，1H)， 5.14(s，2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.50(m，2H)，3.28(t，1H)，2.70-2.63(m，1H)， 2.42-2.35(m，1H)。
以类似方法由3-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-4-硝基丁酸甲酯起 始，制备4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮。
中间体B
4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
在20psi H2下将3.5g(11.6mmol)4-(3-苄氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮和350mg 10％Pd/C在50mL MeOH和10mL CH2Cl2中的混合物在 Paar装置上振摇8小时。将混合物滤过硅藻土并浓缩，得到2.4g(收率 为99％)在实施例1-3中原样使用的粗原料。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ6.82(s，1H)，6.79(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.50(s，1H)， 3.87(s，3H)，3.77(t，J＝8.4Hz，1H)，3.62(t，J＝8.0Hz，1H)，3.40(t，J＝8.4 Hz，1H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)。
以类似方法由4-(3-苄氧基-4-二氟甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮起始，制 备4-(4-二氟甲氧基-3-羟基苯基)-2-吡咯烷酮。
实施例1
4-[3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮

在室温下搅拌4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3 mmol)、4-氯苯基硼酸(61mg，0.45mmol)、乙酸铜(II)(54mg，0.3mmol)、 三乙胺(152mg，1.5mmol)、二氯甲烷(3ml)和少量分子筛的混合物。18 小时后，将混合物滤过硅藻土并真空浓缩滤液。将所得残余物溶于30ml 乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。通过闪蒸柱色谱 法进行纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1至甲醇/二氯甲烷3∶97)，得到26mg (27％)4-(3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.24(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4 Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，2H)，5.83(b，1H)，3.80(s，3H)， 3.72(t，J＝8.4Hz，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.34(t，J＝8.4Hz，1H)，2.68(dd， J＝16.8，8.8Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.8，9.2Hz，1H)。
以类似方法由不同的芳基硼酸和芳基乙烯基硼酸起始，制备以下化 合物：
A.4-(4-甲氧基-3-苯氧基苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-[4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-(3-噻吩氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[3-(4-氟苯氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[3-氰基苯氧基-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-甲氧基-3-萘氧基苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-甲氧基-3-((2-苯基)乙烯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
H.4-[4-甲氧基-3-((2-(4-氯苯基)乙烯氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到 以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。
实施例2
4-(3-肉桂氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮

将偶氮二甲酸二异丙酯(61mg，0.6mmol)加入4-(3-羟基-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮(63mg，0.3mmol)、肉桂醇(43mg，0.3mmol)和三苯基膦 (157mg，0.6mmol)在3ml四氢呋喃中的溶液中并在70℃下搅拌反应混 合物。12小时后，实施与实施例1相同的处理步骤，得到70mg(70％)4-(3- 肉桂氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40 (d，J＝6.8Hz，2H)，7.31(t，J＝6.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)， 6.86-6.81(m，2H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.42(m，1H)，5.92(b，1H)，4.76 (dd，J＝6.0，1.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.71(t，J＝8.8Hz，1H)，3.64-3.56(m， 1H)，3.35(t，J＝8.8Hz，1H)。
以类似方法由不同的醇起始，制备以下化合物：
A.4-(3-(3-环己基-1-丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丁氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-茚满氧基苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氯苯乙基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-甲氧基-3-(2-(2-噻吩基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-氯苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
H.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氟苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
I.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-吡啶基)乙氧基)苯基-2-吡咯烷酮
J.4-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
K.4-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
L.4-[4-甲氧基-3-(2-(4-氰基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
M.4-[4-甲氧基-3-(3-(4-氯苯基)丙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
N.4-[4-甲氧基-3-(2-(3-甲基苯基)乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
O.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
P.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
Q.4-(R)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
R.4-(S)-[4-甲氧基-3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
S.4-[4-甲氧基-3-环丙基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
T.4-[4-甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
U.4-[4-甲氧基-3-环庚氧基苯基]-2-吡咯烷酮
V.4-[4-甲氧基-3-环己基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
W.4-[4-甲氧基-3-(2-环己基)乙氧基苯基]-2-吡咯烷酮
X.4-[4-甲氧基-3-环戊基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
Y.4-[4-甲氧基-3-环己氧基苯基]-2-吡咯烷酮
Z.4-[4-甲氧基-3-(3-环戊基)丙氧基苯基]-2-吡咯烷酮
AA.4-[4-二氟甲氧基-3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
BB.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-环己基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
CC.4-[4-二氟甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
DD.4-[4-二氟甲氧基-3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到 以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。
实施例3
4-(4-甲氧基-3-苯基丙氧基苯基)-2-吡咯烷酮

在100℃下搅拌4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮(42mg，0.2 mmol)、3-苯基丙基溴(44mg，0.22mmol)、碳酸钾(83mg，0.6mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物。18小时后，将反应混合物冷却至25 ℃。滤除固体并真空浓缩滤液。实施相同的处理步骤，得到47mg(72％) 4-(3-(3-苯基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮：1H NMR(300MHz， CDCl3)δ7.34-7.17(m，5H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，6.78(d，J＝12Hz，1H)， 6.70(s，1H)，6.02(b，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.75(t，J＝ 8.8Hz，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.36(t，J＝8.8Hz，1H)，2.82(t，J＝8.0Hz， 2H)，2.71(dd，J＝16.8，8.8Hz，2H)，2.47(dd，J＝16.6，8.8Hz)，2.20-2.13(m， 2H)。
以类似方法由不同的芳基烷基溴和烷基溴起始，制备以下化合物：
A.4-(4-甲氧基-3-(2-苯基乙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
B.4-(4-甲氧基-3-(3-苯基-1-丙氧基)苯基)-2-吡咯烷酮
C.4-[4-甲氧基-3-[1-(3-苯基-2-丙烯氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
D.4-[4-甲氧基-3-(2-环丙基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
E.4-[4-甲氧基-3-(2-环戊基乙氧基)苯基]-2-吡咯烷酮
F.4-[4-二氟甲氧基-3-环戊氧基苯基]-2-吡咯烷酮
G.4-[4-二氟甲氧基-3-环丁基甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮
通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到 以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。
实施例4
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮

在氮气氛中，于室温下用氢化钠(20mg，0.5mmol)处理在2ml N，N- 二甲基甲酰胺和110μl 15-冠-5中的4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮(110mg，0.4mmol)。3小时后，将混合物冷却至0℃并用在2ml四 氢呋喃中的2，3-二氟苄基溴(166mg，0.8mmol)处理之。将所得混合物在 室温下搅拌6小时。加入100ml乙酸乙酯，接着加入100ml冰冷水。在 常规水处理后，通过闪蒸柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯/己烷2∶1)，得 到112mg(70％)1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.18-6.98(m，3H)，6.79(d，J＝8.1Hz， 1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.71-4.69(m，1H)，4.60(s，2H)， 3.81(s，3H)，3.68(t，J＝9.0Hz，1H)，3.66-3.54(m，1H)，3.29(dd，J＝9.6，7.2 Hz，1H)，2.84(dd，J＝16.8，9.0Hz，1H)，2.57(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)， 2.00-1.75(b，6H)，1.70-1.52(b，2H)。
以类似方法由不同的4-(3-取代)-氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮起 始，使之与不同的芳基烷基溴和烷基溴反应，制备以下化合物：
A.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮
B.(4S)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
C.(4S)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
D.(4S)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮
F.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
G.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
H.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮
I.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮
J.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
K.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮
L.(4S)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
M.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
N.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
O.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
P.(4S)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯 烷酮
Q.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
R.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
S.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
T.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
U.(4S)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
V.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮
W.(4S)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
X.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮
Y.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮
Z.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮
AA.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮
BB.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮
CC.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-2-吡咯烷酮
DD.(4R)-1-(2-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
EE.(4R)-1-(4-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
FF.(4R)-1-(3-氯苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
GG.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-吡咯烷酮
HH.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
II.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-硝基苄基)-2-吡咯烷酮
JJ.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟苄基)-2-吡咯烷酮
KK.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-氟苄基)-2-吡咯烷酮
LL.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
MM.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苄基-2-吡咯烷酮
NN.(4R)-1-(4-氰基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
OO.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
PP.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
QQ.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-三氟甲基苄基)-2-吡咯烷 酮
RR.(4R)-1-(3，5-双三氟甲基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡 咯烷酮
SS.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
TT.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
UU.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
VV.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，6-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
WW.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苄基)-2-吡咯烷酮
XX.(4R)-1-(2-氯-4-氟苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
YY.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(3，4-二氯苄基)-2-吡咯烷酮
ZZ.(4R)-1-(4-叔丁基苄基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮
AAA.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-乙基-2-吡咯烷酮
BBB.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙基-2-吡咯烷酮
CCC.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁基-2-吡咯烷酮
DDD.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-吡咯烷酮
EEE.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-苯基苄基)-2-吡咯烷酮
FFF.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(2-氯-4-氟苄基)-2-吡咯烷酮
GGG.(4R)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-甲氧羰基甲基-2-吡咯烷酮
HHH.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-氰基甲基-2-吡咯烷酮
III.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-环戊基-2-吡咯烷酮
JJJ.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
KKK.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-氯苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
LLL.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-硝基苯甲酰基)-2-吡咯烷酮
MMM.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯甲酰基-2-吡咯烷酮
NNN.(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮
OOO.(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(S)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯基)-2- 吡咯烷酮
PPP.(4R)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮
QQQ.(4S)-1-(2，3-二氟苄基)-4-(3-(3-(R)-四氢呋喃氧基)-4-甲氧基苯 基)-2-吡咯烷酮
RRR.(4S)-1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
SSS.(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-苯基乙 基)-2-吡咯烷酮
TTT.(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-(2-氧代-2-(4-甲氧 基苯基)乙基)-2-吡咯烷酮
通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到 以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。
实施例5(中间体)
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸

用8ml氢氧化钾在95％甲醇中的1M溶液处理(4S)-4-(3-环戊氧基-4- 甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸甲酯(250mg，0.72mmol)。10小时后，用 2N HCl将反应溶液酸化至pH3并加入30ml水，用60ml乙酸乙酯将 所得混合物萃取两次。浓缩有机层并进行色谱纯化(甲醇/二氯甲烷5∶ 100)，得到242mg(定量收率)4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮 -1-乙酸：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.85-73(m，3H)，4.84-4.74(m，1H)， 4.20(d，J＝12.0Hz，1H)，4.12(d，J＝12.0，1H)，3.82(s，4H)，3.66-3.46(m， 2H)，2.89(dd，J＝16.8，8.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)， 2.00-1.72(b，6H)，1.70-1.50(b，2H)。
以类似方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸
实施例6
(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯

将(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸(50mg，0.15 mmol)溶于3mL CH2Cl2中，然后在4℃下用草酰氯(0.17mmol)处理之。 将反应混合物在室温下搅拌2小时并真空浓缩。
以类似方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯
B.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯
实施例7
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮

将4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酰氯置于3ml CH2Cl2中，然后加入含有二异丙基乙基胺(39mg，0.3mmol)的1，6-二甲基 苯胺(39mg，0.3mmol)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。3小时后，真空浓 缩混合物，将残余物溶于50ml EtOAc中，用50ml 1N HCl、50mL水 和50mL碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。浓缩有机相并在SiO2上进行色谱纯 化，得到49mg(收率75％)目标乙酰胺：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68 (s，1H)，7.18-7.03(m，3H)，6.84-6.73(m，3H)，4.84-4.70(m，1H)，4.16(d，J ＝11.4Hz，1H)，4.13(d，J＝11.4Hz，1H)，3.94(t，J＝8.0Hz，1H)，3.85-3.75 (m，4H)，3.68-3.46(m，2H)，2.86(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，2.61(dd，J＝16.8， 8.4Hz，1H)，2.19(s，6H)，1.98-1.72(b，6H)，1.70-1.53(b，2H)。
以类似方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
B.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
C.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
D.(4R)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-甲基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
F.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
G.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
H.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
I.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
J.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-氯-2-氟苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
K.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
L.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
M.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-硝基苯基)氨基羰基甲基)-2- 吡咯烷酮
N.(4S)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
O.(4R)-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，3-二氟苯基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
P.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2-氯吡啶基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
Q.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-吡啶基乙基))氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
R.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-(N-甲基吡咯烷基)乙基)) 氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮
S.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-吡啶基甲基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
T.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(1-咪唑基丙基)氨基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
U.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-(4-甲基哌嗪基))肼基羰基甲 基)-2-吡咯烷酮
V.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(N-甲基吡咯烷基)甲基)氨 基羰基甲基)-2-吡咯烷酮
W.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-嘧啶基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
X.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(5-甲基异噁唑基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
Y.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2，6-二甲基哌嗪基)肼基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
Z.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(4，5-二甲基噻唑基))氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
AA.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-(2-甲基哌啶基)乙基)氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
BB.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基羰 基甲基)-2-吡咯烷酮
CC.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(2-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
DD.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-吡啶基)氨基羰基甲基)-2-吡 咯烷酮
EE.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(2，4-二甲氧基吡啶基))氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮
FF.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-(4-甲氧基吡啶基))氨基羰基 甲基)-2-吡咯烷酮
GG.4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮
通过使用旋光原料或者通过常规拆分技术如手性HPLC，可以得到 以上列出的外消旋化合物的分离的对映体。
实施例8
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-苯胺基)氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮

将4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(N-(4-叔丁氧羰基氨基苯基)氨基 羰基甲基)-2-吡咯烷酮的混合物(参见2002年10月16日递交的序列号为 10/270,724的申请)在TFA和二氯甲烷的1∶2混合物中于室温下搅拌2 小时。真空浓缩物料并通过在SiO2上进行柱色谱纯化得到纯的苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.24(d，J＝6.3Hz，2H)，6.83-6.75 (m，2H)，6.64(d，J＝6.3Hz，2H)，4.74(m，1H)，4.13(d，J＝15.6Hz，1H)， 4.03(d，J＝15.6Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70-3.50(m，3H)，2.84 (dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.61(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，1.95-1.80(m，6H)， 1.59(m，2H)。
以类似方法，由不同的原料制备以下化合物：
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-哌啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮。
实施例9
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮

在充满氮气的烧瓶中，将(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基)-4-(4- 甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮(50mg，0.112mmol)溶于2 mL DMF中，搅拌下冷却至0℃，加入4.9mg(0.12mmol)NaH。将反应 混合物在0℃下搅拌1小时，接着加入10.5μL(0.168mmol)碘甲烷。将 反应混合物暖至室温并搅拌过夜，然后浓缩并通过制备TLC，使用 MeOH/EtOAc/己烷(7/46/46)作为洗脱剂进行纯化，得到34.5mg(收率为 67％)(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-甲基)氨基羰基甲基)-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮。1H NMR(CDCl3)δ7.25-7.17(m， 3H)，6.90-6.78(m，3H)，5.02(宽d，1H)，4.05-4.02(m，3H)，3.97-3.89(m， 2H)，3.83(s，3H)，3.73-3.39(m，4H)，3.27(s，3H)，2.83-2.78(m，1H)， 2.52-2.48(m，1H)，2.17(宽s，2H)。
以类似方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基-(N- 甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮
B.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(6-甲基吡啶 基)-(N-甲基)氨基羰基甲基)]-2-吡咯烷酮
C.(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-乙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
D.(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-异丙基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基-(N-环丙基甲基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲 氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
F.(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基)-N-(2-甲基丙基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
G.(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
H.(4S)-1-[N-(3-氟苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
I.(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯 基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
J.(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
K.(4S)-1-[N-(3，4-亚甲二氧基苯基)-N-(甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
L.(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-甲基-N-(噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
M.(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)-N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲 氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
N.(4S)-1-[N-环丙基甲基-N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4- 甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
实施例10A
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(苯基)氨基羰基甲 基]-2-吡咯烷酮

在搅拌下，向含有在5mL二氯甲烷中的(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮-1-乙酸(108mg；0.32mmol)的烧瓶中加入 1-羟基苯并三唑(54mg；0.35mmol)。5分钟后，加入N，N-二异丙基乙基 胺(61μL；0.35mmol)、苯胺(32μL；0.35mmol)和O-苯并三唑-1-基 -N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(HBTU)(132mg；0.35mmol)。将反应物 在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(50mL)稀释并用每份25mL的水、1M HCl、饱和K2CO3和盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到 132mg(100％)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(苯基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，为灰白色固体。1H NMR(CDCl3；300MHz) 8.2(brs，1H)；7.5(d，2H)；7.3(t，2H)；7.1(t，2H)；6.9(s，2H)；6.7(s，1H)； 4.9(brs，1H)；3.8-4.2(m，7H)；3.8(s，3H)；3.6(m，2H)，2.9(m，2H)；2.5(m， 1H)；2.1(m，2H)ppm；MS[M+H]＝411；[M+Na]＝433。
以类似方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.(4S)-1-[N-(4，5-二甲基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
B.(4S)-1-[N-(3-氯苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮
C.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-甲氧羰基苯 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
D.(4S)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-2-吡咯烷酮
E.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-噻唑基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮
F.(4S)-1-[N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
G.(4S)-1-[N-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
H.(4S)-1-[N-(4-异丙基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
I.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3，4-亚甲二氧 基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
J.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-(4-三氟甲基) 吡啶基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
K.(4S)-1-[N-(2-(5-氯苯并噁唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
L.(4S)-1-[N-(2-(苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
M.(4S)-1-[N-(2-(6-氟苯并噻唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
N.(4S)-1-[N-(2-(苯并咪唑基)氨基羰基甲基)]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
O.(4S)-1-[N-(2，3-二氟苯基氨基羰基甲基)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮
P.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(4-乙氧羰基苯 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
实施例10B
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮

在二氯甲烷(35mL)中搅拌(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮-1-乙酸(700mg；2.09mmol)并一次加入HOBT(543mg； 3.55mmol)，接着加入N，N-二异丙基乙基胺(0.62mL；3.55mmol)、2-氨 基-4-甲基苯并噻唑(583mg；3.55mmol)和EDCI HCl(680mg；3.55 mmol)。继续在室温下搅拌48小时，用LC-MS分析监测反应(期望的产 物峰为[M+H]+＝482.1)。反应物中观察到沉淀。减压蒸发溶剂，将残余 物在乙酸乙酯(100mL)和1M HCl(50mL)之间分配。用碳酸氢钠水溶液 (50mL)、盐水(25mL)洗涤有机层并用硫酸钠干燥。蒸发得到(4S)-4-[4- 甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基)氨基羰基 甲基]-2-吡咯烷酮，为白色固体(360mg；36％)。1H NMR(CDCl3：300MHz) δ2.2(m，2H)；2.6(s，3H)；2.7(m，1H)；3.0(m，1H)；3.6(m，2H)；3.8(s，3H)； 3.9-4.1(m，5H)；4.3(s，2H)；5.0(m，1H)；6.8(s，1H)；6.9(s，2H)；7.3(m， 3H)；7.7(m，1H)。ES-MS[M+H]+＝482.2C25H27N3O5S元素分析计算值： ％C 62.35 ％H 5.65 ％N 8.73；实测值：％C 62.08 ％H 5.89 ％N 8.65。
以相同方法，使用不同的原料制备以下化合物：
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲基苯并噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(6-乙氧羰基苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-三氟甲氧基苯并噻 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-叔丁基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-异丙氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(1，2，3，4-四氢异喹啉基) 羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(1，2，3，4-四氢喹啉基)羰 基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-三氟甲氧基苯基)氨 基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-甲基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-叔丁基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(6-氯苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(茚满-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(5-氯噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-苯基噻唑-2-基)氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(6-甲氧基苯并噻唑-2- 基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(5-叔丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3，5-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2，2，3，3-四氟苯并-1，4- 二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基)-N-甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧 基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(1，4-苯并二噁烷-6-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(2-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3，4-二氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3-氟-4-甲基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4，6-二氟苯并噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4R)-1-[N-(3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3S)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-乙磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-苯磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-(4-氟苯)磺酰氨基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)- 四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(2，3-二氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(5-环丙基甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(6-乙基吡啶-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(3-氟苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(2-甲基苄基)氨基羰基 甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-甲磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-氨基磺酰基苄基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)甲基氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋 喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(3-甲基吡啶-2-基)甲基 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-三氟甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(3-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(2-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(4-(4-吡啶基)噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吡啶基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-乙氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧羰基-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-噻吩基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-丙基)-1，3，4-噻二 唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-吡嗪基)-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-甲氧基甲基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(2-四氢呋喃 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-氨基磺酰基-1，3，4-噻 二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-甲氧基苯氧基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-吗啉基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-哌啶基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(1-吡咯烷基羰基甲 基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[N-(5-(4-(N-叔丁氧羰基) 哌啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢 呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四 氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮
实施例11
(4S)-1-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]-2-吡咯烷酮

在甲醇(1mL)和水(0.5mL)中搅拌(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-1-[N-(4-乙氧羰基苯基)氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮(18mg； 0.037mmol)。加入氢氧化钠溶液(0.5M；148μL)并在室温下搅拌7天。 除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和1M HCl(每种10mL)之间分配。蒸发 有机溶剂，得到14mg粗产物，将其重新溶于0.75mL 60％乙腈/水(含0.1％ 甲酸)中并在反相HPLC柱上(C18-5μm；30×100mm)，使用20-80％乙 腈/水(0.1％甲酸)梯度洗脱6分钟进行纯化。收集3.4分钟处的部分并浓 缩，得到8.6mg(4S)-1-[N-(4-羧基苯基)氨基羰基甲基]-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮，为白色固体(51％)。1H NMR (CDCl3+微量DMSO-d6；300MHz)9.5(s，1H)；7.9(d，2H)；7.6(d，2H)； 6.8(s，2H)；4.9(m，1H)，3.9-4.2(q，2H)；3.7-3.9(m，5H)；3.7(s，3H)；3.5 (m，2H)；2.8(m，1H)；2.3-2.6(m，3H)；2.2(m，2H)；MS[M+H]＝455； [M+Na]＝477。
以类似方法，使用不同的原料制备(4S)-1-[N-(3-羧基苯基)氨基羰基 甲基]-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-2-吡咯烷酮。
实施例12
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基 羰基甲基]-2-吡咯烷酮

在DMF(3mL)中搅拌(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮-1-乙酸(50mg；0.15mmol)，接着加入邻甲苯磺酰胺(51 mg；0.30mmol)、DMAP(22mg；0.18mmol)和EDCI(58mg；0.30mmol)。 在室温下搅拌90分钟后，用乙酸乙酯(60mL)稀释反应物并用1M HCl、 30mL水和30mL盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶剂并蒸发，得到92mg 琥珀色油状物。该化合物通过HPLC，使用C18柱(5μm；30×100mm) 和20-80％乙腈/水(0.1％甲酸)梯度洗脱6分钟进行纯化。浓缩4分钟处的 部分，得到25mg(收率为35％)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-1-[N-(2-甲基苯基)磺酰氨基羰基甲基]-2-吡咯烷酮，为白色固体。1H NMR(CDCl3；300MHz)9.6(brs，1H)；8.2(d，1H)；7.5(t，1H)；7.2-7.4(m， 2H)；6.7-6.9(m，3H)；5.0(brs，1H)；3.8-4.1(m，9H)；5.5-3.7(m，2H)；2,9 (m，2H)；2.5-2.7(m，4H)；2.2(m，2H)。MS[M+H]＝489。
以类似方法，使用不同的原料制备(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-1-(N-苯磺酰氨基羰基甲基)-2-吡咯烷酮。
实施例13
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(3-苯基丙基)]-2-吡咯 烷酮

将100mg(0.36mmol)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基)-2-吡咯烷酮在2.6mL DMF中的溶液加入含有30mg(0.75mmol)NaH(在矿物油中的60％分散体)和1mL DMF的烧瓶中。在室温下搅拌3小 时。然后加入0.16mL(1.08mmol)1-溴-3-苯基丙烷在1mL DMF中的溶 液并将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将其倾入15mL乙酸乙酯和 15mL水的混合物中，用3×15mL水、1×15mL盐水洗涤，用硫酸钠 干燥并通过HPLC进行纯化，得到101mg(0.26mmol，收率为71％)
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-3-苯基丙基]-2-吡咯烷 酮，为澄清油状物。1H-NMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，2H)，7.22-7.18(m， 3H)，6.84(t，J＝8.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝1.9Hz，J＝8.3Hz，1H)，6.69(d，J ＝1.9Hz)，4.48(m，1H)，3.99-3.89(m，4H)，3.84(s，3H)，3.69(dd，J＝8Hz， J＝9Hz，1H)，3.43-3.28(m，4H)，2.78(dd，J＝8.8Hz，J＝16.8Hz，1H)，2.66 (m，2H)，2.50(dd，J＝8.0Hz，J＝16.8Hz，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.88(m， 2H)。
以相同方法，使用不同的原料制备以下化合物：
A.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯氧基乙 基)]-2-吡咯烷酮
B.(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-叔丁基二甲 基甲硅烷氧基乙基)-2-吡咯烷酮
实施例14A
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-羟基乙基)]-2-吡咯 烷酮(中间体)

将粗品(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-叔丁基二 甲基甲硅烷氧基乙基)-2-吡咯烷酮溶于12mL THF中，加入3.7mL(3.7 mmol，2.5当量)TBAF(1.0M，在THF中)。将反应物在室温下搅拌1小 时，然后将其倾入50mL水中并用2×50mL CH2Cl2萃取并用硫酸钠干 燥。除去溶剂，残余物通过柱色谱法，使用CH2Cl2至10％MeOH:CH2Cl2洗脱20分钟进行纯化，得到387mg(收率为78％)(4S)-4-(4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-羟基乙基)]-2-吡咯烷酮，为澄清油状 物。1H-NMR(CDCl3)δ6.80(s，2H)，6.72(s，1H)，4.96-4.91(m，1H)， 4.02-3.81(m，5H)，3.79(s，3H)，3.53-3.41(m，4H)，2.98-2.92(m，2H)，2.78 (dd，J＝8.8Hz，J＝16.8Hz，1H)，2.58(bs，1H)，2.49(dd，J＝8.1Hz，J＝16.8 Hz，1H)，2.16(m，2H)。
实施例14B
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙基)]-2-吡 咯烷酮

将40μL(0.52mmol)甲磺酰氯和0.11mL(0.65)二异丙基乙基胺加入 83mg(0.26mmol)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2- 羟基乙基)]-2-吡咯烷酮在3mL CH2Cl2中的溶液中。将其在室温下搅拌1 小时，然后用10mL水洗涤之，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。将粗 品(4S)-(4-甲氧基-(3R)-四氢呋喃基苯基)-1-[N-(2-甲磺酰基乙醇)]-2-吡咯 烷酮与108mg(0.78mmol)K2CO3和53μL苯硫酚一起溶于3mL DMF 中。将混合物加热至60℃，持续2小时。然后将其加入20mL饱和K2CO3和20mL乙酸乙酯的混合物中。用2×20mL水和1×20mL盐水洗涤有 机层，用硫酸钠干燥，过滤并除去溶剂。通过柱色谱法，使用50％乙酸 乙酯至100％乙酸乙酯梯度洗脱20分钟进行纯化，得到34.7mg(收率为 32％)(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙 基)]-2-吡咯烷酮，为澄清油状物。1H-NMRδ7.41-7.2(m，5H)，6.73-6.86(m， 3H)，4.95(m，1H)，3.87-4.05(m，4H)，3.84(s，3H)，3.76(m，1H)，3.58(dt，J ＝2Hz，J＝6.8，2H)，3.40(m，2H)，3.15(t，J6.6Hz，2H)，2.75(dd，J＝8.6Hz， J＝17Hz，1H)，2.47(dd，J＝8.6，J＝17Hz，1H)，2.12(m，2H)。
以相同方法，使用不同的原料制备(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基)-1-[N-(2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)]-2-吡咯烷酮。
实施例14C
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮

向含有0.17mmol粗品(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙基甲磺酸酯的烧瓶中加入2mL DMF、111mg (0.34mmol)Cs2CO3和52μL(0.34mmol)4-异丙基苯硫酚。将反应混合物 加热至60℃过夜，冷却至室温并加入20mL乙酸乙酯。用10mL饱和 K2CO3、10mL水和10mL盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓 缩。通过硅胶柱色谱法，使用在己烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱 进行纯化，得到55mg(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基 -3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮。1H-NMRδ(CDCl3)7.3(d，2H)， 7.2(d，2H)，6.8(m，2H)，6.7(s，1H)，4.9(m，1H)，4.0-3.8(M，8H)，3.5(m， 2H)，3.4(m，2H)，3.1(t，2H)，2.8(m，1H)，2.7(dd，1H)，2.4(dd，1H)，2.2(m， 2H)，1.2(d，6H)。M+1＝456.0。
以相同方法，使用不同的原料制备以下化合物：
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[2-(4-异丙基苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[2-(3-氯苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮
(4S)-1-[2-(2，3-二氟苯氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[2-(苯并噻唑-2-氧基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[2-(6-氟苯并噻唑-2-硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基 苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(6-氟苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧 基苯基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[N-(苯并噻唑-2-基)氨基乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-三氟甲基苯氧基)乙 基]-2-吡咯烷酮
(4S)-1-[2-(2-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮
(4S)-1-[2-(3-氟苯硫基)乙基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮 (    4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-1-[2-(4-甲氧基苯硫基)乙 基]-2-吡咯烷酮
(S)-1-(2-叠氮基-乙基)-4-{4-甲氧基-3-[(R)-(四氢呋喃-3-氧基)]苯基}吡咯 烷-2-酮
实施例15
(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯磺酰基乙基)]-2- 吡咯烷酮

将粗品(4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯硫基乙 基)]-2-吡咯烷酮溶于CH2Cl2中并加入3当量m-CPBA。将反应物在室温 下搅拌过夜。然后将其加入饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷的混合物中。 然后用2×10mL CH2Cl2萃取之。用1×10mL水和1×10mL盐水洗涤 合并的有机相。通过柱色谱法，使用在己烷中的50％乙酸乙酯至100％ 乙酸乙酯梯度洗脱10分钟进行纯化，得到82mg(三步收率为57％) (4S)-4-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-1-[N-(2-苯磺酰基乙基)]-2- 吡咯烷酮，为澄清油状物。1H-NMR δ7.94(d，J＝7.5Hz，2H)，7.75-7.59(m， 3H)，6.83(m，2H)，6.73(s，1H)，4.97(m，1H)，4.05-3.87(m，4H)，3.85(s， 3H)，3.83-3.73(m，3H)，3.5-3.38(m，4H)，2.72(dd，J＝9Hz，J＝17Hz，1H)， 2.48(dd，J＝9Hz，J＝17Hz，1H)，2.21-2.15(m，2H)。
实施例16
(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺

向含有100mg(0.63mmol)2，3-二氟苯甲酸和85mg(0.63mmol) HOBt的烧瓶中加入6.5mL THF。将其在氩气氛中冷却至0℃，加入0.10 mL(0.63mmol)DIC并继续搅拌30分钟。然后在室温下将该溶液加入含 有在3mL THF中的55mg(0.16mmol)(S)-1-(2-叠氮基-乙基)-4-{4-甲氧基 -3-[(R)-(四氢呋喃-3-氧基)]-苯基}-吡咯烷-2-酮的烧瓶中。然后加入0.12 mL PBu3并将反应物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于 10mL乙酸乙酯中。用10mL 1N HCl、10mL K2CO3、10mL水和10mL 盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法，使 用在二氯甲烷中的0％至10％甲醇梯度洗脱进行纯化，得到27mg (4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺。1H-NMRδ(CDCl3)7.7(t，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m， 2H)，6.8(s，2H)，6.7(s，1H)，4.9(m，1H)，4.0(m，3H)，3.8(m，5H)，3.7(m， 2H)，3.0(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(dd，1H)，2.5(dd，1H)，2.1(m，2H)。M+1 ＝461.0。
以相同方法，使用不同的原料制备以下化合物：
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]苯甲酰胺
(4S)-2，3-二氟-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯 烷-1-基)乙基]苯甲酰胺
实施例17
(4S)-1-[N-(4-羧基噻唑-2-基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮

在二噁烷(5mL)和水(1mL)中搅拌(4S)-1-[N-(4-乙氧羰基噻唑-2-基) 氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(95 mg；0.19mmol)并用1M NaOH(0.46mL；0.46mmol)处理。将反应物加 热至100℃，持续2小时。LC-MS显示[M+H]+＝462.2并带有指示酰胺 裂解的峰([M+H]+＝336.1)。通过反相液相色谱法，使用C18柱(30×100 mm)和20-80％乙腈/水(含0.1％甲酸)梯度洗脱6分钟进行纯化，流速为 45mL/min。在277nm处进行紫外检测，蒸发含有目标化合物的部分， 得到该化合物，为白色固体(18mg；20％)。1H NMR(CDCl3：300MHz)δ 2.2(m，2H)；2.6(m，1H)；2.9(m，1H)；3.5(m，2H)；3.8(s，3H)；3.9-4.1(m， 5H)；4.2-4.4(q，2H)；5.0(m，1H)；6.85(s，2H)；6.9(s，1H)；7.8(s，1H)。 ES-MS[M+H]+＝462.2。
以相同方法，使用不同的原料制备以下化合物：
(4S)-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙 基]-4-甲氧基苯甲酰胺
实施例18
(4S)-1-[N-(4-羧基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃 氧基苯基]-2-吡咯烷酮

用三氟乙酸(1mL)处理(4S)-1-[N-(4-叔丁氧羰基-3-氟苯基)氨基羰基 甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡咯烷酮(55mg；0.104 mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液并将溶液在室温下搅拌45分钟。减压 蒸发溶剂，将残余物置于乙酸乙酯(50mL)中并用水洗涤两次(每次10mL) 然后用盐水洗涤(10mL)。用硫酸钠干燥有机层并蒸发，得到黄褐色固体。 产物通过反相液相色谱法，使用C18柱(30×100mm)和20-80％乙腈/水(加 0.1％甲酸)梯度洗脱6分钟进行纯化，流速为45mL/min。在269nm处进 行紫外检测，将含有目标化合物的部分合并并蒸发，得到(4S)-1-[N-(4-羧 基-3-氟苯基)氨基羰基甲基]-4-[4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基]-2-吡 咯烷酮，为白色泡沫状物(3.6mg；7％)。ES-MS[M+H]+＝473.1。
实施例19
4型磷酸二酯酶的体外测量
酶制备：
从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE4。将编码 hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫细 胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解，并 将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。使用DEAE离子交换色谱部分纯化该 酶。可以使用编码其它PDE-4酶的cDNA重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸 (5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE4和核苷酸酶的 组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离cAMP和 腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转化，因而 PDE4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl测定混合物和10μl 抑制剂合并，并在室温下温育12分钟。测定组分的最终浓度为：0.4μg 酶、10mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2，3μM cAMP、0.002U5’- 核苷酸酶和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mN HCl终止反应。将75μl反应混合物的等分部分从每孔转移到氧化铝柱 (Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记的腺 苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate中。将 平板密闭，振摇约30分钟，并使用Packard Topcount 96计数器测定[3H] 腺苷的cpm。
将所有的测试化合物溶于100％DMSO中，并稀释成测定样品，从 而使DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
实施例20
大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内测试
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler， L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204.) 进行该测试。仪器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments，Allentown， PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区连接。黑暗隔区 的地面由不锈钢杆组成，通过该杆可以从恒流电源传递足电击。所有的 实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在训练期间，将大鼠(雄性 Spraque-Dawley(Harlan)，重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对 的照亮隔区内1分钟，然后提升该闸门。记录进入黑暗隔区的等待时间。 在大鼠进入黑暗隔区以后，关闭该闸门并施用3秒钟0.5mA电击。24 小时后，给予大鼠0.1mg/kg测试化合物或盐水，30分钟后注射盐水或 测试化合物(剂量为0.1～2.5mg/kg，i.p.)，30分钟后保留测试开始。再 次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔区中。记录进入黑暗隔区的等待时间 达180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls检验 进行个体比较。未试验过的大鼠平均需要少于30秒穿过照亮隔区进入黑 暗隔区。
实施例11
大鼠的放射状臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内测试
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.，Chandler， L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000，23，198-204) 进行该测试。在最初笼养5天后，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 重250～350g)放置在八臂放射状迷宫中(每臂高60×10×12cm；将迷宫 升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单独在迷宫中心放置5分钟， 并将食物团放置在接近食物池的地方，随后在第二天放置在臂末端的池 中；每天进行两次操作。然后，将随机选择的四个臂各装一食物团诱饵。 将大鼠限制在中心平台(直径26cm)上，持续15秒，然后使其自由移动 通过迷宫，直至它收集所有食物团或者经过10分钟，哪个首先发生则采 用哪个。记录四个参数：1)工作记忆错误，即进入在相同的试验期间已 被访问过的放有诱饵的臂；2)参照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总 臂进入；和4)测试持续时间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时 间。如果在5次连续试验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错 误小于1，则大鼠开始药物测试。注射测试化合物或盐水，15分钟后注 射赋形剂或测试药物，45分钟后开始测试。在光照室内进行实验，该室 含有几种附加的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls检 验进行个体比较。
腺苷浓度的降低表明对PDE活性的抑制。使用该方法筛选本发明的 化合物抑制PDE4的能力。pIC50值如下测定：筛6-12个在0.1nM-10000 nM范围内的化合物浓度，然后用药物浓度对3H-腺苷浓度做图。使用 Prism估算pIC50值。
本发明的优选化合物的pIC50值小于100nM，特别是小于10nM。
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替 前述实施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前面的实施例并取得 类似的成功。
虽然例示了本发明的特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本 发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求于2003年4月16日递交的第60/463,054号美国临时申 请的优先权，该申请的全部公开内容引入本文作为参考。
本申请与于2002年10月16日递交的第10/270,724号共同在审申请 有关，该申请要求于2001年10月16日递交的第60/329,314号申请的优 先权，这些申请的全部公开内容引入本文作为参考。
相关专利内容
标题 发布/更新时间 阅读量
作为衰老相关认知障碍的治疗的血浆级分 2020-05-15 813
早期阿尔茨海默病或轻度认知障碍诊断方法 2020-05-15 603
一种用于治疗认知障碍的装置 2020-05-12 253
认知障碍改善剂 2020-05-11 880
一种认知障碍训练与评估系统和方法 2020-05-11 379
一种用于认知障碍筛查及个体化训练的系统 2020-05-14 525
用于治疗或预防轻度认知障碍的稠合的三唑 2020-05-14 836
认知障碍数据处理方法以及处理系统 2020-05-13 253
用于治疗认知障碍的复方制剂及其制备方法 2020-05-14 554
治疗认知障碍的组合物和方法 2020-05-14 519
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。

申请试用

认知障碍热门专利
热门分类
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈
提交反馈
使用该功能遇到问题

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：

购买VIP 申请VIP试用
您也可以联系官方QQ: 2157717237     电话: 13264338900
关于PatentHub
关于我们 使命宗旨 加入我们 联系我们 帮助中心
PatentHub产品
专利百科 专利交易 业务平台 专利交易大厅 专利需求大厅
 
API接口 数据定制 专利资讯 最新中国发明专利 最新美国发明专利 看视频学检索 技术领域 专利库 专利分类库 国际专利分类库
 
历年真题 模拟考试 资料库 问答专区 专栏文章 知识分享 求职 招聘 代理所排行榜 代理人排行榜 代理所地域排行榜 找代理所 找代理人
PatentHub联系方式
官方Q群：924368187 官方Q群：931673531 官方Q群：529775260 商务QQ：2157717237 运营QQ：3307693423 电话：13264338900