环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)代表一类催化各种一磷酸环 核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥 第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质 的细胞表面受体的脉冲。PDEs通过降解这些单环核苷酸，导致终止 它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸 稳态的作用。
可以根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、 钙调蛋白或cGMP调节的敏感性，以及它们被各种化合物选择性抑制 的情况，将PDE酶分成11类。例如，PDE 1受Ca2+/钙调蛋白刺激。 PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3是 cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE4是 cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑 制剂可能具有心血管活性。由于PDEs具有独特的生化性质，因此可 能它们经历多种不同形式的调节。
PDE4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏 常数和对某些药物的敏感性。PDE4酶类由四种基因组成，这四种基 因产生称为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D的PDE4酶的4种 同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE4)Subtypes A，B，C， and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324(1997)]。此外， 各PDE4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构 缔合。PDE4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而将 其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记忆 中是重要的。PDE4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、CDP-840 和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的疾病如哮 喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠的认知能 力。

咯利普兰             吡拉米司特
除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可 碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE4，且近来因其认知提高作用已引起相 当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反 应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经 系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治 疗学上导致重要作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE4 酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE4领域的早期工作集 中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见 “The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III等人，Drugs ofthe Future 1992，17(9)：799-807，综述]。 咯利普兰的其它临床开发和其它第一代PDE4抑制剂由于这些化合物 的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物中 的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸分 泌和胃侵蚀。

本发明涉及新的腺嘌呤化合物，所述化合物抑制PDE4酶，特别 是具有改善的副作用特征，例如相对地无催吐性(例如，与前面讨论 的现有技术化合物相比)。具体而言，本发明涉及具有PDE4抑制活 性的新的9-取代的-2-三氟甲基腺嘌呤化合物。优选地，该化合物选 择性地抑制PDE4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是神 经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法， 以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE4抑制的患者，例如哺乳动物， 包括人的涉及细胞内PDE4水平升高或cAMP水平降低的病症，例如 涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关的 病症的方法(和用于这种治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆障 碍部分是由于PDE4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的，或 者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE4酶活性而改善。
在一个优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下 抑制PDE4酶而改善这些疾病。  
对说明书和所附权利要求作进一步研究后，本领域技术人员将清 楚本发明的其它方面、目的和优点。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中，
R1为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、 -S-或-NH-代替；
具有3～6个碳原子的环烷基，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多 个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或 它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤 素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、 卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4- 烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、 羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4 -烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个 环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、 C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环 原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳 香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4 -烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基 氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯烷基- 甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 -烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是：
(a)当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4- 四氢)喹啉基-甲基、甲基或2-丁基；
(b)当R1为环丙基时，R2不为4-甲基苄基；
(c)当R1为乙基时，R2不为乙基、3-氨基苄基、2-噻吩基甲基、 3-噻吩基甲基或2-吡啶基甲基；
(d)当R1为环丙基时，R2不为环丙基甲基；
(e)当R1为H时，R2不为甲基、乙基、苄基、4-甲基苄基或取 代的四氢呋喃基；
(f)当R1为甲氧基乙基时，R2不为苄基、3-二甲基氨基苄基或3- 噻吩基甲基；
(g)当R1为异丁基时，R2不为苄基；和
(h)当R1为正丁基时，R2不为正丁基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4-四氢)喹啉基 -甲基或C1～5-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基或C1～5-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为环丙基时，R2不为芳基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为乙基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基或C1～3-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为环丙基时，R2不为环烷基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为H时，R2不为芳基烷基、杂环或C1～3-烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为甲氧基乙基时，R2不为芳基烷基或杂芳基烷基。
根据本发明的另一方面，提供了根据式I的一类化合物，其中当 R1为丁基时，R2不为芳基烷基或C1～5-烷基。
根据本发明的一个优选的方面，提供了根据式II的一类新化合 物及其药学可接受的盐：

其中
R1’为甲基、乙基或环丙基；和
R2’为具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰 基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1-4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合。
根据本发明的另一方面，提供了根据式III的一类新化合物及其 药学可接受的盐：

其中
R1”为H，
具有1～5个碳原子的烷基，
具有1～5个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～6个碳原子的环烷基，
具有3～6个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤 素、烷基、氧或它们的组合，
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次：
C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
R2”为具有1～12个碳原子的烷基，
具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，
具有3～12个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤 素、C1～4-烷基、氧或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次： C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
具有6～10个碳原子的芳基，
具有6～10个碳原子的芳基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1-4-烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4- 羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷氧 羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧 基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基， 具有7～16个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次： 卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、硝基、亚 甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、 C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4 烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、 苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，
具有5～10个环原子的取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原 子，其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4 -烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二 -C1～4-烷基氨基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子， 或者
具有5～10个环原子的取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为 杂原子，且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、芳 基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、 C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分 被卤素、氧、氰基或它们的组合取代；
附带条件是：
(a)当R1”为甲基时，R2”不为芳基烷基、杂芳基烷基、甲基或2- 丁基，
(b)当R1”为环丙基时，R2”不为4-甲基苄基，
(c)当R1”为乙基时，R2”不为乙基，和
(d)当R1”为环丙基时，R2”不为环丙基甲基。
根据本发明的另一方面，提供了式III的一类化合物，其中R1” 和R2”符合以下亚式：
IIIa R1″为环丙基；和
R2”为环烷基。
IIIb R1″为甲基；和
R2″为环烷基。
IIIc R1″为甲基、乙基、环丙基；和
R2”为苯基或取代的苯基。
IIId R1”为甲基、乙基、环丙基；和
R2”为杂芳基或取代的杂芳基。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，如哺乳动物，特别是人中 的PDE 4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响 认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降 低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁 剂，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
本发明在方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或 细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍、炎性疾病、抑郁等)的患 者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予患者式Ia的化合物 及其药学可接受的盐：

其中，
R1a为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、 -S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2a为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多 个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或 它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤 素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、 卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4- 烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、 羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4 -烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个 环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、 C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环 原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳 香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4 -烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基 氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基- 甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 -烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是：
(a)当R1a为甲基时，R2a不为芳基烷基、杂芳基烷基、2-(1，2，3，4- 四氢)喹啉基-甲基、甲基或2-丁基；
(b)当R1a为环丙基时，R2a不为4-甲基苄基；
(c)当R1a为乙基时，R2a不为乙基、3-氨基苄基、2-噻吩基甲基、 3-噻吩基甲基或2-吡啶基甲基；
(d)当R1a为环丙基时，R2a不为环丙基甲基；
(e)当R1a为H时，R2a不为甲基、乙基、苄基、4-甲基苄基或取 代的四氢呋喃基；
(f)当R1a为甲氧基乙基时，R2a不为苄基、3-二甲基氨基苄基或 3-噻吩基甲基；
(g)当R1a为异丁基时，R2a不为苄基；和
(h)当R1a为正丁基时，R2a不为正丁基。
本发明在方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低和/或 细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动物如人) 的方法，所述方法包括给予患者式Ib的化合物及其药学可接受的盐：

其中，
R1b为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、 -S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2b为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多 个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或 它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤 素或它们的组合， 具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、 卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4- 烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、 羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4 -烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个 环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、 C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环 原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳 香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4 -烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基 氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基- 甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 -烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是，当R1b为甲基时，R2b不为芳基烷基、甲基或2-丁 基，而当R1b为H时，R2b不为苄基。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低 和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动 物如人)的方法，所述方法包括给予患者式Ic的化合物及其药学可接 受的盐：

其中，
R1c为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、羟基或它们的组合，且其中-CH2-基团可以任选被-O-、 -S-或-NH-代替，
具有3～6个碳原子的环烷基，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基；
R2c为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、羟基、氰基或它们的组合，其中一个或多个-CH2-基团各自独立地任选被-O-、-S-或-NH-代替，且其中任选一个或多 个-CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-代替，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基或 它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、卤 素或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、 卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4- 烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、 羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4 -烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
杂芳基烷基，其中杂芳基部分具有5～10个环原子，其中至少一个 环原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂芳基部分未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、 C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，
杂环-烷基，其中杂环部分具有5～10个环原子，其中至少一个环 原子为杂原子，而烷基部分具有1～3个碳原子，杂环部分为非芳 香性的且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4 -烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基 氨基、羧基、烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基-乙基和吡咯啉基- 甲基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 -烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合；
附带条件是，所述化合物不为6-甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲 基嘌呤。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低 和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动 物如人)的方法，所述方法包括给予患者式II的化合物及其药学可接 受的盐：

其中
R1’为甲基、乙基或环丙基；和
R2’为具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰 基或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤 代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷 基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧 基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4-酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4- 烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基、苯氧基或它们的 组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、 卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三 氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、异羟肟酸、甲酰胺、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺 酰基、C1～4-烷基磺酰基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂环，其中至少一个环原子为杂原子，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、卤 代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基或它们的组合(例如哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯 啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基)，或者
碳环，其为具有5～14个碳原子的非芳族、单环或双环基团，其未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4 烷基、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基、硝基、亚甲二氧基、 亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、C1～4-羟基 烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、异羟肟酸、甲酰胺、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合。
本发明在另一方法方面提供用于治疗患有涉及cAMP水平降低 和/或细胞内PDE4水平升高的病症(如记忆障碍)的患者(例如哺乳动 物如人)的方法，所述方法包括给予患者式IIIa的化合物及其药学可接 受的盐：

其中，
R1为H，
具有1～5个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～6个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、烷基、氧或它们的组合，或者
具有4～7个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合；和 R2为具有1～12个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、羟基、氧、氰基或它们的组合，
具有3～12个碳原子的烷基醚，
具有3～12个碳原子的环烷基，其未被取代或被以下基团取代一次 或多次：卤素、C1～4-烷基、氧或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或被以下基团取代 一次或多次：C1～4-烷基、卤素、卤代C1～4-烷基或它们的组合，
具有6～10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷 基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰 基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基 磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其未被取代或被以下基团取代一 次或多次：卤素、C1～4-烷基、卤代C1～4-烷基、羟基、C1～4-烷氧基、 硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4- 烷基氨基、C1～4-羟基烷基、C1～4-羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4- 酰基、C2～4-烷氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷 基磺酰基、苯氧基或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，具 有5～10个环原子的取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子， 其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、C1～4-烷基、C1～4-烷 氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4 -烷基氨基或它们的组合，或者
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子， 其未被取代或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、芳 基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、 C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基或它们的组合，和/或在烷基部分 被卤素、氧、氰基或它们的组合取代；
附带条件是：
(a)当R1为甲基时，R2不为芳基烷基、杂芳基烷基、甲基或 2-丁基。
在式IIIa中，R1优选为甲基、乙基或环丙基。
用于测定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的选择性和抑制PDE 4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见US 6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(如烷基 氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，意指具有1～ 12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或 支链脂族烃基。
R1的烷基具有达5个碳原子，优选1～4个碳原子，特别是1～3 个碳原子。适宜的R1的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 异丙基和戊基。适宜的R1的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁 基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基和1-乙基丙基。
R2的烷基具有达12个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是3～ 6个碳原子。适宜的R2的烷基包括以上列举的R1的烷基以及已基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、1-、2-、3-或4-甲 基戊基、叔丁基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1- 或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、 乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基等等。
取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被以下基团取 代：卤素、氧、羟基、C1～4-烷氧基、卤代C1～4-烷氧基和/或氰基。卤 素是优选的取代基，特别是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷 氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、 辛氧基和三氟甲氧基。优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷 氧羰基意指烷基-O-CO-，其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧基 羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或 多个-CH2-CH2-结构各自被-CH＝CH-代替。适宜的链烯基为乙烯基、 1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多 个-CH2-CH2-结构各自被-C≡C-代替。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、 1-丁炔基和2-丁炔基。
环烷基意指单环、双环或三环非芳族饱和烃基。R1的环烷基具有 3～6个碳原子，优选3～5个碳原子，特别是3个碳原子。适宜的 R1的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。R2的环烷基具 有3～12个碳原子，优选3～10个碳原子，特别是4～8个碳原子。 适宜的R2的环烷基包括以上列举的R1的环烷基以及环庚基、环辛基、 环壬基、降冰片基、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。R2的 其它适宜的环烷基包括螺[2，4]庚基、螺[2，5]辛基、二环[5.1.0]辛基、 二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基和二环[4.2.0]辛基。
环烷基可以被取代。例如，它可以被卤素、C1～4-烷基、C1～4-卤 代烷基、C1～4-烷氧基和/或氰基取代。
环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。 适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
烷基醚指C3～C12烷氧基烷基。适宜的烷基醚基团包括甲氧基乙 基、乙氧基乙基和甲氧基丙基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分， 指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原 子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基 包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次：例如卤素、C1～4- 烷基、C1～4-卤代烷基、羟基、C1～4-烷氧基、C1～4-卤代烷氧基、硝基、 亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、C1～4-烷基氨基、二-C1～4-烷基氨基、 C1～4-羟基烷基、C1～4羟基烷氧基、羧基、氰基、C2～4-酰基、C2～4-烷 氧羰基、C1～4-烷硫基、C1～4-烷基亚磺酰基、C1～4-烷基磺酰基和苯氧 基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。优选 芳基部分具有6～10个碳原子，而烷基部分为直链或支链，具有1～ 6个碳原子，优选1～3个碳原子。芳基部分可以被以上芳基的取代 基取代，而烷基部分可以被氧、卤素、氰基或它们的组合取代。适宜 的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、氟苄基、氯苄基、 甲氧基苄基、甲基苄基和氰基苄基。
杂芳基指具有一个或两个环和总共5～10个环原子的芳族杂环， 其中至少一个环原子为杂原子。优选杂芳基含有1～3个，特别是1 或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃基、噻吩 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基异噁唑基、噁唑基、 噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪 基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、吲哚 基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、 喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、3- 或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、 6-、7-或8-异喹啉基。
取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂芳 基：例如卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、 三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂芳基烷基指杂芳基-烷基，其中杂芳基和烷基部分与前述一致。 适宜的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和 异喹啉基甲基。
杂环为含有至少一个杂环原子，优选选自N、S和O的非芳族环 基团，例如3-四氢呋喃基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡咯啉基、 吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和二氢吲哚基。
杂环-烷基指杂环-烷基，其中杂环和烷基部分与前述一致。适宜 的实例为哌啶基-乙基和吡咯啉基-甲基。
碳环为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原子的单环或双环 结构。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次甲 基和茚满-2-基。
酰基指具有1～6个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤素、 烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰基， 其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜的酰 基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。
R1优选为H、烷基如甲基、乙基和异丙基、取代的烷基如 HOCH2CH2-、环烷基如环丙基、环丁基和环戊基、环烷基烷基如环 丙基甲基。具体而言，R1优选为甲基、乙基或环烷基如环丙基、环丁 基或环戊基，特别是甲基、乙基和环丙基。
R2优选为环烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环。具体而言，R2 优选为环烷基如环戊基、环己基、环庚基和降冰片基、未被取代或被 例如卤素、甲氧基、硝基、氰基、氨基或它们的组合取代一次或多次 的芳基、未被取代或被例如甲氧基和/或甲硫基取代的杂芳基如吡啶 基、嘧啶基、噻吩基和呋喃基、碳环如取代或未被取代的2-茚满基， 或杂环如取代或未被取代的哌啶基、吡咯烷基和四氢呋喃基。
此外，根据本发明，优选的PDE4抑制剂为如亚式Ia～II所述的 化合物，这些化合物对应于式I，但具有以下优选的基团：
IaR1为未被取代或被羟基取代的具有1～5个碳原子的烷基、具 有4～6个碳原子的环烷基烷基，或具有3～5个碳原子的环烷 基；和
R2为具有3～8个碳原子的烷基、具有3～8个碳原子的烷基醚、 具有3～9个碳原子的环烷基、具有4～10个碳原子的环烷基 烷基、具有6～10个碳原子的芳基、具有5～10个环原子的杂 环，具有5～10个环原子的杂环、具有5～10个环原子的杂环 -烷基、具有5～12个碳原子的碳环，或具有7～12个碳原子 的杂芳基、杂芳基烷基或芳基烷基，其中杂芳基或芳基部分未 被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、CN、烷 氧基、硝基、烷氧基或它们的组合，而烷基部分未被取代或被 卤素取代。
IbR1为环丙基；和
R2为苄基、苯乙基或苯丙基，所述基团在每种情况下被卤素、 C1～4-烷基、C1～4-烷氧基或它们的组合取代1～3次。
IcR1为环丙基；和
R2为具有3～8个碳原子的烷基，或具有7～12个碳原子的芳 基烷基，其中芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷 基、CN、烷氧基、硝基或它们的组合。
IdR1为环丙基；和
R2为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、 4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、3-甲氧基苄基、4- 氰基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄 基、3，5-二(三氟甲基)苄基、2，4-二氟苄基、3，4-二氟苄基、3，5- 二氟苄基、2，6-二氟苄基、2，3-二氟苄基、2-氯-4-氟苄基、3- 氯-4-氯苄基、2-氯-苯乙基、2-氟-苯乙基、2-甲基苯乙基、3- 氯苯乙基、3-甲基苯乙基、3-甲基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、 4-氯苯乙基、4-甲基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2-甲氧基苯丙 基、4-氯苯丙基、4-甲氧基苯丙基。
IeR1为环丙基；和
R2为杂芳基烷基，其未被取代或被1～3个卤素、C1～4-烷基、
C1～4-烷氧基或它们的组合取代。
IfR1为环丙基；和
R2为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻吩基 甲基、3-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基或3-呋喃基甲基。
IgR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为环烷基。
IhR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为环丁基、环戊基、环己基、环庚基或降冰片基。
IiR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为芳基(如苯基)或取代的芳基(如取代的苯基)。
IjR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为碳环(如2-茚满基)。
IkR1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为杂环(如哌啶基)。
I1R1为甲基、乙基或环丙基；和
R2为杂芳基或取代的杂芳基(如取代或未被取代的嘧啶基、吡
啶基、噻吩基和呋喃基)。
优选的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体，以及 任选的另一种下述活性试剂的药物组合物；抑制PDE 4酶，特别是同 工酶的方法，所述方法例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体 外或体内(在动物中，如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测 定；治疗神经综合征，如记忆损失，特别是长期记忆损失、认知障碍 或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，如人的由PDE 4活性介 导的疾病，如本文所述疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法如以下所 述。所有的起始物质都是已知的或者可以由已知的起始物质常规制 备。
2-取代的次黄嘌呤由本领域中的标准方法制备，如通过4-氨基-5- 咪唑甲酰胺和2，2，2-三氟乙酰胺的净反应制备(E.Richter等人，J.Am. Chem.Soc.1960，82，3144-3146；或A.Giner-Sorala等人，J.Am.Chem. Soc.1958，80，5744-5752；或A.Parkin等人，J.Heterocycl.Chem.1982， 19，33-40)。6-卤代-2-三氟甲基嘌呤可以由本领域中的常规方法制备 (参见J.-J.Bourguignon等人，J.Med.Chem.1997，40，1768-1770； 以及H.Bader等人，美国专利4,405,781，1983)，例如通过用卤化试 剂如SOCl2或POCl3或PCl5进行的反应制备。这些反应可以自身进行 或用极性非质子溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺进 行。6-卤代嘌呤(如6-氯-2-三氟甲基嘌呤)与烷基卤、环烷基卤、环烷 基烷基卤、杂芳基卤或芳基烷基卤在极性非质子溶剂如N，N-二甲基 甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(如K2CO3、Na2CO3、NaH) 的存在下反应，得到9-和7-取代的6-卤代嘌呤的混合物。

使用相转移催化剂，如18-冠-6或四丁基氯化铵，和升高的反应 温度，如60℃～150℃可以提高反应速率或反应收率。或者，在 Mitsunobu条件下，6-卤代嘌呤与烷基醇、环烷基醇、芳基烷基醇、 杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到9-和7-取代的6-卤代嘌呤的混 合物。由上述反应制备的9-和7-异构体由色谱法容易地分离。这种 9-取代的-6-卤代嘌呤经与胺(如氨、烷基胺、环烷基胺或环烷基烷基 胺)反应，得到式I～III的腺嘌呤衍生物。
或者，6-卤代-2-取代的嘌呤容易与胺(如氨、烷基胺、环烷基胺 或环烷基烷基胺)在极性质子溶剂(如甲醇、乙醇、丙醇等)的存在下发 生反应，得到6-N-取代的腺嘌呤类似物。在极性非质子溶剂如N，N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜或二甲氧基乙烷中，在碱(如K2CO3、Na2CO3、 NaH)的存在下，与烷基卤、环烷基卤、环烷基烷基卤、杂芳基卤或 芳基烷基卤反应，得到式I～III的腺嘌呤衍生物。使用相转移催化剂， 例如18-冠-6或四丁基氯化铵和升高的反应温度，如60℃～150℃， 可以提高反应速率或反应收率。
或者，在Mitsunobu条件下，6-N-取代的腺嘌呤与烷基醇、环烷基醇、 芳基烷基醇、杂芳基醇或环烷基烷基醇反应，得到式I～III的9-取代 的6-N-取代的腺嘌呤。
可以通过本领域常规方法合成6-N-取代的-9-芳基-和9-杂芳基- 腺嘌呤，例如，如J.L.Kelley等人，J.Med.Chem.，1997，40，3207 所述，通过4，6-二氯-5-氨基嘧啶与适宜取代的苯胺或杂芳基胺反应， 产生4-芳基氨基或4-杂芳基氨基-6-氯嘧啶。通过在酸催化剂(如乙磺 酸)的存在下，用原甲酸三乙酯处理而进行环化，得到6-氯-9-芳基- 或9-杂芳基-嘌呤，该化合物可以如上所述在6-N-位衍生化，得到式 I～III的腺嘌呤衍生物。

或者，6-N-取代的腺嘌呤可以与芳基硼酸或杂芳基硼酸在碱(如 三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉)、铜催化剂(如Cu(OAc)2)和极性非质子 溶剂(如二氯甲烷、1，4-二噁烷、THF、DMF、CH3CN)的存在下，以 以前所述的关于咪唑和吡唑的N-芳基化的修改的方式(参见P.Y.S. Lam等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2941-2944)进行偶联反应，产 生式I～III的9-芳基-或9-杂芳基-腺嘌呤。

因此，优选使用三乙胺而不是吡啶作为碱，并在CH3CN中加热至50～ 60℃而不是在CH2Cl2中在室温下搅拌，提供该新化合物。
或者，使用碱(如碳酸铯)可以使某些卤代芳基和杂芳基底物与 6-(取代的)氨基-2-三氟甲基嘌呤在极性非质子溶剂(如DMF或DMSO) 中发生芳基亲核取代反应，得到目标9-芳基或9-杂芳基嘌呤。
在以下的实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。
本领域技术人员将认识到，某些式I～III的化合物可以以不同的 几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不对 称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合物 和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化合 物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋体、 对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体均 在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体仅含有不超过5％w/w的 相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用 光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体， 从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二 苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和 /或化学差别，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱或分级 结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后 从分离的非对映异构体盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异 构体的不同方法包括使用手性色谱法(如手性HPLC柱)，所述手性色 谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最 大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的 Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是 有用的。式I～III的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始 物质进行手性合成而获得。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化 合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主 要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、 磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药 学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，并与适宜的 碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还 将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜 的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使 本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土 金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实 例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸 盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷 丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫 酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基- 乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是， 该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式 的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如 果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为配方的活性成分给药。因此，本 发明还包括式I的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学 可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种配方的 标准参考资料。例如，可能的配方和制剂的实例包括在以下文献中： the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker， Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol， editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE 4抑制，可以将它们给予需要或 期望PDE 4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行 给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输 注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下 固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散 剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的 载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限 于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调 味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化 合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶 液和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。这些剂型还可以含有本 领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的适宜的 赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬 浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶 液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与 适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道 给药的配方可以是含有活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫 套、棉塞、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、 乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、散剂、喷雾剂和适于给予皮肤、 眼、耳或鼻的滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴 进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂配方。例如，对于呼吸道 疾病的治疗，可以通过吸入粉末(如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式 而给予本发明的化合物。可以将气雾剂配方置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治 疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通 道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节 剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明 (rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性 成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给 予。
本发明还包括涉及PDE 4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括 选择性抑制动物，如哺乳动物，特别是人的PDE 4酶的方法，其中这 种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症， 如记忆，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的 化合物单独或作为配方的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动 物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以 前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔 茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、 HIV、心血管疾病和头部创伤有关的综合征以及与年龄有关的认知下 降。
痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。 本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。 痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(如阿尔茨海默病、 帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心脏病)、混合 的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创 伤性(如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(如HIV)、遗传性(唐氏 综合征)、中毒性(如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(如维生素B12 或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(如抑郁和精神分裂症)， 以及脑积水。
本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知 障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由 疾病导致的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由 于使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预导致的记忆 损失。
本发明的化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相 或噪狂性抑郁、重症抑郁，以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物 可以改善失眠。PDE 4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经 元发生凋亡。还已知PDE 4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组 合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，包括中 风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索 硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由于诸如 以下疾病导致的记忆障碍的方法：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金 森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、头部创伤、中风、 CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症，包括 急性神经病，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的 式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有特征为NMDA功能降低的 疾病，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为 PDE 4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重 症抑郁，以及与精神病及神经病有关的抑郁。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化 合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和 /或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一 实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予 有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括： 哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻 疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic) 肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡 性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内 毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉 粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、 尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触 性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙 痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和 大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫 癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病 等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性 疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE 4抑制剂在本领域中是已知的。 例如，参见WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、 WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,9778。这些参考资料还描述 了用于测定PDE 4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方 法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。
PDE 4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用 于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治 疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于 治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠 癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B CLL)，用 于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水 合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1DNA核进入记忆T细胞， 用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并 用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用 于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、 钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R 调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明 (rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性 成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给 予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合 征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合 物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的 存在等。
本发明的化合物一般以PDE 4抑制剂，如上述已知化合物的常规 剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以以一次或多次剂量给予， 例如口服剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天， 特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性 化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予化合物，且剂 量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别 是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合 物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲 剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包 括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价 值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种 缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本 领域技术人中员已充分了解了这些系统和方法，因而能够在不进行过 度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤 中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些 实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人 员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位 给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本 文作为参考。  
                             实施例1
1，9-二氢-2-三氟甲基-6H-嘌呤-6-酮(Kelly，J.L.；Linn，J.A.；Selway， J.W.T.，J.Med.Chem.，1989，32，1757-1763.)
在110℃的油浴中加热含有340g三氟乙酰胺的1L圆底烧瓶(三 颈)。三氟乙酰胺熔化后，加入50g 5-氨基咪唑-4-甲酰胺-HCl。将混 合物加热回流(浴温160～165℃)4小时，冷却至室温，并将坚硬的固 体用1L乙醚研磨。倾析出乙醚并将残余固体加热熔化，通过水冷却 冷凝器由滴液漏斗加入200mL乙醚。将混合物冷却至室温，并在搅 拌下加入另外的200mL乙醚。过滤除去固体，用3×500mL乙醚研 磨，用200mL H2O洗涤，并过滤得到89g粗产物。用3L MeOH和 9g活性碳处理产物，加热回流20分钟，通过celite滤垫过滤，并浓 缩至2.5L体积。将此物质加热溶解所有形成的沉淀，然后缓慢冷却 至室温。过滤分离结晶物质，并真空干燥，得到41g目标次黄嘌呤， 为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.18(bs，2H)。MS (ES+)，205.0(100％，M+H)。
                             实施例2
6-氯-2-三氟甲基嘌呤
将15g(73mmol)2-三氟甲基次黄嘌呤和300mL CHCl3的混合 物加热回流，并用26.7mL(366mmol)SOCl2和28.3mL(366mmol) DMF处理。将反应物保持回流1.5小时，冷却至室温，并倾入1.2L 冰水中。分离有机层，并用2×300mL H2O洗涤。用饱和NaHCO3将 合并的水相的pH调节至7，并用3×1.2L乙醚萃取。将合并的乙醚和 氯仿萃取物干燥(MgSO4)并浓缩至干，得到7.4g粗产物。1H NMR (DMSO-d6)δ14.45(bs，1H)，8.95(s，1H)。MS(ES+)222.96(100％， M+H)。
                             实施例3
6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
室温下将5g(22.5mmol)6-氯-2-三氟甲基嘌呤、4.05g(29.4 mmol)无水K2CO3、56mL无水DMF和3.55mL(29.4mmol)2-氟苄 基溴的混合物搅拌16小时。将反应混合物倾入50mL冰水中，并用 乙酸将溶液的pH调节至5或6。用3×300mL乙醚萃取混合物，用 3×350mL H2O、300mL盐水洗涤合并的有机部分，干燥(Na2SO4)并 真空浓缩，得到黄色油。用硅胶进行色谱纯化，使用在己烷中的20％ EtOAc至在己烷中的50％ EtOAc进行梯度洗脱，得到3.5g(47％收率) 目标9-异构体(第一洗脱物)和1.97g(27％收率)7-异构体。1H NMR (CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.50-7.47(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.20-7.11 (m，2H)，5.56(s，2H)。
                             实施例4
6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
室温下将100mg(0.30mmol)6-氯-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌 呤、1mL(14mmol)氨基环丙烷和5mL EtOH的混合物搅拌16小时。 将反应混合物真空浓缩，并将残余物溶于CH2Cl2，用2×5mL H2O、 5mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用硅胶进行色谱处理，使用在 己烷中的33％ EtOAc作为洗脱剂，得到102mg(97％收率)目标产物。 M.P.118.5～119.0℃；1H NMR(CDCl3)δ7.892(s，1H)，7.50-7.39(m， 1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，5.95(bs，1H)，5.44(s， 2H)，0.94-0.91(m，2H)，0.65-0.64(m，2H)。
为得到甲磺酸盐(methansulphonate salt或mesylate salt)，将4ml 在EtOAc中的0.1N CH3SO3H加入在EtOAc中的145mg(0.4mmol) 6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤的溶液中。然后将1ml 己烷加入温溶液中，并使所得的混合物结晶(在冰箱中)。收集固体， 得到148mg甲磺酸盐。该盐在H2O中相对不可溶。M.p.167.5～169.0 ℃；对于游离碱而言，m.p.114～118℃。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a.6-甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-乙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-N-环丙基甲基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-[1-(2-羟基)乙基]氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环戊基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环己基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-异丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
                             实施例5
6-环丙基氨基-2-三氟甲基嘌呤
室温下将12g(54mmol)6-氯-2-三氟甲基嘌呤、30g(540mmol) 环丙胺和250mL乙醇的混合物搅拌4.5天，留下白色固体。将混合 物真空浓缩至干，加入215mL H2O，并将混合物搅拌1小时。过滤 收集产物，在干燥(真空烘箱，50℃，5小时)后，得到8.1g产物，62％ 收率。M.P.260℃；1H NMR(CD3OD)δ8.18(s，1H)，3.30(bs，1H)， 0.904(m，2H)，0.67(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环戊基氨基-2-三氟甲基嘌呤
                             实施例6
6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
向带搅拌棒的氮冲洗的管中加入25mg(0.13mmol)2-氟苄基溴、 0.7mL无水DMF、18mg(0.13mmol)K2CO3和0.5mL(0.10mmol) 在无水DMF中的0.2M 6-环丙基氨基-2-三氟甲基腺嘌呤。将反应物 于室温下搅拌18小时，用2mL冰水终止反应，用乙酸将pH调节至 5～6。用10mL乙醚萃取含水混合物，并用3mL H2O、3mL盐水洗 涤醚部分，干燥(MgSO4)并在真空下浓缩至干。M.P.118.5～119.0℃；
1H NMR(CDCl3)δ7.892(s，1H)，7.50-7.39(m，1H)，7.37-7.29(m， 1H)，7.18-7.05(m，2H)，5.95(bs，1H)，5.44(s，2H)，0.94-0.91(m， 2H)，0.65-0.64(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(3-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(3-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(4-氰基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(4-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(3，4-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(4-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(3，4-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(3-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-[α-(2-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
k.6-环丙基氨基-9-[α-(4-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
l.6-环丙基氨基-9-(3，5-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
m.6-环丙基氨基-9-乙基-2-三氟甲基嘌呤
n.6-环丙基氨基-9-[α-(4-甲基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
o.6-环丙基氨基-9-(3-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
p.6-环丙基氨基-9-(3，5-双三氟甲基苄基)]-2-三氟甲基嘌呤
q.6-环丙基氨基-9-(4-甲基磺酰基苄基)]-2-三氟甲基嘌呤
r.6-环丙基氨基-9-(4-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
s.6-环丙基氨基-9-(4-叔丁基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
t.6-环丙基氨基-9-(1-戊-3-酮)-2-三氟甲基嘌呤
u.6-环丙基氨基-9-[α-(2-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
v.6-环丙基氨基-9-[α-(4-氰基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
w.6-环丙基氨基-9-[α-(3-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
x.6-环丙基氨基-9-[α-(3-甲氧基苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
y.6-环丙基氨基-9-[α-(4-氯苯乙酮)]-2-三氟甲基嘌呤
z.6-环丙基氨基-9-[α-(3，4-二氯苯乙酮)-2-三氟甲基嘌呤
aa.6-环丙基氨基-9-(4-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
bb.6-环丙基氨基-9-(2-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
cc..6-环丙基氨基-9-(4-乙基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
dd.6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ee.6-环丙基氨基-9-(2，4-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ff.6-环丙基氨基-9-(2，3-二氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
gg.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚乙二氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
hh.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚甲二氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ii.6-环丙基氨基-9-(4-异丙基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
jj.6-环丙基氨基-9-(3-噻吩基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
kk.6-环丙基氨基-9-(2-噻吩基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
ll.6-环丙基氨基-9-(2-呋喃基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
mm.6-环丙基氨基-9-(3-呋喃基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
nn.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
oo.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-氟苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
pp.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(2-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
qq.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
rr.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
ss.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
tt.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-氯苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
uu.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-甲苯甲酰基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
vv.6-环丙基氨基-9-[1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
ww.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(2-甲氧基苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
xx.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(4-氯苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
yy.6-环丙基氨基-9-[1-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)]-2-三氟甲基嘌呤
zz.6-环丙基氨基-9-(3-苄氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
aaa.6-环丙基氨基-9-(2，6-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
bbb.6-环丙基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤
ccc.6-环丙基氨基-9-(1-丙基)-2-三氟甲基嘌呤
ddd.6-环丙基氨基-9-(2，3-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
eee.6-环丙基氨基-9-(4-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
fff.6-环丙基氨基-9-(2-氯苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ggg.6-环丙基氨基-9-(3-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
hhh 6-环丙基氨基-9-(2-氯-4-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
iii.6-环丙基氨基-9-[1-(2-甲氧基乙基)]-2-三氟甲基嘌呤
jjj.6-环丙基氨基-9-(2-丁基)-2-三氟甲基嘌呤
kkk.6-环丙基氨基-9-(1-丁基)-2-三氟甲基嘌呤
lll.6-环丙基氨基-9-(2-甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
mmm.6-环丙基氨基-9-(2-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
nnn.6-环丙基氨基-9-(2，4-二氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ooo.6-环丙基氨基-9-(2-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ppp.6-环丙基氨基-9-苄基-2-三氟甲基嘌呤
qqq.6-环丙基氨基-9-(2-丙基)-2-三氟甲基嘌呤
rrr.6-环丙基氨基-9-(2-三氟甲基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
sss.6-环丙基氨基-9-(3-氟苄基)-2-三氟甲基嘌呤
ttt.6-环丙基氨基-9-(4-苯基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
uuu.6-环丙基氨基-9-(2-苯基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
vvv.6-环丙基氨基-9-环己基-2-三氟甲基嘌呤
www.6-环丙基氨基-9-环庚基-2-三氟甲基嘌呤
可以以与实施例6所述类似的方式，使用碳酸铯而不是碳酸钾， 制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(4-甲氧基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(2-嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(4-(2-二乙基氨基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(4-(2-氯)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(4-(2-甲硫基)嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤。
以与上述类似的方式，使用6-N-甲基氨基-2-三氟甲基嘌呤作为 起始物质，制备以下化合物：
a.6-N-甲基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-N-甲基氨基-9-环庚基-2-三氟甲基嘌呤
以与上述类似的方式，使用6-N-环戊基氨基-2-三氟甲基嘌呤作 为起始物质，制备以下化合物：
a.6-N-环戊基氨基-9-甲基-2-三氟甲基嘌呤。
                             实施例7
6-环丙基氨基-9-(3-氨基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
在30psi氢气氛下振荡6-环丙基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基 嘌呤(0.1mmol)、担载在活性碳上的钯(0.001mol)、甲醇(50ml)和乙 酸(3ml)的混合物。5小时后，用celite过滤反应混合物，并将滤液真 空浓缩。将所得的残留物溶于30ml乙酸乙酯，用30mL 5％碳酸氢 钠水溶液洗涤，浓缩并用SiO2色谱纯化，以定量收率得到氨基产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.27(t，J＝8.1Hz，1H)， 7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.70(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.35(b，1H)，3.18(b，1H)，0.91(m，2H)，0.69(m，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
6-环丙基氨基-9-(3-氨基苄基)-2-三氟甲基嘌呤
                             实施例8
6-环丙基氨基-9-环戊基-2-三氟甲基嘌呤(Pragnacharyulu，P.V.P.； Varkhedkar，V.；Curtis，M.A.；Chang，I.F.；Abushanab，E.，J.Med. Chem.，2000，43，4694-4700)
在N2气氛和磁力搅拌下，向在THF中的20mg(0.08mmol)6- 环丙基氨基-2-三氟甲基嘌呤、42mg(0.16mmol)PPh3和18mg(0.21 mmol)环戊醇的溶液中加入48mg(0.23mmol)DIAD。将所得的混合 物于室温下搅拌16小时，浓缩，置于10mL H2O中，并用2×15mL 乙醚萃取。合并有机层并用(MgSO4)干燥，真空浓缩，并使用在CH2Cl2 中的10％ MeOH进行硅胶色谱纯化，得到目标产物。1H NMR(CDCl3) 7.92(s，1H)，6.01(bs，1H)，4.98(p，1H)，3.18(bs，1H)，2.36-2.25 (m，2H)，2.03-1.79(m，6H)，0.86(dd，2H)，0.65(dd，2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-环戊基甲基-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-环戊基乙基-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-环戊基丙基-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(3-(1-乙基-吡咯烷基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(3-(1-乙基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(2-(1-乙基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(哌啶-1-基乙基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(2-(1-甲基-哌啶基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(5-氧-(S)-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-(5-氧-(R)-吡咯烷-3-基)-2-三氟甲基嘌呤
                             实施例9
6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
在50～55℃下将6-环丙基氨基-2-三氟甲基腺嘌呤(46mg，0.2 mmol)、3，4-二甲氧基苯基硼酸(44mg，0.24mmol)、乙酸铜(II)(36mg， 0.2mmol)、三乙胺(1.0mmol，101mg)、无水乙腈(4ml)和分子筛(～10 小球)的混合物搅拌18小时。加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去固体。 用20ml 5％碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。蒸发并使用己烷/乙酸乙酯/甲 醇(50∶50∶1)作为洗脱剂在SiO2上进行色谱处理，得到7.9mg标题化 合物(收率10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.39(s， 1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(b， 1H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.18(b，1H)，0.91(m，2H)，0.69(m， 2H)。
以类似的方式制备以下化合物：
a.6-环丙基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
b.6-环丙基氨基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
c.6-环丙基氨基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
d.6-环丙基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
e.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
f.6-环丙基氨基-9-(3-氰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
g.6-环丙基氨基-9-(2，5-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
h.6-环丙基氨基-9-(2，4-二甲氧基嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
i.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基-5-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
j.6-环丙基氨基-9-(4-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
k.6-环丙基氨基-9-(3-吡啶基)-2-三氟甲基嘌呤
l.6-环丙基氨基-9-(1-叔丁氧基羰基-吡咯-2-基)-2-三氟甲基嘌呤
m.6-环丙基氨基-9-(4-二甲基氨基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
n.6-甲基氨基-9-(2，4-二甲氧基-5-嘧啶基)-2-三氟甲基嘌呤
o.6-甲基氨基-9-(2-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
p.6-甲基氨基-9-(4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
q.6-甲基氨基-9-(3-乙酰基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
r.6-甲基氨基-9-(3-甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
s.6-甲基氨基-9-(3-硝基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
t.6-环丙基氨基-9-(3-呋喃基)-2-三氟甲基嘌呤
u.6-环丙基氨基-9-(4-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
v.6-环丙基氨基-9-(2-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
w.6-环丙基氨基-9-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
x.6-环丙基氨基-9-(3-乙氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
y.6-甲基氨基-9-(3，4-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
z.6-环丙基氨基-9-(3，5-二甲氧基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
aa.6-环丙基氨基-9-(2-甲氧基-5-氯苯基)-2-三氟甲基嘌呤
bb.6-环丙基氨基-9-苯基-2-三氟甲基嘌呤
cc.6-环丙基氨基-9-(2-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤
dd.6-环丙基氨基-9-(4-氟苯基)-2-三氟甲基嘌呤
ee.6-环丙基氨基-9-(4-氯苯基)-2-三氟甲基嘌呤
ff.6-环丙基氨基-9-(4-甲苯甲酰基)-2-三氟甲基嘌呤
gg.6-环丙基氨基-9-(4-三氟甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
hh.6-环丙基氨基-9-(3-噻吩基)-2-三氟甲基嘌呤
ii.6-环丙基氨基-9-(3-三氟甲基苯基)-2-三氟甲基嘌呤
                             实施例10
4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测定
从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE 4。将编码 hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫 细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解， 并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱部分纯化 酶。可以使用编码其它PDE-4酶的eDNA重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸 (5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE 4和核苷酸 酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离 cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转 化，因而PDE 4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl分析混合物和 10μl抑制剂合并，并在室温下培养12分钟。分析组分的最终浓度为： 0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002 U5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mN HCl终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从每孔转移到氧化铝 柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记 的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate 中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[3H] 腺苷的cpm。
将所有的试验化合物溶于100％ DMSO，并稀释至分析，从而使 DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围 为0.1nM至10000nM的化合物浓度而测定pIC50值，然后绘制药物 浓度对3H-腺苷浓度的图。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估 算pIC50值。
                             实施例11
大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204.)进行试验。仪器(Model E10-16SC，Coulboum Instruments， Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区 连接。黑暗隔区的门由不锈钢杆组成，通过该杆提供来自恒定电流来 源的足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在 训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔室内。记录进 入黑暗隔室的等待时间。在大鼠进入黑暗隔室以后，关闭门并施用3 秒钟0.5mA电击。24小时后，在注射盐水或试验化合物(剂量为0.1～ 2.5mg/kg，i.p.)30分钟前，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，它 是在开始试验之前30分钟。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔室 中。记录进入黑暗隔区的等待时间至多180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls 检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮的隔区进入黑 暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大 鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(p＜0.001)。与赋形 剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短该等待时间(p＜ 0.001)。实际的试验化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘 作用发生统计学上显著的逆转。
                             实施例12
大鼠的放射性迷宫任务，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204)进行试验。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g 的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高 60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单 独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随 后在第二天放置在臂末端的池；每天进行两次操作。然后，将随机选 择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm) 上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物 团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数：1)工 作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参 照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂进入；和4)试验持续时 间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试 验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开 始药物试验。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或试验药 物，45分钟后开始试验。在光照室内进行实验，该室含有几种附加 的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls 检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作 和参照记忆错误的频率(p＜0.01)。实际的试验化合物的给药以剂量依 赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著 的逆转。
可以通过用本发明的一般或特定描述的反应物和/或操作条件代 替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并 取得类似的成功。
虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本 发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求2001年2月8日提交的美国临时申请60/267,195和 2002年1月7日提交的美国临时申请60/344,824的优先权。