环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDEs)代表一类催化各种一磷酸环 核苷(包括cAMP和cGMP)的水解的酶。这些环核苷酸在细胞内发挥 第二信使的作用，且作为信使携带来自已结合了各种激素和神经递质 的细胞表面受体的脉冲。PDEs通过降解这些单环核苷酸，导致终止 它们的信使作用而发挥调节细胞内环核苷酸的水平并保持环核苷酸 稳态的作用。
可以根据它们对cAMP或cGMP的水解的特异性，它们对钙、 钙调蛋白或cGMP调节的敏感性，以及它们被各种化合物选择性抑制 的情况，可以将PDE酶分成11类。例如，PDE 1受Ca2+/钙调蛋白刺 激。PDE 2是cGMP依赖性的，并且发现于心脏和肾上腺中。PDE 3 是cGMP依赖性的，并且该酶的抑制产生阳性变力性活性。PDE 4是 cAMP特异性的，且其抑制导致气道松驰、抗炎和抗抑郁活性。PDE 5似乎在调节血管平滑肌内cGMP含量方面是重要的，因而PDE 5抑 制剂可能具有心血管活性。由于PDEs具有独特的生化性质，因此可 能它们经历多种不同形式的调节。
PDE 4的不同之处在于各种动力学性质，包括对cAMP的低米氏 常数和对某些药物的敏感性。PDE 4酶类由四种基因组成，这四种基 因产生称为PDE 4A、PDE 4B、PDE 4C和PDE 4D的PDE 4酶的4 种同工型[参见：Wang等人，Expression，Purification，and Characterization of human cAMP-Specific Phosphodiesterase(PDE 4) Subtypes A，B，C，and D，Biochem.Biophys.Res.Comm.，234，320-324 (1997)]。此外，各PDE 4同工型的各种剪接变体已得到鉴定。
PDE 4同工酶位于细胞的胞质溶胶中，且未与任何已知的膜结构 缔合。PDE 4同工酶通过催化cAMP水解成腺苷5’-一磷酸(AMP)而 将其特异性灭活。cAMP活性的调节在许多生物过程，包括炎症和记 忆中是重要的。PDE 4同工酶抑制剂如咯利普兰、吡拉米司特、 CDP-840和ariflo是有力的抗炎药，因而可以用于治疗有炎症问题的 疾病如哮喘或关节炎。而且，咯利普兰在学习模型中改善大鼠和小鼠 的认知能力。

      咯利普兰                    吡拉米司特
除了如咯利普兰的这些化合物之外，黄嘌呤衍生物如己酮可可 碱、登布茶碱和茶碱抑制PDE 4，且近来因其认知提高作用已引起相 当的关注。cAMP和cGMP是调节细胞对许多不同激素和神经递质反 应的第二信使。因此，PDE抑制和作为结果的关键细胞，如处在神经 系统和机体其它部位的细胞的细胞内cAMP或cGMP增多可能在治 疗学上导致重要作用。
在过去的开发中作为抗抑郁药的咯利普兰选择性地抑制PDE 4 酶，并已成为PDE酶亚型分类的标准试剂。PDE 4领域的早期工作 集中在抑郁和炎症，随后已延伸至包括诸如痴呆在内的适应症[参见 “The PDE IV Family Of Calcium-Phosphodiesterases Enzymes”，John A.Lowe，III等人，Drugs of the Future 1992，17(9)：799-807，综述]。 咯利普兰的其它临床开发和其它第一代PDE 4抑制剂由于这些化合 物的副作用而终止。在灵长类中的主要副作用是呕吐，而在啮齿动物 中的主要副作用是睾丸去粒、血管平滑肌弱化、精神作用、增加胃酸 分泌和胃侵蚀。

本发明涉及新的化合物，如新的N-取代的苯胺和二苯胺化合物， 所述化合物抑制PDE 4酶，特别是改善副作用特征，例如相对地无催 吐性(例如，与前面讨论的现有技术化合物相比)。优选地，该化合物 选择性地抑制PDE 4酶。本发明的化合物同时容易进入细胞，特别是 神经系统的细胞。
而且，本发明提供具有这种活性和选择性的化合物的合成方法， 以及治疗需要PDE抑制，特别是PDE 4抑制的患者，例如哺乳动物， 包括人的涉及细胞内PDE 4水平升高或cAMP水平降低的病症，例 如涉及神经综合征，特别是与记忆障碍，最特别是长期记忆障碍有关 的病症的方法(和用于这种治疗的相应的药物组合物)，其中这种记忆 障碍部分是由于PDE 4酶引起细胞内cAMP水平的分解代谢导致的， 或者其中这种记忆障碍可以通过有效抑制PDE 4酶活性而改善。
在一个优选的方面，本发明的化合物通过在不诱导呕吐的剂量下 抑制PDE 4酶而改善这些疾病。
本发明包括式I的化合物及其药学可接受的盐：

其中：
R1为具有1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的，且未被取代 或被卤素取代一次或多次(如CH3、CHF2、CF3等)；
R2为具有1～12个，优选1～8个碳原子的烷基，其为支链或非支链 的，且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氰 基、C1～4-烷氧基、氧或它们的组合，且其中任选一个或多个 -CH2CH2-基团在每种情况下被-CH＝CH-或-C≡C-取代(如CH3、 CHF2、CF3、甲氧基乙基等)，
具有3～10个，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以 下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基、具有1～4个碳 原子的烷基、具有1～4个碳原子的烷氧基，或它们的组合(如环戊 基)，
具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或 在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 氧、氰基、羟基、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基，或它们的组合(如环戊 基甲基、环丙基甲基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、CF3、OCF3、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧 基、亚乙二氧基、氰基，或它们的组合(如甲基苯基、甲氧基苯基、 氯苯基等)，
芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原子，而烷基部分为支链 或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳基烷基未被取代或在芳 基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、CF3、OCF3、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、氰基、亚甲二氧基、亚乙二氧基，或它们的组 合，且其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被 -CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或 -NH-取代，和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们 的组合取代(如苯乙基、苯丙基、苯丁基、甲氧基苯乙基、甲氧基 苯丙基、氯苯乙基、氯苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、 氯苯氧乙基、氯苯基氨基乙基等)，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其未被取代或被以下 基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、 氧，或它们的组合(如环己烯基、环己二烯基、茚满基、四氢萘次 甲基等)，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子， 其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团 取代一次或多次：卤素、羟基、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧，或它们的组合(如3-噻吩基、3-四氢呋喃基、3- 吡咯基等)，或者
杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～ 10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，且烷基部分 为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取 代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、OCF3、羟基、 芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧，或它们的组合， 其中在烷基部分中，一个或多个-CH2CH2-基团各自任选被-CH＝CH-或-C≡C-取代，且一个或多个-CH2-基团各自任选被-O-或-NH-取代， 和/或烷基部分任选被卤素、氧、羟基、氰基，或它们的组合取代(如 吡啶基乙基、吡啶基丙基、甲基哌嗪基乙基等)；
R3为H，
具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的， 且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、氰基、C1～4-烷氧 基，或它们的组合(如甲基、乙基、丙基等)，
部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，而烷基 部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，且未被取代或在碳 环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、 氰基、氧，或它们的组合，且烷基部分任选被卤素、C1～4-烷氧基、 氰基，或它们的组合取代(如环己烯基甲基等)，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原 子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳 基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷 基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代(如苄基、苯乙 基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基、苄基、亚甲二氧 苄基等)，或者
杂芳基烷基，其中杂芳基部分可以是部分或全部饱和的，并具有5～ 10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，烷基部分为 支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述杂芳基烷基未被取代 或在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它 们的组合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基、氯 吡啶基甲基、二氯吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、喹啉基 甲基、异喹啉基甲基、哌啶基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、甲 基咪唑基甲基、吡咯基甲基等)；
R4为H，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、烷基、链烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、 硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、OCF3、氨基、氨基 烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、2(-杂环)四唑-5-基(如2-(2-四氢吡喃基)四唑-5-基)、羟基 烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、 烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基 (如叔丁基二甲基甲硅烷氧基)、R5-L-，或它们的组合(如被取代或 未被取代的苯基、萘基和联苯基，如苯基、甲基苯基、氯苯基、氟 苯基、乙烯基苯基、氰基苯基、亚甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯 基、羧基苯基、乙氧羰基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯 基、氨基苯基等)，或者
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，其 未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧 基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、 氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如 羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如 叔丁氧羰基、乙氧羰基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、 烷基磺酰基、苯氧基、三烷基甲硅烷氧基(如叔丁基二甲基甲硅烷 氧基)、R5-L，或它们的组合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、 异喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)；
R5为H，
具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其未被取代或被以下基 团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4-烷氧基、氧，或它们 的组合(如甲基、乙基、丙基等)，
烷基氨基或二烷基氨基，其中每个烷基部分独立地具有1～8个， 优选1～4个碳原子(如二甲基氨基等)，
部分不饱和碳环烷基，其中碳环部分具有5～14个碳原子，且烷基 部分具有1～5个碳原子，其未被取代或优选在碳环部分被以下基 团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它 们的组合(如环己烯基甲基等)，
具有3～10个，优选3～8个碳原子的环烷基，其未被取代或被以 下基团取代一次或多次：卤素、羟基、氧、氰基、烷氧基、具有1～ 4个碳原子的烷基，或它们的组合(如环戊基等)，
具有4～16个，优选4～12个碳原子的环烷基烷基，其未被取代或 在环烷基部分和/或烷基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 氧、氰基、羟基、烷基、烷氧基，或它们的组合(如环戊基甲基、 环丙基甲基等)，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝基、亚甲二 氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基烷基、氨基 烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、四唑-5-基、 羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧基羰基、乙氧基羰基)、氰 基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基(如被取代或未被 取代的苯基和萘基，甲基苯基、氯苯基、氟苯基、乙烯基苯基、氰 基苯基、亚甲二氧苯基、乙基苯基、二氯苯基、羧基苯基、乙氧羰 基苯基、二甲基苯基、羟甲基苯基、硝基苯基、氨基苯基等)，
具有7～19个碳原子的芳基烷基，其中芳基部分具有6～14个碳原 子，而烷基部分为支链或非支链的，具有1～5个碳原子，所述芳 基烷基未被取代或在芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 三氟甲基、CF3O、硝基、氨基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基取代(如苄基、 苯乙基、苯丙基、甲基苄基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、亚甲二 氧苄基等)，
杂环基，其为饱和、部分饱和或不饱和的，具有5～10个环原子， 其中至少一个环原子为N、O或S原子，其未被取代或被以下基团 取代一次或多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、烷氧基烷氧基、硝 基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、三氟甲基、氨基、氨基甲基、氨基 烷基、氨基烷氧基、二烷基氨基、羟烷基(如羟甲基)、异羟肟酸、 四唑-5-基、羟基烷氧基、羧基、烷氧羰基(如叔丁氧羰基、乙氧羰 基)、氰基、酰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基， 或它们的组合(如吡啶基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、 嘧啶基、咪唑基、噻唑基等)，或者
杂环烷基，其中杂环部分为饱和、部分饱和或不饱和的，并具有5～ 10个环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，而烷基部分 为支链或非支链的，并具有1～5个碳原子，所述杂环烷基未被取 代或在杂环部分被以下基团取代一次或多次：卤素、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、CF3O、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氰基或甲基，或它 们的组合取代(如吡啶基甲基、吡啶基丙基、甲基吡啶基甲基等)；
L为单键或具有1～8个碳原子的二价脂族基，其中一个或多个-CH2-基团各自任选被以下基团取代：-O-、-S-、-NR6-、-SO2NH-、-NHSO2-、 -CO-、-NR6CO-、-CONR6-、-NHCONH-、-OCONH、-NHCOO-、 -SCONH-、-SCSNH-或-NHCSNH-(如-O-、CH2-、-CO-、-CO-O-、 -O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-CH2CH2CH2-NH-CO-、-CH2-CH2-O-、 -SO2-NH-CH2CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-CH2-NH-CO-、 -CO-NH-CH2-、-SO2-NH-、-CH2-NH-SO2-、-CH2CH2CH2-SO2-NH-等)；且
R6为H，或
具有1～8个，优选1～4个碳原子的烷基，其为支链或非支链的， 且未被取代或被以下基团取代一次或多次：卤素、C1～4-烷基、C1～4 -烷氧基、氧，或它们的组合(如甲基、乙基、丙基等)；
其中R3和R4至少之一不为H。
根据本发明的另一方面，提供了一类式II和III的新化合物：

其中R1、R2、R3和R4如以上定义。此式I的亚类的化合物不仅具有 PDE 4抑制活性，还可以用作制备式I的化合物的中间体，其中R3 和R4都不是H。
此外，优选的式I的化合物为式IV的化合物：

其中R1、R2和R4如在式I中所定义，且A、B和D之一为N，而其 余为C。优选B为N。而且，R4优选为吡啶基或苯基，在每种情况 下其被取代或未被取代。
本发明还包括式I’的化合物及其药学可接受的盐：

其中
R1’为甲氧基、F、Cl、CHF2或CF3；
R2’为具有1～12个碳原子的烷基，
具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 氧、氰基，或它们的组合，
具有2～12个碳原子的链烯基，
具有2～12个碳原子的链烯基，其被以下基团取代一次或多次：卤 素、氧、氰基，或它们的组合，
具有2～12个碳原子的炔基，
具有2～12个碳原子的炔基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 氧、氰基，或它们的组合，
具有3～10个碳原子的环烷基，
具有3～10个碳原子的环烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤 素、氧、烷基，或它们的组合，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，
具有4～12个碳原子的环烷基烷基，其被以下基团取代一次或多次： 卤素、氧、烷基，或它们的组合，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，
具有5～14个碳原子的部分不饱和碳环基团，其被以下基团取代一 次或多次：卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧，或它们的组合，
具有7～26个碳原子的芳基烷基，
具有7～26个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次： 卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子， 或者
具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子 为杂原子，并且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、氰基， 或它们的组合取代；
X为O或S；
R3’为具有6～14个碳原子的芳基，
具有6～14个碳原子的芳基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、 烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯氧基、杂芳基， 所述杂芳基未被取代或被卤素、烷基或烷氧基，或它们的组合取代，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，或 者
具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂 原子，其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它 们的组合；
L为-NH-、-NR4’-、-NHCH2-、-NR4’CH2-或-CH2NR4’-；且 R4’为具有1～12个碳原子的烷基，
具有1～12个碳原子的烷基，其被以下基团取代一次或多次：卤素、 氧、氰基，或它们的组合，
具有6～14个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、 氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、苯 氧基，或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基，其中至少一个环原子为杂原子，
具有5～10个环原子的被取代的杂芳基，其中至少一个环原子为杂 原子，其被以下基团取代一次或多次：卤素、芳基、烷基、烷氧基、 氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，或它 们的组合，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，
具有7～16个碳原子的芳基烷基，其被以下基团取代一次或多次： 卤素、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧、三氟甲基，或它们的组合，
具有5～10个环原子的杂芳基烷基，其中至少一个环原子为杂原子， 或者
具有5～10个环原子的被取代的杂芳基烷基，其中至少一个环原子 为杂原子，且其在杂芳基部分被以下基团取代一次或多次：卤素、 芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基，或它们的组合，和/或在烷基部分被卤素、氧、 氰基，或它们的组合取代。
本发明的化合物有效抑制或调节动物，如哺乳动物，特别是人中 的PDE 4活性。这些化合物表现出神经活性，特别是当这种活性影响 认知，包括长期记忆时。这些化合物还将有效治疗涉及cAMP水平降 低的疾病。这包括但不限于炎性疾病。这些化合物还可能用作抗抑郁 剂，或者用于治疗精神分裂症的认知和不良症状。
用于测定PDE抑制活性和PDE 4抑制活性的选择性和抑制PDE 4同工酶的选择性的测定法在本领域中是已知的。例如，参见US 6,136,821，本文引用其公开的内容作为参考。
根据本发明的另一方面，提供了用作生产本文所述的PDE 4抑制 剂(如式I的PDE 4抑制剂)的中间体和/或用于合成本申请中的放射性 标记的PDE 4抑制剂类似物的化合物。
因此，本发明提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中 R2、R3和R4如前面关于式I所定义，但R1为H、叔丁基二甲基甲硅 烷基-，或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所 述：Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，1999，pp 246-293。例如 通过除去保护基并使所得的其中R1为H的化合物与适宜的放射性标 记试剂反应，这些中间体还可以用于合成放射性标记的化合物，如其 中R1为3H3C-、14CH3-或11CH3-。这些放射性标记的化合物用于在PET 成像研究中测定化合物在动物中的组织分布，并用于体内、体外(ex vivo)和体外(in vitro)结合研究。
本发明还提供对应于式I的化合物的中间体化合物，其中R1、 R3和R4如前面关于式I定义，但R2为H、叔丁基二甲基甲硅烷氧基 -或适宜的酚保护基。适宜的酚保护基，例如在以下文献中所述： Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley & Sons，1999，246-293。例如，
其中R2为H的化合物用作平行或组合化学应用的骨架。而且，这些 化合物用于引入放射标记，如3H、14C或11C。
如前述，其中R1、R2和R4如前述的式II的化合物是用于生产其 中R3不为H的式I的化合物的有用中间体。
而且，如前述，其中R1、R2和R3如前述的式III的化合物是用 于生产其中R4不为H的式I的化合物的有用中间体。
本文中，卤素指F、Cl、Br和I。优选的卤素为F和Cl。
烷基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基(如烷基 氨基、三烷基甲硅烷氧基、氨基烷基、羟烷基)的一部分，意指具有1～ 12个碳原子，优选1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的直链或 支链脂族烃基。适宜的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基 和十二烷基。适宜的烷基的其它实例包括1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、 1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、 1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、乙基甲基 丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁 基、二甲基丁基等。
取代的烷基为上述的烷基，其在一个或多个位置被以下基团取 代：卤素、氧、羟基、C1～4-烷氧基和/或氰基。卤素是优选的取代基， 特别是F和Cl。
烷氧基意指烷基-O-基团，而烷氧基烷氧基意指烷基-O-烷基-O- 基团，其中烷基部分与前述一致。适宜的烷氧基和烷氧基烷氧基包括 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧 基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基和甲氧基乙氧基。 优选的烷氧基为甲氧基和乙氧基。类似地，烷氧羰基意指烷基-O-CO-， 其中烷基部分与前述一致。实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基 和叔丁氧羰基。
环烷基意指具有3～10个碳原子，优选3～8个碳原子，特别是 3～6个碳原子的单环、双环或三环非芳族饱和烃基。适宜的环烷基 包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、 1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其它适宜的环烷基包括螺 戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、 二环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、二环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、二环[4.2.0] 辛基，和螺[3.5]壬基。优选的环烷基为环丙基、环戊基和环己基。环 烷基可以被取代，例如被卤素和/或烷基取代。
环烷基烷基指环烷基-烷基，其中环烷基和烷基部分与前述一致。 适宜的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代基的一部分， 指含有6～14个碳原子，优选6～12个碳原子，特别是6～10个碳原 子的芳族碳环基。适宜的芳基包括苯基、萘基和联苯基。取代的芳基 包括上述的芳基，其被以下基团取代一次或多次：例如卤素、烷基、 羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、 烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基和苯氧基。
芳基烷基指芳基-烷基，其中芳基和烷基部分与前述一致。适宜 的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和 萘甲基。
杂芳基指具有一个或两个环和总共5～10个环原子数的芳族杂 环基团，其中至少一个环原子为杂原子。优选杂芳基含有1～3个， 特别是1或2个选自N、O和S的杂环原子。适宜的杂芳基包括呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、二噻烷基 (dithialyl)、氧硫杂环己烷基(oxathialyl)、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、 异噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噁嗪基、异噁嗪基、噁 噻嗪基、噁二嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、硫茚基、异硫茚基、 吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑 基、苯并异噻唑基、嘌呤基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、噌啉 基、喹唑啉基、萘啶基和苯并噁嗪基，例如2-噻吩基、3-噻吩基、2-、 3-或4-吡啶基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基和1-、3-、4-、5-、 6-、7-或8-异喹啉基。
被取代的杂芳基指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂 芳基：例如卤素、芳基、烷基、烷氧基、羧基、亚甲基、氰基、三氟 甲基、硝基、氧、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
杂环包括上述杂芳基和含有至少一个优选选自N、S和O的杂环 原子的非芳环基，例如四氢呋喃基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环烷基指杂环-烷基，其中杂环和烷基部分与前述一致。适宜 的实例为吡啶基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹 啉基甲基。
部分不饱和碳环结构为含有5～14个碳原子，优选6～10个碳原 子的非芳族单环或双环结构，其中一个或多个环结构含有至少一个 C＝C键。适宜的实例为环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、四氢萘次 甲基和茚满-2-基。
链烯基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或 多个-CH2-CH2-结构各自被CH＝CH-取代。适宜的链烯基为乙烯基、 1-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯、2-丁烯、1-戊烯基和2-戊烯基。
炔基指含有2～12个碳原子的直链或支链脂族基，其中一个或多 个-CH2-CH2-结构各自被-C≡C-取代。适宜的炔基为乙炔基、丙炔基、 1-丁炔基和2-丁炔基。
酰基指具有1～13个碳原子的烷酰基，其中烷基部分可以被卤 素、烷基、芳基和/或烷氧基取代，或者具有7～15个碳原子的芳酰 基，其中芳基部分可以被，例如卤素、烷基和/或烷氧基取代。适宜 的酰基包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和苯甲酰基。
被取代的基团优选具有1～3个取代基，特别是1～2个取代基。
在式I的化合物中，R1为优选具有1～4个碳原子的烷基，其任 选被卤素，优选氟或氯取代。特别地，R1优选为甲基或二氟甲基。
R2优选为环烷基，特别是环戊基。
R2还优选为芳基或芳基烷基，特别是被取代或未被取代的苯基或 苯基烷基，如苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、苯乙基、苯丙 基、苯丁基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丙基、苯氧丁基、氯苯乙基、 甲氧基苯基乙基、氯苯乙烯基、氯苯氧乙基、氯苯丙基、甲氧基苯丙 基、甲氧基苯丁基、氯苯丁基、硝基苯丁基、氯苯基氨基乙基等。
R2还优选为部分不饱和碳环基团，其未被取代或被取代，特别是 环己烯基、环己二烯基、茚满-2-基。
R2还优选为具有1～8个碳原子，特别是1～4个碳原子的烷基， 其被取代或未被取代，例如甲基、二氟甲基、三氟甲基和甲氧基乙基。
R2还优选为杂环或杂环-烷基，特别是其中杂环基具有5～6个环 原子和1～2个选自N、O和S的杂环原子的基团，例如四氢呋喃基、 吡咯烷基、吡咯基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、哌嗪基 甲基、哌嗪基乙基、甲基哌嗪基乙基等。
优选的R2包括环戊基、四氢呋喃基、CHF2、甲氧基乙基、环丙 基甲基、苯乙基、苯丙基、苯乙烯基、苯氧乙基、苯氧丁基、苯基氨 基乙基、茚满-2-基、吡啶基乙基和吡啶基丙基。
R3优选为氢、具有1～4个碳原子的烷基(如甲基、乙基、正丙基 或正丁基)、芳基烷基(如被取代或未被取代的苄基、苯乙基和苯丙基)， 或杂芳基烷基(如被取代或未被取代的吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻 吩基甲基、吡咯基甲基、嘧啶基甲基、噻唑基甲基、异喹啉基甲基和 喹啉基甲基)。R3的芳基和杂芳基部分的优选的取代基为F、Cl、CH3、 C2H5、OCH3和CN。
R4优选为芳基或杂芳基，特别是苯基、萘基、联苯基、呋喃基、 吡嗪基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基和异喹啉基，在每种情况下其未被 取代或被取代一次或多次。优选的取代基为OH、F、Cl、CF3、烷基 (如甲基或乙基)、烷氧基(如甲氧基和乙氧基)、CN、乙烯基、CH2OHCONHOH、CONH2、亚甲二氧基、COOH，和它们的组合。
此外，当R4为芳基，特别是苯基时，优选的取代基包括R5-L-、 如R5-、R5-O-、R5-CO-、R5-NH-CO-、R5-SO2-NH-、R5-SO2-NH-亚烷 基-O-、NH2-烷基-NH-CO-、R5-亚烷基-NH-CO-、烷基-CO-NH-烷基- 以及甲基、乙基、Cl、F、CN、OCH3、CF3、氨基、硝基、HOCH2 和COOH。
当R4为被R5-SO2-NH-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基， 而R5优选为甲基、乙基、丙基或苯基。
当R4为被R5-SO2-NH-亚烷基-O-取代的芳基时，它优选为被取代 的苯基。在这些情况下，R5优选为甲基、乙基、丙基或苯基，而亚烷 基优选为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
当R4为被R5-L-取代的芳基时，它优选为被取代的苯基。在这些 情况下，优选的R5基团包括四唑基、噁嗪基、哌嗪基、甲基哌嗪基、 吡啶基、甲基吡啶基、吡咯啉基、甲基吡咯啉基、哌啶基或甲基哌啶 基，而L优选为单键、-O-、-CO-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2-O、-CH2CH2-O-、-CH2CH2CH2-O-、-CH2-NH-CH2CH2-O-、 -CO-NH-或-NH-CO-。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式I但表现以下优 选基团的亚式Ia～Ih所述的化合物：
Ia R1为甲基或CHF2；
R2烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基烷基、杂环烷基、环 烷基烷基、芳基或杂环，在每种情况下其被取代或未被取代；
R3为H、烷基、芳基烷基或杂芳基烷基，在每种情况下其被取 代或未被取代；且
R4为芳基或杂芳基，在每种情况下其被取代或未被取代。
Ib R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
Ic R1为甲基或CHF2；且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶 基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
Id R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基；
R3为杂芳基烷基，在每种情况下其被取代或未被取代；且
R4为被取代或未被取代的芳基或杂芳基。
Ie R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基。
If R1为甲基；
R2为环戊基；
R3为被取代或未被取代的杂芳基烷基；且
R4为被取代或未被取代的苯基。
Ig R1为甲基；
R2为环戊基；
R3为吡啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、 哌啶基甲基或吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取 代，或者甲基、乙基或丙基；且
R4为苯基或被1～3个取代基取代的苯基。
Ih R1为甲基；
R2为环戊基；
R3为吡啶基甲基、苯乙基、苄基、噻吩基甲基、吡啶基丙基、 哌啶基甲基、吡嗪基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代， 或者甲基、乙基或丙基；且
R4为苯基、萘基、联苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪 基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况下其被取代或未被取代。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式II但表现以下 优选基团的亚式Iia～IId所述的化合物：
IIa R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶 基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且
R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况 下其被取代或未被取代。
IIb R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡啶 基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且
R4为未被取代或被以下基团取代的苯基：甲基、乙基、甲氧 基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基或乙 基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的 3-吡啶基。
IIc R1为甲基；
R2为环戊基；且
R4为苯基、萘基、吡啶基、喹啉基或异喹啉基，在每种情况 下其被取代或未被取代。
IId R1为甲基；
R2为环戊基；且
R4为未被取代或被以下基团取代的苯基：甲基、乙基、甲氧 基、Cl、F、CF3、乙烯基、氰基、氨基、羧基、羟甲基或乙 基亚磺酰氨基，或者为未被取代或被羧基或烷氧羰基取代的 3-吡啶基。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式III但表现以下 优选基团的亚式IIIa～IIId所述的化合物：
IIIa R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且 R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲 基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、噻唑基甲基 或吡咯基甲基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IIIb R1为甲基或CHF2；
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)；且
R3为吡嗪基甲基、嘧啶基甲基或吡啶基甲基，在每种情况下 其未被取代或被取代。
IIIc R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为苄基、苯乙基、环己烯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲 基、吡嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、 异喹啉基甲基、异咪唑基、噻唑基甲基或吡咯基甲基，在每 种情况下其被取代或未被取代。
IIId R1为甲基；
R2为环戊基；且
R3为吡嗪基甲基或吡啶基甲基，在每种情况下其未被取代或 被取代。
此外，优选的本发明的PDE 4抑制剂为对应于式IV但表现以下 优选基团的亚式Iva～IVp所述的化合物：
IVa R1为甲基或CHF2。
IVb R1为甲基或CHF2，且
B为N。
IVc R1为甲基或CHF2，且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡
啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
IVd R1为甲基或CHF2，
B为N，且
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)。
IVe R1为甲基或CHF2，且
R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVfR1为甲基或CHF2，
B为N，且
R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVg R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且 R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVh R1为甲基或CHF2，
B为N，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R4为3-吡啶基或苯基，在每种情况下其被取代或未被取代。
IVi R1为甲基或CHF2，且
R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVj R1为甲基或CHF2，
B为N，且
R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVk R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IV1 R1为甲基或CHF2，
B为N，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R4为在3-或4-位被取代的苯基。
IVm R1为甲基或CHF2，且
R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、 3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、 4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基- 苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVn R1为甲基或CHF2，
B为N，且
R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、 3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、 4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基- 苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVo R1为甲基或CHF2，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、 3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、 4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙基亚磺酰氨基- 苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
IVp R1为甲基或CHF2，
B为N，
R2为环戊基、CHF2、环丙基甲基、吡啶基乙基(特别是2-吡 啶基乙基)，或四氢呋喃基(特别是(3R)-四氢呋喃基)，且
R4为3-吡啶基、3-COOH-苯基、3-Cl-苯基、3-氰基-苯基、 3-乙基亚磺酰氨基-苯基、3-四唑-5-基-苯基、3-羟甲基-苯基、 3-硝基-苯基、4-吡啶基、4-COOH-苯基、4-氰基-苯基、4-乙 基亚磺酰氨基-苯基、4-四唑-5-基-苯基或4-羟甲基-苯基。
优选的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体，以及 任选的另一种下述活性试剂的药物组合物；抑制PDE 4酶，特别是同 工酶的方法，所述方法例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体 外或体内(在动物中，如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中上) 测定；治疗神经综合征，如记忆损失，特别是长期记忆损失、认知障 碍或下降，记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，如人的由PDE 4活性 介导的疾病，如本文所述疾病的方法。
本发明的化合物可以常规制备。可以使用的某些方法如以下所 述。所有的起始物质都是已知的或者可以由已知的起始物质常规制 备。
路线1

类型1的起始硝基苯酚可商购得到(如R1＝CH3)或通过公开的方 法制备(如R1＝CHF2，或者R1和R2都＝CHF2，参见Mueller， Klaus-Helmut.Eur.Pat.Appl.(1994)，8 pp.CODEN：EPXXDW EP 626361A1；Touma，Toshihiko；Asai，Tomoyuki.Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1999)，6pp.CODEN：JKXXAF JP 11071319 A2；Platonov， Andrew；Seavakov，Andrew；Maiyorova，Helen；Chistokletov，Victor. Int.Symp.Wood.Pulping Chem.，1995，8th，3，295-299；Christensen， Siegfried Benjamin；Dabbs，Steven；Karpinski，Joseph M.PCT Int.Appl. (1996)，12pp.CODEN：PIXXD2 WO 9623754 Al 19960808)。在两个 步骤中制备苯胺中间体3；首先，加成反应提供中间体2，接着进行 硝基的还原。中间体硝基化合物2可以由多种公开的方法制备，如通 过Mitsunobu反应或标准烷基化反应制备。其中R2为芳基或杂芳基 的化合物可以通过在Ullman条件下与芳基或杂芳基碘进行铜催化的 反应或通过在铜催化剂(如Cu(OAc)2)和碱如TEA存在下使芳基-、乙 烯基-，或杂芳基-硼酸与酚2偶联而制备。使用偶氮二羧酸(如DEAD、 DIAD)和适宜的膦(如Ph3P、Bu3P)进行的适宜取代的硝基苯酚和伯或 仲醇之间的Mitsunobu反应提供烷基化硝基苯酚2。Mitsunobu反应 一般在非质子溶剂如二氯甲烷或THF中进行。或者，可以通过在极 性非质子溶剂(如DMF或CH3CN)中在碱(如K2CO3或NaH)的存在下 进行适宜取代的硝基苯酚与烷基卤之间的反应而实现烷基化。
然后通过本领域中的标准方法，如使用适宜的催化剂(如担载在 炭上的Pd)在极性质子溶剂(如MeOH或EtOH)中于氢气氛下进行氢 化而将硝基儿茶酚2还原成相应的苯胺3。或者，可以通过使用氢化 物源(如NaBH4)和过渡金属催化剂(如NiCl2、担载在炭上的Pd)或通 过使用金属(如Zn、Sn、Fe)在无机酸溶液(如HCl)中将硝基儿茶酚3 还原，产生相应的苯胺。通常在这些反应中使用极性质子溶剂如乙醇 或甲醇。
通过本领域中的标准方法，如通过还原氨化反应、烷基化反应或 通过还原相应的酰胺而合成N-芳基烷基苯胺4。例如，芳基或芳基烷 基醛与适宜取代的苯胺在硼氢化物还原剂如NaBH4或NaBH3CN和酸 催化剂如乙酸或pTsOH存在下进行的还原氨化反应提供N-芳基烷基 苯胺。这些反应一般在极性质子溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇 等中进行。
通过本领域中的标准方法，包括Ullman偶联反应、金属催化的 偶联，或芳族亲核取代反应而容易地将N-芳基烷基苯胺4N-芳基化。 例如，使用钯催化剂(如Pd2dba3)、大量富电子膦配体(如三丁基膦)， 和适宜的碱(如NaOtBu)而进行的N-苄基苯胺和芳基卤之间的金属催 化的反应提供N-芳基烷基二苯胺。也采用镍和铜催化剂。用于此反 应的溶剂包括非极性非质子溶剂如甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃和乙 醚。当合成其中R4为烷氧羰基苯基的类型5的化合物时，将胺4与 1.1当量的叔丁基3-碘苯偶联并使用22mol％(tBu)3P、5.5mol％  Pd2(dba)3与1.3当量的tBuONa是有利的。
路线2

在酸性或碱性条件下羧酸酯中间体6可以水解，得到相应的羧酸 7。例如，可以使用碱(如NaOH、KOH)的水溶液和可与水混溶的溶 剂(如EtOH、THF)的混合物将乙酯(R5＝Et)水解。而如果需要，可以 使用酸(如HCl、甲酸、TFA)的水溶液在可与水混溶的有机溶剂中将 叔丁酯(R5＝叔丁基)水解。
路线3

保护的四唑溴或碘代苯(如5-(3-碘苯基)-2-(2-四氢吡喃)四唑)与 N-取代的苯胺衍生物4偶联产生THP保护的四唑8。可以使用酸的水 溶液，如在水中的HCl和可混溶的溶剂如THF或EtOH完成THP保 护的四唑8的水解，以提供四唑9。而且，还可以使用试剂如CAN 和DDQ在卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等中将THP四唑 氧化裂解，得到四唑9。
或者，可以通过在极性非质子溶剂如DMF中用叠氮化物离子(如 KN3、NaN3等)和质子源(如NH4Cl)处理相应的腈而制备四唑类似物 9。还可以通过在水中的叠氮化物离子和路易斯酸(如ZnBR2)，如果 需要则使用与水混溶的助溶剂如异丙醇而制备它们。另一种制备方法 是通过在非质子有机溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、 THF等中用锡或硅叠氮化物(如Me3SiN3、Bu3SnN3)处理。
路线4

可以通过在碱如三乙胺和铜催化剂如醋酸铜存在下，将被取代的 苯胺3，如3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺与芳基硼酸适宜地偶联而制备二 苯胺10(如Chan等人，Tetrahedron Lett.，39，2933-2936(1998)所述)。 一般而言，使用卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等以及非极性 非质子溶剂如苯、甲苯或二甲苯。这些二苯胺(如10)可以更优选通过 金属催化的氨化反应而合成。例如，适宜取代的苯胺3与芳基卤在碱 (如K3PO4、CsCO3或NaOtBu)和钯或镍催化剂，例如Pd(dppf)Cl2，配 体(如dppf)和碱(如NaOtBu)(JACS.1996，118，7217)存在下反应，或 与Pd2dba3，大量富电子的膦如P(tBu)3和碱(如NaOtBu)(J.Org.Chem. 1999，64，5575)反应，得到期望的二苯胺10。在此类型反应中最普 遍使用的溶剂包括非极性非质子溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚等。
然后可以用各种烷基卤或芳基烷基卤，例如但不限于碘甲烷、乙 基溴、苄基氯、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)-2，6-二氯吡啶和4-(溴甲 基)苯甲酸或它们的盐，在非亲核碱如氢化钠、六甲基二甲硅烷叠氮 化钾或二异丙基酰胺钾存在下将二苯胺10烷基化，提供N-取代的二 苯胺5。用于此反应的溶剂包括非质子溶剂如苯、甲苯、四氢呋哺、 乙醚、DMF等。
路线5

可以使用本领域中的标准方法进一步处理羧酸7以形成酰胺。例 如，用适宜的伯或仲胺，在适宜的偶联剂如BOP、pyBOP或DCC和 碱如Et3N或DIEA存在下处理羧酸，得到酰胺。这些反应一般在非 极性非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷中进行。
可以使用本领域中的标准方法将羧酸酯6或羧酸7还原，得到相 应的醛或羟甲基类似物。例如，可以在非质子溶剂如乙醚或THF中 用适宜的还原剂(如LAH、DIBAL等)处理芳基乙基酯(如结构6，R5＝ 乙基)，产生相应的醛或羟甲基类似物。这些醛和醇还可以由本领域 中的标准方法进一步衍生。
类似地，可以使用本领域中的标准方法将酰胺(如结构11)和腈还 原，提供相应的被取代的胺或氨基甲基类似物。例如，可以在非质子 溶剂(如苯、甲苯、乙醚、THF等)中用适宜的还原剂(如LAH)将芳基 酰胺11还原，得到相应的被取代的氨基甲基类似物。而芳基腈的还 原得到相应的伯氨基甲基类似物。
路线6

可以通过本领域中的标准方法，如使用适宜的催化剂(如担载在 炭上的Pd)在极性质子溶剂(如EtOH、MeOH等)中进行氢化而将硝基 苯化合物12还原成相应的苯胺13。还可以使用氢化物源(如NaBH4) 和过渡金属催化剂(如NiCl2、担载在炭上的Pd)在极性质子溶剂如 EtOH中将硝基苯12还原，产生相应的苯胺13。然后这些苯胺可以 通过本领域中的标准方法被进一步取代。例如，可以将类型13的苯 胺烷基化、酰化或磺酰化，分别得到相应的N-烷基胺、酰胺(如结构 15)或磺胺(如结构14)。例如，可以由苯胺和适宜的磺酰卤或磺酸酐(如 MeSO2Cl、EtSO2Cl、BnSO2Cl、PhSO2Cl等)在碱(如Et3N、吡啶、DIEA 等)存在下制备磺胺。用于此反应的适宜溶剂包括非极性非质子溶剂 如二氯甲烷、氯仿、乙醚等。
路线7

可以如路线1所述制备类型16的三烷基甲硅烷基醚。通过多种 文献方法(参见Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，Jobn Wiley & Sons，1999，273-276)， 如通过使用氟化物离子源(如Bu4NF)在非质子溶剂如乙醚或THF中； 或者在酸性条件(如KF、48％ HBr、DMF)下容易地将叔丁基二甲基 甲硅烷基保护的儿茶酚中间体16脱保护。所得的酚17是非常有用的 合成中间体，可以随后通过本领域中的标准方法以与路线1中硝基苯 酚2的烷基化所述的类似方式将其烷基化。例如，通过Mitsunobu反 应，通过在碱存在下与烷基卤反应，或通过Ullman型芳基偶联或通 过与乙烯基-、芳基-或杂芳基硼酸在铜催化剂存在下反应。
路线8

可以通过与取代的胺、醇或硫醇在碱存在下反应而将通过烷基化 相应的酚制备的卤代烷氧基中间体18烷基化，提供类似物如19。例 如，可以用适宜的伯或仲胺和碱如K2CO3在极性非质子溶剂如THF、 DMF或CH3CN中将烷基卤氨化。
在以下的实施例中更为完整地描述许多这些合成方法。
本领域技术人员将认识到，某些式(I)和(I’)的化合物可以以不同 的几何异构形式存在。此外，本发明的某些化合物具有一个或多个不 对称碳原子，因而能够以光学异构体形式及其外消旋或非外消旋混合 物和非对映异构体及其非对映异构体混合物的形式存在。所有这些化 合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对映异构体混合物、外消旋 体、对映异构体的非外消旋体混合物以及基本上纯和纯的对映异构体 均在本发明的范围内。基本上纯的对映异构体仅含有不超过5％w/w 的相应的相反对映异构体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法进行的外消旋混合物拆分，例如通过使用 光学活性酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体， 从而获得光学异构体。适宜的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二 苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以根据它们的物理和 /或化学差别，由本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱或分级 结晶而将非对映异构体混合物分离成它们的单独非对映异构体。然后 从分离的非对映异构体盐中释放光学活性的碱或酸。用于分离光学异 构体的不同方法包括使用手性色谱法(如手性HPLC柱)，所述手性色 谱法进行或不进行常规衍生化，并最佳选择以使对映异构体的分离最 大化。适宜的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的 Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。衍生化或未衍生化的酶分离也是 有用的。式I和I’的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始 物质进行手性合成而获得。
本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如本发明的所有化 合物的药学可接受的盐和前药。药学可接受的盐包括通过用作碱的主 要化合物与无机或有机酸反应形成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、 磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。药 学可接受的盐还包括这样的盐：其中主要化合物作为酸，并与适宜的 碱反应，形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还 将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过该化合物与适宜 的无机或有机酸经由任何的许多已知方法反应而制备。或者，通过使 本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土 金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实 例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸 盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷 丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫 酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基- 乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草 酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、 新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、 甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是， 该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式 的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如 果期望，随后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为配方的活性成分给药。因此，本 发明还包括式I或I’的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种 药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备给予本发明的化合物的多种配方的标准 参考资料。例如，可能的配方和制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmnaceutical Excipients，American  Pharmaceutical Association(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (Lieberman，Lachman和Schwartz，editors)当前版，Marcel Dekker， Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol， editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的高度PDE 4抑制，可以将它们给予需要或 期望PDE 4抑制和/或提高认知的任何人。可以根据患者的需要进行 给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输 注)、吸入、直肠、阴道、局部、定位、经皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下 固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊、囊片、颗粒剂、锭剂和散 剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的 载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限 于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调 味剂、润滑剂等一起给予。延时释放胶囊、片剂和凝胶在本发明的化 合物的给药中也是有用的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶 液和非水溶液、乳剂、悬浮液、糖浆和酏剂。这些剂型还可以含有本 领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，乙基本领域中已知的适宜的 赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬 浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶 液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与 适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道 给药的配方可以是含有活性成分和本领域中已知的适宜载体的子宫 套、棉塞、乳膏、凝胶、糊、泡沫或喷雾剂的形式。
对于局部给药，该药物组合物可以是乳膏、软膏、搽剂、洗剂、 乳剂、混悬剂、凝胶、溶液、糊剂、散剂、喷雾剂和适于给予皮肤、 眼、耳或鼻的滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴 进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂配方。例如，对于呼吸道 疾病的治疗，可以通过吸入粉末(如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式 而给予本发明的化合物。可以将气雾剂配方置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用于治 疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、钙通 道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节 剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明 (rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性 成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给 予。
本发明还包括涉及PDE 4酶抑制的治疗方法。因此，本发明包括 选择性抑制动物，如哺乳动物，特别是人的PDE 4酶的方法，其中这 种抑制具有治疗作用，如这种抑制可以缓解涉及神经综合征的病症， 如记忆，特别是长期记忆损失。这些方法包括将抑制量的本文公开的 化合物单独或作为配方的一部分给予需要其的动物，特别是哺乳动 物，最特别是人。
记忆障碍的症状表现为学习新信息的能力障碍和/或不能回忆以 前学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔 茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、 HIV、心血管疾病和头部创伤有关的综合征以及与年龄有关的认知下 降。
痴呆是包括记忆损失和独立于记忆之外的其它智力障碍的疾病。 本发明包括用于治疗患有所有形式的痴呆的记忆障碍的患者的方法。 痴呆根据它们的病因分类，且包括：神经变性痴呆(如阿尔茨海默病、 帕金森病、亨廷顿病、皮克病)、血管(如梗塞、出血、心脏病)、混合 的血管和阿尔茨海默病、细菌性脑膜炎、克-雅病、多发性硬化、创 伤性(如硬膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性(如HIV)、遗传性(唐氏 综合征)、中毒性(如重金属、酒精、某些药物)、代谢性(如维生素B12 或叶酸缺乏)、CNS缺氧、库欣综合征、精神病(如抑郁和精神分裂症)， 以及脑积水。
本发明包括用于治疗独立于痴呆之外的记忆损失，包括轻度认知 障碍(MCI)和与年龄相关的认知下降的方法。本发明包括用于治疗由 疾病导致的记忆障碍的方法。在另一应用中，本发明包括用于治疗由 于使用全身麻醉药、化疗、放疗、术后创伤和治疗性干预导致的记忆 损失。
本发明的化合物可以用于治疗精神病症，包括精神分裂症、双相 或噪狂性抑郁、重症抑郁，以及药物成瘾和吗啡依赖性。这些化合物 可以改善失眠。PDE 4抑制剂可以用于升高cAMP水平，并防止神经 元发生凋亡。还已知PDE 4抑制剂为抗炎药。抗凋亡和抗炎性质的组 合使这些化合物用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经变性，包括中 风、脊髓损伤、神经发生、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索 硬化(amylolaterosclerosi，ALS)和多系统性萎缩(MSA)。
因此，根据优选的实施方案，本发明包括用于治疗患有由于诸如 以下疾病导致的记忆障碍的方法：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金 森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、老化、头部创伤、中风、 CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病症，包括 急性神经病，以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的 式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。
本发明的化合物还可以用于治疗患有特征为NMDA功能降低的 疾病，如精神分裂症的患者的方法。该化合物还可以用于治疗特征为 PDE 4水平升高的精神病，例如各种形式的抑郁，如噪狂性抑郁、重 症抑郁，以及与精神病及神经病有关的抑郁。
如所述，本发明的化合物还表现出抗炎活性。因此，本发明的化 合物用于治疗各种变应性和炎性疾病，特别是以环AMP水平降低和 /或磷酸二酯酶4水平升高为特征的病症。因此，根据本发明的另一 实施方案，提供了治疗变应性和炎性病症的方法，所述方法包括给予 有效量的式(I)或(I’)的化合物或其药学可接受的盐。这些病症包括： 哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮炎、荨麻 疹、变应性鼻炎、变应性结膜炎、春季结膜炎、嗜酸性(esoniophilic) 肉芽肿、银屑病、炎性关节炎、类风湿性关节炎、感染性休克、溃疡 性结肠炎、克罗恩病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球肾炎、内 毒素性休克、成人呼吸窘迫综合征、囊性纤维化、动脉再狭窄、动脉 粥样硬化、角化症、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、pyresis、糖尿病、 尘肺病、慢性阻塞性气道病、慢性阻塞性肺病、中毒性和变应性接触 性湿疹、特应性湿疹、脂溢性湿疹、单纯性苔藓、晒斑、肛生殖区瘙 痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮、系统性红斑狼疮、滤泡性和 大面积脓皮病、内源性和外源性痤疮、酒糟鼻、白塞氏病、过敏性紫 癫性肾炎、炎性肠病、白血病、多发性硬化、胃肠病、自体免疫疾病 等。
用于治疗哮喘、慢性支气管炎、银屑病、变应性鼻炎和其它炎性 疾病和用于抑制肿瘤坏死因子的PDE 4抑制剂在本领域中是已知的。 例如，参见WO 98/58901、JP11-18957、JP 10-072415、WO 93/25517、 WO 94/14742、US 5,814,651和US 5,935,9778。这些参考资料还描述 了用于测定PDE 4抑制活性的测定法，以及用于合成这些化合物的方 法。本文引用这些文献的全部内容作为参考。
PDE 4抑制剂可以用于预防或改善骨质疏松症，作为抗生素，用 于通过动员动脉粥样硬化损伤中的胆固醇而治疗心血管疾病，用于治 疗类风湿性关节炎(RA)，用于长期抑制移植后间充质细胞增殖，用于 治疗继发于良性前列腺增生的尿道阻塞，用于抑制趋化性和减少结肠 癌细胞的侵入，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B CLL)，用 于抑制子宫收缩，用于减小肺血管缺血再灌注损伤(IRI)，用于角膜水 合，用于抑制IL-2R表达，从而消除HIV-1 DNA核进入记忆T细胞， 用于增加葡萄糖诱导的胰岛素分泌，用于同时预防和治疗结肠炎，并 用于抑制肥大细胞脱颗粒。
本发明的化合物可以作为单独的活性剂或与其它药学试剂如用 于治疗认知障碍和/或治疗精神病的其它试剂如其它PDE 4抑制剂、 钙通道阻滞剂、胆碱能药、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R 调节剂、mGluR调节剂和胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、利凡斯的明 (rivastigimine)和glanthanamine)一起给予。在这些组合中，每种活性 成分可以根据它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给 予。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的特定综合 征、症状的严重程度、给药途径、剂量间隔的频率、所用的特定化合 物、化合物的效力、毒理特征、药代动力学特征和任何有害副作用的 存在等。
本发明的化合物一般以PDE 4抑制剂，如上述已知化合物的常规 剂量水平给予哺乳动物。例如，该化合物可以以一次或多次剂量给予， 例如口服剂量水平为0.01～100mg/kg/天，优选0.1～70mg/kg/天， 特别是0.5～10mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～50mg活性 化合物。对于静脉内给药，可以以一次或多次剂量给予化合物，且剂 量水平例如为0.001～50mg/kg/天，优选0.001～10mg/kg/天，特别 是0.01～1mg/kg/天。例如，单元剂型可以含有0.1～10mg活性化合 物。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲 剂、介质、试剂、细胞、培养条件等不意为限制性的，而应理解为包 括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有价 值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一种 缓冲系统或培养基，而仍然实现类似的(如果不是相同的话)效果。本 领域技术人中员已充分了解了这些系统和方法，因而能够在不进行过 度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步骤 中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些 实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人 员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位 给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本 文作为参考。
                     实施例1A
           1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
在N2保护下，向在二甲基甲酰胺(1 L)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚 (525g，3.104mol)和碳酸钾(643.5g，4.66mol)的悬浮液中加入环戊 基溴(499.2mL，4.66mol)。将悬浮液加热至100℃，持续6小时。加 入碳酸钾(85.8g，0.62mol)和环戊基溴(50mL，0.46mol)。将悬浮液 加热至100℃，持续4小时。TLC表明反应完全(9∶1 DCM∶MeOH)。 将反应混合物冷却至室温并用水(3L)和乙醚(3L)稀释。分离各层并用 乙醚(2L)再萃取水层。用1N NaOH(2L)、水(2L)和盐水(2L)洗涤合 并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将所得的固体与甲 苯(2×300mL)共沸，得到736.7g(99.6％收率)黄色固体。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)1-环丙基甲氧基-2-甲氧基-5-硝基苯
b)1-环戊氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯
c)1-环丙基甲氧基-2-二氟甲氧基-5-硝基苯
                     实施例1B
2-甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氢呋喃氧基)苯
搅拌下，向在无水四氢呋喃(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚 (1.69g，10mmol)、三苯基膦(5.24g，20mmol)和3-(R)-羟基四氢呋 喃(1.80g，20mmol)的混合物中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(4.0mL，20 mmol)，并将混合物于室温下搅拌16小时。用乙醚(150mL)稀释混合 物，并用2N NaOH(3×50mL)和盐水(50mL)、(MgSO4)洗涤，并真 空浓缩。用硅胶(Biotage Flash 40M)闪蒸柱色谱纯化粗残余物，用在 己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，得到1.05g产物。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-四氢呋喃氧基)苯
b)2-甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氢呋喃氧基)苯
c)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-(3-四氢呋喃氧基)苯
d)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3R)-四氢呋喃氧基)苯
e)2-二氟甲氧基-5-硝基-1-((3S)-四氢呋喃氧基)苯
f)2-甲氧基-5-硝基-1-(3-苯丙氧基)苯
g)1-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-5-硝基苯
                     实施例1C
1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-2-甲氧基-5-硝基苯
搅拌下，向在无水DMF(40mL)中的2-甲氧基-5-硝基苯酚(1.53 g，9.0mmol)和咪唑(1.08g，15.9mmol)的混合物中加入叔丁基二甲 基甲硅烷基氯(2.05g，13.6mmol)，并将混合物于室温下搅拌16小时。 真空下除去溶剂，并将残余物溶于40mL在己烷中的50％乙酸乙酯， 并通过10g硅胶过滤。用附加的200mL在己烷中的50％乙酸乙酯洗 涤硅胶，合并滤液并真空，浓缩得到2.01g产物，为褐色结晶固体。 1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H，J＝9.0Hz，2.8Hz)，7.69(d，1H， J＝2.8Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0)，3.90(s，3H)，1.00(s，9H)，0.18 (s，6H)。
                      实施例2
               3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
在N2保护下，向在乙醇(4L)中的担载在活性炭(25g)上的10％ Pd的悬浮液中加入1-环戊氧基-2-甲氧基-5-硝基苯(250g，1.054mol)。 真空下将反应混合物脱气三次。将反应混合物剧烈搅拌，同时使氢气 流过反应混合物。4小时后，由TLC(5∶1 hex∶EA)表明反应完全。通 过celite垫过滤反应混合物，并用附加的乙醇冲洗celite。真空下除去 溶剂，得到208.38g(95％收率)3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺，为红色液 体。1H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.19 (dd，J＝2.8，8.4，1H)，4.69(p，J＝4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.44 (bs，2H)，1.90-1.81(m，6H)，1.61-1.55(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯胺
b)3-环丙基甲氧基-2-甲氧基苯胺
c)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯胺
d)4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺
e)4-甲氧基-3-(四氢呋喃氧基)苯胺
f)4-甲氧基-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺
g)4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺
h)4-二氟甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺
i)4-二氟甲氧基-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺
j)3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧-4-甲氧基苯胺
k)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺
l)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯胺
                      实施例3
       3-环戊基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
向在甲醇(5L)中的3-吡啶甲醛(106.55g，0.995mol)的混合物中 加入3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺(208.38g，1.005mol)和对甲苯磺酸一 水合物(200mg)。将反应混合物搅拌4小时。然后将烧瓶冷却至0℃， 并在4小时内分批加入硼氢化钠(37.64g，2.3mol)。在16小时内搅 拌下使反应混合物暖至室温。TLC表明反应完全(1∶3 hex∶EA)。蒸 发溶剂，直至保留大约0.5L浆。用水(1L)稀释浆，并用乙酸乙酯(2× 2L)萃取。用盐水(500mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩， 得到300g(100％收率)目标产物，为棕色粘稠液体。1H NMR(CDCl3) δ8.61～8.48(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.72(d， J＝8.4Hz，1H)，6.23(s，1H)，6.13(dd，J＝2.6，8.6，1H)，4.65(bs， 1H)，4.27(s，2H)，4.0(bs，1H)，3.73(s，3H)，1.88-1.70(m，6H)， 1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺
c)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基苯胺
d)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-喹啉基甲基)苯胺
e)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)苯胺
f)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)苯胺
g)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)苯胺
h)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺
i)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺
j)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3S)-四氢呋喃氧基)苯胺
k)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
l)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
m)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)苯胺
n)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯胺
o)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
p)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
q)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺
r)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(2-苯乙基)]苯胺
s)N-苄基-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
t)N-[(环己-1-烯-1-基)甲基]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
u)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)苯胺
v)N-[(环己-3-烯-1-基)甲基]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
w)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2，4，6-三甲基苄基)苯胺
x)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲基苄基)苯胺
y)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-三氟甲基苄基)苯胺
z)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-((3，4-亚甲二氧基)苄基)苯胺
aa)3-环戊氧基-N-(2-羟基-3-甲氧基苄基)-4-甲氧基苯胺
bb)3-环戊氧基-N-(3-呋喃基甲基)-4-甲氧基苯胺
cc)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基苄基)苯胺
dd)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-甲氧基苄基)苯胺
ee)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-氯苄基)苯胺
ff)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲氧基苄基)苯胺
gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-氯苄基)苯胺
hh)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-甲基苄基)苯胺
ii)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(4-吡啶基甲基)苯胺
jj)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯胺
kk)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(2-吡啶基甲基)苯胺
ll)N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)苯胺
mm)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻吩基甲基)苯胺
oo)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)苯胺
pp)4-甲氧基-3-(3-苯丙氧基)-N-(3-噻吩基甲基)苯胺
qq)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)苯胺
rr)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)苯胺
ss)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)苯胺
tt)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-哌啶甲基)苯胺
uu)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-(1-叔丁氧羰基)哌啶甲基)苯胺
vv)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)苯胺
ww)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
xx)N-(2-氯-5-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺
yy)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)苯胺
                     实施例4
      3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
向100mL烘干的、氩气冲洗的烧瓶中以以下顺序加入0.59g (6.10mmol)NaOtBu、360mg Pd2dba3、20mL甲苯、0.14mL P(tBu)3 和20mL在甲苯中的1.3g(4.36mmol)N-(3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基 -4-甲氧基苯胺的溶液。搅拌下，滴加3.1g(15mmol)碘代苯，并将混 合物搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O洗涤两次，并 用3×15mL 3N HCl萃取。用15mL EtOAc洗涤合并的酸萃取物， 然后小心地用6N NaOH中和至pH大于12。用2×15mL EtOAc萃 取碱性溶液，然后用15mL H2O和盐水洗涤合并的有机部分，干燥 (MgSO4)并浓缩。用硅胶(Biotage Flash 40M)色谱纯化残余物，用在 己烷中的25％EtOAc洗脱。进一步用己烷结晶而纯化该物质，得到 550mg白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.49(d，1H，J＝ 4.2Hz)，7.67(d，1H，7.9Hz)，7.30-7.10(m，3H)，6.90-6.80(m，4H)， 6.80-6.60(m，2H)，4.94(s，2H)，4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s， 3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)3-环戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
e)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
f)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
g)3-环戊氧基-2’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
h)3-环戊氧基-3’，4-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
i)3-环戊氧基-4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
j)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二苯胺
k)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-三氟甲基二苯胺
l)3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
m)3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
n)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
o)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-苯基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
p)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
q)4’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸 乙酯
s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲酸 乙酯
t)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
u)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-硝基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
v)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-1-萘胺
w)3-环戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
x)3-环戊氧基-2’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
y)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
z)3-环戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
aa)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
bb)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
cc)3-环戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
dd)3’-氯-3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
ee)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
ff)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-三氟甲基二 苯胺
gg)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺
hh)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-噻吩基甲基)-1-萘胺
ii)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基-N-(3-噻吩基甲基)二苯胺
jj)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺
kk)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基-3’-甲基二 苯胺
ll)2’-氯-3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺
mm)3-环戊氧基-N-(2，6-二氯-4-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺
nn)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(6-甲基-2-吡啶基甲基)二苯胺
oo)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-喹啉基甲基)二苯胺
pp)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-喹啉基甲基)二苯胺
qq)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡嗪基甲基)二苯胺
rr)4-甲氧基-3’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯 胺
ss)4-甲氧基-4’-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯 胺
tt)4，4’-二甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺
uu)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺
vv)4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3- 四氢呋喃氧基)二苯胺
ww)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基) 二苯胺
xx)3’-氰基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基) 二苯胺
yy)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
zz)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
aaa)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺
bbb)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
ccc)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯 胺
ddd)3’-氰基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃 氧基)二苯胺
eee)3’-氯-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧 基)二苯胺
fff)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸乙酯
ggg)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
hhh)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
iii)3’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
jjj)4’-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
kkk)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯 甲酸叔丁酯
lll)N-(3-环戊氧基)-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基 苯甲酸乙酯
mmm)N-(4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸乙酯
nnn)N-(3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲 酸乙酯
ooo)N-(4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸乙酯
ppp)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨 基苯甲酸乙酯
qqq)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5- 基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
rrr)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5- 基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
sss)4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡啶基 甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺
ttt)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5- 基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
uuu)4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(3-吡 啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)二苯胺
vvv)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四 唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
www)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑 -5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
xxx)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四 唑-5-基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
yyy)双-(3，4-二氟甲氧基)-3’-(2-(四氢吡喃-2-基)-2H-四唑-5- 基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
zzz)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
aaaa)3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
bbbb)N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶 基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯
cccc)3-环戊氧基-2’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
dddd)3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
                         实施例5
N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸
用10mL 6N NaOH处理在50mL EtOH中的6.5g N-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯的溶液。将混合 物静置6小时，浓缩并用50mL H2O稀释。用2×50mL乙醚萃取含 水混合物，用AcOH酸化至pH 3，并用2×50mL EtOAc萃取。用 25mL H2O和25mL盐水洗涤合并的EtOAc馏分，干燥(MgSO4)并浓 缩。用SiO2(35g RediSep柱)色谱纯化残余物，使用线性梯度的 EtOAc和己烷作为洗脱剂(20分钟内50％EtOAc至70％EtOAc)，在 60℃下真空干燥12小时后，提供4.8g黄色固体产物。1H NMR(CDCl3) δ11.15(bs，1H)，8.70-8.55(m，2H)，7.77-6.71(m，9H)，4.99(s， 2H)，4.65(p，J＝3.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45 (m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯甲 酸
b)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基 苯甲酸
c)N-[4-二氟甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸
d)N-3，4-双(二氟甲氧基)苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸
e)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸
f)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-氨基苯 甲酸
g)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸
h)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸
i)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸
j)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯 甲酸
k)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯 甲酸
l)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨 基苯甲酸
m)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸
n)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨 基苯甲酸
o)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸
                        实施例6
N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-氨基苯甲酸
在2mL 98％甲酸中处理N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶 基甲基)-2-氨基苯甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)，并在40℃下加热4 小时。真空下除去甲酸，并将残余物装载到硅胶(RediSep，4.2g)柱 上。15分钟内，用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的60％EtOAc 的线性梯度洗脱产物，得到16mg产物，为褐色固体。1H NMR(CDCl3) δ8.47(d，1H，J＝4.9)，8.43(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.8)，7.67(d， 1H，J＝7.8Hz)，7.56(m，1H)，7.40-7.20(m，3H)，6.75(d，1H，J＝ 8.7)，6.57(d，1H，J＝8.7)，6.47(s，1H)，4.72(s，2H)，4.54(p，1H， J＝4.3)，3.77(s，3H)，1.80-1.60(m，6H)，1.60-1.40(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲 酸
b)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基烟酸
                       实施例7
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)
                       二苯胺
将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[2-(2四氢 吡喃基)-2H-四唑-5-基]二苯胺(1.5g，0.26mmol)溶于THF(5mL)，并 加入3mL 1N HCl。室温下6小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液将混 合物中和至pH＝5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并EtOAc萃取 物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载 到RediSep柱(10g，硅胶)，并在20分钟内，用在EtOAc中的0％MeOH 至在EtOAc中的5％MeOH的线性梯度洗脱产物，得到0.96g产物， 为白色粉末。1H NMR(CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(d，1H，J＝4.9 Hz)，7.65(d，1H，8.0Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.9Hz，8.0Hz)，7.18 (d，1H，J＝8.9Hz)，7.10-6.90(m，3H)，6.87(dd，1H，J＝8.6Hz， 2.5 Hz)，6.75(t，1H，J＝75.5Hz)，5.14(s，2H)，3.82(d，2H，J＝6.9 Hz)，1.23(m，1H)，0.60(m，2H)，0.33(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二 苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑-5-基)二 苯胺
c)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧基)-4’-(2H-四 唑-5-基)二苯胺
d)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基) 二苯胺
e)4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-((3R)-四氢呋喃氧 基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺
f)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基) 二苯胺
g)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3’-(2H-四唑 -5-基)二苯胺
h)双-3，4-二氟甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯 胺
                  实施例8(方法A)
             3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
方法A.(Ref.Chan，D.M.T.；Monaco，K.L.；Wang，R.P.； Winters，M.P.，Tetrahedron Lett.，1998，39，2933-2936)。室温下， 将207mg 4-甲氧基-3-环戊氧基苯胺、280mg苯基硼酸、182mg Cu(OAc)2、280μL Et3N和4.0mL CH2Cl2的浆搅拌20小时。用硅胶 过滤黑色混合物，用CH2Cl2洗脱，浓缩，并用SiO2色谱纯化，使用 EtOAc/己烷(15/85)作为洗脱剂，得到75mg目标产物。1H NMR(CDCl3) δ7.26-7.20(m，2H)，6.94-6.63(m，6H)，5.50(s，1H)，4.71(m，1H)， 3.82(s，3H)，1.89-1.54(m，8H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-3’，4-二甲氧基二苯胺
b)3’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-甲基二苯胺
d)3-环戊氧基-4’-氟-4-甲氧基二苯胺
e)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-乙烯基二苯胺
f)3’-氰基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
g)4’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
h)3-环戊氧基-4，4’-二甲氧基二苯胺
i)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’-甲基二苯胺
j)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺
k)2’-氯-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
l)3-环戊氧基-2’，4-二甲氧基二苯胺
m)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-三氟甲基二苯胺
n)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-三氟甲基二苯胺
o)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺
                  实施例8(方法B)
             3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
方法B(Angerw Chem.Int.Ed.，1995，34(17)，1348-1351)。合 并207mg 3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺、204mg碘代苯、115mg NaOtBu、9mg Pd2(dba)3、12mg P(o-tol)3和7mL甲苯的混合物，并 搅拌加热至100℃，持续4小时。将混合物冷却至室温，用25mL EtOAc稀释，并用10mL H2O、10mL盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓 缩。用SiO2色谱纯化残余物，使用EtOAc/己烷(5/95)作为洗脱剂，得 到84mg目标产物。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-2’，4’-二甲基二苯胺
b)3-环戊氧基-2’，5’-二甲基-4-甲氧基二苯胺
c)3-环戊氧基-2’，3’-二甲基-4-甲氧基二苯胺
d)3-环戊氧基-3’，4’-二甲基-4-甲氧基二苯胺
e)3-环戊氧基-3’，4’-亚甲二氧基二苯胺
f)4’-叔丁基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
g)3-环戊氧基-3’，4’-二氯-4-甲氧基二苯胺
h)3-环戊氧基-2’，3’-二氯-4-甲氧基二苯胺
                  实施例8(方法C)
        3-环戊氧基-2’，4，5’-三甲氧基二苯胺
方法C.向Pd(dppf)Cl2(0.025mmol，5mol％)、dppf(0.075mmol， 3dppf/Pd)和NaOtBu(0.70mmol，1.4当量)和1.0mL THF的混合物中 加入1-溴-2，5-二甲氧基苯(0.55mmol，1.1当量)，然后加入1.0mL 0.5 M在THF中的3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺的溶液。将混合物加热至60 ℃，持续3小时，用乙醚稀释，并用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4) 并浓缩。用硅胶(Biotage Flash 12)色谱纯化粗残余物，用在己烷中的 15％EtOA洗脱；
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺
b)3-环戊氧基-2’，4’，4-三甲氧基二苯胺
c)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶胺
d)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-8-喹啉胺
e)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-萘胺
f)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-萘胺
g)3-环戊氧基-4’-乙基-4-甲氧基二苯胺
h)3-环戊氧基-2’-氟-4-甲氧基-5’-甲基二苯胺
i)3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基-4’-甲基二苯胺
j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-嘧啶胺
k)3-环戊氧基-3’，5’-二氯-4-甲氧基二苯胺
l)3-环戊氧基-2’-乙基-4-甲氧基二苯胺
m)4’-氯-3-环戊氧基-3’-氟-4-甲氧基二苯胺
n)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-异喹啉胺
o)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡嗪胺
p)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-5-嘧啶胺
q)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-异喹啉胺
r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-喹啉胺
s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-吡啶胺
t)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺
u)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-3-吡啶胺
v)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-3-吡啶胺
w)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-吡啶胺
x)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-3-吡啶基胺
y)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氨基苯甲酸乙酯
z)3-环戊氧基-4’-(N，N-二甲基氨基)-4-甲氧基二苯胺
aa)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(6-甲氧基吡啶基)胺
bb)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-氨基烟酸甲酯
cc)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-6-氨基烟酸叔丁酯
dd)2’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
ee)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-苯二甲酰亚氨基)二苯胺
ff)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(2-四氢吡喃基)-2H-四唑-5-基]二 苯胺
                    实施例9(方法A)
            3-环戊氧基-4-甲氧基-N-甲基二苯胺
0℃下，向在3mL THF中的3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺(70mg， 0.25mmol)的溶液中加入0.55mL在甲苯中的0.5M KN(TMS)2。将溶 液于0℃下搅拌0.5小时，加入2.0当量碘甲烷，并将反应混合物暖 至室温。由TLC显示反应完全时，加入10mL EtOAc，用3mL H2O、 3mL盐水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并浓缩。用柱色谱法(Biotage flash 12)纯化粗残余物，使用在己烷中的5％EtOAc作为洗脱剂。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-N-乙基-4-甲氧基二苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(1-丙基)二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[1-(3-苯丙基)]二苯胺
d)N-苄基-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
e)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(4-吡啶基甲基)二苯胺
f)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-吡啶基甲基)二苯胺
g)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
h)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-[3-(3-吡啶基)-1-丙基]二苯胺
i)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-乙基-4-异喹啉胺
j)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-苄基-4-异喹啉胺
k)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲基-4-异喹啉胺
l)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-丙基-4-异喹啉胺
m)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(4-吡啶基甲 基)胺
n)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-异喹啉基)-N-(3-吡啶基甲 基)胺
o)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-N-(5-嘧啶基) 胺
p)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)N-(2-吡嗪基)-N-(3-吡啶基甲基) 胺
q)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基) 胺
r)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基) 胺
s)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-吡啶基)-N-(3-吡啶基甲基) 胺
t)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-6-氨基烟酸叔 丁酯
u)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基 甲基)胺
v)N-(4-甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡 啶基甲基)胺
w)N-(3-环戊氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡啶基 甲基)胺
x)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基)-N-(3-吡 啶基甲基)胺
y)N-(4-二氟甲氧基-3-(3R)-四氢呋喃氧基苯基)-N-(3-吡啶 基)-N-(3-吡啶基甲基)胺
z)N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡 啶基)胺
aa)N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-N-(2- 吡啶基)胺
bb)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(2-噻唑基甲基)二苯胺
cc)N-(2-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
dd)N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-3-环戊氧基-4-甲氧基二苯胺
                  实施例9(方法B)
N-4-氯-3-吡啶基甲基)-N-(3-环戊基-4-甲氧基苯基)-N-(2-吡啶基)胺
将(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-吡啶基胺(30mg，0.10mmol)和 4-氯吡啶甲基氯盐酸盐(50mg，0.25mmol)的溶液溶解于DMF(1 mL)，并分小部分加入氢化钠(50mg 60％矿物油分散液，1.3mmol)。 室温下搅拌1小时后，将混合物倾入25mL冰水中。用EtOAc(2×15 mL)萃取混合物，并合并EtOAc萃取物，用盐水(15mL)洗涤，干燥 (MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载到RediSep柱(4.2g，硅胶)上， 并用在己烷中的15％ EtOAc洗脱产物，得到20mg产物，为黄色结 晶固体。1H NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.34(d，1H，J＝5.3Hz)， 8.17(d，1H，5.0Hz)，7.33(m，1H)，7.25(m，1H)，6.83(d，IH，J＝ 8.5)，6.75(d，1H，J＝8.5)，6.71(s，1H)，6.62(m，1H)，6.42(d， 1H，J＝8.6)，5.31(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.12Hz)，3.83(s，3H)， 1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(4-氯-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氢吡喃-2- 基)-2H-四唑-5-基)二苯胺
b)3，4-双(二氟甲氧基)-N-(4-甲基-3-吡啶基甲基)-3’-(2-(四氢吡喃 -2-基)-2H-四唑-5-基)二苯胺
                      实施例10
3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基-N-(3-吡啶基甲基)-N-3-(4-吡啶基)苯甲酰
                         胺
室温下，向在CH2C12(2mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸(20mg，0.05mmol)和pyBOP(40 mg，0.08mmol)的溶液中加入二异丙基乙基胺(20L，0.11mmol)。搅 拌15分钟后，加入4-氨基吡啶(15mg，0.15mmol)，并将混合物搅拌 16小时。用EtOAc(25mL)稀释混合物，并用水(2×15mL)和盐水(15 mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗残余物装载到RediSep柱(4.2 g，硅胶)上，并在15分钟内用在己烷中的40％EtOAc至在己烷中的 60％EtOAc的线性梯度洗脱产物，得到22 mg产物。1HNMR(CDCl3) δ8.70-8.40(m，3H)，8.24(s，1H)，7.72(d，1H，9.0Hz)，7.68-7.55(m， 2H)，7.30-7.20(m，1H)，6.88(d，2H，J＝8.5)，6.80-6.65(m，3H)， 4.98(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.86(s，3H)，1.86-1.70(m， 6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯胺基)-N-(3-吡啶基甲 基)-N-3-[3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-基]苯甲酰胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基 甲基)二苯胺
c)3-环戊氧基-4-二氟甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡 啶基甲基)二苯胺
d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)-N-(3-吡啶基 甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)-二苯胺
                      实施例11
以与实施例2所述类似的方式制备以下化合物：
a)4’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)3’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
c)3’-氨基-3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)3’-氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二 苯胺
                     实施例12
3-环戊氧基-4’-甲磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
室温下，向在CH2Cl2(2mL)中的4’-氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基 -N-(3-吡啶基甲基)二苯胺(47mg，0.12mmol)的溶液中加入吡啶(20微 升，0.24mmol)，然后加入甲磺酰氯(15微升，0.18mmol)，并将混合 物于室温下静置16小时。用乙醚(50mL)稀释混合物，并用水(25mL) 和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用闪蒸柱色谱(4.2g RediSep柱，硅胶)纯化粗残余物，20分钟内用在己烷中的45％ EtOAc 至在己烷中的60％ EtOAc的线性梯度洗脱，得到41mg产物。1HNMR (CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.41(d，1H，J＝4.8Hz)，7.56(d，1H，7.9Hz)， 7.16(m，1H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，6.80-6.60(m，6H)，4.82(s， 2H)，4.56(p，1H，J＝4.0Hz)，3.75(s，3H)，2.86(s，3H)，1.86-1.70 (m，6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
c)3’-(1-丁磺酰氨基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
d)3’-苄基磺酰氨基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
e)3’-乙酰胺基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
f)3-环戊氧基-4’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
g)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-丙磺酰氨基)-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
h)3-环丙基甲氧基-3’-乙磺酰氨基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
i)4-二氟甲氧基-3’-乙磺酰氨基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋 喃氧基]二苯胺
                       实施例13
3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
0℃下，向在THF(5mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3- 吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙酯(50mg，0.11mmol)溶液中边搅拌边滴 加在甲苯(0.4mL，1.00mmol)中的2.5M氢化二异丁基铝。0℃下， 将混合物搅拌1小时，通过将5滴EtOAc加入混合物中而终止过量 的氢化二异丁基铝的反应。浓缩混合物，并用CH2Cl2(50mL)和水(50 mL)分配残余物。分离各层，并用CH2Cl2(2×10mL)萃取水层。合并 有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用闪蒸柱色 谱法(4.2g RediSep柱，硅胶)纯化粗残余物，用300mL在己烷中的 50％ EtOAc洗脱，然后用100％ EtOAc洗脱，得到15mg产物。1H NMR (CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.40(br，1H)，7.58(d，1H，7.9Hz)，7.25-7.05 (m，3H)，6.80-6.60(m，5H)，4.85(s，2H)，4.56(p，1H，J＝4.1Hz)， 4.50(s，2H)，3.76(s，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-羟甲基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
                        实施例14
3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-(2H-四唑-5-基)二苯胺
向在DMF(3mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基 甲基)-3-氨基苄腈(100mg，0.25mmol)的溶液中加入NaN3(163mg， 2.5mmol)和NH4Cl(135mg，2.5mmol)，并在120℃下将混合物搅拌 6小时。将混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2×25 mL)萃取。合并EtOAc萃取物，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干 燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物装载到RediSep柱(4.2g，硅胶)上， 并用在己烷中的50％～75％EtOAc的线性梯度洗脱，得到12mg产 物。1H NMR(CDCl3)δ12.50(br，1H)，8.64(s，1H)，8.54(br，1H)， 7.86(d，2H，J＝8.8Hz)，7.75(d，1H，7.8Hz)，7.36(m，1H)，6.80-6.60 (m，5H)，4.99(s，2H)，4.66(p，1H，J＝4.1Hz)，3.84(s，3H)，1.86-1.70 (m，7H)，1.65-1.45(m，2H)。
                        实施例15
3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)二
                          苯胺
向在THF(5mL)中的3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(4-甲基哌嗪-1-基 羰基)二苯胺(100mg，0.20mmol)的溶液中边搅拌边小心加入氢化锂 铝(50mg，1.3mmol)。将混合物搅拌15分钟，并小心加入几滴EtOAc 以终止过量的氢化物反应。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)，并通过 Celite过滤混合物。分离CH2Cl2层，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并真空浓缩。用ISCO RediSep柱(4.2g，silica)纯化粗残余物，用在 EtOAc中的5％MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的梯度洗脱，得 到60mg产物，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.47(d， 1H，J＝4.8Hz)，7.65(d，1H，7.9Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.8Hz， 7.9Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，6.82-6.73(m，3H)，6.70-6.65(m， 2H)，4.91(s，2H)，4.62(p，1H，J＝4.12Hz)，3.82(s，3H)，3.41(s， 2H)，2.75-2.20(m，8H)，2.27(s，3H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45 (m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-(3-吡啶基 甲基)二苯胺
                        实施例16
3’-氨基甲基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
搅拌下，向在THF(5mL)中的N-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苄腈(50mg，0.12mmol)的溶液中小心加 入氢化锂铝(20mg，0.52mmol)。将混合物搅拌4小时，并小心加入 几滴水以终止过量的氢化物反应。加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)， 并通过Celite过滤混合物。分离CH2Cl2层，用盐水(25mL)洗涤，干 燥(MgSO4)并真空浓缩。用ISCO RediSep柱(4.2g，硅胶)纯化粗残余 物，用在EtOAc中的10％ MeOH洗脱，得到20mg产物。1H NMR (CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.47(br，1H)，7.65(d，1H，7.8Hz)，7.26-7.10 (m，2H)，6.90-6.65(m，6H)，4.94(s，2H)，4.63(p，1H，J＝4.1Hz)， 3.83(s，3H)，3.75(m，2H)，2.29(br，2H)，1.86-1.70(m，6H)，1.65-1.45 (m，2H)。
                       实施例17
        3-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
0℃下，向在THF(40mL)中的3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧 基)-N-(3-吡啶基甲基)-4-甲氧基二苯胺(1.20g，2.85mmol)的溶液中加 入在THF(10mL，10mmol)中的1.0M叔丁基氟化铵。将混合物于 0℃下搅拌30分钟。加入水(50mL)，并用乙醚(3×25mL)萃取混合物。 合并乙醚萃取物，并用水(3×25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4) 并真空浓缩。将残余物与己烷一起研磨，并通过真空过滤收集，得到 0.85g产物。1H NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.46(br，1H)，7.67(d， 1H，7.8Hz)，7.26-7.10(m，3H)，6.90-6.65(m，5H)，6.64(dd，1H， J＝8.6Hz，2.6Hz)，6.53(br，1H)，4.92(s，2H)，3.86(s，3H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3’-氯-3-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸乙 酯
                 实施例18(方法B)
以与实施例1B中所述类似的方式制备以下化合物：
a)3-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)3-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
c)4-甲氧基-3-(4-苯氧基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-(3-四氢呋喃氧基)二苯胺
e)4-甲氧基-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
f)4-甲氧基-3-[3-(4-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
g)4-甲氧基-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
h)4-甲氧基-3-(4-苯基丁-1-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
i)4-甲氧基-3-[4-(4-甲氧基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
j)4-甲氧基-3-[4-(4-硝基苯基)丁-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
k)4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
l)4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
m)4-甲氧基-3-[3-(2-吡啶基)丙-1-基]氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
n)4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
o)3-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
p)4-甲氧基-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
q)4-甲氧基-3-(1-甲基哌啶-4-基)氧-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
r)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3S)-四氢呋喃氧基]二苯胺
s)4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯胺
t)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
u)3’-氯-4-甲氧基-3-[2-(4-吡啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
v)3’-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
w)3’-氯-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-3-[(3R)-四氢呋喃氧基]二苯 胺
x)3-环己氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
y)3-环庚氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
z)3-(2-环丙基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
aa)3-环戊基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
bb)N-[3-(4-氯苯基)丙-1-基氧-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸乙酯
cc)N-(3-环丙基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基 苯甲酸乙酯
dd)N-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸乙酯
ee)N-[3-(2-茚满氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯 甲酸乙酯
ff)N-[4-甲氧基-3-(3-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨 基苯甲酸乙酯
gg)N-[4-甲氧基-3-((3R)-四氢呋喃氧基)苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸乙酯
hh)N-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基苯基]-N-(3-吡啶基甲基)-3- 氨基苯甲酸乙酯
ii)N-[4-甲氧基-3-(2-(2-吡啶基)乙基)氧苯基]-N-(3-吡啶基甲 基)-3-氨基苯甲酸乙酯
                 实施例18(方法C)
以与实施例8A所述类似的方式，通过酚与硼酸的偶联而不是苯 胺与硼酸的偶联而制备以下化合物：
a)4-甲氧基-3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)4-甲氧基-3-苯氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
c)4-甲氧基-3-(4-甲基苯氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
d)3-(4-氯苯氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
e)3-[2-(4-氯苯基)乙烯氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
                    实施例19
以与实施例17所述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-3’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
b)3-环戊氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
c)3-环丙基甲氧基-4’-羟基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
                实施例20(方法A)
以与实施例1A所述类似的方式制备以下化合物：
a)3’-(2-溴乙氧基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
                实施例20(方法B)
以与实施例1B所述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4’-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基) 二苯胺
b)3-环戊氧基-4’-(3-甲基-1-丁氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基) 二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3S)-四氢呋喃氧 基]二苯胺
d)3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)-4’-[(3R)-四氢呋喃氧 基]二苯胺
e)3-环戊氧基-4’-环丙基甲氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
f)4’-环己基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
g)4’-环戊基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
h)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基哌啶-4-基氧)-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
i)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-(1-甲基吡咯烷-3-基氧)-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
j)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]-N-(3- 吡啶基甲基)二苯胺
k)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-吡咯烷基乙氧基)-N-(3-吡啶基 甲基)二苯胺
l)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(6-甲基吡啶基)甲氧基)-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
m)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
n)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-甲基哌啶基)甲氧基]-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
o)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(5-氧代吡咯烷基)甲氧基]-N-(3-吡 啶基甲基)二苯胺
p)4’-[1-(3-溴丙基)氧]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
q)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-N-苯二甲酰亚氨基)乙氧基]-N-(3- 吡啶基甲基)二苯胺
                           实施例21
3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-哌啶基)乙氧基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯
                              胺
向在乙腈(1mL)中的3’-(2-溴乙氧基)-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3 吡啶基甲基)二苯胺(17mg，0.03mmol)的溶液中加入碳酸钾(25mg， 0.18mmol)和哌啶(5μL，0.05mmol)，并在60℃下将混合物搅拌4小 时。用水(50mL)和EtOAc(50mL)分配混合物。分离各层并用水(25 mL)和盐水(25mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物 装载到ISCO RediSep柱(4.2g，二氧化硅)上，并用在EtOAc中的5％ MeOH至在EtOAc中的15％MeOH的线性梯度洗脱该柱，得到11mg 产物。1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.48(d，1H，J＝4.7)，7.64(d， 1H，8.2Hz)，7.26-7.20(m，1H)，7.06(t，1H，J＝8.6Hz)，6.81(d， 1H，J＝9.2Hz)，6.75-6.68(m，2H)，6.45-6.35(m，3H)，4.91(s，2H)， 4.64(p，1H，J＝4.1Hz)，4.00(t，2H，J＝6.2Hz)，3.84(s，3H)，2.71 (t，2H，J＝6.2Hz)，2.47(m，4H)，1.90-1.70(m，6H)，1.86-1.70(m， 6H)，1.65-1.45(m，2H)。
以与上述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-3’-[2-(1-咪唑基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
b)3-环戊氧基-4-甲氧基-3’-[2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙氧基]-N-(3-吡 啶基甲基)二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡 啶基甲基)二苯胺
d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基]-N-(3-吡 啶基甲基)二苯胺
e)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基)丙氧 基]-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
f)4-甲氧基-3-(2-苯氧基乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
g)3-[2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
h)4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
i)4-甲氧基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-N-(3-吡啶基甲基)二 苯胺
j)3-[2-(4-氯苯基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯 胺
                         实施例22
4’-氨基乙氧基-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺
向在MeOH(5mL)中的N-(3-吡啶基甲基)-3’-[2-(2-苯二甲酰亚氨 基)乙氧基]-3环戊氧基-4-甲氧基二苯胺(0.39g，0.69mmol)的溶液中 加入水合肼(1.0mL，20mmol)。室温下6小时后，加入EtOAc(50mL)， 并滤出沉淀。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)并 真空浓缩。将残余物装载到ISCO RediSep柱(10g，二氧化硅)上。用 在EtOAc(200mL)中的10％ MeOH洗脱该柱，并用在EtOAc中的50％ MeOH洗脱产物，得到0.21g。1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.42 (d，1H，J＝3.8Hz)，7.62(d，1H，7.7Hz)，7.20-7.10(m，1H)，6.91 (d，2H，J＝9.0Hz)，6.78(d，2H，J＝9.0Hz)，6.70(d，1H，J＝8.6 Hz)，6.50-6.35(m，2H)，4.82(s，2H)，4.54(p，1H，J＝4.1 Hz)，3.90 (t，2H，J＝6.1Hz)，3.74(s，3H)，3.01(m，2H)，1.86-1.70(m，8H)， 1.65-1.45(m，2H)。
                    实施例23
以与实施例12所述类似的方式制备以下化合物：
a)3-环戊氧基-4’-(2-甲磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
b)3-环戊氧基-4’-(2-乙磺酰氨基)乙氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲 基)二苯胺
c)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(2-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
d)3-环戊氧基-4-甲氧基-4’-[2-(1-丙磺酰氨基)乙氧基]-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
e)4’-[2-(1-丁磺酰氨基)乙氧基]-3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶 基甲基)二苯胺
                     实施例24
          4型磷酸二酯酶抑制活性的体外测定
从表达重组酶的杆状病毒感染的Sf9细胞获得人PDE 4。将编码 hPDE-4D6的cDNA亚克隆至杆状病毒载体。用该杆状病毒感染昆虫 细胞(Sf9)，并培养细胞直至表达出蛋白。将杆状病毒感染的细胞溶解， 并将溶解产物用作hPDE-4D6酶源。用DEAE离子交换色谱部分纯化 酶。可以使用cDNA编码的其它PDE-4酶重复此过程。
测定法：
4型磷酸二酯酶将环腺苷一磷酸(cAMP)转化为5’-腺苷一磷酸 (5’-AMP)。核苷酸酶将5’-AMP转化为腺苷。因此，PDE 4和核苷酸 酶的组合活性将cAMP转化为腺苷。通过中性氧化铝柱容易地分离 cAMP和腺苷。磷酸二酯酶抑制剂阻断此测定法中cAMP至腺苷的转 化，因而PDE 4抑制剂导致腺苷减少。
将表达hPDE-4D6的细胞溶解产物(40μl)与50μl分析混合物和 10μl抑制剂合并，并在室温下培养12分钟。分析组分的最终浓度为： 0.4μg酶，10mM Tris-HCl(pH 7.5)，10mM MgCl2，3μM cAMP，0.002 U 5’-核苷酸酶，和3×104cpm[3H]cAMP。通过加入100μl煮沸的5mN HCl终止反应。将75μl反应混合物的等分试样从每孔转移到氧化铝 柱(Multiplate；Millipore)上。通过在2000rpm下旋转2分钟而将标记 的腺苷洗脱到OptiPlate中；将150μl/孔的闪烁液体加入该OptiPlate 中。将平板密闭，振荡约30分钟，并使用Wallac Triflux测定[3H] 腺苷的cpm。
将所有的试验化合物溶于100％ DMSO，并稀释至分析，从而使 DMSO的最终浓度为0.1％。此浓度的DMSO不影响酶活性。
腺苷浓度的降低代表PDE活性的抑制。通过筛选6～12个范围 为0.1nM至10000nM的化合物浓度而测定pIC50值，然后绘制药物 浓度对3H-腺苷浓度的图。使用非线性回归软件(Assay Explorer)估 算pIC50值。
                  实施例25(方法A)
      大鼠的被动回避，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204.)进行试验。仪器(Model E10-16SC，Coulbourn Instruments， Allentown，PA)由双隔区室组成，其中照亮隔区通过闸门与黑暗隔区 连接。黑暗隔区的门由不锈钢杆组成，通过该杆提供来自恒定电流来 源的足电击。所有的实验组在开始实验前的一天首先适应该仪器。在 训练期间，在提升门1分钟前，将大鼠(雄性Spraque-Dawley(Harlan)， 重250～350g)放置在与关闭的闸门相向面对的照亮隔室内。记录进 入黑暗隔室的等待时间。在大鼠进入黑暗隔室以后，关闭门并施用3 秒钟0.5mA电击。24小时后，在注射盐水或试验化合物(剂量为0.1～ 2.5mg/kg，i.p.)30分钟前，给予大鼠0.1mg/kg MK-801或盐水，它 是在开始试验之前30分钟。再次将大鼠放置在闸门开放的照亮隔室 中。记录进入黑暗隔区的等待时间至多180秒，此时终止试验。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有数据，使用Kewman-Keuls 检验进行个体比较。裸鼠平均需要少于30秒穿过照亮的隔区进入黑 暗隔区。但是，在电击接触24小时后，大部分用赋形剂预处理的大 鼠不再进入黑暗隔区；平均等待时间增至175秒(p＜0.001)。与赋形 剂相比，用MK-801(0.1mg/kg)预处理显著缩短该等待时间(p＜ 0.001)。实际的试验化合物以剂量依赖性模式使MK-801的这种遗忘 作用发生统计学上显著的逆转(如3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基 甲基)二苯胺，有效剂量范围＝O.5～2.5mg/kg，i.p.；和N-(3-环戊氧 基-4-甲氧基苯基)-N-(3-吡啶基甲基)-3-氨基苯甲酸，有效剂量范围＝ 0.1～2.5mg/kg，ip)。
                   实施例25(方法B)
   大鼠的放射状臂迷宫任务，关于学习和记忆的体内试验
如以前所述(Zhang，H.-T.，Crissman，A.M.，Dorairaj，N.R.， Chandler，L.J.，和O’Donnell，J.M.，Neuropsychopharmacology，2000， 23，198-204)进行试验。在最初笼养5天后，将大鼠(重250～350g 的雄性Spraque-Dawley(Harlan))放置在八臂放射状迷宫中(每臂高 60×10×12cm；将迷宫升至地上方70cm)以驯化两天。然后将大鼠单 独在迷宫中心放置5分钟，并将食物团放置在接近食物池的地方，随 后在第二天放置在臂末端的池；每天进行两次操作。然后，将随机选 择的四个臂各装一食物团诱饵。将大鼠限制在中心平台(直径26cm) 上，持续15秒，然后使其自由移动通过迷宫，直至它收集所有食物 团或者经过10分钟，哪个首先发生则采用哪个。记录四个参数：1)工 作记忆错误，即进入在相同的试验期间已被访问过的诱饵臂；2)参 照记忆错误，即进入不放诱饵的臂；3)总臂入口；和4)试验持续时 间(秒)，即收集迷宫中所有食物团所花费的时间。如果在5次连续试 验中，工作记忆错误均为零，而平均参照记忆错误小于1，则大鼠开 始药物试验。注射MK-801或盐水，15分钟后注射赋形剂或试验药 物，45分钟后开始试验。在光照室内进行实验，该室含有几种附加 的迷宫可视提示。
通过方差分析(ANOVA)来分析所有的数据，使用Kewman-Keuls 检验进行个体比较。与对照相比，MK-801(0.1mg/kg，i.p.)增加工作 和参照记忆错误的频率(p＜0.01)。实际的试验化合物的给药以剂量依 赖性模式使MK-801对工作记忆的这种遗忘作用发生统计学上显著 的逆转(如3-环戊氧基-4-甲氧基-N-(3-吡啶基甲基)二苯胺，有效剂量 ＝2.5mg/kg，i.p.；p＜0.01)。
可以通过用本发明的一般或特定描述的反应物和/或操作条件代 替前述实施例中所用的反应物和/或工作条件来重复前面的实施例并 取得类似的成功。
虽然例示了本发明特定化合物和生产，但是显然可以在不背离本 发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求2001年1月22日提交的美国临时申请60/262,651、 2001年2月8日提交的美国临时申请60/267,196和2001年7月14 日提交的美国临时申请60/306,140的优先权。