本发明涉及催化磷酰基转移的酶和/或结合ATP/GTP核苷酸的酶 的抑制剂，包含该抑制剂的组合物以及使用该抑制剂和抑制剂组合物 的方法。抑制剂和包含它们的组合物适用于治疗或调节其中可能涉及 包括激酶在内的磷酸转移酶(phosphoryl transferases)的疾病、该疾 病的症状或由磷酸转移酶(包括激酶)介导的其他生理学事件的效应。 本发明还提供制备抑制剂化合物的方法和治疗其中涉及一种或多种磷 酸转移酶(包括激酶)活性的疾病的方法。
磷酸转移酶是一大家族酶，它们将含亚磷的基团从一个底物转移 至另一个底物。按照国际生物化学和分子生物学联合会(Nomenclature Committee of the International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB))提出的约定，这种类型的酶具有从2.7.-.-开始的酶 委员会(EC)编号(参见，Bairoch A.，The ENZYME database in Nucleic Acids Res.28：204-305(2000))。激酶是一类在催化磷酰基转移中发挥 作用的酶。蛋白激酶构成了最大亚家族的结构相关的磷酸转移酶并负 责控制广泛多种的细胞内信号转导过程。(参见，Hardie，G.和Hanks， S.(1995)The Protein Kinase Facts Book，I and II、Academic Press， San Diego，CA)。由于蛋白激酶的结构和催化功能的保守，认为它们 从共同的祖先基因进化而来。几乎所有的激酶含有一个类似的250-300 氨基酸催化结构域。根据蛋白激酶磷酸化的底物，可以将它们分类为 多种家族(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、组氨酸等等)。 已鉴别了蛋白激酶序列基序，其通常对应于这些激酶家族的每一个(参 见，例如，Hanks，S.K.；Hunter，T.，FASEB J.9：576-596(1995)； Kinghton等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell 70： 419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos 等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。脂质激酶(例如PI3K)构成了 单独的一类激酶，其与蛋白激酶具有结构相似性。
通过将磷酸根基团添加至靶例如蛋白质或脂质上，蛋白激酶和脂 质激酶调节许多不同的细胞过程，包括，但不限于，增殖、生长、分 化、代谢、细胞周期事件、细胞凋亡、游动性、转录、翻译和其它信 号过程。激酶催化的磷酸化事件充当分子开/关开关，其能够调整或调 节靶蛋白的生物功能。靶蛋白的磷酸化应答多种胞外信号(激素、神经 递质、生长和分化因子，等等)、细胞周期事件、环境或营养应激，等 等而发生。蛋白激酶和脂质激酶可以在激活或灭活、或调整(直接或 间接)所述靶的活性的信号途径中发挥作用。这些靶可以包括，例如， 代谢酶、调节性蛋白质、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵、或者 转录因子。由于蛋白质磷酸化的缺陷控制而导致的不受控制的信号与 许多疾病和疾病状况有关，其包括，例如，炎症、癌症、过敏/哮喘、 免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统(CNS)的疾病和状况、心血管 疾病、皮肤病和血管发生。
对蛋白激酶作为药理靶的最初兴趣受如下发现刺激：许多病毒癌 基因编码具有组成酶活性的在结构上经修饰的细胞蛋白激酶。这些发 现显示癌基因相关的蛋白质激酶可能参与人增殖性障碍。随后，由多 种更敏感的机制导致的失调的蛋白激酶活性与许多重要的人类障碍包 括，例如，癌症、CNS病况和免疫相关疾病的病理生理学有关。因此， 对能够阻断由异常蛋白激酶活性引起的疾病病理和/或症状的选择性 蛋白激酶抑制剂的开发产生了更大的兴趣。
癌症由控制细胞分裂、分化和编程性细胞死亡的正常过程的失调 引起。蛋白激酶在这种调节过程中发挥关键作用。这类激酶的部分非 限制性清单包括ab1、Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C、ATK、bcr-abl、 Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、 cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、ERK、Fak、 fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、FLK-4、 Flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、 Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie1、Tie2、 Trk、Yes和Zap70。在哺乳动物生物学中，这类蛋白激酶包括促分裂 原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径。MAPK信号途径被多种共同疾病 相关机制例如ras基因突变和生长因子受体失调不适当地活化 (Magnuson等人，Seminars in Cancer Biology 5：247-252(1994))。因 此，蛋白激酶的抑制是本发明的目的。
Aurora激酶(Aurora-A、Aurora-B、Aurora-C)是丝氨酸/苏氨酸 蛋白激酶，其与人类癌症，例如结肠、乳腺和其它实体瘤有关。认为 Aurora-A(有时也将其称为AIK)参与蛋白质磷酸化事件，其调节细胞 周期。具体地说，Aurora-A可能在控制有丝分裂期间染色体精确分离 中发挥作用。细胞周期的错误调节可以导致细胞增殖和其它异常。在 人类结肠癌组织中，已发现Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C过表达 (参见，Bischoff等人，EMBO J.，17：3052-3065(1998)；Schumacher 等人，J.Cell Biol.143：1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.， 272：13766-13771(1997))。
持续需要发现新的用于治疗人类疾病的治疗剂。蛋白激酶，具体 包括，但不限于Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C尤其是引人注目的 用于发现新治疗剂的靶，由于它们在癌症、糖尿病、阿尔茨海默氏病 和其它疾病中具有重要作用。

本发明涉及具有抑制激酶的活性的化合物。本发明还提供包含这 些化合物的组合物、制造品和药剂盒。
在一个实施方案中，提供了药物组合物，它包含作为活性成分的 根据本发明的激酶抑制剂。根据本发明的药物组合物可以任选地包含 0.001％-100％本发明的一种或多种激酶抑制剂。这些药物组合物可以 通过广泛多样的途径给予或共同给予，其包括例如，口服、肠胃外、 腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、颊粘膜、鼻内、 脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部给药(例如通过导管或支架)、 皮下、脂肪内、关节内或鞘内。还可以缓慢释放剂型给予或共同给予 组合物。
本发明还涉及用于治疗与激酶有关的疾病状态的药剂盒和其它制 造品。
在一个实施方案中，提供药剂盒，它包含与说明书组合的组合物， 该组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。该说明书可以显示给予 该组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予 该组合物的用法说明。药剂盒还可以包含包装材料。包装材料可以包 含用于放置组合物的容器。药剂盒还可以任选地包含另外的部件，例 如用于给予组合物的注射器。药剂盒可以包含单剂量形式或多剂量形 式的组合物。
在另一个实施方案中，提供制造品，它包含与包装材料组合的组 合物，该组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。包装材料可以包 含用于放置组合物的容器。该容器可以任选地包含标签，该标签显示 给予该组合物所针对的疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何 给予该组合物的用法说明。药剂盒还可以任选地包含另外的部件，例 如用于给予组合物的注射器。药剂盒可以包含单剂量形式或多剂量形 式的组合物。
还提供用于制备根据本发明的化合物、组合物和药剂盒的方法。 例如，本文中提供了多种用于合成根据本发明的化合物的合成方案。
还提供了使用根据本发明的化合物、组合物、药剂盒和制造品的 方法。
在一个实施方案中，化合物、组合物、药剂盒和制造品用于抑制 激酶。
在另一个实施方案中，化合物、组合物、药剂盒和制造品用于治 疗激酶对其具有活性的疾病状态，所述活性促进所述疾病状态的病理 学和/或症状学。
在另一个实施方案中，将化合物给予受试者，其中受试者内的激 酶活性被改变，优选被降低。
在另一个实施方案中，将化合物的前药给予受试者，其在体内转 化为所述化合物，在体内其抑制激酶。
在另一个实施方案中，提供抑制激酶的方法，其包括使激酶与根 据本发明的化合物接触。
在另一个实施方案中，提供抑制激酶的方法，其包括使根据本发 明的化合物存在于受试者中，以便在体内抑制激酶。
在另一个实施方案中，提供抑制激酶的方法，其包括将第一化合 物给予受试者，该第一化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化 合物在体内抑制激酶。应指出的是，本发明的化合物可以是第一化合 物或第二化合物。
在另一个实施方案中，提供治疗方法，它包括给予根据本发明的 化合物。
在另一个实施方案中，提供抑制细胞增殖的方法，它包括使细胞 与有效量的根据本发明的化合物接触。
在另一个实施方案中，提供抑制患者中细胞增殖的方法，它包括 将治疗上有效量的根据本发明的化合物给予所述患者。
在另一个实施方案中，提供用于治疗患者中病况的方法，已知该 病况由激酶介导，或已知该病况用激酶抑制剂治疗，该方法包括给予 所述患者治疗上有效量的根据本发明的化合物。
在另一个实施方案中，提供使用根据本发明的化合物以便制备药 物的方法，该药物用于治疗已知由激酶介导，或已知用激酶抑制剂治 疗的疾病状态。
在另一个实施方案中，提供用于治疗激酶对其具有活性的疾病状 态的方法，所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该方法 包括：使根据本发明的化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于 受试者中。
在另一个实施方案中，提供用于治疗激酶对其具有活性的疾病状 态的方法，所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该方法 包括：将第一化合物给予受试者，该第一化合物在体内转化为第二化 合物，这样第二化合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者 中。应指出的是，本发明的化合物可以是第一化合物或第二化合物。
在另一个实施方案中，提供用于治疗激酶对其具有活性的疾病状 态的方法，所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该方法 包括：将根据本发明的化合物给予受试者，这样该化合物以对所述疾 病状态治疗有效的量存在于受试者中。
关于上述所有实施方案应当指出的是，本发明意在包括所述化合 物的所有药学上可接受的离子化形式(例如，盐)和溶剂合物(例如，水 合物)，无论是否指明这样的离子化形式和溶剂合物，因为以离子化或 溶剂化形式施用药用物质是本领域熟知的。还应当指出，除非指明具 体的立体化学，化合物的叙述意在包括所有可能的立体异构体(例如， 对映体或非对映体，这取决于手性中心的数目)，这与化合物是以单一 异构体还是以异构体混合物的形式存在无关。此外，除非另有说明， 化合物的叙述意在包括所有可能的共振形式和互变异构体。关于权利 要求，语言“包含下式的化合物”意在包括该化合物和所有药学上可接 受的离子化形式和溶剂合物、所有可能的立体异构体以及所有可能的 共振形式和互变异构体，除非在特定权利要求中另外特别指明。
还应当指出，也可以施用前药，其在体内改变并变成根据本发明 的化合物。使用本发明化合物的各种方法(无论是否指明前药递送) 意在包括在体内转化为本发明化合物的前药的给药。还应当指出，本 发明的某些化合物可以在抑制激酶之前在体内改变，因而它们本身可 以是另一种化合物的前药。这类另一种化合物的前药本身可能独立地 具有或可能不具有激酶抑制活性。
定义
除非另有说明，就本申请的目的而言，本说明书和权利要求中所 用的下列术语具有下列含义。
“脂环”是指包含非-芳香环结构的部分。脂环部分可以是饱和的或 部分不饱和的，具有一个、两个或更多个双键或三键。脂环部分还可 任选包含杂原子，如氮、氧和硫。氮原子可以任选地被季铵化或氧化， 硫原子可以任选地被氧化。脂环部分的实例包括，但不限于具有C3-8 环的部分，如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、 环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和 环辛二烯。
“脂族”是指特征在于构成的碳原子以直链或支链排列的部分，且 可以是饱和的或部分不饱和的，具有一个、二个或更多个双键或三键。
“烷氧基”是指具有另外的烷基取代基的氧部分。本发明的烷氧基 可以任选被取代。
“烷基”本身是指具有碳原子链的直链或支链、饱和的或不饱和的 脂族基团，碳原子之间任选具有氧(见“氧杂烷基”)、氧代烷基(见“氧 代烷基”)、硫(见“硫代烷基”)或氮原子(见“氮杂烷基”)。通常使 用CX烷基和CX-Y烷基，其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6 烷基包括具有1至6个碳的链的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙 基、丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、 异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基等)。连同另一基团一起表示的烷基(例如，在芳烷 基、杂芳烷基中)是指具有所示原子数的直链或支链、饱和的或不饱和 的脂族二价基团，或在没有显示原子时是指键(例如，(C6-10)芳基(C1-3) 烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2- 吡啶基甲基等)。
“链烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的直链或支链的碳链。链烯 基的实例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基， 1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。
“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的碳链。炔基的 实例包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
除非另有说明，“亚烷基(Alkylene)”是指直链或支链、饱和的 或不饱和的脂族二价基团。通常使用CX亚烷基和CX-Y亚烷基，其中 X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚 乙基(-CH2CH2-)、1，3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-亚丁基 (-CH2CH2CH2CH2-)、2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基1，4-亚丁 基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、1，5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等。
“亚烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的二价碳 链。亚烯基的实例包括乙烯-1，2-二基，丙烯-1，3-二基，亚甲基-1，1-二 基等。
“亚炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的二价碳 链。亚炔基的实例包括乙炔-1，2-二基，丙炔-1，3-二基等。
“亚烷基(Alkylidene)”是指通过双键与母体分子相连的直链或支 链饱和的或不饱和的脂族基团。通常使用CX亚烷基和CX-Y亚烷基， 其中X和Y表示链中碳原子数。例如，C1-6亚烷基包括亚甲基(＝CH2)、 亚乙基(＝CHCH3)、亚异丙基(＝C(CH3)2)、亚丙基(＝CHCH2CH3)、亚 烯丙基(＝CH-CH＝CH2)等)。
“氨基”是指具有2个另外取代基的氮部分，其中例如，氢或碳原 子结合在氮上。例如，代表性的氨基包括-NH2，-NHCH3，-N(CH3)2， -NHC1-10-烷基，-N(C1-10-烷基)2，-NH芳基，-NH杂芳基，-N(芳基)2， -N(杂芳基)2等。任选地，该2个取代基与氮一起也可以形成环。除非 另有说明，含有氨基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物。 氨基部分的合适保护基包括乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基等。
“氮杂烷基”是指如上所定义的烷基，但是有一个或多个形成烷基 链的碳原子被被取代的或未被取代的氮原子(-N-)替代。例如，(C1-10) 氮杂烷基是指包含1至10个碳和一个或多个氮原子的链。
“动物”包括人、除人以外的哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、 绵羊、山羊、猪、鹿等)和非-哺乳动物(例如，禽等)。
“芳族”是指其中的构成原子组成不饱和环系的部分，环系中的所 有原子都是sp2杂化的且π电子总数等于4n+2。芳环可以是这样的： 环原子仅为碳原子或可包括碳原子和非-碳原子(见杂芳基)。
“芳基”是指单环或多环集合，其中每个环是芳族的或当与一个或 多个环稠合时形成芳族集合环。如果一个或多个环原子不是碳(例如， N、S)，则芳基是杂芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y 表示环中碳原子数。
“双环烷基”是指饱和的或部分不饱和的稠合双环或桥连多环集合 环。
“双环芳基”是指其中环通过单键连接或稠合且构成集合的至少一 个环是芳族的双环集合环。通常使用CX双环芳基和CX-Y双环芳基， 其中X和Y表示双环集合环中且直接与环相连的碳原子数。
本文使用的“桥连环”是指键合到另一个环上形成具有双环结构的 化合物的环，其中2个环共有的2个环原子不直接彼此结合。具有桥 连环的常见化合物的非穷尽性实例包括冰片，降莰烷，7-氧杂双环 [2.2.1]庚烷等。双环系统的1个或2个环也可以包含杂原子。
“氨基甲酰基”是指基团-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立是 两个另外的取代基，其中氢或碳原子结合在氮上。
“碳环”是指由碳原子组成的环。
“碳环的酮衍生物”是指其中环含有-CO-部分的碳环衍生物。
“羰基”是指基团-CO-。应当指出，羰基可进一步被多种取代基取 代，形成不同的羰基，包括酸、酰基卤、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”是指基团-CO2-。应注意含羧基部分的本发明化合物可包 括其被保护的衍生物，即其中氧被保护基团取代。羧基部分的适宜保 护基团包括苄基、叔丁基等。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指非芳族的、饱和的或部分不饱和的、单环、稠合双 环或桥连多环集合环。通常使用CX环烷基和CX-Y环烷基，其中X和 Y表示集合环中碳原子数。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚 烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧 代双环[2.2.1]庚-1-基等。
“亚环烷基”是指二价饱和的或部分不饱和的单环或多环集合环。 通常使用CX亚环烷基和CX-Y亚环烷基，其中X和Y表示集合环中碳 原子数。
“疾病”具体包括动物或其一部分的任何不健康的状况，且包括可 能由应用于该动物的医学或兽医疗法引起的或附带的不健康状况，即， 这种疗法的“副作用”。
本文使用的“稠合环”是指键合到另一个环上形成具有双环结构 的化合物的环，其中2个环共有的环原子直接彼此结合。常见稠合环 的非穷尽性实例包括十氢化萘，萘，蒽，菲，吲哚，呋喃，苯并呋喃， 喹啉等。具有稠合环系统的化合物可以是饱和的、部分饱和的碳环、 杂环、芳族化合物、杂芳族化合物等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤素-取代的烷基”，作为孤立的基团或较大基团的一部分，是指 被一个或多个“卤素”原子取代的“烷基”，这类术语如本申请中所定义。 卤素-取代的烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷 基等(例如，卤素-取代的(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、 三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
“杂原子”是指不是碳原子的原子。杂原子的具体实例包括，但不 限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”包括其中与该部分连接的原子不是碳的部分。杂原 子部分的实例包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中 Rc是另外的取代基。
“杂烷基”是指如本申请中所定义的烷基，条件是，烷基链中的一 个或多个原子是杂原子。
“杂双环烷基”是指如本申请中所定义的双环烷基，条件是，环内 的一个或多个原子是杂原子。例如，本申请中使用的杂(C9-12)双环烷 基包括，但不限于，3-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-双环[3.1.0]己 -2-基、3-氮杂-双环[3.1.0]己-3-基等。
“亚杂环烷基”是指如本申请中所定义的亚环烷基，条件是，一个 或多个环成员碳原子被杂原子替代。
“杂芳基”是指单环或多环的芳族基团，其中至少一个环原子是杂 原子，且剩余的环原子是碳。单环杂芳基包括包括，但不限于，具有 5或6个环原子的环状芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，且 剩余的环原子是碳。氮原子可以任选地被季铵化，硫原子可以任选地 被氧化。本发明的杂芳基包括，但不限于衍生自下述物质的那些：呋 喃，咪唑，异噻唑，异噁唑，噁二唑，噁唑，1，2，3-噁二唑，吡嗪，吡 唑，哒嗪，吡啶，嘧啶，吡咯啉，噻唑，1，3，4-噻二唑，三唑和四唑。 “杂芳基”也包括，但不限于，双环或三环的环，其中所述杂芳基环与 独立地选自下述的一个或两个环稠合：芳基环，环烷基环，环烯基环 和另一个单环杂芳基或杂环烷基环。这些双环或三环杂芳基包括，但 不限于，衍生自下述物质的那些：苯并[b]呋喃，苯并[b]噻吩，苯并咪 唑，咪唑并[4，5-c]吡啶，喹唑啉，噻吩并[2，3-c]吡啶，噻吩并[3，2-b] 吡啶，噻吩并[2，3-b]吡啶，吲嗪，咪唑并[1，2a]吡啶，喹啉，异喹啉， 酞嗪，喹喔啉，萘啶，喹嗪，吲哚，异吲哚，吲唑，二氢吲哚，苯并 噁唑，苯并吡唑，苯并噻唑，咪唑并[1，5-a]吡啶，吡唑并[1，5-a]吡啶， 咪唑并[1，2-a]嘧啶，咪唑并[1，2-c]嘧啶，咪唑并[1，5-a]嘧啶，咪唑并 [1，5-c]嘧啶，吡咯并[2，3-b]吡啶，吡咯并[2，3-c]吡啶，吡咯并[3，2-c]吡 啶，吡咯并[3，2-b]吡啶，吡咯并[2，3-d]嘧啶，吡咯并[3，2-d]嘧啶，吡咯 并[2，3-b]吡嗪，吡唑并[1，5-a]吡啶，吡咯并[1，2-b]哒嗪，吡咯并[1，2-c] 嘧啶，吡咯并[1，2-a]嘧啶，吡咯并[1，2-a]吡嗪，三唑并[1，5-a]吡啶，蝶 啶，嘌呤，咔唑，吖啶，吩嗪，吩噻嗪，吩噁嗪，1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi] 吲哚，吲嗪，吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。双环或三环杂芳基 环可以通过杂芳基本身或它所稠合的芳基、环烷基、环烯基或杂环烷 基结合到母体分子上。本发明的杂芳基可以是被取代的或未被取代的。
“杂双环芳基”是指如本申请中所定义的双环芳基，条件是，环内 的一个或多个原子是杂原子。例如，本申请中所用的杂(C4-12)双环芳 基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基 等。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是，形成环的 一个或多个原子是独立选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的非穷尽 性实例包括哌啶基，4-吗啉基，4-哌嗪基，吡咯烷基，全氢吡呤基 (pyrrolizinyl)，1，4-二氮杂全氢epinyl，1，3-二噁烷基，1，4-二噁烷 基、四唑基等。
“羟基”是指基团-OH。
“IC50”是指产生靶酶50％抑制的抑制剂的摩尔浓度。
“亚氨基酮衍生物”是指包含-C(NR)-部分的衍生物，其中R包含 结合氮的氢或碳原子。
“异构体”是指具有相同分子式但它们的原子键合的性质或顺序或 它们的原子的空间排列不同的任何化合物。它们的原子空间排列不同 的异构体被称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称作“非 对映异构体”，为不能重叠镜像的立体异构体被称作“对映异构体”或有 时被称作“旋光异构体”。与四个不同的取代基键合的碳原子被称作“手 性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两个相反手性的对映异构形 式。两个对映异构形式的混合物被称作“外消旋混合物”。具有多于一 个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的 数目。具有多于一个手性中心的化合物可以单独的非对映异构体形式 或非对映异构体的混合物(被称作“非对映异构混合物”)的形式存在。 当存在一个手性中心时，立体异构体可通过该手性中心的绝对构型表 征。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排列。对映异构体 可由它们的手性中心的绝对构型来表征，由Cahn、Ingold和Prelog 的R-和S-排序规则来描述。立体化学命名法的惯例、确定立体化学的 方法以及立体异构体的拆分是本领域熟知的(例如，见“Advanced Organic Chemistry”，第4版，March，Jerry，John Wiley & Sons， New York，1992)。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧杂烷基”是指如上所定义的烷基，但是其中一个或多个形成烷 基链的碳原子被氧原子(-O-)替代。例如，(C1-10)氧杂烷基是指包含1 至10个碳和一个或多个氧原子的链。
“氧代烷基”是指进一步被羰基取代的烷基。具体地说，“氧代烷基” 是指如上所定义的烷基，但是其中一个或多个形成烷基链的碳原子被 氧代基团(＝O)取代。所述羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。 例如，(C2-10)氧代烷基是指包含2至10个碳原子的链，其中一个或多 个碳原子被氧代基团取代，形成羰基。
“氧基”是指-O-基团。应指出的是，氧基可以进一步被多种取代基 取代以形成不同的氧基基团，包括羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基 或羰基氧基。
“药学上可接受的”是指适用于制备药物组合物，该药物组合物通 常是安全、无毒且在生物学及其它方面都不是不合乎需要的，且就兽 医使用和人药用而言都是可接受的。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其是药学上可接受 的，如上面所定义的，且其具有所需药理学活性。这类盐包括与无机 酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸如乙酸、丙 酸、己酸、庚酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀 酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基 苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、 2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、樟脑 磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟 基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔-丁基乙酸、十二烷基 硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸等 形成的酸加成盐。
药学上可接受的盐还包括碱加成盐，在存在的酸性质子能够与无 机或有机碱反应时，可以形成它们。可接受的无机碱包括氢氧化钠、 碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲葡糖胺等。
“前药”是指可在体内代谢转化为本发明抑制剂的化合物。前药本 身可能具有或可能不具有激酶抑制活性。例如，含羟基的抑制剂可以 以酯的形式给药，该酯通过水解在体内转化为羟基化合物。可在体内 转化为羟基化合物的适宜酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸 酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、延胡索酸酯、 马来酸酯、亚甲基-双-b-羟萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、 二-对-甲苯甲酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对-甲 苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸酯等。类似地，含 胺基团的抑制剂可以以酰胺的形式给药，该酰胺通过水解在体内转化 为胺化合物。
“被保护的衍生物”是指其中反应位点被保护基团封闭的抑制剂的 衍生物。被保护的衍生物可用于制备抑制剂或它们本身作为抑制剂可 以是有活性的。适宜保护基团的综合列表可在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999 中找到。
“环”是指碳环系统或杂环系统。
“被取代的或未被取代的”是指给定部分可仅由通过可利用化合价 的氢取代基组成(未被取代的)或可进一步包含通过可利用化合价的 一个或多个非-氢取代基(被取代的)，这些取代基原本不由给定部分 的名称指明。例如，异丙基是被-CH3取代的亚乙基部分的实例。一般 而言，非-氢取代基可以是与指定被取代的给定部分的原子结合的任何 取代基。取代基的实例包括，但不限于，醛、脂环的、脂族的、(C1-10) 烷基、亚烷基(alky1ene)、亚烷基(alkylidene)、酰胺、氨基、氨 基烷基、芳族的、芳基、双环烷基、双环芳基、氨基甲酰基、碳环基、 羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、卤素、杂双环烷基、亚杂环烷 基、杂芳基、杂双环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、 硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，其各自可任选也被取代或未被取代。 在一个特定的实施方案中，取代基的实例包括，但不限于氢、卤素、 硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳 氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基 氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10) 烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰 基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基。另外，取代基本身任选被其它取代基取代。在特定的实施 方案中，其它取代基的实例包括，但不限于氢、卤素、硝基、氰基、 硫基、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10) 芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨 基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基 (C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、 亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷 基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基。
“亚磺酰基”是指-SO-基团。应当指出，亚磺酰基可进一步被多种 取代基取代，形成不同的亚磺酰基基团，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚 磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”是指-SO2-基团。应当指出，磺酰基可进一步被多种取代 基取代，形成不同的磺酰基基团，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治疗上有效量”是指施用给动物用于治疗疾病时，足以实现对该 疾病的这种治疗的量。
“硫代烷基”是指如上所定义的烷基，但是其中一个或多个形成烷 基链的碳原子被硫原子(-S-)替代。例如(C1-10)硫代烷基是指包含1 至10个碳和一个或多个硫原子的链。
“硫代羰基”是指-CS-基团。应当指出，硫代羰基可进一步被多种 取代基取代，形成不同的硫代羰基基团，包括硫代酸、硫代酰胺、硫 代酸酯和硫酮。
“治疗”是指本发明化合物的任何给药，且包括：
(1)防止动物出现疾病，所述动物可倾向于患所述疾病，但尚未 经历或显示该疾病的病理学或症状学，
(2)抑制正在经历或显示该疾病的病理学或症状学的动物的疾病 (即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3)改善正在经历或显示疾病的病理学或症状学的动物的疾病 (即，逆转病理学和/或症状学)。
关于本文提供的所有定义应当指出的是，该定义应被解释为开放 式的，其含义是可包括除明确说明的那些之外的其它取代基。因此， C1烷基表示有1个碳原子，但没有表示碳上的取代基是什么。因此， C1烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc，其中Ra、Rb和Rc可各自 独立是氢或任何其它取代基，其中结合碳的原子是杂原子或氰基。因 此，例如CF3、CH2OH和CH2CN都是C1烷基。
激酶抑制剂
在一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
Z、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1是-Y1-R12，或当Z1是N时，R1不存在；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在，或R1和R2结合在一 起形成环；
Y1、Y2和Y3各自独立地不存在或为在R12、R13或R14与连接至 Y1、Y2或Y3的环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述 间隔的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 或R12和R13结合在一起形成环；以及
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述实施方案的一个变化方案中，当Z、Z1、Z2、Z3和Z5都是 C；R5是被取代的氨基；以及R2是甲氧基或R7是甲基或氨基时， -Y3-R14不是H。在上述实施方案和变化方案的另一个变化方案中， 当R1、R5、R6和R7各自是H；Z和Z2各自是N；R2和R4不存在； Z1、Z3、Z4和Z5都是C；以及Y3是NH时，R14不是3-氯苯基。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在上述实施方案的一个变化方案中，当Z1是N时，-Y1-R12不存 在，并且当Z2是N时，-Y2-R13不存在。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环。
在上述实施方案的一个变化方案中，当n是1；R1、R5、R6和R7 各自是H；Z和Z2各自是N；R2和R4不存在；Z1、Z3、Z4和Z5都是 C；以及Y3是NH时，R15不是3-氯。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在上述实施方案的一个变化方案中，当A、A2、A3和A4各自是 CH；R1、R5、R6和R7各自是H；Z和Z2各自是N；R2和R4不存在； Z1、Z3、Z4和Z5都是C；以及Y3是NH时，A1不是CCl。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R12 结合在一起形成环；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；以及
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环；以及
R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R12 结合在一起形成环。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R12 结合在一起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
n选自0、1、2、3、4和5；
R15选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R15结合在一 起形成环；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A、A1、A2、A3和A4各自独立地选自CR25和N；
R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R12 结合在一起形成环；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A2选自CR25和N；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A2选自CR25和N；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A2选自CR25和N；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A2选自CR25和N；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，或任意两个R25结合在一 起形成环；以及
R27和R29各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、 羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基 (C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨 基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12) 环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的，或R27和R29结合在一起形成被取代的或未被取代的环。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A选自CR25和N；
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的；
R23和R24各自独立地选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取 代的，或R23和R24结合在一起形成环；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A选自CR25和N；
R16选自氨基、(C1-10)烷基氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟 基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的；
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R26选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
A选自CR25和N；以及
R25选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在还另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

在另一个实施方案中，本发明的激酶抑制剂包含下式：

其中
R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰 基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰 基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、 亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R22 结合在一起形成环。
在其方面的另一方面，本发明涉及制备本发明化合物的方法。在 一个实施方案中，该方法包括：
使包含下式的化合物

与包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

其中
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1是-Y1-R12，或当Z1是N时，R1不存在；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在，或R1和R2结合在一 起形成环；
Y1和Y2各自独立地不存在或为在R12或R13与连接至Y1或Y2的 环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的 原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 或R12和R13结合在一起形成环；以及
X选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述实施方案的一个变化方案中，所述方法进一步包括：
在形成包含下式的化合物的条件下处理第四反应产物

其中
Y3不存在或为在R14与连接至Y3的环之间提供1或2原子间隔的 连接体，其中提供所述间隔的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫；以 及
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，所述方法包括：
使包含下式的化合物

与包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

使第一反应产物与乙炔基三甲基硅烷在形成包含下式的第二反应 产物的条件下反应

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

在形成包含下式的第六反应产物的条件下处理第五反应产物

在形成包含下式的第七反应产物的条件下处理第六反应产物
以及
在形成包含下式的化合物的条件下处理第七反应产物

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14与连接至Y2或Y3的 环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的 原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；
P是保护基；以及
X1和X2各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、 羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基 (C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨 基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12) 环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的。
在还另一个实施方案中，所述方法包括：
使包含下式的化合物

与包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
以及
在形成包含下式的化合物的条件下处理第五反应产物

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14与连接至Y2或Y3的 环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的 原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是与当其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，所述方法包括：
使包含下式的化合物

与包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物

在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物
以及
使第五反应产物与包含式HNR23R24的化合物在形成包含下式的 化合物的条件下反应

其中
Z、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14连接至Y2或Y3的环 之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的原 子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R23和R24各自独立地选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12) 环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取 代的，或R23和R24结合在一起形成环。
在另一个实施方案中，所述方法包括：
使包含下式的化合物

与包含下式的化合物

在形成包含下式的第一反应产物的条件下反应

在形成包含下式的第二反应产物的条件下处理第一反应产物

在形成包含下式的第三反应产物的条件下处理第二反应产物

在形成包含下式的第四反应产物的条件下处理第三反应产物
以及
在形成包含下式的第五反应产物的条件下处理第四反应产物

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14与连接至Y2或Y3的 环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的 原子选自碳、氧、氮和硫；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述实施方案的一个变化方案中，所述方法进一步包括在形成 包含下式的化合物的条件下处理第五反应产物

其中
R1是-Y1-R12；
Y1不存在或为在R12与连接至Y1的环之间提供1或2原子间隔的 连接体，其中提供所述间隔的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫；以 及
R12选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在其方面的还另一方面，本发明涉及可用于制备本发明化合物的 化合物。在一个实施方案中，该化合物包含下式

其中
X1选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；
Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R1是-Y1-R12，或当Z1是N时，R1不存在；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在，或R1和R2结合在一 起形成环；
Y1和Y2各自独立地不存在或为在R12或R13连接至Y1或Y2的环 之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的原 子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R6选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子 是N时，R6不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；以 及
R12和R13各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 或R12和R13结合在一起形成环。
在另一个实施方案中，该化合物包含下式

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14与连接至Y2或Y3的 环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体的 原子选自碳、氧、氮和硫；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
P是保护基。
在还另一个实施方案中，该化合物包含下式

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2不存在或为在R13与连接至Y2的环之间提供1或2原子间隔的 连接体，其中提供所述间隔的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；以 及
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在还另一个实施方案中，该化合物包含下式

其中
Z、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2和Y3各自独立地不存在或为在R13或R14与连接至Y2或Y3 的环之间提供1或2原子间隔的连接体，其中提供所述间隔的连接体 的原子选自碳、氧、氮和硫；
R4选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 烷氧基、羰基、氨基、(C1-5)烷基氨基、(C1-5)烷基、卤代(C1-5)烷基、 羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-5)烷基、芳基(C1-5)烷基、 杂芳基(C1-5)烷基、(C3-6)环烷基和杂(C3-6)环烷基，各自是被取代的或 未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R4不存在；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R14选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在另一个实施方案中，该化合物包含下式

其中
Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地选自C和N；
R2是-Y2-R13，或当Z2是N时，R2不存在；
Y2不存在或为在R13与连接至Y2的环之间提供1或2原子间隔的 连接体，其中提供所述间隔的连接体的原子选自碳、氧、氮和硫；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3) 烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12) 双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的， 条件是当与其结合的原子是N时，R5和R6各自不存在；
R7选自氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取 代的或未被取代的，条件是当与其结合的原子是N时，R7不存在；
R13选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫 代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的；以及
R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、羟基、羰基氧基、 (C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、 硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10) 氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的一个变化方案 中，A是CR25。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另 一个变化方案中，A1是CR25。在上述每个实施方案和变化方案的化合 物和方法的还另一个变化方案中，A2是CR25。在上述每个实施方案和 变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，A3是CR25。在上述 每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，A4 是CR25。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，Y1选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y1选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-；m选自0、 1、2、3、4和5；R19和R20选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰 基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、 (C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、 磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12) 双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自 是被取代的或未被取代的，或R19和R12结合在一起形成被取代的或未 被取代的环；以及R21选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧 基、羰基、氧羰基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、 亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的，或R21和R12结合在一起形成被取 代的或未被取代的环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y1是-C(O)-NR23-；以及R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代 的或未被取代的，或R23和R12结合在一起形成被取代的或未被取代的 环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y1是-C(O)-O-。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y1是-NR23-C(O)-；以及R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤 代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、 亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷 基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5) 烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代 的或未被取代的，或R23和R12结合在一起形成环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y2选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y2选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-；m选自0、 1、2、3、4和5；R19和R20选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰 基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、 (C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、 磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12) 双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自 是被取代的或未被取代的，或R19和R13结合在一起形成被取代的或未 被取代的环；以及R21选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧 基、羰基、氧羰基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、 亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的，或R21和R13结合在一起形成被取 代的或未被取代的环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y3选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Y3选自-O-、-(CR19R20)m-、-NR21-、-S-和-S-CH2-；m选自0、 1、2、3、4和5；R19和R20选自氢、卤素、氰基、硫基、氧基、羟 基、羰基氧基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、氨基羰 基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、 (C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、 磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3) 烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10) 烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳 基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12) 双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自 是被取代的或未被取代的；以及R21选自氢、羰基氧基、烷氧基、芳 氧基、杂芳氧基、羰基、氧羰基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨 基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12) 双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，Y3不存在。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，-Y3-R14选自芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，Z是N。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的 另一个变化方案中，Z1是N。在上述每个实施方案和变化方案的化合 物和方法的还另一个变化方案中，Z2是N。在上述每个实施方案和变 化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，Z3是N。在上述每个 实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，Z4是N。 在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案 中，Z5是N。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另 一个变化方案中，Z、Z2、Z3、Z4和Z5各自是C。在上述每个实施方 案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方案中，Z、Z1、Z2、Z3、 Z4和Z5各自是C。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R1选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺 酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C1-10)烷基、杂(C3-12)环烷基和芳基， 各自是被取代的或未被取代的。在上述每个实施方案和变化方案的化 合物和方法的还另一个变化方案中，R1是被取代的或未被取代的哌啶 基。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R1是被取代的或未被取代的1-甲基(哌啶-4-基)。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R2选自氢、卤素、氨基、烷氧基、(C1-10)烷基、杂(C3-12)环烷 基和芳基，各自是被取代的或未被取代的。在上述每个实施方案和变 化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R2是氢。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R4选自氢、卤素和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在上述每 个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R4是 甲基。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变 化方案中，R4是三氟甲基。在上述每个实施方案和变化方案的化合物 和方法的另一个变化方案中，R4是被取代的或未被取代的氧杂烷基。 在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案 中，R4是被取代的或未被取代的烷氧基。在上述每个实施方案和变化 方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R4是被取代的或未被取 代的芳氧基。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R4是-Y4-R27；Y4不存在或为在R27与连接至Y4的环之间提供1 或2原子间隔的连接体；以及R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、 氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧 基、羰基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、 亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10) 烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚 磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、 亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷 基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5) 烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的。在一个变化方案中，Y4选自-CH2-、-NH-、-O-和-S-。在另一个 变化方案中，Y4不存在。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R4是-OR27和R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、 羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基 (C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨 基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12) 环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R4是-SR27和R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、 羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基 (C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨 基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12) 环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R4是-NR28-R27；R27选自氢、卤素、硝基、氰基、硫基、氧基、 羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰 基、氧羰基、氨基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、 磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、 羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基 (C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨 基(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、 杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12) 环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10) 芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取 代的；以及R28选自氢、氧基、羟基、羰基氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12) 芳氧基、杂(C1-10)芳基氧基、羰基、氧基羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、 磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、 羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10) 烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12) 环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10) 芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷 基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12) 双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。在一个变化方案中，R28 选自氢和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R5选自氢、卤素和被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在上述 每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R5 是氢。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R6选自氢、卤素、氨基、羰基、烷氧基和(C1-5)烷基，各自是被 取代的或未被取代的。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方 法的还另一个变化方案中，R6是被取代的或未被取代的(C1-5)烷基。在 上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案 中，R6是卤素。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还 另一个变化方案中，R6选自甲基、乙基、异丙基和环丙基，各自是被 取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R7选自氢、羟基、氨基和(C1-5)烷基，各自是被取代的或未被取 代的。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变 化方案中，R7是氢。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R12选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺 酰基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C1-10)烷基、杂(C3-12)环烷基和芳基， 各自是被取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R13选自氢、卤素、氨基、烷氧基、羰基氧基、氨基羰基、磺酰 基、羰基氨基、磺酰基氨基、(C1-10)烷基、杂(C3-12)环烷基和芳基，各 自是被取代的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R14选自卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烷氧基、芳氧基、 杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰 基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰 基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、 亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、 芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的。在上述每个实施方案和变化方案 的化合物和方法的还另一个变化方案中，R14选自(C3-12)环烷基、杂 (C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的。 在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方案 中，R14选自芳基和杂芳基，各自被取代基取代，该取代基选自卤素、 羰基、(C1-5)烷基、烷氧基、氨基羰基、氨基和磺酰基，各自是被取代 的或未被取代的。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R15选自(C1-10)烷基、-OR22、-C(O)-R22、-NR23-C(O)-R22、 -C(O)-NR23-R22、-SO2-R22、-NR23-SO2-R22和-SO2-NR23R24；R22选自 氢、卤素、硝基、氰基、硫基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、 羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰 基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷 基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基 (C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基 (C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12) 双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、 杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、(C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳 基，各自是被取代的或未被取代的；以及R23和R24各自独立地选自氢、 羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3) 烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨 基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳 基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳 基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R24结合在一起 形成环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R16是-NR23-C(O)-R22；R22选自氢、卤素、硝基、氰基、硫 基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨 基、磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10) 烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺 酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、 (C9-12)双环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)双环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、 杂(C3-12)环烷基、(C9-12)双环烷基、杂(C3-12)双环烷基、芳基、杂芳基、 (C9-12)双环芳基和杂(C4-12)双环芳基，各自是被取代的或未被取代的； 以及R23选自氢、羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、 硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10) 烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5) 烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环 烷基、芳基和杂芳基，各自是被取代的或未被取代的，或R23和R24 结合在一起形成环。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，R22是被取代的或未被取代的(C3-6)环烷基。在上述每个实施方 案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R22是被取代的 或未被取代的环丙基。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R23和R24结合在一起形成碳环或杂环(C5-10)环。在上述每个 实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R23和 R24结合在一起形成被取代的或未被取代的哌嗪。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R23是氢。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R25是氢。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化 方案中，R27是被取代的或未被取代的杂环烷基(C1-3)烷基。在上述每 个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R27 是被取代的或未被取代的哌啶基(C1-3)烷基。在上述每个实施方案和变 化方案的化合物和方法的还另一个变化方案中，R27是被取代的或未被 取代的1-甲基(哌啶-4-基)(C1-3)烷基。在上述每个实施方案和变化方案 的化合物和方法的另一个变化方案中，R27是被取代的或未被取代的 1-甲基(哌啶-4-基)甲基。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和 方法的还另一个变化方案中，R27是被取代的或未被取代的氨基(C1-5) 烷基。在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的还另一个变 化方案中，R27是被取代的或未被取代的二甲氨基丙基。
在上述每个实施方案和变化方案的化合物和方法的另一个变化方 案中，P选自苄基和对甲氧基苄基。
根据本发明的化合物的特定实例包括，但不限于：
5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙磺酰胺；
5-间甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
5-(3-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基-N-甲基苯磺 酰胺；
3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺；
3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙酰胺；
N-环丙基-3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺；
5-(苄硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苯硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苄硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(苄硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
7-苄基-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮；
8-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯；
N′-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯 -8-基]-N，N-二甲基-丙烷(ropane)-1，3-二胺；
N′-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯 -8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基氨基]-乙醇；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3，8-二甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 腈；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-羧 酸酰胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯；
{3-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯 -8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺；
2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基氧基]-乙醇；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡 啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
3-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基氧基]-丙-1-醇；
(R)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇；
(S)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇；
1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基氧基]-2-甲基-丙-2-醇；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-苯氧基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(噻唑-5-基甲氧基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡 啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
(S)-1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯-8-基氧基]-丙-2-醇；
(R)-1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡 咯-8-基氧基]-丙-2-醇；
L-缬氨酸-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯；
L-丙氨酸-(R)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙酯；
3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2- 酮；
3，8-二氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
3-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-9H-二吡啶 并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
(R)-1-[3-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯 -8-基氧基]-丙-2-醇；
2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]甲基胺；
2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]甲硫醇；
2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8- 基]乙硫醇；
8-氯-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯；
2-[5-(3-环丙基羰基氨基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯-8-基]乙硫醇；
9-(3-乙磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚乙酸酯；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲 酸；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(甲氧基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N，N-二甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-甲基甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基)乙基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 基)(吗啉代)甲酮；
氮杂环丁烷-1-基(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-基)甲酮；
(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 基)(噻唑烷-3-基)甲酮；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(2，3-二羟基丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2甲基丙基)-3，8-二甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8-二甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-噻唑-2-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基-3，8-二甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-(二甲氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲 酰胺；
5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基-哌啶-4- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 甲酰胺；
5-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸酰胺；
5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲醇；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-二 甲基-胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吗啉-4-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基甲基]-乙 基-胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；
[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-(4-甲基 -哌嗪-1-基)-甲酮；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸(2-二甲 氨基-乙基)-酰胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸(3-二甲 氨基-丙基)-酰胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚；
(3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲酮；
N-乙基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 甲酰胺；
6-溴-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲 酯；
8-溴-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲 酯；
6-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲 酯；
8-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲 酯；
5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸；
5-(苄硫基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-甲酰胺；
5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1-甲基哌啶-4- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；
8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚；
(R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
N-环丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)吡啶甲 酰胺；
N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙酰胺；
N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷 甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰 胺；
N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲 酰胺；
5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚；
6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H-色烯-4-酮；
N-(2-羟基乙基)-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 苯甲酰胺；
(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吡咯烷-1- 基)甲酮；
N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰 胺；
8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
8-(二氟甲氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺；
5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
N-甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-5-基)苯磺酰胺；
N，N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺；
N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -5-基)苯基)环丙烷甲酰胺；
5-(3-(乙基硫基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚；
3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1- 胺；
N-(3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 苯基)环丙烷甲酰胺；
N-环丙基-3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-5-基)苯甲酰胺；
3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N- 甲基苯磺酰胺；
3-(8-(3-(二甲氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5- 基)-N，N-二甲基苯磺酰胺；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-3-腈；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8- 基氧基)-N，N-二甲基乙胺；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基乙胺；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)乙腈；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)丙腈；
(R)-8-(1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-基氧基)-(5-(3-(乙基磺 酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(R)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-1-醇；
(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-1-醇；
1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)丙-2-醇；
(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)-2-甲基戊-2-醇；
2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)乙醇；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)丙-1-醇；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -8-酚；
(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二乙基乙胺；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基乙胺；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚；
2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基) 乙醇；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基) 丙-1-醇；
(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)乙基2-氨基丙酸酯；
(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙基2-氨基丙酸酯；
(S)-3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)丙基2-氨基丙酸酯；
(R)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-(3-乙基磺酰基)苯 基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚；
(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-1，2-二醇；
(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-1，2-二醇；
(R)-1-(二甲氨基)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇；
(R)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-2-醇；
(S)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基 氧基)丙-2-醇；
5-溴-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺；
(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-胺；
N-(3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)- 环丙烷甲酰胺；
3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙酰胺；
N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-7-基)-环丙烷甲酰胺；
1-乙酰基-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-甲酰胺；
3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基 苯甲酰胺；
3-(7-(环丙烷甲酰氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5- 基)-N-环丙基苯甲酰胺；
7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚；
7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-酚；
3-(7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8- 基氧基)丙-1-醇；
N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-7-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙酰胺；
5-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；
4-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)乙基)吗啉；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基) 丙腈；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8- 基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺；
(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)(吗啉代)甲 酮；
N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰 胺；
5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(环丙基甲氧基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯；
N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺；以及
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉代丙基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺.
根据本发明的化合物的特定实例还包括，但不限于：
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺HCl盐；
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚HCl盐；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺HCl盐；以及
N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺HCl盐。
应指出的是，本发明的化合物可以是其药学上可接受的盐、生物 可水解的酯、生物可水解的酰胺、生物可水解的氨基甲酸酯、溶剂合 物、水合物或前药。例如，所述化合物任选地包含取代基，该取代基 可在体内转化为不同的取代基，例如氢。
还应指出的是，本发明的化合物可以任选地仅以或主要以其活性 状态的烯醇互变异构体存在。还应指出的是，所述化合物可以立体异 构体的混合物存在，或所述化合物包含单一立体异构体。
本发明还提供药物组合物，它包含作为活性成分的根据上述任一 实施方案和变化方案的化合物。另外，该组合物可以是适于口服给药 的固体或液体制剂。在另一个变化方案中，药物组合物可以是片剂。 在还另一个变化方案中，药物组合物可以是适于肠胃外给药的液体制 剂。
在一个实施方案中，提供药物组合物，它包含根据上述任一实施 方案和变化方案的化合物，其中该组合物适于通过选自如下的途径给 药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、 直肠、颊粘膜、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由局部给 药(例如通过导管或支架)，皮下、脂肪内、关节内和鞘内。
本发明还提供一种药剂盒，它包含根据上述任一实施方案和变化 方案的化合物或组合物和说明书，该说明书包含一种或多种形式的选 自如下的信息：显示给予该化合物所针对的疾病状态、化合物的贮存 信息、给药信息和关于如何给予该化合物的用法说明。在一个变化方 案中，所述药剂盒包含多剂量形式的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制造品，它包含根据上述 任一实施方案和变化方案的化合物或组合物和包装材料。在一个变化 方案中，该包装材料包含用于放置所述化合物或组合物的容器。该容 器任选包含包含标签，该标签显示给予所述化合物或组合物所针对的 疾病状态、贮存信息、给药信息和/或关于如何给予所述化合物或组合 物的用法说明。关于上述实施方案和变化方案，制造品任选包含多剂 量形式的化合物或组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗方法，它包括将根据 上述任一实施方案和变化方案的化合物或组合物给予受试者。
在还另一个实施方案中，本发明提供一种抑制激酶的方法，它包 括使激酶与根据上述任一实施方案和变化方案的化合物或组合物接 触。
在还另一个实施方案中，提供一种抑制激酶的方法，它包括使根 据上述任一实施方案和变化方案的化合物或组合物存在于受试者中， 以便在体内抑制激酶。
本发明还提供一种抑制激酶的方法，它包括将第一化合物给予受 试者，该第一化合物在体内转化为第二化合物，其中第二化合物在体 内抑制激酶，该第二化合物为根据上述任一实施方案和变化方案的化 合物。
在还另一个实施方案中，提供预防或治疗激酶对其具有活性的疾 病状态的方法，所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该 方法包括使根据上述任一实施方案和变化方案的化合物或组合物以对 所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。
本发明还提供预防或治疗激酶对其具有活性的疾病状态的方法， 所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该方法包括将第一 化合物给予受试者，该第一化合物在体内转化为根据上述任一实施方 案和变化方案的第二化合物，其中该第二化合物以对所述疾病状态治 疗有效的量存在于受试者中。
另外，提供预防或治疗激酶对其具有活性的疾病状态的方法，所 述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学，该方法包括给予根据 上述任一实施方案和变化方案的化合物或组合物，其中该化合物或组 合物以对所述疾病状态治疗有效的量存在于受试者中。
在上述每个实施方案和变化方案中，激酶任选是Aurora激酶。 在上述每个实施方案和变化方案的特定变化方案中，激酶是Aurora-B 激酶。
在另一个实施方案中，提供治疗癌症的方法，它包括将治疗上有 效量的本发明的化合物或组合物给予有此需要的哺乳动物物种。在一 个实施方案中，所述癌症选自鳞状细胞癌、星形细胞瘤、卡波西肉瘤、 成胶质细胞瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、 前列腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、泌尿生 殖道癌、胃肠癌、甲状腺癌和皮肤癌。
在另一个实施方案中，提供治疗炎症、炎性肠病、银屑病或移植 排斥的方法，它包括将治疗上有效量的根据本发明的化合物或组合物 给予有此需要的哺乳动物物种。
在另一个实施方案中，提供预防或治疗肌萎缩性侧索硬化、皮质 基底变性、唐氏综合征、亨延顿舞蹈病、帕金森氏病、脑炎后帕金森 神经功能障碍、进行性核上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头创 伤和其它慢性神经变性疾病、双相性精神疾病、情感障碍、抑郁症、 精神分裂症、认知障碍、脱发和避孕药物法的方法，该方法包括将治 疗上有效量的根据上述任一实施方案的化合物或组合物给予有此需要 的哺乳动物物种。
在还另一个实施方案中，提供一种预防或治疗轻度认知损害、年 龄有关的记忆损害、年龄有关的认知衰退、无痴呆的认知损害、轻度 认知衰退、轻度神经认知衰退、晚年健忘、记忆损害和认知损害以及 雄激素性脱发的方法，它包括将治疗上有效量的根据上述任一实施方 案的化合物或组合物给予需要该预防和/或治疗的包括人在内的哺乳 动物。
在另一个实施方案中，提供一种预防或治疗痴呆有关的疾病、阿 尔茨海默氏病和与激酶有关的病况的方法，该方法包括将治疗上有效 量的根据上述任一实施方案的化合物或组合物给予有此需要的哺乳动 物物种。在一个特定的变化方案中，痴呆有关的疾病选自额颞痴呆帕 金森类型、Guam的帕金森痴呆复征、HIV痴呆、与神经原纤维缠结 病理有关的疾病、痴呆前(predemented)状态、血管型痴呆、具有雷维 小体的痴呆、额颞型痴呆和pugilistica痴呆。
在另一个实施方案中，提供治疗关节炎的方法，它包括将治疗上 有效量的根据上述任一实施方案的化合物或组合物给予有此需要的哺 乳动物物种。
在还另一个实施方案中，提供根据上述任一实施方案和变化方案 的化合物，其用作药物。
在还另一个实施方案中，提供根据上述任一实施方案和变化方案 的化合物，其用于制备用于抑制激酶的药物。
在另一个实施方案中，提供根据上述任一实施方案和变化方案的 化合物，其用于制备药物，该药物用于治疗激酶对其具有活性的疾病 状态，所述活性促进所述疾病状态的病理学和/或症状学。
在还另一个实施方案中，提供根据上述任一实施方案和变化方案 的化合物，其用于制备药物，该药物用于治疗癌症、炎症、炎性肠病、 银屑病、移植排斥、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、唐氏综合征、 亨廷顿舞蹈病、帕金森氏病、脑炎后帕金森神经功能障碍、进行性核 上麻痹、皮克病、尼曼-皮克病、中风、头创伤和其它慢性神经变性疾 病、双相性精神疾病、情感障碍、抑郁症、精神分裂症、认知障碍、 脱发、避孕、轻度认知损害、年龄有关的记忆损害、年龄有关的认知 衰退、无痴呆的认知损害、轻度认知衰退、轻度神经认知衰退、晚年 健忘、记忆损害、认知损害、雄激素性脱发、痴呆有关的疾病和阿尔 茨海默氏病。
激酶抑制剂的盐、水合物和前药
应当认识到，本发明化合物可以以盐、水合物和前药的形式存在 和任选以这样的形式给药，所述盐、水合物和前药可在体内转化成本 发明的化合物。例如，在本发明范围内，可以根据本领域众所周知的 方法，将本发明化合物化成它们的从不同有机和无机酸和碱衍生的药 学上可接受的盐，并以这样的形式使用它们。
当本发明化合物具有游离碱形式时，可通过使游离碱形式的化合 物与药学上可接受的无机或有机酸反应而将化合物制备成药学上可接 受的酸加成盐，例如氢卤化物如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物；其 它无机酸和它们相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及烷基- 及单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；及其它有机酸 和它们相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸 盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其它酸加成盐包括， 但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、 亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯 化物、氯苯甲酸盐、环戊丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝 基苯甲酸盐、十二烷基基硫酸盐、延胡索酸盐、半乳糖二酸盐 (galacterate)(来源于粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡萄糖酸 盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘 化物、羟乙基磺酸盐、异-丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、丙 二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸 盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑酸盐、果胶 酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和邻苯 二甲酸盐。应认识到游离碱形式通常在物理性质(如在极性溶剂中的溶 解度)方面与它们各自的盐形式稍有不同，但在其它方面，就本发明的 目的而言，该盐与它们各自的游离碱形式等同。
当本发明化合物具有游离酸形式时，可通过使游离酸形式的化合 物与药学上可接受的无机或有机碱反应而制备药学上可接受的碱加成 盐。这类碱的实例是碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化 锂；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙 醇钾和丙醇钠；及各种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基 谷氨酰胺。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐包括，但 不限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠和锌盐。有机碱 盐包括，但不限于以下碱的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存 在的取代胺、环状胺、及碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、 咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(苄星)、二环己胺、 二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N- 乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、壳糖胺、组氨酸、海巴明 (hydrabamine)、异-丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D- 葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、 三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)-甲胺(氨基丁三醇)。 应认识到游离酸形式通常在物理性质(如在极性溶剂中的溶解度方面) 与它们各自的盐稍有不同，但在其它方面，就本发明目的而言，该盐 与它们各自的游离酸形式等同。
包含碱性含氮基团的本发明的化合物可用试剂季铵化，该试剂如 (C1-4)烷基卤、例如甲基、乙基、异-丙基和叔-丁基氯、溴和碘；二(C1-4) 烷基硫酸酯，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烷基卤， 例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯、溴和碘； 及芳基(C1-4)烷基卤，例如，苄基氯和苯乙基溴。这类盐可制备本发明 的水溶性和油溶性化合物。
本发明化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方 法制备。例如，N-氧化物可通过在约0℃，用氧化剂(例如，三氟过乙 酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸等)在适宜的惰 性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中处理化合物的非氧化形式而 制备。可替代地，化合物的N-氧化物可从适宜原料的N-氧化物制备。
本发明化合物的前药衍生物可通过修饰本发明化合物的取代基而 制备，然后其可在体内转化为不同的取代基。应当指出，在很多情况 下，前药本身也落在本发明化合物的范围之内。例如，可通过使化合 物与氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰氧基烷基碳氯化物 (carbonochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)或酰化试剂反应来制备前 药。在Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters， Vol.4，p.1985中描述了制备前药的方法的其它实例。
还可制备本发明化合物的被保护的衍生物。适用于产生保护基团 和除去它们的技术的实例可在T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
本发明的化合物也可方便地在本发明的方法过程中制备或形成为 溶剂合物(例如，水合物)。本发明化合物的水合物可通过使用有机 溶剂如二噁英、四氢呋喃或甲醇，从含水/有机溶剂混合物中再结晶而 方便制备。
本文所用“药学上可接受的盐”意在包括以其盐形式使用的任何本 发明化合物，特别是与化合物的游离形式或化合物的不同盐形式相比， 赋予化合物改善的药物动力学性质的盐。药学上可接受的盐形式还可 最初赋予化合物先前所不具有的所需药物动力学性质，且甚至可在化 合物在体内的治疗活性方面积极影响其药效学。可被有利影响的药物 动力学性质的实例是化合物穿过细胞膜转运的方式，其依次可直接并 正面影响化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。尽管给予药物组合 物的途径很重要，并且各种解剖学、生理学和病理学因素可严重影响 生物利用度，但化合物的溶解度通常取决于其所用特定盐形式的特征。 本领域技术人员认识到，化合物的水溶液可提供化合物进入所治疗的 受试者体内的最迅速吸收，而脂类溶液和混悬液，以及固体剂型将产 生较不迅速的化合物吸收。
激酶抑制剂的制备
可开发不同的方法来合成本发明化合物。合成这些化合物的代表 性方法在实施例中提供。然而应当指出，本发明的化合物还可通过其 他人可设计的其它合成途径来合成。
将很容易认识到，某些本发明化合物具有与其它原子连接的原子， 其赋予化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应认识到，本发明 化合物的合成可导致产生不同立体异构体(即，对映体、非对映体) 的混合物。除非详细说明特定的立体化学，否则化合物的叙述意在包 括所有不同的可能立体异构体。
分离不同立体异构体混合物的各种方法是本领域已知的。例如， 化合物的外消旋混合物可与旋光活性的拆分试剂反应，形成一对非对 映异构体化合物。然后分离非对映异构体，以回收旋光纯的对映异构 体。可离解的络合物也可用于拆分对映异构体(例如，结晶的非对映异 构盐)。非对映异构体通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸 点、溶解度、反应性等)，以至于可利用这些差异很容易地分离它们。 例如，可基于溶解度的差异，通过色谱法或通过分离/拆分技术分离非 对映异构体。可用于从外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术 的更详细描述可在Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen， Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc. (1981)中找到。
包含激酶抑制剂的组合物
可以将广泛多种的组合物和给药方法与本发明的激酶抑制剂联合 使用。除本发明的激酶抑制剂以外，这类组合物可包括常规的药物赋 形剂，和其它常规的药学上无活性的物质。此外，该组合物可包括除 本发明激酶抑制剂以外的活性剂。这些其它活性剂可包括本发明的其 它化合物，和/或一种或多种其它药物活性剂。
所述组合物可以是气体、液体、半液体或固体形式，以适于所用 给药途径的方式配制。对于口服给药，通常使用胶囊和片剂。对于肠 胃外给药，通常使用按照本文所述制备的冻干粉的重构。
包含本发明激酶抑制剂的组合物可口服、肠胃外、腹膜内、静脉 内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、经颊黏膜、鼻内、脂质体、 经由吸入、阴道、眼内、经由局部给药(例如通过导管或支架)、皮 下、脂肪内、关节内或鞘内给药或共同给药。本发明的化合物和/或组 合物还可以缓释剂型给药或共同给药。
激酶抑制剂及包含它们的组合物可以任何常规剂型给药或共同给 药。本发明的共同给药意在意指在配合治疗以获得改进临床结果的过 程中，给予多于一种的治疗剂，其中一种包括激酶抑制剂。这种共同 给药还可是共同扩张的，即在重叠时间段内进行。
用于肠胃外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或混悬液可任选包 含下列组分的一种或多种：无菌稀释剂、如注射用水、盐水溶液、不 挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗微生物剂，如 苄醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合 剂，如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐； 用于调节渗透压的物质如氯化钠或右旋糖，及用于调节组合物的酸性 或碱性的物质，如碱化或酸化剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸 盐、盐酸和有机酸如乙酸和柠檬酸。可任选将肠胃外制剂包封在安瓿、 一次性注射器或者单或多剂量小瓶中，其由玻璃、塑料或其它适宜材 料制成。
当本发明激酶抑制剂的表现出不充分的溶解性时，可使用使化合 物增溶的方法。这类方法是本领域技术人员已知的，且包括，但不限 于，使用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如吐温， 或溶于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，如化合物的前药也可用 于配制有效的药物组合物。
向组合物中混合或加入本发明的激酶抑制剂后，可形成溶液、混 悬液、乳液等。所得组合物的形式取决于多种因素，包括预想的给药 方式、以及化合物在所选载体或介质中的溶解度。可根据经验确定改 善所治疗疾病需要的有效浓度。
任选以其中含有适量化合物，特别是其药学上可接受的盐，优选 钠盐的单位剂量形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、用于吸入器的干 粉、颗粒、无菌肠胃外溶液或混悬液、及口服溶液或混悬液，及油- 水乳液的形式，将本发明的组合物对人和动物给药。通常以单位剂量 形式或多剂量形式配制并施用药学上治疗活性的化合物及其衍生物。 本文所用单位剂量形式是指如本领域所知的适于人和动物受试者并单 独包装的物理分离单位。各单位-剂量包含足以产生所需治疗效果的预 先测定量的治疗活性化合物，以及所需的药物载体、赋形剂或稀释剂。 单位-剂量形式的实例包括安瓿和注射器、单独包装的片剂或胶囊。单 位-剂量形式可分部分给药或多重给药。多-剂量形式是包装在单一容 器中的多个相同的单位-剂量形式，以分开的单位-剂量形式给药。多- 剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶、品脱或加仑瓶。因此，多 剂量形式是包装上不分开的多个单位剂量。
除了本发明的一种或多种激酶抑制剂以外，所述组合物还可包含： 稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂如硬脂酸镁、 硬脂酸钙及滑石粉；粘合剂如淀粉、天然树胶，如阿拉伯树胶、明胶、 葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维 酮和其它本领域已知的这类粘合剂。液态的药学可给药的组合物可例 如通过将上面所定义的活性化合物及任选的药物助剂溶解、分散或以 其它方式混合于载体，如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、二醇类、 乙醇等中，形成溶液或混悬液而制备。如果需要，所施用的药物组合 物还可包含微量的辅助性物质如湿润剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲 剂等，例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、一月桂酸脱水山梨 糖醇酯、乙酸三乙醇胺钠、油酸三乙醇胺、及其它这类试剂。制备这 类剂量形式的实际方法是本领域已知的，或对本领域技术人员而言是 显而易见的；例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第15版，1975。给药的组合物 或制剂将在任何情况下均包含足量的本发明激酶抑制剂，从而降低体 内的激酶活性，由此治疗受试者的疾病状态。
剂型或组合物可任选包含0.005％至100％(重量/重量)的一种或多 种本发明的激酶抑制剂，余量包括其它物质如本文描述的那些。对于 口服给药，药学上可接受的组合物可任选包含任意一种或多种通常所 用的赋形剂，如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、 纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精 钠、滑石粉。这类组合物包括溶液、混悬液、片剂、胶囊、粉剂、用 于吸入器的干粉和持续释放的制剂，例如，但不限于，植入物和微囊 化的释放系统，和生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯- 乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些制剂 的方法是本领域技术人员已知的。该组合物可任选包含 0.01％-100％(重量/重量)的一种或多种激酶抑制剂，任选0.1-95％，且 任选1-95％。
可使用载体制备激酶抑制剂的盐，优选钠盐，该载体防止化合物 从体内迅速消除，如随时间释放的制剂或包衣。所述制剂还可进一步 包含其它活性化合物，以获得所需性质的组合。
用于口服给药的制剂
口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型的实例包括， 但不限于片剂、胶囊、颗粒和混合散剂。口服片剂的更具体的实例包 括压制的、可咀嚼的锭剂和可包有肠溶衣、糖衣或薄膜衣的片剂。胶 囊剂的实例包括硬或软的明胶胶囊。颗粒和粉剂可以非-泡腾或泡腾形 式提供。每种均可与本领域技术人员已知的其它成分混合。
在特定实施方案中，可以固体剂型，优选胶囊或片剂形式提供本 发明的激酶抑制剂。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等可任选包含下列成分 或相似性质的化合物的一种或多种：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑 剂、助流剂、甜味剂和调味剂。
可以使用的粘合剂的实例包括，但不限于，微晶纤维素、黄芪胶、 葡萄糖溶液、阿拉伯胶、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
可以使用的润滑剂的实例包括，但不限于，滑石粉、淀粉、硬脂 酸镁或硬脂酸钙、石松和硬脂酸。
可以使用的稀释剂的实例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、 高岭土、盐、甘露糖醇和磷酸二钙。
可以使用的助流剂的实例包括，但不限于，胶态二氧化硅。
可以使用的崩解剂的实例包括，但不限于，交联羧甲基纤维素钠、 淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、 琼脂和羧甲基纤维素。
可以使用的着色剂的实例包括，但不限于，任何批准验证的水溶 性FD和C染料，其混合物；及悬浮于氧化铝水合物上的水不溶性FD 和C染料。
可以使用的甜味剂的实例包括，但不限于，蔗糖、乳糖、甘露糖 醇和人工甜味剂如环己基氨基磺酸钠和糖精，及任何编号喷雾干燥的 调味剂。
可以使用的调味剂的实例包括，但不限于，从植物如水果中提取 出来的天然调味剂和能够产生令人愉快感觉的化合物的合成混合物， 如，但不限于，薄荷及水杨酸甲酯。
可以使用的湿润剂的实例包括，但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、 脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯十二醚。
可以使用的止吐包衣的实例包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、蜡、 虫胶、含氨虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
可以使用的薄膜包衣的实例包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。
如果需要口服给药，任选以组合物的形式提供化合物的盐，该组 合物保护它免受胃的酸性环境。例如，可将该组合物配制成在肠溶衣 中，其维持其在胃中的完整性并在肠中释放活性化合物。还可将该组 合物与抗酸剂或其它这类成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，它可另外任选包含液体载体，如脂肪 油。此外，剂量单位形式可另外任选包含改变剂量单位外观的各种其 它物质，例如，糖和其它肠溶剂的包衣。
还可将本发明的化合物作为酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂、 喷淋剂、口香糖等的组分给药。除活性化合物以外，糖浆剂还可任选 包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料及着色剂和调味剂。
本发明的激酶抑制剂还可与不损害所需作用或补充所需作用的其 它活性物质，如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂混合。例如，如果将化合 物用于治疗哮喘或高血压，则它可分别与其它支气管扩张剂和抗高血 压剂一起使用。
可包括在含本发明激酶抑制剂的片剂中的药学上可接受的载体的 实例包括，但不限于，粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、 调味剂和湿润剂。肠溶衣片剂，由于其肠溶衣，可抵抗胃酸的作用并 在中性或碱性肠中溶解或崩解。糖衣片剂可以是压缩片，对其涂敷了 不同的药学上可接受的物质的层。薄膜衣片剂可以是已经用聚合物或 其它适宜涂层包衣的压缩片。多重压缩片可以是利用先前提到的药学 上可接受的物质，通过多于一个压制循环制成的压缩片。片剂中还可 使用着色剂。片剂中可使用调味剂和甜味剂，且其特别适用于形成咀 嚼片和锭剂。
可以使用的液体口服剂型的实例包括，但不限于，水溶液、乳液、 混悬液、从非-泡腾颗粒重构的溶液和/或混悬液，及从泡腾颗粒重构 的泡腾制剂。
可以使用的水溶液的实例包括，但不限于，酏剂和糖浆剂。本文 所用酏剂是指澄清的、甜味的水醇制剂。可用于酏剂中的药学上可接 受的载体的实例包括，但不限于溶剂。可以使用的溶剂的具体实例包 括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。本文所用糖浆是指糖，例如蔗糖的 浓缩水溶液。糖浆剂还可任选包含防腐剂。
乳液是指两相系统，其中一种液体以小球形式分散于另外一种液 体中。乳液可任选是水包油或油包水乳液。可用于乳液中的药学上可 接受的载体的实例包括，但不限于非-水液体，乳化剂和防腐剂。
可用于非-泡腾颗粒被重构为液体口服剂型的药学上可接受的物 质的实例包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
可用于泡腾颗粒被重构为液体口服剂型的药学上可接受的物质的 实例包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可任选用于上述所有剂型中。
可以使用的防腐剂的具体实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对 羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
可用于乳液中的非水液体的具体实例包括矿物油和棉籽油。
可以使用的乳化剂的具体实例包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨 润土和表面活性剂如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
可以使用的悬浮剂的具体实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪 胶、硅酸镁铝(Veegum)和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味 剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如环己基氨基磺酸钠和糖精。
可以使用的湿润剂的具体实例包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨 糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。
可以使用的有机酸的具体实例包括柠檬酸和酒石酸。
可用于泡腾组合物中的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色 剂包括任何经批准验证的水溶性FD和C染料，及其混合物。
可以使用的调味剂的具体实例包括从植物如水果中提取出来的天 然调味剂，和产生令人愉快感觉的化合物的合成混合物。
就固体剂型而言，将例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶 液或混悬液优选包封在明胶胶囊中。这类溶液及其制备和胶囊化在美 国专利号4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中被公开。就液体剂 型而言，例如聚乙二醇中的溶液可用足量药学上可接受的液体载体， 例如水稀释，从而很容易测量用于给药。
可替代地，可以通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、二 醇类、甘油三酯、丙二醇酯(例如，碳酸丙烯酯)和其它这类载体中， 并将这些溶液或混悬液包封在硬或软的明胶胶囊壳中，来制备液体或 半-固体口服制剂。其它有用制剂包括在美国专利号Re 28,819和 4,358,603中描述的那些。
注射剂、溶液及乳液
本发明还涉及设计用于通过肠胃外给药(通常表征为皮下、肌内 或静脉内注射)施用本发明激酶抑制剂的组合物。注射剂可制备成任 何常规形式，例如，液体溶液或混悬液，适于在注射前重构成溶液或 混悬液的固体形式或乳液。
可与本发明注射剂联合使用的赋形剂的实例包括，但不限于水、 盐水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射组合物还可任选包含微量无毒的 辅助性物质如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它 这类试剂，如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯和 环糊精。本文还预期了缓释或持续释放系统的植入，这样就可维持恒 定的剂量水平(见，例如，美国专利号3,710,795)。包含在这类肠胃外 组合物中的活性化合物百分比主要取决于其特殊性质，及化合物的活 性和受试者的需要。
制剂的肠胃外给药包括静脉内、皮下和肌内给药。肠胃外给药的 制剂包括即可注射用的无菌溶液、无菌干燥的可溶性产品，如本文所 述的冻干粉(即可在使用前即刻与溶剂混合)，包括皮下注射片，即 可注射用的无菌混悬液、即可在使用前即刻与赋形剂混合的无菌干燥 不溶性产品和无菌乳液。该溶液可以是含水的或不含水的。
当静脉内给药时，适宜载体的实例包括，但不限于生理盐水或磷 酸盐缓冲盐水(PBS)，及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚 丙二醇及其混合物的溶液。
可任选用于肠胃外制剂中的药学上可接受的载体的实例包括，但 不限于含水的介质、不含水的介质、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、 抗氧化剂、局麻剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂 和其它药学上可接受的物质。
可任选使用的含水介质的实例包括氯化钠注射液、林格注射液、 等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。
可任选使用的不含水的肠胃外介质的实例包括植物来源的不挥发 油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
可向肠胃外制剂中加入抑制细菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂， 特别是将制剂包装在多-剂量容器中并因此被设计被贮藏和取出多个 等分试样时。可以使用的抗微生物剂的实例包括酚类或甲酚类、汞制 剂、苄醇、三氯叔丁醇、对-羟基苯甲酸甲酯和对-羟基苯甲酸丙酯， 硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可以使用的等渗剂的实例包括氯化钠和葡萄糖。可以使用的缓冲 剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可以使用的抗氧化剂的实例包括硫 酸氢钠。可以使用的局麻剂的实例包括盐酸普鲁卡因。可以使用的悬 浮剂和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和聚乙烯 吡咯烷酮。可以使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80(吐温80)。金属 离子的多价螯合或螯合剂包括EDTA。
药物载体还可任选包括与水混溶介质的乙醇、聚乙二醇和丙二醇 及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
可调节肠胃外制剂中激酶抑制剂的浓度，以至于注射剂施用足以 产生所需药理学作用的治疗上有效量。所用激酶抑制剂的准确浓度和/ 或剂量最终取决于患者或动物的年龄、体重和状况，这是本领域已知 的。
可将单位-剂量肠胃外制剂包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器 中。用于肠胃外给药的所有制剂均应是无菌的，这是本领域已知且执 行的。
注射剂可被设计为局部和全身给药。通常配制治疗有效剂量以包 含浓度为至少约0.1％w/w直到约90％w/w或更多，优选超过1％w/w 激酶抑制剂给所治疗的组织。激酶抑制剂可一次给药，或可分成间隔 给药的若干较小剂量。应了解准确剂量和治疗的持续时间受到肠胃外 给予组合物的位置、载体和其它变量的影响，它们可使用已知的试验 方案根据经验确定或根据体内或体外试验数据外推得到。应注意浓度 和剂量值还可根据所治疗个体的年龄而改变。还应了解就任一特定的 受试者而言，可能需根据个体需要和施用制剂或监督制剂给药的人的 专业判断，随时间而调整具体的给药方案。因此，本文给出的浓度范 围只是举例说明，而不是限制所要求保护制剂的范围或实践。
激酶抑制剂可任选以微粉化或其它适宜形式悬浮或可被衍生，以 产生溶解性更高的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于多 种因素，包括预想的给药方式及化合物在所选载体或介质中的溶解度。 有效浓度足以缓解疾病状态的症状且可据经验确定。
冻干粉
还可将本发明的激酶抑制剂制备成冻干粉，其可被重构成溶液、 乳液和其它混合物形式用于给药。还可将冻干粉配制成固体或凝胶。
可通过将化合物溶于含葡萄糖或其它适宜赋形剂的磷酸钠缓冲液 中，制备无菌冻干粉。随后将溶液无菌过滤，接着在本领域技术人员 已知的标准条件下冻干，提供所需制剂。简言之，冻干粉可任选通过 将右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗 糖或其它适宜试剂，约1-20％，优选约5-15％，溶于适宜缓冲剂，如 柠檬酸盐、磷酸钠或钾或本领域技术人员已知的其它这类缓冲剂中制 备，通常在约中性pH下。然后，将激酶抑制剂加入到所得混合物中， 优选高于室温，更优选在约30-35℃，并搅拌直到它溶解。通过加入 更多缓冲液，将所得混合物稀释至所需浓度。将所得混合物无菌过滤 或处理，从而除去颗粒状物并确保无菌，然后分装到小瓶中冻干。每 个小瓶可以包含单一剂量或多个剂量的激酶抑制剂。
局部给药
还可将本发明的激酶抑制剂以局部用混合物的形式给药。局部用 混合物可用于局部和全身给药。所得混合物可以是溶液、混悬液、乳 液等，并配制为霜剂、凝胶、软膏、乳液、溶液、酏剂、洗剂、混悬 液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、 皮肤贴剂或任何其它适于局部给药的制剂。
还可将激酶抑制剂配制为局部使用的气雾剂，如通过吸入使用(见 美国专利号4,044,126、4,414,209和4,364,923，其中描述了可用于递 送治疗炎性疾病，特别是哮喘的类固醇的气雾剂)。施用给呼吸道的这 些制剂可以是气雾剂或用于喷雾器的溶液形式，或用于吹入的微细粉 末形式，单独或与惰性载体如乳糖组和。在这种情况下，制剂颗粒的 直径通常小于50微米，优选小于10微米。
还可将激酶抑制剂配制用于局部使用或表面应用，如表面用于皮 肤和粘膜，如眼睛中，以凝胶、霜剂和洗剂的形式和用于眼睛或脑池 内或脊柱内使用。预期了用于透皮给药的局部给药，还预期施用给眼 睛或粘膜，或用于吸入疗法。还可单独或与其它药学上可接受的赋形 剂组合施用激酶抑制剂的鼻用溶液。
用于其它给药途径的制剂
根据所治疗的疾病状态，还可使用其它给药途径，如局部使用、 透皮贴剂和直肠给药。例如，用于直肠给药的药物剂型是用于全身作 用的直肠栓剂、胶囊和片剂。本文所用直肠栓剂是指用于插到直肠中 的固体实体，它们在体温下熔化或软化，释放出一种或多种药理学或 治疗活性成分。用于直肠栓剂中的药学上可接受的物质是基质或介质 和升高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、 碳蜡(聚乙二醇)和脂肪酸单-、二-和三甘油酯的适当混合物。可使用不 同基质的混合物。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。可通过压制方 法或通过模塑制备直肠栓剂。直肠栓剂的一般重量约为2至3克。用 于直肠给药的片剂和胶囊可使用与口服给药制剂相同的药学上可接受 的物质和方法制造。
制剂的实施例
下列是可任选用于本发明化合物的口服制剂、静脉内制剂和片剂 制剂的特定实施例。应当指出，这些制剂可根据所用具体化合物和将 要使用制剂所针对的适应症而改变。
口服制剂
  本发明的化合物   10-100mg   柠檬酸一水合物   105mg   氢氧化钠   18mg   调味剂   水   适量至100mL
静脉内制剂
  本发明的化合物   0.1-10mg   葡萄糖一水合物   适量使等渗   柠檬酸一水合物   1.05mg   氢氧化钠   0.18mg   注射用水   适量至1.0mL
片剂制剂
  本发明的化合物   1％   微晶纤维素   73％   硬脂酸   25％   胶态二氧化硅   1％
包含激酶抑制剂的药剂盒
本发明还涉及用于治疗与激酶相关疾病的药剂盒及其它制造品。 应注意疾病意在涵盖激酶对其具有导致该病况病理学和/或症状学的 活性的所有病况。
在一个实施方案中，提供一种包含的组合物及说明书的药剂盒， 该组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。该说明书可显示施用该 组合物所针对的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或有关如何施用该 组合物的用法说明。该药剂盒还可包括包装材料。包装材料可包括用 于放入组合物的容器。该药剂盒还可任选包含其它部件，如用于施用 组合物的注射器。该药剂盒可包含单或多剂量形式的组合物。
在另一个实施方案中，提供包括组合物以及包装材料的制造品， 该组合物包含至少一种本发明的激酶抑制剂。包装材料可包含用于放 入组合物的容器。该容器可任选包含标签，该标签可显示施用该组合 物所针对的疾病状况、贮藏信息、给药信息和/或关于如何施用组合物 的用法说明。该药剂盒还可任选包含其它部件，如用于施用组合物的 注射器。该药剂盒可包含单或多剂量形式的组合物。
应指出的是，本发明药剂盒及制造品中所用的包装材料可形成多 个分开的容器，如分开的瓶子或分开的箔包。该容器可以是本领域已 知的任何常规的形状或形式，其是由药学上可接受的材料制成的，例 如纸或卡纸盒、玻璃或塑料瓶或罐、可再次密封的包(例如，保存用于 放置到不同容器中的片剂的“补充装”)，或根据治疗方案压出包装的单 剂量的泡眼包装。所用的容器取决于所涉及的确切剂型，例如，常规 的卡纸盒通常不用于保存液体混悬液。在单一包装内共同使用多于一 个的容器而上市销售单一剂型是可行的。例如，可将片剂装在瓶内， 依次将瓶装在盒内。通常，药剂盒包括单独组分给药的用法说明。当 优选以不同的剂型(例如，口服、局部、透皮和肠胃外)、以不同的 给药间隔给药单独组分时，或由处方医师决定组合中单独组分的滴定 时，药剂盒形式是特别有利的。
本发明药剂盒的一个具体实例是所谓的泡眼包装。泡眼包装是包 装工业熟知的且被广泛用于包装药物单位剂量形式(片剂、胶囊等)。 泡眼包装通常由一块用优选透明的塑料物质箔覆盖的相对较硬材料的 板组成。在包装过程中，在塑料箔中形成凹穴。该凹穴具有有待包装 的单独片剂或胶囊的大小和形状或凹穴的大小和形状适合要包装的多 个片剂和/或胶囊。接下来，相应地将片剂或胶囊放在凹穴中，并在与 形成凹穴方向相反的塑料箔面上密封相对较硬材料的板。结果，根据 需要将片剂或胶囊单独密封或共同密封在塑料箔与板之间的凹穴中。 优选板的强度为可通过人工对凹穴施加压力，由此在凹穴处的板中形 成开口，从而可从泡眼包装中取出片剂或胶囊。然后经由所述开口取 出片剂或胶囊。
药剂盒的另一个具体实施方案是被设计按照使用顺序，每次分配 一个日剂量的分配器。优选该分配器装有记忆辅助装置，以便进一步 有利于执行该方案。这种记忆辅助装置的实例是机械计数器，其显示 已经分配的日剂量数。这种记忆辅助装置的另一个实例是与液晶读数 器相连的电池供能的微芯片存储器，或可听的提示信号，其例如读出 已经服用的最后一个日剂量和/或提示何时要服用下一个剂量。

1.激酶抑制剂的制备
可开发各种方法来合成本发明化合物。合成这些化合物的代表性 方法在实施例中提供。然而应当指出，本发明的化合物还可通过其他 人可设计的其它合成途径来合成。
将很容易认识到某些本发明化合物具有与其它原子连接的原子， 其赋予化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应认识到本发明化 合物的合成可产生不同立体异构体(即，对映体和非对映体)的混合 物。除非详细说明特定的立体化学，否则化合物的详述包括所有不同 的可能立体异构体。
分离不同立体异构体混合物的各种方法是本领域已知的。例如， 化合物的外消旋混合物可与旋光拆分试剂反应，形成一对非对映异构 化合物。然后分离非对映异构体，回收旋光纯的对映异构体。可离解 的络合物也可用于拆分对映异构体(例如，结晶的非对映异构盐)。非 对映异构体通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、 反应性等)，可利用这些差异很容易地分离它们。例如，可基于溶解度 差异，通过色谱法或分离/拆分技术分离非对映异构体。可用于从外消 旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细描述可在Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)中找到。
通过使游离碱形式的化合物与药学可接受的无机或有机酸反应， 也可以将本发明化合物制备成药学可接受的酸加成盐。或者，通过使 游离酸形式的化合物与药学可接受的无机或有机碱反应，可以制备化 合物的药学可接受的碱加成盐。适用于制备化合物的药学可接受的盐 的无机和有机酸和碱，在本申请的定义部分阐述。或者，使用原料或 中间体的盐，可以制备化合物的盐形式。
化合物的游离酸或游离碱形式可以从对应的碱加成盐或酸加成盐 形式制备。例如，通过用适当碱(例如，氢氧化铵溶液，氢氧化钠，等) 处理，可以将酸加成盐形式的化合物转化成对应的游离碱。通过用适 当酸(例如，盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的化合物转化成对应 的游离酸。
本发明化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员已知的方 法制备。例如，N-氧化物可通过在约0℃，用氧化剂(例如，三氟过乙 酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间-氯过氧苯甲酸等)在适宜的惰 性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中处理化合物的非氧化形式而 制备。可选择地，化合物的N-氧化物可从适宜原料的N-氧化物制备。
非氧化形式的化合物可通过在0-80℃，用还原剂(例如，硫，二氧 化硫，三苯基膦，氢硼化锂，氢硼化钠，三氯化磷，三溴化物等)在适 宜的惰性有机溶剂(例如，乙腈，乙醇，含水二噁烷等)中处理而从化 合物的N-氧化物制备。
化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法制备 (例如，其它细节参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，适当前药可以通过使非衍 生的化合物与适当氨甲酰化剂(例如，1，1-酰氧基烷基碳氯化物，对硝 基苯基碳酸酯等)反应而制备。
化合物的被保护的衍生物可通过本领域普通技术人员已知的方法 制备。可用于建立保护基和去除它们的技术的详细描述，可在T.W. Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，Inc.1999中找到。
在本发明的方法过程中，可以方便地将本发明的化合物制备或形 成为溶剂化物(例如，水合物)。通过使用有机溶剂(例如二噁英，四 氢呋喃或甲醇)，从含水/有机溶剂混合物重结晶，可以方便地制备本 发明化合物的水合物。
本发明化合物也可以如下制备成它们的单独立体异构体：使化合 物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，形成一对非对映化合物， 分离非对映体，并回收旋光纯的对映体。尽管对映体的拆分可以使用 化合物的共价非对映体衍生物来进行，可解离的复合物是优选的(例 如，结晶非对映异构盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点， 沸点，溶解度，反应性，等)，且可以利用这些不同而容易地分离。基 于溶解度的差异，可以通过色谱法或优选地通过分离/拆分技术分离非 对映体。然后通过不会产生外消旋作用的任意实用方式，回收旋光纯 的对映体以及拆分剂。适用于从它们的外消旋混合物拆分化合物的立 体异构体的技术的更详细的描述，可以参见Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions， John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
如本文使用的，在这些方法、方案和实施例中所用的符号和约定 与同时期的科学文献中使用的那些一致，例如，the Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry。 标准的单-字母或三-字母缩写通常用于表示氨基酸残基，除非另有说 明，假定其为L-构型。除非另有说明，所有原料都从商业供应商处获 得，且在不经进一步纯化的情况下使用。具体而言，在实施例和说明 书通篇中可能使用下列缩写词：
g(克)；              mg(毫克)；
L(升)；              mL(毫升)；
μL(微升)；          psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔浓度)；        mM(毫摩尔浓度)；
i.v.(静脉内)；       Hz(赫兹)；
MHz(兆赫兹)；        mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)；       RT(环境温度)；
min(分钟)；h(小时)；
mp(熔点)；                 TLC(薄层色谱法)；
Tr(保留时间)；             PR(反相)；
MeOH(甲醇)；               i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)；              TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)；         THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲基亚砜)；         EtOAc(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；   DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)；            DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N’-二甲基丙烯脲)；CDI(1，1-羰基二咪唑)；
IBCF(氯甲酸异丁酯)；       HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；   HOBT(1-羟基苯并三唑)；
Et2O(二乙醚)；             EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔丁氧羰基)；          FMOC(9-芴基甲氧羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；    CBZ(苄氧基羰基)；
Ac(乙酰基)；               atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙  TMS(三甲基甲硅烷基)；
基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；   TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲氨基吡啶)；     Me(甲基)；
OMe(甲氧基)；              Et(乙基)；
Et(乙基)；                 tBu(叔丁基)；
HPLC(高压液相色谱法)；
BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦氯化物)；
TBAF(氟化四正丁铵)；
mCPBA(间氯过苯甲酸)。
有关乙醚或Et2O的所有指示都是指二乙醚，盐水是指NaCl的饱 和水溶液。除非另有说明，所有温度均以℃(摄氏度)表示。除非另有 说明，所有反应都是在RT、惰性气氛下进行的。
1H NMR谱是在Bruker Avance 400上记录的。化学位移以每百 万之份数(ppm)表示。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。裂解模式描述明显 的多重性，并命名为s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多重峰)、 br(宽峰)。
低-分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据在装有电喷雾电离(ESI) 源、UV检测器(220和254nm)和蒸发式光散射检测器(ELSD)的Waters ZQ LC/MS单四极系统上获得。薄层色谱法在0.25mm E.Merck硅胶 板(60F-254)上进行，用紫外光、5％乙醇磷钼酸、水合茚三酮或对-茴 香醛溶液显影。急骤柱色谱法在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂可从商业供应商得到，例 如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance， CA)，Sigma(St.Louis，MO)，或可以通过本领域普通技术人员公知 的方法，按照在例如下述标准参考文献中所述的方法制备，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，vols.1-17，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，vols.1-5 and supps.，Elsevier Science Publishers， 1989；Organic Reactions，vols.1-40，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；March J.：Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley and Sons，New York，NY；和Larock： Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989。
在本申请中引用的所有文件的整个公开内容都通过参考引入本 文。
2.本发明激酶抑制剂的合成方案
根据下示的反应方案，可以合成根据本发明的激酶抑制剂。本领 域的技术人员能够轻易地设计其它反应方案。还应该理解的是，可以 变化多种不同溶剂、温度和其它反应条件以优化反应的收率。
在下文所述的反应中，当期望反应性官能团，例如羟基、氨基、 亚氨基、硫基或羧基存在于最终产物中时，保护这些基团以避免它们 不需要性参与反应可能是必需的。可以按照标准实践使用常规保护基， 例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Chemistry”John Wiley and Sons，1991中的描述。
实验方法
方案1-5中显示了制备本发明化合物的一般合成途径。
方案1：

关于方案1，将化合物A和化合物B混合并在多种条件下处理以 形成化合物C。例如，可以将化合物A和化合物B的混合物用微波处 理，净的或在适合的溶剂中，在80℃至200℃的温度下。通过，例如， 催化氢化或金属还原(例如，用SnCl2)还原化合物C中的硝基以形成 化合物D。在适合的条件下(例如，在AcOH中)，使用NaNO2，将化 合物D转化为化合物E。在150℃至350℃将化合物E用酸(例如，o- 磷酸)处理或在快速真空(flash vacuum)下处理，以获得化合物F。 如果化合物F中的X是卤素，可以通过用醇、胺、硫醇处理或通过苏 楚基(Suzuki)型偶联，进一步将化合物F转化为化合物G。
方案2：

关于方案2，使化合物H与化合物I反应产生化合物J。使化合 物J与乙炔基三甲基硅烷在适合的条件下(例如，在碱存在或不存在下 的Pd介导)反应以提供化合物K。在狄尔斯-阿德尔(Diels-Alder)反 应条件(例如，加热至100℃至200℃的温度)下，将化合物K转换为化 合物L。将化合物L中的TMS基团转化为卤素基团以产生化合物M。 通过用醇、胺或硫醇处理，或通过苏楚基型偶联，进一步将化合物M 转化为化合物N。化合物N的脱保护提供化合物O。将化合物O用 POX3处理以获得化合物P。通过用醇、胺或硫醇处理，或通过苏楚基 型偶联，进一步将化合物P转化为化合物Q。
方案3：

关于方案3，化合物R与化合物S的乌尔曼(Ullmann)偶联提 供化合物T。将化合物T中的硝基还原(例如，通过催化氢化或金属 还原例如用Fe)以形成化合物U。将化合物U环化以形成化合物V。 将化合物V经受桑德迈尔(Sandmeyer)反应条件以提供化合物W。 通过用醇、胺或硫醇处理，或通过苏楚基型偶联，进一步将化合物W 转化为化合物X。将化合物X用碱(例如，KOH)处理以获得化合物Y。
方案4：

关于方案4，化合物R与化合物Z的乌尔曼偶联提供化合物AA。 通过用醇、胺或硫醇处理，或通过苏楚基型偶联，进一步将化合物AA 转化为化合物AB。将化合物AB中的硝基还原(例如，通过催化氢化 或金属还原例如用Fe)以形成化合物AC。将化合物AC环化以形成 化合物AD。将化合物AD用酸处理以提供化合物AE。化合物AE与 胺的肽偶联提供化合物AF。
方案5：

关于方案5，化合物AY与烃基代硼酸(化合物AZ)在Pd介导的 条件(例如，Tetrakis，在碱例如Na2CO3存在下，在适合的溶剂中， 在50℃至200℃的温度下)下的苏楚基型偶联提供化合物BA。使化合 物BA经受硝化条件(例如，HNO3/H2SO4)以获得化合物BB。将化合 物BB中的硝基还原(例如，通过催化氢化或金属还原例如用Fe)以形 成化合物BC。将化合物BC环化以形成化合物BD。通过用醇、胺或 硫醇处理，或通过苏楚基型偶联，进一步将化合物BD转化为化合物 BE。可以通过桑德迈尔反应将化合物BE转化为卤素，或通过与适合 的酸进行肽偶联而转化为酰胺。
在上文的各反应程序或方案中，可以从本文以其它方式教导的各 种取代基中选择不同的取代基。
本文显示了基于上述反应方案合成根据本发明特定化合物的描 述。
3.激酶抑制剂的实施例
下面的实施例进一步举例说明，而不限制本发明，这些实施例描 述了根据本发明特定化合物的合成。
化合物1：N-(3-溴苯基)-3-硝基吡啶-2-胺

在微波反应器中在180℃使2-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.6mmol，1eq) 与5-溴苯胺(4.12ml，37.8mmol，3eq)反应20分钟。通过柱色谱法分 离产物以提供红色固体形式的标题化合物(4.9g)。[M+H]C11H8BrN3O2 的计算值，293；实测值293。
化合物2：N2-(3-溴苯基)吡啶-2，3-二胺

将化合物1(4.9g，16.6mmol)溶解于乙醇(20ml)中。添加氯化锡(II) 二水合物(7.5g，33.3mmol)并在70℃将溶液搅拌4小时以提供标题化 合物。通过LC-MS确认产物。添加过量的三乙胺引起固体形成。将 固体过滤并蒸发溶液留下灰白色的固体。使固体从乙醇中重结晶，得 到标题化合物(3.8g，86％)。[M+H]C11H10BrN3的计算值，265；实测 值265。
化合物3：3-(3-溴苯基)-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶

将化合物2(3.8g，14.4mmol)溶解于乙酸(4ml)、水(4ml)和二氯甲 烷(4ml)的混合物中。将混合物冷却至0℃，然后缓慢地添加硝酸钠 (1.29g，18.7mmol)。硝酸钠添加完成后，使混合物升至室温并且搅拌 20分钟。通过LC-MS确认想要的产物。将二氯甲烷(30ml)添加到溶 液中，然后用水(3×30ml)洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，然后蒸发 以提供标题化合物(2.9g，73％)。[M+H]C11H7BrN4的计算值，274； 实测值，274。
化合物4：5-溴-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

将化合物3(2.8g，10.2mmol)溶解于正磷酸(40ml)。将混合物加热 至150℃持续18小时，并通过LC-MS确认预定产物。将混合物冷却 至0℃并用浓NaOH中和酸。用二氯甲烷萃取得到化合物4和4′的混 合物，然后通过HPLC将其纯化，以提供化合物4(180mg，9％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.16(d，J＝7.8Hz 1H)8.48(s，1H)7.62 (d，J＝7.8Hz 1H)7.52(d，J＝6.8Hz 1H)7.44(m，2H)。[M+H] C17H12N2的计算值，245；实测值245。
化合物5：5-苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

将化合物4(20mg，0.081mmol)与苯基硼酸(20mg，0.16mmol) 和Tetrakis Pd(0)催化剂(19mg，0.016mmol)在包含二噁烷(3ml)的 溶液和饱和K2CO3溶液(1ml)中混合。在150℃微波反应器中将混合 物加热20分钟。通过HPLC纯化得到褐色固体形式的标题化合物(4 mg，22％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(s，1H)8.10(d，J＝7.84 Hz，1H)7.67(m，2H)7.60(m，5H)7.27(m，2H)。[M+H]C17H12N2 的计算值，245；实测值245。
化合物6：5-溴-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚：

使用与方案1中所述程序类似的程序，但使用5-溴-2-甲基苯胺作 为原料，合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.16(d， J＝7.8Hz 1H)8.48(s，1H)7.62(d，J＝7.8Hz 1H)7.52(d，J＝6.8Hz 1 H)7.44(m，2H)2.27(s，3H)。[M+H]C17H12N2的计算值，257；实 测值257。
化合物7：5-溴-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚：

使用与方案1中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.48(s，3H)2.52(s，3H)7.18(d， J＝7.83Hz，1H)7.31(d，J＝7.83Hz，1H)8.37(d，J＝2.02Hz，1H)8.65 (d，J＝1.77Hz，1H)12.01(s，1H)。[M+H]C13H11BrN2的计算值275， 277；实测值，275.2，277.2。
化合物8：5-(3-(甲基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用3-甲基磺酰基 苯基硼酸，合成了标题化合物。收率＝27％。1H NMR(400MHz，DMSO) δ8.40(d，J＝0.076Hz，1H)8.15(s，1H)8.08(d，J＝8.56Hz，1H)8.02 (d，J＝7.6Hz，1H)7.87(t，1H)7.68(d，J＝6.04，1H)7.59(m，2H) 7.19(d，J＝8.6Hz，1H)7.03(m，1H)3.32(s，3H)。[M+H]C18H14N2O2S 的计算值，323；实测值，323。
化合物9：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用3-乙基磺酰基 苯基硼酸，合成了标题化合物。收率＝48％。1H NMR(400MHz， CH3OD)δ8.46(s，1H)8.15(s，1H)8.09(t，2H)8.02(d，J＝7.84Hz， 1H)7.88(t，1H)7.74(m，2H)7.35(m，2H)3.30(s，2H)1.28(m， 3H)。[M+H]C19H16N2O2S的计算值，337；实测值337。
化合物10：N-(3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)乙烷磺酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用3-(甲烷磺酰氨 基)苯基硼酸，合成了标题化合物。收率＝63％。1H NMR(400MHz， CH3OD)δ8.42(s，1H)8.28(d，J＝7.6Hz 1H)7.70(d，J＝4.04Hz 2H) 7.57(t，1H)7.52(s，1H)7.41(m，1H)7.32(d，J＝7.32Hz 1H)7.24 (d，J＝8.6Hz，1H)7.31(t，1H)2.93(s，3H)。[M+H]C18H15N3O2S 的计算值，338；实测值338。
化合物11：5-间-甲苯基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用间-甲苯基硼酸， 合成了标题化合物。收率＝18％。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.35 (s，1H)8.01(d，J＝7.84Hz 1H)7.62(d，J＝4.8Hz 2H)7.45(t，1H)7.39 (m，3H)7.21(t，1H)7.16(m，1H)3.30(m，3H)。[M+H]C18H14N2 259的计算值；实测值259。
化合物12：N-环丙基-3-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用3-(N-环丙基氨 磺酰基)苯基硼酸，合成了标题化合物。收率＝19％。1H NMR(400 MHz，CH3OD)δ8.38(s，1H)8.12(s，1H)8.06(d，J＝7.84Hz 1H)7.97 (d，J＝8.6Hz 1H)7.90(m，1H)7.81(t，1H)7.68(m，2H)7.28(d， J＝6.32Hz 1H)7.18(t，1H)2.26(m，1H)1.28(s，2H)0.53(m，2H)。 [M+H]C20H17N3O2S的计算值364；实测值364。
化合物13：5-(3-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，使用3-甲氧基苯基 硼酸，合成了标题化合物。收率＝42％。1H NMR(400MHz，CH3OD) δ8.02(d，J＝7.081H)7.60(m，2H)7.48(t，1H)7.22(m，1H)7.17(d， J＝8.08Hz 2H)7.12(m，1H)7.10(d，J＝9.08Hz 1H)3.85(s，3H)。 [M+H]C18H14N2O的计算值275；实测值，275。
化合物14：5-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-2-甲氧基 -N-甲基苯磺酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)2.53(d，J＝5.05Hz， 3H)2.59(s，3H)4.01(s，3H)7.00(d，J＝7.33Hz，1H)7.18(q，J＝5.05 Hz，1H)7.32(d，J＝7.58Hz，1H)7.43(d，J＝8.59Hz，1H)7.58(d， J＝1.52Hz，1H)7.82(dd，J＝8.34，2.27Hz，1H)7.92(d，J＝2.27Hz， 1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.91(s，1H)。[M+H]C21H21N3O3S的 计算值396；实测值，396.3。
化合物15：3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N-甲基苯 磺酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.26(s，3H)2.48(s，3H)2.61 (s，3H)7.06(d，J＝7.33Hz，1H)7.36(d，J＝6.82Hz，1H)7.51(d， J＝2.02Hz，1H)7.60(q，J＝5.05Hz，1H)7.82(d，J＝7.58Hz，1H)7.86 -7.93(m，2H)8.00(t，J＝1.52Hz，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)11.96 (s，1H)。[M+H]C20H19N3O2S的计算值366；实测值，366.3。
化合物16：3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-N，N-二甲 基苯磺酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70 (s，6H)7.08(d，J＝7.58Hz，1H)7.38(d，J＝7.33Hz，1H)7.51(s， 1H)7.86-7.96(m，4H)8.31(br.s.，1H)12.11(s，1H)。[M+H] C21H21N3O2S的计算值380；实测值，380.3。
化合物17：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 收率＝51％。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.41(s，1H)8.13(s，1H) 8.08(d，J＝8.08Hz 1H)7.99(t，2H)7.86(t，1H)7.52(d，J＝8.08Hz 1H)7.23(m，2H)2.70(s，3H)1.28(m，3H)。[M+H]C20H18N2O2S 的计算值351；实测值，351。
实施例18：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.27(s，1H)8.17(t，J＝3.83Hz，1H) 8.07(d，J＝7.83Hz 1H)7.98(d，J＝8.08Hz，1H)7.92(s，1H)7.86(t， J＝7.71Hz，1H)7.51(d，J＝8.59Hz，1H)7.23(d，J＝7.58Hz，1H)2.68 (s，3H)2.38(s，3H)1.28(t，J＝7.33Hz，3H)。[M+H]C21H20N2O2S 的计算值；实测值，364。
化合物19：N-(3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)丙 酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.20(t，J＝7.58Hz，3H)1.93(s， 2H)2.41(s，3H)2.68(s，3H)7.21(d，J＝7.58Hz，1H)7.31(dt， J＝7.07，1.64Hz，1H)7.50(d，J＝8.84Hz，1H)7.47(s，1H)7.54(dd， J＝3.41，1.64Hz，2H)7.97(t，J＝1.64Hz，1H)8.29(br.s.，1H)[M+H] C22H21N3O的计算值，344；实测值，344。
化合物20：N-环丙基-3-(3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 苯甲酰胺

使用与制备化合物7中所述程序类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.65(dd，J＝3.79，2.02Hz，2H)0.82 (dd，J＝7.20，2.15Hz，2H)1.93(s，1H)2.37(s，3H)2.68(s，3H)2.88 (td，J＝7.20，4.04Hz，1H)7.22(d，J＝7.58Hz，1H)7.50(dd，J＝7.58， 0.76Hz，1H)7.53-7.59(m，1H)7.66(t，J＝7.71Hz，1H)7.77(dt， J＝7.64，1.48Hz，1H)7.91(d，J＝0.76Hz，1H)7.95(dt，J＝7.64，0.98 Hz，1H)8.05(t，J＝1.77Hz，1H)8.24(br.s.，1H)[M+H]C23H21N3O 的计算值，355；实测值，355。
化合物21：N-(4-(9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基硫基)苯基)乙酰胺

通过在DMF中混合化合物4(25mg，0.10mmol)、苯硫酚(21μl， 0.20mmol)、碳酸铯(33mg，0.10mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁] 二氯钯(II)(7mg，0.01mmol)并在微波反应器中在170℃加热20分钟， 合成了标题化合物。通过HPLC纯化产物(收率＝42％)。1H NMR(400 MHz，CH3OD)δ8.97(d，J＝7.841H)8.41(d，J＝5.56Hz 1H)7.55(m， 3H)7.50(t，1H)7.40(q，1H)7.36(d，J＝8.84Hz 2H)7.12(d，J＝7.36 Hz 1H)2.11(s，3H)。[M+H]C19H15N3OS的计算值334；实测值，334。
化合物22：5-(苄硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物21中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。收率＝39％。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.40(s，1H)8.15(s， 1H)8.10(d，J＝7.84Hz 1H)8.01(d，J＝8.56Hz 2H)7.87(t，1H)7.71 (t，2H)7.32(d，J＝8.36Hz 1H)7.24(q，1H)1.28(t，2H)。[M+H] C18H14N2S的计算值291；实测值，291。
化合物23：5-(苯硫基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物21中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。收率＝18％。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.66(d，J＝7.84Hz 1 H)8.33(s，1H)7.56(d，J＝8.32Hz 1H)7.45(t，1H)7.25(m，3H)7.21 (d，J＝7.93Hz 2H)7.14(q，1H)1.30(t，2H)。[M+H]C17H12N2S的 计算值277；实测值，277。
化合物24：5-(苄硫基)-8-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物21中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。收率＝14％。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.88(d，J＝7.84Hz 1 H)8.34(s，1H)7.74(s，1H)7.19(m，6H)7.11(d，J＝7.56Hz 1H)6.89 (s，1H)2.28(s，3H)。[M+H]C19H16N2S的计算值305；实测值，305。
化合物25：5-(苄硫基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与制备化合物21中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.54(s，4H)2.59(s，3H)4.27 (s，2H)7.18(dd，J＝7.45，1.39Hz，1H)7.16-7.19(m，1H)7.21(dd， J＝6.19，1.39Hz，2H)7.25(d，J＝9.09Hz，1H)7.24(s，1H)7.87(s， 1H)8.22(br.s.，1H)8.91(d，J＝1.52Hz，1H)。[M+H]C20H18N2S 的计算值，319；实测值，319。
化合物26：1-苄基-3-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1H-吡嗪 -2-酮

在氮气和室温下，将2-氨基-3-溴-5-甲基-吡啶(1.0g，5.35mmol) 添加到氢化钠(60％，321mg，8.0mmol)在无水THF(20mL)中的溶液 中。30分钟后，添加1-苄基-3，5-二氯-2(1H--吡嗪酮(参见Vekemans， 等人，J.Heterocyclic Chem.，20，(1983)，919-923)(1.36g，5.35mmol)， 并在72℃将反应搅拌4小时。将溶液真空浓缩并将残余物溶解于 CH2Cl2。用H2O和盐水洗涤有机物，干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅 胶色谱法(2∶1∶1己烷/EtOAc/CH2Cl2)纯化得到860mg(40％)的浅黄 色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.51(s， 1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，7.43(s，1H)，7.29-7.39(m，5H)， 5.07(s，2H)，2.29(s，3H)。MS(ES)[m+H]C17H14BrClN4O的计算 值，405，407；实测值405，407。
化合物27：1-苄基-5-氯-3-(5-甲基-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2- 基氨基)-1H-吡嗪-2-酮

在氮气和室温下，将化合物26(2.0g，4.9mmol)、三苯基膦(52 mg，0.2mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(173mg，0.25mmol)、三乙 胺(1.03mL，7.4mmol)和TMS-乙炔(1.05mL，7.4mmol)合并在THF (20mL)中。搅拌10分钟后，添加碘化铜(40mg)，并将反应搅拌8小 时。用EtOAc稀释反应，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。 通过硅胶色谱法(2∶1∶2己烷/EtOAc/CH2Cl2)纯化，得到2.0g(96％) 的浅黄色固体形式的标题化合物。MS(ES)[m+H]C21H23ClN4OSi 的计算值，423，425；实测值423，425。
化合物28：7-苄基-3-甲基-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

将化合物27(3.5g，8.29mmol)溶解于溴苯(150mL)。在N2下140 ℃将溶液加热并且每小时通过LC监测。7小时后反应完成。将溶液 蒸发并通过急骤色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化，产生2.5g(83％)褐 色固体形式的预定产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.22(s，1H)， 7.27-7.39(m，6H)，5.40(s，2H)，2.57(s，3H)。MS(ES)[m+H] C21H23N3OSi的计算值，362；实测值362。
化合物29：7-苄基-5-碘-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯-8-酮

将化合物28(2.5g，6.93mmol)溶解于无水乙醇(200mL)并在0℃ 氮气下搅拌。添加四氟硼酸银(1.45g，7.45mmol)，并将溶液搅拌10分 钟。添加碘(1.85g，7.3mmol)，并将反应搅拌1小时，此时沉淀开始 形成。蒸发溶剂后，将固体溶于CH2Cl2并用水洗涤，其引起不溶性沉 淀形成。通过过滤收集固体并用乙酸乙酯洗涤，得到2.5g(87％)的预 定产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.74(s，1H)，8.69(s， 1H)，8.42(s，1H)，7.90(s，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.26(s，2H)， 2.46(s，3H)。MS(ES)[m+H]C18H14IN3O的计算值，416；实测值 416。
化合物30：7-苄基-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

在用氮气吹扫的烧瓶中，将化合物29(2.82g，6.79mmol)、3-乙 磺酰基硼酸(1.59g，7.46mmol)和饱和碳酸钾溶液(2mL)合并在二噁烷 (8mL)中。添加四(三苯基膦)钯(0)(1.57g，1.36mmol)，并在150℃ 微波中将反应搅拌20分钟。将溶液过滤，并用水然后用CH2Cl2洗涤 固体，得到1.7g(55％)的灰白色固体形式的标题化合物。(有机层中仍 有少量的产物)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.73(s，1H)， 8.36(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92-7.99(m，2H)，7.83(t，1H，J＝7.6 Hz)，7.68(s，1H)，7.54(s，1H)，7.23-7.40(m，5H)，5.34(s，2H)， 3.39(q，2H，J＝7.2Hz)，2.27(s，3H)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C26H23N3O3S的计算值，458；实测值458。
化合物31：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7，9-二氢-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

在回流下将化合物30(24mg，0.053mmol)在乙酸酐中搅拌(2mL) 过夜。真空除去溶剂，并在氢气球下36℃，在乙酸(5mL)中使残余物 经受用碳上20％氢氧化钯(25mg)进行的氢化4小时。将反应通过硅藻 土过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到4.6mg(24％)白色 固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD-d4/CDCl3)：8.41 (br s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.0Hz)，7.92(d，1H，J ＝8.0Hz)，7.80(t，1H，J＝8.0Hz)，7.67(s，1H)，7.30(br s，1H)， 7.14(s，1H)，3.25(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.31(t，3H， J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C19H17N3O3S的计算值，368；实测值 368。
化合物32：8-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在氮气下在108℃将化合物31(50mg，0.136mmol)在POCl3(2 mL)中与二甲基苯胺(0.1mL)一起搅拌16小时。将溶液浓缩并溶解于 CH2Cl2。添加冰和饱和NaHCO3溶液，并用CH2Cl2萃取(2X)有机物， 干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(3％MeOH/CH2Cl2)纯化， 得到36mg(69％)的浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400 MHz，MeOD-d4/CDCl3)：8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.14(s，1H)， 8.11(d，1H，J＝8.0Hz)，8.01(d，1H，J＝8.0Hz)，7.89(t，1H，J ＝8.0Hz)，7.84(s，1H)，7.76(s，1H)，3.28(q，2H，J＝7.2Hz)，2.38 (s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C19H16ClN3O2S 的计算值，386，388；实测值386，388。
可替代地，由如下化合物33合成了化合物32。
化合物33：2-(4-甲氧基苄基氨基)乙腈-HCl。

在适合的圆底烧瓶中，首先将4-甲氧基苄胺(50.57g，368.66mmol) 悬浮于无水THF(800mL)中，用三乙胺(39.05g，385.89mmol)处理并 在冰/水浴中冷却。最后在N2下添加溴乙腈(41.33g，344.54mmol) 并将反应混合物缓慢地温至环境温度。3小时后，并将反应真空浓缩， 用乙酸乙酯(500mL)稀释并转移到1L含有400mL水的分离漏斗。分 离两层后，用额外的乙酸乙酯(2×100mL)洗涤水层。用饱和盐水(2× 300mL)洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到 浑浊的白色固体。用乙酸乙酯/己烷(2/3)的硅胶色谱法得到澄清的油 (46.4g＝76％收率，通过1H-NMR和分析行型LCMS)确认。将澄清 的油悬浮在乙醚中后，添加1.4当量的4N HCl/二噁烷(92.1mL，368.63 mmol)并将混合物真空浓缩，得到白色固体，没有纯化将其原样使用。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.94(t，J＝6.06Hz，1H)3.54(d， J＝7.07Hz，2H)3.67(d，J＝5.56Hz，2H)3.73(s，3H)6.88(d，J＝8.59 Hz，2H)7.23(d，J＝8.59Hz，2H)。ESI-MS：m/z 177.3(M+H)+。
化合物34：3，5-二氯-1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮。

在N2下向含有2-(4-甲氧基苄基氨基)乙腈-HCl(55.6g，261.43 mmol)的1升圆底烧瓶中添加氯苯(414mL)，接着添加草酰氯(99.54g， 784.27mmol)。在环境温度下搅拌30分钟后，添加三乙胺-HCl(179.9 g，1307.13mmol)并让混合物在环境温度下搅拌过夜。真空浓缩反应 混合物，并将粗品用DCM(700mL)吸收并转移到2L分离漏斗中。 然后用水(2×600mL)和盐水(2×500mL)洗涤有机层。用MgSO4干 燥后，过滤有机层并浓缩为澄清的棕色油。用乙酸乙酯/DCM(3/97) 进行硅胶色谱法得到浅黄色的结晶固体(63.1g，84.6％收率)。通过 1H-NMR和分析行型LCMS验证期望的产物并原样继续使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)5.02(s，2H)6.92(d， J＝8.59Hz，2H)7.36(d，J＝8.59Hz，2H)8.24(s，1H)。ESI-MS： m/z 307.2(M+Na)+。
化合物35：3-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基苄基) 吡嗪-2(1H)-酮。

向烘箱干燥的2升三颈圆底烧瓶中装入NaH(油中的60％分散 体，11.9g，298.11mmol)，悬浮在无水四氢呋喃(500mL)中并在冰浴 中冷却。向冷却的混合物中，添加2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶(39.4g， 210.433mmol，150mL无水THF)的溶液。除去冰浴并在1小时期间 让反应温至室温。经由添加漏斗，以快速、滴加的方式添加3，5-二氯 -1-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(50.0g，175.36mmol，150mL无水 四氢呋喃)的溶液，连接回流冷凝器并在72℃加热的油浴中搅拌(加热 时发生放热反应)。3小时后，将烧瓶从油浴中移开，冷却至室温，用 异丙醇(15mL)和BHT(0.075g)猝灭，并真空浓缩至深色粗品。用乙 酸乙酯/DCM(3/97)的硅胶柱塞色谱法得到期望的浅褐色固体形式的 产物。合并混合物部分，浓缩，通过在乙酸乙酯/乙醚中重结晶纯化期 望的产物并通过真空过滤分离。合并两种固体集合体(43g，56％收率) 并通过1H-NMR和分析行型LCMS验证。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)3.74(s，3H)5.00(s，2H)6.93(d，J＝8.84 Hz，2H)7.39(s，2H)7.42(s，1H)8.01(s，1H)8.28(s，1H)9.50(s， 1H)。ESI-MS：m/z 437.2(M+H)+。
化合物36：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-3-(5-甲基-3-((三甲基硅烷基) 乙炔基)吡啶-2-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮。

在1升圆底烧瓶中混合3-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4- 甲氧基苄基)吡嗪-2(1H)-酮(51.90g，119.12mmol)、三苯基膦(1.56 g，5.96mmol)、(Ph3P)PdCl2(4.18g，5.96mmol)并悬浮于无水THF (450mL)中。接下来添加三乙胺(18.08g，178.68mmol)和三甲基硅烷 基乙炔(35.10g，357.36mmol)并在N2下在环境温度搅拌混合物10分 钟。最后添加碘化铜(催化的)并在环境温度下搅拌反应。以1小时间 隔通过分析型LCMS监测反应并添加CuI直到反应完成。真空浓缩完 成的反应，用乙酸乙酯(700mL)和盐水(300mL)吸收并过滤掉未溶解 的固体，然后进行萃取。用另外的盐水(4×300mL)洗涤有机层，用 MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用乙酸乙酯/己烷(1/9)的硅胶柱塞色 谱法，两次试验，得到期望的产物(43.36g。81％收率)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δppm 0.11(s，9H)2.26(s，3H)3.73(s，3H)5.00 (s，2H)6.91(d，J＝8.59Hz，2H)7.38(d，J＝8.59Hz，2H)7.45(s， 1H)7.74(d，J＝2.27Hz，1H)8.25(d，J＝2.27Hz，1H)9.51(s，1H)。 ESI-MS：m/z 453.3(M+H)+。
化合物37：7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢 -8H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮。

在2升圆底烧瓶中，用无水甲苯(880mL)吸收5-氯-1-(4-甲氧基苄 基)-3-(5-甲基-3-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基氨基)吡嗪-2(1H)-酮 (35.2g，77.85mmol)，连接回流冷凝器并转移至加热至130℃的油浴。 将反应在油浴中搅拌94小时并真空浓缩得到棕色固体。将粗品悬浮在 乙酸乙酯(200mL)中并加热至轻度沸腾。通过过滤收集产物(浅黄色粉 末，27.4g，89％收率)，用额外的乙酸乙酯、乙醚洗涤并在高真空下 干燥。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.43(s，9H)2.56(s，3H)3.80 (s，3H)5.30(s，2H)6.89(d，J＝8.59Hz，2H)7.11(s，1H)7.35(d， J＝8.84Hz，2H)8.22(s，1H)8.52(d，J＝1.52Hz，1H)。ESI-MS： m/z 392.4(M+H)+。
化合物38：5-碘-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并 [4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮。

在2升圆底烧瓶中，将7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基 -7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(18.6g，47.505 mmol)悬浮在乙醇(1L)和DCM(150mL)中，然后在冰浴中冷却。向 冷却的混合物中添加四氟硼酸银(AgBF4，10.17g，52.255mmol)并在 搅拌15分钟后，添加碘(18.08g，71.257mmol)。在0℃将反应搅拌1 小时，接着在环境温度搅拌5小时。通过过滤收集粗黄色固体，悬浮 在10％wt Na2S2O3(700mL)并且搅拌1小时。通过过滤收集固体并 再次用10％wt Na2S2O3洗涤。通过过滤收集产物(浅黄色固体)，用水 和乙醚洗涤并在高真空下干燥。没有进一步纯化将该物质继续使用。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.59(s，3H)3.81(s，3H)5.26(s， 2H)6.90(d，J＝8.84Hz，2H)7.34(d，J＝8.59Hz，2H)7.44(s，1H) 8.51(s，1H)8.92(s，1H)。ESI-MS：m/z 446.2(M+H)+。
化合物39：5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9- 二氢-8H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮。

在适合的微波反应容器中放置5-碘-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基 -7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(8.0g，17.967 mmol)、3-(乙基磺酰基)苯基硼酸(4.62g，21.562mmol)和四(三苯基 膦)Pd(0)(6.23g，5.390mmol)。然后将固体悬浮在二噁烷/饱和的 K2CO3溶液(40.0mL，4/1)中并在150℃在较大规模的CEM微波中加 热混合物20分钟。用DCM(400mL)稀释反应混合物，然后滤掉未溶 解的固体。用盐水(300mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空 浓缩，得到橙色固体。用热的乙酸乙酯/己烷溶液(400ml，1/1)洗涤粗 制固体，接着用热的乙醇/DCM溶液(400mL，4/1)洗涤。通过过滤分 离产物，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到灰白色固体。(6.83g，78％) 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36(t，J＝7.45Hz，3H)2.44(s， 3H)3.20(q，J＝7.33Hz，2H)3.80(s，3H)5.37(s，2H)6.90(d，J＝8.59 Hz，2H)7.16(s，1H)7.37(d，J＝8.59Hz，3H)7.75(t，J＝7.71Hz， 1H)7.78-7.87(m，2H)8.03(d，J＝7.58Hz，1H)8.12(s，1H)8.43(s， 1H)。ESI-MS：m/z 488.3(M+H)+。
化合物32：8-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-3-甲基-9H-吡啶并 [4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶。

在室温向装配有N2入口和回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中装入 5-[3-(乙基磺酰基)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7，9-二氢-8H-吡啶并 [4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮(19.3g，39.584mmol)、氯化四甲铵 (4.77g，43.542mmol)和POCl3(249.5g，1626.905mmol)，转移至油 浴并在100℃加热。通过HPLC监测反应，并在2小时后测定其完成。 让混合物冷却至环境温度。将单独的3颈、3升烧瓶装配冷温度计和 两个添加漏斗。向该烧瓶中添加按重量计33％的K3PO4水溶液(1500 mL)，在干冰/丙酮浴中冷却，接着滴加芳基氯悬浮液。将内部温度保 持在5至20℃，小心地监测pH并在使用缓慢添加10M KOH进行猝 灭(必需时)的过程中维持在11.5。添加完成后，在5℃将悬浮液搅 拌10分钟，并在环境温度搅拌2小时。用DCM(5×500mL)从水层 中萃取粗品，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩至约500mL的总体积。 让溶液在环境温度放置过夜。通过过滤收集沉淀物，用额外的DCM 洗涤并干燥，得到浅灰色固体(9.79g)，通过分析型LCMS和1H-NMR 证实其为游离碱。将DCM母液浓缩并用甲醇/DCM混合物(300mL， 15/85)吸收。向浅绿色溶液中缓慢地添加二噁烷中的30mL 4N HCl 并在环境温度将混合物搅拌1小时。缓慢地添加1200mL的MTBE 并过滤得到的悬浮液。用甲醇/DCM(3/97)的硅胶柱塞色谱法得到黄色 固体。用温的甲醇(30mL)洗涤固体，通过过滤收集得到的产物并用额 外的乙醚洗涤，得到额外1.7g游离碱形式的产物。(9.79+1.7＝11.49 g，75％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33 Hz，3H)2.32(s，3H)3.44(q，J＝7.33Hz，2H)7.70(d，J＝1.26Hz， 1H)7.93(t，J＝7.71Hz，1H)8.04-8.15(m，2H)8.21(d，J＝10.61Hz， 2H)8.53(d，J＝1.52Hz，1H)12.78(br.s.，1H)。ESI-MS：m/z 386.3 (M+H)+。
化合物40：N′-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-丙烷-1，3-二胺

将化合物32(16mg，0.041mmol)与3-二甲氨基-1-丙胺(1mL)在 206℃微波中加热30分钟。通过制备型-HPLC纯化，得到10.2(55％) 的浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.65(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.98(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.67(s，1H)，7.66(s， 1H)，3.80(t，2H，J＝6.8Hz)，3.28-3.43(m，4H)，2.96(s，6H)，2.29-2.38 (m，5H)，1.28(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C24H29N5O2S 的计算值，452；实测值452。
化合物41：N′-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-N，N-二甲基-乙烷-1，2-二胺

在关于制备化合物40所概述的程序中使用N，N-二甲基乙二胺， 制备了标题化合物，收率为77％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.53(br s，1H)，8.15(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，7.73(s，1H)，7.72(s， 1H)，4.11(t，2H，J＝5.6Hz)，3.66(t，2H，J＝5.6Hz)，3.32(q， 2H，J＝7.2Hz)，3.06(s，6H)，2.37(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.6Hz)。 MS(ES)[m+H]C23H27N5O2S的计算值，438；实测值438。
化合物42：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺

在关于制备化合物40所概述的程序中使用1-(3-氨基丙基)-吗啉， 制备了标题化合物，收率为81％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.52(s，1H)，8.18(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d，1H， J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.66(s，1H)，7.65(s，1H)， 3.82-4.03(m，4H)，3.81(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20-3.55(m，8H)，2.32-2.40 (m，5H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H31N5O3S 的计算值，494；实测值494。
化合物43：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺

在关于制备化合物40所概述的程序中使用4-氨基-1-甲基-哌啶， 制备了标题化合物，收率为31％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.53(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.01(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.72(s，1H)，7.67(s， 1H)，4.23-4.31(m，1H)，3.69-3.77(m，2H)，3.20-3.38(m，4H)，2.97 (s，3H)，2.46-2.54(m，2H)，2.36(s，3H)，2.01-2.15(m，2H)，1.29 (t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C25H29N5O2S的计算值，464； 实测值464。
化合物44：2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氨基]-乙醇

在关于制备化合物40所概述的程序中使用乙醇胺，制备了标题化 合物，收率为88％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.51(s，1H)， 8.20(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.64(s，1H)，7.63(s，1H)，3.99(t，2H， J＝4.8Hz)，3.82(t，2H，J＝4.8Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35 (s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C21H22N4O3S的 计算值，411；实测值411。
化合物45：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-胺

在关于制备化合物40所概述的程序中使用4-氨基甲基-1-甲基-哌 啶，制备了标题化合物，收率为55％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.55(s，1H)，8.22(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.94(t，1H，J＝7.6Hz)，7.69(s，1H)，7.68(s， 1H)，3.60-3.70(m，4H)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，3.03-3.12(m，2H)， 2.92(s，3H)，2.39(s，3H)，2.21-2.30(m，3H)，1.69-1.79(m，2H)， 1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H31N5O2S的计算值， 478；实测值478。
化合物46：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3，8-二甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在氮气下将三甲基铝(2.0M，70μL，0.14mmol)添加到密封管中 的化合物32(9.0mg，0.023mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13.3mg， 0.012mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液中。将反应在120℃微波中加热 20分钟，然后真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化，得到8.2mg(96％) 的浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.68(s，1H)，8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.6Hz)， 8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(t，1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)， 3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.14(s，3H)，2.39(s，3H)，1.29(t，3H， J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C20H19N3O2S的计算值，366；实测值 366。
化合物47：5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-乙基-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物46所概述的程序中使用三乙基铝，制备了标题 化合物，收率为68％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.69(s， 1H)，8.42(s，1H)，8.31(s，1H)，8.21(d，1H，J＝7.6Hz)，8.12(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.80(s，1H)，3.51(q， 2H，J＝7.6Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，1.57(t， 3H，J＝7.6Hz)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C21H21N3O2S的计算值，380；实测值380。
化合物48：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯-8-腈

在氮气下将氰化锌(5.0mg，0.037mmol)添加到密封管中的化合 物32(12.0mg，0.031mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.009 mmol)在DMF(1mL)中的溶液中。将反应在160℃微波中加热30分 钟，然后真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化，得到10mg(86％)的浅 黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.76 (br s，1H)，8.48(s，1H)，8.26(s，1H)，8.16(d，1H，J＝7.6Hz)， 8.02(d，1H，J＝7.6Hz)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)， 3.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.40(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C20H16N4O2S的计算值，377；实测值377。
化合物49：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d] 吡咯-8-羧酸酰胺

将化合物48(10mg，0.027mmol)在THF(1mL)中搅拌。添加 KOH(25mg，0.44mmol)在30％H2O2(0.5mL)中的溶液，并在室温 将反应搅拌3小时。通过制备型-HPLC纯化，得到8.2mg(77％)的灰 白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.49 (br s，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，1H)，8.15(d，1H，J＝7.6Hz)， 8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.92(t，1H，J＝7.6Hz)，7.85(s，1H)， 3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，2.39(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.6Hz)。 MS(ES)[m+H]C20H18N4O3S的计算值，395；实测值395。
化合物50：5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-乙氧基-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

将化合物32(4mg，0.01mmol)在乙醇钠在乙醇(21wt.％，0.5mL) 中的溶液中在200℃微波中加热30分钟。通过制备型-HPLC纯化， 得到3.2mg(78％)的浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400 MHz，MeOD-d4)：8.47(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.03(d，1H， J＝7.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.89(m，3H)，4.63(q， 2H，J＝7.2Hz)，3.26(q，2H，J＝7.2Hz)，2.38(s，3H)，1.56(t， 3H，J＝7.6Hz)，1.32(t，3H，J＝7.6Hz)。MS(ES)[m+H]C21H21N3O3S 的计算值，396；实测值396。
化合物51：{3-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙基}-二甲基-胺

在氮气下将3-二甲基氨基-1-丙醇(100mL，0.84mmol)添加到氢 化钠(60％，34mg，0.84mmol)在无水二噁烷(1mL)中的溶液中。搅拌 20分钟后，添加化合物32(30mg，0.11mmol)，并将反应在180℃微 波中搅拌1小时。将溶液浓缩，通过制备型-HPLC纯化，产生30mg (69％)的浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz， MeOD-d4)：8.42(br s，1H)，8.24(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.6Hz)， 8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.89(s，1H)， 7.82(s，1H)，4.75(t，2H，J＝5.6Hz)，3.46-3.54(m，2H)，3.34(q， 2H，J＝7.2Hz)，3.01(s，6H)，2.38-2.46(m，2H)，2.38(s，3H)，1.32 (t，3H，J＝7.6Hz)。MS(ES)[m+H]C24H28N4O3S的计算值，453； 实测值453。
化合物52：2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用乙二醇，制备了标题化 合物，收率为18％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.47(br s，1H)， 8.19(s，1H)，8.02-8.09(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.94(s， 1H)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，4.68(t，2H，J＝4.8Hz)，4.05(t，2H， J＝4.8Hz)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，2.41(s，3H)，1.29(t，3H，J ＝7.6Hz)。MS(ES)[m+H]C21H21N3O4S的计算值，412；实测值412。
化合物53：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用1-甲基-哌啶-3-甲醇， 制备了标题化合物，收率为78％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.42(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)，7.99(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.89(m，3H)，4.51(d，2H，J＝6.4Hz)，3.57-3.63 (m，2H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，3.02-3.13(m，2H)，2.90(s，3H)， 2.36(s，3H)，2.24-2.32(m，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.29(t，3H，J ＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H30N4O3S的计算值，479；实测值479。
化合物54：3-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-1-醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用1，3-丙二醇，制备了标 题化合物，收率为30％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.52(br s， 1H)，8.23(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，7.96-8.03(m，2H)， 7.93(s，1H)，7.89(t，1H，J＝7.6Hz)，4.75(t，2H，J＝6.4Hz)，3.88 (t，2H，J＝6.4Hz)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.41(s，3H)，2.16-2.22 (m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C22H23N3O4S 的计算值，426；实测值426。
化合物55：(R)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用(S)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-甲醇，接着在TFA/H2O/THF(1∶1∶5)中脱保护3小时，制 备了标题化合物，收率为68％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.37 (s，1H)，8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，7.80-7.88(m， 2H)，7.69(s，1H)，4.40-4.90(m，4H)，3.91-3.99(m，1H)，3.52-3.60 (m，2H)，3.55(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.18(t，3H，J＝ 7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C22H23N3O5S的计算值，442；实测值442。
化合物56：(S)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基甲基]-丙-1，3-二醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用(R)-2，2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-甲醇，接着在TFA/H2O/THF(1∶1∶5)中脱保护3小时，制 备了标题化合物，65％收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.37 (s，1H)，8.42(s，1H)，8.14(s，1H)，7.96-8.04(m，2H)，7.80-7.88(m， 2H)，7.69(s，1H)，4.40-4.90(m，4H)，3.91-3.99(m，1H)，3.52-3.60 (m，2H)，3.55(q，2H，J＝7.2Hz)，2.29(s，3H)，1.18(t，3H，J＝ 7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C22H23N3O5S的计算值，442；实测值442。
化合物57：1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-2-甲基-丙-2-醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用2-苄基氧基-2-甲基-1- 丙醇(参见Fleming，等人，Can.J.Chem.，52，(1974)，888-892)，接 着通过在1atm用10％Pd/C在MeOH中氢化1小时使苄基脱保护， 制备了标题化合物，收率为16％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 12.40(s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98-8.05(m，2H)，7.82-7.89 (m，2H)，7.71(s，1H)，4.27(s，2H)，3.40(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31 (s，3H)，1.30(s，6H)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C23H25N3O4S的计算值，440；实测值440。
化合物58：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-苯氧基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用苯酚，制备了标题化合 物，收率为30％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.40(br s，1H)， 8.18(s，1H)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.77-7.85(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)，7.21-7.29(m，3H)，3.21(q， 2H，J＝7.2Hz)，2.38(s，3H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C25H21N3O3S的计算值，444；实测值444。
化合物59：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-8-(噻唑-5-基甲氧基)-9H- 二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用噻唑-5-甲醇，制备了 标题化合物，收率为20％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：8.98(br s，1H)，8.34(br s，1H)，8.19(s，1H)，7.96-8.07(m，3H)，7.90(s， 1H)，7.80-7.87(m，2H)，5.91(s，2H)，3.26(q，2H，J＝7.2Hz)， 2.35(s，3H)，1.32(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C23H20N4O3S2 的计算值，465；实测值465。
化合物60：5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(1-乙基-哌啶-4-基甲氧基)-3- 甲基-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用1-乙基-哌啶-3-甲醇， 制备了标题化合物，收率为24％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.49(br s，1H)，8.20(s，1H)，8.03-8.10(m，2H)，7.99(d，1H，J＝ 7.6Hz)，7.95(s，1H)，7.89(t，1H，J＝7.6Hz)，4.56(d，2H，J＝6.4 Hz)，3.65-3.73(m，2H)，3.21-3.36(m，4H)，3.02-3.12(m，2H)，2.43 (s，3H)，2.24-2.40(m，3H)，1.80-1.90(m，2H)，1.43(t，3H，J＝7.2 Hz)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C27H32N4O3S的计 算值，493；实测值493。
化合物61：(S)-1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用(S)-2-苄基氧基-1-丙醇 (参见Mislow，等人，J.Am.Chem.Soc.，82，(1960)，5512-5513)， 接着通过在1atm用10％Pd/C在MeOH中氢化1小时使苄基脱保护， 制备了标题化合物，收率为13％。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)： 8.43(br s，1H)，8.21(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.82-7.90(m，3H)，4.29-4.59(m，3H)，3.36(q，2H， J＝7.6Hz)，2.39(s，3H)，1.38(d，3H，J＝6.4Hz)，1.30(t，3H，J ＝7.6Hz)。MS(ES)[m+H]C22H23N3O4S的计算值，426；实测值426。
化合物62：(R)-1-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

在关于制备化合物51所概述的程序中使用(S)-2-苄基氧基-1-丙醇 (参见Mulzer，等人，Tetrahedron Lett.，24，(1983)，2843-2846)，接 着通过在1atm用10％Pd/C在MeOH中氢化1小时使苄基脱保护， 制备了标题化合物，收率为56％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)： 12.40(s，1H)，8.44(s，1H)，8.16(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.85-7.92 (m，2H)，7.71(s，1H)，4.30-4.40(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.43 (q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)，1.26(d，3H，J＝6.4Hz)，1.18(t， 3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C22H23N3O4S的计算值，426；实 测值426。
化合物63：L-缬氨酸-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-乙酯

在室温将BOC-L-缬氨酸(51mg，0.23mmol)和化合物52(80 mg，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中搅拌。添加DIEA(51μL，0.29 mmol)和HATU(110mg，0.29mmol)，并将反应搅拌6小时。用0.1 N HCl和盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物在 33％TFA/CH2Cl2(3mL)中搅拌1小时，浓缩，并通过制备型-HPLC 纯化，产生68mg(68％)浅黄色粉末形式的标题化合物。1H NMR(400 MHz，MeOD-d4)：8.40(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.06(d，1H，J＝ 7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.81-7.88(m，3H)，4.69-4.96(m， 4H)，3.97(d，1H，J＝4.8Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s， 3H)，2.20-2.30(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，0.93-1.02(m，6H)。 MS(ES)[m+H]C26H30N4O5S的计算值，511；实测值511。
化合物64：L-丙氨酸-(R)-2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡 啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-1-甲基-乙酯

在关于制备化合物63所概述的程序中使用BOC-L-丙氨酸和实施 例62，制备了标题化合物，收率为79％。1H NMR(400MHz， MeOD-d4)：8.46(br s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79-7.88(m，3H)，5.51-5.59(m，1H)，4.60-4.85 (m，2H)，4.12(q，1H，J＝7.2Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.34 (s，3H)，1.55(d，3H，J＝7.2Hz)，1.51(d，3H，J＝6.4Hz)，1.29(t， 3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C25H28N4O5S的计算值，497；实 测值497。
化合物65：3-(3-溴-5-氯-吡啶-2-基氨基)-5-氯-1-(4-甲氧基-苄 基)-1H-吡嗪-2-酮

以与实施例26的制备类似的方式，由2-氨基-3-溴-5-氯吡啶和3，5- 二氯-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮制备了标题化合物，收率为 58％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.58(s，1H)，8.51(d，1H， J＝2.4Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(s，1H)，7.36(d，2H，J ＝8.8Hz)，6.92(d，2H，J＝8.8Hz)，5.00(s，2H)，3.73(s，3H)。 MS(ES)[m+H]C17H13BrCl2N4O2的计算值，455，457，459；实测 值455，457，459。
化合物66：5-氯-3-(5-氯-3-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-2-基氨 基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡嗪-2-酮

根据关于制备化合物27所概述的程序，由化合物65制备了标题 化合物，收率为89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.68(s，1H)， 8.46(d，1H，J＝2.8Hz)，8.07(d，1H，J＝2.8Hz)，7.54(s，1H)， 7.37(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.00(s，2H)， 3.72(s，3H)，0.16(s，9H)。MS(ES)[m+H]C22H22Cl2N4O2Si的计 算值，473，475；实测值473，475。
化合物67：3-氯-7-(4-甲氧基-苄基)-5-三甲基硅烷基-7，9-二氢-二吡 啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

将化合物66(5.8g，12.3mmol)和DIEA(3.2mL，18.4mmol)溶 于甲苯(600mL)，并在N2下将溶液回流加热4天。将溶液浓缩并通过 急骤色谱法(30％EtOAc/CH2Cl2)纯化产生4.4g(87％)褐色固体形式 的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.98(s，1H)，8.54 (d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)，7.37(s，1H)，7.32(d， 2H，J＝8.8Hz)，6.90(d，2H，J＝8.8Hz)，5.25(s，2H)，3.71(s， 3H)，0.39(s，9H)。MS(ES)[m+H]C21H22ClN3O2Si的计算值，412， 414；实测值412，414。
化合物68：3-氯-5-碘-7-(4-甲氧基-苄基)-7，9-二氢-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

根据关于制备化合物29所概述的程序，由化合物67制备了标题 化合物，定量收率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.12(s，1H)， 8.84(d，1H，J＝2.4Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(s，1H)， 7.34(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，2H，J＝8.8Hz)，5.19(s，2H)， 3.71(s，3H)。MS(ES)[m+H]C18H13ClIN3O2的计算值，466，468； 实测值466，468。
化合物69：3-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-7-(4-甲氧基-苄基)-7，9-二氢- 二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-酮

根据关于制备实施例30所概述的程序，由化合物68制备了标题 化合物，收率为48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.12(s， 1H)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.06(d，1H，J＝2.4Hz)，7.80-7.99 (m，3H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89 (d，2H，J＝8.8Hz)，5.27(s，2H)，3.70(s，3H)，3.39(q，2H，J＝7.2 Hz)，1.15(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H22ClN3O4S的 计算值，508，510；实测值508，510。
化合物70：3，8-二氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

将氯氧化磷(8mL)添加到化合物69(1.05g，2.07mmol)和氯化铵 (380mg，2.28mmol)的混合物中，并且将反应在108℃加热4小时。 将反应真空浓缩并且用冰猝灭。通过过滤收集沉淀物，用H2O和冷 MeOH洗涤，产生660mg(79％)浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：13.12(s，1H)，8.69(d，1H，J＝2.4Hz)， 8.25(s，1H)，8.20(d，1H，J＝2.4Hz)，8.04-8.10(m，2H)，7.93(t， 1H，J＝7.6Hz)，7.80(s，1H)，3.42(q，2H，J＝7.2Hz)，1.17(t，3H， J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C18H13Cl2N3O2S的计算值，406，408； 实测值406，408。
化合物71：3-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧 基)-9H-二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用化合物70和1-甲基- 哌啶-3-甲醇，制备了标题化合物，收率为14％。1H NMR(400MHz， MeOD-d4)：8.49(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.6Hz)，8.08(d，1H， J＝7.6Hz)，7.99(d，1H，J＝7.6Hz)，7.82-7.90(m，2H)，7.80(s， 1H)，4.52(d，2H，J＝6.0Hz)，3.56-3.62(m，2H)，3.33(q，2H，J＝ 7.2Hz)，3.02-3.11(m，2H)，2.90(s，3H)，2.25-2.33(m，3H)，1.60-1.72 (m，2H)，1.31(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C25H27ClN4O3S 的计算值，499，501；实测值499，501。
化合物72：(R)-1-[3-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基氧基]-丙-2-醇

在关于制备实施例51所概述的程序中使用(S)-2-苄基氧基-1-丙醇 (参见Mulzer，等人，Tetrahedron Lett.，24，(1983)，2843-2846)和化 合物70，接着通过在1atm用10％Pd/C在MeOH中氢化1小时使苄 基脱保护，制备了标题化合物，收率为15％。1H NMR(400MHz， MeOD-d4)：8.49(s，1H)，8.17(s，1H)，8.06(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.89(m，3H)，4.30-4.59(m，3H)，3.32 (q，2H，J＝7.2Hz)，1.32-1.40(m，6H)。MS(ES)[m+H] C21H20ClN3O4S的计算值，446，448；实测值446，448。
化合物73：2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]甲胺

在关于制备化合物40所概述的程序中使用甲胺，制备了标题化合 物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.30(s，3H)2.37(s，3H)7.64 (s，1H)7.66(dd，J＝2.02，0.76Hz，1H)7.91(t，J＝7.71Hz，1H)8.01 -8.04(m，J＝7.71，1.14，0.88，0.88Hz，1H)8.15(ddd，J＝7.89，1.83， 1.14Hz，1H)8.22(t，J＝1.64Hz，1H)8.53(s，1H)[M+H]C20H20N4O2S 的计算值，381；实测值，381。
化合物74：2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]甲硫醇。

在关于制备化合物40所概述的程序中使用甲硫醇，制备了标题化 合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.28-1.31(m，3H)2.38(s， 3H)2.85(s，3H)7.82(s，1H)7.92(t，J＝7.45Hz，1H)8.05-8.08(m， J＝7.71，1.14，0.88，0.88Hz，1H)8.14(ddd，J＝7.64，1.20，1.01Hz， 1H)8.27(dd，J＝3.66，0.63Hz，1H)8.30(s，1H)8.49(s，1H)[M+H] C20H19N3O2S2的计算值，398；实测值，398。
化合物75：2-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇。

在关于制备化合物40所概述的程序中使用乙硫醇，制备了标题化 合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.30(t，J＝7.33Hz，3H) 1.45(t，J＝7.33Hz，3H)1.93(s，3H)2.37(s，2H)3.44(d，J＝7.33Hz， 2H)7.82(s，1H)7.92(t，J＝7.71Hz，1H)8.07(dt，J＝7.77，1.42Hz， 1H)8.13(dt，J＝7.83，1.52Hz，1H)8.27(t，J＝1.77Hz，1H)8.31(s， 1H)8.50(br.s.，1H)[M+H]C21H21N3O2S2的计算值，412；实测值， 412。
化合物76：5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-7-(4-甲氧基苄基)-3-甲基 -7，9-二氢-8H-吡啶并[4′，3′：4，5]吡咯并[2，3-b]吡啶-8-酮

使用关于制备化合物39所概述的类似的程序，制备了标题化合 物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.63(ddd，J＝3.79，1.77， 1.52Hz，2H)0.81(dd，J＝7.33，2.02Hz，2H)2.31(s，2H)2.66(s， 3H)3.76(s，3H)5.34(s，2H)6.89(d，J＝8.84Hz，2H)7.35(d，J＝8.84 Hz，2H)7.40(s，1H)7.64(d，J＝7.83Hz，1H)7.60(t，J＝2.02Hz， 1H)7.75(d，J＝2.78Hz，1H)7.92(dd，J＝7.96，1.14Hz，1H)8.00(t， J＝1.64Hz，1H)8.34(d，J＝2.02Hz，1H)[M+H]C29H26N4O3的计算 值，479；实测值，479。
化合物77：8-氯-5-[3-(环丙基甲酰胺)苯基]-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯

使用关于制备化合物32所概述的类似的程序，由化合物76制备 了标题化合物。[M+H]C21H17ClN4O的计算值，377.1；实测值，377.2。
化合物78：2-[5-(3-环丙基羰基氨基-苯基)-3-甲基-9H-二吡啶并 [2，3-b；4′，3′-d]吡咯-8-基]乙硫醇。

在关于制备化合物40所概述的程序中使用乙硫醇，制备了标题化 合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.88(d，J＝7.83Hz，2H) 0.97(t，J＝2.40Hz，2H)1.44(t，J＝7.33Hz，3H)2.38(s，3H)3.41(d， J＝7.33Hz，2H)7.39(d，J＝7.83Hz，1H)7.56(t，J＝7.83Hz，1H)7.66 (d，J＝8.84Hz，1H)7.85(s，1H)8.26(s，1H)8.48(br.s.，1H)10.26 (s，1H))[M+H]C23H22N4OS的计算值，403；实测值，403。
化合物79：1-乙酰基-4-溴-1，2-二氢-吲哚-3-酮

将4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(4.0g，17.8mmol)在乙酸酐(20mL)中回 流搅拌4小时。将反应冷却并真空浓缩。添加冷的MeOH以沉淀白色 固体，将其通过过滤收集，产生3.5g(74％)1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-3- 甲醛。MS(ES)[m+H]C11H8BrNO2的计算值，266，268；实测值266， 268。
将1-乙酰基-4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(3.5g，13.2mmol)溶解于 CH2Cl2(50mL)。添加3-氯过苯甲酸(3.9g，15.8mmol)，并在室温将 反应搅拌16小时。将溶液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 并浓缩。将残余物与K2CO3(100mg)在MeOH(50mL)中搅拌2分钟。 将溶液浓缩并且通过硅胶色谱法(100％CH2Cl2)纯化，产生880mg (26％)淡蓝色固体形式的标题化合物。MS(ES)[m+H]C10H8BrNO2 的计算值，254，256；实测值254，256。
化合物80：9-溴-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚

1-乙酰基-4-溴-1，2-二氢-吲哚-3-酮(460mg，1.81mmol)溶解于 CH2Cl2(8mL)。缓慢添加溴(111μL，2.2mmol)，并将反应搅拌20分 钟，然后真空浓缩。将残余物溶解于THF(8mL)。添加乙二胺(244 μL，3.6mmol)，并在室温将反应搅拌16小时。添加三乙胺(2mL)和 MeOH(4mL)，并接触空气将反应搅拌24小时。将溶液真空浓缩并 且通过硅胶色谱法纯化(8％MeOH/CH2Cl2)，产生248mg(55％)红色 固体形式的标题化合物。MS(ES)[m+H]C10H6BrN3的计算值，248， 250；实测值248，250。
化合物81：9-(3-乙磺酰基-苯基)-5H-吡嗪并[2，3-b]吲哚

在氮气下将化合物80(50mg，0.2mmol)、3-乙磺酰基-苯基硼酸 (65mg，0.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)和碳酸钾 (83mg，0.6mmol)混合在密封管中的二噁烷(2mL)和H2O(0.2mL) 中。将反应在150℃微波中加热20分钟，然后真空浓缩。通过硅胶色 谱法(5％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到46mg(68％)淡橙色固体形式的标 题化合物。1H NMR(400MHz，CH3OD)δ8.42(t，1H，J＝2.8Hz)， 8.31(d，1H，J＝2.8Hz)，8.24(d，1H，J＝2.8Hz)，8.06(d，1H，J ＝7.6Hz)，7.96(d，1H，J＝7.6Hz)，7.60-7.75(m，3H)，7.31(dd， 1H，J＝7.2，1.2Hz)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，1.37(t，3H，J＝7.2 Hz)。MS(ES)[m+H]C18H15N3O2S的计算值，338；实测值338。
化合物82：3-(6-氯-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-甲基 吡啶

在190℃在2小时期间将2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(15.0g，63mmol) 的NMP(20mL)溶液滴加到3，4-二氯-2-硝基-6-(三氟甲基)-甲苯(52.1 g，190mmol)和铜(12.1g，190mmol)在NMP(115mL)中搅拌的悬浮 液中。反应完成后(2.5小时)，将混合物冷却至室温，过滤，用NMP(3×5 mL)漂洗，接着用EtOAc(1×100mL)漂洗。用EtOAc(400mL)稀释滤 液，得到浑浊的溶液。用饱和NaHCO3(150mL)分配有机层，得到悬 浮液/乳液。添加H2O(50mL)和MeOH(50mL)以帮助溶解。用EtOAc (5×150mL)洗涤水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通 过硅胶色谱法两次纯化(98∶2甲苯∶EtOAc)，得到11.4g(52％)褐色 固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(s， 1H)，8.26(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，2.4(s，3H)，2.34(s，3H)。 MS(ES)[m+H]C14H9ClF4N2O2的计算值，349；实测值349.2。
化合物83：3-(3′-(乙基磺酰基)-4-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)联苯-2- 基)-2-氟-5-甲基吡啶

将3-(6-氯-3-甲基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯基)-2-氟-5-甲基吡啶 (6.0g，17.2mmol)、3-乙基磺酰基苯基硼酸(4.79g，22.4mmol)、双(二 亚苄基丙酮)Pd(0)(1.48g，2.6mmol)、三环己膦(1.45g，5.2mmol)、 Cs2CO3(14.0g，43mmol)和二噁烷(60mL)的混合物回流下加热4.5 小时。完成后将反应冷却至室温，过滤，用二噁烷漂洗，并真空浓缩。 将得到的油重构在EtOAc(75mL)中，用H2O(1×30mL)和盐水(1×30 mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(4∶1己烷 /EtOAc)纯化，得到6.5g(78％)褐色固体形式的标题化合物。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：8.15(s，1H)，8.04(s，1H)，7.90-7.93(m， 1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.60-7.70(m，3H)，3.1-3.2(m，2H)，2.49(s， 3H)，2.25(s，3H)，0.85(t，3H)。MS(ES)[m+H]C22H18F4N2O4S 的计算值，483；实测值483.3。
化合物84：3′-(乙基磺酰基)-2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲基 -5-(三氟甲基)联苯-3-胺

在80℃将3-(3′-(乙基磺酰基)-4-甲基-3-硝基-5-(三氟甲基)联苯-2- 基)-2-氟-5-甲基吡啶(6.4g，13.3mmol)、铁(3.7g，66.3mmol)、HOAc (32mL)和H2O(11mL)的混合物加热2小时。完成后并将反应真空浓 缩。将残余物重构在二氯甲烷(100mL)中，过滤，并用二氯甲烷(3×30 mL)漂洗。用饱和NaHCO3(1×100mL)和盐水(1×50mL)洗涤有机相， 干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(1∶1己烷/EtOAc) 纯化，得到5.0g(83％)褐色固体形式的标题化合物。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.93(s，1H)，7.67-7.7.71(m，2H)，7.53(t，1H)， 7.46-7.48(m，1H)，7.42(s，1H)，6.93(s，1H)，5.09(s，2H)，3.11(q， 2H)，2.27(s，3H)，2.21(s，3H)，0.85(t，3H)。MS(ES)[m+H] C22H20F4N2O2S的计算值，453；实测值453.3。
化合物85：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚乙酸盐

将3′-(乙基磺酰基)-2-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5-(三氟甲基) 联苯-3-胺(4.9g，10.8mmol)溶解于HOAc(35mL)并在回流下加热3 小时。将反应混合物冷却至室温，得到结晶产物。将得到的悬浮液过 滤，用HOAc(3×5mL)漂洗，接着用H2O(3×10mL)漂洗并真空干燥 固体，产生3.73g(70％)白色固体形式的标题化合物。NMR分析确认 分离了单乙酸盐形式的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.35 (s，1H)，12.0(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04-8.09(m， 2H)，7.90(t，1H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，3.43(q，2H)，2.76(s， 3H)，2.28(s，3H)，1.91(s，3H)，1.18(t，3H)。MS(ES)[m+H] C22H19F3N2O2S的计算值，433；实测值433.3。
化合物86：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-羧酸

将5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-7-(三氟甲基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚乙酸盐(3.6g，7.3mmol)溶解于浓H2SO4(30mL)并在120 ℃加热30分钟。将反应冷却至室温并倒在冰上，得到白色沉淀物。将 得到的悬浮液过滤，用H2O(3×30mL)漂洗，接着用IPA(3×10mL) 漂洗并真空干燥，产生3.2g(定量)白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.20(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s， 1H)，8.02-8.07(m，2H)，7.89(t，1H)，7.61(s，1H)，7.54(s，1H)， 3.43(q，2H)，2.85(s，3H)，2.28(s，3H)，1.18(t，3H)。MS(ES)[m+H] C22H20N2O4S的计算值，409；实测值409.3。
化合物87：N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二 甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺：

将5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧 酸(3.0g，73mmol)、N，N-二甲基乙二胺(g，mmol)、HATU(g， mmol)、三乙胺(g，mmol)和DMF(mL)的混合物在室温搅拌两天。将 反应混合物倒在冰上，得到沉淀物，将得到的悬浮液过滤，用H2O漂 洗并真空干燥至g(％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：12.04(s， 1H)，8.28-8.31(m，2H)，8.12(s，1H)，8.01-8.05(m，2H)，7.89(t， 1H)，7.52(s，1H)，7.12(s，1H)，3.43(q，2H)，2.63(s，3H)，2.27(s， 3H)，2.20(s，6H)，1.17(t，3H)。MS(ES)[m+H]C26H30N4O3S的 计算值，479；实测值479.4。
化合物88：N-(2-(甲氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.63(t，J＝5.31Hz，3H)2.67(s，3H)3.12(ddd，J＝11.87， 6.32，6.06Hz，2H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)3.56(q，J＝6.15Hz，2 H)7.28(s，1H)7.51(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)8.04(ddd， J＝16.36，7.77，1.14Hz，2H)8.12(s，1H)8.33(s，1H)8.43(br.s.， 1H)8.57(t，J＝5.68Hz，1H)12.09(s，1H)ESI-MS：m/z 465(m+H)+
化合物89：N-(2-(甲氧基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.63(s，3H)3.29(s，3H)3.37-3.51(m，6H)7.12(s，1H)7.53 (d，J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)8.12 (s，1H)8.31(s，1H)8.43(t，J＝5.31Hz，1H)12.05(s，1H)ESI-MS： m/z 466(m+H)+
化合物90：N-(2-(二甲氨基)乙基)-N-甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯 基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.20Hz，3H)2.26 (s，3H)2.64(br.s.，3H)2.86(s，3H)2.91(s，3H)3.35-3.45(m，6 H)7.06(s，1H)7.47(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.00-8.09(m， 3H)8.31(s，1H)9.49(br.s.，1H)12.11(s，1H)。ESI-MS：m/z 493 (m+H)+
化合物91：N，N-二甲基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲基甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.46(br.s.，3H)2.84(s，3H)3.05(br.s.，3H)3.33-3.50(m， 2H)6.97(s，1H)7.52(d，J＝1.52Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H) 8.02(t，J＝7.33Hz，2H)8.10(s，1H)8.30(d，J＝1.52Hz，1H)12.08 (s，1H)。ESI-MS：m/z 436(m+H)+
化合物92：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.57(br.s.，3H)2.82-2.85(br，3H)3.10-3.68(m，9H)4.77 (m，1H)7.10(br.d.，1H)7.51(br.d，J＝7.83Hz，1H)7.90(t，J＝7.33 Hz，1H)7.99-8.13(m，3H)8.32(s，1H)9.96(br.s.，1H)12.15(s， 1H)。ESI-MS：m/z 491(m+H)+
化合物93：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-哌嗪-1-基) 乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.66(s，3H)3.17-3.45(m，12H)3.59(q，J＝5.64Hz，2H)7.20 (s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(m，2H)8.12(s， 1H)8.33(d，J＝2.02Hz，1H)8.56(t，J＝5.68Hz，1H)8.99(br.s.，1 H)12.10(s，1H)。ESI-MS：m/z 520(m+H)+
化合物94：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-(4-甲基哌嗪 -1-基)丙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.83Hz，3H)1.87 (br.s.，2H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)2.82(br.s.，3H)3.03(br.s.， 4H)3.31-3.49(m，8H)7.15(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t，J＝7.71Hz， 1H)8.00-8.07(m，2H)8.11(s，1H)8.32(d，J＝2.02Hz，1H)8.49-8.53 (m，1H)12.08(s，1H)ESI-MS：m/z 548(m+H)+
化合物95：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-基)(吗啉代)甲酮。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.38(t，J＝7.33Hz，3H)2.37(s， 3H)2.71(s，3H)3.23(q，J＝7.33Hz，2H)3.39(m，2H)3.64(d， J＝13.14Hz，1H)3.64(d，J＝5.05Hz，1H)3.80-4.01(m，4H)7.04(s， 1H)7.62(s，1H)7.78(t，J＝7.71Hz，1H)7.93(dt，J＝7.77，1.42Hz， 1H)8.07(ddd，J＝7.71，1.64，1.52Hz，1H)8.24(t，J＝1.64Hz，1H) 8.34(d，J＝1.77Hz，1H)10.97(br.s.，1H)ESI-MS：m/z 478(m+H)+
化合物96：氮杂环丁烷-1-基(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)甲酮。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(t，J＝7.45Hz，3H)2.28-2.41 (m，5H)2.75(s，3H)3.23(q，J＝7.58Hz，2H)4.03(t，J＝7.58Hz， 2H)4.30(t，J＝7.96Hz，2H)7.12(s，1H)7.61(s，1H)7.77(t，J＝7.96 Hz，1H)7.94(ddd，J＝7.89，1.45，1.26Hz，1H)8.06(dd，J＝8.21， 1.39Hz，1H)8.22(t，J＝1.52Hz，1H)8.33(d，J＝1.26Hz，1H)10.25 (br.s.，1H)。ESI-MS：m/z 448(m+H)+
化合物97：(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-基)(噻唑烷-3-基)甲酮。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，二氯甲烷-d2)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.56(s，3H)2.99(m，1H)3.12(m，1H)3.43-3.51m，3H)3.89 (m，1H)4.32(s，1H)4.71(s，1H)7.06(d，J＝3.03Hz，1H)7.52(br. s.，1H)7.88(t，J＝7.83Hz，1H)7.98-8.07(m，2H)8.12(d，J＝1.52 Hz，1H)8.32(d，J＝1.77Hz，1H)12.11(br.s.，1H)。ESI-MS：m/z 480(m+H)+
化合物98：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(d，J＝6.82Hz，3H)1.17 (t，J＝7.33Hz，3H)2.26(s，3H)2.62(s，3H)3.30-3.45(m，2H)3.41 (q，J＝7.33Hz，2H)4.00-4.06(m，1H)7.12(s，1H)7.51(d，J＝1.26 Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.05(m，2H)8.11(m，2H) 8.30(s，1H)12.04(s，1H)ESI-MS：m/z 466(m+H)+
化合物99：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基丙基)-3，8-二甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.17 (t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)3.22(t，J＝6.06Hz，2 H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.72-3.88(m，1H)7.17(s，1H)7.55(d， J＝1.52Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(t，J＝1.64 Hz，1H)8.31(d，J＝1.52Hz，1H)8.34(t，J＝5.94Hz，1H)12.09(s， 1H)。ESI-MS：m/z 466(m+H)+
化合物100：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.63(s，3H)3.34(q，J＝6.23Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz， 2H)3.53(t，J＝6.19Hz，2H)7.17(s，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H) 7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(t，J＝1.64Hz，1H)8.34 (t，J＝5.68Hz，1H)8.31(d，J＝1.52Hz，1H)12.05(s，1H)。ESI-MS： m/z 452(m+H)+
化合物101：N-(2，3-二羟基丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.64(s，3H)3.22(ddd，J＝13.14，6.44，6.19Hz，1H)3.35-3.45 (m，5H)3.66(qd，J＝5.60，5.43Hz，1H)7.18(s，1H)7.54(s，1H) 7.89(t，J＝7.83Hz，1H)8.03(m，2H)8.13(s，1H)8.29-8.35(m，2 H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 482(m+H)+
化合物102：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-羟基-2甲基丙基)-3，8- 二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.14(m，9H)2.27(s，3 H)2.64(s，3H)3.26(d，J＝6.32Hz，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)7.16 (s，1H)7.54(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(d，J＝7.58Hz，2 H)8.13(t，J＝1.64Hz，1H)8.25(t，J＝5.94Hz，1H)8.31(d，J＝1.26 Hz，1H)12.07(s，1H)。ESI-MS：m/z 480(m+H)+
化合物103：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(1-异丙基哌啶-4-基)-3，8- 二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.27(m，9H)1.72-1.84 (m，2H)2.05-2.17(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.13(m，3H) 3.42(m，4H)4.08(m，1H)7.12(s，1H)7.53(d，J＝1.77Hz，1H)7.89 (t，J＝7.71Hz，1H)8.04(m，2H)8.09-8.14(s，1H)8.32(d，J＝1.52 Hz，1H)8.55(d，J＝7.58Hz，1H)9.11(br.s.，1H)12.11(s，1H)。 ESI-MS：m/z 533(m+H)+
化合物104：N-(1-乙基哌啶-4-基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二 甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.25(m，6H)1.73(m， 2H)2.00-2.12(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)3.00-3.17(m，4H) 3.42(q，J＝7.33Hz，2H)3.53(m，2H)7.12(s，1H)7.52(d，J＝1.26 Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.07(m，2H)8.11(s，1H)8.31 (s，1H)8.53(d，J＝7.58Hz，1H)9.17(br.s.，1H)12.08(s，1H)。 ESI-MS：m/z 519(m+H)+
化合物105：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-噻唑-2-基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.30 (s，3H)2.72(s，3H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)7.30(d，J＝3.54Hz， 1H)7.41(s，1H)7.56(d，J＝3.79Hz，1H)7.63(s，1H)7.90(t，J＝7.83 Hz，1H)8.04(d，J＝7.59Hz，1H)8.12(d，J＝7.58Hz，1H)8.21(s， 1H)8.36(s，1H)12.25(s，1H)12.66(br.s.，1H)。ESI-MS：m/z 491 (m+H)+
化合物106：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(2，2，2-三氟 乙氧基)乙基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27 (s，3H)2.63(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.47(q，J＝5.56Hz， 2H)3.75(t，J＝5.68Hz，2H)4.11(q，J＝9.52Hz，2H)7.14(s，1H) 7.56(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)7.99-8.06(m，2H)8.12(s，1H) 8.32(s，1H)8.49(t，J＝5.68Hz，1H)12.10(s，1H)。ESI-MS：m/z 534 (m+H)+
化合物107：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.56 -1.69(m，2H)1.96-1.88(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)2.82(m， 2H)3.22(m，1H)3.42(m，3H)4.16(m，1H)7.16(s，1H)7.51(s， 1H)7.90(t，J＝7.71Hz，1H)7.99-8.08(m，2H)8.11(t，J＝1.64Hz， 1H)8.32(d，J＝2.02Hz，1H)8.51(d，J＝7.58Hz，1H)8.58-8.74(m， 2H)12.09(s，1H)。ESI-MS：m/z 491(m+H)+
化合物108：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-4- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.60 -1.77(m，2H)2.05-2.03(m，2H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)3.04(q， J＝9.85Hz，2H)3.33-3.29(m，2H)3.42(q，J＝7.49Hz，2H)4.10(m， 1H)7.12(s，1H)7.51(d，J＝1.52Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H) 7.99-8.08(m，2H)8.11(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.34-8.42(m， 1H)8.51(d，J＝7.58Hz，1H)8.60-8.66(m，1H)12.08(s，1H)。ESI-MS： m/z 491(m+H)+
化合物109：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(哌啶-3- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)1.57 -1.69(m，2H)1.83-2.01(m，2H)2.27(s，3H)2.63(s，3H)2.74-2.90 (m，2H)3.21(m，1H)3.42((m，3H))4.17(m，1H)7.16(s，1H)7.51 (s，1H)7.90(t，J＝7.58Hz，1H)8.03(m，2H)8.11(s，1H)8.32(s， 1H)8.50(d，J＝7.58Hz，1H)8.58-8.71(m，2H)12.09(s，1H)。 ESI-MS：m/z 491(m+H)+
化合物110：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基 -3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺。

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.20Hz，3H)2.27 (s，3H)2.63(s，3H)3.37-3.58(m，11H)7.14(s，1H)7.55(s，1H) 7.88(t，J＝7.83Hz，1H)8.04-8.03(m，2H)8.12(s，1H)8.31(s，1H) 8.41(t，J＝5.68Hz，1H)12.08(s，1H)
ESI-MS：m/z 496(m+H)+
化合物111：5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-N-(2-(二甲氨基)乙 基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.84(m，4H)1.80(t， J＝4.93Hz，1H)2.27(s，3H)2.64(s，3H)2.87(d，J＝4.55Hz，6H) 3.29(q，J＝5.56Hz，2H)3.61(q，J＝5.64Hz，2H)7.16(s，1H)7.27 (d，J＝7.33Hz，1H)7.50(t，J＝7.71Hz，1H)7.63(d，J＝8.34Hz，1 H)7.68(s，1H)7.99(s，1H)8.29(s，1H)8.58(t，J＝5.43Hz，1H)9.39 (br.s.，1H)10.38(s，1H)11.99(s，1H)；ESI-MS：m/z C28H31N5O2 的计算值469.25；实测值470.4(M+H)+
化合物112：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)1.72 -1.75(m，2H)1.98(m，1H)2.10(d，J＝14.65Hz，2H)2.27(s，3H) 2.62(s，3H)2.77(d，J＝4.55Hz，3H)3.06-3.17(m，2H)3.39-3.48 (m，4H)7.11(s，1H)7.51(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(dd， J＝14.91，7.83Hz，2H)8.11(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.50(d， J＝7.58Hz，1H)9.28(br.s.，1H)12.08(s，1H)；ESI-MS：m/z C28H32N4O3S的计算值504.22；实测值505.4(M+H)+
化合物113：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-((1-甲基哌啶 -4-基)甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.38 (d，J＝10.86Hz，2H)1.78(br.s.，1H)1.91(d，J＝13.39Hz，2H)2.27 (s，3H)2.63(s，3H)2.75(d，J＝4.80Hz，3H)2.86-2.97(m，2H)3.20 (t，J＝6.19Hz，2H)3.42(q，J＝7.33Hz，4H)7.14(s，1H)7.51(d， J＝1.26Hz，1H)7.89(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(dd，J＝10.61，8.59Hz， 2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.52Hz，1H)8.50(q，J＝6.06Hz，1H) 9.18(br.s.，1H)12.08(s，1H)；ESI-MS：m/z C29H34N4O3S的计算值 518.24；实测值519.4(M+H)+
化合物114：N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8- 二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)1.85 -1.95(m，1H)1.91(d，J＝7.83Hz，1H)2.27(s，3H)2.65(s，3H)2.80 (d，J＝4.80Hz，6H)3.13(dt，J＝10.36，5.18Hz，2H)3.34(q，J＝6.32 Hz，2H)3.42(q，J＝7.41Hz，2H)7.17(s，1H)7.52(s，1H)7.90(t， J＝7.71Hz，1H)8.04(t，J＝9.09Hz，2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.52 Hz，1H)8.53(t，J＝5.81Hz，1H)9.35(br.s.，1H)12.08(s，1H)； ESI-MS：m/z C27H32N4O3S的计算值492.22；实测值493.4(M+H)+
化合物115：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(2-(吡咯烷-1- 基)乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)1.87 (dd，J＝7.20，4.93Hz，2H)2.03(t，J＝6.82Hz，2H)2.27(s，3H)3.08 (dd，J＝10.48，7.45Hz，2H)3.36(q，J＝5.89Hz，2H)3.42(q，J＝7.33 Hz，2H)3.63(td，J＝12.88，5.56Hz，4H)7.24(s，1H)7.52(s，1H) 7.90(t，J＝7.71Hz，1H)8.04(dd，J＝14.27，7.71Hz，2H)8.12(s，1 H)8.33(d，J＝1.52Hz，1H)8.62(t，J＝5.68Hz，1H)9.53(br.s.，1H) 12.10(s，1H)；ESI-MS：m/z C28H32N4O3S的计算值504.22；实测值 505.4(M+H)+
化合物116：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌 啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H) 1.20-2.0(m，6H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70-4.4(m，8H)7.12(s， 1H)7.52(s，1H)7.91(d，J＝7.58Hz，1H)8.01(d，J＝8.84Hz，1H) 8.06(d，J＝8.84Hz，1H)8.11(d，J＝1.52Hz，1H)8.33(s，1H)8.62 (d，J＝7.83Hz，1H)。[M+H]C28H32N2O2S的计算值505；实测值， 505.4。
化合物117：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌 啶-3-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.45Hz，3H)1.20 -2.0(m，6H)2.27(s，3H)2.62(s，3H)2.70-4.40(m，8H)7.13(s， 1H)7.53(d，J＝1.01Hz，1H)7.90(t，J＝7.83Hz，1H)8.04(dd， J＝17.43，8.34Hz，2H)8.11(d，J＝1.52Hz，1H)8.33(s，1H)8.62(d， J＝7.83Hz，1H)12.11(s，1H)。[M+H]C28H32N2O2S的计算值505； 实测值，505.4。
化合物118：5-氯-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，由5-氯-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸和1-甲基哌啶-4-胺，合成了标题化合 物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6 with TFD)δppm 1.70-2.2(m，4 H)2.53(br.s.，3H)2.58(s，3H)2.74-2.82(m，3H)2.80-4.10(m， 5H)7.29(s，1H)8.47(s，1H)8.70(s，1H)。[M+H]C20H18N2O2S 的计算值371；实测值，371.4。
化合物119：5-(3-(环丙烷甲酰氨基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基- 哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物83制备中所述的类似程序，由5-氯-3，8-二甲基 -N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙烷甲 酰氨基)苯基硼酸，合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6) δppm 0.77-0.82(m，4H)1.53(qd，J＝11.66，3.41Hz，2H)1.79-1.82 (m，3H)1.95(t，J＝10.86Hz，2H)2.15(s，3H)2.27(s，3H)2.59 (s，3H)2.74(d，J＝11.12Hz，2H)3.75(m，1H)6.98(s，1H)7.27(d， J＝7.58Hz，1H)7.49(t，J＝7.96Hz，1H)7.69(d，J＝2.02Hz，2H)7.91 (s，1H)8.25-8.30(m，2H)10.37(s，1H)11.92(br.s.，1H)；[M+H] C30H34N5O2的计算值，496.3；实测值，496.4。
化合物120：5-氯-N-(2-(二甲氨基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，由5-氯-3，8-二甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酸和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，6H)2.42 (t，J＝6.69Hz，2H)2.49(br.s.，3H)2.55(s，3H)3.35(d，J＝6.57Hz， 2H)7.18(s，1H)8.31(t，J＝5.56Hz，1H)8.40(d，J＝2.02Hz，1H) 8.53(s，1H)12.14(s，1H)。[M+H]C18H21ClN4O的计算值345；实 测值，345.4。
化合物121：5-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-(二甲基氨基)乙 基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物83制备中所述的类似程序，由5-氯-N-(2-(二甲基氨 基)乙基)-3，8-二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙基氨甲 酰基)苯基硼酸，合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.57(dd，J＝3.92，2.40Hz，2H)0.71(dd，J＝6.95，2.40Hz，2H) 1.23(s，1H)2.26(s，3H)2.65(s，3H)2.87(d，J＝5.05Hz，6H)3.29 (q，J＝5.98Hz，2H)3.61(q，J＝6.15Hz，2H)7.20(s，1H)7.50(s， 1H)7.66(t，J＝7.83Hz，1H)7.77(d，J＝7.83Hz，1H)7.98(d，J＝7.83 Hz，1H)8.08(s，1H)8.31(d，J＝1.77Hz，1H)8.57-8.61(m，1H)8.59 (d，J＝4.55Hz，1H)12.05(s，1H)。[M+H]C28H31N5O2的计算值470； 实测值，470.4。
化合物122：4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3，5-二硝基-苄腈

将4-氯-3，5-二硝基-苄腈(200mg，0.88mmol)、2-氟-3-碘-5-甲基 吡啶(picolione)(208mg，0.88mmol)和铜(45μm粉末，168mg，2.6 mmol)合并在用氮气吹扫的密封管中的DMF(2mL)中。将反应在微波 中在150℃加热30分钟。用丙酮稀释反应并通过过滤收集固体。将溶 液真空浓缩。通过硅胶色谱法(80％CH2Cl2/己烷)纯化，得到119mg (45％)淡黄色固体形式的标题化合物，其缓慢结晶。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：δ8.50(s，2H)，8.16(d，1H，J＝1.2Hz)，7.42(dd， 1H，J＝8.8，2.0Hz)，2.38(s，3H)。MS(ES)[m+H]C13H7FN4O4 的计算值，303；实测值303。
化合物123：3，5-二氨基-4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苄腈

将化合物122(119mg，0.39mmol)在HOAc(3mL)中与H2O(0.5 mL)一起搅拌并在76℃搅拌。添加铁粉(～325目，88mg，1.56mmol)， 并将反应搅拌4小时。将溶液真空浓缩，用EtOAc(30mL)稀释，并 用饱和NaHCO3使之成碱性。然后通过硅藻土将物质过滤，并分离有 机物，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，产生148mg(66％)棕色油形式的 标题化合物。MS(ES)[m+H]C13H11FN4的计算值，243；实测值243。
化合物124：5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈

将化合物123(148mg，0.61mmol)和氯化吡啶鎓(80mg)溶解于二 噁烷(2mL)，并且将溶液在180℃微波中加热15分钟。将溶液真空 浓缩。通过急骤色谱法(20％丙酮/CH2Cl2)纯化，得到118mg(87％) 的灰白色固体形式的标题化合物。MS(ES)[m+H]C13H10N4的计算 值，223；实测值223。
化合物125：5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-腈

将化合物124(118mg，0.53mmol)和H2O(1mL)溶解于HOAc(2 mL)，并在0℃搅拌溶液。添加浓HCl(120μL)的H2O(120mL)溶液， 并将反应搅拌5分钟。滴加亚硝酸钠(54mg，0.78mmol)的H2O(120μL) 溶液，并将红色溶液搅拌10分钟。滴加碘(10mg)和碘化钾(129mg， 0.78mmol)在H2O(300μL)中的溶液，并在0℃将棕色起泡溶液搅拌 30分钟，然后30分钟，同时温至室温。用H2O(5mL)稀释反应并用 CHCl3萃取。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯 化，得到108mg(61％)淡黄色固体形式的标题化合物。MS(ES) [m+H]C13H8IN3的计算值，334；实测值334。
化合物126：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 腈

根据化合物81制备中所概述的程序，由化合物125制备了标题化 合物，收率为43％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)， 8.21(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.00(t，1H，J＝7.6Hz)， 7.89-7.98(m，2H)，7.59(s，1H)，7.49(s，1H)，3.35(q，2H，J＝7.2 Hz)，2.33(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C21H17N3O2S的计算值，376；实测值376。
化合物127：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 羧酸酰胺

在室温将化合物126(30mg，0.08mmol)在二噁烷(2mL)中搅拌。 添加氢氧化钾(25mg，0.44mmol)在30％H2O2溶液(1mL)中的溶液， 并将反应搅拌18小时。用1N HCl中和溶液并真空浓缩。通过硅胶色 谱法(5至8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到14.8mg(47％)白色固体形 式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.28(s，1H)，8.22 (s，1H)，8.12(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.6Hz)，8.02(d，1H，J＝7.6 Hz)，7.88(t，1H，J＝7.6Hz)，7.68(s，1H)，7.62(s，1H)，3.34(q， 2H，J＝7.2Hz)，2.31(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C21H19N3O3S的计算值，394；实测值394。
化合物128：4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-3，5-二硝基-苯甲酸甲酯

根据关于制备化合物122所概述的程序，由4-氯-3，5-二硝基-苯甲 酸甲酯制备了标题化合物，收率为94％。MS(ES)[m+H] C14H10FN3O6的计算值，336；实测值336。
化合物129：3，5-二氨基-4-(2-氟-5-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯

在氢气球下将化合物128(2.02，6.03mmol)与10％Pd/C(200mg) 在MeOH(150mL)中搅拌1.5小时。通过硅藻土将反应过滤并浓缩， 产生1.64g(99％)棕色固体形式的标题化合物。MS(ES)[m+H] C14H14FN3O2的计算值，276；实测值276。
化合物130：5-氨基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯

根据关于制备化合物124所概述的程序，由实施例化合物128制 备了标题化合物，收率为88％。MS(ES)[m+H]C14H13N3O2的计算 值，256；实测值256。
化合物131：5-碘-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸甲酯

根据关于制备化合物125所概述的程序，由化合物130制备了标 题化合物，69％收率。MS(ES)[m+H]C14H11IN2O2的计算值，367； 实测值367。
化合物132：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 羧酸甲酯

根据关于制备化合物81所概述的程序，由化合物131制备了标题 化合物收率为65％。MS(ES)[m+H]C22H20N2O4S的计算值，409； 实测值409。
化合物133：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-基]-甲醇

化合物132的LAH还原提供标题化合物。1H NMR(400MHz， MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.45Hz，5H)2.40(s，4H)7.34(s，1H)7.74 (d，J＝0.51Hz，1H)7.90(t，J＝7.83Hz，2H)7.99(s，1H)8.03(ddd， J＝7.71，1.39，1.26Hz，2H)8.11(d，J＝7.07Hz，1H)8.22(t，J＝1.52 Hz，1H)8.27(br.s.，1H)[M+H]C21H20N2O3S的计算值，381；实测 值，381。
化合物134：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-基甲基]-二甲基-胺

在0℃将甲磺酰氯(18μL，0.24mmol)添加到化合物133(46 mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(43μL，0.25mmol)在THF(1mL)中 的溶液中。搅拌3小时后，添加二甲胺(2M，1mL，2mmol)，并将反 应搅拌16小时。将溶液真空浓缩并通过制备型-HPLC纯化，产生32 mg(65％)浅黄色油状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.36(br s，1H)，8.22(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.88-7.94(m，2H)，7.85(s，1H)，7.44(s，1H)，4.57 (s，2H)，3.33(q，2H，J＝7.2Hz)，2.94(s，6H)，2.39(s，3H)，1.30 (t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C23H25N3O2S的计算值，408； 实测值408。
化合物135：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吗啉-4-基甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚

根据关于制备化合物134所概述的程序，由化合物133和吗啉制 备了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.42(br s，1H)， 8.24(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.97(s，1H)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.48(s，1H)， 4.62(s，2H)，4.00-4.09(m，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.41-3.50(m， 2H)，3.27-3.32(m，4H)，2.39(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C25H27N3O3S的计算值，450；实测值450。
化合物136：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

根据关于制备化合物134所概述的程序，由化合物133和吗啉制 备了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(br s，1H)， 8.23(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.05(s，1H)，8.03(d，1H， J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.83(s，1H)，7.49(s，1H)， 4.38(s，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.26-3.40(m，6H)，2.95(s，3H)， 2.41(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H30N4O2S 的计算值，463；实测值463。
化合物137：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚

根据关于制备化合物134所概述的程序，由化合物133和吗啉制 备了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.36(br s，1H)， 8.23(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.96(s，1H)，7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.47(s，1H)， 4.62(s，2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.20-3.36(m，4H)，2.39(s，3H)， 2.15-2.23(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C25H27N3O2S的计算值，434；实测值434。
化合物138：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-基甲基]-乙基-胺

根据关于制备化合物134所概述的程序，由化合物133和吗啉制 备了标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(s，1H)，8.13 (s，1H)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.84(t， 1H，J＝7.6Hz)，7.64(s，1H)，7.54(s，1H)，7.22(s，1H)，4.25(s， 2H)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，2.99-3.07(m，2H)，2.25(s，3H)， 1.20-1.29(m，6H)。MS(ES)[m+H]C23H25N3O2S的计算值，408； 实测值408。
化合物139：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 甲酸

在60℃将化合物132(260mg，0.64mmol)在1N NaOH(1mL) 的MeOH(2mL)溶液中搅拌2小时。让反应冷却，用1N HCl酸化并 用CHCl3萃取。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，产生228mg(90％)白 色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(br s， 1H)，8.29(s，1H)，8.21(s，1H)，8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，8.01(d， 1H，J＝7.6Hz)，7.90(t，1H，J＝7.6Hz)，7.87(s，1H)，7.79(s， 1H)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，2.35(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C21H18N2O4S的计算值，395；实测值395。
化合物140：[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -7-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮

在室温将化合物139(40mg，0.1mmol)和HOBT(17mg，0.11 mmol)在CH2Cl2(2mL)中搅拌，添加EDC(29mt，0.15mmol)和1- 甲基哌嗪(45mL，0.4mmol)，并将反应搅拌3小时。用盐水洗涤有机 物，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化，得到32mg (67％)浅黄色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.36(s，1H)，8.22(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H， J＝7.6Hz)，7.87-7.95(m，2H)，7.80(s，1H)，7.40(s，1H)，3.39-3.62 (m，4H)，3.31(q，2H，J＝7.2Hz)，3.16-3.30(m，4H)，2.95(s，3H)， 2.38(s，3H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H28N4O3S 的计算值，477；实测值477。
化合物141：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺

根据关于制备化合物140所概述的程序，制备了标题化合物，收 率为65％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.38(br s，1H)，8.23(s， 1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.91(t，1H，J＝7.6Hz)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，3.80-3.86(m， 2H)，3.42(t，2H，J＝5.6Hz)，3.34(q，2H，J＝7.2Hz)，3.01(s， 6H)，2.38(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C25H28N4O3S的计算值，465；实测值465。
化合物142：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7- 羧酸(3-二甲基氨基-丙基)-酰胺

根据关于制备化合物140所概述的程序，制备了标题化合物，收 率为63％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39(br s，1H)，8.24(s， 1H)，8.19(s，1H)，8.13(d，1H，J＝7.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.6Hz)， 7.88-7.96(m，2H)，7.78(s，1H)，3.56(t，2H，J＝6.4Hz)，3.20-3.35 (m，4H)，2.93(s，6H)，2.39(s，3H)，2.02-2.11(m，2H)，1.30(t， 3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C26H30N4O3S的计算值，478；实 测值478。
化合物143：5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-7-(2H-四唑-5-基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚

将化合物126(14mg，0.037mmol)、叠氮化钠(9.7mg，0.15 mmol)和氯化铵(8.0mg，0.15mmol)合并在DMF(1mL)中并在158℃ 微波中加热1小时。通过制备型-HPLC纯化，得到12mg(77％)白色 固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(s， 1H)，8.35(s，1H)，8.26(s，1H)，8.20(s，1H)，8.02-8.11(m，2H)， 7.94(t，1H，J＝5.6Hz)，7.83(s，1H)，7.54(s，1H)，3.44(q，2H， J＝7.2Hz)，2.27(s，3H)，1.17(t，3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H] C21H18N6O2S的计算值，419；实测值419。
化合物144：(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(3-乙磺酰基-苯基)-3- 甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基]-甲酮

根据关于制备化合物140所概述的程序，制备了标题化合物，收 率为71％。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(br s，1H)，8.21(s， 1H)，8.11(d，1H，J＝7.6Hz)，8.03(d，1H，J＝7.6Hz)，7.90(t， 1H，J＝7.6Hz)，7.81(s，1H)，7.76(s，1H)，7.40(s，1H)，3.71-4.16 (m，5H)，3.32(q，2H，J＝7.2Hz)，2.85-3.05(m，6H)，2.45-2.55(m， 1H)，2.35(s，3H)，2.16-2.24(m，1H)，1.29(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C27H30N4O3S的计算值，491；实测值491。
化合物145：N-乙基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与制备化合物140中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.28(dt，J＝10.29，7.23Hz， 7H)2.37(s，3H)3.32-3.36(m，2H)3.48(q，J＝7.33Hz，2H)7.71(d， J＝1.52Hz，1H)7.85(s，1H)7.91(t，J＝7.83Hz，1H)8.06(ddd， J＝7.70，1.39，1.26Hz，1H)8.11-8.14(m，1H)8.12(d，J＝1.52Hz， 1H)8.24(t，J＝1.77Hz，1H)8.33(s，1H)[M+H]C23H23N3O3S的计 算值，422；实测值，422。
化合物146：6-溴-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-羧酸甲酯

在室温将N-溴琥珀酰亚胺(59mg，0.33mmol)添加到化合物132 (128mg，0.31mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。在30℃将反应搅 拌18小时，然后真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化，得到36mg(24％) 白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.28(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.15-8.19(m，2H)，7.98(s，1H)，7.87(t，1H， J＝7.6Hz)，7.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(s，1H)，4.03(s，3H)， 3.22(q，2H，J＝7.2Hz)，2.34(s，3H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C22H19BrN2O4S的计算值，487，489；实测值487， 489。
化合物147：8-溴-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-羧酸甲酯

从上述制备化合物146的反应中分离标题化合物，收率为8％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.32(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.10-8.20 (m，3H)，7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.79-7.88(m，2H)，4.02(s，3H)， 3.22(q，2H，J＝7.2Hz)，2.49(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C22H19BrN2O4S的计算值，487，489；实测值487， 489。
化合物148：6-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-羧酸甲酯

在室温将N-氯琥珀酰亚胺(79mg，0.59mmol)和HOAc(1mL)添 加到化合物132(220mg，0.54mmol)在CH2Cl2(3mL)溶液中。在32 ℃将反应搅拌18小时，然后真空浓缩。通过制备型-HPLC纯化，得 到88mg(37％)白色固体形式的标题化合物。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ14.20(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.11-8.19(m，2H)，8.00(s， 1H)，7.87(t，1H，J＝7.6Hz)，7.74(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(s， 1H)，4.01(s，3H)，3.23(q，2H，J＝7.2Hz)，2.37(s，3H)，1.34(t， 3H，J＝7.2Hz)。MS(ES)[m+H]C22H19ClN2O4S的计算值，443， 445；实测值443，445。
化合物149：8-氯-5-(3-乙磺酰基-苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-7-羧酸甲酯

从上述制备化合物146的反应中分离标题化合物，收率为5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ13.70(br s，1H)，8.30(s，1H)，8.11-8.26 (m，3H)，7.94(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80-7.88(m，2H)，4.03(s，3H)， 3.23(q，2H，J＝7.2Hz)，2.50(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。 MS(ES)[m+H]C22H19ClN2O4S的计算值，443，445；实测值443， 445。
化合物150：5-(苄硫基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-羧酸

使用与制备化合物21中所述程序类似的程序，合成了标题化合 物。1H NMR(400MHz，MeODδppm 2.52(s，3H)4.39(s，2H)7.15 -7.29(m，3H)7.34(d，J＝7.83Hz，2H)7.87(s，2H)7.92(s，1H)8.07 (s，1H)8.30(s，1H)8.75(br.s.，1H)[M+H]C20H16N2O2S的计算值， 349；实测值，349。
化合物151：5-(苄硫基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与制备化合物140中所述程序类似的程序，由化合物150合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 2.53(s，3H) 3.02(s，6H)3.43(t，J＝5.81Hz，2H)3.82(t，J＝5.81Hz，2H)4.42(s， 2H)7.16-7.26(m，3H)7.31(d，J＝7.83Hz，2H)7.82(d，J＝1.26Hz， 1H)7.96(s，1H)8.30(s，1H)8.80(s，1H)[M+H]C24H26N4OS的计 算值，419；实测值，419。
化合物152：5-(3-(N-乙基氨磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-N-(1- 甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.13(s，1H)8.04(m， 1H)7.88(m，1H)7.75(m，1H)7.81(t，J＝7.84Hz，1H)7.24(s，1 H)4.22(m，1H)3.62(m，br，2H)3.22(m，2H)3.01(q，J＝7.32Hz， 2H)2.92(s，3H)2.72(s，3H)2.36(m，5H)1.93(m，2H)1.11(t， J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C28H34N5O3S的计算值，520；实测值，520。
化合物153：5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶 -4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.32(s，1H)8.19(s，1H)8.11(m， 1H)7.99(m，1H)7.89(m，2H)7.3(s，1H)4.22(m，1H)3.74(m， 1H)3.64(m，2H)3.65(m，2H)3.22(m，2H)2.93(s，3H)2.72(s， 3H)2.36(m，5H)1.93(m，2H)1.28(m，2H)1.14(m，2H)。[M+H] C29H33N4O3S的计算值，517；实测值，517。
化合物154：3-溴-N-(5-氯-2-甲氧基苯基)-5-甲基吡啶-胺

在室温，在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中依次添加4-氯-2-碘-1- 甲氧基苯(1.13g，4.2mmol)、3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(945mg，5.05 mmol)、Pd2(dba)3(192mg，0.21mmol)、xantphos(146mg，0.06 mmol)和NatBuO(605mg，6.3mmol)。将固体物质在真空下保持5分 钟。然后再填充氮气。重复该过程三次，然后添加无水脱气的二噁烷 (10mL)。在室温将非均相混合物搅拌15分钟。然后在100℃搅拌1 小时。最后在反应完成时，将其用乙醚稀释并通过小硅胶垫过滤，洗 涤多次。将所有洗液和滤液真空浓缩并通过急骤色谱法进一步纯化粗 残余物以提供标题化合物(1.16g，84％)。
化合物155：5-氯-8-甲氧基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

在氮气下，向化合物154(1.0g，3.05mmol)在无水和脱气的DMF (10mL)中搅拌的溶液中添加Pd(OAc)2(69mg，3.1mmol)和DBU (1.37mL，9.15mmol)。在155℃搅拌6小时后，通过添加水(20mL) 猝灭反应。过滤沉淀出来的固体并用水充分洗涤。将残余物真空干燥 并通过急骤色谱法纯化，提供标题化合物(488mg，65％)。
化合物156：5-(3-(乙基磺酰基)苯基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚：

在氮气下，向化合物155(400mg，1.62mmol)和3-(乙基磺酰基) 苯基硼酸(694mg，3.24mmol)在无水和脱气的二噁烷(8mL)中搅拌的 溶液中添加Pd(dba)2(140mg，0.24mmol)、PCy3(0.68mL，甲苯中 20％wt溶液，0.49mmol)和Cs2CO3(1.32g，4.05mmol)。回流(油浴 温度125℃)搅拌6小时后，用EtOAc稀释反应并通过小硅藻土垫过 滤。将残余物用EtOAc和CH2Cl2中的10％MeOH充分洗涤。将所 有的洗液和滤液真空浓缩并将粗残余物用乙醚研磨，然后用MeOH研 磨。将粗物质真空干燥，产生标题化合物(493mg，80％)，在没有进 一步纯化下将其直接用于下一步骤中。
化合物157：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-酚

将化合物156(450mg，1.18mmol)和盐酸吡啶(2.73g，23.6mmol) 置于在密封管中并在215℃加热12小时。将黑色物质溶解于水并用 CH2Cl2中的5％EtOH萃取两次。将合并的有机萃取物浓缩并将残余 物质通过急骤色谱法纯化，以提供标题化合物(259mg，60％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.25(s，3H) 3.40(q，J＝7.49Hz，2H)6.97(s，2H)7.54(d，J＝1.77Hz，1H)7.83 (t，J＝7.71Hz，1H)7.94-7.98(m，2H)8.06(t，J＝1.64Hz，1H)8.24 (d，J＝1.77Hz，1H)10.08(s，1H)11.73(s，1H)。[M+H]C20H18N2O3S 的计算值367；实测值，367.1。
化合物158：8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.72-1.68 (m，4H)2.25(s，3H)3.23-3.19(m，4H)4.02(s，3H)7.07(d，J＝8.4 Hz，1H)7.15(d，J＝8.0Hz，1H)7.47(d，J＝1.26Hz，1H)7.83(d， J＝7.58Hz，1H)7.90-7.94(m，3H)8.26(d，J＝1.77Hz，1H)12.03(s， 1H)；[M+H]C23H24N3O3S的计算值，422.2；实测值，422.3。
化合物159：(R)-8-甲氧基-3-甲基-5-(3-(吡咯烷-3-基磺酰基)苯 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.92-2.02 (m，2H)2.26(s，3H)2.74-2.87(m，2H)3.03(dd，J＝8.0，8.1，Hz， 1H)3.11(dd，J＝5.31，8.0Hz，1H)3.17(d，J＝5.31Hz，1H)4.02(s， 3H)7.09(d，J＝8.1Hz，1H)7.15(d，J＝8.0Hz，1H)7.51(d，J＝1.26 Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97(d，J＝7.96Hz，1H)8.01(d， J＝8.0Hz，1H)8.07(d，J＝1.52Hz，1H)8.26(d，J＝1.52Hz，1H)12.04 (s，1H)；[M+H]C23H23N3O3S的计算值，422.2；实测值，422.3。
化合物160：N-环丙基-4-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -5-基)吡啶甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 0.74(br.s.，2 H)0.88(d，J＝9.35Hz，2H)2.37(s，3H)4.11(s，3H)7.22(s，2H)7.82 (br.s.，1H)7.94(s，1H)8.26(br.s.，1H)8.36(br.s.，1H)8.76(br. s.，1H)[M+H]C22H20N4O2的计算值，373；实测值，373。
化合物161：N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 苯基)乙酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(s，1H)8.18 (s，1H)7.93(s，1H)7.56(m，1H)7.52(t，J＝7.56Hz，1H)7.34(m， 1H)7.22(d，J＝8.08Hz，1H)7.18(d，J＝8.08Hz，1H)4.11(s，3H) 2.40(s，3H)2.17(s，3H)。[M+H]C21H20N3O2的计算值，346；实测 值，346。
化合物162：N-(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基) 苯基)环丙烷甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(s，1H)8.25 (s，1H)8.00(s，1H)7.52(m，2H)7.27(m，3H)4.11(s，3H)2.43(s， 3H)1.80(m，1H)0.95(m，2H)0.88(m，2H)。[M+H]C23H22N3O2 的计算值，372；实测值，372。
化合物163：N-环丙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -5-基)苯甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.26(s，1H)8.07 (s，1H)7.91(m，2H)7.77(m，1H)7.66(t，J＝7.56Hz，1H)7.24(m， 2H)4.12(s，3H)2.80(m，1H)2.38(s，3H)0.82(m，2H)0.66(m， 2H)。[M+H]C23H22N3O2的计算值，372；实测值，372。
化合物164：N，N-二乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-5-基)苯甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.26(s，1H)8.07 (s，1H)7.91(m，2H)7.77(m，1H)7.66(t，J＝7.56Hz，1H)7.24(m， 2H)4.12(s，3H)3.99(q，J＝7.52Hz 1H)2.38(s，3H)1.35(t，J＝7.52 Hz，6H)。[M+H]C24H25N3O2的计算值，387；实测值，387.2
化合物165：5-(苯并[d][1，3]二氧环戊烯-5-基)-8-甲氧基-3-甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.14(s，1H)7.20 (d，J＝8.36Hz，1H)7.18(d，J＝8.36Hz，1H)7.04(m，4H)6.10(s， 2H)4.11(s，3H)2.42(s，3H)。[M+H]C20H17N2O3的计算值，333； 实测值，333。
化合物166：6-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)-4H- 色烯-4-酮

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(s，1H)8.29 (m，2H)8.07(m，2H)7.84(d，J＝8.84Hz，1H)7.31(m，2H)6.48 (d，J＝5.8Hz，1H)4.15(s，3H)2.40(s，3H)。[M+H]C22H17N2O3 的计算值，357；实测值，357。
化合物167：N-(2-羟基乙基)-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(s，1H)8.12 (m，2H)8.00(m，1H)7.72(m，1H)7.70(t，J＝7.84Hz，1H)7.34(m， 2H)4.14(s，3H)3.75(t，J＝5.8Hz，2H)3.56(t，J＝5.8Hz，2H)2.43 (s，3H)。[M+H]C22H22N3O3的计算值，376；实测值，376。
化合物168：(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯 基)(吡咯烷-1-基)甲酮

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.27(s，1H)8.03 (s，1H)7.70(m，4H)7.26(d，J＝8.32Hz，1H)7.21(d，J＝8.32Hz， 1H)4.12(s，3H)3.64(t，J＝6.84Hz，2H)3.58(t，J＝6.84Hz，2H) 2.41(s，3H)1.95(m，4H)。[M+H]C22H22N3O3的计算值，376；实 测值，376。
化合物169：N-乙基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5- 基)苯磺酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00(t， J＝7.20Hz，3H)2.26(s，3H)2.86(dd，J＝7.33，5.81Hz，2H)4.02(s， 3H)7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.12-7.18(m，1H)7.52(s，1H)7.69(t， J＝5.81Hz，1H)7.79(d，J＝7.58Hz，1H)7.84(d，J＝1.52Hz，1H)7.89 (d，J＝7.58Hz，1H)8.00(d，J＝1.77Hz，1H)8.26(d，J＝1.77Hz，1 H)12.06(s，1H)；ESI-MS：m/z C21H21N3O3S的计算值395.13；实测 值396.3(M+H)+
化合物170：8-乙氧基-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚

通过使用与化合物156制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz， 3H)1.48(t，J＝6.95Hz，3H)2.26(s，3H)3.41(q，J＝7.49Hz，2H) 4.31(q，J＝7.24Hz，2H)7.07-7.11(m，1H)7.09(d，J＝6.32Hz，1H) 7.12-7.17(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(d，J＝1.26 Hz，1H)7.97(dd，J＝3.41，1.64Hz，1H)8.08(s，1H)8.28(br.s.， 1H)12.03(br.s.，1H)；ESI-MS：m/z C22H22N2O3S的计算值394.14； 实测值395.3(M+H)+
化合物171：8-(二氟甲氧基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物156制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz， 3H)2.27(s，3H)3.42(d，J＝7.33Hz，2H)7.17(d，J＝8.08Hz，1H) 7.40(t，J＝73.6Hz，1H)7.42(s，1H)7.50(s，1H)7.89(t，J＝7.71Hz， 1H)8.0-8.1(m，2H)8.11(t，J＝1.77Hz，1H)8.33(br.s.，1H)12.36 (s，1H)。[M+H]C21H18F2N2O3S的计算值417；实测值，417.3。
化合物172：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(2，2，2-三氟乙氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物156制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.45Hz， 3H)2.27(s，3H)3.42(q，J＝7.33Hz，2H)5.03(q，J＝9.01Hz，2H) 7.13(d，J＝8.34Hz，1H)7.32(d，J＝8.34Hz，1H)7.54(d，J＝1.26Hz， 1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(td，J＝8.72，1.26Hz，2H)8.09(t， J＝1.64Hz，1H)8.31(d，J＝1.77Hz，1H)12.23(s，1H)。[M+H] C22H19F3N2O3S的计算值449；实测值，449.3。
化合物173：4-((4-氯-2-碘苯氧基)甲基)-1-甲基哌啶

向4-氯-2-碘苯酚(1.72g，6.75mmol)在无水THF(10.0mL)中搅 拌的溶液中依次添加(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(1.31g，10.14mmol)和三 苯基膦(2.66g，10.14mmoL)。将反应混合物冷却至0℃，并向其中以 逐滴的方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(1.96mL，10.14mmol)。添加结 束后，继续在0℃搅拌另外0.5小时，然后在室温搅拌12小时。真空 除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供化合物173(1.85g， 75％)。
化合物174：3-溴-N-(5-氯-2-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-5-甲 基吡啶-2-胺

在室温，在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中依次添加化合物173 (620mg，1.69mmol)、3-溴-5-甲基吡啶-2-胺(381mg，2.03mmol)、 Pd2(dba)3(77mg，0.08mmol)、xantphos(59mg，0.10mmol)和 NatBuO(244mg，2.53mmol)。将固体物质在真空下保持5分钟。然 后再填充氮气。重复该过程三次，然后添加无水脱气的二噁烷(8mL)。 在室温将非均相混合物搅拌15分钟。然后在100℃搅拌2小时。最后 在反应完成时，将其用EtOAc稀释并通过小硅胶垫过滤，洗涤多次。 将所有洗液和滤液真空浓缩并通过急骤色谱法进一步纯化粗残余物， 以提供纯的化合物174(574mg，80％)。
化合物175：5-氯-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚

在氮气下，向化合物174(450mg，1.06mmol)在无水和脱气的 DMF(3mL)中搅拌的溶液中，添加Pd(OAc)2(59mg，0.26mmol)和 DBU(0.48mL，3.18mmol)。在155℃搅拌6小时后，通过添加水(5 mL)猝灭反应。过滤沉淀出来的固体并用水充分洗涤。将残余物真空 干燥并通过急骤色谱法纯化，提供化合物175(237mg，65％)。
化合物176：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基) 甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

在氮气下，向化合物175(170mg，0.49mmol)和3-(乙基磺酰基) 苯基硼酸(265mg，1.24mmol)在无水和脱气的二噁烷(5mL)中搅拌的 溶液中，添加Pd(dba)2(70mg，0.12mmol)、PCy3(0.34mL，甲苯中 的20％wt溶液，0.24mmol)和Cs2CO3(479mg，1.47mmol)。回流 下(油浴温度125℃)搅拌6小时后，用EtOAc稀释反应并通过小硅藻 土垫过滤。将残余物用EtOAc和CH2Cl2中的10％MeOH充分洗涤。 将所有的洗液和滤液真空浓缩并将粗残余物用乙醚研磨，然后用 MeOH研磨，然后通过制备型HPLC纯化，产生化合物176(176mg， 75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.34Hz，3 H)1.50-1.61(m，2H)2.18(br.s.，1H)2.13-2.20(m，1H)2.23-2.31 (m，5H)2.82(s，3H)2.98-3.09(m，2H)3.39(q，J＝7.34Hz，2H)3.54 (d，J＝10.60Hz，2H)4.12(d，J＝6.52Hz，2H)7.06-7.17(m，2H)7.53 (s，1H)7.85(t，J＝7.74Hz，1H)7.96(d，J＝7.66Hz，1H)8.00(d， J＝7.66Hz，1H)8.06(s，1H)8.28(d，J＝1.47Hz，1H)11.83(br.s.， 1H)，[M+H]C27H32N3O3S的计算值，478.2；实测值，478.4；[M+H+TFA] C29H33N3O5F3S的计算值，592.2；实测值，592.4。
化合物177：N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.07(s，1H)7.92(m， 3H)7.79(m，1H)7.67(t，J＝7.56Hz，1H)7.25(d，J＝8.36Hz，1H) 7.21(d，J＝8.36Hz，1H)4.24(d，J＝6.08Hz，2H)3.65(m，br，2H) 3.14(m，2H)2.94(m，4H)2.38(m，6H)1.75(m，2H)0.83(m，2H) 0.66(m，2H)。[M+H]C29H33N4O2的计算值，469；实测值，469。
化合物178：5-(3-(环丙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4- 基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m， 2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d， J＝5.8Hz，2H)3.65(m，br，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m， 1H)2.40(m，6H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。[M+H] C28H32N3O3S的计算值，490；实测值，490。
化合物179：N-甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m， 2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d， J＝5.8Hz，2H)3.65(m，br，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m， 1H)2.47(d，J＝6.2Hz 3H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。 [M+H]C26H30N4O3S的计算值，479；实测值，479.2
化合物180：N，N-二甲基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯磺酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.18(s，1H)8.05(m， 2H)7.93(m，1H)7.85(t，J＝7.56Hz，1H)7.27(m，2H)4.21(d， J＝5.8Hz，2H)3.65(m，br，2H)3.14(m，2H)2.94(s，3H)2.85(m， 1H)2.66(s，3H)1.75(m，2H)1.29(m，2H)1.14(m，2H)。[M+H] C27H32N4O3S的计算值，493；实测值，493.2
化合物181：N-(3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-0.80(m，4H)1.45-1.55 (m，2H)1.75-1.84(m，1H)2.09-2.18(m，1H)2.27(s，3H)2.54(s， 3H)2.80(d，J＝4.80Hz，2H)2.96-3.08(m，2H)3.53(d，J＝11.37Hz， 2H)4.08(d，J＝6.82Hz，2H)6.98(d，J＝8.08Hz，1H)7.09(d，J＝8.34 Hz，1H)7.22(d，J＝7.83Hz，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d， J＝8.08Hz，1H)7.72(d，J＝1.26Hz，1H)7.91(s，1H)8.25(d，J＝1.77 Hz，1H)9.23(br.s.，1H)10.33(s，1H)11.89(s，1H)；[M+H] C29H33N4O2的计算值，469.3；实测值，469.5；[M+H+TFA]C31H34N4O4F 3的计算值，583.3；实测值，583.5。
化合物182：5-(3-(乙硫基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，J＝7.20Hz，3H)1.48 -1.56(m，2H)2.09-2.20(m，1H)2.25(br.s.，2H)2.27(s，3H)2.80 (d，J＝4.55Hz，3H)3.03(q，J＝7.16Hz，4H)3.53(d，J＝11.37Hz， 2H)4.08(d，J＝6.82Hz，2H)7.00(d，J＝8.08Hz，1H)7.10(d，J＝8.34 Hz，1H)7.36-7.52(m，4H)7.59(s，1H)8.27(s，1H)9.41(br.s.， 1H)11.95(s，1H)；[M+H]C27H32N3OS的计算值，446.2；实测值， 446.4；[M+H+TFA]C29H33N3O3F3S的计算值，560.2；实测值，560.4。
化合物183：5-(3-乙氧基苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化合物。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(t，J＝6.95Hz，3H)1.44 -1.56(m，2H)2.10-2.18(m，1H)2.25(br.s.，5H)2.80(d，J＝4.80Hz， 3H)2.97-3.07(m，2H)3.52(d，J＝11.62Hz，2H)4.06-4.09(m，4H) 6.98-7.14(m，5H)7.44(t，J＝7.71Hz，1H)7.64(s，1H)8.25(s，1H) 9.28(br.s.，1H)11.87(s，1H)；[M+H]C27H32N3O2的计算值，430.2； 实测值，430.5；[M+H+TFA]C29H33N3O4F3的计算值，544.2；实测值， 544.4。
化合物184：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(哌啶-4-基甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.33Hz，3H) 1.71(d，J＝11.37Hz，2H)2.27-2.40(m，6H)3.11(t，J＝12.25Hz，2 H)3.51(d，J＝12.88Hz，2H)4.20(br.s.，2H)7.28(br.s.，2H)7.86 (t，J＝7.70Hz，1H)7.92-8.00(m，1H)8.00-8.08(m，2H)8.18(br.s.， 1H)8.29(br.s.，1H)[M+H]C26H29N3O3S的计算值，464；实测值， 464。
化合物185：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷 -3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(s，br，1H)8.19(s，1H) 8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.89(m，2H)7.27(m，2H)4.38(m，2H) 3.91(m，2H)3.50(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H) 3.07(s，3H)2.6-2.25(m，6H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H] C26H30N3O3S的计算值，464；实测值，464。
化合物186：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷 -3-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.31(s，br，1H)8.19(s，1H) 8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.89(m，2H)7.27(m，2H)4.38(m，2H) 3.91(m，2H)3.50(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H) 3.07(s，3H)2.6-2.25(m，6H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H] C26H30N3O3S的计算值，464；实测值，464。
化合物187：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基吡咯烷 -2-基)甲氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3 H)1.71-1.77(m，4H)2.12(m，1H)2.26(s，3H)2.45(s，3H)2.78(br. s.，1H)3.03(m，1H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.07(dd，J＝9.60， 6.32Hz，1H)4.28(dd，J＝9.85，5.05Hz，1H)7.06(d，J＝8.01Hz， 1H)7.16(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.84(t，J＝7.71Hz，1H) 7.98(t，J＝7.58Hz，2H)8.08(s，1H)8.28(s，1H)12.06(s，1H)；[M+H] C26H30N3O3S的计算值，464.2；实测值，464.4。
化合物188：(S)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲 氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29-8.21(m，2H)8.07(m， 1H)8.00-7.92(m，2H)7.86(m，1H)7.27(m，2H)4.50-4.12(m，4H) 3.70-3.48(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H)2.58(m， 3H)2.37(s，3H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C25H28N3O3S的 计算值，450；实测值，450。
化合物189：(R)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-(吡咯烷-3-基甲 氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物176制备中所概述的类似程序，合成了标题化 合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29-8.21(m，2H)8.07(m， 1H)8.00-7.92(m，2H)7.86(m，1H)7.27(m，2H)4.50-4.12(m，4H) 3.70-3.48(m，1H)3.35(t，J＝7.32Hz，2H)3.19(m，1H)2.58(m， 3H)2.37(s，3H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C25H28N3O3S的 计算值，450；实测值，450。
化合物190：3-(5-氯-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N- 二甲基丙-1-胺

通过使用与化合物175制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.81(m，4 H)1.80(m，1H)2.22(dd，J＝9.98，5.43Hz，2H)2.27(s，3H)2.88(s， 3H)2.89(s，3H)3.46-3.51(m，2H)4.28(t，J＝5.56Hz，2H)6.99 (d，J＝8.08Hz，1H)7.10(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝7.83Hz，1 H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d，J＝9.09Hz，1H)7.74(d，J＝1.26 Hz，1H)7.92(s，1H)8.27(d，J＝1.52Hz，1H)9.63(br.s.，1H)10.34 (s，1H)11.90(s，1H)；[M+H]C17H20ClN3O的计算值，317；实测值， 317.2
化合物191：N-(3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)苯基)环丙烷甲酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，由化合物190合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.81 (m，4H)1.80(m，1H)2.22(dd，J＝9.98，5.43Hz，2H)2.27(s，3H) 2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.46-3.51(m，2H)4.28(t，J＝5.56Hz， 2H)6.99(d，J＝8.08Hz，1H)7.10(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝7.83 Hz，1H)7.46(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d，J＝9.09Hz，1H)7.74(d， J＝1.26Hz，1H)7.92(s，1H)8.27(d，J＝1.52Hz，1H)9.63(br.s.， 1H)10.34(s，1H)11.90(s，1H)；[M+H]C27H31N4O2的计算值，443.2； 实测值，443.3。
化合物192：N-环丙基-3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，由化合物190合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.54-0.58(m， 2H)0.66-0.73(m，2H)2.21-2.24(m，2H)2.26(s，3H)2.85(m，1 H)2.88(s，3H)2.89(s，3H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz， 2H)7.05(d，J＝8.08Hz，1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H) 7.62(t，J＝7.71Hz，1H)7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz， 1H)8.03(s，1H)8.28(s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(br.s.， 1H)11.93(s，1H)；[M+H]C27H31N4O2的计算值，443.2；实测值，443.3。
化合物193：3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-5-基)-N-甲基苯磺酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，由化合物190合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.24 (m，2H)2.26(s，3H)(m，2H)2.47(s，3H)2.88(s，3H)2.89(s，3 H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz， 1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H) 7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28 (s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(br.s.，1H)11.93(s，1H)；[M+H] C24H28N4O3S的计算值，453.2；实测值，453.4。
化合物194：3-(8-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-5-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺

使用与化合物176制备中所概述的类似程序，由化合物190合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.21-2.24 (m，2H)2.26(s，3H)(m，2H)2.66(s，6H)2.88(s，3H)2.89(s，3 H)3.47-3.52(m，2H)4.29(t，J＝5.43Hz，2H)7.05(d，J＝8.08Hz， 1H)7.13(d，J＝8.08Hz，1H)7.54(s，1H)7.62(t，J＝7.71Hz，1H) 7.72(d，J＝7.58Hz，1H)7.93(d，J＝7.83Hz，1H)8.03(s，1H)8.28 (s，1H)8.55(d，J＝4.04Hz，1H)9.60(br.s.，1H)11.93(s，1H)；[M+H] C25H30N4O3S的计算值，467.2；实测值，467.2。
化合物195：3′-(乙基磺酰基)联苯-4-酚
化合物196：3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯-4-酚
化合物197：4-((3′-(乙基磺酰基)-3-碘联苯-4-基氧基)甲基)-1-甲基 哌啶
化合物198：3-溴-5-氯-N-(3′-(乙基磺酰基)-4-((1-甲基哌啶-4-基) 甲氧基)联苯-3-基)吡啶-2-胺
化合物199：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲 氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H) 1.41(qd，J＝11.62，3.03Hz，2H)1.86-1.96(m，5H)2.19(s，3H) 2.84(br.d，J＝10.86Hz，2H)3.41(q，J＝7.49Hz，2H)4.09(d， J＝6.32Hz，2H)7.11-7.21(m，2H)7.62(d，J＝2.53Hz，1H)7.87 (t，J＝7.71Hz，1H)8.00(t，J＝7.83Hz，2H)8.05(s，1H)8.45(d， J＝2.53Hz，1H)12.45(s，1H)；[M+H]C26H29ClN3O3S的计算值， 498.2；实测值，498.2；[M+H+TFA]C28H30ClN3O5F3S的计算值， 612.2；实测值，612.1。
化合物200：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(哌啶-4-基甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.32(t，J＝7.33Hz， 4H)1.60-1.72(m，1H)2.31(d，J＝13.89Hz，2H)3.11(td，J＝12.82， 2.40Hz，2H)3.51(d，J＝12.63Hz，2H)4.19(d，J＝6.57Hz，2H)7.11 -7.15(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.64(d，J＝2.27Hz，1H)7.85(t， J＝7.71Hz，1H)7.95(ddd，J＝7.71，1.39，1.26Hz，1H)8.05(ddd， J＝8.08，1.52，1.26Hz，1H)8.13(t，J＝1.52Hz，1H)8.31(s，1H)
化合物201：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，1H)8.15(s，1H) 8.10(m，1H)7.99(m，1H)7.93(s，1H)7.88(t，J＝7.6Hz，1H)7.28 (d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.24(d，J＝6.32Hz， 2H)3.65(m，br，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.14(m，br，2H) 2.95(s，3H)2.38(m，br，3H)1.68(m，br，2H)1.31(t，J＝7.32Hz， 3H)。[M+H]C27H29F3N3O3S的计算值，532；实测值，532。
化合物202：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-3-腈

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.63(s，1H)8.22(s，1H) 8.09(m，1H)7.98(m，1H)7.94(m，2H)7.89(t，J＝7.84Hz，1H)7.26 (d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.24(d，J＝6.28Hz， 2H)3.65(m，br，2H)3.38(q，J＝7.32Hz，2H)3.15(m，br，2H)2.95 (s，3H)2.42(m，br，3H)1.72(m，br，2H)1.31(t，J＝7.32Hz，3 H)。[M+H]C27H29N4O3S的计算值，489；实测值，489。
化合物203：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.45Hz， 3H)2.32(s，3H)3.13(s，6H)3.74(t，2H)4.64(t，J＝4.80Hz，2H) 7.11(d，J＝12.63Hz，1H)7.59(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)7.98 (dd，J＝6.82，2.02Hz，1H)8.10(dd，J＝7.45，1.64Hz，1H)8.16(t， J＝1.64Hz，1H)8.26(s，1H)[M+H]C24H26FN3O3S的计算值，456； 实测值，456。
化合物204：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-7-氟-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.31(t，J＝7.45Hz， 3H)2.34(br.s.，2H)3.00(s，6H)3.54(d，J＝8.08Hz，2H)4.46(t， J＝6.19Hz，2H)7.09(d，J＝12.63Hz，1H)7.57(d，J＝2.27Hz，1H) 7.89(d，J＝7.07Hz，1H)7.97(d，J＝9.35Hz，1H)8.09-8.14(m，2H) 8.35(s，1H)[M+H]C24H25ClFN3O3S的计算值，490；实测值，490。
化合物205：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

在氮气气氛下，向5mL微波瓶中装入化合物157(290mg，0.79 mmol)、3-(二甲基氨基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(224mg，0.87mmol)、 碳酸钾(218mg，1.58mmol)和2mL无水DMF。在具有高吸收的微波 中，将反应混合物在200℃加热30分钟。通过添加水来猝灭反应，通 过过滤收集沉淀出来的固体并通过制备型HPLC纯化，以提供标题化 合物(1438mg，40％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t， J＝7.33Hz，3H)1.99(qd，J＝6.61，6.44Hz，2H)2.20(s，6H)2.26(s， 3H)2.53-2.56(m，2H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)4.25(t，J＝6.19Hz， 2H)7.05-7.09(m，1H)7.11-7.14(m，1H)7.54(d，J＝1.52Hz，1H) 7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.98(t，J＝6.95Hz，2H)8.06-8.08(m，1H) 8.27(d，J＝1.77Hz，1H)12.13(s，1H)；[M+H]C25H30N3O3S的计算 值，452.2；实测值，452.4。
化合物206：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物157合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.29(t，J＝7.33 Hz，3H)2.32(s，3H)2.91(t，J＝5.31Hz，2H)4.34(t，J＝5.43Hz， 2H)7.07-7.14(m，2H)7.65(d，J＝2.02Hz，1H)7.82(t，J＝7.83Hz， 1H)7.94-7.98(m，1H)8.02(dd，J＝7.33，1.52Hz，1H)8.15(t，J＝1.64 Hz，1H)8.20(d，J＝2.02Hz，1H)[M+H]C24H27N3O3S的计算值，438； 实测值，438。
化合物207：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基 -9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物157合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(s，1H)8.19(s， 1H)8.14(m，1H)8.06(m，1H)7.91(m，1H)7.81(m，1H)7.28(d， J＝8.32Hz，1H)7.22(d，J＝8.32Hz，1H)4.44(m，2H)3.95(m， 2H)3.58(s，3H)3.23(q，J＝7.32Hz，2H)2.49(s，3H)1.37(t，J＝ 7.32Hz，3H)。[M+H]C23H25N2O4S的计算值，425；实测值，425。
化合物208：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)乙腈

使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物157和2- 溴乙腈合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.36 (t，J＝7.33Hz，3H)3.22(q，J＝7.33Hz，3H)5.14(s，2H)7.31-7.37 (m，2H)7.82(t，J＝7.71Hz，1H)7.91(d，J＝7.83Hz，1H)8.09(d， J＝7.83Hz，1H)8.11-8.15(m，2H)8.22(s，1H)14.04(br.s.，1H) [M+H]C22H19N3O3S的计算值，406；实测值，406。
化合物209：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)丙腈

使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物157和3- 溴丙腈合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.28 (d，J＝14.65Hz，2H)1.28(s，2H)2.30(s，3H)3.10(t，J＝6.69Hz， 2H)5.12(t，J＝6.82Hz，2H)7.00-7.05(m，2H)7.53(dd，J＝2.02， 0.76Hz，1H)7.81(t，J＝7.45Hz，1H)7.92(ddd，J＝7.89，1.45，1.26 Hz，1H)8.02(dt，J＝7.83，1.52Hz，1H)8.10(t，J＝1.89Hz，1H)8.26 (d，J＝2.02Hz，1H)[M+H]C23H21N3O3S的计算值，421；实测值， 421。
化合物210：(R)-8-(1-叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-基氧 基)-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

向化合物157(75mg，0.204mmol)在无水THF(3.0mL)中搅拌的 溶液中依次添加(R)--(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)丙-2-醇(77mg， 0.245mmol)和三苯基膦(81mg，0.31mmoL)。将反应混合物冷却至 0℃，并向其中以逐滴的方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(60μL，0.31 mmol)。添加结束后，在0℃继续搅拌另外0.5小时，然后在室温搅拌 12小时。真空除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题 化合物(108mg，80％)。
化合物211：(R)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

将化合物210(100mg，0.15mmol)置于THF(3mL)中并且在室 温与TBAF(0.19mL，0.19mmol，THF中的1M溶液)搅拌12小时。 用EtOAc稀释反应混合物并用含水NH4Cl和盐水洗涤。将有机萃取 物用Na2SO4干燥，浓缩并通过制备型HPLC纯化，以提供标题化合 物(50mg，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t， J＝7.45Hz，3H)1.36(d，J＝6.06Hz，3H)2.26(s，3H)3.40(q，J＝7.41 Hz，2H)3.63-3.72(m，2H)4.63(m，1H)4.90(t，J＝6.19Hz，1H) 7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71 Hz，1H)7.97-7.99(m，2H)8.07-8.10(m，1H)8.27(d，J＝2.02Hz， 1H)11.82(s，1H)；[M+H]C23H25N2O4S的计算值，425.2；实测值， 425.3。
化合物212：(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

使用与化合物211制备中所概述的类似程序，由化合物157合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.45 Hz，3H)1.36(d，J＝6.06Hz，3H)2.26(s，3H)3.40(q，J＝7.41Hz， 2H)3.63-3.72(m，2H)4.63(m，1H)4.90(t，J＝6.19Hz，1H)7.07(d， J＝8.08Hz，1H)7.15-7.19(m，1H)7.56(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz， 1H)7.97-7.99(m，2H)8.07-8.10(m，1H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H) 11.82(s，1H)；[M+H]C23H25N2O4S的计算值，425.2；实测值，425.3。
化合物213：1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

使用与化合物211制备中所概述的类似程序，由化合物157合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(s，1H)8.19(m， 1H)8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.92(s，1H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H) 7.26(m，2H)4.31(m，2H)4.10(m，1H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)2.40 (s，3H)1.40(d，J＝8Hz，3H)1.31(t，J＝7.5Hz，3H)。[M+H] C23H25N2O4S的计算值，425；实测值，425。
化合物214：(S)-4-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)-2-甲基戊-2-醇

使用与化合物211制备中所概述的类似程序，由化合物157合成 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(t，J＝7.33 Hz，3H)1.17(d，J＝6.2Hz，3H)1.43(s，3H)1.46(s，3H)1.93(d， J＝5.81Hz，2H)2.26(s，3H)3.41(q，J＝6.33Hz，2H)4.05(m，1H) 7.07(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)7.53(s，1H)7.86 (t，J＝7.58Hz，1H)8.00(dd，J＝7.71，1.64Hz，2H)8.09-8.11(m， 1H)8.28(s，1H)11.95(s，1H)；[M+H]C26H31N2O4S的计算值，467.2； 实测值，467.3。
化合物215：2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)乙醇

使用与化合物210制备中所概述的类似程序，接着使用Pd/C-H2 脱苄基，由化合物157和2-(苄基氧基)乙醇合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(s，1H)8.19(m，1H)8.06(m，1H) 8.00(m，2H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.26(m，2H)4.38(t，J＝4Hz， 2H)4.08(t，J＝4Hz，2H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)2.41(s，3H)1.31 (t，J＝7.5Hz，3H)。[M+H]C22H23N2O4S的计算值，411；实测值， 411。
化合物216：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

使用与化合物210制备中所概述的类似程序，接着使用Pd/C-H2 脱苄基，由化合物157和3-(苄基氧基)丙-1-醇合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，J＝7.33Hz，3H)2.01(t， J＝6.19Hz，2H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.72(q，J＝5.98 Hz，2H)4.30(t，J＝6.19Hz，2H)4.57(t，J＝5.18Hz，1H)7.06-7.17 (m，2H)7.55(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)8.00(br.s.，1H)7.98 (d，J＝5.05Hz，2H)8.08(s，1H)8.28(s，1H)11.99(s，1H)；ESI-MS： m/z C23H24N2O4S的计算值424.15；实测值425.3(M+H)+
化合物217：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-酚

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。[M+H]C20H17ClN2O3S的计算值，400；实测值，400.2。
化合物218：(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -8-酚

通过使用与化合物157制备中所概述的类似程序，由化合物217 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.35(s，1H) 8.15(m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.66 (s，1H)7.23(d，J＝8.36Hz，1H)7.16(d，J＝8.36Hz，1H)4.44(t， J＝5.8Hz，2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03 (s，6H)2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C24H27ClN3O3S 的计算值，472；实测值，472。
化合物219：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.35(s，1H) 8.15(m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.66 (s，1H)7.23(d，J＝8.36Hz，1H)7.16(d，J＝8.36Hz，1H)4.44(t， J＝5.8Hz，2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03 (s，6H)2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C24H27ClN3O3S 的计算值，472；实测值，472。
化合物220：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)-N，N-二乙基乙胺

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.37(s，1H)8.15 (m，1H)8.07(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.67(s， 1H)7.30(d，J＝8.08Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.67(t，J＝ 4.0Hz，2H)3.80(t，J＝4.0Hz，2H)3.51(m，4H)3.41(q，J＝8.0Hz， 2H)1.45(t，J＝7.36Hz，6H)1.33(t，J＝8.0Hz，3H)。[M+H] C25H29ClN3O3S的计算值，486；实测值，486。
化合物221：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)-N，N-二甲基乙胺

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(s，1H)8.14 (m，1H)8.10(m，1H)8.00(m，1H)7.89(t，J＝8.0Hz，1H)7.69(s， 1H)7.28(d，J＝8.08Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.68(t，J＝ 5.0Hz，2H)3.80(t，J＝5.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.13 (s，6H)1.33(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C23H25ClN3O3S的计算值， 458；实测值，458。
化合物222：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(s，1H)8.13 (m，1H)8.10(m，1H)7.98(m，1H)7.90(t，J＝8.0Hz，1H)7.89(s， 1H)7.28(d，J＝8.32Hz，1H)7.20(d，J＝8.32Hz，1H)4.65(t，J＝ 5.0Hz，2H)3.87(t，J＝5.0Hz，2H)3.40(q，J＝7.32Hz，2H)3.25 (br，4H)2.25(br，4H)1.33(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C25H27ClN3O3S 的计算值，484；实测值，484。
化合物223：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙氧基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H) 7.90(m，3H)7.88(t，J＝8.0Hz，1H)7.64(s，1H)7.28(d，J＝8.08 Hz，1H)7.20(d，J＝8.08Hz，1H)4.46(t，J＝5.0Hz，2H)3.75-3.0 (m，br，10H)2.80(s，3H)1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。[M+H] C26H30ClN4O3S的计算值，513；实测值，513。
化合物224：2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)乙醇

通过使用与化合物215制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39(s，1H)8.14 (m，1H)8.06(m，1H)8.00(m，1H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.71(d， J＝4.0Hz，1H)7.21(d，J＝8.0Hz，1H)7.16(d，J＝8.0Hz，1H)4.36 (t，J＝4Hz，2H)4.07(t，J＝4Hz，2H)3.30(q，J＝7.5Hz，2H)1.31 (t，J＝7.5Hz，3H)。[M+H]C21H20ClN2O4S的计算值，431；实测值， 431。
化合物225：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)丙-1-醇

通过使用与化合物215制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.45(s，1H)8.06 (m，1H)8.01(m，2H)7.87(t，J＝8.0Hz，1H)7.63(s，1H)7.23(d， J＝8.32Hz，1H)7.16(d，J＝8.32Hz，1H)4.34(t，J＝6.32Hz，2H) 3.72(t，J＝6.32Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)2.02(m，2H)1.18 (t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C22H22ClN2O4S的计算值，445；实测值， 445。
化合物226：(S)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)乙基2-氨基丙酸酯

通过使用与化合物64制备中所概述的类似程序，由化合物215 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δppm 1.18(t， J＝7.33Hz，3H)1.40(d，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.42(q，J＝7.33 Hz，2H)4.20(d，J＝5.05Hz，1H)4.53(t，J＝4.42Hz，2H)4.58-4.69 (m，2H)7.12(d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)7.55(s， 1H)7.87(t，J＝7.83Hz，1H)8.00(dd，J＝12.63，7.58Hz，2H)8.08 (s，1H)8.29(s，1H)8.33(br.s.，2H)11.95(s，1H)[M+H] C25H27N3O5S的计算值，482；实测值，482。
化合物227：(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙基2-氨基丙酸酯

通过使用与化合物64制备中所概述的类似程序，由化合物216 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t， J＝7.33Hz，3H)1.39(d，J＝7.07Hz，3H)2.20-2.24(m，2H)2.26(s， 3H)4.14(m，1H)4.32(t，J＝5.68Hz，2H)4.56(m.，2H)7.08-7.11 (m，1H)7.12-7.16(m，1H)7.55(s，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.98 (dd，J＝10.23，8.46Hz，2H)8.06(s，1H)8.28(br.s.，3H)12.07(s， 1H)；[M+H]C26H30N3O5S的计算值，496.2；实测值，496.4。
化合物228：(S)-3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)丙基2-氨基丙酸酯

通过使用与化合物64制备中所概述的类似程序，由化合物225 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.36(s，1H)8.12 (s，1H)8.08(m，1H)7.97(m，1H)7.88(t，J＝7.84Hz，1H)7.69(s， 1H)7.21(d，J＝8.32Hz，1H)7.16(d，J＝8.32Hz，1H)4.65(m，2 H)4.42(t，J＝6.08Hz，2H)4.14(q，J＝7.32Hz，1H)3.36(q，J＝7.6 Hz，2H)2.39(m，2H)1.55(d，J＝7.32Hz，3H)1.33(t，J＝7.6Hz， 3H)。[M+H]C25H27ClN3O5S的计算值，516；实测值，516。
化合物229：(R)-8-((2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基-5-(3- 乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

向化合物157(160mg，0.44mmol)在无水THF(2.5mL)中搅拌的 溶液中依次添加(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(82μL，0.66 mmol)和三苯基膦(173mg，0.66mmoL)。将反应混合物冷却至0℃， 并向其中以逐滴的方式添加偶氮二羧酸二异丙酯(128μL，0.66 mmol)。添加结束后，继续在0℃搅拌另外0.5小时，然后在室温搅拌 12小时。真空除去溶剂并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，提供标题 化合物(148mg，70％)。[M+H]C26H28N2O5S的计算值，481.1；实测 值，481.3。
化合物230：(S)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1，2-二醇

将化合物229(120mg，0.25mmol)置于THF-TFA-H2O(3∶1∶ 1，5mL)的混合物中并且在室温搅拌6小时。用二氯甲烷稀释反应混 合物并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机萃取物用Na2SO4干燥， 浓缩并纯化以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.41Hz，2H) 3.60(t，J＝5.81Hz，2H)3.96(m，1H)4.11(dd，J＝9.60，6.06Hz，1 H)4.27(dd，J＝9.60，4.29Hz，1H)4.73(t，J＝5.68Hz，1H)4.99(d， J＝5.31Hz，1H)7.07-7.15(m，2H)7.57(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(t， J＝7.71Hz，1H)7.97(t，J＝1.64Hz，1H)7.99(m，1H)8.09(t，J＝1.64 Hz，1H)8.28(d，J＝2.02Hz，1H)11.93(s，1H)；[M+H]C23H25N2O5S 的计算值，441.1；实测值，441.3。
化合物231：(R)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1，2-二醇

使用与化合物230制备中所描述的类似程序，由化合物157制备 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33 Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.41Hz，2H)3.60(t，J＝5.81Hz， 2H)3.96(m，1H)4.11(dd，J＝9.60，6.06Hz，1H)4.27(dd，J＝9.60， 4.29Hz，1H)4.73(t，J＝5.68Hz，1H)4.99(d，J＝5.31Hz，1H)7.07 -7.15(m，2H)7.57(d，J＝1.77Hz，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.97 (t，J＝1.64Hz，1H)7.99(m，1H)8.09(t，J＝1.64Hz，1H)8.28(d， J＝2.02Hz，1H)11.93(s，1H)；[M+H]C23H25N2O5S的计算值，441.1； 实测值，441.4。
化合物232：(R)-1-(二甲基氨基)-3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

在0℃向化合物231(75mg，0.17mmol)在DMF和CH2Cl2(5 mL，2∶3)混合物中的溶液中依次添加三乙胺(5μL，0.34mmol)和对 甲苯磺酰氯(50mg，0.26mmol)。使反应温度缓慢地升至室温并且搅 拌12小时。用CH2Cl2稀释反应并用NH4Cl和盐水溶液连续洗涤有机 层。用Na2SO4干燥溶剂并真空除去。将残余物质直接用于下一步骤。
在80℃在密封管中将粗物质置于1mL MeOH中并用0.5mL二 甲胺处理6小时。除去溶剂并使其直接经受制备型HPLC纯化，产生 标题化合物(22mg，27％两步骤)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.17(t，J＝7.45Hz，3H)2.26(s，3H)2.32(s，6H)2.66-2.73(m， 2H)4.05-4.16(m，2H)4.25(dd，J＝9.09，3.28Hz，1H)7.07-7.16(m， 4H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.98(dt，J＝7.77，1.80Hz， 2H)8.09(s，1H)8.29(d，J＝1.77Hz，1H)12.02(s，1H)；[M+H] C25H30N3O4S的计算值，468.2；实测值，468.3。
化合物233：(R)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

在5mL微波瓶中装入化合物157(200mg，0.545mmol)、(R)-2- 甲基环氧乙烷(191μL，2.72mmol)、三乙胺(8μL，0.054mmol)和2 mL EtOH。将反应混合物在140℃在微波中加热30分钟。真空除去溶 剂并将残余物通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物(46mg， 20％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33Hz，3 H)1.25(d，J＝6.06Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.94 (m，1H)4.09-4.16(m，2H)4.97(d，J＝4.04Hz，1H)7.07-7.14(m， 2H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96-8.00(m，2H)8.09(s， 1H)8.28(d，J＝1.52Hz，1H)11.94(s，1H)；[M+H]C23H25N2O4S的 计算值，425.2；实测值，425.3。
化合物234：(S)-1-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-2-醇

使用与化合物233制备中所描述的类似程序，由化合物157制备 了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，J＝7.33 Hz，3H)1.25(d，J＝6.06Hz，3H)2.27(s，3H)3.41(q，J＝7.33Hz， 2H)3.94(m，1H)4.09-4.16(m，2H)4.97(d，J＝4.04Hz，1H)7.07 -7.14(m，2H)7.57(s，1H)7.85(t，J＝7.71Hz，1H)7.96-8.00(m， 2H)8.09(s，1H)8.28(d，J＝1.52Hz，1H)11.94(s，1H)；[M+H] C23H25N2O4S的计算值，425.2；实测值，425.3。
化合物235：3-2(-溴-5-甲氧基苯基)-2-氟-5-甲基-吡啶

向2-氟-3-碘-5-甲基吡啶(4.65g，19.6mmol)和Pd(PPh3)4(2.26 g，1.96mmol)在DME(200mL)中的混合物中添加2-溴-5-甲氧基苯基 硼酸(4.99g，21.6mmol)在EtOH(15mL)中的溶液。向上述混合物中 添加Na2CO3的水溶液(3M，39.2mL)并将混合物在回流下加热16小 时。将溶液通过硅藻土垫过滤，浓缩并并将剩下的水层用乙醚萃取， 用水、5％NaOH水溶液、10％HCl水溶液、饱和的NaHCO3水溶液 和盐水连续洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩并通过急骤色谱法纯化 以产生标题化合物(5.3g，91％)。
化合物236：3-(6-溴-3-甲氧基-2，4-二硝基苯基)-2-氟-5-甲基吡啶

在-20℃将化合物235(2.0g，6.75mmol)添加到浓HNO3(90％)和 浓H2SO4(95-98％)(20mL，2∶3)的混合物中。使反应缓慢地温至-5℃ 并且搅拌另外1.5小时。将粗混合物倾入冰-水，固体沉淀出来并通过 过滤将其收集，用水充分洗涤并在真空下干燥以提供标题化合物(2.08 g，80％)。
化合物237：5-4-(2-氟-5-甲基吡啶-3-基)-甲氧基苯-1，3-二胺

在80℃向AcOH-H2O(8mL，3∶1)中的化合物236(1.02g，2.65 mmol)中添加铁粉(1.48g，26.5mmol)并且搅拌2.0小时。真空下除去 溶剂并将残余物溶解于CH2Cl2，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥 (Na2SO4)有机萃取物，浓缩并通过急骤色谱法纯化以产生标题化合物 (830mg，96％)。
化合物238：5-溴-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-胺

将化合物237(5.0g，15.32mmol)置于二噁烷-H2O的混合物(100 mL，1∶4)中并向其中添加HCl水溶液(9.6mL，1.6N水溶液)。回流 加热反应混合物6小时。用EtOAc稀释反应并用NaHCO3水溶液和 盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓缩并通过急骤色谱法纯化以 产生标题化合物(4.2g，89％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.41(s，3H)3.77(s，3H)5.36(s，2H)6.81(s，1H)8.12(d，J＝2.27 Hz，1H)8.33(d，J＝2.02Hz，1H)11.65(s，1H)；[M+H]C13H13BrN3O 的计算值，306.02；实测值，306.2。
化合物239：(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-7-胺

在5mL微波瓶中装入化合物238(500mg，1.63mmol)、3-(乙基 磺酰基)苯基硼酸(419mg，1.96mmol)和Pd(PPh3)4(188mg，0.16 mmol)。向混合物中添加二噁烷(5mL)和饱和的K2CO3水溶液(2.5 mL)。将反应混合物在140℃微波中加热20分钟。用EtOAc稀释反应 并用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓缩并通过急骤色谱 法纯化以产生标题化合物(528mg，82％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.25(s，3H)3.95(s，3H) 7.44(br.s.，1H)7.78(br.s.，1H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.96(d， J＝3.28Hz，1H)8.01(d，J＝7.33Hz，1H)8.07(br.s.，1H)8.23(br.s.， 1H)9.88(br.s.，l H)12.07(br.s.，1H)；[M+H]C21H21N3O4S的计算 值，396.2；实测值，396.3。
化合物240：3-(二甲氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3- 甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)丙酰胺

向化合物239(150mg，0.38mmol)在吡啶(2.0mL)中的悬浮液中 添加3-(二甲基氨基)丙酰氯(71mg，0.38mmol)，将反应混合物在105℃ 加热5小时并用NH4Cl水溶液猝灭。用CH2Cl2(含10％EtOH)萃取 有机物质并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓缩并通过制备 型HPLC纯化，以产生标题化合物(103mg，55％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.24(s，3H)2.33(s，6H) 2.56(t，J＝5.81Hz，2H)2.62(t，J＝5.31Hz，2H)3.41(d，J＝7.33Hz， 2H)3.93(s，3H)7.41(d，J＝1.26Hz，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H) 7.93-7.97(m，1H)8.03(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(s，2H)8.22(d， J＝2.02Hz，1H)10.99(br.s.，1H)12.07(s，1H)；[M+H]C26H31N4O4S 的计算值，495.2；实测值，495.4。
化合物241：N-(3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -5-基)苯基)-环丙烷甲酰胺

通过使用与化合物239制备中所概述的类似程序，由化合物238 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.81 (m，4H)1.79(p，J＝6.06Hz，1H)2.20(s，3H)3.82(s，3H)5.21(s， 2H)6.48(s，1H)7.18(d，J＝7.58Hz，1H)7.45-7.41(m，2H)7.63(d， J＝8.34Hz，1H)7.83(s，1H)8.00(s，1H)10.31(s，1H)11.47(s，1 H)；[M+H]C23H22N4O2的计算值，387.17；实测值，387.13。
化合物242：N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-基)-环丙烷甲酰胺

通过使用与化合物241制备中所概述的类似程序，由化合物239 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.82(br. s.，4H)1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.17(m.，1H)2.25(s，3H)3.95(s， 3H)7.44(br.s.，1H)7.78(br.s.，1H)7.87(d，J＝7.58Hz，1H)7.96 (d，J＝3.28Hz，1H)8.01(d，J＝7.33Hz，1H)8.07(br.s.，1H)8.23(br. s.，1H)9.88(br.s.，1H)12.07(br.s.，1H)；[M+H]C25H26N3O4S的 计算值，464.2；实测值，464.3。
化合物243：1-乙酰基-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲 基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)哌啶-4-甲酰胺

通过使用与化合物241制备中所概述的类似程序，由化合物239 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(t， J＝7.33Hz，3H)1.45(qd，J＝12.25，3.92Hz，1H)1.60(qd，J＝12.08， 3.92Hz，1H)1.86(t，J＝12.13Hz，1H)1.85(d，J＝1.77Hz，1H)2.01 (s，3H)2.25(s，3H)2.57-2.65(m，1H)2.87(m，1H)3.08(t，J＝13.89 Hz，1H)3.41(q，J＝7.33Hz，2H)3.88(d，J＝13.89Hz，1H)3.93(s， 3H)4.42(d，J＝13.39Hz，1H)7.44(d，J＝1.26Hz，1H)7.70(s，1H) 7.87(t，J＝7.71Hz，1H)7.96(d，J＝7.83Hz，1H)8.02(d，J＝7.83Hz， 1H)8.06(d，J＝1.52Hz，1H)8.24(d，J＝1.77Hz，1H)9.62(s，1H) 12.09(s，1H)；[M+H]C29H33N4O5S的计算值，549.2；实测值，549.4.3。
化合物244：3-(7-氨基-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5- 基)-N-环丙基苯甲酰胺

通过使用与化合物239制备中所概述的类似程序，由化合物238 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.55(m， 2H)0.68(m，2H)2.23(s，3H)2.87(m，1H)3.94(s，3H)7.40(s， 1H)7.63(t，J＝7.71Hz，1H)7.72-7.71(m，2H)7.94(d，J＝7.58Hz， 1H)8.01(s，1H)8.21(d，J＝1.77Hz，1H)8.54(d，J＝4.04Hz，1H) 9.84(s，1H)12.00(s，1H)；[M+H]C23H22N4O2的计算值，387.2；实 测值，387.4。
化合物245：3-(7-(环丙烷甲酰氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)-N-环丙基苯甲酰胺

通过使用与化合物241制备中所概述的类似程序，由化合物244 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.55(m， 2H)0.68(m，2H)0.81(br.m，4H)2.17(m，1H)2.23(s，3H)2.87 (m，1H)3.94(s，3H)7.40(s，1H)7.63(t，J＝7.71Hz，1H)7.72-7.71 (m，2H)7.94(d，J＝7.58Hz，1H)8.01(s，1H)8.21(d，J＝1.77Hz， 1H)8.54(d，J＝4.04Hz，1H)9.84(s，1H)12.00(s，1H)；[M+H] C27H27N4O3的计算值，455.2；实测值，455.4。
化合物246：7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚

向化合物239(19.0mg，0.05mmol)在CH3CN(1mL)中的悬浮液 中放入CuCl2(9.7mg，0.072mmol)和t-BuONO(12.6mL，0.096 mmol)。将反应混合物在65℃加热30分钟，并用NH4Cl水溶液猝灭。 用EtOAc萃取有机物质并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓 缩并通过制备型HPLC纯化，以产生标题化合物(4.2mg，21％)。1H NMR(400MHz，Acetone)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)2.26(s， 3H)4.00(s，3H)7.24(s，1H)7.45(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H) 8.01(dt，J＝1.26，8.02Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)12.38(s， 1H)；[M+H]C21H20ClN2O3的计算值，415.1；实测值，415.3。
化合物247：7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-酚

通过使用与化合物157制备中所概述的类似程序，由化合物246 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(t， J＝7.33Hz，3H)2.25(s，3H)3.41(q，J＝7.58Hz，2H)4.26(t，J＝6.44 Hz，2H)7.23(s，1H)7.46(s，1H)7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(t， J＝7.20Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s，1H)12.27(br.s.，1H)；[M+H] C20H17ClN2O3S的计算值，401.1；实测值，401.3。
化合物248：3-(7-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)丙-1-醇

使用与化合物210制备中所概述的类似程序，接着使用Pd/C-H2 脱苄基，由化合物247和3-(苄基氧基)丙-1-醇合成了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(t，J＝7.33Hz，3H)1.99- 2.06(m，2H)2.25(s，3H)3.41(q，J＝7.58Hz，2H)3.71(br.s.，2H) 4.26(t，J＝6.44Hz，2H)4.81(br.s.，1H)7.23(s，1H)7.46(s，1H) 7.87(t，J＝7.71Hz，1H)8.03(t，J＝7.20Hz，2H)8.11(s，1H)8.31(s， 1H)12.27(br.s.，1H)；[M+H]C23H24ClN2O4S的计算值，459.1；实 测值，459.3。
化合物249：5-溴-7-(叔丁氧羰基氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-9-羧酸叔丁酯

向化合物238(660mg，2.15mmol)在CH2Cl2-THF的混合物(4 mL，1∶1)中的溶液中添加(Boc)2O(1.24ml，5.38mmol)并在50℃的 温度下在密封管中将混合物加热24小时。真空下除去溶剂并通过急骤 色谱法纯化粗残余物，以提供化合物249(762mg，70％)。
化合物250：5-溴-7-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-8-甲氧基-3-甲基-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-9-羧酸叔丁酯

在0℃向化合物249(610mg，1.2mmol)在无水DMF(3mL)中的 溶液中添加NaH(60mg，1.51mmol)并将混合物搅拌20分钟。向该 冰冷的反应混合物中添加MeI(0.72ml，1.44mmol，2M溶液)并且在 0℃搅拌另外30分钟。使温度缓慢地升至室温并且搅拌另外1小时。 用水猝灭反应并用乙醚萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并最后通 过急骤色谱法纯化，提供化合物250(468mg，75％)。
化合物251：7-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯 基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-羧酸叔丁酯

在5mL微波瓶中装入化合物250(520mg，1.0mmol)、3-(乙基磺 酰基)苯基硼酸(321mg，1.5mmol)和Pd(PPh3)4(116mg，0.10 mmol)。向混合物中添加二噁烷(2mL)和饱和的K2CO3(1mL)水溶 液。将反应混合物在140℃微波中加热20分钟。用EtOAc稀释反应 并用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物，浓缩并将粗制化合物 251进行Boc脱保护。
化合物252：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-N，3-二甲基-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚-7-胺

将来自上一步骤的粗残余物(化合物251)溶解于3mL CH2Cl2并 依次添加0.2mL回香醚和1mL TFA。将混合物在室温搅拌2小时。 真空除去溶剂，用饱和的NaHCO3水溶液碱化残余物并用EtOAc萃 取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并最后通过急骤色谱法纯 化，提供化合物252(287mg，70％，2个步骤)。
化合物253：N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶 并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺

在0℃向化合物252(150mg，0.37mmol)在无水THF(3mL)中的 溶液中添加环丙基碳酰氯(34μL，0.37mmol)。使温度缓慢地升至室 温并且搅拌另外1小时。用NaHCO3水溶液猝灭反应并用EtOAc萃 取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并最后通过制备型HPLC纯化，以 提供化合物253(132mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm 0.63(br.d，J＝8.1Hz，2H)0.80(br.s.，2H)1.18(t，J＝7.45Hz， 3H)1.48(td，J＝8.02，3.92Hz，1H)2.27(s，3H)3.26(s，3H)3.41(q， J＝7.45Hz，2H)3.98(s，3H)7.17(s，1H)7.54(s，1H)7.88(t，J＝7.71 Hz，1H)8.04(d，J＝8.08Hz，2H)8.14(s，1H)8.31(d，J＝1.26Hz， 1H)12.31(s，1H)；[M+H]C26H28N3O4S的计算值，478.2；实测值， 478.3。
化合物254：3-(二甲基氨基)-N-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-甲氧基 -3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-基)-N-甲基丙酰胺

通过使用与化合物253241制备中所概述的类似程序，由化合物 252制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17 (t，J＝7.33Hz，4H)2.02(br.s.，6H)2.19-2.33(m，7H)3.26(s，3H) 3.96(s，3H)7.14(s，1H)7.53(s，1H)7.88(t，J＝7.71Hz，1H)8.03 (d，J＝8.08Hz，2H)8.12(s，1H)8.32(d，J＝1.26Hz，1H)12.31(s， 1H)；[M+H]的计算值C27H33N4O4S，509.2；实测值，509.3。
化合物255：5-(3-(环丙基氨甲酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌 啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与在化合物83制备中所述的类似程序，由5-氯-3，8-二甲基 -N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺和3-(环丙基氨 甲酰基)苯基硼酸合成了标题化合物。[M+H]C30H33N5O2的计算值， 496.3；实测值，496.5。
化合物256：4-(2-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b] 吲哚-8-基氧基)乙基)吗啉

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.12(s，1H) 8.00(m，1H)7.92(m，1H)7.74(t，J＝7.84Hz，1H)7.64(s，1H)7.09 (m，1H)7.02(m，1H)6.84(s，1H)4.40(t，J＝5.0Hz，2H)4.11(br， 4H)3.80(br，4H)3.55(t，J＝5.0Hz，2H)3.30(q，J＝7.32Hz，2H) 1.27(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C25H27ClN3O4S的计算值，500；实 测值，500。
化合物257：3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲 哚-8-基氧基)丙腈

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39(d，J＝2.24 Hz，1H)8.08(m，1H)8.06(m，1H)7.92(m，1H)7.84(t，J＝7.56Hz， 1H)7.54(d，J＝2.24Hz，1H)7.08(d，J＝8.08Hz，1H)7.06(d，J＝ 8.08Hz，1H)5.13(t，J＝6.84Hz，2H)3.30(q，J＝7.32Hz，2H)3.13 (t，J＝6.84Hz，2H)1.27(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C22H19ClN3O3S 的计算值，440；实测值，440。
化合物258：3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-(1-甲基哌啶-4-基氧 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚

通过使用与化合物205制备中所概述的类似程序，由化合物218 制备了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.44(br，2H) 8.15(s，1H)8.05(m，2H)7.90(t，J＝7.84Hz，1H)7.70(s，1H)7.30 (s，1H)4.76(br，1H)3.56(m，br，2H)3.33(m，4H)3.12(s，3H) 2.80(m，2H)1.30(m，5H)。[M+H]C25H27ClN3O3S的计算值，484； 实测值，484。
化合物259：3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-8-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺

通过使用与化合物199制备中所概述的类似合成顺序，合成了标 题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，1H)8.15(s，1H) 8.10(m，1H)7.99(m，1H)7.93(s，1H)7.88(t，J＝7.6Hz，1H)7.28 (d，J＝8.08Hz，1H)7.23(d，J＝8.08Hz，1H)4.44(t，J＝5.8Hz， 2H)3.72(t，J＝8.0Hz，2H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.03(s，6H) 2.41(m，2H)1.34(t，J＝7.32Hz，3H)。[M+H]C25H27F3N3O3S的计 算值，506；实测值，506。
化合物260：(3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-5-基)苯 基)(吗啉代)甲酮

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.30(s，1H)8.15(s， 1H)7.73(m，2H)7.69(m，2H)7.34(d，J＝8.32Hz，1H)7.29(d， J＝8.32Hz，1H)4.14(s，3H)3.63-3.85(m，4H)2.44(s，3H)。[M+H] C24H24N3O3的计算值，402；实测值，402。
化合物261：N-甲氧基-3-(8-甲氧基-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚 -5-基)苯甲酰胺

使用与化合物156的制备中所概述的类似程序，由化合物155合 成了标题化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(s，1H) 8.08(m，1H)8.03(m，1H)7.90(m，1H)7.84(m，1H)7.68(t，J＝8.08 Hz，1H)7.21(d，J＝8.08Hz，1H)7.18(d，J＝8.08Hz，1H)4.11(s， 3H)3.85(s，3H)2.35(s，3H)。[M+H]C21H20N3O3的计算值，362； 实测值，362。
化合物262：5-(3-乙磺酰基-苯基)-8-(环丙基甲氧基)-3-甲基-9H- 二吡啶并[2，3-b；4′，3′-d]吡咯

在关于制备化合物51所概述的程序中使用环丙胺，制备了标题化 合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.35(s，1H)8.20(s，1H)8.02 (m，2H)7.83(m，3H)3.43(q，J＝7.32Hz，2H)3.0(m，1H)2.37(s， 3H)1.31(t，J＝7.32Hz，3H)0.93(m，2H)0.67(m，2H)。[M+H] C22H23N4O2S的计算值，407；实测值，407。
化合物263：N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8- 二甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 ESI-MS：m/z C28H34N4O3S的计算值506.242；实测值507.4(M+H)+
化合物264：5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(3-吗啉代丙 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺

使用与化合物87制备中所述的类似的程序，合成了标题化合物。 ESI-MS：m/z C29H34N4O4S的计算值534.6；实测值535.7(M+H)+
还可以将根据本发明的化合物制备为药学上可接受的盐。可以使 用例如，下列酸形成本发明化合物的盐：苯甲酸、富马酸、HBr、HCl、 马尿酸、乳酸、马来酸、苹果酸、MSA、磷酸、p-TSA、琥珀酸、硫 酸、酒石酸等等。可以通过在约10℃至75℃的温度下在许多溶剂(例 如MeCN、EtOH、MeOH、DMA、THF、AcOH等等，或其混合物) 的任意溶剂中添加0.5至2.0当量的适合的酸，来制备上述酸的盐。
例如，5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4- 基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺(化合物112)的单HCl盐制备如 下。向5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3，8-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚-7-甲酰胺(2.105g)在MeOH(20mL)中的溶液中添 加4.38mL 1N HCl水溶液。在25℃将混合物搅拌15-30分钟。除去溶 剂至接近干燥，将得到的白色固体过滤并干燥以提供2.23克的标题化 合物。使用类似的方法，还制备了下列化合物的单HCl盐：
5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H- 吡啶并[2，3-b]吲哚(化合物176和182)；
3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡 啶并[2，3-b]吲哚(化合物199)；
3-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺(化合物205)；
3-(3-氯-5-(3-(乙基磺酰基)苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-8-基氧 基)-N，N-二甲基丙-1-胺(化合物219)；以及
N-环丙基-3-(3-甲基-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-9H-吡啶并 [2，3-b]吲哚-5-基)苯甲酰胺(化合物177)。
生物学测试
可以在体外、体内或在细胞系中测定化合物作为蛋白激酶抑制剂 的活性。体外测定法包括测定活化的蛋白激酶的磷酸化活性或ATP酶 活性的抑制的测定法。可替代地，体外测定法量化抑制剂结合蛋白激 酶的能力。可以通过在结合前放射标记抑制剂、分离抑制剂/蛋白激酶 复合物并测定结合的放射标记的量，来测量抑制剂结合。可替代地， 可以通过进行竞争实验测定抑制剂结合，在该竞争实验中将新抑制剂 与结合至已知放射配体的蛋白激酶一起孵育。
A.测定AIK的抑制
可以在下列反应条件下，使用Greiner小容量黑色384-孔-平板格 式，通过直接荧光偏振检测方法(FP)，测定化合物相对于AIK的抑制 性质：50mM Hepes pH 7.3，10mM MgCl2，10mM NaCl，1mM DTT，0.01％Brij35，100nM荧光素-LRRASLG肽(由SYNPEP提 供)，5％DMSO，2.5uM ATP。通过添加IMAP结合试剂(Molecular Devices)，进行反应产物的检测。通过FP，使用激发波长为485nm 和发射波长为530nm的Analyst HT平板读出器(Molecular Devices)， 使用荧光素505二向色镜定量测定反应产物。
可以使测定反应如下开始：将2ul的(3x)300nM Fl-肽/7.5uM ATP添加到所述平板的每孔中，接着添加含有15％DMSO的2ul的 (3x)抑制剂(对于每个抑制剂的11个数据点，2.5倍系列稀释)。可以添 加2ul的(3x)7.5nM AIK溶液以使反应开始(对于AIK，最终酶浓度 是2.5nM)。然后可以将反应混合物在室温孵育45分钟，并通过添加 1x专有IMAP结合缓冲液中的20ul的1至400稀释的IMAP结合试 剂猝灭和发展。可以在室温孵育60分钟后，测定所得反应混合物的荧 光偏振读数。
可以通过将化合物浓度和荧光偏振值非线性曲线拟合为标准 IC50等式，计算IC50值。作为该测定法的参考点，星孢素显示＜10nM 的IC50。
B.测定c-KIT的抑制
可以在下列条件下，通过时间-分辨荧光共振能量转移(TR-FRET) 方法，使用小容量黑色384-孔-平板(Greiner)格式，测定化合物相对于 c-Kit的抑制性质：50mM Hepes pH 7.3、10mM MgCl2、10mM NaCl、1mM DTT、0.01％Brij35、250nM生物素 -EGPWLEEEEEAYGWMDF肽(由SYNPEP提供)、5％DMSO、 100uM ATP。可以通过添加链霉抗生物素-APC(Prozyme)和Eu-抗磷 酸酪氨酸抗体(Perkin Elmer)，进行反应产物的检测。可以使用激发波 长为330nm和发射波长为615nm(Europium)的Analyst HT平板读 出器(Molecular Devices)，通过TR-FRET读数，与330nm激发 (Europium)和665nm发射(APC)并使用Europium 400二向色镜相比， 定量测定反应产物。
可以如下使测定反应开始：将4ul的(2.5x)625nM生物素-肽/ 250uM ATP添加到所述平板的每孔中，接着添加含有25％DMSO的 2ul的(5x)抑制剂(对于每个抑制剂的11个数据点，2.5倍连续稀释)。 可以添加4ul的(2.5x)c-Kit溶液以使反应开始(对于c-Kit，最终酶浓 度是0.13nM)。然后可以将反应混合物在室温孵育30分钟，并通过 添加50mM Hepes pH 7.3、30mM EDTA、0.1％Triton X-100缓冲液 中的10ul(2x)3.2nM Eu-抗体和25nM链霉抗生物素-APC猝灭和发 展。可以在室温在Analyst HT上孵育60分钟后，测定所得反应混合 物的TR-FRET读数。
可以通过将化合物浓度和比例量度Eu∶APC值非线性曲线拟合为 标准IC50等式，计算IC50值。作为该测定法的参考点，星孢素显示＜5 nM的IC50。在表1中给出了本发明选择化合物的IC50值。
表1：举例说明的化合物抗AIK的IC50
  化合物   IC50(nM)   15   ＜20   17   20-50   41   50-100   48   ＞100   50   ＜20   53   ＜20   87   20-50
  化合物   IC50(nM)   110   ＜20   111   20-50   112   20-50   120   ＞100   154   ＜20   161   50-100   174   ＜20   175   50-100   197   ＜20   199   20-50   203   ＜20   217   ＜20   240   20-50
使用了下列缩写：
ATP    腺苷三磷酸酶
BSA    牛血清白蛋白
EDTA   乙二胺四乙酸
GSK3   糖原合酶激酶3
MOPS   吗啉丙烷磺酸
SPA    闪烁亲近测定法
对本领域的技术人员明显的是，在不偏离本发明的精神或范围下， 可以对本发明的化合物、组合物、药剂盒和方法进行各种修改和变化。 因此，拟定本发明覆盖本发明的该修改和变化，只要它们在所附权利 要求及其等同方案的范围内。