文拉法辛，(±)-1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-乙氧基苯基)乙基]环-己醇， 具有下式I，是第一类抗抑郁药。文拉法辛通过抑制去甲肾上腺素和 血清素的再摄取而起作用，是三环抗抑郁药和选择性再摄取抑制剂的 替代物。

式I
O-去甲基文拉法辛，化学名为4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基) 乙基]苯酚，具有下式II，

       C18H25NO2
         分子量：263.38
             式II
是文拉法辛的主代谢物，表明可抑制去甲肾上腺素和血清素的摄 取，Klamerus，K.J.等。“Introduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite (文拉法辛及其活性O-去甲基代谢物的药物代谢动力学中复合参数的 介绍)”，J.Clin.Phavmacol.32：716-724(1992)。
O-去甲基文拉法辛及其制备方法描述于美国专利号6,197,828和 6,689,912，以及US 2005/0197392中，其通过引用而并入本文。
文拉法辛碱可用作制备O-去甲基文拉法辛的起始原料，描述于 US 6,689,912、US 6,197,828、WO 03/048104和US 2005/0197392。
多晶型，即存在不同的晶型，是某些分子和分子复合物的性质。 单一分子，例如O-去甲基文拉法辛，可以产生具有独特晶体结构和 物理性质(如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹图、FTIR光谱和固 态NMR光谱)的多种晶型。一种晶型可产生不同于另一种晶型的热行 为。热行为在实验室里可以使用例如毛细管熔点法、热重分析法 (“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术进行测定，这些技术已用于 区分多晶型。
不同晶型物理性质上的差异，是由于散装固体中相邻分子或复合 物的定向和分子间相互作用产生的。因此，多晶型是分子式相同，但 与相同化合物或复合物的其它晶型相比，具有独特的良好物理性质的 独特固体。
药用化合物最主要的物理性质之一是其在水性溶液中的溶解度， 特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收慢时， 通常期望对患者胃或肠内条件不稳定的药物溶解缓慢，这样药物就不 会在有害环境下积聚。相同药用化合物的不同晶型或多晶型可能具有 并据报道确实具有不同的水溶性。
药用化合物的新晶型的发现，可为改善药品的性能特征提供新的 机会。这可扩大制剂科学家为设计例如，具有靶向释放特征或其它所 需特征的药物的药物剂型而能够使用的材料的范围。
本技术领域需要O-去甲基文拉法辛的多晶型。
发明概述
在一个实施方式中，本发明提供了以X-射线粉末衍射图在约12.1， 13.2，15.9和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法 辛的制备方法，该方法通过从选自乙醇、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA) 和IPA与水混合物的溶剂中结晶。优选地，通过从乙醇中结晶的晶型 O-去甲基文拉法辛的制备方法，还包括用适当的洗涤液进行洗涤。更 优选地，所述洗涤液是庚烷。
在另一个实施方式中，本方面提供了晶型O-去甲基文拉法辛， 其特征在于：X-射线粉末衍射图在约13.1，16.2，19.8，20.6和22.2°2θ± 0.2°2θ处具有峰。
在另一个实施方式中，本方面提供了晶型O-去甲基文拉法辛， 其特征在于：X-射线粉末衍射图在约12.2，13.3、18.1和19.7°2θ± 0.2°2θ处具有峰。
在另一个实施方式中，本方面提供了包含至少一种上述晶型O- 去甲基文拉法辛和药学上可接受赋形剂的药用组合物。
在另一个实施方式中，本方面提供了包含至少一种本发明晶型 O-去甲基文拉法辛和药学上可接受赋形剂的药用组合物的制备方法。
而在另一个实施方式中，本方面提供了包含至少一种依照本发明 方法制备的晶型O-去甲基文拉法辛，和药学上可接受赋形剂的药物 制剂。
在另一个实施方式中，本方面提供了包含至少一种依照本发明方 法制备的晶型O-去甲基文拉法辛，和药学上可接受赋形剂的药物制 剂的制备方法。
在另一个实施方式中，本方面提供了治疗患者的方法，其包括给 予需要治疗的患者治疗有效量的上述晶型O-去甲基文拉法辛。
附图简述
图1为A型O-去甲基文拉法辛的FTIR光谱。
图2为A型O-去甲基文拉法辛的PXRD。
图3为C晶型O-去甲基文拉法辛的PXRD。
图4为D晶型O-去甲基文拉法辛的PXRD。
发明详述
在一个实施方式中，本方面提供了以X-射线粉末衍射图在约12.1， 13.2，15.9和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法 辛的制备方法，该方法通过从选自乙醇、四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA) 和IPA与水混合物的溶剂中结晶。
如果乙醇被用作结晶溶剂，优选地，使用无水乙醇。
然后可以用本领域周知的任何方法来回收晶型，例如洗涤颗粒。 优选地，从乙醇中结晶的颗粒，用适当的洗涤液进行洗涤。更优选地， 所述洗涤液是C5-C8烃，例如庚烷。
制备以X-射线粉末衍射图在约12.1，13.2，15.9和20.4°2θ±0.2°2θ 处具有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法辛的本发明的方法，其包括： a)将O-去甲基文拉法辛起始原料和选自乙醇、四氢呋喃(THF)、异丙 醇(IPA)和IPA与水混合物的溶剂组合以形成混合物；b)在一定温度 下加热混合物足够的时间以获得溶解液，优选温度为约50℃至约 100℃，更优选为60℃至约80℃；和c)回收晶体O-去甲基文拉法辛。
优选地，加热步骤包括将混合物回流足够的时间，以实现O-去 甲基文拉法辛起始原料的完全溶解。
在本发明的这个方法中，加热可以包括蒸发溶剂。
以X-射线粉末衍射图在约12.1，13.2，15.9和20.4°2θ±0.2°2θ处具 有峰为特征的晶型O-去甲基文拉法辛，被命名为A型。A型晶体O- 去甲基文拉法辛的特征还在于：FTIR光谱在约844，1276，1517和 1619cm-1处具有峰。A型晶体O-去甲基文拉法辛的FTIR光谱还可在 约1148，1240，1447，1460，2834，和2939cm-1处具有峰，或者基本如 图1所示。
O-去甲基文拉法辛起始原料，可用本技术领域周知的任何方法来 获得，例如描述于美国专利US 6,197,828中的方法，其通过引用而并 入本文。优选地，在包含将文拉法辛碱去甲基化的工艺中获得O-去 甲基文拉法辛，如以下流程所述：

在另一个实施方式中，本方面提供了以X-射线粉末衍射图在约 13.1，16.2，19.8，20.6和22.2°2θ±0.2°2θ处具有峰为特征的晶型O-去甲 基文拉法辛。该型被命名为C型。
C型的特征还在于：X-射线粉末衍射图在约12.2，15.6和26.2°2θ± 0.2°2θ处具有峰。C型的粉末X-射线衍射图如图3所示。
在另一个实施方式中，本发明提供了C型O-去甲基文拉法辛从 高沸点溶剂中结晶的方法。用于这种结晶以获得C型O-去甲基文拉 法辛的起始原料，可以是O-去甲基文拉法辛盐，优选地，用于使C 型从甲苯中结晶的起始原料，是O-去甲基文拉法辛的琥珀酸盐，更 优选地，是特征在于：X-射线粉末衍射图在约13.18，14.04，14.35， 14.66，16.68，17.67，19.24，25.13和31.78处具有峰的O-去甲基文拉法 辛琥珀酸盐(II型)。
O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐起始原料，可以用本领域周知的任何 方法获得，例如描述于US 6,673,838中的方法，其通过应用而并入本 文。
如本文所用的，术语“高沸点溶剂”是指沸点高于约100℃的溶剂。 优选地，所述高沸点溶剂选自：甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基 亚砜(DMSO)、N-甲基-2-吡啶酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯 烷酮(NMP)和二甲基乙酰胺(DMA)。更优选地，所述高沸点溶剂是甲 苯。
该型O-去甲基文拉法辛的结晶可以如下进行：通过加热O-去甲 基文拉法辛起始原料和高沸点溶剂的悬浮液，使O-去甲基文拉法辛 溶于高沸点溶剂中，冷却所得溶液至约15℃至约30℃的温度，并使 冷却后的溶液保持在此温度一定的时间，然后回收晶体O-去甲基文 拉法辛。优选地，将悬浮液加热至约100℃至约110℃的温度，更优 选加热至约回流。所得溶液优选被冷却至约15℃至约30℃的温度， 更优选至约室温，且优选保持在此温度下至少约30分钟时间，优选 约30分钟至约1小时。
在优选的方法中，反应在约室温搅拌下进行至少约30分钟，优 选约30分钟至约1小时。
然后，可以用本技术领域周知的任何方法回收C型。
在一个实施方式中，本发明提供了C型O-去甲基文拉法辛的制 备方法，其包括加热O-去甲基文拉法辛，然后使化合物冷却。
优选地，进行加热以使化合物熔化。
优选地，将化合物冷却至约0℃至约室温的温度，更优选冷却至 约5℃至约25℃的温度。
O-去甲基文拉法辛起始原料，可如上所述获得。
在另一个实施方式中，本发明提供了晶型O-去甲基文拉法辛， 其特征在于：X-射线粉末衍射图在约12.2，13.3、18.1和19.7°2θ± 0.2°2θ处具有峰。该型被命名为D型。
D型的特征还在于：X-射线粉末衍射图在约22.5、25.3和28.7°2θ± 0.2°2θ处具有峰。D型的粉末X-射线衍射图如图4所示。
在另一个实施方式中，本发明提供了D型O-去甲基文拉法辛的 制备方法，其包括将O-去甲基文拉法辛悬浮于N-甲基吡咯烷酮 (pyrrolidinone)(NMP)中。优选地，O-去甲基文拉法辛的悬浮温度为约 15℃至约30℃，更优选为约室温。悬浮液可以保持在此温度下约24 小时至约48小时，更优选约32小时至约48小时，以获得晶体O-去 甲基文拉法辛。
O-去甲基文拉法辛起始原料，优选为晶体。更优选地，O-去甲基 文拉法辛起始原料为如上所述的A型O-去甲基文拉法辛。
优选地，O-去甲基文拉法辛用2至3滴NMP浸湿，且优选保持 在室温下约48小时，以获得D型O-去甲基文拉法辛。
在另一个实施方式中，本发明提供了包含至少一种上述晶型O- 去甲基文拉法辛或其组合和药学上可接受赋形剂的药用组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了包含至少一种本发明晶型 O-去甲基文拉法辛和药学上可接受赋形剂的药用组合物的制备方法。
在另一个实施方式中，本发明提供了包含至少一种依照本发明方 法制备的晶型O-去甲基文拉法辛和药学上可接受赋形剂的药物制 剂。
在另一个实施方式中，本发明提供了包含至少一种依照本发明方 法制备的晶型O-去甲基文拉法辛和药学上可接受赋形剂的药物制剂 的制备方法。
药用组合物可制成口服、胃肠外、直肠、透皮、口腔(bucally)或 鼻腔给予的药物。口服给药的适当剂型包括片剂、压缩或包衣丸剂、 糖衣丸、小袋剂、硬胶囊或明胶胶囊、舌下片剂、糖浆和悬浮液。肠 胃外给药的适当剂型包括水性或非水性溶液或乳剂，而直肠给药的适 当剂型包括具有亲水或疏水载体的栓剂，对于局部给药，本发明提供 了本领域周知的适当的透皮给药系统，对于鼻腔给药，提供了本领域 周知的适当的气雾给药系统。
除活性成分之外，本发明药用组合物可包含一种或多种赋形剂或 佐剂。赋形剂及其用量的选择，可由制剂科学家根据经验和对本领域 标准规程和参考书籍的考虑而容易地确定。
稀释剂增加固体药用组合物的体积，使包含组合物的药物剂型更 方便患者和看护者使用。固体组合物的稀释剂包括，例如：微晶纤维 素(例如，)、微粉纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、 硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、葡萄糖、二水合磷酸 氢钙、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糊精、甘露醇、聚甲 基丙烯酸酯(如)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和 滑石粉。
被压制成剂型(如片剂)的固体药用组合物可包含赋形剂，其作用 包括帮助活性成分与其它赋形剂在压缩之后粘在一起。用于固体药用 组合物的粘合剂包括阿拉伯树胶、褐藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧 甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟 乙基纤维素、羟丙基纤维素(如)、羟丙基甲基纤维素(如 )、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲 基丙烯酸酯、聚维酮(如)、预胶化淀粉、藻酸钠 和淀粉。
通过向组合物中加入崩解剂，可增加压制固体药用组合物在患者 胃中的溶出速率。崩解剂包括褐藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维 素钠(如)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维 素钠、交联聚维酮(如)、瓜尔胶、硅酸镁铝、 甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉末纤维素、预胶化淀粉、 藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(如)和淀粉。
可加入助流剂来改善未压制固体组合物的流动性，并提高剂量的 准确性。可用作助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉末 纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸钙。
当剂型(例如片剂)是通过压制粉状组合物制得时，所述组合物要 经受来自冲头和冲模的压力。有些赋形剂和活性成分倾向于粘附在冲 头和冲模的表面，这使得产品具有凹痕及其它表面缺陷。可以向组合 物中加入润滑剂，以减少粘附并使产品易于从冲模中释放出来。润滑 剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、 氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基 硫酸钠、硬脂富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂可使剂型对患者更加适口。可包含在本发明组合 物中的用于药用产品的常见调味剂和增味剂包括：麦芽醇、香兰素、 乙基香兰素、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽醇和酒石酸。
固体和液体组合物也可用药学上可接受的着色剂进行染色，以改 善其外观和/或便于患者辨认产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药用组合物中，将活性成分和任何其它固体赋形 剂悬浮于液体载体(如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油)中。 在这种悬浮液中，固体赋形剂可以在溶液中，或者悬浮于液体载体中。 活性成分在这种液体药用组合物中保持其晶体结构。
液体药用组合物可包含乳化剂，将不溶于液体载体中的活性成分 或其它赋形剂均匀分散在组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化 剂包括，例如：明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄芪胶、 角叉菜(chondrus)、胶质、甲基纤维素、卡波姆、十六十八醇和十六 醇。
本发明液体药用组合物还可包含增粘剂，以改善产品口感和/或 在胃肠道内壁上涂层。这种增粘剂包括：阿拉伯树胶、褐藻酸皂土、 卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十六十八醇、甲基纤维素、乙基纤维 素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 麦芽糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙二酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、 羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄芪胶和黄原胶。
可加入甜味剂，例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、 果糖、甘露醇和转化糖，以改善口味。
可加入摄取安全水平的防腐剂和螯合剂，例如醇、苯甲酸钠、丁 羟甲苯、丁化羟基茴香醚和乙二胺四乙酸，以改善贮藏稳定性。
依照本发明，液体组合物还可包含缓冲剂，例如葡萄糖酸、乳酸、 柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
制剂科学家依据经验和对本领域标准规程和参考著作的考虑，可 容易地确定选用的赋形剂和量。
本发明的固体组合物包括粉末剂、颗粒剂、聚集剂(aggregates) 和压制组合物。剂型包括适于口服、口腔、直肠、肠胃外(包括皮下、 肌内和静脉内)、吸入和眼用给药的剂型。虽然任何给定情形下的最 适给药途径取决于受治病情的性质和严重程度，但本发明最优选的给 药途径是口服。剂量可以单位剂量形式方便地提供，并用制药领域众 所周知的任何方法来制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉末剂、胶囊剂、栓剂、小袋剂 (sachets)、锭剂(troches)和糖锭剂(lozenges)，以及液体糖浆剂、悬浮 剂和酏剂。
本发明的剂型可以是包含本发明组合物(优选粉状或颗粒状的固 体组合物)的胶囊剂(硬或软胶囊壳内)。胶囊壳可以由明胶制成，且任 选包含增塑剂(例如甘油和山梨醇)和遮光剂或着色剂。
依照本领域周知的方法，可将活性成分和赋形剂配制成组合物和 剂型。
用于压片或胶囊填充的组合物可以通过湿法制粒制备。在湿法制 粒中，将某些或所有粉末形式的活性成分和赋形剂混合，然后在液体 (通常为水)存在下进一步混合，使粉末结块成颗粒。将颗粒过筛和/ 或磨碎，干燥，然后过筛和/或磨碎成所需的颗粒大小。然后可将颗 粒压片，或者在压片之前加入其它赋形剂，例如助流剂和/或润滑剂。
压片组合物通常可通过干法混合制备。例如，可将活性成分和赋 形剂的混合组合物压成块(slug)或片，然后粉碎成压缩颗粒。压缩颗 粒随后被压成片剂。
作为干法制粒的替代方法，可用直接压片技术将混合组合物直接 压成压制剂型。直接压片法得到的片剂更均匀，没有颗粒。特别适用 于直接压片法的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、二水合磷酸 二钙和胶体二氧化硅。这些赋形剂及其它赋形剂在直接压片法中的适 当使用，是本领域具有经验和技能(特别是直接压片制剂的经验和技 能)的技术人员所周知的。
本发明的胶囊填充物可以包括关于压片所述的任何上述混合物 和颗粒，但是它们不用进行最后的压片步骤。
在另一个实施方式中，本发明提供了治疗患者的方法，包括给予 需要治疗的患者治疗有效量的上述晶型O-去甲基文拉法辛。优选地， 患者患有可用去甲肾上腺素或血清素再摄取抑制剂治疗的病症。这种 患者可能患有抑郁症。
已参考某些优选的实施方式对本发明进行了描述，其它实施方式 对于考虑本说明书的本领域技术人员将是显而易见的。本发明申请中 所提及参考的公开内容，通过引用而并入本文。本发明还通过参考以 下详述本发明方法和组合物的实施例被进一步说明。对原料和方法的 很多修改，对于本领域技术人员将是明显的，可以被实施而不脱离本 发明的范围。
实施例
XRD衍射在配有固态检测器的Scintag X-射线粉末衍射仪(型号 X’TRA)上进行。使用的铜射线。样品架是具有粗略(rough) 零背景的圆形标准铝质样品架。扫描参数为范围：2-40°2θ；扫描方 式：连续扫描；步长：0.05度；和速率为5度/分钟。
O-去甲基文拉法辛的制备
实施例1
文拉法辛(5.7克，20.4毫摩尔)和L-Selectride(在THF中的1.0 摩尔/升溶液(61毫升，61毫摩尔))的混合物，回流约48小时。向 0-5℃(冰/水浴)搅拌下的混合物中逐滴加入甲醇(30毫升)，减压下蒸 发混合物，向残余物中加入5％盐酸水溶液(125毫升)。混合物用乙酸 乙酯(3×40毫升)萃取，水层用21％氢氧化钠水溶液碱化至pH11，过 滤，并用乙酸乙酯(3×30毫升)洗涤，得到残余物(4.0克)。
A晶型O-去甲基文拉法辛的制备
实施例2
5克O-去甲基文拉法辛从无水乙醇中结晶，并用庚烷(3×30毫升) 洗涤，得到1.6克白色晶体的O-去甲基文拉法辛(30.0％)，mp为 222.2-223℃，HPLC纯度为99.17％。
实施例3
将O-去甲基文拉法辛碱(17.5克)和IPA(450毫升)，加入配有冷 凝器和机械搅拌器的500毫升烧瓶中。加热混合物至回流直至完全溶 解。然后使溶液缓慢冷却至5℃，保持在此温度下2小时。减压过滤 固体，60℃下真空过夜干燥，得到纯的O-去甲基文拉法辛碱(15.63， 89.3％)，HPLC分析99.95％。
实施例4
将O-去甲基文拉法辛(1克)和THF(100毫升)，装入配有机械搅 拌器的100毫升烧瓶中，室温下经过20分钟。过滤溶液，并在40℃ 下减压蒸发，得到纯的A型O-去甲基文拉法辛碱。
C晶型O-去甲基文拉法辛晶体的制备
实施例5
将O-去甲基文拉法辛琥珀酸盐(0.5克，II型)和甲苯(7.5毫升)， 装入配有电磁搅拌器的25毫升烧瓶中。加热悬浮液至回流直至几乎 完全溶解。倾析存在的细小颗粒，在30分钟至1小时内使澄清溶液 冷却至室温。在此温度下搅拌溶液1小时。然后减压过滤出现的固体。 湿的样品用XRD分析，发现为C型。固体在50℃真空下干燥若干小 时，并用XRD分析。发现固体为C型。
实施例6
将0.5克O-去甲基文拉法辛碱在试管中加热至熔化。然后使熔化 的化合物冷却至室温。所得化合物经XRD分析，发现为C型。
实施例7
将0.5克O-去甲基文拉法辛碱在试管中加热至熔化。然后将熔化 的化合物倒入冰冷的水中。所得化合物经XRD分析，发现为C型。
D晶型O-去甲基文拉法辛晶体的制备
实施例8
将O-去甲基文拉法辛(1克)和N-甲基吡咯烷酮(3滴)，装入配有 机械搅拌器的100毫升烧瓶中，室温下经过周末。然后用XRD分析 固体，发现为D型。
相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国临时专利申请的权益：2006年4月17日递 交的第60/792,801号；2006年5月1日递交的第60/796,739号；2007 年2月1日递交的第60/899,166号；2007年2月20日递交的第 60/902,418号；2006年12月4日递交的第60/872,955号；和2007 年2月27日递交的第60/903,988号。这些申请的内容通过引用而并 入本文。