一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法
阅读：993发布：2020-05-17
专利汇可以提供一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 文拉法辛 缓释制剂及其制备方法，所述缓释制剂为文拉法辛双层渗透 泵 片，其中一层含有标示量中的大部分文拉法辛和渗透促进物质，另一层含渗透物质，片芯被含有 聚合物 的半透膜包裹，含药物活性成分层侧的半透膜上有一小孔，另外还有含药包衣层。，下面是一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种文拉法辛缓释制剂，是双层渗透泵片，每1000片用以下配比的原料制备而成：
药物层：
推进层：
氯化钠 50g
分子量700万的聚氧乙烯 80g
硬脂酸镁 1g
半透膜包衣：
醋酸纤维素 40g
聚乙二醇400 10g
二氯甲烷 500g
薄膜包衣：
其制备方法如下：
(1)药物层：将文拉法辛过80目筛后与分子量10万的聚氧乙烯，乳糖，氯化钠混合均匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒,加入硬脂酸镁混合均匀，成为 药物层颗粒；
(2)推进层：将氯化钠，分子量700万的聚氧乙烯混合均匀后，用干法制粒机采用18目筛网制成颗粒，加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒；
(3)压片：将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机进行压片，得片芯；
(4)半透膜层：将醋酸纤维素40g和10g聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中，搅拌溶解成为半透膜溶液，将片芯置于包衣机中，包衣制得半透膜包裹的双层片；
(5)打孔：在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径0.4～0.8mm孔；
(6)包胃溶型薄膜衣：将文拉法辛11.25g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再将胃溶型薄膜包衣预混剂20g溶解在200g100％的乙醇中，再将文拉法辛和聚乳酸的二氯甲烷溶液和胃溶型包衣液混合均匀，将打孔的半透膜双层片置于包衣机中，进行包衣，即得。
一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法。
背景技术
[0002] 文拉法辛(venlafaxine)结构式为：1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇，药用常用其盐酸盐。称为盐酸文拉法辛。该药物属于5-羟色胺(5-HT)-去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药，通过显著抑制5-HT和NE的再摄取而发挥抗抑郁作用。它不同于三环类抗抑郁药(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，具有独特的化学结构和神经药理作用。该药主要通过同时阻断NE和5-HT的再摄取，升高NE和5-HT浓度而发挥双重抗抑郁作用，对多巴胺(DA)的重摄取，仅有轻微的抑制作用。对M胆碱受体，肾上腺素α1、α2、β受体，组胺H1受体几乎无亲和力。其活性代谢产物0-去甲基文拉法辛亦可抑制5-HT和NE的重摄取，活性比原形药低。有研究表明，本品小剂量时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量时对5-HT和NE的再摄取均有抑制作用。该药对5-HT再摄取的抑制作用弱于选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRI)；对NE再摄取的抑制作用也弱于某些三环类抗抑郁药(TCA)或选择性NE再摄取抑制药。但本品单次或多次给药均可降低由异丙肾上腺素刺激大鼠松果体产生的cAMP浓度，引起肾上腺素β受体的快速下调，而TCA则需长期给药才有此效应。现认为文拉法辛对肾上腺素β受体的快速下调作用与其起效快有关。
[0003] 有研究表明，此药可使正常人注意力集中，增强记忆力，加快反应速度，改善智力，且对主要驾驶参数(横向偏离水平)及一系列精神运动均无明显影响，但影响警觉。对于抑郁病人，一般用药1～2周后(也有4天内)即可出现明显抗抑郁作用，比TCA起效快。
[0004] 文拉法辛自胃肠道吸收，半衰期约为5小时，每日约需2～3次服药。文拉法辛在肝脏中经细胞色素P450(CYP)酶CYP2D6代谢，至少有一种活性代谢产物，O-去甲基文拉法辛。
[0005] 现有的盐酸文拉法辛有缓释片上市，但因使用文拉法辛的盐酸盐，对胃肠道有一定的副作用，经研究文拉法辛对胃肠道刺激性较低，而且水溶性低，适合制备成渗透泵片剂，但普通渗透泵缓释片在释放时存在1～3小时的迟滞释放问题。渗透泵双层片其结构是被半透膜包裹的双层片，其中一层含有药物活性成分和聚合物，另一层含有能产生高渗透压和有膨胀能力的聚合物，在含药层侧的膜上有一小孔用于释放药物活性成分。半透膜只能透过水分，不能透过药物等。遇水后，水分缓慢进入含药物活性成分层和渗透膨胀层，含药物活性成分层逐渐液化成混悬液状，渗透膨胀层逐渐膨胀使含药物活性成分的混悬液从小孔中逐渐释放出来。因为需要足够的时间水分才能进入片内，使药物层吸收水分开始液化和使渗透膨胀层吸收水分开始膨胀，因此这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞，即药物活性成分在这段时间内几乎没有释放或释放量很少。此类片的另外一个问题是药物活性成分释放不完全，约有15％不能释放出来，因此需要增加药物层中的药物的剂量，即药物层含有比标示含量多15％的药物活性成分才能与普通片或其他缓释机制的缓释片生物等效。解决渗透泵双层片存在的活性成分不能完全释放的缺陷，目前采用比标示量多15％的实际含量的方法，但是，该渗透泵制剂还是不能解决这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题，现有技术中，为解决该问题，中国专利CN 101856339A采用外包一层胃溶型含有适量的药物的包衣层来解决1～3小时的迟滞问题，但方案为免药物暴露于自然环境中，引发不稳定，因此在最外层又包了一层胃溶型外衣，导致片剂薄膜衣层太厚，片剂碰撞过程中表面光洁度变差，表层易吸水，存放时间减少，稳定性差等问题。
[0006] 本发明在现有技术的基础上，在不影响产品的释放和稳定性的情况下，在胃溶型含有适量的文拉法辛的包衣层中加入少量聚乳酸，意外的发现提高了产品表层的光洁度和稳定性，无需再包裹一层胃溶型外衣，解决了现有技术的问题。
发明内容
[0007] 本发明提供了一种文拉法辛缓释制剂及其制备方法。本发明所述的文拉法辛缓释制剂，是片剂，每1000片用以下配比的原料制备而成：
[0008] 药物层：
[0009]
[0010]
[0011] 推进层：
[0012] 氯化钠 50g
[0013] 分子量700万的聚氧乙烯 80g
[0014] 硬脂酸镁 1g
[0015] 半透膜包衣：
[0017] 聚乙二醇400 10g
[0018] 二氯甲烷 500g
[0019] 薄膜包衣：
[0020]
[0021] 本发明所述的文拉法辛缓释制剂，制备方法如下：
[0022] (1)药物层：将文拉法辛过80目筛后与分子量10万的聚氧乙烯，乳糖，氯化钠混合均匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒,加入硬脂酸镁混合均匀，成为药物层颗粒；
[0023] (2)推进层：将氯化钠，分子量700万的聚氧乙烯混合均匀后，用干法制粒机采用18目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒；
[0024] (3)压片：将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机进行压片，得片芯；
[0025] (4)半透膜层：将醋酸纤维素40g和10g聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中，搅拌溶解成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，包衣制得半透膜包裹的双层片；
[0026] (5)打孔：在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径0.4～0.8mm孔；
[0027] (6)包胃溶型薄膜衣：将文拉法辛11.25g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再将胃溶型薄膜包衣预混剂20g溶解在200g100％的乙醇中，再将文拉法辛和聚乳酸的二氯甲烷溶液和胃溶型包衣液混合均匀。将打孔的半透膜双层片置于包衣机中，进行包衣，即得。
[0028] 用本发明的方法制备的文拉法辛缓释片剂和现有技术相比，释放度检测结果如下：
[0029]时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 12 24
现有技术 10.5 15.8 24 43.6 83.4 93 96 98
本发明实施例1释放度 12 16 24 44 84 94 97 99
现有技术 10.5 15.8 24 43.6 83.4 93 96 98
本发明实施例1释放度 12 16 24 44 84 94 97 99
[0030] 以下实验用于证明本发明的有益效果：
[0031] 实验1，
[0032] 外观比较实验
[0033] 表面光洁度 表面平滑度 包衣厚度
现有技术 不光洁 不平滑 厚
本发明实施例1 光洁 平滑 薄
现有技术 不光洁 不平滑 厚
本发明实施例1 光洁 平滑 薄
[0034] 实验2，
[0035] 稳定性比较实验
[0036]
[0037] 实验3，
[0038] 累积释放度实验
[0039]时间(小时) 0.5 1 2 4 6 8 12 24
现有技术 10.5 15.8 24 43.6 83.4 93 96 98
本发明实施例1释放度 12 16 24 44 84 94 97 99
市场上购买的文拉法辛缓释 2.6 8.2 17 39 57 75 86 97
现有技术 10.5 15.8 24 43.6 83.4 93 96 98
本发明实施例1释放度 12 16 24 44 84 94 97 99
市场上购买的文拉法辛缓释 2.6 8.2 17 39 57 75 86 97
[0040]片
[0041] 实验4，
[0042] 胃溶型薄膜包衣层成分筛选：
[0043]
[0044] 胃溶型薄膜包衣预混剂是多种药用辅料的预混合物，为色泽均匀的颗料型粉未，无臭、无味。本品能溶解于乙醇中，成为均匀的，呈悬浊状的胶体。用作中、西药物固体制剂、丸剂、颗粒剂的胃溶型包衣材料。市场上有产品销售。
[0045] 本发明最主要的特征是在胃溶型包衣层中加入了聚乳酸。聚乳酸又名：乳酸低聚物、聚丙交酯，其分子量为1万～15万；本发明使用外消旋聚乳酸，英文名称为DL-Polylactide(D,L-PLA，PDLLA)；外消旋聚乳酸属无定型聚合物，玻璃化转变温度为50～60℃，特性粘数IV(dl/g)范围为0.2～7，市场上有产品销售。本发明意外的发现，在胃溶型包衣层加入文拉法辛和聚乳酸，可使其中的文拉法辛立即释放，不需要等待，也使实际含量与标示含量一致，不需额外增加比标示含量多的文拉法辛即能够与其他相同标示含量的文拉法辛制剂生物等效，同时聚乳酸起到了稳定胃溶型薄膜包衣层的作用，使用二氯甲烷溶解文拉法辛，将文拉法辛和聚乳酸先溶解于二氯甲烷，其中的聚乳酸可以助溶文拉法辛，再和100％乙醇溶解的包衣液混合，聚乳酸进一步助溶文拉法辛使得到的包衣液混合体成分均匀透明，包衣均匀稳定，表面光洁平滑，产物的储存期大大延长。由于文拉法辛，聚乳酸，二氯甲烷和乙醇之间具有易溶和不易溶的问题，为避免文拉法辛析出，本发明在上述实验过程中，经过多次实验，发现使用100％的乙醇效果最优，同时研究出文拉法辛，聚乳酸，二氯甲烷和100％乙醇它们之间的合适重量配比，该配比可以使它们之间相互溶解，混合均匀，质地清澈透亮，制成适合包衣的包衣液，包衣效果稳定光洁平滑，释放恰当。
具体实施例
具体实施例
[0046] 实施例1
[0047] 文拉法辛缓释片，每1000片用以下配比的原料制备而成：
[0048] 药物层
[0049]
[0050] 推进层
[0051] 氯化钠 50g
[0052] 分子量700万的聚氧乙烯 80g
[0053] 硬脂酸镁 1g
[0054] 半透膜包衣
[0055] 醋酸纤维素 40g
[0056] 聚乙二醇400 10g
[0057] 二氯甲烷 500g
[0058] 薄膜包衣
[0059]
[0060] 本发明所述的文拉法辛缓释制剂，制备方法如下：
[0061] (1)药物层：将文拉法辛过80目筛后与分子量10万的聚氧乙烯，乳糖，氯化钠混合均匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒,加入硬脂酸镁混合均匀，成为药物层颗粒；
[0062] (2)推进层：将氯化钠，分子量700万的聚氧乙烯混合均匀后，用干法制粒机采用18目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒；
[0063] (3)压片：将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机进行压片，得片芯；
[0064] (4)半透膜层：将醋酸纤维素40g和10g聚乙二醇400溶解于500g二氯甲烷中，搅拌溶解成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，包衣制得半透膜包裹的双层片；
[0065] (5)打孔：在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径0.4～0.8mm孔；
[0066] (6)包胃溶型薄膜衣：将文拉法辛11.25g，聚乳酸10g，溶于100g二氯甲烷中，再将胃溶型薄膜包衣预混剂20g溶解在200g100％的乙醇中，再将文拉法辛和聚乳酸的二氯甲烷溶液和胃溶型包衣液混合均匀。将打孔的半透膜双层片置于包衣机中，进行包衣，即得。
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