使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素
阅读：255发布：2020-05-25
专利汇可以提供使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供用于 治疗 原发性情绪和情感障碍，包括抑郁障碍、焦虑和 睡眠障碍 及CNS障碍的方法，包括 给药 神经毒素。，下面是使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素专利的具体信息内容。
1.一种治疗中枢神经系统障碍的方法，所述中枢神经系统障碍定义为脑内至少一个或多个区域中具有至少一种脑神经递质异常，包括下述方法：
a.将肉毒杆菌毒素注射到头部的颅外区域或颈部，
b.使得所述头部的颅外区域和颈部紧邻脑部的一个区域，该区域具有由使用PET扫描、功能性磁共振成像或脑扫描确定的异常神经递质活性，
c.其中所述肉毒杆菌毒素阻断牵涉至少一种神经递质的神经传递。
2.权利要求1的方法，其中所述神经递质为谷氨酸。
3.权利要求1的方法，其中所述神经递质为乙酰胆碱。
4.权利要求1的方法，其中所述神经递质为GABA。
5.权利要求1的方法，其中所述神经递质为降肾上腺素。
6.权利要求1的方法，其中所述脑异常与严重抑郁性障碍有关。
7.权利要求1的方法，其中所述脑异常与双相疾病有关。
8.权利要求1的方法，其中所述脑异常与广泛性焦虑障碍和创伤后应激综合征有关。
9.权利要求1的方法，其中所述障碍与发作有关。
10.权利要求9的方法，其中发作包括局灶性运动性的和复杂性部分的。
11.权利要求1的方法，其中所述障碍为神经变性，表征为阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿氏疾病。
12.权利要求1的方法，其中所述障碍为脑血管意外。
13.权利要求1的方法，其中所述障碍为中枢介导的高血压。
14.权利要求13的方法，其中所述障碍牵涉原发性高血压的中枢组分(acentral component)。
15.权利要求1的方法，其中所述障碍是作为牵涉强迫性障碍的食欲障碍。
16.权利要求1的方法，其中所述障碍为昼夜节律障碍。
17.权利要求1的方法，其中所述障碍为睡眠障碍。
18.权利要求1的方法，其中所述障碍为疼痛障碍，表征为偏头痛、紧张性头痛、紧张性头痛合并偏头痛、三叉神经痛、肌筋膜痛、丛集性头痛、手术后伤口痛。
19.权利要求1的方法，其中所述障碍为精神分裂症。
20.权利要求1的方法，其中所述障碍为季节性情感障碍。
使用神经递质的用于原发性情绪和情感障碍的肉毒杆菌毒素
[0001] 本申请要求2014年8月21日提交的美国专利申请系列号14/464,740的权益，其要求2006年6月7日提交的美国专利申请系列号11/447,984的优先权，该申请要求四个优先权：2005年6月14日提交的美国临时申请号60/690,162；2005年6月27日提交的美国临时申请号60/693,771；2005年9月28日提交的美国临时申请号60/721,060；2005年11月23日提交的美国临时申请号60/738,981，将所有这些的全部内容通过援引并入本文。发明领域
[0002] 本发明涉及用神经毒素治疗原发性情绪和情感障碍，包括抑郁、焦虑和睡眠障碍以及其它CNS障碍。本发明涉及脑和中枢神经系统部分的神经递质成像用于选择肉毒杆菌(botulinum)给药的患者和用于选择紧邻具有异常神经递质表达的靶脑和CNS区域的颅外区域中合适的解剖部位的用途。所述方法能够使肉毒杆菌毒素扩散穿过血脑屏障和解剖表面脑屏障，以安全有效地向中枢神经系统递送所述肉毒杆菌，产生阻断神经递质功能的作用。
发明背景
[0003] 抑郁是最普遍和广泛的精神病形式之一，其影响的个体跨越年龄和性别。(Gainotti et al.(2001)J.Neural Neurosurg.Psychiatr.71:258-261；Wong et al.(2001)Nature Rev.Neurosci.2:343-351；Nestler et al.(2002)Neuron 34:13-25)。通常，人一生中患严重抑郁的风险，男性约为12％，女性约为25％(Kessler et al.(1994)Arch.Gen.Psychiatry 51:8)。另外，在初级护理环境下，所有患者中约5至10％存在严重抑郁，而约3至5％的患者被诊断为心情恶劣(dysthymia)(Barrett et al.(1988)Arch.Gen.Psychiatry 45:1100)。然而，在住院患者情形中，所有患者中的10至14％被诊断为严重抑郁(Blackburn et al.(1997)Br.J.Psychiatry 171:328)。严重抑郁是尤其致残和有害的，部分地因为其是复发性的。在第一次发作之后，患有严重抑郁的患者经2年期间的复发率为约40％。在诊断为严重抑郁第二次发作之后，其在5年期间内复发的发生率增加至约75％(Solomon et al.(2000)Am.J.Psychiatry 157:229)。
[0004] 最常用三种主要类型的化合物治疗抑郁症：1)单胺氧化酶抑制剂；2)杂环抗抑郁药；和3)选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。已知的和目前处方的抗抑郁药存在许多副作用。单胺氧化酶抑制剂是第一类临床使用的抗抑郁药。单胺氧化酶抑制剂，包括异卡波肼、苯乙肼(pheneizine)和反苯环丙胺，抑制苯乙胺的代谢以及多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的分解代谢。由于与使用单胺氧化酶抑制剂有关的许多饮食限制，广泛的副作用包括高血压、头痛、肌阵挛性抽搐(myoclonic jerk)、睡眠中断和胃肠道并发症，目前，单胺氧化酶抑制剂不用作一线抗抑郁药。三环抗抑郁药，包括丙米嗪、地昔帕明、去甲替林(nortrypline)、阿米替林(amitrypline)、多塞平和普罗替林(protrypline)，产生多种抗胆碱能副作用，困倦、直立性低血压、心律失常和体重增加。虽然SSRIs通常比单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药温和，但是也产生许多副作用。例如，SSRIs，包括氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰，与胃肠道不适(gastrointestinal distress)、神经过敏、激动和睡眠中断有关。
[0005] 除了与传统抗抑郁药有关的许多副作用之外，这些治疗的特征还在于边缘效应(marginal efficacy)。关于对严重抑郁抗抑郁疗法有效性的一些研究表明，治疗急性疾病或维持疗法具有50-60％的响应率。(Schulberg et al.(1998)Arch.Gen.Psychiatry 55:1121)。抗抑郁药与安慰剂之间的平均绝对响应率为约20-25％(Williams et al.(2000)Ann.Intern.Med.132:743)。因此，目前需要新的抗抑郁疗法。
[0006] 考虑到许多抗抑郁疗法有时严重的不良副作用和边缘效应，非常需要改进的药物，其可有效地治疗抑郁障碍和睡眠障碍而不会产生与治疗抑郁和/或睡眠障碍相关的副作用。本发明提供了包含肉毒杆菌毒素神经毒素的组合物，用于治疗抑郁和/或睡眠障碍以及其它CNS障碍。
[0007] 用于医学应用的基于肉毒杆菌毒素的药物的效果传统上仍然是对外周运动和潜在的感觉神经起作用。这些药剂的这种作用常用于解释对各种适应症的大部分有益作用，所述适应症包括运动障碍、疼痛综合征、基于自主神经的综合征(autonomic based syndromes)和痉挛障碍。迄今为止，本发明人进行的临床观察，其指示牵涉中枢神经系统且不能通过外周作用解释。即使当将肉毒杆菌毒素给药至头皮、面部或颈部区域，包括通过除了颅内注射之外的任何注射形式给药，都观察到对于中枢神经系统的作用。这类观察结果包括：采用眼周注射对畏光的改善；睡眠模式的改善和失眠的缓解；与身体/肌肉损伤矫正(corrected)的问题不相关的焦虑的改善；与身体/肌肉损伤造成的问题不相关的抑郁的改善；和对于痛经症状的作用和对于促性腺激素或其它垂体激素的潜在作用。
[0008] 另外，当将药剂直接注射到脑实质中时，肉毒杆菌毒素已经显示出对于中枢神经系统之内的神经传递的影响。改变包括电极去极化的抑制、谷氨酸释放的抑制、GABA染色、和SNAP-25的裂解，持续时间与肉毒杆菌毒素的作用一致。当通过苛性化学品注射剂诱导引起瘢痕形成发作时，脑实质内注射与大脑半球之内的发作活动受抑制有关。直接注射进脑内是不实际的，事实上，通常本领域医生在治疗发作障碍上不太可能实施，因为存在与诱发出血、瘢痕形成、神经元丧失和定位困难、感染(脑膜炎)相关的可能性和风险以及与必要递送装置有关的不方便性。由于与侵入性颅内操作相关的这样的并发症，直接注射到CNS中是高度不切实际的。本文描述了一种用于将基于肉毒杆菌毒素的药物递送到中枢神经系统(经由明显不包括经颅(transcranial)、鞘内或脊柱内注射的给药和注射方法)，能够渗入中枢神经系统中，伴随增加的方便性和安全性，几乎没有或减轻与直接递送相关的不良作用。
[0009] 本发明人令人惊奇地且出人意料地发现了用肉毒杆菌毒素治疗疼痛综合征的受试者的选择标准。本发明提供用于鉴别对用肉毒杆菌毒素治疗疼痛具有响应性增加的受试者的方法。特别地，本发明人发现特应性疾病与各种疼痛综合征有关，特应性疾病的出现和通过触觉刺激缓解疼痛(手势拮抗(geste antagoniste)现象)，看来在预测对于肉毒杆菌毒素的疼痛响应方面具有预测性价值。
[0010] 应用肉毒杆菌毒素治疗肌筋膜疼痛，最初包括紧张性头痛(tension headaches)、磨牙症、颞下颌关节综合征、腰背痛(lower-back pain)，以及治疗听神经瘤(后颅窝肿瘤(posterior fossa brain tumor))的颈手术切开后的手术后疼痛。在用肉毒杆菌毒素消除前额的脸部皱褶之后偏头痛得到缓解的一致观察结果之后，应用肉毒杆菌毒素治疗偏头痛变得流行了。
[0011] 多个病例报告表明肉毒杆菌毒素治疗紧张性头痛和偏头痛以及多个形式的肌筋膜疼痛综合征是有效的。尽管存在该教导，在研究组中使用少量患者的对照试验未能证实肉毒杆菌毒素治疗肌筋膜及其它形式疼痛的有效性(Wheeler et al.(1998)A randomized,double-blind,prospective pilot study of botulinum toxin injection for refractory,unilateral,cervicothoracic,paraspinal,myofascial pain syndrome.Spine 23(15):1662-6)。在对照试验中，肉毒杆菌毒素治疗各种疼痛综合征无效被归因为样本量小和统计学效能相对低。对于更大量的患者和进一步多中心研究的需求对于提供更强的有效性的证据被认为是必需的。
[0012] 考虑到表明肉毒杆菌毒素实际上对于治疗偏头痛-头痛-疼痛综合征有效的病案报告，努力进行了更大规模的研究。在由Allergan Pharmaceutical Company(肉毒杆菌毒素A的最大供应商之一(BOTOX.TM))赞助的初始多中心对照研究中，表明了肉毒杆菌毒素预防普通偏头痛(如International Headache Classification-1988定义的)反复性出现的有效性。然而，这些结果的统计显著性是不确定的，处理组之间存在矛盾，显示出无法解释的倒置剂量反应曲线(Silberstein et al.(2000)Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment.Headache 40(6):445-50)。
[0013] 偏头痛、紧张性头痛、头部的肌筋膜疼痛和慢性非典型性头面痛(chronic atypical facial headaches)是原发性头痛障碍(与头部内的结构病理学无关的头痛或不是其他疾病过程继发性的)的代表。这些病症的治疗具有非常高的安慰剂响应率(至多35％)，临床试验中需要大量患者检测研究组和对照组之间的显著差别。利用鉴别更强响应性患者群的选择标准(研究-诱导标准)增加对照研究处理组之内的受试者的响应率，其从而允许更小的试验样本来确定对照试验的治疗效果。更重要地，选择标准(诊断标准)是基于任何病症的精确有效的医学疗法的基础。鉴别更可能响应给定治疗的患者的参数能够：
1)当存在多种治疗选择时，在疗法之间优先次序；2)避免不可能成功的疗法；和3)有助于考虑风险和益处之比的患者签署知情同意书。有效的选择标准有助于研究人员基于临床证据进一步理解作用机制。
1)当存在多种治疗选择时，在疗法之间优先次序；2)避免不可能成功的疗法；和3)有助于考虑风险和益处之比的患者签署知情同意书。有效的选择标准有助于研究人员基于临床证据进一步理解作用机制。
[0014] 本发明提供选择患有各种疼痛综合征的患者的方法，所述疼痛综合征包括但不限于肌筋膜疼痛、肌肉紧张性头痛和慢性手术后创伤综合征，基于应用肉毒杆菌毒素治疗包括头颈部的疼痛综合征的回顾和预期分析。发明简述
[0015] 本发明提供治疗抑郁、焦虑和睡眠障碍的方法，包括给药包含神经毒素的药物组合物。
[0016] 本发明提供治疗抑郁的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有抑郁障碍的受试者或鉴别具有一种或多种抑郁障碍症状的受试者；和b)向所述受试者给药有效量的包含肉毒杆菌毒素和可药用载体的组合物。
[0017] 本发明还提供治疗焦虑的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有焦虑障碍的受试者或鉴别具有至少一种焦虑障碍症状的受试者；和b)向所述受试者给药有效量的包含肉毒杆菌毒素和可药用载体的组合物。
[0018] 本发明还提供治疗睡眠障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有睡眠障碍的受试者或鉴别显示出至少一种睡眠障碍症状的受试者；和b)向所述受试者给药有效量的包含肉毒杆菌毒素和可药用载体的组合物。
[0019] 本发明还提供治疗昼夜节律障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有昼夜节律障碍的受试者；和b)向所述受试者给药有效量的包含肉毒杆菌毒素和可药用载体的组合物。
[0020] 本发明还提供递送肉毒杆菌毒素穿过血脑屏障的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有至少一种神经精神病学障碍的受试者；和b)向所述受试者给药足以将所述神经毒素递送穿过血脑屏障的量的包含神经毒素和可药用载体的组合物。
[0021] 本发明还提供递送肉毒杆菌毒素穿过血脑屏障的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有至少一种神经精神病学障碍的受试者；和b)向所述受试者给药足以将所述神经毒素递送穿过血脑屏障的量的包含神经毒素和可药用载体的组合物，其中所述给药所述神经毒素注射剂阻断了至少一种神经递质。在一个优选的实施方案中，神经递质为乙酰胆碱。
[0022] 本发明还提供治疗焦虑障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴定患有至少一种焦虑障碍的受试者或鉴别具有一种或多种焦虑障碍症状的受试者；和b)给药所述受试者包含神经毒素和可药用载体的组合物，所述组合物以足以减少胆碱能神经元传递的量递送穿过血脑屏障。
[0023] 本发明还提供治疗睡眠障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴定患有至少一种睡眠障碍的受试者或鉴别具有一种或多种睡眠障碍症状的受试者；和b)给药所述受试者包含神经毒素和可药用载体的组合物，所述组合物以足以减少胆碱能神经元传递的量递送穿过血脑屏障。在一个优选的实施方案中，所述组合物降低胆碱乙酰转移酶活性。在另一个优选的实施方案中，所述组合物减少了乙酰胆碱的合成。在另一个优选的实施方案中，睡眠障碍为失眠。在另一个优选的实施方案中，睡眠障碍为发作性睡病、下肢不宁综合征或睡眠性呼吸暂停。
[0024] 本发明还提供治疗昼夜节律障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有至少一种昼夜节律障碍的受试者或鉴别具有一种或多种昼夜节律障碍症状的受试者；和b)给药所述受试者包含神经毒素和可药用载体的组合物，所述组合物以足以减少胆碱能神经元传递的量递送穿过血脑屏障。在一个优选的实施方案中，所述组合物降低胆碱乙酰转移酶活性。在另一个优选的实施方案中，所述组合物减少乙酰胆碱的合成。
[0025] 本发明还提供治疗抑郁障碍的方法，包括以下步骤：a)鉴别患有至少一种抑郁障碍的受试者或鉴别具有一种或多种抑郁障碍症状的受试者；和b)给药所述受试者包含神经毒素和可药用载体的组合物，所述组合物以足以减少胆碱能神经元传递的量递送穿过血脑屏障。在一个优选的实施方案中，所述组合物降低胆碱乙酰转移酶活性。在另一个优选的实施方案中，所述组合物减少乙酰胆碱的合成。
[0026] 本发明提供选择用肉毒杆菌毒素治疗疼痛的受试者的方法，包括以下步骤：鉴别患有疼痛综合征和选自抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的病症的受试者，其中鉴别患有疼痛综合征和选自抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的病症的受试者对于用肉毒杆菌毒素治疗疼痛的响应性增加是预测性的。在一个优选的实施方案中，疼痛综合征为选自下述的任一种疼痛综合征或其组合：肌筋膜疼痛；偏头痛；手术后创伤疼痛；鼻窦炎相关的头痛；肌肉紧张性疼痛；外伤后头痛；丛集性头痛；颞下颌关节综合征(temporal mandibular joint syndrome)；纤维肌痛；非典型性面部疼痛；切开后创伤痛；颈椎神经根病变(cervical radiculopathy)；和急性颈部扭伤(whiplash)。
[0027] 在本发明的另一个实施方案中，通过确定受试者分别患有抑郁障碍、焦虑障碍或睡眠障碍的病史鉴别患有选自抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的病症的受试者。
[0028] 本发明还提供用于鉴别对用肉毒杆菌毒素治疗疼痛障碍具有响应性增加的受试者的方法，包括以下步骤：筛选受试者群以鉴别患有疼痛综合征和选自抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的病症的那些受试者，其中鉴别患有疼痛综合征和选自抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍的病症的受试者对于用肉毒杆菌毒素治疗疼痛的响应性增加是预测性的。在一个优选的实施方案中，疼痛综合征为选自下述的任一种疼痛综合征或其组合：肌筋膜疼痛；偏头痛；手术后创伤疼痛；鼻窦炎相关的头痛；肌肉紧张性疼痛；外伤后头痛；丛集性头痛；颞下颌关节综合征；纤维肌痛；非典型性面部疼痛；切开后创伤痛；颈椎神经根病变；和急性颈部扭伤(whiplash)。
[0029] 本发明提供一种方法，包括以下步骤：鉴别或诊断疼痛综合征；诊断或探出选自下述的病史：抑郁障碍、焦虑障碍和睡眠障碍；并将所鉴别的疼痛综合征归类为对于用肉毒杆菌毒素治疗响应性增加的一类。在一个实施方案中，根据国际头痛分类体系(International Headache Classification System)(The International Headache Society(I.H.S.))鉴别疼痛综合征。
[0030] 本发明提供一种用基于肉毒杆菌毒素的药物治疗人头痛障碍的选择患者的方法，包括诊断患有抑郁障碍、焦虑障碍、强迫性强制性行为特质(obsessive compulsive behavioral traits)或睡眠障碍的患者中出现的头痛类型，并给药治疗有效量的肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，头痛病症为偏头痛、紧张性头痛、紧张性头痛合并偏头痛(combined tension and migraine headache)、肌筋膜头痛、鼻窦头痛、与颞下颌关节综合征相关的头痛、与纤维肌痛相关的头痛或与神经痛相关的头痛。
[0031] 本发明还提供一种用基于肉毒杆菌毒素的药物治疗人面部疼痛障碍的选择患者的方法，包括诊断患有抑郁障碍、焦虑障碍、强迫性强制性行为特质或睡眠障碍的患者中出现的面部疼痛类型，并给药治疗有效量的肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，所述面部疼痛障碍为三叉神经痛、与磨牙症相关的面部疼痛障碍，或者所述面部疼痛病症为手术后慢性手术创伤疼痛。
[0032] 本发明的组合物包括肉毒杆菌毒素和可药用载体。在一个优选的实施方案中，肉毒杆菌毒素为免疫分型(immunotype)A、B、C、D、E、F或G。在一个更优选的实施方案中，肉毒杆菌毒素为来自Hall菌株肉毒杆菌(Hall strain Clostridium botulinum)的A型肉毒杆菌毒素。
[0033] 本发明的方法可以优选地通过注射给药所述肉毒杆菌毒素组合物来实施，所述注射包括经皮(transcutaneous)、经皮(percutaneous)、皮下、腹膜内、透皮(transdermal)、肌内和骨内，但是明确不是颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射或给药。在一个实施方案中，存在至少两个注射部位。在另一个实施方案中，注射是多灶的(multifocal)。肉毒杆菌毒素可以优选地给药至前额、头皮或颈部或其它位置，比如眼周的区域及面部其它区域，其增强由给药部位至中枢神经系统(CNS)的静脉引流。在另一个实施方案中，肉毒杆菌毒素可以给药至脑颅外部的软组织。在另一个实施方案中，肉毒杆菌毒素可以在由门垂体引流最大摄入的位置给药。
[0034] 本发明中可以使用的化合物和制剂的实例包括用蛋白质比如血清白蛋白或透明质酸酶稳定的肉毒杆菌毒素。在一个优选的实施方案中，血清白蛋白或透明质酸酶是重组的。在另一个实施方案中，血清白蛋白的存在浓度大于500.mu.g/100LD50单位的肉毒杆菌毒素。肉毒杆菌毒素药物可以用单纯的稳定性糖或多糖(例如，蔗糖、乳糖或海藻糖)进一步稳定。肉毒杆菌毒素优选地为分子量150,000道尔顿的单组分神经毒素，其不含复合的肉毒杆菌毒素蛋白。本文公开的组合物也可以包括聚乙二醇聚合物；植物脂肪基础的纳米乳液；和使用一种或多种单不饱和油或多不饱和油的任何纳米乳液。在一个优选的实施方案中，本发明的方法中使用的肉毒杆菌毒素组合物被配制成增强肉毒杆菌毒素穿透进入和穿过皮肤。
[0035] 制药技术的新进展集中于增强的递送系统，比如透皮或经皮递送系统。这样的系统被认为更方便且具有更小疼痛。与这样的系统有关的问题包括物质穿过表皮和真皮的穿透差。透明质酸酶提供改善的穿透。
[0036] 包括肉毒杆菌神经毒素、透明质酸酶和糖(单糖和寡糖)的药物组合物适于本发明的方法。适用于本发明的方法的肉毒杆菌毒素药物制剂优选地不含任何人血液或重组血液制品，并且为稳定的快速干燥或冷冻干燥形式。pH优选地在pH 3.0至7.4之间，并且制备物可以用作注射、透皮或局部药剂。适用于本发明的方法的肉毒杆菌毒素药物制剂可以通过注射、无针递送系统和需要干预(disruption)技术的方法比如电穿孔、超声处理和高压空气气流注射或以微针的形式给药。微针通常为150至600微米。进一步，适用于本发明的方法的肉毒杆菌毒素药物制剂可以进一步包括聚阳离子蛋白。
[0037] 目前，透明质酸酶可以各种特定活性(specific activities)应用。例如，基于绵羊的物质可以具有1,500Upper mg或1.5Upper mcg的比活度。一般地，75-300U用于注射，比如对于眼内手术用球周麻醉进行。这将相应于约100-450mg质量的酶蛋白，足以起稳定赋形剂的作用。
[0038] 现有研究表明蛋白质赋形剂，比如人血清白蛋白，可以稳定肉毒杆菌毒素。进行的试验研究证实透明质酸酶也以与对于人血清白蛋白观察到的相同水平稳定肉毒杆菌毒素。
[0039] 本文公开的组合物可以使得剂量配制成适于作为滴眼液给药以便于经结膜渗入治疗眼表面疾病的浓度。本文公开的组合物可以使得LD50单位范围为1.25U-3,000个单位的A型肉毒杆菌毒素。本文公开的组合物可以使得LD50单位范围为1.25-20,000U的B型肉毒杆菌。本文公开的组合物可以使得制剂被作为气雾剂递送到鼻或口腔中，以促进基于肉毒杆菌毒素的药物的颅内递送。本文公开的组合物可以使得制剂作为气雾剂递送到耳道中，以促进基于肉毒杆菌的药物的颅内递送。
[0040] 本发明提供通过任何注射或局部施用方法，除了颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射，用于将治疗有效量的基于肉毒杆菌毒素的药物递送到受试者的中枢神经系统的方法，与未治疗的受试者相比，所述治疗有效量足以减少至少一个中枢神经系统神经递质。在一个优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸、去甲肾上腺素或乙酰胆碱。在一个更优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸。在另一个实施方案中，当与未治疗的受试者相比时，本发明的方法减少了至少一种中枢神经系统神经递质，足以减少失眠、睡眠障碍、焦虑障碍、抑郁障碍、痛经、食欲饮食障碍、或发作障碍的至少一种症状。在一个优选的实施方案中，发作障碍为全身性、局灶性运动性或复杂部分性。
[0041] 谷氨酸是表现出内源性神经毒性活性的神经递质，其在大量神经变性疾病和障碍、血管意外比如中风和发作障碍中观察得到。例如，患有轻度至中度痴呆和可能的阿尔茨海默病的受试者已经显示表现出中枢神经系统中谷氨酸的水平升高。中枢神经系统中谷氨酸的水平升高反映出阿尔茨海默病的早期谷氨酸能活性升高。在阿尔茨海默病及其它神经变性障碍和疾病中观察到的渐进性神经元丧失与谷氨酸升高和与该神经递质的水平升高相关的兴奋毒性增强有关。
[0042] 本发明提供降低中枢神经系统、脑部或部分脑部的谷氨酸水平的方法，包括以下步骤：通过任何注射或局部施用方法，除了颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射，向受试者给药一定量的肉毒杆菌毒素药物，与未治疗的受试者相比，所述量足以降低中枢神经系统、脑部或部分脑部的谷氨酸水平。
[0043] 本发明提供用于神经保护的方法，包括以下步骤：通过任何注射或局部施用方法，除了颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射，向受试者给药一定量的肉毒杆菌毒素药物，与未治疗的受试者相比，所述量足以减少中枢神经系统、脑部或部分脑部的神经元丧失。
[0044] 本发明还提供通过注射到鼻窦中向受试者的中枢神经系统递送治疗有效量的基于肉毒杆菌毒素的药物的方法，与未治疗的受试者相比，所述治疗有效量足以减少至少一个中枢神经系统神经递质。在一个优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸、去甲肾上腺素或乙酰胆碱。在一个更优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸。在另一个实施方案中，当与未治疗的受试者相比时，本发明的方法减少至少一种中枢神经系统神经递质，足以减少失眠、睡眠障碍、焦虑障碍、抑郁障碍、痛经、或发作障碍的至少一种症状。在一个优选的实施方案中，发作障碍为全身性、局灶性运动性或复杂部分性。
[0045] 本发明还提供通过任何注射或局部施用方法，除了颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射，用于将治疗有效量的基于肉毒杆菌毒素的药物递送到受试者的中枢神经系统的方法，与未治疗的受试者相比，所述治疗有效量足以减少至少一个中枢神经系统神经递质。在一个优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸、去甲肾上腺素或乙酰胆碱。在一个更优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸。在另一个实施方案中，当与未治疗的受试者相比时，本发明的方法减少至少一种中枢神经系统神经递质，足以减少与精神发育迟缓、精神分裂症、亨廷顿氏舞蹈病或阿尔茨海默病相关的激动行为。
[0046] 本发明还提供通过任何注射或局部施用方法，除了颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射，用于将治疗有效量的基于肉毒杆菌毒素的药物递送到受试者的中枢神经系统的方法，与未治疗的受试者相比，所述治疗有效量足以减少至少一个中枢神经系统神经递质。在一个优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸、去甲肾上腺素或乙酰胆碱。在一个更优选的实施方案中，至少一种中枢神经系统神经递质为谷氨酸。在另一个实施方案中，当与未治疗的受试者相比时，本发明的方法减少至少一种中枢神经系统神经递质，足以减少与炎症相关的神经变性疾病的至少一种症状。
[0047] 本发明还提供本发明的肉毒杆菌毒素或肉毒杆菌毒素组合物在制备用于治疗本文公开的任何一种障碍、疾病或病症和用于治疗疼痛的药物中的用途，所述障碍、疾病或病症包括抑郁障碍、焦虑障碍、睡眠障碍、昼夜节律障碍、神经精神病学障碍、阿尔茨海默病等，所述疼痛为比如各种头痛、与疼痛综合征相关的疼痛。附图简述
[0049] 图1描绘了与未处理的小鼠相比，肉毒杆菌毒性处理的小鼠的新纹状体中的谷氨酸受体活性降低。
[0050] 图2显示定位谷氨酸偏差的图像技术。
[0051] 图3显示额叶皮质和颞叶皮质的面积，其显示出表达过量的谷氨酸。
[0052] 图4显示局部分析脑部区域过量GABA神经传递的面积，并且颅外注射策略靶向于治疗这些区域。发明详述
A.定义
A.定义
[0053] 如本文使用的组合物的“给药”指任何给药途径，包括但不限于口服、鼻腔、经皮(transcutaneous)、经皮(percutaneous)、皮下、腹膜内、透皮(transdermal)、肌内和骨内，但是明确排除颅内、穿颅、鞘内或脊柱内注射的任何给药方法。
[0054] 如本文使用的“肉毒杆菌毒素”指从肉毒杆菌菌株，包括各种免疫分型，比如A、B、C1、C2、C3、D、E、F和G，分离的蛋白毒素及其复合物。
[0055] 如本文使用的“抑郁障碍”指严重抑郁、心境恶劣和非典型性抑郁或不能分类的抑郁(depression not otherwise specified)。
[0056] 如本文使用的“有效量”为足以减少与抑郁、焦虑、或睡眠障碍或本文所述任一种障碍的一种或多种症状。
[0057] 如本文使用的术语“可药用载体”指活性成分可以与其组合且在组合之后可用于向受试者给药活性成分的化学组合物。“可药用载体”也包括但不限于一种或多种下述物质：赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；造粒剂和崩解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理学可降解组合物，比如明胶；水性溶媒和溶剂；油性溶媒和溶剂；助悬剂；分散剂或润湿剂；乳化剂，缓和剂；缓冲液；盐；增稠剂；填料；乳化剂；抗氧剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；和可药用聚合物质或疏水性物质。可以包括在本发明的药物组合物中的其它“另外的成分”是本领域已知的，例如描述在Genaro,ed.,1985,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.中，将其通过援引并入本文中。
[0058] 如本文使用的“响应性增加”指对用肉毒杆菌毒素治疗疼痛有响应的受试者对全部受试者(对肉毒杆菌毒素有响应和无响应的)的比例增加。
[0059] 如本文使用的“响应比例”指对用肉毒杆菌毒素治疗疼痛有响应的受试者对全部受试者(对肉毒杆菌毒素有响应和无响应的)的比例。
[0060] 如本文使用的术语“筛选人群”指回顾性检查和分析受试者病史或识别特异性同时期诊断。
[0061] 本文所述药物组合物的制剂可以通过药理学领域已知的或此后开发的任何方法制备。通常，这样的制备方法包括使活性成分与载体或一种或多种其它辅助成分混合的步骤，然后如有必要或期望，将产品制成或包装成期望的单剂量或多剂量单位形式。
[0062] 尽管本文提供的药物组合物的说明主要涉及适于伦理上给药至人类的药物组合物，但是本领域技术人员应当理解这样的组合物通常适于给药至所有种类的动物。将适用于给药至人类的药物组合物改良以便使该组合物适用于给药至各种动物是好理解的，通常本领域兽医药理学家可以仅采用普通实验(如果有的话)设计和进行这样的改良。给药本发明的药物组合物的受试者预期包括但不限于人类和其它灵长类，及其它哺乳动物。
[0063] 本发明的药物组合物中的活性成分、可药用载体和任何另外成分的相对量将根据待治疗受试者的身份、大小和病症变化，并且进一步根据给药组合物的途径变化。举例来说，组合物可以包括在0.1％至100％(w/w)的活性成分。除了活性成分之外，本发明的药物组合物可以进一步包括一种或多种另外的药学活性剂。特别预期的另外的药剂包括抗吐剂和清除剂，比如氰化物和氰酸盐清除剂。本发明的药物组合物的控释或缓释制剂可以使用常规技术制备。
[0064] 如本文使用的术语“生理学可接受的”酯或盐指与药物组合物的任何其它成分相容的活性成分的酯或盐形式，其对于待给药组合物的受试者无害。B.抑郁障碍
[0065] 抑郁障碍包括诊断为严重抑郁、心境恶劣和非典型抑郁或不能分类的抑郁(“轻度抑郁”)。不同亚组的抑郁障碍由精神疾病的诊断和统计学手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第四版(DSM-IV).(American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,4.sup.th Ed.,Primary Care Version(DSM-IV-PC).American Psychiatric Association Press,Washington,D.C.1995)进行分类和定义。根据DSM-IV，诊断“严重抑郁”需要在整个诊断期间患者存在下述九种症状中至少五种：1)一天中的大多数时间情感低落(早晨最严重)；2)在几乎所有活动中，兴趣和快乐明显减少(快感缺乏)；3)体重显著减轻或增加；4)失眠或睡眠过度；5)精神运动激动或迟缓；6)疲劳或能量丧失；7)负罪感或价值缺失感；8)注意力受损或犹豫不决；和9)不断想到死亡或自杀。为了支持严重抑郁症的诊断，五种观察到的症状中必需有一个是情感低落或兴趣缺失(快感缺乏)。相反，抑郁的最常见形式“非典型性抑郁”或“不能分类的抑郁”(也称为“轻度抑郁”)的诊断需要每天或一天中的大多数时间存在2至4种抑郁症状，持续至少两周时间。心境恶劣是慢性、低强度情感障碍，特征为快感缺乏、自尊低下和能量不足，连续存在超过两年。认为季节性情感障碍是以季节性变化为特征的严重抑郁的一种形式。
[0066] 抑郁障碍不包括正常情绪反应，正常悲痛反应或器质性原因比如身体疾病的继发性反应或药物暴露。如本文使用的抑郁障碍指原发性情绪和睡眠模式障碍，并且不是继发性或反应性障碍。这样的反应性障碍是比如下述的其它医学障碍继发性的：多汗症、颈肌张力障碍、偏头痛、紧张性头痛、各种疼痛综合征、颌痉挛、眼睑痉挛、斜视、炎症性局部和全身疾病、手术后疼痛综合征、面部单侧痉挛、癌症、心肌梗死、中风、退化性神经病学疾病、或引起情绪反应的任何其它身体疾病。C.焦虑
[0067] 焦虑是一组特征为大量精神和身体症状而没有明显解释的障碍。恐惧、害怕失去控制、害怕“发疯”、害怕即将死亡(pending death)、迫在眉睫的危险(impending danger)或不安是最常见的精神症状。常见身体症状包括头晕、头昏眼花、胸痛、腹痛、恶心、心率增加或腹泻。长期焦虑，也称为广泛性焦虑障碍，表现为持续担心、恐惧和负面思想持续至少六个月。长期焦虑通常导致每日活动期间过度担心、头痛和恶心。睡眠障碍或早醒、抑郁、紧张、肌肉痛和疲劳可都伴随长期焦虑。
[0068] 急性焦虑或惊恐障碍，呈突然发作或恐惧开始，伴随有可类似于心脏病发作的症状，比如心悸、胸痛和头晕。呼吸急促、胃部不适、发冷、冷汗、热潮红或不理性地害怕死亡可与这些症状一起使经历它们的个体产生令人恐惧的感受。发现降肾上腺素水平过高增加了惊恐发作患者的呼吸速率和脉搏率。创伤后应激障碍也被归类为焦虑障碍，可由任何经历或见证深刻创伤性事件的任何人触发。创伤后应激障碍的一些症状可以为愤怒、抑郁、情绪麻木、幻觉重现(flashbacks)、恶梦和有易于惊恐的倾向。
[0069] 恐怖症或不合理的恐惧和强迫性障碍(一种趋向反复性或不可控制性行为的趋势)也归类为焦虑障碍。这些可一起共同存在，因为许多患有强迫性障碍的个体具有细菌或不清洁恐怖症，可过度清洗他们的手或沐浴。
[0070] 焦虑障碍不包括正常情绪反应、正常应激反应或器质性原因比如身体疾病继发性的反应或药物暴露。D.睡眠障碍
[0071] 昼夜节律描述生物体产生的近似24小时周期。大多数生理学系统证实了昼夜节律变化。具有大多数显著变化的系统是睡眠-觉醒周期、体温调节和内分泌系统。昼夜节律紊乱可归类为两个主要类型：暂时性障碍(例如，时差反应、由于工作、社会责任引起的睡眠作息改变，和疾病)和长期障碍。最常见的长期障碍是延迟的睡眠相位综合征(delayedsleep-phasesyndrome，DSPS)、提前的睡眠相位综合征(advanced sleep-phase syndrome，ASPS)和不规律的睡眠-觉醒周期。Katzenberg等人已经提出了对于昼夜节律模式的遗传相关性(即时钟多态性(clock polymorphisms))。DSPS的特征在于在社会上可接受的时间持续地不能(超过6个月)入睡和觉醒。一旦入睡，这些患者能够保持他们的睡眠，具有正常的总睡眠时间。(相反，由于难于启动或保持睡眠，患有失眠的患者具有比正常总睡眠时间更少的睡眠时间)。ASPS的特征在于持续的傍晚睡眠发病(在6:00至9:00pm之间)，伴有清晨觉醒时间，通常在3:00至5:00am之间。ASPS比DSPS发生的频率少得多，最常见于老年人和抑郁的个体。
[0072] 昼夜节律的神经基础，视交叉上核(SCN)，位于下丘脑的前腹侧，已经被鉴别为产生昼夜节律活动的基质。SCN病变引起睡眠-觉醒周期、活动-静止周期、皮肤温度和皮质类固醇分泌的昼夜节律节律性丧失。存在不位于SCN中的其它心律调节器(pacemakers)。例如，虽然双侧切除SCN，核心体温节律仍然存在。进一步，自由运行的研究提供了多个昼夜节律振荡器的证据。在自由运行的条件下，昼夜节律可以分成几个独立部分。
[0073] SCN是哺乳动物的主要昼夜节律钟部位。SCN钟主要带有光-暗周期。光信息由视网膜通过直接的视网膜下丘脑(retinohypothalamic)纤维传送给SCN。SCN也接受其它投射，比如来自基底前脑的胆碱能纤维。胆碱能传入和传递已经被证明参与调解光诱导的昼夜节律(Erhardt et al.2004The Neuroanantomy of the Circadian Rhythm.)。
[0074] 在美国，DSPS很普遍。抱怨失眠的约7-10％的患者被诊断患有昼夜节律障碍，最通常是DSPS。DSPS的患病率可能较高，因为患有DSPS的患者的总睡眠时间通常是正常的，并且因为患有DSPS的患者调整他们的生活方式以适应他们的睡眠作息，而不会寻求医学治疗。在青春期，患病率为约7％。相反，真的ASPS可能相当少。然而，年龄相关的相位提前常见于老年人中，其倾向于早睡早起。
[0075] 昼夜节律障碍的诊断主要是基于全面的社交、身体和神经病学史。暂时性障碍与长期障碍和原发性障碍与继发性障碍的辨别影响着评价和治疗计划的方向。如同所有的医疗史和精神病学史，自然的抱怨是第一件事。在失眠的情形中，区别难于启动睡眠的个体与难于保持睡眠的个体、具有明显日间损害(daytime impairment)的个体和抱怨非恢复性(nonrestorative)睡眠的个体很重要。
[0076] 与各种睡眠障碍相关的障碍包括发作性睡病、猝倒、下肢不宁综合征和睡眠性呼吸暂停。焦虑障碍不包括正常情绪反应、正常应激反应或器质性原因比如身体疾病继发性的反应或药物暴露。E.CNS障碍
[0077] 本发明还针对通过经皮注射或本文公开的任一种给药途径使用基于肉毒杆菌毒素的药物，诱发中枢神经系统抑制作用以治疗各种CNS障碍的方法。本发明人发现肉毒杆菌毒素在经皮注射入头皮的大鼠中发挥CNS抑制作用。注射不是颅内或直接进入脑，但是可包括或特别地排除鞘内和脊柱内注射或给药。假定经皮给药的肉毒杆菌毒素穿透血/脑屏障。本发明提供使用本文公开的基于肉毒杆菌毒素的药物治疗发作、焦虑、激动、躁狂、双相障碍、广泛性发作、精神发育迟缓、谵妄、过动综合征、注意力缺陷障碍(ADD)、痴呆、亨廷顿氏疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、精神病、精神分裂、失眠及其它CNS障碍。
[0078] 在某些实施方案中，本文公开的基于肉毒杆菌毒素的药物以各种剂量水平用于诱发CNS的广泛性萎缩作用。该作用用于治疗各种CNS障碍。本发明人发现注射高剂量肉毒杆菌毒素(即，剂量为LD50或在其附近)的大鼠显示出它们脑内侧脑室膨胀或扩大。对照显示没有这样的作用，但是经治疗的动物显示出显著的作用。广泛性脑萎缩是经皮给药肉毒杆菌毒素诱发的神经递质水平的生物活性的表现。证据与经治疗动物的下丘脑中的抑制作用一致。这可引起对于激素比如甲状腺释放因子、促性腺激素释放激素等释放的直接作用。
[0079] 将所有书籍、论文、专利或其它出版物和参考文献的全部内容通过援引并入本文。提及本文的任何化合物都包括外消旋物以及单一对映异构体。
从头部区域的颅外软组织注射和颈部区域的肉毒杆菌毒素注射的穿颅移动的其它证据(参见动物研究)
从头部区域的颅外软组织注射和颈部区域的肉毒杆菌毒素注射的穿颅移动的其它证据(参见动物研究)
[0080] 基于动物内高剂量颅外头部注射的形态学变化，已经显示肉毒杆菌毒素通过直接扩散进入脑部产生脑萎缩。神经传递和重要神经递质比如谷氨酸、去甲肾上腺素和乙酰胆碱的变化在接近致死水平的剂量下显著改变。采用多种重要神经递质进行关于神经传递研究方面该作用的科学基础。已经监测了GABA受体(参见图1)。随着神经元上的谷氨酸受体减少，还令人惊奇地注意到在将肉毒杆菌毒素颅外注射到20至30克小鼠的脑结构中相对于对照的GABA受体强度和表达的降低。这些受体被认为在平衡对于谷氨酸的神经传递及其表达方面很重要。发现GABA受体也被阻断在理解肉毒杆菌毒素的CNS作用方面很有意义。已经注意到一些GABA受体阻断剂比如苯二氮 类在治疗许多疾病中有活性，所述疾病包括焦虑、广泛性焦虑障碍、焦虑相关的厌食、强迫性强制性人格特质、强迫性强制性行为、自残行为以及创伤后应激。一般的麻醉学家使用这样的药物来治疗疼痛和疼痛医学感受前的激动以缓解疼痛感受。它们也被用于如本文提及的情绪和情感障碍。与阻断谷氨酸神经传递受体相比，阻断GABA传递具有相反的作用。看来肉毒杆菌毒素不仅影响谷氨酸神经传递，而且对于GABA传递有影响。全部总和对于颅外注射肉毒杆菌毒素对情绪和情感障碍的调节和稳定作用很重要。肉毒杆菌毒素用于治疗中枢高血压(Central Hypertension)
[0081] 过量的谷氨酸表达与脑内过量的去甲肾上腺素传递和中枢高血压的发病机理有关。中枢高血压是一种由于中枢神经系统神经递质异常引起的高血压形式，其导致从脑部和脑干结构的交感神经传出增加。文献中记载了谷氨酸引发的去甲肾上腺素释放。过去的研究使用N-甲基—D-天冬氨酸(NMDA)受体和谷氨酸受体的拮抗剂调节中枢高血压。已经强烈表明NMDA受体和谷氨酸受体及谷氨酸受体的其它形式对于中枢交感神经紧张和高血压有调节作用。
[0082] 对于中枢高血压，肉毒杆菌毒素运动进入脑部阻断相对谷氨酸代谢(metabiotrophic)受体和/或NMDA受体是源自肉毒杆菌毒素对于中枢神经系统的多种作用的原理。机制涉及
1.对于焦虑的直接作用
2.对于交感神经中枢神经系统传出的直接作用
3.对于促进睡眠和缓解失眠的直接作用
4.对于昼夜节律周期的直接作用，比如调节和控制血管紧张素-肾素醛固酮系统。
1.对于焦虑的直接作用
2.对于交感神经中枢神经系统传出的直接作用
3.对于促进睡眠和缓解失眠的直接作用
4.对于昼夜节律周期的直接作用，比如调节和控制血管紧张素-肾素醛固酮系统。
[0083] 我们看到了用肉毒杆菌毒素注射到面部和眼睛周围的患者的实例，其具有情绪和情感改善、抑郁改善和焦虑减少，也与血压降低有关。某些患者中光敏性改变指示影响血管紧张素肾素(angiotension rennin)循环的昼夜节律作用。这样的观察结果可以用于通过下述步骤治疗患有高血压的困境患者：1.鉴别患有中枢高血压或使用药物技术即药物的耐药性高血压的患者。
2.在方法中将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外部的软组织中，从而增强肉毒杆菌毒素扩散进入包括基底神经节和蓝斑、脑桥、中脑和丘脑的区域的中枢神经系统区域中。尾状壳核也是肉毒杆菌毒素扩散的靶点，也可以是用于颅外注射的靶点。所述靶点在中枢神经系统之中，更特别地，在控制自主神经传出的脑干区域中。
2.在方法中将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外部的软组织中，从而增强肉毒杆菌毒素扩散进入包括基底神经节和蓝斑、脑桥、中脑和丘脑的区域的中枢神经系统区域中。尾状壳核也是肉毒杆菌毒素扩散的靶点，也可以是用于颅外注射的靶点。所述靶点在中枢神经系统之中，更特别地，在控制自主神经传出的脑干区域中。
[0084] 通过其发生阻断至少一种神经递质的精确机制在治疗中枢介导的高血压中很重要。这样的中枢介导的高血压可能随脑疾病的变化出现，或者其可以是特发的且是原发性高血压的组成部分。原发性高血压是用肉毒杆菌毒素治疗的靶标。其指不是肾病、脑病继发性的高血压或其它继发形式的高血压。
[0085] 上调NMDA受体活性也可能对下丘脑有影响。之前教导的具有昼夜节律钟异常的睡眠障碍也是一种调控高血压的形式。之前认为肉毒杆菌毒素已经用于治疗昼夜节律障碍，且靶向下丘脑，引起高血压的改善。
[0086] 这些观察结果与之前称为百夫长作用(Centurion Effect)的概念一致，其代表了发明人通过下述发现的作用：使用他注射肉毒杆菌毒素30年的经历并注意到在2007年美国人口普查中年龄高于61岁反复接受肉毒杆菌毒素的美国患者看来比随访的普通人活得更久。情感、情绪、焦虑和高血压的关系
[0087] 如之前教导的，肉毒杆菌毒素对于包括抑郁(严重抑郁，焦虑障碍包括强迫性强制性人格特质、创伤后应激、以及广泛性自由浮动性焦虑和各种形式的焦虑性神经症，以及包括各种形式的失眠的睡眠障碍)的情绪和情感障碍有效。本文描述了利用包括下述多方面的和多方法的技术治疗高血压的方法：1.治疗情绪和情感的问题，特别是焦虑、焦虑性神经症、或继高血压后的睡眠障碍。
2.将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外的软组织中，使得肉毒杆菌毒素扩散进入中枢神经系统脑实质，影响脑部的至少一种神经递质。
3.鉴别患有中枢高血压的患者。
4.评价结果为收缩压和舒张压改善。
2.将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外的软组织中，使得肉毒杆菌毒素扩散进入中枢神经系统脑实质，影响脑部的至少一种神经递质。
3.鉴别患有中枢高血压的患者。
4.评价结果为收缩压和舒张压改善。
[0088] 本文也描述包括诊断中枢高血压的步骤。中枢高血压可以通过鉴别至少一种神经递质异常来诊断。该神经递质可以为去甲肾上腺素、谷氨酸、谷氨酸受体、NMDA受体、去甲肾上腺素受体和去甲肾上腺素神经递质、以及乙酰胆碱受体和乙酰胆碱神经递质。更特别地，谷氨酸神经递质或谷氨酸受体包括NMDA受体。
[0089] 考虑到这些观察结果，扫描可以包括光谱MRI扫描、PET扫描、或检测神经递质异常的其它扫描形式的成像扫描。所述方法将是：1.诊断高血压
2.诊断高血压是否是常规疗法难治性，所述常规疗法比如使用β阻断剂、ACE抑制剂、ACE受体抑制剂、钙离子通道阻滞药或利尿剂。如果这些药物不足够或不有效，可以假定存在原位中枢高血压。进一步，并且特别地，可以诊断脑、脑干(包括间脑、中脑)、脑桥、或髓质水平的神经递质反常是否是异常的。这样的反常可以包括对谷氨酸受体、谷氨酸神经传递、或任何其它形式的神经递质传递成像。一旦中枢高血压的诊断被确定，则可以以单灶性或多灶性注射策略给药在2.0至3,000之间的LD50单位的A型肉毒杆菌毒素，以便注射到脑颅外部的软组织，并且更优选地，注射部位应当相应于距离更接近脑部关键异常区域，从而使肉毒杆菌毒素在使用较低剂量下有足够的机会扩散进入所述区域，以使缺陷减轻。这些剂量范围最优选地为低于800个单位的A型毒素，更优选地低于400个单位的A型毒素，且最优选地低于200个单位的A型毒素。目的是产生扩散穿过脑颅、穿过血脑屏障进入中枢神经系统，以对神经递质产生作用，从而可以治疗高血压。必须理解，高血压是中枢高血压，且不是由包括肾血管性高血压的其它形式高血压引起的。主要的原发性特发性高血压可以是中枢高血压和可能的肾脏功能异常的组合。这也是所提出发明的靶标。
靶向谷氨酸受体神经递质相关疾病
2.诊断高血压是否是常规疗法难治性，所述常规疗法比如使用β阻断剂、ACE抑制剂、ACE受体抑制剂、钙离子通道阻滞药或利尿剂。如果这些药物不足够或不有效，可以假定存在原位中枢高血压。进一步，并且特别地，可以诊断脑、脑干(包括间脑、中脑)、脑桥、或髓质水平的神经递质反常是否是异常的。这样的反常可以包括对谷氨酸受体、谷氨酸神经传递、或任何其它形式的神经递质传递成像。一旦中枢高血压的诊断被确定，则可以以单灶性或多灶性注射策略给药在2.0至3,000之间的LD50单位的A型肉毒杆菌毒素，以便注射到脑颅外部的软组织，并且更优选地，注射部位应当相应于距离更接近脑部关键异常区域，从而使肉毒杆菌毒素在使用较低剂量下有足够的机会扩散进入所述区域，以使缺陷减轻。这些剂量范围最优选地为低于800个单位的A型毒素，更优选地低于400个单位的A型毒素，且最优选地低于200个单位的A型毒素。目的是产生扩散穿过脑颅、穿过血脑屏障进入中枢神经系统，以对神经递质产生作用，从而可以治疗高血压。必须理解，高血压是中枢高血压，且不是由包括肾血管性高血压的其它形式高血压引起的。主要的原发性特发性高血压可以是中枢高血压和可能的肾脏功能异常的组合。这也是所提出发明的靶标。
靶向谷氨酸受体神经递质相关疾病
[0090] 谷氨酸是一种重要的神经递质；其占人脑和脊髓中存在的全部突触传递的约40％至50％。其是一种被记录为参与细胞死亡和神经毒性的重要神经递质，特别是在高水平下。在高水平下，谷氨酸神经递质与进入神经细胞导致死亡的NMDA受体和谷氨酸受体有关的离子流相关。进行了使用谷氨酸受体阻断剂治疗多种中枢神经系统疾病的大量努力。氯胺酮与抑郁的治疗有关，其通过阻断谷氨酸受体从而缓解抑郁。进行了使用谷氨酸受体阻断大量中枢神经系统疾病过程的大量努力。已经进行了在中风之后使用谷氨酸受体阻断剂作为神经保护剂的试验。因为采用大量充当谷氨酸受体阻断剂的试验药物具有多种副作用，迄今为止该方法都失败了。需要一种安全有效的具有低毒性的谷氨酸受体阻断剂治疗大量中枢神经系统疾病。肉毒杆菌毒素能够穿过血脑屏障进入中枢神经系统且通过其它机制有效下调谷氨酸受体以及阻断谷氨酸神经传递的独特性质显然在治疗大量中枢神经系统疾病方面取得了进展。肉毒杆菌毒素所确定的高安全性特性增强了在本文所述需要神经保护的许多临床情形中的适用性。
[0091] 这些中枢神经系统疾病包括情绪和情感的疾病或障碍，包括严重抑郁、双相疾病、双相抑郁、双相躁狂症、躁狂症、精神分裂症、精神病、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏疾病、帕金森病、强迫性强制性人格特质、复发性癫痫、多种形式的厌食、涉及谷氨酸的自身免疫性中枢神经系统疾病比如中枢神经系统参与的系统性红斑狼疮、颅脑损伤、头部创伤、脑挫伤、脑动脉瘤破裂、脑积水或涉及组织破坏的任何其它中枢神经系统疾病。
[0092] 重要的是可以用光谱MRI、PET扫描或任何其它方法对谷氨酸成像。证实在疾病过程中谷氨酸或任何其它神经递质处于高水平的各种方法和技术都呈现出给予待给药的肉毒杆菌毒素的良好时机，来保护免受神经递质相关神经元毒性。
[0093] 本文描述了一种治疗和预防中枢神经系统疾病进展的方法，包括在头部的颅外部分给药肉毒杆菌毒素。这可以包括头皮、面部、眼周区域、头颈部、下颌骨区域、耳周区域或鼻窦、鼻腔内腔、鼻窦、骨结构、和口咽部，以使肉毒杆菌毒素充分扩散进入脑内。本发明固有的是肉毒杆菌毒素直接扩散进入脑内，并引起一种重要神经递质的阻断。其他的之前教导是肉毒杆菌毒素不能穿透血脑屏障。本文描述了相反的新观察结果，肉毒杆菌毒素进入脑内，且可对神经递质具有直接作用。更特别地，神经递质包括谷氨酸、乙酰胆碱、甘氨酸、GABA，并且其可以影响合适受体的表达以抵制毒性神经递质引起的细胞死亡。
[0094] 所述方法包括∶1.鉴别中枢神经系统病症。
2.将肉毒杆菌毒素施用到颅外软组织中，以便扩散进入脑内，从而阻断脑中的至少一种神经递质，从而改善中枢神经系统疾病的症状或减慢其进展。
4.用神经成像和病史及身体检查评价注射剂的结果。
5.重复应用肉毒杆菌毒素，并监测作用，以至于不出现中枢神经系统疾病的进展。
2.将肉毒杆菌毒素施用到颅外软组织中，以便扩散进入脑内，从而阻断脑中的至少一种神经递质，从而改善中枢神经系统疾病的症状或减慢其进展。
4.用神经成像和病史及身体检查评价注射剂的结果。
5.重复应用肉毒杆菌毒素，并监测作用，以至于不出现中枢神经系统疾病的进展。
[0095] 此外，中枢神经系统疾病可以是天然的神经变性疾病、天然的脑血管疾病、天然的外伤疾病。保护可以在颅神经水平上发生。神经保护可相对于病毒或细菌感染或脑出血起作用。
[0096] 总之，本发明可以描述为：1.采用成像的神经递质异常评价鉴别中枢神经系统疾病。
2.将肉毒杆菌毒素施用于头颈部的颅外软组织中。
3.评价中枢神经系统疾病产生的症状的改善或降低中枢神经系统疾病进展速率。
剂量给药
2.将肉毒杆菌毒素施用于头颈部的颅外软组织中。
3.评价中枢神经系统疾病产生的症状的改善或降低中枢神经系统疾病进展速率。
剂量给药
[0097] 再次剂量给药在2.5至3000单位之间。剂量给药可以位于多灶位置。选择性给药到脑内可以通过在靶向脑区域上注射。例如，如果脑干和中脑是靶点，则眼周注射将是优选的。对于该区域，也可以给予鼻窦注射，以及可以给予鼻腔内腔鼻窦注射。如果靶点在颞叶内，则可在颞骨耳周区域给予注射。如果靶点位于枕叶，则可以在颈下或枕骨大孔上或枕骨上给予注射，以便可以穿过其中头部部分的板障静脉完成扩散。应当注意到进入脑内的静脉引流通常是在颅外循环的软组织中，但是机制可不限于该进入途径。少量毒素可以直接扩散到软组织，甚至是骨骼中。图1给出了证实静脉引流到头颈部的神经颅外区域的引导图。
[0098] 根据与疾病进展相关的必要性，需要在3至4个月区间内重复注射，用于改善总症状。可以对神经递质进行同步成像。特别地，神经递质可以是谷氨酸、乙酰胆碱、GABA、甘氨酸或去甲肾上腺素的选择版。
[0099] 可以用不同的成像技术评价神经递质的相对比例，并诊断性匹配肉毒杆菌毒素作用和靶向疾病的发病机理。
[0100] 本发明的应用应当被认为特别地匹配能做的诊断和相关的神经递质异常。情绪和情感疾病是包括下述疾病的通称：严重抑郁；双相疾病；轻度抑郁；反应性抑郁；精神分裂症；季节性情感障碍，广泛性焦虑障碍，具有子类的焦虑性神经症，外伤后应激综合征。其他焦虑相关厌食、神经性厌食、精神病；强迫性人格特质；全部形式的复发性癫痫，包括广泛性发作、复杂部分性发作、局灶性运动性发作；和中枢神经系统中出现的任何毒性代谢失调，都可以是局部神经递质异常的靶点。优选的注射策略
[0101] 因为现在已知肉毒杆菌穿透和扩散影响脑神经递质，可以改变注射策略以便脑的特定部分可以接收优选剂量给药的肉毒杆菌毒素。不同脑部区域的优选剂量给药将包括在脑颅外软组织内的不同区域使用逐级量的肉毒杆菌毒素，从而优化其中中枢神经传递成为靶点的脑区域的扩散梯度。这指例如，眼周区域更可能，眼眶区域几乎不可能，扩散进入中脑、额叶和丘脑中区域，这是基于该区域中静脉结构的解剖学引流模式以及接近的临近位置。颞叶区域的处理将包括在颞骨上注射。注射到小脑将包括在覆盖后颅窝和小脑的后枕骨上注射。注射到上颈部脊髓应当包括在脊椎旁骨突、覆盖脊髓的脊柱突上注射。
[0102] 选择性注射是基于递送从解剖学上确定的，并且也可以通过剂量给药优化。如上所述，颅外注射的重要性使其适合基于办公室的治疗，副作用有限且对于中枢神经系统的重要结构比如皮质和脑结构的损伤有限。本发明并未教导通过任何这样的技术直接注射到脑内。为了增强注射，对于辅助疗法可以包括在脑颅的重要区域使用小螺纹管，其可以使扩散更大，如果需要在给定区域产生更强作用的话。
[0103] 本文教导的独特观察结果是可以通过注射到软组织将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外控制中枢神经传递。如本发明人之前在其它专利中教导的，肉毒杆菌毒素的扩散是一种剂量依赖性现象。通过注射到脑颅外软组织进入患病脑组织表示一种之前未意识到的进入中枢神经系统的新入口。随着对神经递质成像的进展，本发明的形式和注射策略是一种剂量给药、给药和靶向疾病的新方式。这些疾病可以包括神经变性疾病，其包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏疾病、发作障碍、具有损伤的反复发作障碍、和情绪和情感障碍、以及脑血管闭塞损伤。限制脑血管闭塞的损伤包括限制重要神经递质的排出。该神经递质更特别地可以包括中枢突触水平的谷氨酸或谷氨酸相关活性。在实施本发明中，本文教导了：1.通过成像研究鉴别存在神经递质疾病和活动的病灶区域的脑区域。
2.通过直接注射或如本文其它部分教导的其它形式的透皮递送系统将肉毒杆菌毒素应用至更紧邻该区域。
3.测定来自这种注射策略的临床益处。
4.重复扫描结构或扫描以观察是否及时抑制了神经递质活动过强，预期重复注射许多年。
使用肉毒杆菌毒素和独特的注射策略靶向脑区域。
2.通过直接注射或如本文其它部分教导的其它形式的透皮递送系统将肉毒杆菌毒素应用至更紧邻该区域。
3.测定来自这种注射策略的临床益处。
4.重复扫描结构或扫描以观察是否及时抑制了神经递质活动过强，预期重复注射许多年。
使用肉毒杆菌毒素和独特的注射策略靶向脑区域。
[0104] 由于肉毒杆菌毒素可以直接扩散、穿过静脉引流系统或其他导管和穿透血脑屏障进入脑颅中，可以采用异常高水平的谷氨酸神经传递靶向脑区域。迄今为止，该技术之前没有描述过，提供了一种剂量给药和改变局部脑神经传递的独特方法，其可以应用于本文描述的各种中枢神经系统障碍。在脑成像的最新技术进展中，可以使用PET扫描(正电子发射断层显像)和光谱MRI(磁共振成像)的研究完成各种神经递质成像。预期有其它方法。这样的进展用于开始评价在表征和理解许多情绪和情感障碍(严重抑郁、双相疾病、躁狂症、精神分裂症、帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑、外伤后、中风、脑出血、昼夜节律障碍(睡眠障碍、高血压、失眠、睡眠过度、睡眠性呼吸暂停)、焦虑障碍、外伤后应激综合征、长期焦虑、厌食性障碍、食欲过盛)的机制中起作用的各种递质缺乏的影响。这些成像方法不仅表征神经传递的异常；所述方法可以局部定位(geographic localization)其中神经传递异常的中枢神经系统区域。这样的定位方法得到了关于下述的结构蓝图：其中可以颅外注射给药以使基于肉毒杆菌毒素的制剂最大化渗透进入脑颅、穿过血脑屏障，以便靶向区域接收给药药物，使远离肌肉、外周神经和中枢神经的区域的扩散最小化，其中在所述区域的药物应用是不期望的且引起副作用，比如面部表情受损、上睑下垂、不能闭合眼睑、头部运动弱、流口水、眉毛下垂、麻痹性睑外翻、面部非对称美、面神经麻痹、复视、语言不清、吞服困难、上气道机能不全、误吸(aspiration)、面部外观忧愁、或与头颈区域的肌肉组织剂量给药过度的相关的其它副作用。
[0105] 神经递质异常的表征可用于前述诊断实体以进一步表征障碍性质。
[0106] 应不仅通过神经递质类型表征，还通过其中出现神经递质活性异常的特定脑区域表征。例如，如果在脑的Y区域发现神经递质X的活性异常，则将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外的软组织可适于优先靶向穿透和扩散进入Y区域以阻断神经递质X。
[0107] Y区域可以是下述任一种或其组合：间脑(前侧脑干(rostral brainstem)、尾状核、丘脑、豆状核)、中脑、脑桥、髓质、右或左脑半球中任何特定脑回、下丘脑、脑下腺、额叶-顶叶-颞叶、脊髓和枕叶或中枢神经系统的任何其它部分。
[0108] 神经递质X可以是下述任一种或其组合：谷氨酸、乙酰胆碱、γ氨基苯甲酸(GABA)、去甲肾上腺素、甘氨酸、血清素或多巴胺。更特别地，谷氨酸、乙酰胆碱GABA或去甲肾上腺素。
[0109] 注射可以位于脑颅外的任何部位，其通过穿颅递送通过穿透穿过静脉引流(眶静脉、面静脉、板障静脉)或血脑屏障的任何其他部分，最大化地扩散和中枢神经系统递送。使用具有计算机测定的MR成像或CT成像经过成像的解剖学可以容易地对注射部位的距离分析进行分类。
[0110] 中枢神经系统疾病包括情绪和情感疾病或障碍，其包括严重抑郁、双相疾病、双相抑郁、双相躁狂症、躁狂症、精神分裂症、精神病、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿氏疾病、帕金森病、强迫性强制性人格特质、复发性癫痫、涉及谷氨酸的自身免疫性中枢神经系统疾病比如中枢神经系统参与的系统性红斑狼疮、颅脑损伤、头部创伤、脑挫伤、脑动脉瘤破裂、脑积水或涉及神经组织破坏的任何其它中枢神经系统疾病。
[0111] 本发明固有的是如下意图：可以用光谱MRI、PET扫描或显示出谷氨酸或任何其它神经递质处于高水平的任何其它机制对谷氨酸成像，这样的神经递质与神经元上的毒性作用有关。
[0112] 本文还描述了一种治疗、减缓或预防中枢神经系统疾病进展的方法，包括向脑颅外部分给药肉毒杆菌毒素以通过使用颅外肉毒杆菌毒素阻断神经毒素神经递质来预防、延迟、减缓或甚至阻止任何中枢神经系统疾病的进展。
[0113] 注射区域可以包括头皮、面部、眼周区域、头颈部、下颌骨区域、耳周区域或鼻窦、鼻腔内腔、鼻窦、骨骼和口咽部，以实现肉毒杆菌毒素充分扩散进入选择的脑区域。精确定位的方法取决于通过前述技术证实具有神经传递异常的脑区域的分析和允许最大递送的头颈部颅外区域的选择。本发明固有的是肉毒杆菌毒素经由穿颅通道(不是直接脑注射)直接扩散进入脑部，引起一种重要的神经递质阻断。所有其他人的之前教导都是阻断肉毒杆菌毒素穿透血脑屏障。本文描述一种与普遍想法的相反观点，描述在注射之后肉毒杆菌毒素在数小时内通过颅外注射进入脑中的新观察结果，并且可对神经递质具有直接作用。更特别地，神经递质包括谷氨酸、乙酰胆碱、甘氨酸、GABA，肉毒杆菌毒素可以影响合适受体的表达以抵制毒性神经递质引起的细胞死亡。
[0115] 所述方法包括∶1.通过诊断(诊断实体)鉴别中枢神经系统病症。鉴别其中神经递质被确定为异常的脑区域进行选择诊断。
2.将肉毒杆菌毒素以足够扩散进入靶向脑区域或在某些情形中扩散到整个脑内的量应用于颅外软组织。
3.阻断脑中至少一种神经递质，从而改善症状或减慢疾病进展。
4.采用神经成像和体征和症状的临床评价来评价注射结果。之前神经成像已经可用于确定注射位置或所治疗的诊断实体的性质或亚型。
5.重复应用肉毒杆菌毒素，并监测作用，以至于不出现中枢神经系统疾病的进展。
用于脑神经传递的代表性表∶
2.将肉毒杆菌毒素以足够扩散进入靶向脑区域或在某些情形中扩散到整个脑内的量应用于颅外软组织。
3.阻断脑中至少一种神经递质，从而改善症状或减慢疾病进展。
4.采用神经成像和体征和症状的临床评价来评价注射结果。之前神经成像已经可用于确定注射位置或所治疗的诊断实体的性质或亚型。
5.重复应用肉毒杆菌毒素，并监测作用，以至于不出现中枢神经系统疾病的进展。
用于脑神经传递的代表性表∶
[0116] 下述代表了注射肉毒杆菌的访问(access)表，所述肉毒杆菌通过预期靶向给药进入伴有诊断病症的各种脑区域。该表旨在用于近似化和举例。在应用之前，都应当需要评价每个患有神经传递障碍的个体的神经成像。
[0117] 更特定的注射可以给予其中可以通过颅外注射治疗的个体脑回或非常特定的脑病灶区的区域。例如，如果局灶性运动性发作是发源于左大脑半球的前额叶皮质，则在该区域中脑颅上注射可以实现直接给药，而不会引起对于临近区域的影响。
[0118] 上表仅是一个实例，可以基于如Grant's atlas的Anatomy and Gray's Anatomy and Functional神经解剖学教科书描述的常规解剖学扩展。在临床实践中，定位最好通过使用神经成像研究进行，特别是光谱MRI和PET扫描或鉴别为脑区域中病症的任何其它形式的定位技术。在广泛性脑或脊髓病理情况中，扩散注射策略可用于和定制(customized)于产生对脑部的更广泛作用。注射策略的进一步完善
[0119] 因为确认了肉毒杆菌穿透进入脑内和对于神经递质所得到的效果，可以改变注射策略以便特定的脑部分接收优选剂量给药的肉毒杆菌毒素。在不同脑区域中优选剂量给药将包括在脑颅外软组织内的不同区域使用逐级量的肉毒杆菌毒素，以便优化中枢神经传递成为靶点的脑区域的扩散梯度。这指例如，注射到眼周区域将更可能扩散进入中脑、额叶和丘脑区域的区域中，这是基于该区域到脑中静脉结构的解剖学引流模式以及接近的临近位置。治疗颞叶区域将包括注射进入颞骨上的软组织中。注射到小脑将包括在覆盖后颅窝和小脑的后枕骨上注射。注射进入上颈脊髓将包括在脊椎旁骨突、覆盖脊髓的脊柱突上注射。
[0120] 选择性注射是基于递送从解剖上学确定的，并且也可以通过剂量给药优化。如上所述，颅外注射的重要性使其适合基于办公室的治疗，副作用有限且对于中枢神经系统的重要结构比如皮质和脑结构的损伤有限。本发明并未教导通过任何这样的技术直接注射到脑内。
[0121] 为了增强注射，可以对于辅助治疗包括在脑颅的重要区域使用小螺纹管，其可以使扩散更大，如果需要在给定区域产生更强作用的话。用于增强穿颅扩散的可植入的导管针(Conduit Pins)
[0122] 由于穿颅扩散是将肉毒杆菌毒素穿过骨骼和血脑屏障递送到脑结构中所必需的，存在可用于增强该过程的方法，其可以使侵入最低且不需要任何主要的神经外科方法。这些方法将包括植入一种装置，其增强肉毒杆菌毒素直接穿透进入神经颅骨性穹隆、穿过三层脑脊膜(硬膜、蛛网膜和软脑膜(pia))并进入靶向位置的脑物质中或扩散应用。例如，具有开口管道(open canals)的钛针(pin)可被塑造成自钻孔螺钉，并放入头颅外部和中部以及在一些情况下放入头颅内片层中。这样的植入物增强了静脉周围骨颅中可见的天然管道，并且如果注射在这些植入物上则允许更多毒素穿透。这些装置可以用生物相容的任何生物相容性材料(钛、陶瓷、塑料、塑料)制备。它们可以被置于合适位置，即使未来不需要注射。
[0123] 使用导管帮助中枢神经系统渗透允许使用较低剂量以获得较高脑神经毒素水平，而不会引起由于扩散到中枢神经系统外部的其神经肌肉作用的过度虚弱。在痴呆和其它形式的神经变性中的局部作用：
[0124] 本文教导的独特的观察结果是可以通过软组织注射将肉毒杆菌毒素注射到脑颅外部控制中枢神经传递。如之前在参照专利中教导的，肉毒杆菌毒素的扩散是一种剂量依赖性现象，通过注射到脑颅外的软结构到达患病脑组织表示一种之前未意识到的或之前未实践的以直接方式进入中枢神经系统的新入口。随着成像神经递质的进展，本发明的形式和注射策略是剂量给药和靶向如之前教导的疾病的新方法。这些疾病可以包括神经变性疾病，其包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏疾病、发作障碍、具有损伤的反复发作障碍、和情绪和情感障碍、以及脑血管闭塞的损伤。限制脑血管闭塞损伤包括限制参与神经元细胞损伤的重要神经递质。该神经递质更特别地可以包括中枢突触水平的谷氨酸或谷氨酸相关活性。在实施本发明中，本文教导了：1.鉴别存在神经递质疾病和活动的病灶区域的脑区域；
2通过直接注射或如本文其它部分教导的其它形式的透皮递送系统将肉毒杆菌毒素应用至更紧邻该区域。
3.测定来自这样的注射策略的临床益处。
4.重复扫描结构或扫描以观察是否及时抑制了神经递质活动过强。
失眠
2通过直接注射或如本文其它部分教导的其它形式的透皮递送系统将肉毒杆菌毒素应用至更紧邻该区域。
3.测定来自这样的注射策略的临床益处。
4.重复扫描结构或扫描以观察是否及时抑制了神经递质活动过强。
失眠
[0125] 注意到在过去失眠与昼夜节律功能的一些问题相关。睡眠、血压调节、体循环中皮质醇分泌的昼夜节律功能都在一定程度上与中枢神经系统昼夜节律系统相关。
[0126] 从医学视角来看，失眠障碍与血压控制的困难有关。在患有耐药性高血压的某些患者群中，睡眠障碍可与高血压有关。在这些群体中，可以使用颅外软组织注射的形式使用肉毒杆菌毒素，以神经毒素可以缓解睡眠障碍因此缓解高血压的方式影响中枢神经系统。对于高血压，肉毒杆菌毒素可以起作用的机制是：
1.改善睡眠障碍。
2.改善焦虑。
3.改善严重抑郁。
4.影响谷氨酸中枢神经系统神经传递，以便更好地保持昼夜节律钟和昼夜节律。
1.改善睡眠障碍。
2.改善焦虑。
3.改善严重抑郁。
4.影响谷氨酸中枢神经系统神经传递，以便更好地保持昼夜节律钟和昼夜节律。
[0128] 上述作用的集合需要肉毒杆菌毒素从颅外注射位置移动穿过脑颅，并且影响至少一种神经递质。神经递质最可能会是谷氨酸，但可以是去甲肾上腺素、乙酰胆碱或其它形式的神经递质。在本发明如何起作用方面，扩散进入脑内很关键。其特别地不能凭借影响感觉神经、对感觉神经适应有影响、或限制引起虚弱的任何形式的神经肌肉作用来起作用。在实施本发明中，应当考虑下述的：1.诊断对于常规使用有抗性的高血压或之前没有治疗的原发性高血压。
2.诊断具有睡眠伴随的问题。
3.给药肉毒杆菌毒素治疗睡眠障碍，由此调节(reconciling)高血压。
4.使用标准监测器和过程监测高血压。
2.诊断具有睡眠伴随的问题。
3.给药肉毒杆菌毒素治疗睡眠障碍，由此调节(reconciling)高血压。
4.使用标准监测器和过程监测高血压。
[0129] 上述认识到中枢神经系统对于特发性高血压以及其它形式高血压的贡献。
[0130] 睡眠障碍与少数人的高发病率有关。睡眠障碍更可能在肥胖症中出现，在黑人群体中也具有更易患病的种族形态(racial configuration)。这样的人群也更易处于心血管疾病的风险中，因此种族和民族性在帮助预测使用本文描述的本发明方面很重要。在这种情形中，应当需要对高风险人群，比如具有高得多的睡眠障碍和心血管障碍发病率的非裔美国人的种族倾向(racial preference)进行评价。可以利用这样的差异来将本发明集中实施在高风险人群中。进一步，由于本发明是医师-给药的技术，不需要任何患者顺应性，本发明可用于其中医学顺应性的使用受限的患者。
[0131] 在这些情形中，医师定期给药剂量在2.5单位至3000单位A型的毒素。患者不需要在特定时间每日服用药物，因此，顺应性因素有限。肉毒杆菌毒素作用的独特持续时间非常长，达到12至16周，可以是有帮助的。抑郁中的给药，独特的特性
(严重抑郁、双相抑郁、季节性情感障碍、外伤后应激综合征)
(严重抑郁、双相抑郁、季节性情感障碍、外伤后应激综合征)
[0132] 本文教导了对于抑郁障碍，特别是严重抑郁障碍(MDD)使用肉毒杆菌毒素。其也可用于双相抑郁、创伤后应激综合征以及各种其他形式的抑郁比如季节性情感障碍。
[0133] 本文描述了一种给药肉毒杆菌毒素的方法，优势是其中不需要每日基础的患者顺应性。而且，在抑郁中，其限制了自杀的风险，因为给药全部是基于医师的，不需要患者接近大量口服药物。
[0134] 实质上，给药肉毒杆菌毒素的自杀风险基本上不存在。这在治疗抑郁患者方面具有巨大的优势。本文描述了一种不仅治疗严重抑郁，而且治疗具有高自杀风险的严重抑郁的方法。在实施本发明中，精神病学家或医师基于他的既往史、之前的自杀尝试和之前使用药物的顺应性评价患者的自杀风险。如果确定了风险，然后推荐肉毒杆菌毒素。本发明的这一性质依赖于以下事实：就剂量给药或使用而言，肉毒杆菌毒素是由医师单方面给予而不需要患者配合。在这种情形中，这表现出在实用性方面的显著优势，并且具有创新新的，因为其解决了精神病学实践中的主要问题。高血压，谷氨酸和昼夜节律障碍∶
[0135] 血压调节是一种具有昼夜变化的主要昼夜节律功能。
[0136] 高血压可由中枢神经系统功能异常产生，并且通过使用CNS作用剂比如肉毒杆菌毒素制备物可以调节其治疗。来自自主CNS中心的过量交感神经传出由昼夜节律机制控制，其可具有病理学后果。心肌梗死最通常在早晨发生，部分是因为早晨血压的日间上升和心血管刺激。经由肉毒杆菌毒素穿颅扩散进入下丘脑中的昼夜节律钟机制减缓交感神经输出实际上可有助于调节血压控制。
[0137] 在大鼠试验模型中，下丘脑的室周核(PVN)有助于产生高血压。神经元群投射进入脊髓和延髓头端腹外侧中的交感神经原，并调节交感神经传出和血管紧张度及血压。提高交感神经活性是一种引起特发性高血压的原因，比如自发性高血压大鼠模型。谷氨酸是室旁核中的基本神经递质。谷氨酸是室旁核中的主要神经递质，在大鼠模型中，增加谷氨酸进入原交感神经原(pre sympathetic neurons)的输入已经显示出引起血管紧张度升高和高血压。室旁核是具有大量从视交叉上核(suprachiasmic nucleus)传入的昼夜节律神经结构的部分。
[0138] 直接注射到颅外结构中，其使流入下丘脑(0074)、基底神经节和垂体血管系统最大化，以便调节这些区域中的谷氨酸神经传递，这在调节和抑制来自这些区域比如室旁核内的交感神经输出以调节血压方面有效。这些区域中的谷氨酸与昼夜节律有关(Castanada T R,Circadian Rhythms of dopamine,glutamate,and GABA in the striatum and nucleus accumbens in the awake rat,modulation by light J.Pineal Res.2004 36(3),177-85)。
[0139] 因此，使用单次注射或多次注射靶向使用肉毒杆菌毒素至面部前额和颅外区域，其使静脉引流和转运肉毒杆菌毒素到控制昼夜节律的脑区域最大化，以治疗中枢高血压，更特别地是由昼夜节律的昼夜变化控制的高血压。该形式的高血压障碍被表明相对于心肌梗死的心血管风险更危险。在该形式的高血压中，睡眠期间血压的下降通常被消去。通过治疗昼夜节律障碍，肉毒杆菌毒素有效地修复了昼夜血压变化且缓解了高血压。剂量可以是如本文所述的。昼夜节律障碍∶
[0140] 昼夜节律经受各种神经递质和相关受体的变化和表达。各种昼夜节律障碍可以由神经递质的病理学变化导致，所述神经递质的病理学变化基于丧失感光(失明)、获得神经递质障碍和酶、机制蛋白、受体及神经传递分子基础的其它组分中的遗传异常。
[0141] 改变昼夜节律的功能可以有效地治疗大量相关病症，比如睡眠障碍、注意力缺陷障碍、高血压、交感神经中枢神经系统流出引起的心血管压力、调节体重和体脂肪量的食欲、以及情绪退化性生理功能障碍。情绪退化性功能障碍包括与焦虑和应激相关的腹泻(痉挛性结肠疾病)、换气过度、扩散性出汗、心率-心悸、哮喘、疼痛增加、头晕、胸部不适、不专注、健忘和疲劳。
[0142] 改善睡眠，睡眠同步化有效地有助于许多相关联的昼夜节律功能，因此有助于治疗相关的功能障碍。例如，改善睡眠同步化和相关血压调节可以有助于治疗高血压、冠状动脉闭塞的症状、哮喘、功能性腹痛、痉挛性结肠、ADD、和全身性非中断性疲劳综合征(generalized non disrupt fatigue syndromes)。
[0143] 改善睡眠同步化可以改善严重抑郁、躁狂症、双相疾病、焦虑障碍、偏头痛相关障碍、慢性紧张性头痛、背痛、或任何其它慢性疼痛障碍。睡眠改善可以有效地改善1.疼痛综合征
2.其它情绪和情感障碍，包括严重抑郁、如DSM IV中定义的焦虑综合征
3.全身性疲劳(Generalized fatigue)
4.器质性脑症状、痴呆、记忆力和认知
5.日常生活功能的能量和兴趣受损
6.注意力不集中
7.食欲的病理学改变
8.兴奋性和病理学的激动
9.重现想法(Recurring thoughts)
10.原发性高血压的情绪组分
肉毒杆菌毒素用于饮食障碍的用途
2.其它情绪和情感障碍，包括严重抑郁、如DSM IV中定义的焦虑综合征
3.全身性疲劳(Generalized fatigue)
4.器质性脑症状、痴呆、记忆力和认知
5.日常生活功能的能量和兴趣受损
6.注意力不集中
7.食欲的病理学改变
8.兴奋性和病理学的激动
9.重现想法(Recurring thoughts)
10.原发性高血压的情绪组分
肉毒杆菌毒素用于饮食障碍的用途
[0144] 如前所述，本文的肉毒杆菌毒素可用于治疗一些形式的饮食障碍。这些饮食障碍包括与以下相关的饮食障碍：广泛性焦虑症、恐怖症、创伤后应激综合征和与抑郁相关的各种形式的厌食。如果与合适形式的社会心理和情绪和情感障有关，神经性厌食也是肉毒杆菌毒素的预期适应症，也可以是治疗靶点。
[0145] 昼夜节律不仅包括血压维持、睡眠以及其它形式的昼夜节律功能，而且它们也隐含着控制食物摄入。谷氨酸神经递质以及其它形式的神经递质对于产生食欲和厌食可以很重要。本文描述了治疗患有某些形式厌食的患者的方法，所述厌食可与中枢神经系统的异常和神经传递有关。该应用也是通过颅外注射策略，通常使用的剂量为比如5至2000单位，更特别地100至300单位，更特别地约150至200单位。
[0146] 这些注射剂以单灶和多灶位置给予，并且是皮下(subcutaneous)、真皮下(subdermal)、经皮、骨内注射。注射剂也可以以局部给药所述毒素的方式给予，以便靶向扩散到控制食欲的重要区域上且脑部将包括下丘脑和丘脑、前侧区域、以及脑干和中脑干。这可以结合其它形式的厌食疗法使用，并且可用于控制厌食和恶心及食欲。相对受体的下调：
[0147] 本文描述了相对神经递质谷氨酸和GABA的作用。下调基于中枢神经元的受体表达的双重活性是肉毒杆菌毒素在中枢神经系统内如何作用的非常独特的特性。由于谷氨酸与神经活动过度相关且GABA作为神经元抑制剂，肉毒杆菌毒素同时调节兴奋性功能和神经元生物活性的抑制。这种作用相对于情绪和情感具有独特的性质，包括但不限于在某种意义上经历极端的焦虑激动和另一个极端的抑郁。实施例
[0148] 下述实施例起进一步阐述本发明的作用，但是，其不应当被看作以任何方式限制其范围。实施例1
[0149] 一名记录为睡眠障碍和焦虑的78岁男性最初被诊断患有眼睑痉挛。通过注射给药肉毒杆菌毒素，受试者记录睡眠改善且焦虑减少。实施例2
[0150] 一名44岁公交司机被诊断患有半面痉挛，且报道有焦虑症状。通过注射给药肉毒杆菌毒素。受试者记录应付工作相关压力和以较低压力应付困难情形的能力更好。实施例3
[0151] 通过注射给药肉毒杆菌毒素治疗一名报道睡眠障碍和焦虑的诊断患有半面痉挛的72岁顾问。受试者报道睡眠改善且焦虑减少和激动减少。实施例4
[0152] 一名45岁的妇女用肉毒杆菌毒素治疗化妆适应症。初始诊断为化妆皱痕(cosmetic rhytides)。受试者记录两个月期间抑郁症状较少，且焦虑减少。实施例5
[0153] 通过注射肉毒杆菌毒素治疗一名诊断患有严重紧张性头痛和睡眠障碍的44岁妇女。受试者记录在治疗后直至两个月，睡眠模式改善且头痛较少。实施例6
[0154] 一名患有原发性眼睑痉挛的73岁男性报道睡眠障碍和表征为“神经紧张”的焦虑。通过注射给药肉毒杆菌毒素。受试者记录在注射之后焦虑减少且睡眠改善。症状减少持续两个月至三个月，最终复发。
实施例7
实施例7
[0155] 通过注射肉毒杆菌毒素治疗一名患有肌筋膜疼痛和睡眠问题的43岁人员。受试者记录在注射之后睡眠模式更好，持续三个月。实施例8
[0156] 一名42岁人员被诊断患有肌筋膜疼痛、紧张性头痛和抑郁，通过注射给药肉毒杆菌毒素治疗。受试者记录在毒素注射之后睡眠模式得到一些改善。实施例9
[0157] 受试者是54岁人员，诊断患有原发性眼睑痉挛和抑郁。通过注射引入肉毒杆菌毒素。受试者记录在肉毒杆菌毒素注射之后抑郁症状较少。实施例10
[0158] 受试者是57岁医师，诊断患有原发性眼睑痉挛。通过注射引入肉毒杆菌毒素。受试者记录在肉毒杆菌毒素注射之后有欣快感、幸福感且情绪改善。实施例11
[0159] 一名47岁妇女，具有颈源性头痛和频繁的失眠问题的病史。失眠的特征为难于启动睡眠、间歇性觉醒、晨间早醒且不能保持睡眠。在通常用于治疗痉挛性斜颈的区域以及沿着发际的前部和后部的多个位置给予注射。剂量范围在每个皮下注射部位5-20单位之间，总剂量100U。在3-5天之内，出现失眠改善，持续10-14周。她睡眠障碍的每个部分都出现改善。在10-14周之后出现睡眠障碍复发。实施例12
[0160] 一名52岁妇女接受肉毒杆菌注射用于抹除眉间皱痕(面部皱褶)。以沿着发际的多个位置给予其它注射，她也患有启动睡眠和持续睡眠困难的失眠。在注射肉毒杆菌毒素之后，睡眠模式改善，且持续约10-12周。在多个位置给药的总剂量为30单位。实施例13
[0161] 沿着眼周区域和前额向一名患有原发性眼睑痉挛的71岁男性分开注射60U。在每次注射之后，记录到特征为更连续睡眠的睡眠模式改善。益处持续约3个月，已经记录了经过三个注射周期。当引起患者注意时，他联想到与肉毒杆菌毒素注射的改善。当他感受到要重复注射肉毒杆菌毒素的时间时，失眠复发。实施例14
[0162] 由包括单组分神经毒素分子，不含辅助蛋白或复合蛋白，含有人血清白蛋白的任何免疫类型(A-G)和具有各种电荷的纳米乳液制备肉毒杆菌毒素组合物。纳米乳液可以含有由下述任意种组成的聚合物：聚乙二醇、植物油、植物油衍生物或单不饱和的或多不饱和的油。在制备中可以改变pH以增强渗透性。可选地，由包括单组分神经毒素的免疫类型A-G、白蛋白制备肉毒杆菌毒素，无纳米乳液载体，酸性pH在1-6个单位之间。使用通常用于神经变性疾病研究的啮齿类的动物模型(20-30克小鼠)证实经皮注射对中枢神经系统的作用。在头皮区域上给予A型肉毒杆菌毒素的注射，剂量接近且约为该动物的LD50。存活的动物进行尸体解剖和连续切脑，并使用标准Nissle配方进行组织学染色。记录到基底神经节和脑室周细胞的大量萎缩。在全身性疾病而没有直接脑病理学下通常看不到这种变化。神经病理学评价是高剂量(接近于动物模型的LD50)在中枢神经系统内出现的直接抑制作用。预期并且在较低治疗剂量下基于失眠、痛经、抑郁和焦虑有效性的临床观察预期到更微小变化。
本文所述实验表明通常阻断兴奋性神经递质的神经传递达到脑结构出现病理学变化的程度。阻断的主要中枢神经系统神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱。增强了GABA作用。记录到在整个靶向区域中SNAP-25裂解。
实施例15
本文所述实验表明通常阻断兴奋性神经递质的神经传递达到脑结构出现病理学变化的程度。阻断的主要中枢神经系统神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、乙酰胆碱。增强了GABA作用。记录到在整个靶向区域中SNAP-25裂解。
实施例15
[0163] 使用通常用于研究神经变性疾病的啮齿类动物模型(20-30克小鼠)证实经皮注射对中枢神经系统的作用。在头皮区域上给予四个肉毒杆菌毒素注射剂(总计0.8LD50单位)。存活的动物进行尸体解剖和连续切脑，并使用标准Nissle配方进行组织学染色。记录基底神经节和脑室周细胞的大量萎缩。记录胆碱能神经元的大量减少。记录胆碱乙酰转移酶的量大量降低。在较低治疗剂量下基于失眠、痛经、抑郁和焦虑有效性的临床观察预期到更微小变化。本文所述实验表明通常阻断兴奋性神经递质的神经传递达到脑结构出现病理学变化的程度。阻断的主要中枢神经系统神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素和乙酰胆碱。增强了GABA作用。记录到在整个靶向区域中SNAP-25裂解。
实施例16
实施例16
[0164] 使用通常用于研究神经变性疾病的啮齿类动物模型(20-30克小鼠)证实经皮注射对中枢神经系统的作用。在头皮区域上给予四个肉毒杆菌毒素注射剂(总计0.8LD50单位)。存活的动物进行尸体解剖和连续切脑，并使用标准Nissle配方进行组织学染色。使用甲酚紫对连续切下的小鼠组织切片进行Nissle物质染色，并且免疫染色用于谷氨酸受体活动。
在包含10％正常山羊血清的含吐温20Tris-缓冲盐水(TBS-T)中洗涤切片1小时。然后，将切片在含0.1％叠氮化钠和抗-GluR4的TBS-T中培养过夜。将切片在TBS-T中洗涤三次，接着在包含山羊抗-小鼠过氧化物酶-共轭的第二抗体的TBS-T中培养2-3小时，以检测谷氨酸。然后，将切片在TBS-T中洗涤三次。使用二氨基联苯胺使抗体复合物显影。使用过量靶蛋白的预吸收(Preabsorbtion)或第一抗体或第二抗体的省略(omission)证实抗体特异性，并且由检测分析试验产生本底。使用具有Spot RT数字照相机的Nikon Eclipse E800显微镜检查组织切片。在未处理小鼠(假注射)和肉毒杆菌毒素处理的小鼠(四次注射，总计
0.8LD50BOTOX.RTM.，在头皮区域上透皮注射)中新纹状体的组织切片图像显示在图1中。
实施例17
在包含10％正常山羊血清的含吐温20Tris-缓冲盐水(TBS-T)中洗涤切片1小时。然后，将切片在含0.1％叠氮化钠和抗-GluR4的TBS-T中培养过夜。将切片在TBS-T中洗涤三次，接着在包含山羊抗-小鼠过氧化物酶-共轭的第二抗体的TBS-T中培养2-3小时，以检测谷氨酸。然后，将切片在TBS-T中洗涤三次。使用二氨基联苯胺使抗体复合物显影。使用过量靶蛋白的预吸收(Preabsorbtion)或第一抗体或第二抗体的省略(omission)证实抗体特异性，并且由检测分析试验产生本底。使用具有Spot RT数字照相机的Nikon Eclipse E800显微镜检查组织切片。在未处理小鼠(假注射)和肉毒杆菌毒素处理的小鼠(四次注射，总计
0.8LD50BOTOX.RTM.，在头皮区域上透皮注射)中新纹状体的组织切片图像显示在图1中。
实施例17
[0165] 为了进一步理解肉毒杆菌毒素穿颅移动进入脑实质和脑结构是否产生增加的科学证据，使用Alexa染料和肉毒杆菌毒素的融合物，并放入本文所述试验性大鼠模型中。融合制备物来自用于制备A型Toxin Hall菌株的相同菌株和培养物，所述A型Toxin Hall菌株通常用于治疗人类疾病，如Allergan Pharmaceuticals分配的Botox(商标)。在第3、6、12、24小时和2周，研究该融合的肉毒杆菌毒素A型神经毒素与Alexa染料从颅外注射扩散到脑内可能性。每个时间段，分析一组3至5只小鼠。在6小时，经由用免疫荧光显微镜检查脑切口和脑切片，在中枢神经系统结构的脑和免疫组织化学分析中记录到Alexa染料。在3小时，没有记录到这样的染料，并且在其后，没有记录到任何染料。这是表明毒素和染料一起从颅外注射移动到脑内的药代动力学实验。
[0166] 该发现，联合接近致死剂量下的解剖学萎缩变化和关键脑神经递质的受体表达的变化，表明显然能够将肉毒杆菌毒素移动进入脑颅中，并且对于至少一种神经递质具有生物效应。本文描述了来自该实验模型的用途，其有助于治疗包括情绪和情感的疾病，即处理涉及神经递质的中枢神经系统神经传递对于如本文所述的情绪和情感障碍很重要。实施例18
[0167] 对于严重抑郁障碍，在基底神经节和相邻大脑半球之内，与正常对照比较数据相比，识别谷氨酸神经传递的异常。根据DSM IV的标准评价MDD症状。治疗计划构建为将肉毒杆菌毒素应用于紧邻前侧基底神经节(rostral basal ganglion)，其中使用解剖学参数鉴别为神经递质异常活动，并计算剂量依赖性扩散策略。
[0168] 将解剖学扫描覆盖匹配异常神经递质活动(比如谷氨酸神经传递、谷氨酸含量或谷氨酸受体表达)，以便从神经成像研究外推最小距离。在单次或多次剂量位置给药可变剂量的肉毒杆菌毒素，使得从颅外注射靶向递送到中枢神经系统和脑中。实施例19
[0169] 一名患有严重抑郁的44岁妇女，对血清素重吸收抑制剂(Cymbalta-TM)和三环抗-抑郁药不相应，并且已经诊断为具有至少5种严重抑郁的DSM IV确定因素，对其采用PET扫描装置分析谷氨酸神经传递和谷氨酸含量，用合适的计算机辅助程序与非抑郁正常受试者的对照水平进行比较。通过图像技术测量偏差，定位图像中的谷氨酸偏差，比如图2中给出的。偏差用箭头表示。
[0170] 将A型肉毒杆菌毒素沿着左眼周区域深注射到左鼻腔粘膜中和面中部中。肉毒杆菌毒素剂量总共在4-3000单位之间，然而，基于用图像的多剂量试验bin临床研究中预测定的变化的计算列表测定来调节剂量，所述临床研究测定关于颅外解剖学相关区域、剂量、注射次数和对于谷氨酸神经传递作用的生物效应显著性。以减轻对面部表情肌肉不良作用的方式施用剂量，因此，非面部肌肉区域是优选的。将较高剂量分数给予面部肌肉，有利于化妆益处，因此避免了面部不对称性或外貌损伤。
[0171] 在对严重抑郁作用几周之后，进行评价、以6-14周的间隔给予重复注射。可以以注射策略使用各种渗透剂比如透明质酸酶(hylauronidase)或聚阳离子蛋白。实施例20
[0172] 一名67岁的男性患有记忆力和空间定位缺陷。他在临床上被诊断患有阿尔茨海默病。PET和光谱MRI扫描显示在整个大脑皮层中扩散的谷氨酸活性增加，但是在额和颞区域上更为突出。为了限制由阿尔茨海默病的进展产生的谷氨酸的神经毒性，在额颞区域给予多次注射。在图3中，额皮质和颞皮质上的区域(箭头指示)显示表达过量的谷氨酸。将肉毒杆菌注射在包围大脑皮层上的骨结构中，引起谷氨酸活性的抑制，从而抑制器质性脑功能障碍的症状，并减缓进行性痴呆的进展。实施例21
[0173] 基于神经成像研究，记录患者具有过度的GABA神经传递。图4显示局部分析的过度GABA神经传递区域的脑区域，并靶向颅外注射策略以治疗这些区域。基于本文证实的动物研究，肉毒杆菌毒素被证实抑制GABA神经传递，在颅外区域的单个或多个位置给予的有效量范围为5-3000U。
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