取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
阅读：1014发布：2020-06-30
专利汇可以提供取代的杂芳基化合物及其组合物和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一类新的杂芳基化合物，以及包含该化合物的药物组合物；所述杂芳基化合物或包含该化合物的药物组合物用于激动褪黑素受体。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及他们在 治疗 哺乳动物 ，特别是人类中枢神经系统功能障碍中的用途。，下面是取代的杂芳基化合物及其组合物和用途专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，
各W独立地为N或CH；
4 4a
各L独立地为CRR ；
1
R为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳
1 9
基，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
2
R为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中，
2 9
R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
3 3a 4 4a 10 10a
R、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12
3 3a
个原子组成的杂芳基，或者R、R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-12环烷基或3-12个原
3 3a 4 4a 10 10a 9
子组成的杂环基，其中，R、R 、R、R 、R 和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
5 6
各R和R 独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、OH、CN、N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、
10 10a
C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基、-(CR R )c 10 10a a b 10 10a c 10 10a a b 10 10a
qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)c 10 10a c 10 10a c 10 10a a c c
R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )qN(R)C(＝O)R、-C(＝NR)a b c a b 10 10a a c 10 10a a b
NRR、-N(R)C(＝O)NRR、-(CR R )qN(R)S(＝O)tR或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各
5 6 9
R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
7
R为C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(C3-12环烷基)或-(C1-4亚烷基)-(3-12个原子组成的杂环基)，其中，
7 9
R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
8
R为H、F、Cl、Br、I、CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、-(C1-4亚烷基)-(C3-12环烷基)或-(C1-4亚烷基)-(3-12
8 9
个原子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
9
各R独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基氨基；
a b c
各R、R和R 独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-2亚烷基)-(C3-6环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-2亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个a b
原子组成的杂芳基)，或者R和R ，和与他们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂a b c
环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的取代基所取代；
各m、n、p和q独立地为0、1、2、3或4；和
各t独立地为1或2。
1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R 为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、
1 9
苯基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
3 3a 4 4a 10 10a
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R 、R 、R、R 、R 和R 各自独立地为H、D、F、
3 3a
Cl、Br、I、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，或者R 、R 和与它
3 3a 4 4a 10
们相连的碳原子一起形成C3-6环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中，R 、R 、R、R 、R
10a 9
和R 各自独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
5 6
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 和R 独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、OH、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原
10 10a c 10 10a a b 10 10a c 10 10a
子组成的杂芳基、-(CR R )qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝a b 10 10a c 10 10a c 10 10a c 10 10a
O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )a c 10 10a a b 5 6
qN(R)C(＝O)R或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个
9
R基团所取代。
7
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R 为C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-2亚烷基)-(C3-6环烷基)或-(C1-2亚烷基)-(3-8个原
7 9
子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
9
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷基。
a b c
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 、R和R 独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、a b
C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基或苯基，或者R 和R ，和与他们相连的氮原a b c
子一起，形成3-6个原子组成的杂环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。
7
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R 为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四
7 9
氢噻喃基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基或噻噁烷基，其中，R任选地被1、2或3个R 基团所取代。
a b c
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R 、R和R 独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2Ca b c
H2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3或-C(CH3)3，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10任意一项所述的化合物；进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，进一步地包含其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为镇静催眠药物、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物、抗组胺药物、抗帕金森病类药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为铁离子通道阻断剂的药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合；
所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为咪达唑仑(midazolam)、三唑
仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替马西泮
(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加宾(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡马西平(carbamazepine)、异丙嗪(promethazine)、劳拉西泮(lorazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑尔敏(chlorphenamine)、溴替唑仑(lendormin)、雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、维拉唑酮(vilazodone)、达泊西汀(dapoxetine)、法莫克西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、喹硫平(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、丙咪嗪(imipramine)、大麻隆(nabilone)、多虑平(doxepin)、加巴喷丁(gabapentin)、普拉克索(pramipexole)、褪黑激素(circadin)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。
13.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物(包括人类)的中枢神经系统功能障碍；
所述的药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物(包括人类)如下疾病：睡眠障碍、应激反应、抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病。
14.权利要求1-10任意一项所述的化合物或权利要求11-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物标本内选择性激动褪黑素受体。
取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
发明领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一类可用于治疗中枢神经系统功能障碍的新化合物、制备它们的方法、包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治疗中枢神经系统功能障碍中的应用。更具体地说，本发明所述的是可作为褪黑素受体激动剂的杂芳基类化合物。
[0002] 发明背景
[0003] 褪黑素(melatonin)是由松果体分泌的一种神经内分泌激素，其主要生理作用有：1.抗肿瘤作用，褪黑素能抑制乳腺癌、黑素瘤、前列腺癌、肝癌等多种癌细胞的生长，是重要的生理性肿瘤抑制剂；2.抗氧化作用，机体可以通过酶促反应和非酶促反应产生自由基，如氧自由基、羟基自由基等，褪黑素主要通过提供电子来清除活性氧(ROS)；3.免疫调节作用，褪黑素是联系机体神经系统和免疫系统的重要因子之一，对于维持机体正常功能具有重要作用；4.抗炎症及应激作用，褪黑素能明显促进类风湿性关节炎病人外周血淋巴细胞的增殖反应，对低温、缺氧、噪音、光扰乱应激均有对抗作用；5.糖脂代谢调节作用，褪黑素能够降低血糖和血脂，升高高密度脂蛋白；6.抗抑郁与抗焦虑效应；7.对睡眠潜伏期的影响，褪黑素还能通过特异性褪黑素受体介导，发挥调节睡眠觉醒周期的独特作用(Malpaux B，Migaud M，et a1.Biology of mam malian photoperiodism and the critical role of the pineal gland and melatonin.J Biol Rhythms，2001，16(4)：336-347)。褪黑素需通过激活受体来发挥生物作用，褪黑素受体属于G蛋白偶联受体超家族成员，广泛存在于神经系统的SCN、海马、小脑皮质、前额叶、基底节、黑质腹侧被盖区、伏核等，以及视网膜、血管、乳腺、肝、肾、胃肠道和性腺等其他系统的细胞膜和细胞核内。人类褪黑素受体有MT1、MT2和MT3三个亚型。MT1，高度聚集在SCN、丘脑神经核等部分，调节睡眠；MT2，涉及昼夜节律；MT3作用不明。(Charlotte von Gal1，Jorg H，et al.，Mammalian melatonin receptors：molecular biology and signal transduction.Cell TissueRPs，
2002，309(1)：151-162)。
2002，309(1)：151-162)。
[0004] 在与褪黑素受体相关的疾病中，失眠症是非常重要的一种。失眠症是指睡眠的始发和睡眠维持发生障碍，致使睡眠质量不能满足个体生理需要而明显影响患者白天活动的一种睡眠障碍综合征。失眠症是一种常见疾病，使人表现出沮丧、焦躁，同时能削弱免疫机制、阻碍体力恢复，随着现代生活节律加快，失眠发生有递增趋势，在实际生活中因睡眠不足引发的意外事故也多有发生。目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国睡眠障碍患病率达42.7％，约有3亿中年人患有睡眠障碍。2009年全球催眠药市场价值为40亿美元，年增长率为11％。
[0005] 目前，药物治疗是治疗失眠症的主要方法之一，临床上应用的镇静催眠药有：巴比妥类药物、苯二氮 类药物、非苯二氮 类药物、抗抑郁类药物、褪黑素及中药等。巴比妥类药物是巴比妥酸(丙二酰脲)的衍生物，通过选择性地抑制丘脑网状上行激活系统，从而阻断兴奋向大脑皮层的传导。此类药物主要有苯 巴比妥、异戊巴比妥和司可巴比妥等。该类药物毒副作用较大，特别是严重的肝，肾毒性，久用可产生耐受性和依赖性，有蓄积中毒，现在临床已较少用于镇静催眠。苯二氮 类药物具有镇静、肌松、抗焦虑和抗惊厥作用，临床常用药物：主要有咪达唑仑(midazolam)、三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、氯硝西泮(clonazepam)等。这些药物虽可延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠和快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引起药物耐受性、依赖性与戒断症状。(Krystal AD.The changing perspective on chronic insomnia management.J Clin Psychiatry,2004，65Suppl 8：20-25)。 非苯二氮 类，已批准上市的药物有唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zalepbn)和佐匹克隆(zopielone)，此类药物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失调、头痛、嗜睡、记忆困难、精神紊乱等(Rotht,Soubranec,Titeuxl,et al.,Efficacy and safety of zolpidem-MR：a double-blind.placehe-controll study in adults with primary insomniam.Sleep Med,2006,7(5)：397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮(trazodone)和阿米替林等，个别病人在使用SSRIs时，睡眠无改善，甚至恶化(Uhlenhutheh,EH,Balter MB,et al.,Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an intemationa expert panel,1992-1997.Eur Neuropsyehopharmacol,1999.9Suppl 6：393-398)。因此，开发高效，高选择性、副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
[0006] 褪黑素类药物的疗效好，副作用小，有良好的应用前景。2005年在美国首次上市的褪黑素受体激动剂雷美尔通(ramelteon)，用于治疗失眠症，能缩短睡眠潜伏期、改善睡眠效率和睡眠维持，与传统药物相比，此药物不损害次日认知活动，无撤药症状；但此药物有轻微副作用，如头痛、疲劳、嗜睡等(Arendt J,Van Someren E J,Appleton R,et a1.,Clinical update：melatonin and sleep disorders.Clin Med,2008，8(4)：
381-383)。
381-383)。
[0008] 以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0009] 本发明提供了一类具有褪黑素受体激动剂活性的化合物，可以用于制备治疗人类中枢神经系统功能障碍，比如睡眠障碍、应激反应、季节性情感障碍、时差导致的失眠和疲劳和失眠症的药物。本发明也提供了制备这些化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化 合物的药物组合物。
[0010] 具体地说：
[0011] 一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，[0012]
[0013] 其中，W、L、R1、R2、R3、R3a、R5、R6、R7、R8、m、n和p具有如本发明所述的含义。
[0014] 在一实施方案中，各W独立地为N或CH；
[0015] 各L独立地为CR4R4a；
[0017] R2为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，2 9
其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
[0018] R3、R3a、R4、R4a、R10和R10a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或3 3a
5-12个原子组成的杂芳基，或者R、R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-12环烷基或3-12
3 3a 4 4a 10 10a 9
个原子组成的杂环基，其中，R、R 、R、R 、R 和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
5-12个原子组成的杂芳基，或者R、R 和与它们相连的碳原子一起形成C3-12环烷基或3-12
3 3a 4 4a 10 10a 9
个原子组成的杂环基，其中，R、R 、R、R 、R 和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
[0019] 各R5和R6独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、OH、CN、N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、10 10a
C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基、-(CR R )c 10 10a a b 10 10a c 10 10a a b 10 10a
qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)c 10 10a c 10 10a c 10 10a a c c
R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )qN(R)C(＝O)R、-C(＝NR)
a b c a b 10 10a a c 10 10a a b
NRR、-N(R)C(＝O)NRR、-(CR R )qN(R)S(＝O)tR或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各
5 6 9
R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个原子组成的杂芳基、-(CR R )c 10 10a a b 10 10a c 10 10a a b 10 10a
qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)c 10 10a c 10 10a c 10 10a a c c
R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )qN(R)C(＝O)R、-C(＝NR)
a b c a b 10 10a a c 10 10a a b
NRR、-N(R)C(＝O)NRR、-(CR R )qN(R)S(＝O)tR或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各
5 6 9
R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
[0020] R7为C3-12环烷基、3-12个原子组成的杂环基、C6-12芳基、5-12个原子组成的杂芳基、-(C1-4亚烷基)-(C3-12环烷基)或-(C1-4亚烷基)-(3-12个原子组成的杂环基)，其中，7 9
R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
[0021] R8为H、F、Cl、Br、CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C1-12烷氧基、C3-12环烷 基、3-12个原子组成的杂环基、-(C1-4亚烷基)-(C3-12环烷基)或-(C1-4亚烷8 9
基)-(3-12个原子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
基)-(3-12个原子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代；
[0022] 各R9独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基氨基；
[0023] 各Ra、Rb和Rc独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、-(C1-2亚烷基)-(C3-6环烷基)、3-8个原子组成的杂环基、-(C1-2亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-2亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10个原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个a b原子组成的杂芳基)，或者R和R ，和与他们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂a b c
环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的取代基所取代；
环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的取代基所取代；
[0024] 各m、n、p和q独立地为0、1、2、3或4；和
[0025] 各t独立地为1或2。
[0026] 在另一实施方案中，R1为C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-6环烷基、苯基或5-6个1 9
原子组成的杂芳基，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
原子组成的杂芳基，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
[0027] 在另一实施方案中，R2为H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或C3-6杂环2 9
基，其中，R任选地被1、2或3个R 基团所取代。
基，其中，R任选地被1、2或3个R 基团所取代。
[0028] 在另一实施方案中，R3、R3a、R4、R4a、R10和R10a分别独立地为H、D、F、Cl、Br、I、CN、3 3a
C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，或者R 、R 和与它们相连的碳原
3 3a 4 4a 10 10a
子一起形成C3-6环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中，R 、R 、R、R 、R 和R 各自独
9
立任选地被1、2、3、4或5个R基团所取代。
C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，或者R 、R 和与它们相连的碳原
3 3a 4 4a 10 10a
子一起形成C3-6环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中，R 、R 、R、R 、R 和R 各自独
9
立任选地被1、2、3、4或5个R基团所取代。
[0029] 在另一实施方案中，各R5和R6分别独立地为D、F、Cl、Br、I、NO2、OH、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-6个原子组10 10a c 10 10a a b 10 10a c 10 10a
成的杂芳基、-(CR R )qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝
a b 10 10a c 10 10a c 10 10a c 10 10a
O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )
a c 10 10a a b 5 6
qN(R)C(＝O)R或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个
9
R基团所取代。
成的杂芳基、-(CR R )qOR、-(CR R )qNRR、-(CR R )qS(＝O)tR、-(CR R )qS(＝
a b 10 10a c 10 10a c 10 10a c 10 10a
O)2NRR、-(CR R )qC(＝O)R、-(CR R )qOC(＝O)R、-(CR R )qC(＝O)OR、-(CR R )
a c 10 10a a b 5 6
qN(R)C(＝O)R或-(CR R )qC(＝O)NRR，其中，各R和R 独立任选地被1、2、3、4或5个
9
R基团所取代。
[0030] 在另一实施方案中，R7为C3-6环烷基、5-6个原子组成的杂环基、苯基、5-10个原子组成的杂芳基、-(C1-2亚烷基)-(C3-6环烷基)或-(C1-2亚烷基)-(3-8个原子组成的杂环7 9
基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
[0031] 在另一实施方案中，R8为H、F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、-(C1-2亚烷基)-(C3-6环烷基)或-(C1-28 9
亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
亚烷基)-(3-6个原子组成的杂环基)，其中，R任选地被1、2、3、4或5个R 基团所取代。
[0032] 在另一实施方案中，各R9独立地为D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、N3、NH2、OH、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C1-4烷基氨基或C1-4卤代烷基。
[0033] 在另一实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环a b烷基、3-6个原子组成的杂环基或苯基，或者R、R和与他们相连的氮原子一起形成3-6个a b c
原子组成的杂环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。
原子组成的杂环基，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。
[0034] 在另一实施方案中，R7为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、硫代7 9
吗啉基、二噁烷基、二噻烷基或噻噁烷基，其中，R任选地被1、2或3个R 基团所取代。
吗啉基、二噁烷基、二噻烷基或噻噁烷基，其中，R任选地被1、2或3个R 基团所取代。
[0035] 在另一实施方案中，各Ra、Rb和Rc独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、a b c-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH3或-C(CH3)3，其中，各R、R和R 独立任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、CN、N3、OH、NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基的取代基所取代。
[0036] 在另一实施方案中，本发明涉及到以下其中之一的化合物或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，但绝不限于这些化合物：
[0037]
[0038]
[0039] 除非另作说明，式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
[0040] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。
[0041] 在一实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。
[0042] 在另一实施方案中，本发明所述的药物组合物，进一步地包含其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为镇静催眠药物、抗精神病药物、抗癫痫药物、抗抑郁药物、抗组胺药物、抗帕金森病类药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为铁离子通道阻断剂的药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合。
[0043] 在另一实施方案中，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为咪达唑仑(midazolam)、三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)、艾司唑仑(estazolam)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替马西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)噻加宾(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、米氮平(mirtazapine)、水合氯醛(chloral hydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡马西平(carbamazepine)、异丙嗪(promethazine)、劳拉西泮(lorazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑尔敏(chlorphenamine)、溴替唑仑(lendormin)、雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通 (tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明
(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、维拉唑酮(vilazodone)、达泊
西汀(dapoxetine)、法莫克西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普
兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、喹硫平
(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、丙咪嗪(imipramine)、大麻隆(nabilone)、多虑平(doxepin)、加巴喷丁(gabapentin)、普拉克索(pramipexole)、褪黑激素(circadin)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。
(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、维拉唑酮(vilazodone)、达泊
西汀(dapoxetine)、法莫克西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普
兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、喹硫平
(quetiapine)、氯氮平(clozapine)、丙咪嗪(imipramine)、大麻隆(nabilone)、多虑平(doxepin)、加巴喷丁(gabapentin)、普拉克索(pramipexole)、褪黑激素(circadin)、利眠宁(chlordiazepoxide)、奋乃静(perphenazine)、suvorexant、Xuezang Guben或它们的任意组合。
[0044] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍。
[0045] 在一实施方案中，所述的中枢神经系统功能障碍是指睡眠障碍、应激反应、抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病。
[0046] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物标本内选择性激动褪黑素受体。
[0047] 另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
[0048] 生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的褪黑素受体激动剂。
[0049] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0050] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0051] 本发明的详细说明书
[0052] 定义和一般术语
[0054] 除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0055] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在 包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0056] 本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
[0057] 本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
[0058] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0059] “立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
[0060] “手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
[0061] “对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0062] “非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0063] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0064] 许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
[0065] 本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
[0066] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消 旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0067] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
[0068] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric ndSynthesis(2 Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；
Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；
Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.
L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；
Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.
L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
[0069] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0070] “药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
[0071] 像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
[0072] 一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
[0073] 术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
[0074] 术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N3、CN、NO2、OH、SH、NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基等等。
[0075] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
[0076] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
[0077] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0078] 本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。
[0079] 烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，
3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
[0080] 术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一 实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
[0081] 术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不2
饱和位点，即有一个碳-碳sp双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；
在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
饱和位点，即有一个碳-碳sp双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；
在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
[0082] 术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
[0083] 术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
[0084] 烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，
3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
[0085] 术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基等。
[0086] 术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含7-12个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。这样的实例包含，但并不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0087] 术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的非芳 香性的单环、双环或三环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，
2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂 基，二氮杂基，硫氮杂 基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，
2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂 基，二氮杂基，硫氮杂 基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0088] 在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂 基，二氮杂基，硫氮杂 基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-8个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0089] 在一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0090] 在另一实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子 可以任选地被氧化成N-氧化合物。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，
1,3-二氧环戊基，二硫环戊基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、环丁砜基、四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
1,3-二氧环戊基，二硫环戊基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、环丁砜基、四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0091] 术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用，都是指单价或多价的饱和或部分不饱和的并环体系，所述并环体系是指非芳香族的双环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。
[0092] 术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用，是指单价或多价的饱和或部分不饱和环体系，其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子。例如，像下面所描述的，一个饱和的并环体系(环B和B’)被称为“稠合双环”，而环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基中的每个环都可以是碳环基或杂环基，并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0093]
[0094] 术语“杂环烷基”是指含有3-12个环原子的单价或多价的饱和单环、双环或者三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫或氧原子。
[0095] 术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
[0096] 在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
[0097] 术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
[0098] 术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
[0099] 术语“叠氮基”或“N3”表示一个叠氮结构。这种基团可以与其他基团相连接，例如，可与一个甲基相连形成叠氮甲烷(MeN3)，或者与一个苯基相连形成叠氮苯(PhN3)。
[0100] 术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳 环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
[0101] 术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个原子组成的杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。
[0102] 杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
[0103] 术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。
[0104] 术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，另一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-4“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
[0105] 像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下式所示)代表取代基在该环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式b代表B环上任何可能被取代的位置，如式c、d、e、f、g、h、i所示。
[0106]
[0107] 本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-C24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of
Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
[0108] “代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
[0109] 本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐， 十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，
2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，
3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸+
盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，
3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸+
盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0110] 本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
[0111] 当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
[0112] 如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
[0113] 本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
[0114] 本发明提供一种药物组合物，其包含本发明公开化合物，或表1所列化合物；和药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的组合。本发明公开的药物组合物中化合物的量是指能有效检测到激动生物样本或患者体内受体的量。
[0115] 本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
[0116] 因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
[0117] 本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
[0119] 本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
[0120] 本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
[0121] 本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
[0122] 本发明化合物和组合物的用途
[0123] 本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防，或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于激动褪黑素受体的药品。
[0124] 具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地激动褪黑素受体，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如睡眠障碍、应激反应、季节性情感障碍、时差导致的失眠和疲劳、失眠症、抑郁症、焦虑症、精神病性精神障碍的药物、癫痫、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病。
[0125] 本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的人类的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，睡眠障碍、应激反应、抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、帕金森病、老年痴呆、与正常或病理性衰老相关的各种障碍、偏头痛、记忆丧失或阿尔茨海默病等。
[0126] 本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
[0127] 一般合成步骤
[0128] 为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
[0129] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0130] 所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
[0131] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
[0132] 无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
[0135] 1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
[0136] 低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
[0137] 纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
[0138] 下面简写词的使用贯穿本发明：
[0139] CD3OD 氘代甲醇
[0140] CDC13 氘代氯仿
[0141] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0142] DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
[0143] g 克
[0144] h 小时
[0145] mL、ml 毫升
[0146] RT、rt、r.t. 室温
[0147] 制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1和2所示。除非另外3 3a 5 c
说明，各W、R、R 、R、R和m具有如本发明所述的定义。
说明，各W、R、R 、R、R和m具有如本发明所述的定义。
[0148] 合成方案1：
[0149]
[0150] 具有如式(5)和式(6)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。合成方案1中，杂芳基化合物(1)与醋酸酐在碱，如三乙胺的作用下反应，得到酰胺化合物(2)。酰胺化合物(2)在碱，如氢化钠的作用下，以DMF为反应溶剂，与磺酰氯(3)反应得到磺酰胺化合物(4)。化合物(4)在碱，如氢氧化钾的作用下，脱除三氯乙酰基得到可作为褪黑素受体激动剂的化合物(5)，化合物(5)进一步与甲醛反应可得到另一种可作为褪黑素受体激动剂的化合物(6)。
[0151] 合成方案2：
[0152]
[0153] 具有如式(13)和式(14)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。合成方案2中，杂芳基化合物(7)在碱，如三乙胺作用下，与Boc2O反应，得到化合物(8)。化合物(8)与烷基化试剂，如1,2-二溴乙烷或碘甲烷，在碱的作用下反应得到化合物(9)。化合物(9)依次经硼烷-四氢呋喃还原、碱性条件下与醋酸酐反应，得到酰胺化合物(10)。化合物(10)在水中加热，脱除保护基得到化合物(11)。化合物(11)与磺酰氯(3)在碱的作用下，经磺酰化反应得到磺酰胺(12)。化合物(12)在碱，如氢氧化钾的作用下脱除三氯乙酰基得到可作为褪黑素受体激动剂的化合物(13)，化合物(13)可以进一步与甲醛反应得到另一种可作为褪黑素受体激动剂的化合物(14)。以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。实施例
[0154] 实施例1N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0155]
[0156] 步骤1)N-(2-(5-甲氧基 -1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0157] 将2-(5- 甲 氧 基-1H- 吲 哚-3- 基) 乙 胺 盐 酸 盐(454mg,2.00mmol) 和三乙胺(0.56mL,4.00mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，0℃下缓慢滴加醋酸酐(0.19mL,2.00mmol)，滴加完后，将反应体系转移至25℃下反应3小时。向所得反应混合物中加入二氯甲烷(60mL)，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)洗涤， 分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝
1/5到1/10)得到标题化合物为白色固体(419mg,90％)。
1/5到1/10)得到标题化合物为白色固体(419mg,90％)。
[0158] MS(ESI,pos.ion)m/z:233.2[M+H]+；
[0159] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.65(s,1H),7.95(t,J ＝ 5.3Hz,1H),7.22(d,J ＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.02(d,J＝2.3Hz,1H),6.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),
3.76(s,3H),3.30(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.81(s,3H)。
3.76(s,3H),3.30(dd,J＝13.4,7.2Hz,2H),2.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.81(s,3H)。
[0160] 步骤2)2,2,2-三氯 -1-(4-(2-甲氧苯基 )哌嗪 -1-基 )乙酰
[0161] 将 1-(2-甲 氧 基 苯 基 ) 哌 嗪 盐 酸 盐(1.0g,4.39mmol) 和 三 乙 胺(2.5mL,17.70mmol)悬浮 于二氯 甲烷(15mL)中，0 ℃下缓 慢滴 加三氯 乙酰 氯(1.0mL,8.96mmol),滴加完后，转移至25℃下反应24小时，停止反应，向所得反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(763mg,52％)。
[0162] MS(ESI,pos.ion)m/z:337.0[M+H]+；
[0163] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.09-7.06(m,1H),6.96-6.91(m,3H),4.03(brs,4H),3.91(s,3H),3.18(t,J＝4.4Hz,4H)。
[0164] 步骤3)4-甲氧 -3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基 )哌嗪 -1-基 )苯 -1-磺酰氯
[0165] 将2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)乙酰(550mg,1.63mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后在0℃下，将上述溶液滴加到氯磺酸(3mL)中，反应1小时后，将反应液倾入冰水(30mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物中，剧烈搅拌。分出有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，即得到标题化合物为淡黄色固体(548mg,78.5％)。
[0166] MS(ESI,pos.ion)m/z:435.0[M+H]+；
[0167] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(dd,J ＝ 8.8,2.4Hz,1H),7.47(d,J ＝2.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),4.00(brs,7H),3.21(t,J＝4.8Hz,4H)。
[0168] 步骤4)N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基 )哌嗪-1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0169] 在0℃下，将N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(100mg,0.43mmol)和氢化钠(60％混合于矿物油中，17mg,0.43mmol)加入到DMF(6mL)中，然后将4-甲氧-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(225mg,0.52mmol)缓慢加入
上述体系中。反应10分钟后，升温至25℃，继续反应2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(239mg,88％)。
上述体系中。反应10分钟后，升温至25℃，继续反应2小时。加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗涤，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(239mg,88％)。
[0170] MS(ESI,pos.ion)m/z:631.2[M+H]+；
[0171] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(t,J＝ 5.7Hz,1H),7.79(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.27(d,J ＝ 2.3Hz,1H),7.07(t,J ＝ 5.2Hz,2H),6.93(dd,J＝ 9.0,2.5Hz,1H),3.88(m,6H),3.77(s,4H),3.32-3.26(m,2H),3.04(m,4H),2.72(t,J ＝
6.9Hz,2H),1.77(s,3H)。
6.9Hz,2H),1.77(s,3H)。
[0172] 步骤5)N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基 )乙基 )乙酰胺
[0173] 在25℃下，将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(0.2g,0.32mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后缓慢加入氢氧化钾(50mg,0.94mmol,配成1mmol/mL水溶液)。反应液搅拌48小时后，向其中加入二氯甲烷(50mL)，分出有机相，饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(129mg,84％)。
[0174] MS(ESI,pos.ion)m/z:487.2[M+H]+；
[0175] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.00(t,J ＝ 5.5Hz,1H),7.78(d,J ＝9.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(dd,J ＝ 8.7,2.3Hz,1H),7.19(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.09(d,J＝ 2.5Hz,1H),7.02(d,J ＝ 8.8Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),
3.76(s,3H),3.31(dd,J ＝ 12.9,7.0Hz,2H),2.83(s,4H),2.82(s,4H),2.74(t,J ＝
7.0Hz,2H),1.79(s,3H)；
3.76(s,3H),3.31(dd,J ＝ 12.9,7.0Hz,2H),2.83(s,4H),2.82(s,4H),2.74(t,J ＝
7.0Hz,2H),1.79(s,3H)；
[0176] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.7,156.7,156.5,142.3,132.4,129.6,129.0, 125.0,122.2,121.1,115.8,114.7,113.9,112.2, 102.8,56.4,55.9,51.1,45.8,38.6,25.1,2
3.1。
3.1。
[0177] 实施例2N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0178]
[0179] 在25℃下，将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(100mg,0.21mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入三滴醋
酸。在0℃下，将氰基硼氢化钠(32mg,0.51mmol)和甲醛(40％水溶液,41μL,0.63mmol)缓慢加入到上述反应液中。反应10分钟后，升温至25℃继续搅拌，过夜后，向体系中加入水(10mL)和碳酸钠(74mg,0.7mmol)，然后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(86mg,84％)。
+
酸。在0℃下，将氰基硼氢化钠(32mg,0.51mmol)和甲醛(40％水溶液,41μL,0.63mmol)缓慢加入到上述反应液中。反应10分钟后，升温至25℃继续搅拌，过夜后，向体系中加入水(10mL)和碳酸钠(74mg,0.7mmol)，然后用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(86mg,84％)。
+
[0180] MS(ESI,pos.ion)m/z:501.3[M+H]；1
[0181] H NMR(600MHz,DMSO-d 6):δ7.98(s,1H),7.78(d,J ＝9.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.09(d,J＝
2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.91(s,4H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,4H),2.20(s,3H),1.
78(s,3H)；
2.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.30(t,J＝6.6Hz,2H),2.91(s,4H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(s,4H),2.20(s,3H),1.
78(s,3H)；
[0182] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.6,156.6,156.5,141.8,132.4,129.6,129.0, 124.9,122.2,121.0,115.8,114.7,113.9,112.2, 102.8,56.4,55.9,55.0,49.9,46.2,38.5,2
5.1,23.1。
5.1,23.1。
[0183] 实施例3N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0184]
[0185] 步骤1)叔丁基 3-(氰基甲基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0186] 将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙腈(1g,5.37mmol)和4-二甲氨基吡啶(催化量)溶于二氯甲烷(10mL)中。在25℃下，将二碳酸二叔丁酯(1.5mL,6.44mmol)缓慢加入到上述反应液中，加完后所得反应体系常温下继续搅拌5小时。将所得反应混合物减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化得到标题化合物为白色固体(1.48g,96％)。
+
+
[0187] MS(ESI,pos.ion)m/z:287.3[M+H]；1
[0188] H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.60(s,1H),6.98(dd,J ＝9.0,2.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(d,J＝1.1Hz,2H),1.66(s,9H)。
[0189] 步骤2)叔丁基 3-(2-氰基丙烷 -2-基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0190] 在0℃下将叔丁基3-( 氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(1.72g,5.99mmol)和氢化钠(60％混合于矿物油中,431mg,10.78mmol)加入到DMF(20mL)中，然后缓慢加入碘甲烷(1.87mL,29.97mmol)。反应10分钟后，升温至25℃继续搅拌12小时。加入乙酸乙酯(80mL)，然后用水洗(50mL×3)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(865mg,46％)。
+
+
[0191] MS(ESI,pos.ion)m/z:315.3[M+H]；1
[0192] H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.04(d,J ＝ 8.6Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J ＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.89(s,3H),1.83(s,6H),1.67(s,9H)。
[0193] 步骤3)叔丁基 3-(1-氨基 -2-甲基丙烷 -2-基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0194] 在氮气保护下，将叔丁基3-(2-氰基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(470mg,1.50mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后向其中缓慢加入硼烷-四氢呋喃溶液(3mL,3.00mmol)，所得反应体系升温至80℃搅拌12小时。然后，向其中加入甲醇(5mL)，减压旋干，所得残留物经柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(362mg,76％)。
[0195] 步骤4)叔丁基 3-(1-乙酰氨基-2-甲基丙烷 -2-基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚-1-甲酸酯
[0196] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将上述制备的叔丁基3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯
(362mg,1.14mmol)，三乙胺(303μL,2.27mmol)及醋酸酐(130μL,1.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为白色固体(385mg,94％)。
(362mg,1.14mmol)，三乙胺(303μL,2.27mmol)及醋酸酐(130μL,1.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为白色固体(385mg,94％)。
[0197] MS(ESI,pos.ion)m/z:361.3[M+H]+；
[0198] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.35(s,1H),7.17(d,J ＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),3.86(s,3H),3.64(d,J＝5.9Hz,2H),1.90(s,3H),1.67(s,9H),1.40(s,6H)。
[0199] 步骤5)N-(2-(5-甲氧基 -1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0200] 将叔丁基3-(1-乙酰氨基-2-甲基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(385mg,1.07mmol)加入水(10mL)中，将反应体系升温至100℃，回流搅拌12小时。然后，向上述反应混合物中加入二氯甲烷(40mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×2)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化得到标题化合物为白色固体(250mg,90％)。
[0201] MS(ESI,pos.ion)m/z:261.3[M+H]+；
[0202] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.65(s,1H),7.63(t,J ＝ 6.0Hz,1H),7.24(d,J ＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),
3.76(s,3H),3.40(d,J＝6.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.30(s,6H)。
3.76(s,3H),3.40(d,J＝6.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.30(s,6H)。
[0203] 步骤6)N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基 )哌嗪-1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0204] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(122mg,0.47mmol)，氢化钠(60％混合于矿物油中,18mg,0.47mmol)及4-甲氧-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(245mg,0.56mmol)，在DMF(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(241mg,78％)。
[0205] MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+H]+；
[0206] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.79(t,J ＝ 9.1Hz,1H),7.77(t,J ＝6.3Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.25(t,J＝3.0Hz,2H),7.08(d,J＝
8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),3.96–3.76(m,10H),3.34(d,J＝3.9Hz,2H),3.0
3(s,4H),1.80(s,3H),1.28(s,6H)。
8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),3.96–3.76(m,10H),3.34(d,J＝3.9Hz,2H),3.0
3(s,4H),1.80(s,3H),1.28(s,6H)。
[0207] 步骤7)N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0208] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(445mg,0.67mmol)，氢氧化钾(113mg,2.02mmol,配成
1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(229mg,66％)。
1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(229mg,66％)。
[0209] MS(ESI,pos.ion)m/z:515.3[M+H]+；
[0210] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.79-7.78(m,2H),7.53(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(dd,J＝ 9.1,2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.38(d,J ＝ 6.3Hz,2H),2.81-2.78(dd,J ＝14.6,4.1Hz,8H),1.81(s,3H),1.28(s,6H)；
[0211] 13C NMR(151MHz,DMSO):δ170.1,156.7,155.9,142.5,130.5,130.5,129.7, 128.8,124.1,122.2,115.7,114.8,113.1,112.0, 105.3,56.4,55.9,51.5,47.8,46.0,36.5,26.0,23.0。
[0212] 实施例4N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0213]
[0214] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基
丙基)乙酰胺(120mg,0.23mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(37mg,0.58mmol)和甲醛
(40％水溶液,53μL,0.70mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。所得反应混合物经碳酸钠(106mg,0.8mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，水洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(111mg,90％)。
丙基)乙酰胺(120mg,0.23mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(37mg,0.58mmol)和甲醛
(40％水溶液,53μL,0.70mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。所得反应混合物经碳酸钠(106mg,0.8mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，水洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(111mg,90％)。
[0215] MS(ESI,pos.ion)m/z:515.0[M+H]+；
[0216] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.78(d,J＝9.1Hz,2H),7.52(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.37(d,J＝ 6.2Hz,2H),2.90(s,4H),2.40(s,4H),2.19(s,3H),1.80(s,3H),1.28(s,6H)；
[0217] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ170.1,156.6,155.9,141.9,130.5,130.5,129.7, 128.8,124.1,122.4,115.7,114.8,113.1,112.1, 105.4,56.4,55.9,55.0,50.0,47.8,46.2,3
6.5,26.0,23.0。
6.5,26.0,23.0。
[0218] 实施例5N-((1-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0219]
[0220] 步骤1)叔丁基 3-(1-氰基环丙基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0221] 在0℃下，将叔丁 基3-(氰 甲基 )-5-甲 氧基-1H- 吲哚-1-甲 酸酯(864mg,3.02mmol)和氢化钠(60％混合于矿物油中,217mg,5.43mmol)加入到DMSO(20mL)中，然后向体系中缓慢加入1,2-二溴乙烷(0.29mL,3.32mmol)，搅拌10分钟后，升温至
25℃，继续搅拌3小时。向所得反应混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，然后水洗(50mL×3)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(302mg,32％)。
+
25℃，继续搅拌3小时。向所得反应混合物中加入乙酸乙酯(80mL)，然后水洗(50mL×3)，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(302mg,32％)。
+
[0222] MS(ESI,pos.ion)m/z:313.1[M+H]；1
[0223] H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.03(d,J ＝ 7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J ＝2.4Hz,1H),7.01(dd,J＝ 9.1,2.5Hz,1H),3.93(s,3H),1.68(s,9H),1.40-1.35(m,2H),1.3
1-1.28(m,2H)。
1-1.28(m,2H)。
[0224] 步骤2)叔丁基 3-(1-(氨基甲基 )环丙基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯[0225] 按照实施例3步骤3所描述的方法，即将叔丁基3-(1-氰基环丙基)-5-甲氧基-1H-吲 哚-1-甲 酸酯(780mg,2.50mmol) 及硼 烷-四氢 呋喃 溶液 (1mmol/
mL,5mL,5.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(569mg,72％)。
mL,5mL,5.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(569mg,72％)。
[0226] 步骤3)叔丁基 3-(1-(乙酰氨基甲基 )环丙基 )-5-甲氧基 -1H吲哚 -1-甲酸酯[0227] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将上述制备的叔丁基3-(1-(氨基甲基)环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(560mg,1.77mmol)，三乙胺(471μL,3.54mmol)及醋酸酐(201μL,2.12mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为白色固体(552mg,87％)。
+
+
[0228] MS(ESI,pos.ion)m/z:359.1[M+H]；1
[0229] H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.41(s,1H),7.12(d,J ＝2.2Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.46(d,J＝4.9Hz,2H),1.93(s,3H),1.66(s,9H),0.92(t,J＝4.8Hz,2H),0.84(t,J＝4.6Hz,2H)。
[0230] 步骤4)N-((1-(5-甲氧基 -1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0231] 本步骤标题化合物参照实施例3步骤4所描述的方法制备得到，即将叔丁基3-(1-(乙酰氨基甲基)环丙基)-5-甲氧基-1H吲哚-1-甲酸酯(445mg,1.24mmol)在水
(10mL)中回流反应制备。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(295mg,92％)。
(10mL)中回流反应制备。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(295mg,92％)。
[0232] MS(ESI,pos.ion)m/z:259.2[M+H]+；
[0233] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),7.77(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.21(d,J ＝8.7Hz,1H),7.11(t,J＝2.3Hz,2H),6.71(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),3.76(s,3H),3.30(d,J＝
5.8Hz,2H),1.76(s,3H),0.79(q,J＝4.2Hz,2H),0.66(q,J＝4.2Hz,2H)。
5.8Hz,2H),1.76(s,3H),0.79(q,J＝4.2Hz,2H),0.66(q,J＝4.2Hz,2H)。
[0234] 步骤5)N-((1-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基 )哌嗪-1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0235] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(160mg,0.62mmol)，氢化
钠(60％混合于矿物油中,25mg,0.62mmol)及4-甲氧-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌
嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(324mg,0.74mmol)，在DMF(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(245mg,60％)。
钠(60％混合于矿物油中,25mg,0.62mmol)及4-甲氧-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌
嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(324mg,0.74mmol)，在DMF(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(245mg,60％)。
[0236] MS(ESI,pos.ion)m/z:657.1[M+H]+；
[0237] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.83(t,J ＝ 5.6Hz,1H),7.75(d,J ＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.56(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.23(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(d,J＝
2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.82-3.77(m,10H),3.27-3.25(m,2H),3.03(s,4H),1.72(s,3H),0.83(s,2H),0.70(s,2H)。
2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),3.82-3.77(m,10H),3.27-3.25(m,2H),3.03(s,4H),1.72(s,3H),0.83(s,2H),0.70(s,2H)。
[0238] 步骤6)N-((1-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0239] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(235mg,0.36mmol)，氢氧化钾(60mg,1.07mmol,配成
1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(150mg,82％)。
1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(150mg,82％)。
[0240] MS(ESI,pos.ion)m/z:513.0[M+H]+；
[0241] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.86(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.75(d,J ＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.15(t,J＝2.7Hz,2H),7.02(d,J＝
8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.27(d,J＝5.7Hz,2H),2.80(s,4H),2.79(s,4H),1.74(s,3H),0.84(t,J＝5.2Hz,2H),0.70(t,J＝5.2Hz,2H)；
8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.27(d,J＝5.7Hz,2H),2.80(s,4H),2.79(s,4H),1.74(s,3H),0.84(t,J＝5.2Hz,2H),0.70(t,J＝5.2Hz,2H)；
[0242] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.7,156.7,156.4,142.5,131.9,129.8,128.9, 126.7,125.5,122.2,115.7,114.7,113.6,112.1, 103.3,56.4,55.9,51.4,45.9,45.6,23.0,1
7.6,10.5。
7.6,10.5。
[0243] 实施例6N-((1-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0244]
[0245] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(100mg,0.20mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(31mg,0.49mmol)和甲醛(40％的水溶液,40μL,0.59mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。反应混合物经碳酸钠(74mg,0.7mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(94mg,92％)。
[0246] MS(ESI,pos.ion)m/z:527.1[M+H]+；
[0247] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),6.81(d,J＝8.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.42(d,J＝5.6Hz,2H),3.02(s,4H),2.58(s,4H),
2.36(s,3H),1.91(s,3H),0.94(t,J＝4.9Hz,2H),0.78(t,J＝4.8Hz,2H)；
2.36(s,3H),1.91(s,3H),0.94(t,J＝4.9Hz,2H),0.78(t,J＝4.8Hz,2H)；
[0248] 13C NMR(150MHz,CDCl3):δ170.0,156.4,156.4,141.7,131.4,130.2,129.7, 125.9,124.3,122.2,116.2,114.8,113.7,110.7, 102.5,55.9,55.7,54.9,50.0,46.6,45.9,23.
3,17.6,10.8。
3,17.6,10.8。
[0249] 实施例7N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0250]
[0251] 步骤1)N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0252] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(200mg,0.86mmol)，氢化钠(60％混合于矿物油中,34mg,0.86mmol)和4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌
嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(560mg,1.03mmol)在DMF(10mL)制备得到。粗产品经硅胶柱层
析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(422mg,67％)。
嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(560mg,1.03mmol)在DMF(10mL)制备得到。粗产品经硅胶柱层
析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(422mg,67％)。
[0253] MS(ESI,pos.ion)m/z:731.2[M+H]+；
[0254] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.98(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.80(d,J ＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(dd,J ＝ 8.7,2.3Hz,1H),7.34(d,J ＝ 2.3Hz,1H),7.19(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.09(d,J ＝ 2.4Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.5Hz, 1H),6.60(tt,J ＝
51.9,5.3Hz,1H),4.67(t,J＝ 13.1Hz,2H),3.76(m,7H),3.32-3.27(m,2H),3.05(s,4H),2.
73(t,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H)。
51.9,5.3Hz,1H),4.67(t,J＝ 13.1Hz,2H),3.76(m,7H),3.32-3.27(m,2H),3.05(s,4H),2.
73(t,J＝7.0Hz,2H),1.78(s,3H)。
[0255] 步骤2)N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0256] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(424mg,0.58mmol)，氢氧化钾(100mg,1.74mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(272mg,80％)。
[0257] MS(ESI,pos.ion)m/z:587.1[M+H]+；
[0258] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.01(t,J ＝ 5.3Hz,1H),7.80(d,J ＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(dd,J ＝ 8.6,1.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.09(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.0Hz,1H),6.54(tt,J ＝
51.9,4.4Hz,1H),4.63(t,J＝13.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.31(d,J＝6.2Hz,2H),2.85(s,4H),2.81(s,4H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),1.79(s,3H)；
8.7Hz,1H),7.09(d,J ＝ 2.0Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.0Hz,1H),6.54(tt,J ＝
51.9,4.4Hz,1H),4.63(t,J＝13.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.31(d,J＝6.2Hz,2H),2.85(s,4H),2.81(s,4H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),1.79(s,3H)；
[0259] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.7,156.6,154.2,142.7,132.4,130.7,129.6,124.9,121.7,121.3,116.3,114.7,114.1,114.0,102.8,65.3(t,J＝ 27.5Hz),55.9,51.3,45.8,38.5,25.1,23.1。
[0260] 实施例8N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )乙基 )乙酰胺
[0261]
[0262] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((3-(哌嗪-1-基)-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)乙基)乙酰胺(320mg,0.55mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(86mg,1.36mmol)和甲醛
(40％的水溶液,113μL,1.65mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。反应混合物经碳酸钠
(204mg,1.9mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(94mg,92％)。
(40％的水溶液,113μL,1.65mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。反应混合物经碳酸钠
(204mg,1.9mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(94mg,92％)。
[0263] MS(ESI,pos.ion)m/z:601.1[M+H]+；
[0264] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(t,J ＝ 5.3Hz,1H),7.81(d,J ＝9.0Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(d,J ＝ 7.3Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(d,J ＝
8.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 1.5Hz,1H),6.95(d,J ＝ 8.9Hz,1H),6.54(tt,J ＝
52.0,4.6Hz,1H),4.64(t,J＝13.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.32(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.9
3(s,4H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(s,4H),2.19(s,3H),1.80(s,3H)；
8.7Hz,1H),7.10(d,J ＝ 1.5Hz,1H),6.95(d,J ＝ 8.9Hz,1H),6.54(tt,J ＝
52.0,4.6Hz,1H),4.64(t,J＝13.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.32(dd,J＝12.6,6.5Hz,2H),2.9
3(s,4H),2.75(t,J＝6.7Hz,2H),2.41(s,4H),2.19(s,3H),1.80(s,3H)；
[0265] 13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ169.6,156.6,154.1,142.2,132.4,130.8,129.6,124.9,121.7,121.2,116.3,114.7,114.1,113.9,102.8,65.3(t,J＝ 27.5Hz),55.9,55.0,50.0,46.1,38.5,25.1,23.1。
[0266] 实施例9N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0267]
[0268] 步骤1)N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0269] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(170mg,0.65mmol)，氢化钠(60％混合于矿物油中,26mg,0.65mmol)和4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(420mg,0.78mmol)在DMF(10mL)中，反应制备。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(447mg,90％)。
+
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.0[M+H]；
+
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.0[M+H]；
[0270] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J ＝ 9.1Hz,1H),7.75(t,J ＝6.2Hz,1H),7.58(dd,J ＝ 8.7,2.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.25(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.8Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 9.1,2.3Hz,1H),6.60(tt,J ＝
51.7,4.9Hz,1H),4.68(t,J＝13.1Hz,2H),3.93-3.72(m,7H),3.37(d,J＝6.2Hz,2H),3.04(s,4H),1.79(s,3H),1.28(s,6H)。
51.7,4.9Hz,1H),4.68(t,J＝13.1Hz,2H),3.93-3.72(m,7H),3.37(d,J＝6.2Hz,2H),3.04(s,4H),1.79(s,3H),1.28(s,6H)。
[0271] 步骤2)N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0272] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(230mg,0.30mmol)，氢氧化钾
(51mg,0.90mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(151mg,81％)。
(51mg,0.90mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(151mg,81％)。
[0273] MS(ESI,pos.ion)m/z:615.2[M+H]+；
[0274] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.78(m,2H),7.53(dd,J ＝ 8.7,2.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.27(d,J ＝ 2.4Hz,1H),7.21(d,J ＝ 2.2Hz,1H),7.15(d,J ＝
8.7Hz,1H),6.95(dd,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),6.55(tt,J ＝ 52.0,4.9Hz,1H),4.65(t,J ＝
13.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.39(d,J＝ 6.2Hz,2H),2.83-2.82(m,4H),2.79-2.78(m,4H),1.
81(s,3H),1.29(s,6H)；
8.7Hz,1H),6.95(dd,J ＝ 9.1,2.4Hz,1H),6.55(tt,J ＝ 52.0,4.9Hz,1H),4.65(t,J ＝
13.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.39(d,J＝ 6.2Hz,2H),2.83-2.82(m,4H),2.79-2.78(m,4H),1.
81(s,3H),1.29(s,6H)；
[0275] 13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.0,155.9,154.1,142.8,130.6,130.5,130.5,129.9,124.0,121.7,116.2,114.7,114.0,113.1,105.4,65.2(t,J＝ 28.0Hz),55.9,51.5,47.8,45.9,36.5,25.9,23.0。
[0276] 实施例10N-(2-(5-甲氧基 -1-((3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )-2-甲基丙基 )乙酰胺
[0277]
[0278] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((3-(哌嗪-1-基)-4-(2,2,3,3- 四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲
哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(100mg,0.16mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠
(26mg,0.41mmol)和甲醛(40％的水溶液,37μL,0.48mmol)在甲醇(15mL)中制备得到。反应混合物经碳酸钠(59mg,0.56mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(92mg,90％)。
哚-3-基)-2-甲基丙基)乙酰胺(100mg,0.16mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠
(26mg,0.41mmol)和甲醛(40％的水溶液,37μL,0.48mmol)在甲醇(15mL)中制备得到。反应混合物经碳酸钠(59mg,0.56mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(92mg,90％)。
[0279] MS(ESI,pos.ion)m/z:628.9[M+H]+；
[0280] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.80-7.76(m,2H),7.53(dd,J ＝ 8.6,2.1Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.23(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.15(d,J ＝
8.7Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.2Hz,1H),6.53(tt,J ＝ 52.0,4.4Hz,1H),4.64(t,J ＝
13.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.38(d,J＝ 6.2Hz,2H),2.92(s,4H),2.40(s,4H),2.19(s,3H),1.80(s,3H),1.28(s,6H)；
8.7Hz,1H),6.94(dd,J ＝ 9.0,2.2Hz,1H),6.53(tt,J ＝ 52.0,4.4Hz,1H),4.64(t,J ＝
13.3Hz,2H),3.77(s,3H),3.38(d,J＝ 6.2Hz,2H),2.92(s,4H),2.40(s,4H),2.19(s,3H),1.80(s,3H),1.28(s,6H)；
[0281] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ170.1,156.0,154.1,142.2,130.6,130.5,130.4,129.9,124.1,121.9,116.3,115.3(tt,J＝ 247.4,22.9Hz),114.8,113.9,113.2,109.8(tt,J＝246.7,33.8Hz),105.4,65.2(tt,J＝27.2Hz),55.9,55.0,50.1,47.8,46.1,36.6,26.0,
23.0。
23.0。
[0282] 实施例11N-((1-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0283]
[0284] 步骤1)N-((1-(5-甲氧基 -1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0285] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(133mg,0.51mmol)，氢化钠
(60％混合于矿物油中,21mg,0.51mmol)和4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(331mg,0.62mmol)在DMF(10mL)中反应制备。粗
产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(269mg,69％)。
(60％混合于矿物油中,21mg,0.51mmol)和4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(331mg,0.62mmol)在DMF(10mL)中反应制备。粗
产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)纯化，得到标题化合物为白色固体(269mg,69％)。
[0286] MS(ESI,pos.ion)m/z:756.7[M+H]+；
[0287] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.84(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.76(d,J ＝9.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.57(dd,J ＝ 8.7,2.1Hz,1H),7.30(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.19(d,J＝ 8.8Hz,1H),7.14(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.92(dd,J ＝ 9.0,2.4Hz,1H),6.60(tt,J ＝
51.8,4.9Hz,1H),4.67(t,J＝ 13.1Hz,2H),3.77(s,7H),3.27-3.25(m,2H),3.04(s,4H),1.
72(s,3H),0.83(t,J＝4.9Hz,2H),0.70(t,J＝4.8Hz,2H).
51.8,4.9Hz,1H),4.67(t,J＝ 13.1Hz,2H),3.77(s,7H),3.27-3.25(m,2H),3.04(s,4H),1.
72(s,3H),0.83(t,J＝4.9Hz,2H),0.70(t,J＝4.8Hz,2H).
[0288] 步骤2)N-((1-(5-甲氧基 -1-((3-(哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基 )苯基)磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0289] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1-((4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌
嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(265mg,0.35mmol)，
氢氧化钾(59mg,1.05mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗
产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体
(201mg,94％)。
嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(265mg,0.35mmol)，
氢氧化钾(59mg,1.05mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗
产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体
(201mg,94％)。
[0290] MS(ESI,pos.ion)m/z:612.9[M+H]+；
[0291] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.86(t,J ＝ 5.8Hz,1H),7.76(d,J ＝9.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.51(dd,J ＝ 8.6,2.3Hz,1H),7.20(d,J ＝ 2.3Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),6.93(dd,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),6.54(tt,J ＝ 52.0,4.9Hz,1H),4.64(t,J ＝
13.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.28(d,J＝ 5.8Hz,2H),2.83-2.82(m,4H),2.79-2.78(m,4H),1.
74(s,3H),0.84(q,J＝4.4Hz,2H),0.71(q,J＝4.4Hz,2H)；
13.3Hz,2H),3.78(s,3H),3.28(d,J＝ 5.8Hz,2H),2.83-2.82(m,4H),2.79-2.78(m,4H),1.
74(s,3H),0.84(q,J＝4.4Hz,2H),0.71(q,J＝4.4Hz,2H)；
[0292] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.7,156.4,154.2,142.8,132.0,130.7,129.7,126.7,125.7,121.8,116.2,114.7,114.0,113.7,109.8(tt,J ＝
247.5,33.0Hz).103.4,65.2(t,J＝27.0Hz),55.9,51.5,45.9,45.5,23.0,17.7,10.5。
247.5,33.0Hz).103.4,65.2(t,J＝27.0Hz),55.9,51.5,45.9,45.5,23.0,17.7,10.5。
[0293] 实施例12N-((1-(5-甲氧基 -1-((3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )环丙基 )甲基 )乙酰胺
[0294]
[0295] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-((1-(5-甲氧基-1-((3-(哌嗪-1-基)-4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)乙酰胺(120mg,0.16mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(31mg,0.49mmol)和甲醛(40％的水溶液,44μL,0.59mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。反应混合物经碳酸钠(59mg,0.56mmol)碱化，二氯甲烷(30mL×3)萃取，洗涤后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(110mg,90％)。
+
+
[0296] MS(ESI,pos.ion)m/z:626.9[M+H]；1
[0297] H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.84(d,J ＝ 9.0Hz,1H),7.46(dd,J ＝ 8.6,2.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J ＝ 2.1Hz,1H),7.07(d,J ＝ 2.3Hz,1H),6.93(dd,J ＝9.0,2.4Hz,1H),6.80(d,J ＝ 8.6Hz,1H),6.00(tt,J ＝ 53.2,3.24Hz,1H),4.35(t,J ＝
11.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.41(d,J＝ 5.7Hz,2H),3.12(s,4H),2.71(s,4H),2.46(s,3H),1.89(s,3H),0.92(t,J＝5.1Hz,2H),0.77(t,J＝5.1Hz,2H)；
13
11.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.41(d,J＝ 5.7Hz,2H),3.12(s,4H),2.71(s,4H),2.46(s,3H),1.89(s,3H),0.92(t,J＝5.1Hz,2H),0.77(t,J＝5.1Hz,2H)；
13
[0298] C NMR(150MHz,CDCl3):δ170.1,156.5,153.8,141.9,132.2,131.5,130.1,125.7,124.9,122.0,117.1,114.7,113.8,112.9,102.6,65.1(t,J＝ 29.0Hz),55.8,54.6,49.2,46.5,45.3,23.3,17.6,10.7。
[0299] 实施例13N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )丙基 )乙酰胺
[0300]
[0301] 步骤1)叔丁基 3-(1-氰乙基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0302] 本步骤标题化合物按照实施例3步骤2所描述的方法制备得到，即将叔丁基3-(氰甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(1.72g,5.99mmol)，氢化钠(60％混合于矿物油中,719mg,17.98mmol)和碘甲烷(1.87mL,29.97mmol)在DMF(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(540mg,30％)。
[0303] MS(ESI,pos.ion)m/z:301.2[M+H]+；
[0304] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.02(d,J ＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.05(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.75(d,J＝7.2Hz,3H),1.67(s,9H)。
[0305] 步骤2)叔丁基 3-(1-氨基丙烷 -2-基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯
[0306] 按照实施例3步骤3所描述的方法，即将叔丁基3-(1-氰乙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(540mg,1.80mmol)及硼烷-四氢呋喃溶液(1mmol/mL,3.6mL,3.60mmol)在四氢呋喃(10mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为棕色油状液体(487mg,89％)。
[0307] 步骤3)叔丁基 3-(1-乙酰氨基丙烷 -2-基 )-5-甲氧基 -1H-吲哚 -1-甲酸酯[0308] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将上述制备得到叔丁基3-(1-乙酰氨基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸酯(487mg,1.60mmol)，三乙胺(324μL,3.2mmol)及醋酸酐(181μL,1.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/5)纯化，得到标题化合物为白色固体(399mg,72％)。
[0309] MS(ESI,pos.ion)m/z:347.2[M+H]+；
[0310] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.37(s,1H),7.08(d,J ＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 9.0,2.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.55-3.46(m,2H),3.20(dd,J ＝
13.8,6.9Hz,1H),1.93(s,3H),1.66(s,9H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H).
13.8,6.9Hz,1H),1.93(s,3H),1.66(s,9H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H).
[0311] 步骤4)N-(2-(5-甲氧基 -1H-吲哚 -3-基 )丙基 )乙酰胺
[0312] 本步骤标题化合物参照实施例3步骤4所描述的方法制备得到，即将叔丁基3-(1-(乙酰氨基甲基)环丙基)-5-甲氧基-1H吲哚-1-甲酸酯(388mg,1.12mmol)在水
(10mL)中回流反应制备。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(253mg,92％)。
(10mL)中回流反应制备。粗产品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(253mg,92％)。
[0313] MS(ESI,pos.ion)m/z:247.10[M+H]+；
[0314] 1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.09(d,J ＝2.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.87(dd,J＝ 8.8,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.63-3.33(m,3H),1.9
0(s,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)。
0(s,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0315] 步骤5)N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基 )哌嗪-1-基 )苯基 )磺酰基 )-1H-吲哚 -3-基 )丙基 )乙酰胺
[0316] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基)乙酰胺(250mg,1.02mmol)，氢化钠(60％混合于矿物油中,41mg,1.02mmol)和2,2,2-三氯-1-(4-(2-甲氧苯基)哌嗪-1-基)乙酰
(531mg,1.22mmol)在DMF(10mL)中反应制备。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(472mg,72％)。
(531mg,1.22mmol)在DMF(10mL)中反应制备。粗产品经柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/2)得到标题化合物为白色固体(472mg,72％)。
[0317] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.03(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.78(d,J ＝9.0Hz,1H),7.55(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(d,J＝
2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.93-3.75(m,10H),3.46-3.42(m,2H),3.03-3.02(m,4H),3.00-2.97(m,1H),1.78(s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.93-3.75(m,10H),3.46-3.42(m,2H),3.03-3.02(m,4H),3.00-2.97(m,1H),1.78(s,3H),1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
[0318] 步骤6)N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基 )丙基 )乙酰胺
[0319] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(4-(2,2,2-三氯乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙基)乙酰胺(445mg,0.69mmol)，氢氧化钾(116mg,2.07mmol,配成1mmol/mL水溶液)在四氢呋喃(20mL)中反应制备。粗产物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)
＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(321mg,93％)。
＝30/1)，得到标题化合物为白色固体(321mg,93％)。
[0320] MS(ESI,pos.ion)m/z:501.3[M+H]+；
[0321] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.05(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.77(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(dd,J ＝ 8.7,2.2Hz,1H),7.19(dd,J ＝
12.2,2.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.81-2.80(m,8H),1.79(s,3H),1.24(d,J ＝
6.7Hz,3H)；
12.2,2.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.76(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.06-2.97(m,2H),2.81-2.80(m,8H),1.79(s,3H),1.24(d,J ＝
6.7Hz,3H)；
[0322] 13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ169.8,156.6,156.4,142.4,131.8,129.8,129.0, 126.7,123.8,122.1,115.7,114.7,113.8,112.1, 103.1,56.3,55.9,51.3,45.9,44.8,30.9,2
3.0,18.3。
3.0,18.3。
[0323] 实施例14N-(2-(5-甲氧基 -1-((4-甲氧基 -3-(4-甲基哌嗪 -1-基 )苯基 )磺酰基)-1H-吲哚 -3-基 )丙基 )乙酰胺
[0324]
[0325] 本步骤标题化合物参照实施例2所描述的方法制备得到，即将N-(2-(5-甲氧基-1-((4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吲哚-3-基)丙基)乙酰胺(200mg,0.40mmol)，三滴醋酸，氰基硼氢化钠(63mg,1.00mmol)和甲醛(40％的水溶液,90μL,1.20mmol)在甲醇(15mL)中反应制备。反应混合物经饱和碳酸钠水溶液调至Ph
7.0～8.0，二氯甲烷(30mL×3)萃取，再用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(195mg,95％)。
7.0～8.0，二氯甲烷(30mL×3)萃取，再用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物为白色固体(195mg,95％)。
[0326] MS(ESI,pos.ion)m/z:515.0[M+H]+；
[0327] 1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.03(t,J ＝ 5.7Hz,1H),7.77(d,J ＝9.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.50(dd,J ＝ 8.7,2.3Hz,1H),7.19(t,J ＝ 2.8Hz,2H),7.02(d,J＝ 8.8Hz,1H),6.93(dd,J ＝ 9.0,2.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.46-3.42(m,1H),3.05-2.96(m,2H),2.90(s,4H),2.40(s,4H),2.19(s,3H),1.78(s,3H),1.23(d,J ＝
6.7Hz,3H)；
6.7Hz,3H)；
[0328] 13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ169.8,156.6,156.4,141.9,131.9,129.8,128.9, 126.8,123.9,122.2,115.8,114.8,113.8,112.1, 103.0,56.4,55.9,55.0,50.0,46.2,44.9,3
0.9,23.1,18.4。
0.9,23.1,18.4。
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