阿戈美拉汀的新晶形Ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物
专利汇可以提供阿戈美拉汀的新晶形Ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)化合物的晶形V以及含有它的药物，该晶形以其粉末 X射线 衍射图表征。，下面是阿戈美拉汀的新晶形Ⅴ、它的制备方法和包含它的药物组合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的阿戈美拉汀的晶形V：
以下列的粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定， 并以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度表示，所述相对强度以最 强射线的百分数表示：
2.权利要求1的式(I)化合物的晶形V的制备方法，其特征在于对阿戈 美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨。
3.权利要求1的式(I)化合物的晶形V的制备方法，其特征在于加热阿 戈美拉汀直至完全熔化，然后立即放置于室温下并同时加入少量新制备的 式(I)化合物的晶形V，冷却混合物直至结晶完成。
4.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1的阿戈美拉汀的晶形 V以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。
5.权利要求1的式(I)化合物的晶形V在制造治疗褪黑激素能紊乱的药 物中的用途。
6.权利要求1的式(I)化合物的晶形V在制造治疗下列病症的药物中的 用途：睡眠紊乱、紧张、焦虑、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾 病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、 忧郁症、食欲紊乱、肥胖症、失眠、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、 老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、 阿尔茨海默病、脑循环紊乱，性功能障碍，用作排卵抑制剂和免疫调节剂， 以及癌症。
技术领域
本发明涉及阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺 的新晶形V：
它的制备方法以及包含它的药物组合物。
背景技术
它确实具有双重的特征，一方面，它是褪黑激素能系统受体的激动剂， 另一方面，它是5-HT2C受体的拮抗剂。这些性质使得它在中枢神经系统中 具有活性，更特别是在严重抑郁症(severe depression)、季节性情感障碍、 睡眠紊乱、心血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲 紊乱和肥胖症的治疗中有活性。
阿戈美拉汀、它的制备和它的治疗用途在欧洲专利说明书EP 0 447 285中已有描述。
鉴于该化合物的药学价值，获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性 极好的该化合物是重要的，其结果是在溶出和制剂方面呈现出有价值的特 性，并且足够稳定以使得它可长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气 水平的特定要求。
专利说明书EP 0 447 285描述了阿戈美拉汀从7-甲氧基-1-四氢萘酮起 始的八步制备。但是，该文件中没有具体说明以可重现方式获得呈现这些 特性的阿戈美拉汀的条件。
发明内容
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物的晶形V，其以下列的粉末X射 线衍射图表征，使用西门子D5005衍射计(铜对阴极)进行测定，以晶面间 距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)表示：
本发明还涉及式(I)化合物的晶形V的制备方法，该方法的特征在于， 对阿戈美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨。在本发明的结晶方法中，使 用通过任何方法获得的式(I)化合物是可能的。
本发明还涉及式(I)化合物的晶形V的另一制备方法，该方法特征在于， 加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后立即置于室温下并同时加入少量新制 备的式(I)化合物的晶形V，冷却混合物直至结晶完成。优选在本发明的第 二种结晶方法中，阿戈美拉汀在110℃熔化。在本发明的第二种方法中加 入的晶形V的量优选在阿戈美拉汀重量的1/100和1/50之间。在本发明的 第二种结晶方法中，使用通过任何方法获得的式(I)化合物是可能的。
获得这种晶形的优点是其允许制备具有一致且可重现组成的药物制 剂，其结果是就溶出而言呈现有价值的特性，当制剂用于口服施用时这是 特别有益的。
对如此获得的晶形V的药理研究已经证实它在中枢神经系统和微循环 中具有重要活性，这使得阿戈美拉汀的晶形V被确立可用于治疗下列病症： 紧张、睡眠紊乱、焦虑、严重抑郁症、季节性情感障碍、心血管疾病、消 化系统疾病、由时差导致的失眠和疲劳、精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、 食欲紊乱、肥胖症、失眠、疼痛、精神紊乱、癫痫、糖尿病、帕金森病、 老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、 阿尔茨海默病以及脑循环紊乱。在另一个活性领域，表明阿戈美拉汀的晶 形V可用于治疗性功能障碍，具有排卵抑制和免疫调节的性质，并且可用 于治疗癌症。
阿戈美拉汀的晶形V优选用于治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、睡 眠紊乱、心血管疾病、由时差导致的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症。
本发明还涉及包含作为活性成分的阿戈美拉汀的晶形V以及一种或多 种适宜的惰性无毒赋形剂的药物组合物。在本发明的药物组合物中，可以 提及的更特别是适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻施用的那些， 例如片剂或糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、 软膏剂、皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂和可崩解糊剂。
根据紊乱的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节有用 剂量。剂量在每天0.1mg至1g之间变化，一次或多次施用。
具体实施方式
实施例1：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V
将100g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺置于可变速高能行星磨 (vario-planetary mill)型的机械研磨机中研磨约6小时，所得固体以下列的 粉末X射线衍射图表征，其使用西门子D5005衍射计(铜对阴极)进行测定， 并以晶面间距d、布拉格2θ角、强度和相对强度(以最强射线的百分数表 示)来表示：
实施例2：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V
将4g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺置于110℃的通风培养箱中。 在110℃1小时后，将产品立即放置于室温下，并用0.05g通过高能机械 研磨获得的在结构上是纯的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V。 5分钟后，结晶完成，所得固体以下列的粉末X射线衍射图表征，其使用 西门子D5005衍射计(铜对阴极)进行测定，并以晶面间距d、布拉格2θ角、 强度和相对强度(以最强射线的百分数表示)来表示：
实施例3：药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg剂量：
实施例1或2的化合物.............................................25g
乳糖一水合物...................................................62g
硬脂酸镁.......................................................1.3g
玉米淀粉.......................................................26g
麦芽糖糊精合剂.................................................9g
无水胶体二氧化硅...............................................0.3g
A型淀粉羟乙酸钠................................................4g
硬脂酸.........................................................2.6g
实施例4：药物组合物
制备1000片片剂的处方，每片含有25mg剂量：
实施例1或2的化合物.............................................25g
乳糖一水合物...................................................62g
硬脂酸镁.......................................................1.3g
聚维酮.............................................9g
无水胶体二氧化硅...................................0.3g
羧甲基纤维素钠.....................................30g
硬脂酸.............................................2.6g
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