本发明涉及作为单胺氧化酶抑制剂，特别是MAO-B抑制剂的二硫 杂环戊烯硫酮类(dithiolethiones)衍生物，这些化合物的制备方法， 用于合成所述二硫杂环戊烯硫酮类衍生物的新的中间体。本发明还涉 及本文公开的化合物用于制备给予有益效果的药剂的用途。本文公开 了一种有益效果或者该效果从本说明书和本领域的一般知识对本领域 技术人员来说是显而易见的。本发明还涉及本发明的化合物用于制备 治疗或预防疾病或病症的药剂的用途。更具体地说，本发明涉及一种 用于治疗本文公开的或者从本说明书和本领域的一般知识对本领域技 术人员来说是显而易见的疾病或病症的新用途。在本发明的实施方案 中，本文公开的具体化合物用于制备在治疗、改善或预防与单胺神经 传递的功能障碍有关的病症中有用的药剂。

线粒体黄素酶单胺氧化酶(MAO；EC 1.4.3.4)的抑制剂可以引起去 甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、色胺和5-羟色胺在脑和其它组织中 的水平升高，并因此可以引起由它们对这些神经递质的影响所介导的 多种药理学效应。

目前可以得到的MAO抑制剂例如L-塞利吉林、莫非吉非、雷沙吉 兰、拉扎贝胺具有多种副作用，包括精神病的(谵妄、幻觉、激动)、 心血管的(直立性低血压、高血压)和神经学的(镇静、异常运动)。

L-塞利吉林    莫非吉非

雷沙吉兰      拉扎贝胺

本发明的目的是开发新的MAO抑制剂，结构上与目前可以获得的 那些无关，并且副作用小。

WO 98/27970公开了1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮类用于治疗含氧自 由基引起的疾病或者预防含氧自由基引起的细胞破坏的用途。WO 01/09118公开了用于治疗神经障碍和用于提高记忆力的二硫杂环戊 烯硫酮化合物。据说这些化合物抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO，E.C. 1.4.3.3)，该酶立体选择性地脱去D-氨基酸的氨基，由此产生过氧化 氢-一种活性氧种类。从未显示二硫杂环戊烯硫酮类抑制单胺氧化酶， 这是一种完全不同的酶。

出人意料地现已发现，二硫杂环戊烯硫酮类有效地抑制得自培养 的大鼠纹状体星形胶质细胞的细胞提取物中的MAO-B活性，而没有观 察到对MAO-A活性的显著影响。本发明涉及通式(1)的化合物

其中：

-R1和R2相同或不同，并且代表氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、氟、 氯、溴、羟基、烷氧基、链烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨 基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、 酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基，或者

-R1和R2可以与它们所连的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、 氧或硫的杂原子的5-或6-元芳香环或者非芳香环，例如呋喃、噻吩、 吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、异唑、异噻唑、1，2，3-二唑、 1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环，

-R1和R2本身可以带有选自如下的其它取代基：氢、烷基、链烯基、 炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、氨基烷氧基、吗啉-4-基- 烷氧基、哌啶-1-基-烷氧基、链烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷 基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、氧 代、硝基、酰基、酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基，

及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)化合物及 其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学可接受的盐、水合物 和溶剂化物用于制备治疗、改善或预防与单胺神经传递的功能障碍有 关的病症的药物组合物的用途。

本发明特别涉及通式(1)的化合物的用途，其中R1和R2相同或不 同，并且代表氢、烷基或芳基，它们任选取代有一个或多个选自如下 的原子或基团：氢、烷基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧基、芳氧 基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫代、氧代或硝基。

更具体地说本发明涉及5-(对甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯 -3-硫酮(茴香脑二硫杂环戊烯硫酮，ADT)、3H-1，2-二硫杂环戊烯-3- 硫酮(D3T)和4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮 (奥替普拉)的用途：

D3T    茴香脑二硫杂环戊烯硫酮    奥替普拉

更优选是5-(对甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的用 途，它是茴香脑二硫杂环戊烯硫酮(ADT)，3H-1，2-二硫杂环戊烯-3- 硫酮(D3T)的一种亲脂、取代的类似物，几十年临床用作利胆剂和催涎 剂而没有注意到任何严重的不良反应(Christen，M-O.，Methods Enzymol.，252，316-323，1995)。

在另一方面本发明涉及式(1)的化合物：

其中：

-R1是任选取代的苯基和R2代表S-CH2-(4-甲基-苯基)或下述小组之 一：

其中n具有值2、3、4或5，并且R3是氢或烷基(C1-3)，或者

-R1是4-己氧基苯基，R2是氢，或者

-R1是取代的苯基，R2代表SH，或者以下小组：

-R1是氢，R2代表-CH＝CH-4-(二乙基氨基苯基)、

-CH＝CH-(2-喹啉基)或者以下小组：

其中n具有与上面给出的相同的含义，并且R4和R5独立地代表烷基 (C1-3)，或者与它们所连的氮原子一起形成饱和的5-或6-元环，所述 环任选含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，或者

-R1是烷基(C1-3)，R2是1-(2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)哌嗪-4- 基，或者

-R1是氰基，R2是小组-NH-C(O)-NH-苯基，在该小组中苯基任选被取 代，或者

-R1是-SO2CH3，R2代表氨基，

及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述式(1)的化合物 及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药理学可接受的盐、水合 物和溶剂化物。

本发明涉及具有(1)的化合物的外消旋物、非对映体的混合物以及 单个立体异构体。在描述取代基时缩写‘烷基’是指C1-3-烷基，‘链 烯基’是指C1-3-链烯基，‘炔基’是指C1-3-炔基，‘酰基’是指烷基 (C1-3)羰基、芳基羰基或芳基烷基(C1-3)羰基，并且‘芳基’是指呋喃 基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑 基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基， 1，3，5-triazynyl，苯基，吲唑基，吲哚基，中氮茚基，异吲哚基， 苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，(2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)， 苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，quinolynyl，异喹啉基 (isochinolyl)，喹啉基(chinolyl)，2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)， 喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，萘基或甘菊环基， 优选苯基或(2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)。‘烷基(C1-3)’是指‘甲 基、乙基、正丙基或异丙基’，‘烷基(C1-4)’是指‘甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或2-甲基-正丙基’。‘任 选地被取代’是指一个基团可以被或未被选自以下的一个或多个基团 进一步取代：烷基、链烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羟基、烷氧 基、链烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳 基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、氧代、硝基、酰基、酰氨基、 烷基酰氨基、二烷基酰氨基、羧基，或者两个任选的取代基可以与它 们所连的碳原子一起形成含有0、1或2个选自氮、氧或硫的杂原子的 5-或6-元芳香环或者非芳香环。任选的取代基本身可以带有另外的任 选取代基。优选的任选取代基包括C1-3烷基例如甲基、乙基和三氟甲 基、氟、氯、溴、羟基、C1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基、 和氨基。

上述化合物的前药也在本发明的范围内。前药是本身无活性、但 是能转化成一种或多种有活性的代谢物的治疗剂。前药是用于克服利 用母体药物分子的一些障碍的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障 碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、全身之前的代谢和靶向限 制(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN 0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugs as therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280， 2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。 本发明包括前药，即当通过任意的已知途径施用给人时能代谢成具有 式(1)的化合物的化合物。更具体地，这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟 基基团的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应，产生具有式(1) 的化合物，其中存在在施用后能容易地去除的附加基团，例如但不限 于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基 甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮(enaminone)。

上述化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。叔胺会或不会产 生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度可从痕量至近乎定量的转化。 N-氧化物可能比它们对应的叔胺更有活性或更少活性。虽然通过化学 方式能容易地将N-氧化物还原成它们对应的叔胺，这在人体中以不 同的程度发生。一些N-氧化物能经历几乎定量的还原转化，成为对 应的叔胺，在其它情况下，转化是仅仅痕量的反应，或者甚至完全不 存在。(M.H.Bickel：“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。

合成的总体方面

特定合成程序的选择取决于本领域的技术人员已知的因素，例如 官能团与使用的试剂的相容性，使用保护基团、催化剂、活化和偶联 试剂的可能性，和存在于所制备的最终化合物中的最终结构特征。

药用可接受的盐

药用可接受的盐可以使用本领域公知的标准操作获得，例如通过 将本发明的化合物与合适的酸，例如无机酸如盐酸，或者与有机酸混 合。

药物制剂

通过通常的方法，使用辅料，例如液体或固体载体，可以将本发 明的化合物制成适于给药的形式。可以肠内地、经口地、肠胃外地(肌 肉内地或静脉内地)、直肠地或局部地(外用地)施用本发明的药物组 合物。可以以溶液、粉末、片剂、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳剂或 凝胶)或栓剂的形式施用它们。合适的用于这样的制剂的赋形剂是制 药上常规的液体或固体填充剂和填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味 剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提及的常用的辅料是碳酸镁、二氧 化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类或糖醇、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、 纤维素及其衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝 麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油。

通常，将本发明的化合物作为药物组合物来施用，所述的药物组 合物是本发明的重要的且新的实施方案，因为存在化合物、更具体地 是本文公开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限 于片剂、可咀嚼的片剂、胶囊、溶液、肠胃外的溶液、栓剂、悬浮液 和本文公开的或者本领域的技术人员从说明书和本领域的一般知识 能明白的其它类型。在本发明的实施方案中，提供了药物包装或试剂 盒，其包含一个或多个装有本发明的药物组合物的一种或多种成分的 容器。这样的容器可以伴有各种书面材料，例如使用说明书，或管理 药物产品的生产、使用或销售的政府部门规定的形式的通知书，该 通知书能反映对于人或兽医给药的生产、应用或销售部门的批准。

药理学方法

MAO活性的测定

使用新生大鼠纹状体星形胶质细胞作为MAO-A和MAO-B活性源 (Carlo et al.，Brain Res 711，175-183，1996)。如所述对星形胶 质细胞进行培养(Langeveld et al.，Neurosci.Lett.192，13-16， 1995)。于5％CO2/95％空气和37℃下培养1周之后，细胞经胰酶消化并 在含有1mM EDTA的冰冷25mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4)中进行 声处理。之后，将所得溶胞产物在10,000g和4℃下离心5分钟， 并取出上清液部分的等分液使用Amplex Red MAO测定试剂盒 (Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)测定MAO活性，该 测定以Zhou和Panchuk-Voloshina所述的方法为基础(Anal.Biochem. 253，169-174，1997)。根据厂商说明进行测定。简言之，在加入底物 之前，将样品在具有药物或溶剂(总体积为50μl)的96孔板中温育 30分钟。之后，加入50μl含有2U/ml辣根过氧化物酶(HRP)、对酪 胺HCl(2mM，MAO A和MAO B二者的底物(Youdim and Finberg， Biochem.Pharmacol.，41，155-162，1991)和Amplex red(10mM) 的Amplex Red试剂。在这些条件下，在HRP偶联反应中经酪胺的MAO- 催化氧化，将Amplex red转变成荧光试卤灵。为了测定MAO活性，在 荧光微板读出器(BMG Labtechnologies GmbH，Germany)中，使用在 544nm下激发并在595nm下发射，于室温下以2分钟时间间隔持续 30分钟测定试卤灵形成的时间依赖性增加。在该时限内，发现荧光增 加呈线性。为了计算结果，数据相对背景读数(即在没有MAO底物酪胺 的情况下)校正，并以任意荧光单位/min的增加表示。按照Bradford et al.的方法(Anal.Biochem.72，248-254，1976)使用BSA作为标准 测定蛋白质含量。使用单向方差分析法(ANOVA)然后通过 Newman-Keuls post-hoc检验进行组之间的统计学比较。P值＜0.01 被认为显著。

在CEREP(Paris，France)，按照J.L.Salach，Arch.Biochem. Biophys.，192，128，1979所述的方案测定化合物A1-D6的MAO-B抑 制活性。

茴香脑二硫杂环戊烯硫酮和相关二硫杂环戊烯硫酮类在0.1-100 mg/kg的范围内的剂量下在口服之后有活性，并且它们选择性抑制单 胺氧化酶-B使得它们特别可用于治疗因主要单胺能系统紊乱引起或 可以经操作这些系统而治疗的精神和/或神经障碍，所述障碍选自：心 境障碍，例如双相型障碍I、双相型障碍II和单极抑郁症如轻性抑郁、 季节性情感障碍、产后抑郁、心境恶劣和严重抑郁症；焦虑症包括惊 恐性障碍(有或者没有广场恐怖症)、社会恐怖、强迫症(有或者没有共 存的慢性抽搐或分裂型障碍)、创伤后应激障碍和泛化性焦虑症；物质 相关的障碍，包括物质应用障碍(例如依赖和滥用)和物质诱导的障碍 (例如物质脱瘾)；注意力缺陷和破坏性行为障碍例如注意涣散多动症 和发作性睡病；冲动控制障碍例如病理性赌博；进食障碍疾患例如神 经性厌食症和神经性贪食症；抽动障碍例如图雷特综合征；多动腿综 合征；以认知和/或记忆缺损为特征的障碍例如阿尔茨海默病、帕金森 病和AIDS痴呆和/或共存的精神障碍和神经康复(创伤后脑损伤)、其 它CNS障碍例如癫痫症、唐氏综合征、亨廷顿氏病、几种形式的疼痛， 包括头痛、不典型面痛、疼痛障碍和慢性疼痛综合征；肌萎缩性侧索 硬化和性功能障碍；脑或周围脉管系统的障碍，包括原发性、肾血管 性、肺动脉和眼高压、血栓症、心肌梗塞和脑血管中风；非血管性平 滑肌障碍，包括气道阻塞、哮喘或另一呼吸系统障碍和胃肠蠕动障碍、 痔(hemorroids)、胃肠道中的括约肌和平滑肌痉挛、和膀胱功能障碍。 而且MAO抑制剂可抵抗早产并在分娩期间使产道松弛，可用于松弛泌 尿道用于肾结石的通过，并且可用于减轻平滑肌收缩和痉挛。

优选，本发明的化合物用于治疗心境障碍、双相型障碍I、双相 型障碍II、单极抑郁症、轻性抑郁、季节性情感障碍、产后抑郁、心 境恶劣、严重抑郁症、焦虑症、惊恐性障碍、社会恐怖、强迫症、创 伤后应激障碍、泛化性焦虑症、物质相关的障碍、物质应用障碍、物 质诱导的障碍、物质脱瘾、注意力缺陷和破坏性行为障碍、注意涣散 多动症、发作性睡病；冲动控制障碍、病理性赌博、进食障碍疾患、 神经性厌食症、神经性贪食症、抽动障碍、图雷特综合征、多动腿综 合征、疼痛、头痛、不典型面痛、疼痛障碍和慢性疼痛综合征、性功 能障碍、气道阻塞、哮喘、胃肠蠕动障碍、痔(hemorroids)、胃肠道 中的括约肌和平滑肌痉挛和膀胱功能障碍。

剂量

如上所述测定本发明的化合物作为MAO-B的抑制剂的效力。由给 定的式(1)化合物测定的效力，人们可以估计理论最低有效剂量。在化 合物的浓度等于测定的抑制常数的两倍时，100％的该酶可能会被该化 合物抑制。假定理想生物利用度，将该浓度转变成mg化合物/kg患者， 得到理论最低有效剂量。药物代谢动力学、药效学和其它考虑因素会 使实际给药的剂量改变至更高或更低值。方便给药的剂量是 0.001-1000mg/kg，优选0.1-100mg/kg患者体重。

治疗

本文所用的术语″治疗″是指对哺乳动物优选人的病症或疾病的任 意治疗，并且包括：(1)预防该疾病或病症在可能易患该疾病但是尚 未诊断为患病的对象中发生，(2)抑制该疾病或病症，即阻止其发展， (3)缓解该疾病或病症，即使该病症消退，或者(4)缓解该疾病引起 的病症，即使该疾病的症状停止。

实施例

实施例1：材料和方法

涉及湿气敏感化合物的所有反应都是在干氮环境中进行的。使用 薄层色谱法(TLC)在涂布二氧化硅的塑料片(Merck silica gel 60 F254) 上用指示的洗脱剂监控反应。通过紫外光(254nm)或I2使这些化合物 可见。快速色谱法是指使用所示洗脱剂和Acros硅胶(0.030-0.075mm) 纯化。在所示溶剂中测定核磁共振谱(1H NMR和13C NMR，APT)。偶合 常数J以Hz给出。NMR谱中的峰形用如下符号表示：‘q’(四重峰)、 ‘dq’(双四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(双三重峰)、‘d’(二 重峰)、‘dd’(双二重峰)、‘s’(单峰)、‘bs’(宽单峰)和‘m’ (多重峰)。

实施例2：具体化合物的合成

下面描述其合成的具体化合物打算进一步更详细地举例说明本发 明，并因此无论如何不认为限制本发明的范围。

从本文公开的本发明的说明书和实践考虑，本发明的其它实施方 案对本领域技术人员来说将是显而易见的。因此打算该说明书和实施 例仅视为例证，本发明的真正范围和精神由权利要求书指示。

化合物A1

方案A.1

方案A.1的步骤i

将32g(1mol)的硫加入到150ml的DMF(N，N-二甲基甲酰胺) 中并将所得混合物加热到回流直到硫近乎溶解。滴加43.6g(200mmol) 的2-(4-正己氧基苯基)-丙烯。加入完成之后，继续搅拌并加热，通 过TLC(薄层色谱法，洗脱剂：甲苯)跟踪反应，4小时之后使反应到 达室温。过滤并在真空下蒸发反应混合物，得到残余物，使其经过柱 色谱(SiO2，洗脱剂：甲苯)。将合并的含有产物的级分在真空下浓缩。 残余物从环己烷中重结晶，得到5g(8.1％)的所需化合物A1。熔点： 121℃。

化合物A2

方案A.2

方案A.2的步骤i

向含有2当量乙醇钠(NaOEt)的无水乙醇溶液中加入1当量的4- 羟基苯乙酮和1当量的N-(2-氯乙基)吗啉。加入完成之后，使反应混 合物回流5h，然后停止加热并在室温下继续搅拌12h。真空下除去 溶剂并将残余物吸收在氯化氢水溶液(约2N)中，后一溶液用二乙醚洗 涤。水层用氢氧化钠溶液(约2N)中和，之后用二乙醚萃取。将合并的 有机部分干燥(Na2SO4)。过滤除去干燥剂并在真空下除去溶剂，得到酚 醚，为橙黄色油，产率91％。

方案A.2的步骤ii  (根据Thuillier等，Bull.Chim.Soc.， (1959)1398)

向含有2当量的叔戊酸钠(NaOC(CH3)2CH2CH3)的冷无水量的甲苯中 加入1当量的步骤i的酚醚，并溶解1当量的二硫化碳。当加入完成 时，将反应混合物搅拌6h。接着加入1当量的1，2-二溴乙烷，之后 继续搅拌12h。反应混合物用氢氧化钠水溶液(约2N)和水洗涤直到 pH达到7。有机部分在Na2SO4上干燥。过滤除去干燥剂并在真空下除 去溶剂，得到纯1，3-二硫戊环衍生物橙色结晶，产率为70％。

方案A.2的步骤iii

在回流二甲苯中用十硫化四磷(P4S10)将步骤ii的二硫戊环衍生物 处理15分钟。冷却之后用1N氢氧化钠水溶液洗涤该悬液，之后加入 氯仿，所得有机部分在Na2SO4上干燥。过滤除去干燥剂并在真空下除 去溶剂，得到残余物，经柱色谱(SiO2，洗脱剂：二乙醚/甲苯1/1)纯 化，得到所需化合物A2，为橙色结晶，产率4％。熔点：102℃。1H-NMR (CDCl3，δppm)：2.59(t，4H)、2.83(t，2H)、3.73(t，4H)、4.17 (t，2H)、6.98(d，2H)、7.60(d，2H)、7.36(s，1H)。

化合物A3(红色油，1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.49(q，2H)、 1.67(t，4H)、2.63(t，4H)、2.97(t，2H)、4.24(t，2H)、7.00 (d，2H)、7.38(s，1H)、7.60(d，2H))类似于对化合物A2所述的 程序制得。

化合物B1

方案B.1

方案B.1的步骤i

将2当量的哌嗪和1当量的5-甲硫基-4-苯基-[1，2]-二硫杂环戊 烯-3-硫酮(Grandin，A.et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，11(1968)4555) 溶解在无水乙醇中，之后使反应混合物达到回流温度。7天后在真空 下除去溶剂并且残余物经色谱法(SiO2，洗脱剂：2％乙醇在甲苯中v/v) 纯化。在真空下将收集的含有产物的级分浓缩，残余物由丙酮重结晶， 得到橙色结晶，产率12％：化合物B1，熔点：174℃。1H-NMR(CDCl3， δppm)：2.97(t，4H)、3.44(t，4H)、4.23(m，4H)、6.42-6.76(m， 3H)、7.34-7.49(m，5H)。

化合物B2(黄色结晶，熔点108℃，1H-NMR(CDCl3，δppm)：2.37 (s，3H)、2.98(t，4H)、3.45(t，4H)、4.23(m，4H)、6.43-6.76 (m，3H)、7.22-7.28(m，4H))类似于对化合物B1所述的程序制得。

化合物B3(红色结晶，熔点148-150℃(分解))类似于对化合物B1 所述的程序制得。

化合物C1

方案C.1

方案C.1的步骤i

将1g(6.8mmol)的5-甲基-[1，2]-二硫杂环戊烯-3-硫酮溶解在 50ml的无水乙醇中。然后加入2.5g(14.1mmol)的4-(二乙基氨基)- 苯甲醛和1ml的哌啶，之后在水浴上将反应混合物加热2h。真空下 将反应混合物浓缩并将残余物放置在冰箱中，由此形成结晶。将结晶 分离并由异丙醇重结晶，得到1.5g(4.9mmol，35％)的所需化合物C1， 熔点：130℃。还参见专利JP1319477。

化合物C2(TLC(SiO2，洗脱剂：甲苯)，Rf＝0.36，在有原料存 在下)类似于对化合物C1所述的程序制得。

化合物D1

方案D.1

方案D.1的步骤i

将17.5g(87.9mmol)的1-溴-2-苯基丙烷溶解在300ml的DMF 中，之后加入14.1g(441mmol)的硫。将反应混合物回流过夜，之 后在室温下继续搅拌再一夜。在真空下将反应混合物浓缩，之后加入 约100ml的甲苯，形成结晶，收集后者并在真空下干燥。产率：13g (45.3mmol，52％)含有4-苯基-5-巯基-[1，2]-二硫杂环戊烯-3-硫酮 的二甲基铵盐的黄色固体。

方案D.1的步骤ii

将3.5g(10.4mmol)的碘化物(对碘化物的合成，见下文)溶解 在40ml的甲醇中，之后加入3g(10.4mmol)(步骤i的)二甲基铵 盐。将反应混合物搅拌过夜，之后在真空下浓缩，残余物经过柱色谱 (SiO2，洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯6/1)。将含有产物的级分浓缩，获得 700mg(1.6mmol，15％)的红色油。

方案D.1的步骤iii

将700mg(1.6mmol)的步骤ii的产物溶解在少量二氯甲烷中， 之后加入一定量7N HCl(在异丙醇中)，致使最终浓度为约3N。将反 应混合物搅拌过夜，之后在真空下将其浓缩，获得265mg的含有 D1.HCl的橙色固体，熔点：243℃。

化合物D2(熔点：96-101℃，伴有分解)类似于对化合物D1所述 的程序制得。可以根据制备D1所用的碘化物的合成(参见下面)制备所 用碘化物。

化合物D3(熔点：82-87℃)类似于对化合物D1所述的程序制得。 可以根据制备D1所用的碘化物的合成制备所用碘化物。

化合物D4(熔点：65-70℃，伴有分解)类似于对化合物D1所述 的程序制得。可以根据制备D1所用的碘化物的合成制备所用碘化物。

化合物D5(熔点：65-72℃)类似于对化合物D1所述的程序制得。 可以根据制备D1所用的碘化物的合成制备所用碘化物。

化合物D6(熔点：134-135℃)类似于对化合物D1所述的程序制 得，以对溴甲基甲苯作为烷化剂开始。

用于制备化合物D1的碘化物的合成(方案D.2)。

方案D.2

方案D.2的步骤i

将6.4g(72.6mmol)的4-羟基-2-丁酮溶解在250ml的1，2-二 氯乙烷中，之后加入5.5ml(80mmol)的炔丙胺。将反应混合物搅拌 10分钟，之后将其冷却至0℃。将20g(94mmol)的NaBH(OAc)3分份 加入到反应混合物中，继续搅拌48h，之后将该混合物倒入饱和NaHCO3 水溶液中。后一水溶液用DCM萃取，在真空下浓缩之后得到3g的所 需产物。水层用NaOH溶液(33％，水溶液)碱化并用NaCl(固体)饱和， 用EtOAc进行第二次萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)并在过滤除 去干燥剂和真空下浓缩除去溶剂之后，获得7.6g(82％)的所需产物 (为橙色油)。不经进一步纯化将其用于步骤ii。

方案D.2的步骤ii

将7.6g(59.8mmol)(步骤i的)氨基丙醇衍生物溶解在200ml 的DCM中，之后加入9.2ml(～65mmol)的三乙胺和14g(65mmol) 的(Boc)2O  (Boc＝叔丁氧羰基)。将所得混合物搅拌过夜，之后在真 空下将其浓缩并将残余物再次溶解在EtOAc中。有机部分用饱和 NaHCO3(水)溶液、水和盐水洗涤，之后在Na2SO4上将其干燥。过滤除 去干燥剂并在真空下浓缩除去溶剂之后，分离到13.7g(100％)的褐 色油，含有N-Boc保护的氨基丙醇。

方案D.2的步骤iii

将33g(126mmol)的三苯膦溶解在600ml DCM中，之后加入19 g(280mmol)的咪唑，使所得混合物达到0℃。将35.5g(140mmol) 碘在300ml的DCM(二氯甲烷)中的溶液滴加到该反应混合物中，之 后继续搅拌10分钟。接着，加入溶解在50ml的DCM中的8g(35mmol) 的该N-Boc保护的氨基丙醇(得自步骤ii)，在0℃下继续搅拌20分钟。 然后使反应混合物达到室温并搅拌16h。将反应混合物过滤，滤液用 盐水洗涤并在真空下浓缩。残余物经短SiO2柱“过滤”(洗脱剂：庚 烷/EtOAc 6/1)并将洗脱液在真空下浓缩，获得5.1g(％)的相应碘化 物，为浅黄色油。将该碘化物用于制备化合物D1(参见方案D.1)。

制备化合物D2、D3、D4和D5所需的相应碘化物可以按照用于制备 D1的碘化物的合成(方案D.2)中所述的条件制备。对化合物D4和D5而 言，不需要保护和去保护步骤(N-Boc)，这是由于在氮原子上存在甲基。

实施例3：化合物A1的制剂

对口服(p.o.)给药而言：向在玻璃管中的所需量(0.5-5mg)的固体 化合物A1中加入一些玻璃珠，通过涡旋将该固体研磨2分钟。加入1 ml的1％甲基纤维素在水和2％(v/v)的Poloxamer 188(Lutrol F68) 中的溶液之后，通过涡旋将该化合物悬浮10分钟。用几滴NaOH水溶 液(0.1N)将pH调节至7。使用超声波浴进一步悬浮悬液中剩余的颗粒。

对腹膜内(i.p.)给药而言：向在玻璃管中的所需量(0.5-15mg) 的固体化合物A1中加入一些玻璃珠，通过涡旋将该固体研磨2分钟。 加入1ml的1％甲基纤维素和5％甘露醇在水中的溶液之后，通过涡旋 将该化合物悬浮10分钟。最后将pH调节至7。

实施例4：药理学测试结果

  ∑MAO活性   (％抑制)   MAO-B活性   (％抑制)   MAO-A活性   (％抑制)   浓度(μM)   L-dep   ADT   L-dep   ADT   D3T   Clor   ADT   0.003   2   -   4   -   -   -   -   0.01   10   -   18   -   -   -   -   0.03   28   -   43   0   -   -   -   0.1   56   14   80   15   -   100   -   0.3   73   35   97   40   -   -   -   1   79   60   100   73   2   -   -   3   -   70   -   89   6   -   0   10   -   81   -   96   24   -   3   30   -   85   -   100   59   -   14   100   -   -   -   -   82   -   -   300   -   -   -   -   92   -   -   1,000   -   -   -   -   91   -   -

在由新生大鼠纹状体星形胶质细胞获得的细胞提取物中，塞利吉 林(L-dep)和茴香脑二硫杂环戊烯硫酮(ADT)对总单胺氧化酶(∑ MAO) 活性的影响(2和3栏)；L-dep、ADT和3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮 (D3T)对单胺氧化酶-B(MAO-B)活性的影响(4、5和6栏)；氯吉灵(Clor) 和ADT对单胺氧化酶A(MAO-A)活性的影响(7和8栏)。如上所述测 定MAO活性和药物对其的影响。

数据以占各自对照的百分数表示，并且是2-5次一式三份进行的独 立试验的平均值。在仅有溶剂(0.03％DMSO)的情况下测定总MAO活性， 在有0.1μM的选择性MAO-A抑制剂氯吉灵的情况下测定MAO-B活性， 和在有1μM的选择性MAO-B抑制剂塞利吉林的情况下测定MAO-A活性。

已知星形胶质细胞主要表达MAO-B(Thorpe et al.，J.Histochem. Cytochem.，35，23-32，1987)。使用非选择性底物酪胺和选择性MAO-B 抑制剂塞利吉林(Youdim and Finberg，Biochem.Pharmacol.，41， 155-162，1991)，发现高达80％的总星形胶质细胞MAO活性由MAO-B 组成。在有最大有效浓度的塞利吉林的情况下的剩余MAO活性(约20％) 通过加入选择性MAO-A抑制剂氯吉灵被完全抑制。塞利吉林以浓度依 赖性方式抑制总星形胶质细胞MAO活性，表观IC50为约0.04μM。类 似地，ADT浓度依赖性抑制总MAO活性，表观IC50为约0.5μM，在30 μM的浓度下达到最大效应(约80％抑制)。在通过氯吉灵选择性和完全 阻断MAO-A活性之后，对塞利吉林和ADT而言，与抑制总MAO活性发 现的相比，观察到相同的浓度-效应关系。在这些条件下，即在有氯吉 灵存在的情况下，对D3T观察到类似的对MAO-B活性的浓度依赖性阻 断，表观IC50为约20μM并且最大有效浓度为300μM。当用塞利吉林 选择性和完全阻断MAO-B活性之后，没有检测到ADT对MAO-A活性的 统计学显著效应。

在CEREP(法国巴黎)，按照J.L.Salach，Arch.Biochem. Biophys.，192，128，1979所述的方案测定的化合物A1-D6的MAO-B 抑制活性

    化合物     MAO-B％抑制，在10-5M下     A1     100     A2     81     A3     83     B1     65     B2     74     B3     54     C1     52     C2     56     D1     25     D2     100     D3     95     D4     81     D5     75     D6     71