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一种阿戈美拉汀硫酸复合物多晶型B及其制备方法和应用

阅读：57发布：2020-05-16

专利汇可以提供一种阿戈美拉汀硫酸复合物多晶型B及其制备方法和应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了一种阿戈美拉汀硫酸复合物新晶型B和它的制备方法。该晶型相比已公开的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型，具有更高的熔点。同时本发明还提供了该晶型的药物组合物，用于预防和治疗抑郁症相关的疾病。，下面是一种阿戈美拉汀硫酸复合物多晶型B及其制备方法和应用专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图中的2θ角(±0.2°)在8.9、15.4、17.3、20.0、21.9、24.1、25.4、25.8和26.9°有特征峰。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B,其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B,其特征在于，所述晶型B的DSC图如图2所示。
4.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的方法，其特征在于，将阿戈美拉汀硫酸复合物加热溶解于醇类、酯类、酮类溶剂或它们的混合溶剂中，冷却后析出阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B。
5.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的方法，其特征在于，将阿戈美拉汀溶解于醇类、酯类、酮类溶剂或它们的混合溶剂中，加入硫酸，然后冷却至10℃以下析出阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B。
6.根据权利要求4或5所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂指C1-C4的醇或它们的混合溶剂；酯类溶剂指C2-C6的酯或它们的混合溶剂；酮类指C3-C6的酮或者它们的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的方法，其特征在于，所述的醇类溶剂指甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂；酯类溶剂指乙酸乙酯、乙酸异丙酯或它们的混合溶剂；酮类指丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或者它们的混合溶剂。
8.一种含权利要求1-3任一项所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B为活性成分，以及任一种药学上可接受的载体、稀释剂或/和赋形剂。
9.权利要求8所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B的药物组合物在制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病。
10.权利要求1-3任一项所述的阿戈美拉汀硫酸复合物晶型B在制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病。

说明书全文

一种阿戈美拉汀硫酸复合物多晶型B及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及一种阿戈美拉汀硫酸复合物新晶型和它的制备方法，以及包含它的药物组合物，用于预防和治疗抑郁症相关的疾病，属于药物合成技术领域。

背景技术

[0002] 阿戈美拉汀，其英文名为Agomelatine，是法国Servier公司研发的褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C受体的作用，商品名为Valdoxan。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能，较少性功能不良反应。

[0003] 鉴于阿戈美拉汀有较高的药学价值,近年来已经成为研究热点，在EP0447285、CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047399.2、CN201010126254.x、CN201010126263.9等专利中均有公开关于阿戈美拉汀的晶型和酸根复合物的报道。

[0004] 本公司于CN201210178635.1首次公开了阿戈美拉汀硫酸复合物及其制备方法，报道了一种稳定性和水溶性均大大优于阿戈美拉汀的硫酸复合物(以下简称硫酸阿戈美拉汀)。如式1所示。将其应用于药物组合物，取得了比阿戈美拉汀更好的药效，可以用于治疗或预防一种或者多种选自以下类型的疾病：包括褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等疾病。

[0005]

[0006] 在药物研究过程中，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用。提供更多的药物晶型种类为药物制剂研究提供了更多的选择，进而可能影响其产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效。从上述已公开的关于阿戈美拉汀的研究结果可见，获得产品稳定性好、纯度高、具有确定晶型且重现性好、适合成品药物制剂使用的阿戈美拉汀化合物是相当重要的，因此进一步对硫酸阿戈美拉汀多晶型的研究，有助于人们对于该化合物有更深入的了解，并可以找寻到一种更加适合于制剂使用的硫酸阿戈美拉汀晶型。发明内容：

[0007] 本发明旨在提供一种硫酸阿戈美拉汀的新晶型，如果把申请人在CN201210178635.1公开的硫酸阿戈美拉汀晶型命名为晶型A，则本发明申请的新晶型为硫酸阿戈美拉汀晶型B。晶型B具有更高的熔点和稳定性。

[0008] 本发明还提供了上述硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备方法以及包含该晶型B的药物组合物。

[0009] 申请人针对硫酸阿戈美拉汀进行了多种方法的多晶型研究，包括研磨、溶剂、温度和搅拌速度等多因素的考察，最终获得一种硫酸阿戈美拉汀新晶型B，其特征在于，所述晶型B的X-射线粉末衍射图中的2θ角(±0.2°)在8.9、15.4、17.3、20.0、21.9、24.1、25.4、25.8和26.9°有特征峰,其X-射线粉末衍射图如图1所示。

[0010] 所述的硫酸阿戈美拉汀晶型B,经差示扫描量热分析检测其最大吸收峰为167±2℃，代表性样品的DSC图如图2所示。与我们在专利CN201210178635.1所公布的晶型A的DSC图(CN201210178635.1 说明书附图2所示)相比，本发明所公布的晶型DSC最大吸收峰明显升高(升高了约9℃)，显示晶型B具有更高的熔点，说明其稳定性也更佳。

[0011] 本发明的目的之二是提供了上述硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备方法。申请人针对硫酸阿戈美拉汀进行了多种方法的多晶型研究，包括研磨、溶剂、温度和搅拌速度等多因素的考察，最终发现可以通过以下两种技术方案得以简便地实现硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备。方法之一是将硫酸阿戈美拉汀加热溶解于醇类、酯类、酮类溶剂或它们的混合溶剂中，冷却后析出硫酸阿戈美拉汀晶型B；方法之二是将阿戈美拉汀溶解于醇类、酯类、酮类溶剂或它们的混合溶剂中，加入硫酸，然后冷却至10℃以下析出硫酸阿戈美拉汀晶型B。

[0012] 上述两种制备硫酸阿戈美拉汀晶型B的方法中所使用的醇类溶剂指C1-C4的醇或它们的混合溶剂；酯类溶剂指C2-C6的酯或它们的混合溶剂；酮类指C3-C6的酮或者它们的混合溶剂。进一步的，醇类溶剂指甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂；酯类溶剂指乙酸乙酯、乙酸异丙酯或它们的混合溶剂；酮类指丙酮、丁酮、甲基异丁基酮或者它们的混合溶剂。

[0013] 部分多因素考察硫酸阿戈美拉汀多晶型研究结果如下表1所示，其中醇类溶剂以甲醇、乙醇和异丙醇为例，酯类溶剂以乙酸乙酯和乙酸异丙酯为例，酮类溶剂以丙酮和甲基异丁基酮为例。

[0014] 表1：方法一硫酸阿戈美拉汀多晶型结晶方法的研究

[0015]

[0016]

[0017] 表2：方法二硫酸阿戈美拉汀多晶型研究

[0018]

[0019] 在药物研究过程中，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用。提供更多的药物晶型种类为药物制剂研究提供了更多的选择，进而可能影响其产品的制备工艺及质量，甚至临床疗效。所述的硫酸阿戈美拉汀晶型B，与我们在专利CN201210178635.1所公布的晶型A相比，具有更高的熔点，说明其稳定性更佳，这为制剂研究提供了一种更稳定的药物固体形态，从而可能影响其药物疗效。以所述的硫酸阿戈美拉汀晶型B为活性成分，可以与任一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，组成药物组合物。

[0020] 所述的硫酸阿戈美拉汀晶型B及其药物组合物可制备用于治疗或预防一种或者多种选自以下疾病类型的药物中的应用，所述疾病类型包括褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症疾病。

[0021] 说明书附图

[0022] 为了更清楚理解本发明的目的、特点和优点，以下将结合附图对本发明的较佳实施例进行详细描述，其中：

[0023] 图1是硫酸阿戈美拉汀晶型B的X-射线粉末衍射(XRD)图；

[0024] 图2是硫酸阿戈美拉汀晶型B的差示扫描热分析(DSC)图谱。

具体实施方式

[0025] 下面通过具体实施例和附图，对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但是本发明并不限于这些实施例。下面实施例中硫酸阿戈美拉汀可参考使用专利CN201210178635.1的制备方法制备得到。

[0026] 实施例1

[0027] 硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备：

[0028] 将10.0g硫酸阿戈美拉汀加入适量溶剂甲醇中，加热至完全溶解，然后冷却，析出晶体，继续保温搅拌1小时使析晶完全，过滤，固体用甲醇10mL洗涤2次，真空干燥得到白色固体9.3g；纯度99.8％，收率：93.0％。mp：164.0-167.0℃。KF：0.411％。产物经过粉末衍射测定XRD结果如附图1所示，DSC结果如附图2所示。

[0029] 实施例2-14硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备，与实施例1操作相同，但是所使用的溶剂不同，得到的硫酸阿戈美拉汀晶型经过XRD和DSC测定，其结果与晶型B一致。

[0030]实施例溶剂冷却方式产品晶型
2 乙醇冰水浴降温晶型B
3 甲醇+乙醇冰盐浴降温晶型B
4 异丙醇水浴降温晶型B
5 丙酮冰盐浴降温晶型B
6 丁酮水浴降温晶型B
7 乙酸乙酯冰盐浴降温晶型B
8 乙酸异丙酯冰盐浴降温晶型B
9 甲基异丁基酮水浴降温晶型B
10 乙酸异丁基酯冰盐浴降温晶型B
11 丙酮+丁酮冰盐浴降温晶型B
12 乙酸乙酯+乙酸异丙酯冰盐浴降温晶型B
13 甲醇+丙酮冰水浴降温晶型B
14 乙醇+丙酮水浴降温晶型B

[0031] 实施例15

[0032] 硫酸阿戈美拉汀晶型B的制备：

[0033] 将10.0g阿戈美拉汀加入溶剂丙酮中，加热至50℃溶解，滴加1-3eq的浓硫酸(或者将浓硫酸用丙酮稀释)，加完后用冰盐浴或其它冷却方式冷却至10℃以下，析出晶体，继续保温搅拌1小时使析晶完全，过滤，固体用丙酮适量洗涤2次，真空干燥得到白色固体13.4g；纯度99.7％，收率：95.6％。mp：164.0-167.0℃。KF：0.481％。XRD和DSC结果和实施例1一致。

[0034] 实施例16-29与实施例15操作相同，但是所使用的溶剂不同，得到的硫酸阿戈美拉汀晶型经过XRD和DSC测定，与晶型B一致。

[0035]实施例溶剂冷却方式产品晶型
16 甲醇冰水浴降温晶型B
17 乙醇冰盐浴降温晶型B
18 异丙醇冰水浴降温晶型B
19 甲醇+乙醇冰盐浴降温晶型B
20 丁酮冰盐浴降温晶型B
21 甲基异丁基酮冰盐浴降温晶型B

[0036]22 丙酮+丁酮冰水浴降温晶型B
23 乙酸乙酯冰盐浴降温晶型B
24 乙酸异丙酯冰盐浴降温晶型B
25 乙酸异丁基酯冰盐浴降温晶型B
26 乙酸乙酯+乙酸异丙酯冰盐浴降温晶型B
27 乙醇+丙酮冰盐浴降温晶型B
28 乙酸乙酯+丙酮冰盐浴降温晶型B
29 乙醇+乙酸乙酯冰水浴降温晶型B

[0037] 实施例30

[0038] 硫酸阿戈美拉汀晶型B药物组合

[0039]

[0040] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和优化，这些改进和优化也应视为本发明的保护范围。

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