技术领域
[0001] 本
发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及化学药物阿戈美拉汀的新晶型、其制备方法、用途及药物组合物。
背景技术
[0002] 阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取
抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见
副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠
质量，从而促进
抑郁症患者整体临床状况的改善。
[0003] 大量的临床研究已经证实：阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善患者睡眠质量，提高晨间觉醒状态，是满足患者和医生这些需求的理想选择之一。
[0004] 阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏
力等。不管是短期
治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应。
[0005] 阿戈美拉汀已作为抗抑郁药上市。法国施维雅公司研制的阿戈美拉汀片是
薄膜衣片，其商品名为 规格为25mg。其是世界上第一个获得欧盟上市批准的褪黑
激素受体激动剂抗抑郁药。
[0006] 在欧洲
专利文献EP0447285中描述了阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制备方法，中国专利文献 200510071611.6、200610108396.7、200610108394.8、200610108395.2、200810174918.2中分别描述了阿戈美拉汀的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ晶型。
[0007] 其中，Ⅰ晶型是通过在异丙醚中重结晶制得。Ⅱ晶型是通过在
乙醇和
水中重结晶制得。Ⅲ晶型是通过在110℃加热阿戈美拉汀直至完全
熔化，然后缓慢冷却直至结晶制得。Ⅳ晶型是通过在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化，然后在50-70℃之间迅速冷却，并在
70℃维持约5小时直至结晶制得。Ⅴ晶型是通过“高能”机械
研磨制得。Ⅵ晶型是通过溶于异丙醚溶液在
沸腾下加热，快速冷却至0℃；高压下溶于水/乙醇混合物(50/50)，结晶24小时制得。
[0008] 以上晶型一部分制备方法复杂，制备过程需要高温或者“高能机械研磨”，不能够满足工业化生产的需求。还有一部分晶型
稳定性不高，储存中对
温度、光、湿度和
氧气水平要求高，不能够满足药品制剂的制备和运输储存的需要。
发明内容
[0009] 为解决本领域中存在的上述技术问题，本发明的一个目的在于提供一种阿戈美拉汀新晶型。该晶型在药品制剂方面显示出有价值的特性。该晶型纯度高并且稳定，可以长期储存，且对温度、光、湿度和氧气水平无特殊要求。
[0010] 本发明的另一个目的在于提供一种该新晶型的制备方法，该方法操作简单，重现性好。
[0011] 本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的该新晶型以及一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。
[0012] 本发明的另一个目的在于提供该新晶型在制造治疗褪黑素功能紊乱的药物中的用途。
[0013] 具体而言，本发明涉及一种阿戈美拉汀的晶型，其特征在于，在所述的阿戈美拉汀的晶型的粉末
X射线衍射谱图中，布拉格2θ
角、
晶面间距d和相对强度如下所示：
[0014]
[0015] 其中所述相对强度以最强射线的百分数表示。
[0016] 本发明还涉及一种上述阿戈美拉汀的晶型的制备方法，该方法包括：
[0017] (1)将重量/体积的比值为1∶2至1∶3的阿戈美拉汀和乙酸乙酯加热回流至所述阿戈美拉汀溶解，过滤所得溶液，得到滤液，其中所述重量/体积的比值的单位为g/ml；
[0018] (2)将所述滤液冷却析晶，然后进行抽滤，得到
滤饼；和
[0019] (3)将所述滤饼干燥至恒重。
[0020] 优选的是，在步骤(1)中，所述阿戈美拉汀和所述乙酸乙酯的重量(g)/体积(ml)的比值为1∶2.5。
[0021] 优选的是，在步骤(1)中，趁热进行所述过滤，这样结晶效果更好。
[0022] 在步骤(3)中，减压干燥法是优选的。
[0023] 本发明还涉及一种药物组合物，其包括作为活性成分的上述阿戈美拉汀的晶型以及一种或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。在本发明的药物组合物中，优选的是，适于口服、胃肠道外(静脉内或皮下)或经鼻施用的那些剂型，例如片剂、糖衣丸、颗粒剂、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏剂、
软膏剂、
皮肤凝胶、可注射制剂、可饮用混悬剂或可崩解糊剂。根据紊乱的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节有用剂量，每日一次或多次施用。
[0024] 本发明还涉及上述阿戈美拉汀的晶型在制造治疗褪黑素功能紊乱的药物中的用途。
[0025] 本发明还涉及上述的阿戈美拉汀的晶型在制造治疗下列病症的药物中的用途：睡眠紊乱、紧张、焦虑、
季节性情感障碍或严重抑郁症、心
血管疾病、消化系统疾病、由时差导致的
失眠和疲劳、
精神分裂症、恐慌发作、忧郁症、食欲紊乱、
肥胖症、失眠、精神紊乱、
癫痫、糖尿病、
帕金森病、老年性痴呆、与正常或病理性老化有关的各种紊乱、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病、脑循环紊乱、性功能障碍、免疫功能障碍、以及癌症。
[0026] 由本发明得到的阿戈美拉汀的新晶型，纯度高、晶型稳定，重现性好，在药品制剂方面具有优势，在纯度和稳定性方面更优于现有的几种晶型。并且在制备方法上，也比现有晶型更简便，条件温和，不需要高温高压，也不需要所谓的“高能研磨”，更具有工业应用价值。
附图说明
[0027] 图1.本发明的阿戈美拉汀的晶型的粉末X射线衍射谱(仪器：PANalytical X’Pert Pro粉末X射线衍射仪；条件：Cu Kα，40kV，35mA)。
具体实施方式
[0028] 以下通过具体实施方式和附图的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种
修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
[0029] 本发明所涉及的阿戈美拉汀(Agomelatine)的化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-
萘基)乙基]乙酰胺(N-[2-(7-methoxynaphth-l-yl)ethyl]acetamide)，其化学式为C15H17NO2，分子量为243.31，并具有如式I所示的化学结构式：
[0030]
[0031] 式I。
[0033] 在本发明的阿戈美拉汀晶型的制备中，阿戈美拉汀粗品可为使用各种
现有技术制备得到的阿戈美拉汀粗品化合物，例如：用7-甲氧基-1-萘满
酮与乙腈锂反应，产物经脱氢、
对甲苯磺酸脱水芳构化，得萘乙腈，四氢
铝锂还原后与乙酰氯反应得产品；阿戈美拉汀粗品也可以是各种现有技术中已有的阿戈美拉汀晶型。
[0034] 乙酸乙酯可购自天津富宇精细化工有限公司。
[0035] 实施例1：
[0036] 将30g阿戈美拉汀粗品、75ml乙酸乙酯、1g
活性炭加入到250ml反应瓶中，加热回流至阿戈美拉汀溶解，保持回流10分钟，趁热过滤。滤液冷却析晶，抽滤，滤饼60℃减压干燥至恒重，得到本发明的阿戈美拉汀晶型。测定含量99.88％。
[0037] 使用PANalytical X’Pert Pro粉末X射线衍射仪(条件Cu Kα，40kV，35mA)进行测定，得到图1所示的粉末X射线衍射谱图。其中，2θ角、晶面间距d、和相对强度(所述相对强度以最强射线的百分数表示)如表1所示。
[0038] 表1
[0039]
[0040] 实施例2：
[0041] 将30g阿戈美拉汀粗品、60ml乙酸乙酯加入到250ml反应瓶中，加热回流至阿戈美拉汀溶解，保持回流10分钟，趁热过滤。滤液冷却析晶，抽滤，滤饼60℃减压干燥至恒重，得到本发明的阿戈美拉汀晶型。测定含量99.85％。
[0042] 实施例3：
[0043] 将30g阿戈美拉汀粗品、90ml乙酸乙酯加入到250ml反应瓶中，加热回流至阿戈美拉汀溶解，保持回流10分钟，趁热过滤。滤液冷却析晶，抽滤，滤饼60℃减压干燥至恒重，得到本发明的阿戈美拉汀晶型。测定含量99.82％。
[0044] 实施例4：药物组合物
[0045] 制备1000片片剂的
处方，每片含有25mg剂量：
[0046] 实施例1的阿戈美拉汀晶型25g
[0047] 乳糖62g
[0050] 麦芽糖糊精合剂9g
[0052] 淀粉羟乙酸钠4g
[0053] 试验例1：
[0054] 稳定性研究：
[0055] 分别将阿戈美拉汀晶型Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、本发明阿戈美拉汀晶型放入40℃的恒温箱中，放置20天，通过高效液相色谱法对这些晶型的稳定性进行研究。
[0056] 1、样品纯度测定
[0057] 色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；10Mm/L
磷酸缓冲盐(氢氧化钠调节pH至7.0)和乙腈体积比为2∶7的混合溶液做为流动相；柱温为40℃；检测
波长为220nm。内标法测定纯度。
[0058] 用流动相分别将Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、本发明阿戈美拉汀晶型配置成1mg/ml的溶液，[0059] 各取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0060] 2、样品含量测定
[0061] 测定方法参考样品纯度测定方法，用外标法进行测定，结果见表2。
[0062] 表2
[0063]
[0064] 根据上述试验结果，本发明的阿戈美拉汀新晶型在纯度和稳定性上比现有的晶型更有优势，更适合制剂需要。
