1-(2-烷基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物专利检索-季节性情感障碍抑郁症情绪障碍精神障碍心理学与精神病学专利检索查询-专利查询网

1-(2-烷基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物

阅读：871发布：2020-05-18

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权利要求

1.1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物，其中所述化合物选自：
(i)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(ii)2，2，2-三氟-N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(iii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；
(iv)2-氟-N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；
(v)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丁酰胺；
(vi)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺；
(vii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；
(viii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)戊酰胺；
(ix)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基丁酰胺；
(x)(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯；
(xi)(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；
(xii)1-乙基-3-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)脲；
(xiii)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(xiv)2，2，2-三氟-N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(xv)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；
(xvi)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺；
(xvii)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；
(xviii)3-甲基-N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丁酰胺；
(xix)N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(xx)N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；和(xxi)N-((3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；和其药学上可接受的盐，溶剂化物，水合物，或对映体形式。
2.权利要求1的化合物制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品的用途。
3.权利要求2的用途，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。
4.药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品的用途。
6.权利要求5的用途，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。
7.治疗或预防褪黑激素能障碍的方法，包括将有效量的一种或多种权利要求1的化合物给予患者。
8.如权利要求1所定义的化合物在治疗或预防褪黑激素能障碍的方法中的用途。
9.权利要求8的化合物，其中所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。

说明书全文

1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基

胺酰基化合物

发明领域

[0001] 本发明属于对褪黑激素受体具高亲和力的化合物领域，特别是1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺化合物，更特别是1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物。
现有技术

[0002] 失眠症是很常见的疾病，其影响20至40％的成年群体，在老年人中的发生率日益增加。失眠症能够归咎于许多原因。其中之一是对正常调节的睡-醒循环的干扰。这种不同时状况能够引起病理学变化。减轻该影响的有效治疗在于通过调节褪黑素能系统重新同步睡-醒循环(Sun L.Q.et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15，1345-49)。

[0003] 褪黑激素是哺乳动物松果腺分泌的激素，其在夜间产生以帮助身体调节睡-醒循环，并且其还负责光周期信息并调节视网膜生理学。人类的褪黑激素分泌与夜间睡眠同时发生，褪黑激素水平的增加相关于夜间睡眠的增加。身体产生的褪黑激素量随年龄减少，这可以解释老年人比一般人群更频繁地罹患失眠症。褪黑激素在人类中的治疗用途包括治疗睡眠延缓综合征和时差症，包括治疗夜间工作人员以及本身作为催眠药。然而，其短半衰期(分钟)限制其治疗用途。合成褪黑激素及其夜间分泌受交叉上核控制，并且与环境光同步(Osamu Uchikawa et al.，J.Med.Chem.2002，45，4222-39；Pandi-Perumal et al.，Nature Clinical Practice2007，3(4)，221-228)。

[0004] 褪黑激素受体基于药理学特征分为MT1、MT2和MT3。MT1受体位于下丘脑的中枢神经系统，而MT2受体分布在中枢神经系统中和视网膜中。MT1和MT2受体的存在也已以外周水平公开。MT1和MT2受体牵涉于许多病症中，比如抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理，消化系统病理，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。MT3受体已表征为与醌还原酶-2(QR2)酶同种。MT1和MT2受体偶联于G-蛋白质-偶联受体(GPCR)，其受激动剂刺激产生腺苷酸环化酶活性的降低和随后的细胞内cAMP降低。

[0005] 合成的褪黑激素受体激动剂是近年的热门研究目的。除了其用于失眠症的第一用途之外，其还可以尤其在同步受干扰的昼夜节律、老年人睡眠失调、季节性抑郁和时差症中具有潜在应用。另外，已显示褪黑激素受体激动剂不诱导由褪黑激素引起人类低温、降压或心动过缓效果中的任一种。

[0006] 雷美替胺，N-[2-[(8S)-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺(US 6034239，实施例19和20)是由美国食品和药物局(FDA)批准的治疗失眠症的无时间限制的第一种褪黑激素受体激动剂。

[0007] 雷美替胺的批准代表证明褪黑激素靶标概念的重要里程碑，并且开启了新的研究可能性。然而，越来越需要具改善特性的新化合物，比如更持续的血浆水平以提供对由褪黑激素受体介导的病症更有效的治疗。

[0008] 专利 EP1189900B1和 Sun L.Q.et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(24)，4381-4384，公开具有褪黑素能活性的许多1-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺化合物。

[0009] 本发明化合物与其的区别在于在2，3-二氢-苯并呋喃环2位的特定烷基取代基。本发明化合物用于治疗和预防由褪黑激素受体介导的全部疾病。褪黑激素能障碍的某些非限制性实例是抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与一般或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默氏病和脑循环障碍。

[0010] 发明详述

[0011] 本发明涉及游离或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和对映体形式的通式I的1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物

[0012]

[0013] 其中：

[0014] R1选自氢和卤素；

[0015] R2选自线性或支化的(1-6C)烷基；

[0016] R3选自线性或支化的(1-6C)烷基，任选由1至3个F原子取代，和(3-6C)环烷基；

[0017] Z选自NH或O；和

[0018] n是0或1。

[0019] 药学上可接受的盐是可以给予至患者比如哺乳动物的那些(例如对于给定给药方案在哺乳动物中具有可接受的安全性的盐)。所述盐可以得自药学上可接受的无机和有机碱，和得自药学上可接受的无机和有机酸。得自药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、钙盐、铜盐、铁盐和亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐和二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。得自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺盐，其包括取代的胺，环状胺，天然胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡萄糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，海巴明(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡萄糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤类，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。得自药学上可接受的酸的盐包括乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，乙二磺酸，富马酸，龙胆酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，羟乙基磺酸，乳酸，乳糖酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲磺酸，粘酸，萘磺酸，萘-1，5-二磺酸，萘-2，6-二磺酸，烟酸，硝酸，乳清酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对-甲苯磺酸，邻羟基萘甲酸等。特别优选的是柠檬酸，氢溴酸，盐酸，羟乙基磺酸，马来酸，萘-1，5-二磺酸，磷酸，硫酸和酒石酸。

[0020] 特定的式I化合物选自组成：

[0021] (i)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；

[0022] (ii)2，2，2-三氟-N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；

[0023] (iii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；

[0024] (iv)2-氟-N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；

[0025] (v)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丁酰胺；

[0026] (vi)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺；

[0027] (vii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；

[0028] (viii)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)戊酰胺；

[0029] (ix)N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)-2-甲基丁酰胺；

[0030] (x)(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯；

[0031] (xi)(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯；

[0032] (xii)1-乙基-3-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)脲；

[0033] (xiii)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；

[0034] (xiv)2，2，2-三氟-N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；

[0035] (xv)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；

[0036] (xvi)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)异丁酰胺；

[0037] (xvii)N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷甲酰胺；

[0038] (xviii)3-甲基-N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丁酰胺；

[0039] (xix)N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺；

[0040] (xx)N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；和[0041] (xxi)N-((3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺；和

[0042] 其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和对映体形式。

[0043] 表1显示各化合物取代基的含义：

[0044] 表1

[0045]化合物 R1 R2 R3 Z n
1 F Me Me --- 0
2 F Me CF3 --- 0
3 F Me 乙基 --- 0
4 F Me CHFCH3 --- 0
5 F Me 正-Pr --- 0
6 F Me 异-Pr --- 0
7 F Me c-Pr --- 0
8 F Me 正-Bu --- 0
9 F Me 异-Bu --- 0
10 F Me Me O 1
11 F Me Et O 1
12 F Me Et NH 1
13 H Me Me --- 0
14 H Me CF3 --- 0
15 H Me Et --- 0
16 H Me 异-Pr --- 0
17 H Me c-Pr --- 0
18 H Me 异-Bu --- 0
19 H Et Me --- 0
20 H Et Et --- 0
21 H Pr Et --- 0

[0046] 从式I可见，本发明化合物在其结构中具有至少两个不对称碳原子，亦即带R2取代基的碳原子和吡咯烷环的3位。该中心的绝对构型通过立体化学描述符R和S指出。除非另有指明，化合物的化学命名表示全部可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的全部非对映体和对映体。式I化合物的立体化学异构形式明显期望包涵在本发明范围内。

[0047] 本发明的又一方面是提供表1特定化合物制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品的用途。所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与普通或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病和脑循环障碍。

[0048] 本发明的又一方面是提供药物组合物，其包含表1特定化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

[0049] 本发明的又一方面是提供所述药物组合物在制备治疗或预防褪黑激素能障碍的药用产品中的用途。所述褪黑激素能障碍选自抑郁，应激，睡眠障碍，焦虑，季节性情感障碍，心血管病理学状况，消化系统病理学状况，时差症引起的失眠或疲劳，精神分裂症，惊恐发作，忧郁症，食欲异常，肥胖，失眠症，精神障碍，癫痫，糖尿病，帕金森病，老年痴呆，与普通或病理学老龄化有关的障碍，偏头痛，遗忘症，阿尔茨海默病和脑循环障碍。

[0050] 本发明的又一方面是提供治疗或预防褪黑激素能障碍的方法，其包括将有效量的表1特定化合物给予患者。

[0051] 通式I化合物可以这样制备：

[0052] i)a)将式X化合物，

[0053]

[0054] 其中R1和R2是如本文所定义的，与偶联剂反应，所述偶联剂选自：a)式R3-COCl酰氯；b)式R3-O-COCl氯甲酸酯；和c)式R3-N＝CO异氰酸酯；其中R3如本文所描述。

[0055] ii)回收作为结果的游离或药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和对映体形式的式I化合物。

[0056] 根据方案1，本发明化合物能够制备自2-氟-4-硝基-苯酚，(对于R1＝F)。根据相同方案，R1＝H的本发明化合物能够制备自可商购的N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺(IV，R1＝H)，最终步骤综合本文描述的R1，R2，Z，n和R3的全部含义。

[0057]

[0058] 方案1

[0059] 起始自1-氟-2-甲氧基-4-硝基苯II，还原硝基，保护形成的苯胺，获得化合物IV。IV和BuLi产生的阴离子与需要的环氧化物反应，形成乙基羟基衍生物V。一锅甲氧基裂解和关环成醚，产生苯并呋喃衍生物VI。重氮盐介导的反应产生苯酚衍生物VII，其活化形成三氟甲磺酸酯衍生物VIII。该三氟甲磺酸酯衍生物进行Buchwald反应，形成中间体IX，用HCl将其脱保护，产生胺X。最终，将X与数种偶联剂反应，产生通式结构I的最终产品。

[0060] 适当的偶联剂包含：a)式R3-COCl酰氯，b)式R3-O-COCl氯甲酸酯，和c)式R3-N＝C＝O异氰酸酯，从而提供式I化合物，其中R3-(Z)n-分别代表a)R3，如线性或支化的(1-6C)烷基，(3-6C)环烷基，CHFCH3，和CF3；b)OR3，其中R3如本文所描述；和c)NHR3，其中R3如本文所描述。

[0061] 步骤(ii)中回收作为结果的化合物的有用过程包括本领域技术人员已知的常规方法，比如结晶和色谱方法，通过色谱分离用手性固定相进行外消旋形式拆分，以及牵涉分步结晶的方法。其可以尤其牵涉单独对映体的分离，例如与手性酸例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸形成的非对映异构体盐。

[0062] 式I化合物显示保持更持续的血浆水平并从而长期有效方面的出人意料的优势。这可以这样得以证明：例如测量在口服给药至大鼠15和60分钟之后引起本发明化合物的较低比值的血浆水平。从而，其特征在于R2是烷基残基的式I化合物比其中R2是氢的现有技术化合物(EP1189900B1)显示更持续的血浆水平。于是，本发明化合物提供更长睡眠持续时间。因而，本发明化合物允许更有效治疗：缓慢消除现象有利于将稳定血浆浓度保持在非毒性的有效水平，并且延长的效果可以期望引起用处方给药法治疗的受试者更佳的顺从。

[0063] 包含本发明化合物的药物组合物包括适于口服、直肠和肠胃外给药(包括皮下、肌内和静脉内途径)的那些，但最适宜途径将取决于治疗病理的性质和严重性。本发明化合物的优选给药途径常常是口服途径。

[0064] 活性成分能够按照常规药物配制技术与一种或多种药物赋形剂混合。根据待制备的药物形式能够使用数种赋形剂。可以使用液态口服组合物(比如例如，悬浮液，溶液，乳液，气雾剂和漱口剂)，例如水、二醇、油、醇、风味增强剂、防腐剂、着色剂等。固体口服的组合物使用例如淀粉，糖类(比如例如，乳糖，蔗糖和山梨醇)，纤维素(比如例如，羟基丙基纤维素，羧甲基纤维素，乙基纤维素和微晶纤维素)，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸氢钙，橡胶，共聚维酮，表面活性剂比如去水山梨糖醇单油酸酯和聚乙二醇，金属氧化物(比如，例如，二氧化钛和氧化铁)和其它药物稀释剂比如水。从而，形成含有本发明化合物的均质预配剂。

[0065] 在预配剂的情况下，组合物是均质的，也即活性成分均匀分散于组合物中，因此能够将其分为相等的单元剂量比如片剂、包覆片剂、粉末和胶囊。

[0066] 片剂和胶囊是最有利的口服形式，原因是其给药方便。片剂能够用含水或非水常规技术包衣，如果希望。种类繁多的物质能够用来形成包衣。所述物质包括许多聚合物酸将其与其它组分例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。

[0067] 本发明化合物能够掺入其中用于口服或注射给药的液体形式包括水溶液，充有流体或凝胶的胶囊，具有风味增强剂的糖浆剂，油中的含水悬浮液和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液，以及漱口剂和相似的药物载体。用于制备含水悬浮液的适宜分散或悬浮剂包括合成和天然胶比如黄蓍胶，阿拉伯胶，藻酸盐，葡聚糖，羧甲纤维素钠，甲基纤维素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

[0068] 所用适宜剂量范围是0.1至500mg大约，更优选1mg至100mg的总日剂量，单次给药或如果必需的分开计量给药。

[0069] 本发明实施方式

[0070] 额外地，通过下述实施例说明本发明，其不意在限制本发明的范围。

[0071] 制备式IV中间体

[0072] N-(4-氟-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0073] 步骤1：4-氟-3-甲氧基苯胺

[0074]

[0075] 于0℃，将硝基化合物II(6.5g，0.038mol)和铁粉(10.6g，0.19mol)悬浮于乙醇(90ml)。滴加浓HCl(120ml)至反应混合物。于20℃搅拌反应混合物18hr。然后，将反应混合物过滤通过C盐，用乙醇反复洗涤。然后，浓缩乙醇，用固体Na2CO3碱化残余物。然后，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，真空浓缩，获得产品(5g，Y＝93％)。HPLC-MS：纯度97％，M+1＝142.1

[0076] 步骤2：N-(4-氟-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0077]

[0078] 将化合物III(8.9g，0.063mol)溶于无水二氯甲烷(DCM)(90ml)。于20℃，滴加吡啶(10.2ml)至反应混合物。然后，于0℃将新戊酰氯(8.3g，0.069mol)和4-二甲基氨基吡啶(76mg，0.0006mol)加入反应混合物。于20℃搅拌反应10小时。除去溶剂，残余物用柠檬酸水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2CO3和盐水溶液洗涤。有机层在Na2SO4上干燥，真空浓缩，获得粗制产品(13.7g，Y＝96％)。将粗制物质用于后续步骤，不加进一步纯化。HPLC-MS：纯度80％，M+1＝226.2

[0079] 制备式V中间体

[0080]

[0081] N-(4-氟-2-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0082]

[0083] 于0℃在氮气氛下，将N-(4-氟-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(2.4g，0.01mol)分散入无水四氢呋喃(40ml)。然后，将正-BuLi(1.2M己烷溶液，23.3ml，0.028mol)滴加至反应混合物。于0℃，搅拌反应混合物2小时，确保脱质子化。于0℃，滴加氧化丙烯(1.18ml，0.0169mol)，于0℃额外搅拌1小时。然后，让反应混合物回流10小时。随后，将反应冷却至室温，用NH4Cl溶液淬灭。然后，将粗制品用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，最终真空浓缩，获得产品(350mg，Y＝12％)。HPLC-MS：纯度75％，M+1＝284.3[0084] N-(2-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0085]

[0086] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺和氧化丙烯。Y＝44％，HPLC-MS：纯度80％，M+1＝266.3

[0087] N-(2-(2-羟基丁基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0088]

[0089] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺和2-乙基环氧乙烷。Y＝50％，HPLC-MS：纯度88％，M+1＝280.3

[0090] N-(2-(2-羟基戊基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺

[0091]

[0092] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(3-甲氧基苯基)新戊酰胺和2-丙基环氧乙烷。Y＝30％，HPLC-MS：纯度80％，M+1＝294.4

[0093] 制备式VI中间体

[0094]

[0095] 7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺

[0096]

[0097] 将N-(4-氟-2-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺(1g，3.52mmol)和47％HBr(10ml)分散入密封管中，用氮冲洗5分钟。于100℃，加热反应混合物16小时。此后，将反应混合物倾倒入冰水，用NaHCO3中和。加入乙酸乙酯，分离有机层，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。化合物VIa(400mg，Y＝68％)通过柱色谱法分离。HPLC-MS：纯度95.33％，M+1＝168.1

[0098] 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺

[0099]

[0100] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(2-(2-羟基丙基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺。Y＝69％，HPLC-MS：纯度93％，M+1＝150.2

[0101] 2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺

[0102]

[0103] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(2-(2-羟基丁基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺。Y＝49％，HPLC-MS：纯度90％，M+1＝164.2

[0104] 2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺

[0105]

[0106] 按照上述合成程序，标题化合物得自N-(2-(2-羟基戊基)-3-甲氧基苯基)新戊酰胺。Y＝30％，HPLC-MS：纯度80％，M+1＝178.2

[0107] 制备式VII中间体

[0108]

[0109] 7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇

[0110]

[0111] 将7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺(69mg，0.41mmol)分散入浓HCl(0.18ml)和水(5ml)。将溶液冷却至0℃。滴加NaNO2(31mg，0.44mmol)水溶液。于
100℃搅拌反应混合物10分钟，然后将其滴加至于100℃预热的15ml浓HCl和水(1∶1)混合物。于100℃再搅拌混合物5min。然后，将其冷却，用NaCO3中和，然后用乙酸乙酯萃取。有机层在Na2SO4上干燥，蒸发，获得最终产品VIIa(69mg，Y＝99％)。HPLC-MS：纯度
95％，M+1＝169.1

[0112] 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇

[0113]

[0114] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺。Y＝69％，HPLC-MS：纯度89％，M+1＝151.17

[0115] 2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇

[0116]

[0117] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺。Y＝65％，HPLC-MS：纯度82％，M+1＝165.2

[0118] 2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇

[0119]

[0120] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-胺。Y＝62％，HPLC-MS：纯度78％，M+1＝179.2

[0121] 制备式VIII中间体

[0122]

[0123] 7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯

[0124]

[0125] 在氮气氛下，将7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇(1.2g，7.13mmol)溶于DCM(90ml)。然后，于0℃将吡啶(1.15ml)加入反应混合物。在10分钟之后，将三氟甲磺酸酐(1.44ml)缓慢地加入反应混合物，于20℃搅拌2小时。此后，加水(200ml)至反应混合物，用DCM萃取。有机层在Na2SO4上干燥，真空浓缩，获得粗制产品(1.35g，Y＝64％)。将产品不加进一步纯化地用于后续合成步骤。HPLC-MS：纯度90％，M+1＝301.2[0126] 2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯

[0127]

[0128] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇。Y＝53％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝283.2

[0129] 2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯

[0130]

[0131] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇。Y＝60％，HPLC-MS：纯度90％，M+1＝297.2

[0132] 2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯

[0133]

[0134] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-醇。Y＝55％，HPLC-MS：纯度87％，M+1＝311.3

[0135] 制备式IX中间体

[0136]

[0137] (3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯

[0138]

[0139] 在N2气氛下，将Pd(OAc)2(8.8mg，0.039mmol)和[1，1’-联萘]-2，2’-二基双[二苯基膦](BINAP)(37mg，0.058mmol)悬浮于无水甲苯(7ml)，将混合物脱气。然后，将(S)-3-(Boc-氨基)吡咯烷(60mg，0.326mmol)加入反应混合物。然后加入Cs2CO3(213mg，0.65mmol)，再次将混合物脱气。将其再搅拌10分钟，加入甲苯中的7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲烷-磺酸酯(98mg，0.32mmol)，回流反应混合物过夜。此后，冷却反应混合物，过滤通过C盐。将C盐床用EtOAc洗涤两次。然后蒸发有机层，粗制产品(100mg，Y＝91％)通过柱色谱法纯化。HPLC-MS：纯度96％，M+1＝337.4

[0140] (3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯[0141]

[0142] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯。Y＝31％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝319.4

[0143] (3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯[0144]

[0145] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯。Y＝30％，HPLC-MS：纯度93％，M+1＝333.4

[0146] (3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯[0147]

[0148] 按照上述合成程序，标题化合物得自2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基三氟甲磺酸酯。Y＝30％，HPLC-MS：纯度90％，M+1＝347.4

[0149] 制备式X中间体

[0150]

[0151] (3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺

[0152]

[0153] 将叔丁基(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1g，0.002mol)溶于无水DCM(20ml)。将HCl气体自其通过15min，然后，搅拌15分钟。蒸发DCM，粗制品用乙醚洗涤。最终，自DCM-己烷-乙醚混合物结晶粗制品，获得产品(484mg，Y＝69％)。HPLC-MS：纯度98％，M+1＝237.3

[0154] (3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺

[0155]

[0156] 按照上述合成程序，标题化合物得自叔丁基(3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。Y＝100％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝219.3[0157] (3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺

[0158]

[0159] 按照上述合成程序，标题化合物得自叔丁基(3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。Y＝98％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝233.3[0160] (3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺

[0161]

[0162] 按照上述合成程序，标题化合物得自叔丁基(3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。Y＝85％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝247.4实施例

[0163] 实施例1：N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺

[0164]

[0165] 在氮气氛下，将化合物Xa(133mg，0.56mmol)溶于DCM(20ml)。然后，加入Et3N(2ml)，将混合物冷却至0℃。在10分钟之后，加入乙酰氯(0.04ml，0.56mmol)。此后，于20℃将反应搅拌12小时。此后，蒸馏溶剂。加水，将混合物用DCM萃取。有机层用NaHCO3洗涤，在Na2SO4上干燥，真空浓缩。对粗制物质进行柱纯化，提供最终产品(36mg，Y＝22％)。
HPLC-MS：纯度92％，M+1＝279.3。

[0166] 实施例2-9：N-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)-甲酰胺

[0167]

[0168] 按照描述于实施例1的合成，化合物2-9得自适当酰氯。获得的结果概括于表2中。

[0169] 表2.实施例2-9

[0170]

[0171] 实施例10：(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯

[0172]

[0173] 按照描述于实施例1的合成程序，标题化合物得自氯甲酸甲酯和中间体Xa。Y＝28％，HPLC-MS：纯度94％，M+1＝295.3。

[0174] 实施例11：(3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸乙酯

[0175]

[0176] 按照描述于实施例1的合成程序，标题化合物得自氯甲酸乙酯和中间体Xa。Y＝19％，HPLC-MS：纯度91％，M+1＝309.35。

[0177] 实施例12：1-乙基-3-((3S)-1-(7-氟-2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)脲

[0178]

[0179] 按照描述于实施例1的合成程序，标题化合物得自异氰酸乙酯和中间体Xa。Y＝27％，HPLC-MS：纯度96％，M+1＝308.3。

[0180] 实施例13-18：N-((3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基)-甲酰胺类

[0181]

[0182] 按照描述于实施例1的合成，用(3S)-1-(2-甲基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺而不是Xa作原料，化合物13-18得自适当的酰氯。获得的结果概括于表2中。

[0183] 表2.实施例13-18

[0184]

[0185] 实施例19：N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺

[0186]

[0187] 按照描述于实施例1的合成，用(3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺而不是Xa作原料，化合物19得自乙酰氯。Y＝60％，HPLC-MS：纯度＝98％，M+1＝275.3。

[0188] 实施例20：N-((3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

[0189]

[0190] 按照描述于实施例1的合成，用(3S)-1-(2-乙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺而不是Xa作原料，化合物20得自丙酰氯。Y＝56％，HPLC-MS：纯度95％，M+1＝289.3。

[0191] 实施例21：N-((3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

[0192]

[0193] 按照描述于实施例1的合成，用(3S)-1-(2-丙基-2，3-二氢苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-胺而不是Xa作原料，化合物21得自丙酰氯。Y＝31％，HPLC-MS：纯度94.33％，M+1＝303.4。

[0194] 实施例22：体外MT1筛选

[0195] 为了按MT1受体筛选化合物，使用特征为重组人-MT1受体的稳定过度表达的细胞系。该细胞系共表达线粒体脱辅水母光蛋白和亚单元Gα16。

[0196] 亚单元Gα16属于GPCR总类，其中细胞内信号转导经由磷脂酶(PLC)进行。活化PLC产生肌醇-三磷酸水平和细胞内钙水平增加。因此，钙水平该增加是独立的并且与MT1受体信号转导完全相符。

[0197] 脱辅水母光蛋白是水母光蛋白无活性形式，即需要非朊基疏水基团腔肠素(colenterazine)以实现活性形式的磷蛋白。在结合至钙之后，水母光蛋白进行腔肠素(colenterazine)至氧化荧光素(colenteramide)的氧化，这是发光反应。TM

[0198] 激动剂筛选的测试方案是：通过AequoScreen 系统设备，PerkinElmer，USA进行细胞和腔肠素(colenterazine)的过夜温育。此后，将该混合物注射至含有待筛选化合物溶液的板，并立即读取发光。仅在拮抗作用筛选的情况下，在第一次注射之后15-30分钟，在相同孔中加入参比激动剂，然后测量发光。

[0199] 激动剂活性计算为：相对EC100浓度参比激动剂的活性百分比。表3概括化合物(1-21)的MT1受体激动％。

[0200] 表3.MT1的激动百分比

[0201]化合物％MT1，于100nM ％MT1，于1nM
实施例1 73 19
实施例2 79 32
实施例3 88 30
实施例4 98 44
实施例5 91 32
实施例6 75 24
实施例7 80 22
实施例8 89 31
实施例9 70 17
实施例10 89 36
实施例11 73 28
实施例12 90 18
实施例13 91 17
实施例14 79 8
实施例15 92 18
化合物％MT1，于100nM ％MT1，于1nM
实施例16 76 6
实施例17 79 6
实施例18 82 28
实施例19 81 23
实施例20 88 26
实施例21 78 15
EP1189900B1，实施例1 98 27
EP1189900B1，实施例3 102 21
EP1189900B1，实施例9 86 19
雷美替胺 118 45
褪黑激素 101 42

[0202]

[0203] 实施例23：血浆药物水平

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1-(2-烷基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物

1-(2-烷基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基

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