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一种性能改善的片剂及其制备方法

阅读:987发布:2022-09-05

专利汇可以提供一种性能改善的片剂及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 揭示了一种性能改善的片剂,该片剂包含活性成分A1、亲 水 性的稀释剂B1、可熔融的固体分散物和/或固体包覆物C1,其中,上述稀释剂B1和/或上述活性成分A1被上述可熔融的固体分散物和/或固体包覆物C1的 固化 熔融物粘合桥连;和/或该片剂包含亲水性的稀释剂B2、含有活性成分A2的可熔融的固体分散物和/或固体包覆物C2,上述的稀释剂B2被上述可熔融的固体分散物和/或固体包覆物C2的固化熔融物粘合桥连。本发明还揭示了该片剂的制备方法。该片剂具有更强的机械性能、和/或更好的耐候性、和/或较好的亲水性或较好的崩解性或较好的药物溶出性及较高的孔隙率。,下面是一种性能改善的片剂及其制备方法专利的具体信息内容。

1.一种性能改善的片剂,该片剂包含:
1)、至少一种活性成分A1;
2)、至少一种药学上可接受的亲性的稀释剂B1;及
3)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C1:
C1-1:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅰ,上述固体分散物Ⅰ含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1,或者,
C1-2:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅱ,上述固体分散物Ⅱ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2,或者,
C1-3:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅲ,上述固体分散物Ⅲ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21,或者,
C1-4:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅳ,上述固体分散物Ⅳ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21,或者,
C1-5:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅴ,上述固体分散物Ⅴ含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,或者,
C1-6:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅰ,上述固体包覆物Ⅰ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D1及被上述可熔融的外覆物D1包覆的熔点不低于温度25℃的核芯1,上述可熔融的外覆物D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度
25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述核芯1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,或者,
C1-7:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅱ,上述固体包覆物Ⅱ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D2及被上述可熔融的外覆物D2包覆的熔点不低于温度25℃的核芯2,上述可熔融的外覆物D2包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度
25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯2包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,或者,
C1-8:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-5中的固体分散物进一步任意组合的固体分散物Ⅵ,或者,
C1-9:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-8中的两种或更多种的混合物;
且,上述的稀释剂B1和/或上述的活性成分A1已被上述可熔融的粘连剂C1的固化熔融物粘合桥连;
且,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅵ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅰ~Ⅱ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;
和/或
该片剂包含:
1)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B2;
2)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C2:
C2-1:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅶ,上述固体分散物Ⅶ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D1及且至少一种活性成分A2,上述可熔融的粘合剂D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,和/或
C2-2:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅲ,上述固体包覆物Ⅲ包括熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D3及被上述可熔融的外覆物D3包覆的核芯3,上述可熔融的外覆物D3包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度
25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯3包含至少一种活性成分A2;
且,上述的稀释剂B2已被上述可熔融的粘连剂C2的固化熔融物粘合桥连;
且,上述固体分散物(Ⅶ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅲ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm。
2.一种性能改善的片剂,该片剂包含:
1)、至少一种活性成分A1;
2)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B1;及
3)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C1:
C1-10:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅳ,上述固体包覆物Ⅳ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D4及被上述可熔融的外覆物D4包覆的熔点不低于温度25℃的核芯4,上述核芯4包含至少一种熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,上述可熔融的外覆物D4包含至少一种下列的固体分散物:含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1的固体分散物Ⅰ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2的固体分散物Ⅱ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅲ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅳ或它们的任意组合的固体分散物Ⅷ,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅳ、Ⅷ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于100μm,和/或C1-11:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅴ,上述固体包覆物Ⅴ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D5及被上述可熔融的外覆物D5包覆的熔点不低于温度25℃的核芯5,上述核芯5包含至少一种熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,上述可熔融的外覆物D5包含含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2的固体分散物Ⅴ,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃且可熔融的表面活性剂D1,上述固体分散物(Ⅴ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于
100μm;
且,上述的稀释剂B1和/或上述的活性成分A1已被上述可熔融的粘连剂C1的固化熔融物粘合桥连;
且,上述固体包覆物(Ⅳ~Ⅴ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;
和/或
该片剂包含:
1)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B2;
2)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C2:
C2-3:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅸ,上述固体分散物Ⅸ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D2及且至少一种活性成分A2,上述可熔融的粘合剂D2包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21、或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2或它们的任意组合,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,和/或C2-4:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅵ,上述固体包覆物Ⅵ包括熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D6及被上述可熔融的外覆物D6包覆的核芯6,上述核芯6包含至少一种活性成分A2,上述可熔融的外覆物D6包含至少一种下列的固体分散物:含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1的固体分散物Ⅰ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2的固体分散物Ⅱ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅲ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅳ、或含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2的固体分散物Ⅴ或它们的任意组合的固体分散物Ⅹ,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅴ、Ⅹ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于100μm;
且,上述的稀释剂B2已被上述可熔融的粘连剂C2的固化熔融物粘合桥连;
且,上述固体分散物(Ⅸ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅵ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm。
3.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的片剂的孔隙率为10至95%。
4.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的片剂为服用时不摄取水,在口腔内基本上只用唾液于1分以内崩解/或溶解的片剂。
5.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自在温度25℃的水中的平衡溶解量或分散量不低于5mg/1ml的稀释剂。
6.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自其孔隙体积除以总体积所确定的孔隙率高于0.14或其重量除以总体积所确定的密度低于O.86的稀释剂。
7.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自含有所述的稀释剂及崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的颗粒物。
8.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自亲水性的下列药用稀释剂:糖类稀释剂、药学上可接受的环糊精类稀释剂、盐类稀释剂、基酸、可食用肽及它们的混合物。
9.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自亲水性的下列药用稀释剂:丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六至九糖、聚合度为10~100的低聚糖,上述糖的糖醇,上述糖及其糖醇的甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化衍生物或上述基团组合化衍生物,环糊精及其羟基原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,无味的或呈甜或鲜味的酸性或性氨基酸的药用盐,可食用2~100肽,可食用酸性2~100肽及碱性
2~100肽的药用盐,以及它们的组合或混合物。
10.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自亲水性的下列药用稀释剂:甘油、二羟基丙、赤藻糖醇、核糖、核糖醇、脱核糖、木糖、木糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醇、甘露醇、甘露糖、纤维糖、鼠李糖、阿卓糖、阿洛糖、果糖、山梨糖、山梨醇、塔格糖、来苏糖、甘露庚酮糖、甘露庚糖醇、景天庚酮糖、景天庚糖醇、查糖、金鸡纳糖、磁麻糖、岩藻糖、葡糖酸内酯、乳糖、乳糖醇、蔗糖、纤维二糖、蜜二糖、海藻二糖、拉克替醇、麦芽糖、麦芽糖醇、异麦芽糖、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳果糖、芸香糖、荚豆二糖、子糖、纤维三糖、松三糖、水苏糖、纤维四糖、毛蕊花糖、麦芽三至五糖、纤维五糖、麦芽六至九糖、纤维六至九糖,葡聚糖结合剂、聚合度2~100的聚果糖、聚合度2~100的聚异麦芽糖、聚合度2~100的聚异麦芽糖醇、糊精、葡聚糖、普鲁兰多糖、黄蓍胶、淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素,α-环糊精,β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟基乙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁烯基-α-/或β-/或γ-环糊精、葡萄糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、半乳糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、山梨糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、甘露糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精基-葡萄糖、寡或多糖支链-α-/或β-/或γ-环糊精、磺丁基醚-α-/或β-/或γ-环糊精及其药用盐,氯化钠、氯化磷酸、甘油磷酸钙、碳酸氢盐、过碳酸盐、磷酸二氢盐、硫酸氢盐、乳酸盐、半乳糖二酸盐、葡糖二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、二羟基酒石酸盐、葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐、葡糖醛酸盐、抗坏血酸盐、去氢抗坏血酸盐、脱氧抗坏血酸盐、葡萄糖型抗坏血酸盐、异抗坏血酸盐、羧基谷氨酸盐、阿魏酸盐、葡萄庚糖酸盐、草酸盐、羟谷氨酸盐、乳糖酸盐、山梨酸盐、棒酸盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐,谷氨酸及其药用盐、D-色氨酸、L和/或D-苏氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-蛋氨酸、D-异亮氨酸、D-组氨酸、L和/或D-丝氨酸、D-缬氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸、D-赖氨酸及其药用盐、D-精氨酸及其药用盐、L-谷氨酰胺,包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸、赖氨酸及其药用盐、精氨酸及其药用盐的二肽或三肽,来源于豆科作物种子蛋白质、禾本科作物种子蛋白质、籽粒苋蛋白质、海藻蛋白质、黄花菜蛋白质、薯类作物茎或根茎蛋白质、畜产蛋白质、禽产蛋白质、水产蛋白质、丝蛋白的可食用肽,及它们的水合物,及它们的组合或混合物,上述盐选自钠盐、钾盐、钙盐或镁盐。
11.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自
2
当其150mg被用直径8mm的冲头以10~50kg/cm 的压制成片剂时显示0~2kg硬度的糖,且所述的可熔融的糖类D3和/或药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加
2
剂E3和/或药用添加剂E4选自当其150mg被用直径8mm的冲头以10~50kg/cm 的压力制成片剂时显示2kg或2kg以上硬度的糖。
12.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的表面活性剂D1和/或可熔融的药用脂质类添加剂D2和/或可熔融的糖类D3的熔点为35至150℃;和/或
所述的可熔融的亲脂性表面活性剂D11或可熔融的药用脂质类添加剂D21的熔点为35至150℃。
13.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的表面活性剂D1和/或可熔融的药用脂质类添加剂D2和/或可熔融的糖类D3和/或可熔融的亲脂性表面活性剂D11或可熔融的药用脂质类添加剂D21的熔点较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃。
14.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的粘连剂C1-1中的药用添加剂E1的熔点较所述的可熔融的粘连剂C1-1中的可熔融的表面活性剂D1的熔点至少高
10℃,和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃;和/或
所述的可熔融的粘连剂C1-2中的表面活性剂E2的熔点较所述的可熔融的粘连剂C1-2中的可熔融的药用脂质类添加剂D2的熔点至少高10℃,和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃;和/或
所述的可熔融的粘连剂C1-5中的药用添加剂E2的熔点高于所述的可熔融的粘连剂C1-5中的可熔融的糖类D3的熔点;和/或
所述的可熔融的粘连剂C1-6中的核芯1或药用添加剂E3的熔点高于所述的可熔融的外覆物D1的熔点;和/或
所述的可熔融的粘连剂C1-7中的核芯2或药用添加剂E4的熔点高于所述的可熔融的外覆物D2的熔点;和/或
所述的可熔融的粘连剂C2-1中的可熔融的粘合剂D1的熔点较所述的活性成分A2的熔点低;和/或
所述的可熔融的粘连剂C2-2中的可熔融的外覆物D3的熔点较所述的活性成分A2或核芯3的熔点低。
15.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或所述的表面活性剂D11选自熔点高于温度25℃的亲脂性的可熔融的下列表面活性剂:
聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从10000Da到20,000Da的聚乙二醇,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或所述的表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油化的高级脂肪酸、甘油一高级脂肪酸酯、聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇高级烷基醚、糖基单高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇单高级脂肪酸酯、聚乙二醇、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸单高级脂肪酸酯、单高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基。
16.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为2至200的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~20的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从800Da到
20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到10,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为5%~95%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂D11选自熔点高于温度25℃的亲脂性的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从10,000Da到
20,000Da的聚乙二醇,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为2至200的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~20的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从800Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到
10,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为5%~95%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至80的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至
60的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~20的聚甘油化的单高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至80的聚乙二醇高级烷基醚、糖基单高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇单高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸单高级脂肪酸酯、单高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、平均分子量从200Da到800Da的聚乙二醇、平均分子量为1000~3000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~95%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的烷基或其羟基化烷基;
其中,上述表面活性剂E2中的离子型表面活性剂选自高级烷基三铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基铵卤化物、高级烷基苄基二甲基铵药用盐类、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵药用盐类、高级烷基吡啶药用盐类、分子结构中包含高级烷基的甜菜碱、分子结构中包含高级烷基的被乙氧化的胺类、N-高级烷基酰基氨基酸药用盐、N-高级烷基酰肌氨酸药用盐、N-高级烷酰碱性氨基酸碳原子数为C1-C6的烷酯药用盐、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸药用盐表面活性剂、N-碳原子数为C1-C12的烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯药用盐类表面活性剂、高级烷基磺基琥珀酸药用盐、高级烷基醚-2磺基琥珀酸药用盐、高级烷基酰甲胺碳原子数为C1~C6的烷烃磺酸药用盐、高级烷基硫酸药用盐、高级烷基羧酸药用盐、高级烷基磺酸药用盐、高级烷基醚硫酸药用盐、高级烷基甘油基醚磺酸药用盐酯类、高级烷基脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸药用盐、磺酸药用盐基代丁二酸二高级烷基酯、高级烷基酰甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、酪蛋白酸药用盐、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、高级烷基酰基乳酸药用盐、胆酸药用盐类表面活性剂、海藻酸药用盐,以及它们的混合物,其中,所述的高级烷基为碳原子数C8-C32的饱和或不饱和烷基或其羟基化烷基。
17.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为4至150的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至60的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至50的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到
20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到4,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为20%~90%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂D11选自熔点高于温度25℃的亲脂性的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至6的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从10,000Da到
20,000Da的聚乙二醇,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为4至150的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至60的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至50的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到4,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为20%~90%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至60的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至60的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的单高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至40的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至60的聚乙二醇高级烷基醚、糖基单高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇单高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸单高级脂肪酸酯、单高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、平均分子量从200Da到800Da的聚乙二醇、平均分子量为1000~3000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~90%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;
其中,上述表面活性剂E2中的离子型表面活性剂选自二辛基磺基琥珀酸药用盐、辛基磺基琥珀酸药用盐、十二烷基硫酸药用盐、十四烷基硫酸药用盐、十至十八烷酸药用盐、蓖麻油酸药用盐、乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸药用盐甘油单酸酯、十酸至二十二酸酰柠檬酸药用盐酯、酒石酸药用盐单十至二十二烷酰酯、十至二十二烷酰丁烯二酸药用盐、十至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯药用盐、辛酰乳酸药用盐、癸酰乳酸药用盐、十二酰乳酸药用盐、十四酸乳酸药用盐、十六酸乳酸药用盐、硬脂酰乳酸药用盐、异硬脂酰乳酸药用盐、油酰乳酸药用盐、椰油酰乳酸药用盐、12-羟基硬脂酰乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、蓖麻油酰乳酸药用盐、二十至二十二烷酰基乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、硬脂酸乳酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基甘氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基丙氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基缬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基谷氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰酰基天冬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基-N-甲基-β-氨基丙酸药用盐、二-TEA-棕榈酰基天冬氨酸药用盐、十二至二十二烷酰基肌氨酸药用盐、胆酸药用盐、牛磺胆酸药用盐、脱氧胆酸药用盐、甘氨胆酸药用盐、甘氨脱氧胆酸药用盐、牛磺脱氧胆酸药用盐、熊去氧胆酸药用盐、鹅去氧胆酸药用盐、鹅脱氧胆酰牛磺酸药用盐、甘氨鹅脱氧胆酸药用盐、十二至二十二烷酰甘氨酰替氨酸药用盐、酪蛋白酸药用盐、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,
3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,
6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸药用盐)-1,
9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰药用盐)甘油、
1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰药用盐)甘油、N-椰子酰精氨酸-赖氨酸乙酯药用盐,及其混合物。
18.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为4至100的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至50的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至40的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至40的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至50的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到
20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到1,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为30%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为4至100的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至50的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至40的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至40的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至50的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到1,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为30%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至50的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至40的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的单高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至30的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至50的聚乙二醇高级烷基醚、糖基单高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇单高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸单高级脂肪酸酯、单高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、平均分子量从200Da到800Da的聚乙二醇、平均分子量为1000~3000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;
其中,上述表面活性剂E2中的离子型表面活性剂选自二辛基磺基琥珀酸药用盐、辛基磺基琥珀酸药用盐、十二烷基硫酸药用盐、十四烷基硫酸药用盐、十至十八烷酸药用盐、蓖麻油酸药用盐、乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸药用盐甘油单酸酯、十酸至二十二酸酰柠檬酸药用盐酯、酒石酸药用盐单十至二十二烷酰酯、十至二十二烷酰丁烯二酸药用盐、十至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯药用盐、辛酰乳酸药用盐、癸酰乳酸药用盐、十二酰乳酸药用盐、十四酸乳酸药用盐、十六酸乳酸药用盐、硬脂酰乳酸药用盐、异硬脂酰乳酸药用盐、油酰乳酸药用盐、椰油酰乳酸药用盐、12-羟基硬脂酰乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、蓖麻油酰乳酸药用盐、二十至二十二烷酰基乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、硬脂酸乳酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基甘氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基丙氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基缬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基谷氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰酰基天冬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基-N-甲基-β-氨基丙酸药用盐、二-TEA-棕榈酰基天冬氨酸药用盐、十二至二十二烷酰基肌氨酸药用盐、胆酸药用盐、牛磺胆酸药用盐、脱氧胆酸药用盐、甘氨胆酸药用盐、甘氨脱氧胆酸药用盐、牛磺脱氧胆酸药用盐、熊去氧胆酸药用盐、鹅去氧胆酸药用盐、鹅脱氧胆酰牛磺酸药用盐、甘氨鹅脱氧胆酸药用盐、十二至二十二烷酰甘氨酰替氨酸药用盐、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰药用盐)甘油、酪蛋白酸药用盐、N-椰子酰精氨酸-赖氨酸乙酯药用盐,及其混合物,上述盐选自钠盐、或钾盐、或铵盐。
19.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至60的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至50的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至20的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到
20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到500,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为
5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或
所述的表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至60的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至50的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的高级脂肪酸、丙二醇或乙二醇单高级脂肪酸酯、甘油一高级脂肪酸酯和甘油二高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为
4至20的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇高级烷基醚、糖基高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到
500,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物、离子型表面活性剂,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;和/或所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至50的聚乙二醇丙三醇高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的单高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至20的聚乙二醇失水山梨醇高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸单高级脂肪酸酯、单高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至40的聚乙二醇高级烷基醚、糖基单高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇单高级脂肪酸酯、平均分子量从200Da到800Da的聚乙二醇、平均分子量为1000~3000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合,其中,所述的高级脂肪酸为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的高级烷基为碳原子数为C8~C32的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C14的饱和的正的烷基或其羟基化烷基;
其中,上述表面活性剂E2中的离子型表面活性剂选自己酸盐、辛酸盐,癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、蓖麻醇酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、月桂基肌氨酸盐、二辛基磺基琥珀酸盐、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐、牛磺鹅脱氧胆酸盐、甘油基鹅脱氧胆酸盐、胆酰肌氨酸盐、N-甲酰牛磺胆酸盐、琥珀酰甘油一酯盐、硬脂酰丙二醇琥珀酸盐、单乙酰基酒石酸盐甘油一酯和二酯、双乙酰基酒石酸盐甘油一酯和二酯、枸橼酸盐甘油一酯二酯、甘油乳酸盐高级脂肪酸酯、十至十八酰基乳酸盐、硬脂酰-2乳酰盐、藻酸盐,及其混合物,上述盐为钠盐、或钾盐或铵盐。
20.根据权利要求15至19中任意一项的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的脂肪酸或其羟基化脂肪酸的碳原子数为C12~C22,所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的烷基或其羟基化烷基的碳原子数为C12~C22;和/或所述的表面活性剂E21中的脂肪酸为碳原子数为C8~C22的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的表面活性剂E21中的烷基为碳原子数为C8~C22的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的烷基或其羟基化烷基。
21.根据权利要求15至19中任意一项的片剂,其特征在于其特征在于所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的脂肪酸或其羟基化脂肪酸的碳原子数为C14~C18,所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的烷基或其羟基化烷基的碳原子数为C14~C18;
和/或所述的表面活性剂E21中的脂肪酸为碳原子数为C8~C18的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的表面活性剂E21中的烷基为碳原子数为C8~C18的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的烷基或其羟基化烷基。
22.根据权利要求15至19中任意一项的片剂,其特征在于其特征在于所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的脂肪酸或其羟基化脂肪酸的碳原子数为C16~C18,所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2中的烷基或其羟基化烷基的碳原子数为C16~C18;
和/或所述的表面活性剂E21中的脂肪酸为碳原子数为C16~C18的支链的和/或未饱和的脂肪酸或其羟基化脂肪酸或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的脂肪酸或其羟基化脂肪酸,所述的表面活性剂E21中的烷基为碳原子数为C16~C18的支链的和/或未饱和的烷基或其羟基化烷基或者为碳原子数为C8~C12的饱和的正的烷基或其羟基化烷基。
23.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的表面活性剂D1和/或表面活性剂E2选自熔点不低于温度25℃的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为2至150的聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至150的聚乙二醇棕榈酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至120的聚乙二醇月桂酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至120的聚乙二醇豆蔻酸酯、聚氧乙烯基平均聚合数目为40至200的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯基平均聚合数目为90至200的聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇基的平均聚合数目为23至100的聚乙二醇月桂醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为23至100的聚乙二醇肉豆蔻醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇鲸蜡醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇硬脂醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为
20至100的聚乙二醇油醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至100的聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至100的聚乙二醇甘油棕榈酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至100的聚乙二醇甘油豆蔻酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为20至
100的聚乙二醇甘油月桂酸酸酯、聚乙二醇(4)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚甘油棕榈酸酯4号、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10二硬脂酸酯、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯、Macrogol15Hydroxystearate、甘油单豆蔻酸酯、甘油单月桂酸酸酯、甘油单正葵酸酯、甘油单正辛酸酯、乙酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸和酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸和酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、柠檬酸甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸甘油单酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸甘油双酸酯、十四酸至二十二酸酰柠檬酸酯、酒石酸单十四至二十二烷酰酯、十四至二十二烷酰丁烯二酸、十二至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯、Nα-十至二十二酰精氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸/或赖氨酸/或组氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰)甘油、N-十至二十二酰精氨酸-赖氨酸乙酯、平均分子量从
1000Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到100,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合;和/或
所述的表面活性剂D11选自熔点高于温度25℃的亲脂性的下列表面活性剂:失水山梨醇硬脂酸酯、失水山梨醇棕榈酸酯、木糖醇酐硬质酸脂、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕榈酸酯、甘油单豆蔻酸酯、甘油双豆蔻酸酯、甘油双月桂酸酸酯、甘油单月桂酸酸酯、甘油双正葵酸酯、甘油单正葵酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇羟基硬脂酸酯、硬脂酸乙二醇单酯、棕榈酸乙二醇单酯、硬脂酸二乙二醇单酯、乙酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸和酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸和酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、柠檬酸甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸甘油单十酸至二十二酸酯、琥珀酸甘油双十酸至二十二酸酯、酒石酸甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸甘油单酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸甘油双酸酯、十四酸至二十二酸酰柠檬酸酯、酒石酸单十四至二十二烷酰酯、十四至二十二烷酰丁烯二酸、十二至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯、分子结构式与商品Gelucire-46/07或Gelucire-48/09或Gelucire-50/02或Gelucire-62/05相同的表面活性剂、平均分子量从
10,000Da到20,000Da的聚乙二醇,以及它们的组合;和/或
所述的表面活性剂E21选自熔点低于温度25℃的亲水性的下列表面活性剂:聚乙二醇基的平均聚合数目为8至15的聚乙二醇月桂酸酯、聚氧乙烯基平均聚合数目为8至35的聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯基平均聚合数目为8至60的聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至15的聚乙二醇月桂醇醚、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至15的聚乙二醇油醇醚、聚氧乙烯基平均聚合数目为6至15的聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯基平均聚合数目为8至60的山梨醇四油酸脂聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基平均聚合数目为12至60的山梨醇四硬脂酸酯聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基平均聚合数目为12至60的山梨醇四棕榈酸酯聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基平均聚合数目为12至60的山梨醇四豆蔻酸酯聚氧乙烯醚、聚氧乙烯基平均聚合数目为12至60的山梨醇四月桂酸酸酯聚氧乙烯醚、聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单棕榈酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单豆蔻酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单月桂酸酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至20的聚乙二醇失水山梨单月桂酸酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至20的聚乙二醇失水山梨单油酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为12至20的聚乙二醇失水山梨单硬脂酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为12至20的聚乙二醇失水山梨单棕榈酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为12至20的聚乙二醇失水山梨单月桂酸酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为12至20的聚乙二醇失水山梨单豆蔻酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为12至22的聚乙二醇失水山梨三油酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至20的聚乙二醇丙三醇油酸酯、Linoleoyl and oleoyl polyoxylglycerides、聚甘油月桂酸酯4号、聚甘油油酸酯4号、失水山梨醇单油酸酯、蔗糖基单油酸酯、Nα-十至二十二酰精氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰组氨酸)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰精氨酸)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰赖氨酸)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰)甘油、N-十至二十二酰精氨酸-赖氨酸乙酯、平均分子量从200Da到800Da的聚乙二醇、平均分子量为1000~3000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为40%~85%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及它们的组合。
24.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用脂质类添加剂D2选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C8或更高级的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10或更高级的高级脂肪酸、碳原子数为C12或更高级的高级脂肪醇、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C14或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31或更高级的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合;和/或
所述的药用脂质类添加剂D21选自熔点高于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C8或更高级的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10或更高级的高级脂肪酸、碳原子数为C12或更高级的高级脂肪醇、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C14或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31或更高级的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合。
25.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用脂质类添加剂D2选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14~C32的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10~C32的高级脂肪酸、碳原子数为C14~C32的高级脂肪醇、碳原子数为C14~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C14~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31~C70的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合;和/或
所述的药用脂质类添加剂D21选自熔点高于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14~C32的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10~C32的高级脂肪酸、碳原子数为C14~C32的高级脂肪醇、碳原子数为C14~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C14~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31~C70的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合。
26.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用脂质类添加剂D2选自熔点不低于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16~C22的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14~C22的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16~C22的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10~C22的高级脂肪酸、碳原子数为C14~C22的高级脂肪醇、碳原子数为C16~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C16~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C41~C70的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合;和/或
所述的药用脂质类添加剂D21选自熔点高于温度25℃的可熔融的下列药用添加剂:碳原子数为C10~C22的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C18~C22的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C18~C22的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C18~C22的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C14~C22的高级脂肪酸、碳原子数为C16~C22的高级脂肪醇、碳原子数为C16~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C16~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C41~C57的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,以及它们的组合。
27.根据权利要求24、25、26的片剂,其特征在于所述的天然产物及其加工品选自十六醇酯蜡、鲸蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、小烛树蜡、黄蜂蜡或白蜂蜡、蜡、米糠蜡、虫白蜡、紫胶蜡、甘蔗蜡、日本精蜡、中国木蜡、氢化蓖麻油、氢化植物油,以及它们的混合物。
28.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的糖类D3选自单糖及其糖醇、二糖及其糖醇、三糖及其糖醇,及它们的组合。
29.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的糖类D3选自甘油醛、二羟基丙酮、赤藻糖醇、核糖、核糖醇、脱氧核糖、木糖、木糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醇、甘露醇、甘露糖、鼠李糖、阿卓糖、阿洛糖、果糖、山梨糖、山梨醇、塔格糖、来苏糖、甘露庚酮糖、甘露庚糖醇、景天庚酮糖、查耳糖、金鸡纳糖、磁麻糖、岩藻糖、葡糖酸内酯、蔗糖、蜜二糖、海藻二糖、拉克替醇、麦芽糖、麦芽糖醇、异麦芽糖、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳果糖、芸香糖、棉子糖、松三糖,及它们的组合。
30.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂。
31.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加
剂E3选自熔点不低于温度25℃的下列添加剂:药用脂质类添加剂、药用表面活性剂类添加剂、药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂或它们的组合;和/或
所述的药用添加剂E2选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列添加剂:药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、药用离子型表面活性剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂或它们的组合;和/或
所述的药用添加剂E4选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列添加剂:药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、亲水性药用非离子型表面活性剂类添加剂、药用离子型表面活性剂类添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂或它们的组合。
32.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E3选自熔点不低于温度25℃的下列药用添加剂:碳原子数为C8或更高级的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16或更高级的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10或更高级的高级脂肪酸、碳原子数为C12或更高级的高级脂肪醇、碳原子数为C14或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C14或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18或更高级的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18或更高级的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31或更高级的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有上述脂质类的天然产物及其加工品,
聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚甘油化的碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸、聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基醚、糖基碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇、多糖或其糖醇及上述糖或其糖醇的碳原子数为C1~C4烷基醚衍生物、羟基碳原子数为C1~C4烷基醚衍生物、碳原子数为C1~C4烷基酯衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用2~100肽,
炭黑二氧化、二氧化
钠的氧化物及氢氧化物及药用盐、钾的氧化物及氢氧化物及药用盐、钙的氧化物及氢氧化物及药用盐、镁的氧化物及氢氧化物及药用盐、锌的氧化物及氢氧化物及药用盐,的氧化物及氢氧化物及药用盐、亚铁的氧化物及氢氧化物及药用盐、的氧化物及氢氧化物及药用盐、金的氧化物及氢氧化物及药用盐、的氧化物及氢氧化物及药用盐、锂的氧化物及氢氧化物及药用盐、的氧化物及氢氧化物及药用盐、亚铜的氧化物及氢氧化物及药用盐,
药用糖胺、氨基酸的碳酸盐、含糖基的碳酸盐、磷酸、顺或反甲基丁烯二酸、二羟顺或反丁烯二酸来酸、富马酸、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸、苹果酸、草酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、柠苹酸、二羟基酒石酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟丙酸、羟丁酸、羟戊酸、羟己酸、羟庚酸、二氢查尔酮、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、去氢抗坏血酸、脱氧抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、异抗坏血酸、羧基谷氨酸、阿魏酸、苯基丙酸、对羟苯甲酸、苯二甲酸、扁桃酸、苯乙酸、原儿茶酸、没食子酸、二羟基苯甲酸、二羟苯乙酸、葡萄庚糖酸、牛磺酸、甘草酸、羟谷氨酸、乳糖酸、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、棒酸、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸、尿苷酸、胸苷酸、次黄嘌呤核苷酸、黄嘌呤核苷酸、磷酸化氨基酸,药用酸性聚合物、药用碱性聚合物,聚乙烯醇、聚维酮、交联聚维酮、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲或乙或丙酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基甲基丙烯酸乙酯氯化物)、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯,及它们的水合物或它们的组合;和/或
所述的药用添加剂E2选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列药用添加剂:单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇、多糖或其糖醇及上述糖或其糖醇的甲基醚衍生物、羟基碳原子数为C1~C4烷基醚衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,聚乙烯醇、聚维酮,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用2~10肽,钠的药用盐、钾的药用盐、钙的药用盐、镁的药用盐,
药用糖胺、氨基酸的碳酸盐、含糖基的碳酸盐、顺或反甲基丁烯二酸、二羟顺或反丁烯二酸、马来酸、富马酸、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸、苹果酸、草酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、柠苹酸、二羟基酒石酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟丙酸、羟丁酸、羟戊酸、羟己酸、羟庚酸、二氢查尔酮、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、去氢抗坏血酸、脱氧抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、异抗坏血酸、羧基谷氨酸、阿魏酸、苯基丙酸、对羟苯甲酸、苯二甲酸、扁桃酸、苯乙酸、原儿茶酸、没食子酸、二羟基苯甲酸、二羟苯乙酸、葡萄庚糖酸、牛磺酸、甘草酸、羟谷氨酸、乳糖酸、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、棒酸、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸、尿苷酸、胸苷酸、次黄嘌呤核苷酸、黄嘌呤核苷酸、磷酸化氨基酸、药用酸性聚合物、药用碱性聚合物,及它们的水合物或它们的组合;和/或
所述的药用添加剂E4选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列药用添加剂:单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇、多糖或其糖醇及上述糖或其糖醇的甲基醚衍生物、羟基碳原子数为C1~C4烷基醚衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,聚乙烯醇、聚维酮,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用2~10肽,聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇丙三醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚甘油化的碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸、聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基醚、糖基碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油乳酸酯、高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、高级脂肪酸乳酰酯、单乙酰化甘油高级脂肪酸酯、双乙酰化甘油高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸高级脂肪酸酯、高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、N-高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、高级烷基酰-肽缩合物、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,钠的药用盐、钾的药用盐、钙的药用盐、镁的药用盐,
药用糖胺、氨基酸的碳酸盐、含糖基的碳酸盐、顺或反甲基丁烯二酸、二羟顺或反丁烯二酸、马来酸、富马酸、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸、苹果酸、草酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸、酒石酸、柠苹酸、二羟基酒石酸、葡萄糖酸、羟乙酸、羟丙酸、羟丁酸、羟戊酸、羟己酸、羟庚酸、二氢查尔酮、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、去氢抗坏血酸、脱氧抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、异抗坏血酸、羧基谷氨酸、阿魏酸、苯基丙酸、对羟苯甲酸、苯二甲酸、扁桃酸、苯乙酸、原儿茶酸、没食子酸、二羟基苯甲酸、二羟苯乙酸、葡萄庚糖酸、牛磺酸、甘草酸、羟谷氨酸、乳糖酸、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、棒酸、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸、尿苷酸、胸苷酸、次黄嘌呤核苷酸、黄嘌呤核苷酸、磷酸化氨基酸、药用酸性聚合物、药用碱性聚合物,及它们的水合物或它们的组合。
33.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E3选自熔点不低于温度25℃的下列药用添加剂:碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14~C32的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16~C32的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10~C32的高级脂肪酸、碳原子数为C14~C32的高级脂肪醇、碳原子数为C14~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C14~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C12的高级脂肪酸与碳原子数为C18~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C18~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C12的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C31~C70的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,聚乙二醇基的平均聚合数目为2至200的聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇丙三醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~20的聚甘油化的碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基醚、糖基碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为2至100的聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸甘油乳酸酯、碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸乳酰酯、单或双乙酰化甘油碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、碳原子数为C8~C32的高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C32的高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C32的高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C32的高级烷基甘油磷脂酸、碳原子数为C8~C32的高级烷基磷脂酰丝氨酸、N-碳原子数为C8~C32的高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-碳原子数为C8~C32的高级烷基酰肌氨酸、碳原子数为C8~C32的高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从800Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到10,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~
20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为5%~95%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,
丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六至九糖、聚合度为10~100的低聚糖,上述糖的糖醇,上述糖及其糖醇的甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用
2~10肽,
聚乙烯醇、聚维酮、交联聚维酮,
炭黑、二氧化硅、二氧化钛,
氧化镁、氢氧化镁、氧化锌、氢氧化锌、氧化铁、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化亚铁、氧化铝、氢氧化铝,
脱氧链霉胺、脱氧葡糖胺、岩藻糖胺、半乳糖胺、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、葡乙胺、新霉胺、海藻糖胺、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖胺,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,磷酸,
碳酸盐、碱性碳酸盐、碳酸氢盐、过碳酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦硫酸盐、焦亚硫酸盐、硅酸盐、三硅酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、丙戊酸盐、已酸盐、异已酸盐、正庚酸盐、异庚酸盐、丙烯酸盐、丁烯酸盐、异丁烯酸盐、特戊酸盐、
2,2-二羟甲基丙酸盐、羟基乙酸盐、羟基丙酸盐、羟基丁酸盐、羟基戊酸盐、羟基己酸盐、羟基庚酸盐,
顺或反甲基丁烯二酸及其盐、二羟顺或反丁烯二酸及其盐、马来酸及其盐、富马酸及其盐、半乳糖二酸及其盐、葡糖二酸及其盐、衣康酸及其盐、苹果酸及其盐、草酸及其盐、丙二酸及其盐、丁二酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、柠苹酸及其盐、二羟基酒石酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、羟乙酸及其盐、羟丙酸及其盐、羟丁酸及其盐、羟戊酸及其盐、羟己酸及其盐、羟庚酸及其盐、二氢查尔酮及其盐、半乳糖醛酸及其盐、葡糖醛酸及其盐、抗坏血酸及其盐、去氢抗坏血酸及其盐、脱氧抗坏血酸及其盐、葡萄糖型抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、羧基谷氨酸及其盐、阿魏酸及其盐、苯基丙酸及其盐、对羟苯甲酸及其盐、苯二甲酸及其盐、扁桃酸及其盐、苯乙酸及其盐、原儿茶酸及其盐、没食子酸及其盐、二羟基苯甲酸及其盐、二羟苯乙酸及其盐、葡萄庚糖酸及其盐、牛磺酸及其盐、甘草酸及其盐、羟谷氨酸及其盐、乳糖酸及其盐、山梨酸及其盐、依地酸及其盐、三胺五乙酸及其盐、棒酸及其盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、鸟苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐、苯甲酸盐、咖啡酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肌酸盐、糖精盐、无味的或呈甜或鲜味的酸性或碱性氨基酸的药用盐、可食用酸性2~10肽及碱性2~10肽的盐,药用酸性聚合物及其盐、药用碱性聚合物及其盐,及它们的水合物或它们的组合,其中,上述的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铁盐、亚铁盐、铝盐及金盐,上述的药用酸性聚合物选自羧烷基纤维素、具有二元酸的单酯键的纤维素衍生物、具有二元酸单酯键的聚乙烯基衍生物、马来酸-乙烯其聚物、丙烯酸类聚合物或它们的任意组合,上述的药用碱性聚合物选自具有单或二取代氨基的纤维素衍生物、具有单或二取代氨基的聚乙烯衍生物、具有单取代的氨基的丙烯酸聚合物、聚氨基葡糖或它们的任意组合;和/或
所述的药用添加剂E2选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列药用添加剂:丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六至九糖、聚合度为10~100的低聚糖,上述糖的糖醇,上述糖及其糖醇的甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用2~10肽,
聚乙烯醇、聚维酮、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化亚铁、氢氧化铝,脱氧链霉胺、脱氧葡糖胺、岩藻糖胺、半乳糖胺、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、葡乙胺、新霉胺、海藻糖胺、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖胺,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,碳酸盐、碱性碳酸盐、碳酸氢盐、过碳酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦硫酸盐、焦亚硫酸盐、硅酸盐、三硅酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、丙戊酸盐、已酸盐、异已酸盐、正庚酸盐、异庚酸盐、丙烯酸盐、丁烯酸盐、异丁烯酸盐、特戊酸盐、2,2-二羟甲基丙酸盐、羟基乙酸盐、羟基丙酸盐、羟基丁酸盐、羟基戊酸盐、羟基己酸盐、羟基庚酸盐,顺或反甲基丁烯二酸及其盐、二羟顺或反丁烯二酸及其盐、马来酸及其盐、富马酸及其盐、半乳糖二酸及其盐、葡糖二酸及其盐、衣康酸及其盐、苹果酸及其盐、草酸及其盐、丙二酸及其盐、丁二酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、柠苹酸及其盐、二羟基酒石酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、羟乙酸及其盐、羟丙酸及其盐、羟丁酸及其盐、羟戊酸及其盐、羟己酸及其盐、羟庚酸及其盐、二氢查尔酮及其盐、半乳糖醛酸及其盐、葡糖醛酸及其盐、抗坏血酸及其盐、去氢抗坏血酸及其盐、脱氧抗坏血酸及其盐、葡萄糖型抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、羧基谷氨酸及其盐、阿魏酸及其盐、苯基丙酸及其盐、对羟苯甲酸及其盐、苯二甲酸及其盐、扁桃酸及其盐、苯乙酸及其盐、原儿茶酸及其盐、没食子酸及其盐、二羟基苯甲酸及其盐、二羟苯乙酸及其盐、葡萄庚糖酸及其盐、牛磺酸及其盐、甘草酸及其盐、羟谷氨酸及其盐、乳糖酸及其盐、山梨酸及其盐、依地酸及其盐、三胺五乙酸及其盐、棒酸及其盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、鸟苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐、苯甲酸盐、咖啡酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肌酸盐、糖精盐、无味的或呈甜或鲜味的酸性或碱性氨基酸的药用盐、可食用酸性2~10肽及碱性2~10肽的盐,药用酸性聚合物盐、药用碱性聚合物盐,及它们的水合物或它们的组合,上述的盐选自钠盐、钾盐;和/或所述的药用添加剂E4选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列药用添加剂:丙糖、丁糖、戊糖、己糖、庚糖、双糖、三糖、四糖、五糖、六至九糖、聚合度为10~100的低聚糖,上述糖的糖醇,上述糖及其糖醇的甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化衍生物或上述基团的组合化衍生物,环糊精及其羟基碳原子数为C1~C4烷基化衍生物、单糖基或寡糖基化衍生物、甲基化衍生物、磺丁基醚化衍生物或上述基团的组合化衍生物,无味的或呈甜或鲜味的氨基酸,可食用2~10肽,
聚乙烯醇、聚维酮、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化亚铁、氢氧化铝,聚乙二醇基的平均聚合数目为8至200的聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至100的聚乙二醇丙三醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~20的聚甘油化的碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至100的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至100的聚乙二醇失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为8至100的聚乙二醇碳原子数为C8~C32的高级烷基醚、糖基碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、季戊四醇或失水山梨醇碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸碳原子数为C8~C32的高级脂肪酸酯、碳原子数为C8~C32的高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、平均分子量从
800Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到10,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为5%~95%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,
脱氧链霉胺、脱氧葡糖胺、岩藻糖胺、半乳糖胺、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、葡乙胺、新霉胺、海藻糖胺、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖胺,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,碳酸盐、碱性碳酸盐、碳酸氢盐、过碳酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦硫酸盐、焦亚硫酸盐、硅酸盐、三硅酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、丙戊酸盐、已酸盐、异已酸盐、正庚酸盐、异庚酸盐、丙烯酸盐、丁烯酸盐、异丁烯酸盐、特戊酸盐、2,2-二羟甲基丙酸盐、羟基乙酸盐、羟基丙酸盐、羟基丁酸盐、羟基戊酸盐、羟基己酸盐、羟基庚酸盐,顺或反甲基丁烯二酸及其盐、二羟顺或反丁烯二酸及其盐、马来酸及其盐、富马酸及其盐、半乳糖二酸及其盐、葡糖二酸及其盐、衣康酸及其盐、苹果酸及其盐、草酸及其盐、丙二酸及其盐、丁二酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、柠苹酸及其盐、二羟基酒石酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、羟乙酸及其盐、羟丙酸及其盐、羟丁酸及其盐、羟戊酸及其盐、羟己酸及其盐、羟庚酸及其盐、二氢查尔酮及其盐、半乳糖醛酸及其盐、葡糖醛酸及其盐、抗坏血酸及其盐、去氢抗坏血酸及其盐、脱氧抗坏血酸及其盐、葡萄糖型抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、羧基谷氨酸及其盐、阿魏酸及其盐、苯基丙酸及其盐、对羟苯甲酸及其盐、苯二甲酸及其盐、扁桃酸及其盐、苯乙酸及其盐、原儿茶酸及其盐、没食子酸及其盐、二羟基苯甲酸及其盐、二羟苯乙酸及其盐、葡萄庚糖酸及其盐、牛磺酸及其盐、甘草酸及其盐、羟谷氨酸及其盐、乳糖酸及其盐、山梨酸及其盐、依地酸及其盐、三胺五乙酸及其盐、棒酸及其盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、鸟苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐、苯甲酸盐、咖啡酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肌酸盐、糖精盐、无味的或呈甜或鲜味的酸性或碱性氨基酸的药用盐、可食用酸性2~10肽及碱性2~10肽的盐,药用酸性聚合物盐、药用碱性聚合物盐,及它们的水合物或它们的组合,上述的盐选自钠盐、钾盐。
34.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E3选自熔点不低于温度25℃的下列药用添加剂:碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸甘油脂、碳原子数为C16~C22的高级脂肪酸丙二醇酯、碳原子数为C14~C22的高级脂肪酸乙二醇酯、碳原子数为C16~C22的高级脂肪酸二乙二醇酯、碳原子数为C10~C22的高级脂肪酸、碳原子数为C14~C22的高级脂肪醇、碳原子数为C16~C36的高级脂肪酸与碳原子数为C16~C36的高级脂肪醇形成的脂、碳原子数为C41~C70的脂肪烃、萜烯树脂、对羟基苯甲酸酯、没食子酸酯、抗坏血酸酯、异抗坏血酸酯、对羟基苯甲酸苄酯及包含有它们的天然产物及其加工品,
聚乙二醇基的平均聚合数目为4至150的聚乙二醇碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至60的聚乙二醇丙三醇碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、聚甘油基的聚合度为2~10的聚甘油化的碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至50的聚乙二醇甾醇醚类表面活性剂、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇失水山梨醇碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为4至60的聚乙二醇碳原子数为C8~C22的高级烷基醚、糖基碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、聚乙二醇基的平均聚合数目为10至100的聚乙二醇碳原子数为C8~C22的高级烷基苯酚醚、季戊四醇或失水山梨醇碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸甘油乳酸酯、碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸丙二醇乳酸酯、碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸乳酰酯、单或双乙酰化甘油碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸碳原子数为C8~C22的高级脂肪酸酯、碳原子数为C8~C22的高级烷基醇甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C22的高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C22的高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、碳原子数为C8~C22的高级烷基甘油磷脂酸、碳原子数为C8~C22的高级烷基磷脂酰丝氨酸、N-碳原子数为C8~C22的高级烷基酰基中性或酸性氨基酸、N-碳原子数为C8~C22的高级烷基酰肌氨酸、碳原子数为C8~C22的高级烷基酰-肽缩合物、平均分子量从1000Da到20,000Da的聚乙二醇、平均分子量从20,000Da到4,000,000Da的聚氧化乙烯、平均分子量为5000~
20000且氧化乙烯基在分子中占的质量比为20%~90%的聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,
甘油醛、二羟基丙酮、赤藻糖醇、核糖、核糖醇、脱氧核糖、木糖、木糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醇、甘露醇、甘露糖、纤维糖、鼠李糖、阿卓糖、阿洛糖、果糖、山梨糖、山梨醇、塔格糖、来苏糖、甘露庚酮糖、甘露庚糖醇、景天庚酮糖、景天庚糖醇、查耳糖、金鸡纳糖、磁麻糖、岩藻糖、葡糖酸内酯、乳糖、乳糖醇、蔗糖、纤维二糖、蜜二糖、海藻二糖、拉克替醇、麦芽糖、麦芽糖醇、异麦芽糖、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳果糖、芸香糖、荚豆二糖、棉子糖、纤维三糖、松三糖、水苏糖、纤维四糖、毛蕊花糖、麦芽三至五糖、纤维五糖、麦芽六至九糖、纤维六至九糖,葡聚糖结合剂、聚合度2~100的聚果糖、聚合度2~100的聚异麦芽糖、聚合度2~100的聚异麦芽糖醇、糊精、葡聚糖、普鲁兰多糖、黄蓍胶、淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、微粉纤维素、醋酸纤维素、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素,α-环糊精,β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟基乙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁烯基-α-/或β-/或γ-环糊精、葡萄糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、半乳糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、山梨糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、甘露糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精基-葡萄糖、寡或多糖支链-α-/或β-/或γ-环糊精、磺丁基醚-α-/或β-/或γ-环糊精及其药用盐,
L和/或D-胱氨酸、D-酪氨酸、天冬氨酸及其药用盐、谷氨酸及其药用盐、D-色氨酸、L和/或D-苏氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-蛋氨酸、D-异亮氨酸、L和/或D-组氨酸、L和/或D-丝氨酸、D-缬氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D-羟脯氨酸、L和/或D-脯氨酸、D-赖氨酸及其药用盐、D-精氨酸及其药用盐、L和/或D-谷氨酰胺、D-天冬酰胺,包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D-羟脯氨酸、L和/或D-脯氨酸、L和/或D-赖氨酸及其药用盐、L和/或D-精氨酸及其药用盐的二肽或三肽,来源于豆科作物种子蛋白质、禾本科作物种子蛋白质、籽粒苋蛋白质、海藻蛋白质、黄花菜蛋白质、薯类作物块茎或根茎蛋白质、畜产蛋白质、禽产蛋白质、水产蛋白质、丝蛋白的可食用肽,
聚乙烯醇、聚维酮、交联聚维酮、硝酸纤维素、三戊酸纤维素、三十二酸纤维素、三棕榈酸纤维素、二棕榈酸纤维素、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲或乙或丙酯、丙烯酸乙酯-间丙烯酸甲酯聚合物、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三甲基氨基甲基丙烯酸乙酯氯化物)、聚乙烯乙酸酯、乙烯乙酸酯-氯乙烯共聚物、氯乙烯-乙烯醇-醋酸乙烯酯的三元共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯、聚异丁烯、二甲聚硅氧烷,
炭黑、二氧化硅、二氧化钛,
氧化镁、氢氧化镁、氧化锌、氢氧化锌、氧化铁、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化亚铁、氧化铝、氢氧化铝,
脱氧链霉胺、脱氧葡糖胺、岩藻糖胺、半乳糖胺、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、葡乙胺、新霉胺、海藻糖胺、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖胺,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,磷酸,
碳酸盐、碱性碳酸盐、碳酸氢盐、过碳酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦硫酸盐、焦亚硫酸盐、硅酸盐、三硅酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、丙戊酸盐、已酸盐、异已酸盐、正庚酸盐、异庚酸盐、丙烯酸盐、丁烯酸盐、异丁烯酸盐、特戊酸盐、
2,2-二羟甲基丙酸盐、羟基乙酸盐、羟基丙酸盐、羟基丁酸盐、羟基戊酸盐、羟基己酸盐、羟基庚酸盐,
顺或反甲基丁烯二酸及其盐、二羟顺或反丁烯二酸及其盐、马来酸及其盐、富马酸及其盐、半乳糖二酸及其盐、葡糖二酸及其盐、衣康酸及其盐、苹果酸及其盐、草酸及其盐、丙二酸及其盐、丁二酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、柠苹酸及其盐、二羟基酒石酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、羟乙酸及其盐、羟丙酸及其盐、羟丁酸及其盐、羟戊酸及其盐、羟己酸及其盐、羟庚酸及其盐、二氢查尔酮及其盐、半乳糖醛酸及其盐、葡糖醛酸及其盐、抗坏血酸及其盐、去氢抗坏血酸及其盐、脱氧抗坏血酸及其盐、葡萄糖型抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、羧基谷氨酸及其盐、阿魏酸及其盐、苯基丙酸及其盐、对羟苯甲酸及其盐、苯二甲酸及其盐、扁桃酸及其盐、苯乙酸及其盐、原儿茶酸及其盐、没食子酸及其盐、二羟基苯甲酸及其盐、二羟苯乙酸及其盐、葡萄庚糖酸及其盐、牛磺酸及其盐、甘草酸及其盐、羟谷氨酸及其盐、乳糖酸及其盐、山梨酸及其盐、依地酸及其盐、三胺五乙酸及其盐、棒酸及其盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、鸟苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐、苯甲酸盐、咖啡酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肌酸盐、糖精盐、可食用酸性2~10肽及碱性2~10肽的盐,药用酸性聚合物及其盐、药用碱性聚合物及其盐,及它们的水合物或它们的组合,其中,上述的药用酸性聚合物选自羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸酯酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸甲基纤维素酯、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素酯、邻苯二酸羟丙基甲基纤维素酯、琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯、乙烯基聚合物的二元酸单酯、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、邻苯二甲酸聚乙烯丁酯、乙酰基乙缩醛邻苯二甲酸聚乙烯酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、丁基乙烯醚-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯-丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、结构式与Eudragit L或Eudragit S或Eudragit FS相同的聚合物、藻酸、虫胶或它们的任意组合,上述的药用碱性聚合物选自苄基氨基甲基纤维素、二乙基氨基甲基纤维素、哌啶基乙基羟乙基纤维素、醋酸纤维素二乙基氨基醋酸酯、乙烯基二乙基胺-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯苄基胺-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙缩醛醋酸二乙基氨基乙烯酯、乙烯哌啶基-乙酰乙缩醛乙烯共聚物、聚二乙基氨基甲基苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、聚氨基葡糖或它们的任意组合,上述的盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐;和/或
所述的药用添加剂E2和/或药用添加剂E4选自熔点不低于温度25℃的亲水性的下列药用添加剂:甘油醛、二羟基丙酮、赤藻糖醇、核糖、核糖醇、脱氧核糖、木糖、木糖醇、阿拉伯糖、阿拉伯糖醇、葡萄糖、半乳糖、半乳糖醇、甘露醇、甘露糖、纤维糖、鼠李糖、阿卓糖、阿洛糖、果糖、山梨糖、山梨醇、塔格糖、来苏糖、甘露庚酮糖、甘露庚糖醇、景天庚酮糖、景天庚糖醇、查耳糖、金鸡纳糖、磁麻糖、岩藻糖、葡糖酸内酯、乳糖、乳糖醇、蔗糖、纤维二糖、蜜二糖、海藻二糖、拉克替醇、麦芽糖、麦芽糖醇、异麦芽糖、异麦芽糖醇、异麦芽酮糖、乳果糖、芸香糖、荚豆二糖、棉子糖、纤维三糖、松三糖、水苏糖、纤维四糖、毛蕊花糖、麦芽三至五糖、纤维五糖、麦芽六至九糖、纤维六至九糖,葡聚糖结合剂、聚合度2~100的聚果糖、聚合度2~
100的聚异麦芽糖、聚合度2~100的聚异麦芽糖醇、糊精、葡聚糖、普鲁兰多糖、黄蓍胶、直链淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素,α-环糊精,β-环糊精、γ-环糊精、甲基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟基乙基-α-/或β-/或γ-环糊精、羟丁烯基-α-/或β-/或γ-环糊精、葡萄糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、半乳糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、山梨糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、甘露糖基-α-/或β-/或γ-环糊精、麦芽糖基-α-/或β-/或γ-环糊精基-葡萄糖、寡或多糖支链-α-/或β-/或γ-环糊精、磺丁基醚-α-/或β-/或γ-环糊精及其药用盐,
天冬氨酸及其药用盐、谷氨酸及其药用盐、D-色氨酸、L和/或D-苏氨酸、D-亮氨酸、D-苯丙氨酸、D-蛋氨酸、D-异亮氨酸、L和/或D-组氨酸、L和/或D-丝氨酸、D-缬氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D-羟脯氨酸、L和/或D-脯氨酸、D-赖氨酸及其药用盐、D-精氨酸及其药用盐、L和/或D-谷氨酰胺、D-天冬酰胺,
包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D-羟脯氨酸、L和/或
D-脯氨酸、L和/或D-赖氨酸及其药用盐、L和/或D-精氨酸及其药用盐的二肽或三肽,来源于豆科作物种子蛋白质、禾本科作物种子蛋白质、籽粒苋蛋白质、海藻蛋白质、黄花菜蛋白质、薯类作物块茎或根茎蛋白质、畜产蛋白质、禽产蛋白质、水产蛋白质、丝蛋白的可食用肽,聚乙烯醇、聚维酮,
氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铁、氧化亚铁、氢氧化亚铁、氢氧化铝,
脱氧链霉胺、脱氧葡糖胺、岩藻糖胺、半乳糖胺、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、葡甲胺、葡乙胺、新霉胺、海藻糖胺、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖胺,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,碳酸盐、碱性碳酸盐、碳酸氢盐、过碳酸盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、焦硫酸盐、焦亚硫酸盐、硅酸盐、三硅酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐、丙戊酸盐、已酸盐、异已酸盐、正庚酸盐、异庚酸盐、丙烯酸盐、丁烯酸盐、异丁烯酸盐、特戊酸盐、
2,2-二羟甲基丙酸盐、羟基乙酸盐、羟基丙酸盐、羟基丁酸盐、羟基戊酸盐、羟基己酸盐、羟基庚酸盐,
顺或反甲基丁烯二酸及其盐、二羟顺或反丁烯二酸及其盐、马来酸及其盐、富马酸及其盐、半乳糖二酸及其盐、葡糖二酸及其盐、衣康酸及其盐、苹果酸及其盐、草酸及其盐、丙二酸及其盐、丁二酸及其盐、柠檬酸及其盐、酒石酸及其盐、柠苹酸及其盐、二羟基酒石酸及其盐、葡萄糖酸及其盐、羟乙酸及其盐、羟丙酸及其盐、羟丁酸及其盐、羟戊酸及其盐、羟己酸及其盐、羟庚酸及其盐、二氢查尔酮及其盐、半乳糖醛酸及其盐、葡糖醛酸及其盐、抗坏血酸及其盐、去氢抗坏血酸及其盐、脱氧抗坏血酸及其盐、葡萄糖型抗坏血酸及其盐、异抗坏血酸及其盐、羧基谷氨酸及其盐、阿魏酸及其盐、苯基丙酸及其盐、对羟苯甲酸及其盐、苯二甲酸及其盐、扁桃酸及其盐、苯乙酸及其盐、原儿茶酸及其盐、没食子酸及其盐、二羟基苯甲酸及其盐、二羟苯乙酸及其盐、葡萄庚糖酸及其盐、牛磺酸及其盐、甘草酸及其盐、羟谷氨酸及其盐、乳糖酸及其盐、山梨酸及其盐、依地酸及其盐、三胺五乙酸及其盐、棒酸及其盐、核糖核苷酸及其盐、脱氧核苷酸及其盐、肌苷酸及其盐、α-甲基呋喃肌苷酸及其盐、腺苷酸及其盐、鸟苷酸及其盐、胞苷酸及其盐、尿苷酸及其盐、胸苷酸及其盐、次黄嘌呤核苷酸及其盐、黄嘌呤核苷酸及其盐、磷酸化氨基酸及其盐、苯甲酸盐、咖啡酸盐、甲基水杨酸盐、水杨酸盐、乙酰水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肌酸盐、糖精盐、可食用酸性2~10肽及碱性2~10肽的盐,及它们的水合物或它们的组合,其中,上述的盐选自钠盐、钾盐。
35.根据权利要求24至26或32至34中任意一项的片剂,其特征在于所述的高级脂肪酸为羟基化高级脂肪酸,和/或所述的高级脂肪醇为羟基化高级脂肪醇,和/或所述的高级烷基为羟基化高级烷基。
36.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自高级烷基三铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基铵卤化物、高级烷基苄基二甲基铵药用盐类、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵药用盐类、高级烷基吡啶药用盐类、分子结构中包含高级烷基的甜菜碱、分子结构中包含高级烷基的被乙氧化的胺类、N-高级烷基酰基氨基酸药用盐、N-高级烷基酰肌氨酸药用盐、N-高级烷酰碱性氨基酸碳原子数为C1-C6的烷烃酯药用盐、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸药用盐表面活性剂、N-碳原子数为C1-C12的烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯药用盐类表面活性剂、高级烷基磺基琥珀酸药用盐、高级烷基醚-2磺基琥珀酸药用盐、高级烷基酰甲胺碳原子数为C1~C6的烷烃磺酸药用盐、高级烷基硫酸药用盐、高级烷基羧酸药用盐、高级烷基牛磺酸药用盐、高级烷基醚硫酸药用盐、高级烷基甘油基醚磺酸药用盐酯类、高级烷基脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸药用盐、磺酸药用盐基代丁二酸二高级烷基酯、高级烷基酰甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯药用盐、高级烷基酰基乳酸药用盐、胆酸药用盐类表面活性剂、酪蛋白酸药用盐、海藻酸药用盐,以及它们的混合物,其中,所述的高级烷基为碳原子数C8-C32的饱和或不饱和烷基或其羟基化烷基。
37.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加
剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自二辛基磺基琥珀酸药用盐、辛基磺基琥珀酸药用盐、十二烷基硫酸药用盐、十四烷基硫酸药用盐、十至十八烷酸药用盐、蓖麻油酸药用盐、乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸药用盐甘油单酸酯、十酸至二十二酸酰柠檬酸药用盐酯、酒石酸药用盐单十至二十二烷酰酯、十至二十二烷酰丁烯二酸药用盐、十至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯药用盐、
辛酰乳酸药用盐、癸酰乳酸药用盐、十二酰乳酸药用盐、十四酸乳酸药用盐、十六酸乳酸药用盐、硬脂酰乳酸药用盐、异硬脂酰乳酸药用盐、油酰乳酸药用盐、椰油酰乳酸药用盐、
12-羟基硬脂酰乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、蓖麻油酰乳酸药用盐、二十至二十二烷酰基乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、硬脂酸乳酸药用盐、
N-十二至二十二烷酰基甘氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基丙氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基缬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基谷氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰酰基天冬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基-N-甲基-β-氨基丙酸药用盐、二-TEA-棕榈酰基天冬氨酸药用盐、十二至二十二烷酰基肌氨酸药用盐、
胆酸药用盐、牛磺胆酸药用盐、脱氧胆酸药用盐、甘氨胆酸药用盐、甘氨脱氧胆酸药用盐、牛磺脱氧胆酸药用盐、熊去氧胆酸药用盐、鹅去氧胆酸药用盐、鹅脱氧胆酰牛磺酸药用盐、甘氨鹅脱氧胆酸药用盐、十二至二十二烷酰甘氨酰替氨酸药用盐、酪蛋白酸药用盐、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰药用盐)甘油、
1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰药用盐)甘油、N-椰子酰精氨酸-赖氨酸乙酯药用盐,及其混合物。
38.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的药用添加剂E1和/或药用添加
剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自二辛基磺基琥珀酸药用盐、辛基磺基琥珀酸药用盐、十二烷基硫酸药用盐、十四烷基硫酸药用盐、十至十八烷酸药用盐、蓖麻油酸药用盐、乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙酰酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、二乙酰酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乙二酰酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、混合乙酸药用盐和酒石酸药用盐双甘油十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、柠檬酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、琥珀酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、酒石酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油单十酸至二十二酸酯、乳酸药用盐甘油双十酸至二十二酸酯、十至二十二烷醇柠檬酸药用盐甘油单酸酯、十酸至二十二酸酰柠檬酸药用盐酯、酒石酸药用盐单十至二十二烷酰酯、十至二十二烷酰丁烯二酸药用盐、十至二十二烷酰丙二醇琥珀酸酯药用盐、
辛酰乳酸药用盐、癸酰乳酸药用盐、十二酰乳酸药用盐、十四酸乳酸药用盐、十六酸乳酸药用盐、硬脂酰乳酸药用盐、异硬脂酰乳酸药用盐、油酰乳酸药用盐、椰油酰乳酸药用盐、
12-羟基硬脂酰乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、蓖麻油酰乳酸药用盐、二十至二十二烷酰基乳酸药用盐、硬脂酰-2-乳酸药用盐、硬脂酸乳酸药用盐、
N-十二至二十二烷酰基甘氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基丙氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基缬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基谷氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰酰基天冬氨酸药用盐、N-十二至二十二烷酰基-N-甲基-β-氨基丙酸药用盐、二-TEA-棕榈酰基天冬氨酸药用盐、十二至二十二烷酰基肌氨酸药用盐、
胆酸药用盐、牛磺胆酸药用盐、脱氧胆酸药用盐、甘氨胆酸药用盐、甘氨脱氧胆酸药用盐、牛磺脱氧胆酸药用盐、熊去氧胆酸药用盐、鹅去氧胆酸药用盐、鹅脱氧胆酰牛磺酸药用盐、甘氨鹅脱氧胆酸药用盐、十二至二十二烷酰甘氨酰替氨酸药用盐、酪蛋白酸药用盐、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰精氨酸药用盐乙酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸甲酯、Nα-十至二十二酰赖氨酸乙酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐甲酯、Nα-十至二十二酰组氨酸药用盐乙酯、N1,N3-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N3-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,3-丙二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰精氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰赖氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N6-二(N-十至二十二酰组氨酸药用盐)-1,6-己二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基精氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基赖氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、N1,N9-二(N-十至二十二酰基组氨酸药用盐)-1,9-壬二胺、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基赖氨酰药用盐)甘油、
1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-乙酰基组氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基精氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基赖氨酰药用盐)甘油、1,2-二(十至二十二酰基)-3-(N-甲酰基组氨酰药用盐)甘油、N-椰子酰精氨酸-赖氨酸乙酯药用盐,及其混合物,上述盐选自钠盐、或钾盐、或铵盐。
39.根据权利要求7或30的片剂,其特征在于所述的崩解剂选自低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素盐、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素盐、纤维素纤维、交联聚丙烯酸及其盐、交联琥石树脂、藻酸盐、羧甲基淀粉或微晶淀粉、微晶纤维素及其混合物;和/或所述的溶胀剂选自不饱和酸或其盐的均聚物或共聚物、不饱和酰胺的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基噁唑烷酮、聚乙烯基甲基噁唑烷酮、聚乙烯基胺、聚乙烯基吡啶、多糖类溶胀剂、烷基乙二醇、聚环氧烷、氧乙烯烷基醚和及它们的混合物。
40.根据权利要求7或30的片剂,其特征在于所述的溶胀剂选自海藻胶、果胶、黄原胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、葡聚糖、果胶、刺槐豆胶、叉菜胶、淀粉、改性淀粉、微晶淀粉,微晶纤维素、改性的纤维素,上述酸性多糖的药用盐,重均分子量大于100000的酸性和/或碱性官能团的中和度为30~100摩尔%的下列聚合物:丙烯酸聚合物、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸、聚混合谷氨酸、聚胺或聚亚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯原子数为C1~C4烷基胺、氨基多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺、聚谷氨酰胺、聚赖氨酸、聚精氨酸、聚混合赖氨酸、聚混合精氨酸,及它们的混合物。
41.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的活性成分选自中枢兴奋药、镇痛药、解热药、抗炎药、抗痛药、抗震颤麻痹药、抗精神病药、抗焦虑药、抗抑郁症药、抗癫痫药、镇静药、催眠药、抗惊厥药、钙拮抗药、治疗慢性心功能不全的药物、抗心律失常药、防治心绞痛药、周围血管扩张药、降血压药、调节血脂药及抗动脉粥样硬化药、呼吸系统用药物、抗酸药及治疗消化性溃疡病药、胃肠解痉药、助消化药、止吐药、催吐药及肠胃推动药、肝胆疾病辅助用药、泌尿系统药物、作用于血液及造血系统的药物、抗变态反应药物、过敏反应介质阻释剂、肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素、性激素及促性激素、降血糖的药物、甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物、抗微生物药物、抗肿瘤药物、增强或降低机体免疫功能的药物、蛋白质类药物、营养类药、减肥药、中草药粉未及含有活性成分的中草药提取物,及它们的组合。
42.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的活性成分选自吡拉西坦、砒硫醇、长春西丁、二甲弗林、茴拉西坦、布桂嗪、丁丙诺啡、二氢埃托啡、夫洛非宁、荷包牡丹碱、可待因、罗通定、吗啡、麦角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米诺定、羟考酮、氢吗啡醇、曲马多、舒马普坦、四氢帕马丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡诺、左吗拉胺、阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、羟布宗、噻拉米特、水杨酸镁、水杨酸咪唑、异丙安替比林、阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奥古蛋白、奥沙拉秦、贝诺酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羟酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那酸、胍西替柳、环氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金诺芬、来氟米特、氯芬那酸、洛索洛芬、马兜铃酸、美洛昔康、美沙拉秦、丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈创蓝油烃、依托芬那酸、伊索昔康、酮洛芬、替诺昔康、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他司汀、长春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替尔、环扁桃酸、己酮可可碱、甲磺双氢麦角胺、利扎曲普坦、美西麦角、那拉曲坦、尼可占替诺、尼麦角林、血管舒缓素、烟酸、伊普吲哚、依来曲普坦、依前列醇、异丙佐罗、罂粟碱、佐米曲普坦、左乙拉西坦、阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、地伐帕米、法利帕米、桂利嗪、拉西地平、马尼地平、噻帕米、维拉帕米、右维拉帕米、奥昔非君、单硝酸异山梨酯、川芍嗪、地尔硫卓、丁四硝酯、海索苯定、环磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、双嘧达莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、环磷腺苷、阿扑长春胺、长春胺、吡那地尔、长春考酯、长春培醇、达加帕米、丁咯地尔、法舒地尔、戈洛帕米、肼屈嗪、卡屈嗪、米诺地尔、尼可地尔、萘呋胺、曲匹地尔、双肼屈嗪、乌拉地尔、溴长春胺、烟酸肌醇、依那地平、异丙地、异丙沙明、罂粟林、甾伐地尔、左依莫帕米、佐勒汀、阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯她平、倍他尼定、贝那普利、八厘麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地来洛尔、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄贝沙坦、非洛地平、福辛普利、粉防己碱、甲基多巴、黄豆苷元、酒石酸喷托铵、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、可乐定、赖诺普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、缬沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉仑、依那普利、依那普利拉、依普罗沙坦、吲哚拉明、左洛非西定、佐芬普利、佐芬普利拉、替米沙坦、氨茶碱、氨溴索、奥西那林、奥昔拉定、苯丙哌林、比托特罗、苯佐那酯、吡布特罗、地布酸钠、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非诺特罗、福尔可定、海索那林、克仑特罗、氯丁替诺、马布特罗、孟鲁司特、匹考哌林、特布他林、愈创甘油醚、愈创木酚磺酸钾、扎莫特罗、左丙氧芬、异米尼尔、乙酰半肌氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特罗、依普拉酮、萜品醇、奥美拉唑、巴柳氮、奥诺前列素、恩前列素、法莫替丁、甘羟铝、枸橼酸鉍钾、兰索拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝、铝镁加、铝酸鉍、铝碳酸镁、罗沙前列醇、罗沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌仑西平、普劳诺托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、替仑西平、伊索拉定、依卡倍特、阿地芬宁、阿伐斯汀、阿利马嗪、阿司咪唑、奥沙米特、奥索马嗪、苯海拉明、苯茚胺、丙酰马嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸异丙嗪、氮卓斯汀、丁夫罗林、多扎斯汀、多西拉敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯马斯汀、氯哌斯汀、马来酸氯苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、赛庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、右溴苯那敏、扎鲁司特、左卡巴斯汀、阿扎他定、氨来呫诺、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸钠、西替利嗪、扎普司特、普克罗米、普昔罗米、他扎司特、阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡茚西林、氯唑西林、仑氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、舒他西林、双氯西林、酞氨西林、氯碳头孢、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢泊肟、头孢布烯、头孢克洛、头孢克肟、头孢拉定、头孢拉宗、头孢米星、头孢羟氨带、头孢沙定、头孢特仑、头孢地尼、克拉维酸、舒巴坦、溴巴坦、巴龙霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、地美环素、多西环素、胍甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素、四环素、氯霉素、阿奇霉素、醋竹桃霉素、地红霉素、红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、麦白霉素、麦迪霉素、司丙红霉素、依托红霉素、乙酰螺旋霉素、左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、多粘菌素E、克林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黄藤素、小蘗碱、胆素、鱼腥草素钠、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、吗啉胍、齐多夫定、去氧氟尿苷、去羟肌苷、扎西他滨、非那雄胺、依立雄胺、依帕司他、维生素及它们的组合。
43.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的活性成分A1的用量为0.0001%
(wt./wt.)至90%(wt./wt.),所述的稀释剂B1的用量为1%(wt./wt.)至99%(wt./wt.),所述的可熔融的粘连剂C1的用量为0.5%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量;和/或
所述的稀释剂B2的用量为1%(wt./wt.)至99.5%(wt./wt.),所述的可熔融的粘连剂C2的用量为0.5%(wt./wt.)至99%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量。
44.根据权利要求1或2的片剂,其特征在于所述的可熔融的粘连剂C1-1中的药用添加剂E1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-2中的表面活性剂E2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-5中的药用添加剂E2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-6中的药用添加剂E3或所述核芯1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-7中的药用添加剂E4或所述核芯2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-1中的活性成分A2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-2中的活性成分A2或所述核芯3在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.995(wt./wt.),所述的可熔融的粘连剂C1-1中的表面活性剂D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-2中的药用脂质类添加剂D2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-5中的可熔融的糖类D3、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-6中的可熔融的外覆物D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-7中的可熔融的外覆物D2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-1中的可熔融的粘合剂D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-2中的可熔融的外覆物D3在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.995(wt./wt.),以上重量比例均是基于可熔融的粘连剂的总重量;和/或
所述的可熔融的粘连剂C1-3、和/或可熔融的粘连剂C1-4中的亲水性的表面活性剂E21在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.25(wt./wt.),所述的可熔融的粘连剂C1-3中的亲脂性表面活性剂D11、和/或可熔融的粘连剂C1-4中药用脂质类添加剂D21在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.75(wt./wt.)至0.995(wt./wt.),以上重量比例均是基于可熔融的粘连剂的总重量。
45.根据权利要求1至44中任意一项的片剂的制备方法,其特征在于该方法包含:
(1)、选自下列制备可熔融的粘连剂C1和/或C2的工序:
使包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅰ得可熔融的粘连剂C1-1,或者,
使包含至少一种熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅱ得可熔融的粘连剂C1-2,或者,
使包含至少一种熔点(较所述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅲ得可熔融的粘连剂C1-3,或者,
使包含至少一种熔点(较所述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅳ得可熔融的粘连剂C1-4,或者,
使包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅴ得可熔融的粘连剂C1-5,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,或者,
使至少一种熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D1外覆于熔点不低于温度25℃的核芯1形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅰ得可熔融的粘连剂C1-6,上述可熔融的外覆物D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述核芯1包含至少一种熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,或者,
使至少一种熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D2外覆于熔点不低于温度25℃的核芯2形成熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅱ得可熔融的粘连剂C1-7,上述可熔融的外覆物D2包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯2包含至少一种熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,或者,使上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-5中的固体分散物进一步任意组合形成固体分散物Ⅵ得可熔融的粘连剂C1-8,或者,
使上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-8中的两种或更多种混合得可熔融的粘连剂C1-9;
和/或
使包含至少一种活性成分A2及至少一种熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度
25℃的可熔融的粘合剂D1的原辅料形成熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅶ得可熔融的粘连剂C2-1,上述可熔融的粘合剂D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3;和/或
使至少一种熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D3外覆于核芯3形成熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅲ得可熔融的粘连剂C2-2,上述可熔融的外覆物D3包含至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1和/或至少一种药学上可接受的熔点(较所述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯3包含至少一种活性成分A2;
且,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅶ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅰ~Ⅲ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;
(2)、使包括所述的活性成分A1、所述的稀释剂B1、所述的可熔融的粘连剂C1的片剂原辅料混匀并使其具有药学上可接受的片剂空间形态的工序;
和/或者
使包括所述的稀释剂B2、所述的可熔融的粘连剂C2的片剂原辅料混匀并使其具有药学上可接受的片剂空间形态的工序;
(3)、将由工序(2)得到的片剂形式物加热到上述可熔融的粘连剂C1和/或C2中的可熔融成分的熔融温度或以上的温度使其熔化的工序;
(4)、将由工序(3)得到的片剂形式物中的已熔化的上述可熔融的粘连剂C1和/或C2中的可熔融成分冷却凝固的工序。
46.根据权利要求45的方法,其特征在于所述的工序(2)采用非压制工艺。
47.根据权利要求45的方法,其特征在于所述的工序(3)中由工序(2)得到的片剂形式物在所述可熔融成分的熔融温度或以上的温度及所述的稀释剂(B)及所述活性成分(A)的熔融温度以下的温度下加热。
48.根据权利要求45的方法,其特征在于所述的工序(3)加热过程中所述的活性成分、稀释剂及可熔融的粘连剂不降解或不挥发,或者,所述的活性成分、稀释剂及上述的可熔融的粘连剂降解和/或挥发的量不超过制备前的量的10%。
49.根据权利要求45的方法,其特征在于所述的使包括所述的片剂原辅料混匀并使其具有药学上可接受的片剂空间形态的工序(2)中掺合将除去的挥发性组分和/或可降解成无害气体的组分。
50.根据权利要求49的方法,其特征在于所述的挥发性组分和/或可降解成无害气体的组分选自苯甲酸、苯甲酸酯、香草醛、乙基香草醛、外消旋樟脑、左旋樟脑、右旋樟脑、外消旋薄荷脑、左旋薄荷醇、右旋薄荷醇、天然或合成片、外消旋龙脑、左旋龙脑、右旋龙脑、外消旋异龙脑、左旋异龙脑、右旋异龙脑、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶、薁磺酸、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、水杨酸、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因水合物、咖啡因无水物、柠檬酸咖啡因、苯甲酸咖啡因、水杨酸咖啡因、阿司匹林咖啡因、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、卤化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵或它们混合物。

说明书全文

一种性能改善的片剂及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种性能改善的片剂。更具体地说一种机械性能和/或耐候性和/或亲性和/或药物溶出和/或/安全性等性能被进一步强化的亲水性的片剂。本发明还涉及该片剂的制备方法。
[0002] 发明背景
[0003] 片剂的孔隙率与机械强度在片剂起非常重要的作用。高的孔隙率有利于片剂中的药物,尤其是难溶性药物的溶出释放,特别是口腔内迅速崩解/或溶解片剂。高的机械强度有利于片剂在生产、运输等过程中维护其形态,保证单个剂量的准确,从而保证用药安全。
[0004] 然而,孔隙率与机械强度在同一片剂中常常不是有机统一的,而是相互矛盾的:片剂高的孔隙率常常导致片剂的机械强度不足等问题,如硬度不高、脆碎度不好,从而可能出现载药量(单个剂量)下降、裂片、碎片等质量问题,并进一步加剧湿气、空气(气)及光等对片剂的影响,降低其稳定性;而片剂高的机械强度又常常导致片剂的孔隙率不足,片剂崩解或药物溶出变慢等问题。
[0005] 近年来,已有人们发明了一些通过烧结固化(加热熔化随后冷却固化)原理获得较高孔隙率的片剂。例如,特开平11-35451所揭示的口腔内溶解型片剂:药效成分、糖类等和聚乙二醇类、脂类如羊毛脂、羊毛脂醇,天然蜡类如巴西棕榈蜡等低熔点物质混合,该混合物低压下压片,所得的片剂在熔融该低熔点物质的温度下加温,之后自然冷却为特征的口腔内溶解型片剂及其制造方法。更具体地,其权利项1记述了一种包含药物、糖、低熔点材料的口腔溶解片剂,其特征在于具有通过上述低熔点材料在上述药物及糖间的粘合桥连的多孔结构。权利项3记述了上述低熔点材料选自蜡、表面活性剂、PEG及其组合物。权利项8记述了上述口腔溶解片剂的制备方法,混合上述药物、糖、低熔点材料,加热由上述混合物制成的片剂使低熔点材料熔化,之后冷却。
[0006] 再如,US5853758揭示了一种多孔的机械强度增强的片剂(a tablet ofincreased strength):此片剂在制备时,使用脂类如羊毛脂、羊毛脂醇,天然蜡类如巴西棕榈蜡,天然或合成聚合物如PEG200~20000,麦芽糊精,糖类如葡萄糖等热熔固化作为交接剂或粘合剂酸氢铵、樟脑等挥发或可分解的成分作致孔剂;其制作过程如下:(a)将可熔化性粘合剂、至少一种赋形剂及医药的活性剂组合在片剂中,(b)将前述的可熔化性粘合剂在上述片剂中使其熔化及(c)使上述可熔化性粘合剂凝固
[0007] 双如,WO0247607A2揭示了一种制备口腔速溶制剂的方法,该方法把药物及熔融固化粘合剂(cementing agent),或再选择其他添加剂混合后加入模具或泡眼中,然后加热上述混合物再冷至适当温度成形。
[0008] 上述技术中的片剂具有较高的孔隙率,机械强度有了一定的改善,然而在实际应用中,均不同程度地表现出机械强度不够理想的缺点,如硬度不够高、脆碎度不够好,在生产及运输等过程中易出现裂片、碎片等问题。其机械性能仍有较大的改善余地。此外,由于上述技术中一般所揭示的亲水性较好的可熔化性粘合剂熔点较低,使用该熔点为粘合剂的制剂在没充分配备夏季空调设备的室内保存情况下,粘合剂可能熔化,片剂变软,使片剂强度及口腔内崩解时间等发生变化,耐候性或耐较高气温的能变差。而所用熔点相对较高的亲脂性的可熔化性粘合剂亲水性不好,制备的上述制剂崩解或药物溶出相对较慢。亲水性与耐候性在此也常常不是有机统一的,而是相互矛盾的。
[0009] 此外,有人在CN1473036A揭示了一种含有药物、稀释剂及比药物、和稀释剂熔点相对低的糖类均一地掺合在片剂中,在药物及/或稀释剂的颗粒间,通过熔点低的糖类熔融固化物形成交联构成的口腔内迅速崩解性片剂及其制造方法。此技术揭示的片剂的机械性能同样也有较大的改进余地。
[0010] 在上述技术的基础上,CN101919822A揭示了一种综合性能改善的片剂及其制备方法,该片剂包含活性成分、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂、可熔融粘合剂(水溶性表面活性剂)、可熔融机械性能改善剂(脂质添加剂)和/或无药学上可接受的添加剂,其中,上述稀释剂和/或上述活性成分被上述粘合剂及上述机械性能改善剂的固化熔融物粘合桥连。该技术对上述技术作了一定的改进,但是其中的可熔融粘合剂、可熔融机械性能改善剂与其他的组分(如活性成分、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂和/或无药学上可接受的添加剂)直接混融在一起,它们大部分被其他组分(如活性成分、可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂和/或无药学上可接受的添加剂等)所间开或隔离,二者直接相互接触的量及特别是面积非常有限——相对较少,故可熔融粘合剂、可熔融机械性能改善剂直接接触而相互融(熔)合的量只是其中很少一部分,二者间形成有用的互相作用物的比例相对于可熔融粘合剂及可熔融机械性能改善剂的总量较少,因而其作用或性能改善还有很大可发挥的空间。此外,该片剂其中的可熔融粘合剂及可熔融机械性能改善剂内部浓度可能不一致或者说其浓度局部可能偏高,可能出现二者间形成有用的互相作用物的浓度局部不一致,局部多数可能偏低或少数偏高,从而可能导致片剂内部溶点或耐候性或亲水性不一致,故其机械性能、耐候性、亲水性等方面还有较大的改进余地。此外,此技术正因为上述原因需要使用较多量的可熔融粘合剂(即水溶性表面活性剂)及可熔融机械性能改善剂(亲脂性可熔融物质),然而,较多量使用的表面活性剂可能影响该片剂的使用安全性,因有些表面活性剂有时具有一定的毒副作用;还有较多量使用的亲脂性可熔融物质,特别是局部浓度偏高时,可能影响该片剂的亲水性。因此,现实中既希望该片剂具有良好的性能,又希望片剂处方中使用更低量的表面活性剂及亲脂性可熔融物质,具有相对更好的使用安全性及亲水性,从而,其性能获得更大的改进。
[0011] 特别需要指出的是,上述所有提及的技术注重的是药物载体能否快速崩解或溶解,而对其所载的药物能否快速溶出关注不够,当所载药物水溶性较好时,药物可较迅速溶出,但当所载药物水溶性较差时,特别是其粒子较大时,该载体对药物快速溶出所起作用不大,因药物特别是水溶性较差的药物的溶出的速度与程度除了与其溶解度等固有特性相关外,还与其所处的状态等有较大关系,如其粒子大小及分散状态,较小的粒子及良好的预分散状态对药物特别是水溶性较差的药物的溶出特别有利,而上述技术对此只字未提。因此,上述技术揭示的片剂的药物溶出性能有较大的改进空间。
[0012] 因此,现实中仍需要性能被进一步改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)。
[0013] 顺便指出,顾菡珍在《相平衡和相图基础》(北京大学出版社,1991年05月第1版,第35至37页)中表述:组成-性质图是以组成为横坐标,以某种物理性质为纵坐标构成的图形:所测定的物理性质可以是机械性质(硬度、抗张强度等)、电学性质(电阻率、电阻温度系数、电导等)、热学性质(熔点、生成热等)、磁学性质(磁化率),以及比重、粘度、晶格常数等等。总之,只要能测定准确数值的任何物理量都可以用于构成组改—性质图。大量实验资料表明,二元体系中组成-性质曲线的变化有以下规律:在两相区内(或机械混合物区内),组成-性质曲线基本上是一直线;在均相的固溶体区内,组成-性质图是一条u形曲线;当体系中有不离解的化合物生成时,组成-性质曲线上相当于该化合物组成处,将出现特殊的点,称之为奇异点或歧点。这个规律有时称称做库尔纳可夫规律。从书中图2.31可以清楚看到,固溶体区是u形曲线,有极值点,中间区(固溶体区)的性能较两端点(单相区或纯物质区)有所提升。然而,此原理在(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)中还没有被充分利用于提高该片剂的机械性能及耐候性等。此外,大量技术文献(如附加参考文献1~11)报道,微米粒子(不大于100μm)、亚微米粒子(不大于1μm)、纳米粒子(不大于100nm)已广泛研究或应用于复合材料,其被添加到复合材料用于复合材料的增强,改善机械性能。然而,上述技术还没有充分应用到(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)中改善上述片剂性能,如改善上述片剂的机械性能。

发明内容

[0014] 本发明的目的,就是提供一种性能改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)。具体地说,本发明就是要达成下列的任意一个或其中多个目的:
[0015] 本发明的目的就是提供:一种机械性能被进一步强化的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)及其制备方法;及/或者,
[0016] 一种耐候性被改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)及其制备方法;及/或者,
[0017] 一种亲水性或崩解性能或溶解性能被改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)及其制备方法;及/或者,
[0018] 一种药物溶出性能被改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)及其制备方法;及/或者,
[0019] 一种安全性能被改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)及其制备方法。
[0020] 更进一步地,其他目的见下面的说明书实施例
[0021] 为了达到上述目的,本发明者进行了深入的研究,结果发现,(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)的性能(如机械性能、亲水性、耐候性、药物溶出性能等中的一项或多项)与可熔化的粘合剂与机械性能改善剂的结合状态或熔合方式有重大的关系。
[0022] 在此基础上,本发明人研究出一种性能改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂),并完成了本发明。
[0023] 具体说来,一方面,本发明涉及一种性能改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂),该片剂包含:
[0024] 1)、至少一种活性成分A1;
[0025] 2)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B1;及
[0026] 3)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C1:
[0027] C1-1:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅰ,上述固体分散物Ⅰ含有至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1(性能增强剂E),或者,
[0028] C1-2:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅱ,上述固体分散物Ⅱ含有至少一种熔点不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2(性能增强剂E),或者,
[0029] C1-3:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅲ,上述固体分散物Ⅲ含有至少一种熔点高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21(性能增强剂E),或者,
[0030] C1-4:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅳ,上述固体分散物Ⅳ含有至少一种熔点高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21(性能增强剂E),或者,
[0031] C1-5:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅴ,上述固体分散物Ⅴ含有至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2(性能增强剂E),或者,
[0032] C1-6:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅰ,上述固体包覆物Ⅰ包括熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D1(可熔融的粘合剂D)及被上述可熔融的外覆物D1包覆的熔点不低于温度25℃的核芯1(性能增强剂E),上述可熔融的外覆物D1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述核芯1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,或者,
[0033] C1-7:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅱ,上述固体包覆物Ⅱ包括熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D2(可熔融的粘合剂D)及被上述可熔融的外覆物D2包覆的熔点不低于温度25℃的核芯2(性能增强剂E),上述可熔融的外覆物D2包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯2包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,或者,
[0034] C1-8:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-5中的固体分散物进一步任意组合的固体分散物Ⅵ,或者,
[0035] C1-9:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-8中的两种或更多种的混合物;
[0036] 且,上述的稀释剂B1和/或上述的活性成分A1已被上述可熔融的粘连剂C1的固化熔融物粘合桥连;
[0037] (且,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅵ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅰ~Ⅱ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;)
[0038] 和/或
[0039] 该片剂包含:
[0040] 1)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B2;
[0041] 2)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C2:
[0042] C2-1:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅶ,上述固体分散物Ⅶ含有至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D1(可熔融的粘合剂D)及且至少一种活性成分A2(性能增强剂E),上述可熔融的粘合剂D1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,和/或
[0043] C2-2:至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅲ,上述固体包覆物Ⅲ包括熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D3(可熔融的粘合剂D)及被上述可熔融的外覆物D3包覆的核芯3(性能增强剂E),上述可熔融的外覆物D3包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯3包含至少一种活性成分A2;
[0044] 且,上述的稀释剂B2已被上述可熔融的粘连剂C2的固化熔融物粘合桥连(;
[0045] 且,上述固体分散物(Ⅶ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅲ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm)。
[0046] 另一方面,本发明还涉及上述的片剂的制备方法,该方法包含:
[0047] (1)、选自下列制备可熔融的粘连剂C1和/或C2的工序:
[0048] 使包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1(性能增强剂E)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅰ得可熔融的粘连剂C1-1,或者,
[0049] 使包含至少一种熔点不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2(性能增强剂E)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅱ得可熔融的粘连剂C1-2,或者,
[0050] 使包含至少一种熔点高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21(性能增强剂E)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅲ得可熔融的粘连剂C1-3,或者,
[0051] 使包含至少一种熔点高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21(性能增强剂E)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅳ得可熔融的粘连剂C1-4,或者,
[0052] 使包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3(可熔融的粘合剂D)及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2(性能增强剂E)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅴ得可熔融的粘连剂C1-5,或者,
[0053] 使至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D1(可熔融的粘合剂D)外覆于熔点不低于温度25℃的核芯1(性能增强剂E)形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅰ得可熔融的粘连剂C1-6,上述可熔融的外覆物D1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述核芯1包含至少一种熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,或者,
[0054] 使至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D2(可熔融的粘合剂D)外覆于熔点不低于温度25℃的核芯2(性能增强剂E)形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅱ得可熔融的粘连剂C1-7,上述可熔融的外覆物D2包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯2包含至少一种熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,或者,
[0055] 使上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-5中的固体分散物进一步任意组合形成固体分散物Ⅵ得可熔融的粘连剂C1-8,或者,
[0056] 使上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-8中的两种或更多种混合得可熔融的粘连剂C1-9;
[0057] 和/或
[0058] 使包含至少一种活性成分A2(性能增强剂E)及至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D1(可熔融的粘合剂D)的原辅料形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅶ得可熔融的粘连剂C2-1,上述可熔融的粘合剂D1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3;和/或
[0059] 使至少一种熔点不低于温度25℃的可熔融的外覆物D3(可熔融的粘合剂D)外覆于核芯3(性能增强剂E)形成熔点不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅲ得可熔融的粘连剂C2-2,上述可熔融的外覆物D3包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1和/或至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯3包含至少一种活性成分A2;
[0060] (且,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅶ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅰ~Ⅲ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;)
[0061] (2)、使包括所述的活性成分A1、所述的稀释剂B1、所述的可熔融的粘连剂C1的片剂原辅料混匀并使其具有药学上可接受的片剂空间形态的工序;
[0062] 和/或者
[0063] 使包括所述的稀释剂B2、所述的可熔融的粘连剂C2的片剂原辅料混匀并使其具有药学上可接受的片剂空间形态的工序;
[0064] (3)、将由工序(2)得到的片剂形式物加热到上述可熔融的粘连剂C1和/或C2中的可熔融成分的熔融温度或以上的温度使其熔化的工序;
[0065] (4)、将由工序(3)得到的片剂形式物中的已熔化的上述可熔融的粘连剂C1和/或C2中的可熔融成分冷却凝固的工序。
[0066] 本发明使用的术语“片剂”是指含一种或一种以上的活性成分的经加压或其他非加压工艺制成的扁平或上下面稍为凸起的圆片状、棒状、支状、丸状、状、锥状、或其他药学上可接受的形状的内部各成分分散基本均匀的主要供内服、也可以外用的固体剂型以及在此基础上进一步处理制成的胶囊剂及其他药学上可接受的剂型,在本发明中,“片剂”较佳地为口腔内迅速崩解/或溶解片剂。
[0067] 本发明使用的术语“口腔内迅速崩解/或溶解片剂”是指服用时不摄取水,在口腔内基本上只用唾液于1分以内(较佳地在约30秒以内,更佳地在约10秒以内)崩解/或溶解的片剂。
[0068] 本发明使用的术语“多孔”是指片剂的多孔性结构,(通常)其孔隙率为约10至约95%,满意的为约20至约80%,更满意的为约30至约60%的意思。
[0069] 本发明使用的术语“孔隙率(Porosity)”是指片剂中微粒内孔隙及微粒间空隙所占客积与片剂容积之比,(通常)用百分数表示。
[0070] 本发明使用的术语“熔点”是指物质从固态转化为液态的温度,当熔点用熔程表示时,特别是比较两种物质的熔点大小时,在本发明中是特指熔程的起点值与终点值的算术平均值(中点值)。
[0071] 本发明使用的术语“可熔融的”指物质能在不高于温度150℃,尤其是不高于温度120℃,特别是不高于温度100℃的条件下熔化的意思。
[0072] 本发明使用的术语“性能增强剂”是指可以改善固态熔融物或片剂性能如机械性能、亲水性或耐候性中的一种或多种性能,特别是改善机械性能如提高硬度(Hardness)、拉伸强度(tensile strength)或推片力(Ejection Force),降低硊碎度(Friability)等的物质。
[0073] 本发明使用的术语“机械性能参数”是指反映片剂的机械性能的参数,包括但不限于硬度(Hardness)、硊碎度(Friability)、拉伸强度(tensile strength)、推片力(Ejection Force)。
[0074] 本发明使用的术语“亲水性(的)”或“亲水(的)”是指物质在水(温度25℃)中的平衡溶解量或分散量不低于5mg/1ml(溶解质或分散质/水),较佳地不低于10mg/1ml,更佳地不低于33mg/1ml,更佳地不低于100mg/1ml(溶解质或分散质/水),最佳地不低于500mg/1ml(溶解质或分散质/水),上述平衡溶解量或分散量低于5mg/1ml时,则认为是不溶于或不分散于水的或者是“亲脂性(的)”;和/或者,是指表面活性剂的HLB值不小于
10,HLB值小于10的表面活性剂则认为是“亲脂性(的)表面活性剂”,而HLB不小于10的表面活性剂则认为是“亲水性(的)表面活性剂”。
[0075] 本发明使用的术语“可溶于或分散于水”或“水溶性”是指物质在水(温度25℃)中的平衡溶解量或分散量不低于33mg/1ml(溶解质或分散质/水),较佳地不低于
100mg/1ml(溶解质或分散质/水),更佳地不低于200mg/1ml(溶解质或分散质/水),最佳地不低于500mg/1ml(溶解质或分散质/水)。
[0076] 本发明使用的术语“活性成分”、“生物活性成分”、“药用活性组分”、“活性物”、“活性剂”及“生物活性物质”、“药物”等是指任何物质当其施予活体时具有可检测的生物效应包括任何生理学的、诊断的、预防性的或药理学效应。此术语旨在包括但不限于任何药学的、治疗学的、预防性的、营养学的物质。
[0077] 本发明使用的术语“固体分散物(/或体)”是指一种或多种物质通常以一个或多个非连续(固体和/或液体)相的形成分散于另一种以连续固体相存在的物质分散体系,通常具有相对严格的“非连续相”(或称“被分散相或分散质相”)与“连续相”(或称“分散剂相”),且二者均可与其他固相(或“第三相”)相接触,没有严格的“外相”与“内相”之分。
[0078] 本发明使用的术语“固体包覆物”是指一种或多种固体相物质(外)包覆于一种或多种固体(和/或液体)相物质的物质分散体系,通常具有相对严格的“外相”与“内相”之分,“外相”通常是“连续相”,“内相”可以是“非连续相”(多个核芯)也可以是“连续相”(单个核芯),通常只有“外相”可与其他固相(或“第三相”)相接触。
[0079] 本发明使用的术语“包含”及“含有”是指包括但不限于或除了此物还可以包含其他成分等类似的含义。
[0080] 本发明使用的术语“一种”是指至少为一种,可以为只有一种,也可以为二种或多种。
[0081] 本发明涉及的“药学上可接受(的)”或“药用(的)”是指在制剂中能彼此混合且相互无有害作用而不会降低制剂稳定性和/或效力且适用于局部或全身给药的意思。
[0082] 发明具体实施方式
[0083] 一、稀释剂(B)
[0084] 作为本发明所用的稀释剂(B),可以是不溶于水(其定义见上文)的,但较佳地是亲水性(其定义见下文)的,更佳是可溶于水(其定义见上文)的,该稀释剂应易于成形处理,且制成片剂时片剂应在口腔内可迅速崩解或溶解。用于本发明的稀释剂通常是颗粒状或粉未状的,较佳地为结晶态或无定型(态)颗粒和/或粉未,更佳地,为结晶态的颗粒物或粉未,最佳地为方晶形颗粒和/或粉未。结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂用于本发明有利于提高片剂的机械性能,因其具有相对较高的机械性能,特别是相对于无定型粉未。可溶于水的或亲水性的稀释剂有利于其与亲水性的可熔融的粘合剂亲合性或结合力,有利于提高片剂的机械性能。
[0085] 可用于本发明的稀释剂的实例(但不限于此)如:药用(优选亲水性或更优选水溶性的无味的)无机化合物类(如无机盐类、无机氧化物类)稀释剂,糖类或碳水化合物稀释剂,(优选亲水性或更优选水溶性的)药学上可接受的环糊精类稀释剂,(优选优选亲水性或更优选水溶性的)(无味的或呈甜或鲜味的)基酸,(优选亲水性或更优选水溶性的)(无味的或呈甜或鲜味的)可食用肽,(优选亲水性或更优选水溶性的)(无味的或呈甜或鲜味的)酸性或性的氨基酸或可食用肽的药用盐,及它们的混合物,其中糖类(或碳水化合物)或无机盐类稀释剂为优选,其中糖类(或碳水化合物)为更优选。
[0086] 可用于本发明的糖类或碳水化合物稀释剂包括,但不限于此:单糖或(及)其糖醇、寡糖(2~9糖)或(及)其糖醇、多糖,以及它们的混合物。
[0087] 可用于本发明的作稀释剂的单糖或(及)其糖醇,包括左旋和/或右旋的单糖及其糖醇,及其(水中不离解的中性或非离子型)衍生物,如其甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化或它们的混合基团化衍生物(即单糖分子结构中的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或它们的混合基团取代后衍生物)。其优选实例包括但不限于:丙糖(如D-甘油(3g:100m(18℃),mp145℃)和二羟基丙(mp75-80℃.双聚体,1g:1ml。单聚体,易溶于水)),丁糖(如赤藻糖醇(易溶于水(饱和溶液约61%w/w),mp121℃)),戊糖(如D-核糖(溶于水,mp87℃)、核糖醇(极易溶于水,mp102℃)、D-2-脱氧核糖(溶于水,mp91℃)、D-木糖(1g:0.8ml,mp144℃)、(L-)阿拉伯糖(1g:1ml,mp157-160℃))、阿拉伯糖醇(D-型,mp103℃,极易溶于水;L-型,mp102℃,极易溶于水;DL-型,mp105-106℃。)、木糖醇(稳型:mp93-94.5℃,64.2g:100ml;亚稳型:mp61-61.5℃.))、己糖(如葡萄糖(mp83℃,1g:1ml.)、半乳糖(D-半乳糖,mp167℃,饱和溶液68%w/w)、半乳糖醇(mp188-189℃,1g:30ml)、甘露醇(mp166-168℃,
1g:5.5ml)、甘露糖(mp133℃,1g:0.4ml)、纤维糖(肌醇)(mp225-227℃,14g:100ml)、鼠李糖(α-Rhamnose,1水合物,mp82-92℃;β-Rhamnose,mp122-126℃;溶于水)、阿卓糖(溶于水.mp103-105℃)、阿洛糖(溶于水,mp128-128.5℃)、己酮糖(如果糖(dec103-105℃,
1g:0.3ml)、山梨糖(mp165℃,极易溶于水)或山梨醇(1g:0.45ml,极易溶于水(up to83%),mp110-112℃)、塔格糖(D-Tagatose,1g:0.7ml(58%w/w,at21℃),mp131-133℃)、来苏糖(D-Lyxose,极易溶于水,mp106-107℃),庚糖(如D-甘露庚酮糖(Mannoheptulose,mp151-152℃,溶于水)、甘露庚糖醇(perseitol)、D-景天庚酮糖(sedoheptulose)),其他糖例如:查糖(Chalcose,mp96-99℃)、金鸡纳糖(Quinovose,mp146℃,溶于水)、磁麻糖(cymarose,2,6-Dideoxy-3-O-methyl-ribo-hexose,mp93-94℃,溶于水)、岩藻糖(L/D-Fucose,6-Deoxy-D-galactose,溶于水,mp144℃)、葡糖酸内酯(dec153℃,59g:100ml)、
2-羟乙基-D-赤藓糖、3-甲基-葡萄糖、3-羟丙基-L-阿拉伯糖、4-羟丁基-半乳糖,以及上述糖的混合物。
[0088] 可用于本发明的作稀释剂的寡糖(2~9糖)或(及)其糖醇,包括均寡糖和杂寡糖,及它们的(水中不离解的中性或非离子型)衍生物,如其甲基衍生物、羟甲基衍生物、羟乙基衍生物、羟丙基衍生物、羟丁基或它们的混合基团衍生物(即寡糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或它们的混合基团取代后衍生物)及其内酯,优选由2-6个单糖残基组成的上述寡聚糖及其衍生物,对组成寡聚糖的单糖残基的类型和组合没有限制。其实例如,但不限于此:双糖(如乳糖或乳糖醇、(α-乳糖一水合物,1g:5ml,mp201-202℃;β-乳糖,1g:2.2ml(15℃);优选喷雾干燥乳糖)、蔗糖(1g:0.5ml,Dec160-186℃.优选其糖丸(如Non-pareil;non-pareil seeds;Nu-Core;Nu-Pareil PG;sacchari sphaerae;sugar seeds;Suglets.)、可 压 糖(Compressuc;Comprima;Di-Pac;Nu-Tab.))、纤维二糖(cellobiose,1g:8ml)、蜜二糖(melibiose,Dihydrate,mp84-85℃,1g:0.4ml)、海 藻(二)糖(trehalose,Dihydrate,mp96.5-97.5℃,溶于水)、拉克替醇(Lactitol,mp146℃,1in1.75of water at20℃;1in1.61at30℃;1in1.49at40℃;1in1.39at50℃;一水合物,Non-hygroscopic,mp94-97℃,206g:
100ml;二水合物,mp75℃,140g:100ml)、麦芽糖(mp120-125℃,易溶于水;一水合物,mp102-103℃,溶于水)、麦芽糖醇(mp148-151℃,1g:0.67ml at20℃,1g:0.48ml at40℃)、异麦芽糖(熔点120℃,易溶于水)、异麦芽糖醇(Isomalt,异构体1,6-GPS与1,1-GPM的混合物;MP,141–161℃for a1:3mixture of1,1-GPM and1,6-GPS,166–168℃for1,6-GPS,
168–171 ℃ for1,1-GPM.Solubility:Isomalt galenlQ720,20 ℃ : 约25%;30 ℃ : 约
30%;40℃:约40%;Isomalt galenlQ721,20℃:约40%;30℃:约50%;40℃:约60%)、异麦芽酮糖(Isomaltulose,monohydrate,mp122-124℃;易溶于水,20℃时为38.4%,
40℃时为78.2%,60℃为133.7%,)、乳果糖(Lactulose,饱和溶液76.4%w/w(30℃),mp
168-171℃,Laxative.)、樱草糖(Primeverose,mp209-210℃,溶于水)、芸香糖(Rutinose,softensaround140℃,dec189-192℃.易溶于水)、松二糖(Turanose,Dec157℃.极易溶于水.)、荚豆二糖(Vicianose,dec210℃,易溶于水);三糖(如子糖(Raffinose,mp80℃.The anhydrous form dec118-119℃,1g:7ml)、纤维三糖(cellotriose)、松三糖(Melezitose,Dihydrate,110℃失水.When anhydr,mp153-154℃.溶于水)、四糖(如水苏糖(stachyose)、纤维四糖(cellotetraose/cellotetrose))、五糖(如毛蕊花糖(verbascose,Needles,mp219-220℃)、麦芽五糖、纤维五糖(pentosaccharide))、六至九糖(如麦芽六至九糖、纤维六至九糖)、(二)甲基-麦芽糖、羟丁基-乳糖、羟甲基-蔗糖、羟丙基-纤维五糖、羟乙基-蜜七糖、羟丙基-麦芽九糖、葡萄糖内酯,以及它们的混合物。
[0089] 上述易溶于水或极易溶于水的单糖、寡糖(2~9糖)或(及)它们的糖醇为最优选。
[0090] 可用于本发明的作稀释剂的多糖,包括其水中不离解或非离子型衍生物,如其甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化或它们的混合基团化取代的衍生物(即多糖分子结构中糖单元上的羟基中的氢(原子)被甲基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或它们的混合基团取代后衍生物)及(中性或非离子型)多糖,(通常)选用(平均)分子量低20000的上述成分,优选(平均)分子量低于10000的上述成分,更优选可溶于水的、低聚糖(10~100(优选10~50,更优选10~20)糖)及其(水中不离解的中性或非离子型)衍生物。其可用实例如,但不限于此:葡聚糖结合剂(Dextrates)、低聚果糖(如聚合度10~100,优选10~50,更优选10~20)、低聚异麦芽糖(如聚合度10~100,优选10~50,更优选10~20))、低聚异麦芽糖醇(如聚合度10~100,优选10~50,更优选10~20))、糊精、葡聚糖(如分子量为1200~10000的葡聚糖,优选分子量为1200~2000的葡聚糖)、蔗糖-糊精混合物、蔗糖-转化糖混合物、糊精-麦芽糖复合剂、普鲁兰多糖、黄蓍胶、淀粉(优选水溶性淀粉)、预胶化淀粉、改性淀粉、微晶纤维素化微晶纤维素、微粉纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素、羟乙甲基纤维素、羟乙基纤维素(如商品名如下的产品:WP02、WP and QP09、WP and QP3、WP and QP40、WP and QP300)、羟丙基纤维素(如商品名如下的产品:Klucel JF、Klucel LF、Klucel EF)、羟丙甲基纤维素(如商品名如下的产品:Methocel K100Premium LVEP、Methocel F50Premium、Methocel E3Premium LV、Methocel E5Premium LV、Methocel E6Premium LV、Methocel E15Premium LV、Methocel E50Premium LV、低粘度级Metolose60SH、低粘度级Metolose65SH、低粘度级Metolose90SH)、甲基纤维素(如商品名如下的产品:A15-LV),以及它们的混合物。
[0091] 上述单糖或(及)其糖醇和/或寡糖与作崩解剂的多糖或其他聚合物组合使用效果更佳,或者说选用含有单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇或它们的混合物及崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的组合物,既有优良的水溶解性又优良的水分散或崩解性,二者(上述单糖或(及)其糖醇和/或寡糖︰上述其他成分)使用量配比(重量比)通常为1︰0.05~0.5,较佳地为1︰0.1~0.3。一些可用实例为 R(来自RoquetteAmerican,Inc.
的含有15%玉米淀粉和85%α-乳糖一水合物的喷雾干燥固体)、 R(乳糖一水
合物-微晶纤维素)(如MicroceLac100,来自Meggle excipients&technology的含有75%α-乳糖一水合物和25%微晶纤维素的喷雾干燥固体)和 R(乳糖一水合物-微
粉纤维素)(如Cellactose80,来自Meggle excipients&technology的由75%α-乳糖一水合物和25%纤维素粉组成的喷雾干燥的化合物)、Advantose FS95Fructose(为95%果糖和5%淀粉的共同干燥的物质)、Ludipress LCE(乳糖一水合物-Povidone)。
[0092] 可用于本发明的(水溶性或亲水性的药学上可接受的)环糊精类稀释剂,包括但不限于此:水溶性或亲水性的药学上可接受的环糊精(如α-环糊精,β-环糊精、γ-环糊精)及其羟基碳原子数为C1~C4烷基衍生物、单糖或寡糖基衍生物、甲基(如单或双甲基)衍生物、磺丁基(醚)衍生物(即环糊精分子结构中糖单元上的羟基或羟基中氢(原子)被羟基碳原子数为C1~C4烷基、单或寡糖糖基、甲基、磺丁基取代后的衍生物),可溶于水的低分子量(低于20000,更佳地低于10000)的(水中不离解的中性或非离子型)环糊精聚合物。其优选实例如,但不限于此:α-环糊精(1g:7ml(20℃))、β-环糊精(1g:50ml(20℃))、γ-环糊精(1g:4.4ml(20℃))、(一/或二/或三)甲基-(α-/或β-/或γ-)环糊精
(如2,6二甲基-β-环糊精(1g:1.75ml);三甲基-β-环糊精(1g:3.2ml))、(2-/或3-)羟丙基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(如2/3-HP-β-CD,1g:0.43ml)、(2-/或3-)羟丁基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(极易溶于水)、(2-/或3-)羟基乙基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(如,2-HE-β-CD,1g:2ml)、(2-/或3-)羟丁烯基(醚)-(α-/或β-/或γ-)环糊精(极易溶于水,如HBe-β-CD,饱和溶液≥50%)、(一/或二/或三)葡萄糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、(一/或二/或三)麦芽糖基-(α-/或β-/
或γ-)环糊精(易或极易溶于水,如麦芽糖基-α-环糊精(1g:2.32ml))、(一/或二/
或三)半乳糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、(一/或二/或三)
山梨糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、(一/或二/或三)甘露糖
基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、麦芽糖基-(α-/或β-/或γ-)环
糊精基-葡萄糖(易或极易溶于水)、其他单糖(含糖醇)基-(α-/或β-/或γ-)环糊精(易或极易溶于水)、(多糖)支链-((α-/或β-/或γ-))环糊精(如葡萄糖基-麦芽
糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、葡萄二/或三糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精、麦芽二/或三糖基-(α-/或β-/或γ-)环糊精)(易溶于水)、磺丁基(醚)-(α-/或β-/或γ-)环糊精及其盐如钠盐、盐(可压性好,1g:2ml),及其混合物。上述易溶于水或极易溶于水的环糊精类稀释剂为最优选。
[0093] 可用于本发明的药用无机化合物类(如盐类、氧化物)稀释剂优选无味药用盐,更优选略溶、微溶或极微溶解的无味药用盐,更更优选略溶、微溶或极微溶解的药用钙盐及镁盐,最优选略溶、微溶或极微溶解的药用钙盐。可用于本发明的药用(优选水溶性或亲水性的无味的)无机盐类盐类稀释剂及药用无机氧化物稀释剂的实例包括但不限于氯化钠氯化钾、碳酸钙、硫酸钙、硫酸钡、硫酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙、硅酸、硅酸铝钙、乳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、二氧化硅、氧化铝、氧化锌、二氧化炭黑、绿坡缕石、皂粘土、白陶土、母、滑石及其混合物。无机稀释剂优选实例如,但不限于此:氯化钠、碳酸镁、氧化镁、碳酸钙、硫酸钙二水合物、硫酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙、硅酸铝、硅酸铝钙、白陶土、二氧化硅、滑石粉、乳酸钙,及它们的水合物,以及他们的混合物,其中,磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙为最优选。
[0094] 可用于本发明的作稀释剂的氨基酸及酸性或碱性氨基酸的药用盐优选水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的氨基酸及酸性或碱性氨基酸的药用盐,其实例如,但不限于此:(L和/或D-)胱氨酸、(D-)酪氨酸、天冬氨酸及其盐如药用钠盐、谷氨酸及其药用盐如钠盐、(D-)色氨酸、(L和/或D-)苏氨酸、(D-)亮氨酸、(D-)苯丙氨酸、(D-)蛋氨酸、(D-)异亮氨酸、(L和/或D-)组氨酸、(L和/或D-)丝氨酸、(D-)缬氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L和/或D-)脯氨酸、(D-)赖氨酸及其药用盐、(D-)精氨酸及其药用盐、(L和/或D-)谷氨酰胺、(D-)天冬酰胺,以及它们的混合物;溶于水或易溶于水或极易溶于水的无味的或呈甜或鲜味的氨基酸及酸性或碱性氨基酸的药用盐为更优选,其实例如,但不限于此:D-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸,以及它们的混合物;易溶于水或极易溶于水的无味的或呈甜或鲜味的氨基酸及酸性或碱性氨基酸的药用盐为最优选,其实例如,但不限于此:L-苏氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸,特别是L-丙氨酸、甘氨酸,以及它们的混合物。
[0095] 可用于本发明的作稀释剂的(水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的)可食用肽及可食用酸性或碱性肽药用盐,其来源一般为食物蛋白的降解物(如水解、酵解、酶解)或其进一步的分离物或这些降解物或其分离物的人工合成(替代)物,即那些直接或间接地来源于动物性食物或植物性食物蛋白质的食源性肽,包括(水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的)可食用二肽,可食用三肽及以上肽,及酸性或碱性肽的药用盐,以及它们的混合物,可食用肽可选用2~100肽,一般优选可食用2~10肽,较优选可食用2~6肽,更优选可食用2-3肽,包括其中性肽、酸性肽及碱性肽及其药用盐。
[0096] 可食用二肽或三肽优选包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L和/或D-羟脯氨酸、L和/或D-脯氨酸、L和/或D-赖氨酸及其药用盐、L和/或D-精氨酸及其药用盐的二肽或三肽,如由(L和/或D-)苏氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L和/或D-)脯氨酸、(L和/或D-,优选D-)赖氨酸及其药用盐、(L和/或D-,优选D-)精氨酸及其药用盐相互间(包括自身如双甘肽)和/或与其他氨基酸形成的二肽或三肽,因该具有较好的溶解性或稳定性(改善水溶性或稳定性差氨基酸的溶解性或稳定性)或味感(如相关技术US5432160、DE3108079C2、EP0087751A1和EP0087750B1中作了论述)且更易吸收。更具体地说,优选二肽实例如A-X、X-A,优选三肽实例如:X’-A-X、X’-X-A、A-X’-X,其中,A选自任何(天然)氨基酸,优选人体必需氨基酸,特别是不稳定或水溶解性低的人体必需氨基酸,如谷氨酰胺、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸,X和X’选自(L和/或D-)苏氨酸、(L和/或D-)丙氨酸、甘氨酸、(L和/或D-)羟脯氨酸、(L和/或D-)脯氨酸、(L和/或D-,优选D-)赖氨酸及其药用盐、(L和/或D-,优选D-)精氨酸及其药用盐,优选使用L-丙氨酸和甘氨酸。一些二肽或三肽具体实例如:甘氨酰丙氨酸、肌肽(丙氨酰-组氨酸,抗氧化肽)、甲肌肽、鲸肌肽或蛇肌肽或鹅肌肽(极易溶于水)、二肽甜味素、阿力甜素、赖氨酸二甜肽、天冬甜肽、Gly-Leu(改善适口性)、Pro-Glu(改善适口性)、Val-Glu(改善适口性)、苷肽、N-甘氨酰甘氨酸(双甘肽,
13.4g:100ml(25℃),熔点:262-264℃)、甘氨酰谷氨酰胺(Gly—Gln,154g/L(20℃))和丙氨酰谷氨酰胺(力肽,Ala—Gln,586g/L(20℃))、甘氨酰脯氨酸二肽、赖氨酸谷氨酸二肽、谷胱甘肽(极易溶于水,mp195°)、丙甲甘肽、glycyl-L-histidyl-L-lysine。
[0097] 上述可食用肽包括但不限于:豆类(豆科作物,如花生、大豆、豌豆、菜豆(芸豆)、绿豆、小豆(红小豆、赤小豆)、蚕豆、豇豆、小扁豆(兵豆)、黑豆、刀豆、木豆、四棱豆、鹰嘴豆、白玉豆、四季豆和扁豆)种子蛋白质肽、谷类(禾本科作物,如小麦、燕麦、玉米、大麦、大米、粟米、糜子、黍子、高粱、黑米、荞麦、薏仁米)种子蛋白质肽、籽粒苋蛋白质肽、海藻蛋白质肽(如海带)、黄花菜蛋白质肽、薯类(薯类作物块茎或根茎,如铃薯、甘薯、魔芋、山药、木薯、菊芋)蛋白质肽、畜或禽产肽(由其肌肉、内脏、血液中的蛋白经酶解而制得的肽,如脱脂肉酶解制得牛肉多肽,新鲜(猪肝)经酶解、脱色、脱臭、超滤精制得肝肽,(猪)血经酶解制得血球蛋白肽;其骨或皮经水解或酶解等方式获得的胶原肽;燕窝胶原蛋白肽;乳蛋白肽;卵白肽)、水产肽(如其肉蛋白酶解制得的肽,如沙丁鱼肉蛋白肽;其骨或皮或鳞经水解或酶解等方式获得的胶原肽,如鱼、海参等胶原蛋白肽;扇贝多肽)、丝蛋白肽、复合肽(动植物、水产、畜或禽产等多种蛋白质混合物经酶解制得的复合肽)。
[0098] 可食用肽的一此特选实例如:蛋白钙肽(简称CCP,是一种高效的钙吸收促进剂,相对分子质量约为3000的一种含钙多肽,色至淡黄色粉末,有特殊滋味。易溶于水(20%完全溶解))、高F值寡肽(即是由动、植物蛋白酶解后制得的具有高支链、低芳香族氨基酸组成的寡肽,以低苯丙氨酸寡肽为代表。F值是指支链氨基酸(BCAA)与芳香族氨基酸(AAA)的摩尔比值。)、矿物元素结合肽(如酪蛋白磷酸肽)、调味肽(可以通过模拟、掩蔽、增强味而提高食品的适口性的生物活性肽,如Umami风味肽(Lys-Gly-Asp-Glu-Glu-Ser-Leu-Ala)、短链谷氨酸多肽(可有效掩盖苦味)、Curculin(仙茅甜蛋白,可掩盖酸味并使酸味转变为甜味)、麦若可林(Miraculin,改味糖蛋白,可掩盖酸味并使酸味转变为甜味)、奇甜蛋白、马槟榔甜蛋白、应乐果甜蛋白、甘露聚糖肽。其他稀释剂,如有机盐类稀释剂,如乳酸钙,高分子聚合物类稀释剂,如藻酸药用盐如铵或钠、钾盐、二甲聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸酯。上述的稀释剂包括上述各实例的任意混合物同样也可用于本发明。
[0099] 上述的易溶于水,特别是极易溶于水的稀释剂为最优选,是因为可大幅度地提高片剂的亲水性或水中溶解或分散性。
[0100] 一优选用于本发明的稀释剂的实施例选自上述的稀释剂与超级崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂通过干或湿制粒法制备赋形剂混合物,即含有上述的稀释剂及超级崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的颗粒物。
[0101] 本发明所用的“超级崩解剂”,也称为高效崩解剂,能相当大地膨胀,常用作外部崩解剂(AGM)和内部崩解剂(AGG)。超级崩解剂是本领域技术人员熟知的,并更具体地描述于Journal of Pharmaceutical Sciences(85卷,No.11,1996年11月)。优选用于本发明的超级崩解剂包括但不限于,低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或钙、纤维素纤维、交联聚丙烯酸、交联琥石树脂、藻酸盐、羧甲基淀粉或微晶淀粉、微晶纤维素及其混合物。
[0102] 本发明所用的“不能形成强凝胶的溶胀剂”为药学上可接受的能相当大地溶胀(膨胀),但不能形成强凝胶而阻碍药物的释放的不可溶性聚合物,或者说为“药学上可接受的水溶胀性且水不溶性的聚合物”,是指这样的一种药学上可接受的材料(聚合物),当它暴露于过量的水中时,它膨胀至其平衡体积,但不溶解于溶液中。就本文所用定义而言,如果一种材料被认为是水溶性的,它基本上溶解于过量的水中形成溶液,由此失去其初始的、特别是颗粒状的形状,并实质上以分子状态分散于水溶液中。通常的准则是,水可溶性材料是无实质程度交联的,因为交联将使材料具有水不溶性。
[0103] 在本发明所用的“不能形成强凝胶的溶胀剂”包括药学上可接受的水中不离解的水溶胀性且水不溶性的聚合物及药学上可接受的水中离解的水溶胀性且水不溶性的聚合物,较佳地,选自药学上可接受的水中离解的水溶胀性且水不溶性的聚合物。
[0104] 用于本发明片剂中的不能形成强凝胶的溶胀剂或水溶胀性且水不溶性聚合物的分子量范围很宽。相对高分子量的水溶胀性且水不溶性聚合物,对于本发明中的使用通常是有利的。但适用于本发明的分子量范围通常是很宽的。适用于本发明的水溶胀性且水不溶性聚合物的重均分子量通常大于约20000,以大于约100000为佳,优选大于约200000,更优选大于约500000,大于1000000更适宜,最高达约10000000。测定聚合物分子量的方法通常在本领域是公知的。
[0105] 有时更方便地表达聚合物分子量的方式是25℃下,1.0重量%的聚合物水溶液的粘度。适用于本发明的聚合物,以25℃下其1.0重量%水溶液的粘度为约200~约80000厘泊(mPa·s)为宜,更适宜为约500~约80000厘泊,最适宜为约1000~约80000厘泊。
[0106] 用于本发明片剂中的药学上可接受的(水中离解的)水溶胀性且水不溶性的聚合物通常是交联的。交联的量通常应在足以使聚合物保持水不溶性的最小量之上,但也应在使聚合物保持水中足够溶胀的最大量之下,以使聚合物能吸收所需量的液体而并溶胀。
[0107] 用于本发明片剂中的药学上可接受的水中离解的水溶胀性且水不溶性的聚合物较佳地是酸性和/或碱性的水溶胀性且水不溶性聚合物的盐。
[0108] 适宜用于本发明的弱酸性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱酸用的官能团。这些官能团包括但不限于羧基,硫酸根基团,亚硫酸根基团,和磷酸根基团。适宜的官能团为羧基。通常,这些官能团连接于交联的基础聚合物上。适宜的基础聚合物包括聚丙烯酰胺,聚乙烯醇,乙烯马来酸酐共聚物,聚乙烯基醚,聚丙烯酸,聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸,聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸,聚乙烯基吡咯烷酮,聚乙烯基吗琳,及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物,包括羧甲基纤维素,羧甲基淀粉,羟丙或乙基纤维素,海藻酸,海藻酸盐,腐植酸,叉菜胶,丙烯酸接枝的淀粉,丙烯酸接枝的纤维素,及它们的共聚物。也可以使用合成的多肽,如聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合酸性氨基酸(如聚混合天冬氨酸,其实例如聚天冬氨酸-天冬氨酸-赖氨酸酸(4∶2∶1);聚混合谷氨酸,其实例如聚谷氨酸-赖氨酸酸(4∶1)。此处术语“聚混合酸性氨基酸”是指链中含有包括酸性氨基酸在内的多种氨基酸,且酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数大于碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数的而呈现酸性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献:
US5247068A)。
[0109] 优选用于本发明的酸性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的丙烯酸聚合物、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非(Polycarbophilpolymers)、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸,及它们的混合物。
[0110] 适宜用于本发明的弱碱性水溶胀性且水不溶性聚合物包含可作弱碱用的官能团。这些官能团包括(但不限于)伯、仲和叔氨基,亚氨基,和酰氨基。适宜的官能团为氨基。通常,这些官能团连接于交联的基体聚合物上。适宜的基体聚合物包括聚胺或聚亚胺,聚乙烯亚胺,聚乙烯聚胺,聚丙烯酰胺,聚丙烯胺,聚丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺,聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺,聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺,聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺,聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺,和聚季铵盐,及它们的共聚物。也可以使用天然的多糖聚合物,包括壳多糖和脱乙酰壳多糖及其他氨基多糖。也可以使用合成的多肽,如聚天冬酰胺,聚谷氨酰胺,聚赖氨酸,聚精氨酸,聚混合碱性氨基酸(如聚混合赖氨酸,其实例如聚谷氨酸-赖氨酸(1∶3);
聚混合精氨酸,其实例如聚天冬氨酸-精氨酸(1∶4)。此处术语“聚混合碱性氨基酸”是指链中含有包括碱性氨基酸在内的多种氨基酸,且碱性氨基酸(如赖氨酸、精氨酸)的摩尔数大于酸性氨基酸(如天冬氨酸、谷氨酸)的摩尔数的而呈现碱性的聚多种氨基酸(聚多种氨基酸参见文献:US5247068A)。
[0111] 优选用于本发明的碱性水溶胀性且水不溶性的聚合物包含但不限于重均分子量通常大于约100000的聚胺或聚亚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯原子数为C1~C4烷基胺、壳多糖、脱乙酰壳多糖、其他氨基多糖、聚天冬酰胺,聚谷氨酰胺,聚赖氨酸,聚精氨酸,聚混合赖氨酸和聚混合精氨酸,以及它们的混合物。
[0112] 通常,更适宜用于本发明的上述酸性和/或碱性水溶胀性且水不溶性聚合物需为其盐形式。通常希望上述酸性和/或碱性水溶胀性且水不溶性聚合物的酸性和/或碱性官能团的中和度为约30~约100摩尔%,更有利地约40~约100(或90)摩尔%,最适宜地约50~约100(或80)摩尔%。它们的具体盐形式或实施例见中国专利zl:2012101714300(申请号)。
[0113] 作本发明溶胀剂的药学上可接受的水中不离解的水溶胀性且水不溶性的聚合物的实例包括,但不限于:中性多糖类聚合物、烷基乙二醇、聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)、氧乙烯烷基醚,及它们的混合物。
[0114] 特别优选作本发明溶胀剂的的实例包括,但不限于:不饱和酸(例如丙烯酸或其盐)的均聚物或共聚物、不饱和酰胺(例如丙烯酰胺)的均聚物或共聚物、吖丙啶的均聚物或共聚物、乙烯基聚合物(例如聚(乙烯醇))、乙烯基酯的均聚物或共聚物(例如乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯基胺和乙烯基吡啶)、多糖类溶胀剂、烷基乙二醇、聚环氧烷(例如聚环氧乙烷)、氧乙烯烷基醚和及它们的混合物。
[0115] 上述多糖类溶胀剂包括中性多糖、酸性多糖及其盐,以及它们的共价交联的衍生物。上述多糖类溶胀剂选自,但不限于:海藻胶(或藻酸)、果胶、黄原胶、瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、葡聚糖、果胶、刺槐豆胶、角叉菜胶(聚糖)、淀粉、改性淀粉(例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉及其金属盐))、微晶淀粉,微晶纤维素、改性的纤维素(包括纤维素酯类及纤维素醚类,例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素及其金属盐),上述酸性多糖的药用盐(优选药用不溶性金属盐),上述多糖共价交联的衍生物,及它们的混合物。
[0116] 上述的溶胀剂包括上述各实例的混合物同样也可用于本发明。
[0117] 上述稀释剂与上述超级崩解剂和/或溶胀剂用量配比(重量比)通常为1︰0.05~0.5,较佳地为1︰0.1~0.3。
[0118] 用作本发明上述稀释剂的(物质的)优选等级为直接压制级。更优选具有(高)多孔性的上述稀释剂,例如通过喷雾干燥制备的,如Advantose100Maltose为喷雾干燥的二糖碳水化合物。
[0119] 本文所用的术语“多孔性的稀释剂”及其等同术语指的是其孔隙体积除以总体积所确定的孔隙率高于约0.14或其重量除以(总)体积所确定的密度低于约O.86。本文所用的术语“高(度)多孔性的稀释剂”及其等同术语指的是其孔隙体积除以总体积所确定的孔隙率高于约0.25或其重量除以(总)体积所确定的密度低于约O.75。具有高多孔性的上述稀释剂更优选用于本发明。上述“多孔性的稀释剂”更佳地具有可塑性,即在低于约1500磅的压力下用O.5-英寸直径模头压制500mg这类粉末时发生塑性形变(例如形成的片剂维持其形状和大小)。特别地,此类“多孔性的稀释剂”具有“高(度)可塑性”,即无论何时当在低于1,500磅的压力下用0.5-英寸直径冲模压制500mg该颗粒时,它们均表现出形成的片剂硬度大于约7牛顿(N)或形成片剂的脆性低于约5%。
[0120] 上述“(高)多孔性的稀释剂”中除含上述的稀释剂外,还可含有构造剂。构造剂作“骨架”,应能提供多孔支持结构,使得片剂在口腔中快速溶解。合适的构造剂包括琼脂、明胶、清蛋白软骨素,优选的构造剂为明胶。构造剂(如明胶)的用量约为1-10%,优选1-5%,更优选1-3%。通常把上述稀释剂及构造剂溶于宜量溶剂中,通过如喷雾干燥或冷冻干燥等干燥方法或用流化床制粒机制粒等方法挥去溶剂制备“(高)多孔性的稀释剂”的颗粒物。溶解上述的稀释剂及构造剂混合物的溶剂的选择基于在干燥时对珠或颗粒化产品提供所需多孔性的能力。合适溶剂可以选自水、乙醇、异丙醇或其混合物,优选的溶剂为乙醇与水按1∶1-1∶100比例的混合物。
[0121] 上述“(高)多孔性的(高)可塑性稀释剂”中除含上述的稀释剂,或还进一步地含有上述构造剂外,还可含有超级崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂,通常为上述的稀释剂与超级崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂和/或上述构造剂通过如喷雾干燥或冷冻干燥等干燥方法或用流化床制粒机制粒等方法制备的颗粒物。上述崩解剂和/或溶胀剂使得片剂在口腔中快速溶解和/或塑化(产生塑性形变,维持形成的片剂的形状和大小)。类似的专利技术US5,464,632、CN1819819B,可作参考。
[0122] 上述“(高)多孔性的(高)可塑性稀释剂”中的上述稀释剂与上述超级崩解剂和/或溶胀剂用量配比(重量比)通常为1︰0.05~0.5,较佳地为1︰0.1~0.3。
[0123] 此类“(高)多孔性的(高)可塑性稀释剂”的可商购的实例如预胶化淀粉(例如Roquette American Inc.的 C)、麦芽糖糊精(如可以商购的实例
为MALTRIN系列(Grain Processing Corp.的麦芽糖糊精和玉米糖浆的固体形式)、MALTRINQD系列(Grain Processing Corp.的麦芽糖糊精和玉米糖浆的固体快速分
散形式,如Maltrin QD580)和 T(Roquette American Inc.的麦芽糖糊
精和喷雾干燥的葡萄糖))。优选Maltrin QD系列和ADVANTOSEFS95果糖或其组合,
因为可以将它们制成在团聚物内具有高多孔性及其极佳的结合特性。其他实例如
(来自SPIPharma.Inc.的喷雾干燥
的甘露糖醇)。
[0124] 上述的稀释剂包括上述各实例的混合物同样也可用于本发明。
[0125] 上述的稀释剂的颗粒最大截面尺寸小于约600微米(约28目,Tyler standard),较佳地小于约250微米(约60目,Tyler standard),更佳地小于约150微米(约100目,Tyler standard),更更佳地小于约75微米(约200目,Tyler standard),最佳地小于约25微米(约500目,Tyler standard)。
[0126] 本发明所用的上述稀释剂的掺合量可以按药物的用量及/或片剂的大小进行适当的调整,上述的稀释剂(B1)(特别是其可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂(B1))(通常)占整个片剂(总重量)的比例为1%(wt./wt.)至99%(wt./wt.),较佳地为5%(wt./wt.)至95%(wt./wt.),更佳地为10%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),最佳地为20%(wt./wt.)至80%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量;上述的稀释剂(B2)(特别是其可溶于水的结晶态的颗粒状或粉未状的稀释剂(B2))(通常)占整个片剂的比例为1%(wt./wt.)至99.5%(wt./wt.),较佳地为5%(wt./wt.)至99%(wt./wt.),更佳地为10%(wt./wt.)至95%(wt./wt.),最佳地为30%(wt./wt.)至92%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量。这是因为较高的上述稀释剂的掺合量有利于提高片剂的亲水性特别是机械性能。
[0127] 二、可熔融的粘连剂(C)
[0128] 本发明涉及的可熔融的粘连剂(C)包含可熔融的粘合剂(D)与性能改善剂(E)。下面分别作说明。
[0129] 本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)(D-1)(即上述可熔融的表面活性剂D1)为或选自药学上可接受的、熔点较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的、常温(温度25℃)下为固体(熔点不低于25℃)且(较佳地可溶于或分散于水的或亲水性的)可熔融的表面活性剂。用于本发明的可熔融的粘合剂(D-1)的熔点(通常)为25至150℃(含端点),优选35至120℃(含端点),更优选40至100℃(含端点)。上述可熔融的粘合剂(D-1)的熔点较佳地比上述稀释剂(B)更佳地还较活性成分(A)的熔点至少低10℃(含),更佳地至少低20℃(含)。上述熔融粘合剂(D-1)的熔点(通常)不低于25℃,因为各组分的混合(通常)在此温度进行并且粘合剂在此混合温度应保持固体形态。
上述熔融粘合剂(D-1)的熔点温度一般不高于150℃,因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。例如,粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。上述(用于本发明的)的可熔融的粘合剂(D-1)较佳地选自可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂,以其中性或非离子型表面活性剂为更佳。
[0130] 本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)(D-11)(即上述可熔融的亲脂性表面活性剂D11)为或选自至少一种药学上可接受的、熔点较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的、常温下为固体(熔点不低于43℃(较佳地不低于50℃))可熔融的(亲脂性)表面活性剂。用于本发明的可熔融的粘合剂(D-11)的熔点较佳地为50℃至150℃(含端点),优选60℃至120℃(含端点),更优选70℃至120℃(含端点),最佳地更优选80℃至100℃(含端点)。上述可熔融的粘合剂(D-11)的熔点较佳地比上述稀释剂(B)更佳地还较活性成分(A)的熔点至少低10℃(含),更佳地至少低20℃(含)。上述熔融粘合剂(D-11)的熔点(通常)不低于43℃(较佳地不低于50℃),因为其与药学上可接受的、常温(温度25℃)下为液体(熔点低于25℃)的、可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂(E-22)混融后有利于该熔融混合物常温(温度25℃)下为固体,因为(通常)要在常温下进行物料混合,各物料在此混合时保持固体形态是必要的。上述熔融粘合剂(D-11)的熔点温度一般不高于150℃,因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。例如,粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。上述(用于本发明的)的可熔融的粘合剂(D-11)较佳地选自可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂,以其中性或非离子型表面活性剂为更佳。
[0131] 本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)(D-2)组分(即上述可熔融的药用脂质类添加剂D2)为或选自至少一种药学上可接受的、熔点较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的、常温下为固体(熔点不低于25℃)可熔融的脂质类(药用)添加剂。用于本发明的可熔融的粘合剂(D-2)的熔点(通常)为25至150℃(含端点),优选35至120℃(含端点),更优选40至100℃(含端点)。上述可熔融的粘合剂(D-2)的熔点较佳地比上述稀释剂(B)更佳地还较活性成分(A)的熔点至少低10℃(含),更佳地至少低20℃(含)。上述熔融粘合剂(D-2)的熔点(通常)不低于25℃,因为各组分的混合(通常)在此温度进行并且粘合剂在此混合温度应保持固体形态。上述熔融粘合剂(D-2)的熔点温度一般不高于150℃,因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。例如,粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。
[0132] 本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)(D-21)组分(即上述可熔融的药用脂质类添加剂D21)为或选自至少一种药学上可接受的、熔点较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的、常温下为固体且熔点不低于43℃(较佳地不低于50℃)的可熔融的脂质类(药用)添加剂,上述可熔融的粘合剂(D-21)的熔点较佳地比上述稀释剂(B)更佳地还较活性成分(A)的熔点至少低10℃(含),更佳地至少低20℃(含)。
用于本发明的可熔融的粘合剂(D-21)的熔点较佳地为50至150℃(含端点),优选60至
120℃(含端点),更优选70至100℃(含端点)。上述熔融粘合剂(D-21)的熔点(通常)不低于43℃(较佳地不低于50℃),因为其与常温(温度25℃)下为液体(熔点低于25℃)的表面活性剂的性能增强剂(E-21)混融后有利于该熔融混合物常温(温度25℃)下为固体,因为(通常)要在常温下进行物料混合,各物料在此混合时保持固体形态是必要的。上述熔融粘合剂(D-21)的熔点温度一般不高于150℃,因为粘合剂应当在药用活性组分的活性不受不利影响的温度下熔化。例如,粘合剂应当在低于药用活性组分以及任意含有的赋形剂分解的温度下熔化。
[0133] 本发明涉及的可熔融的粘合剂(以下简称熔融粘合剂)(D-3)组分(即上述可熔融的糖类D3)为或选自至少一种熔点相对较低的糖类,详见下文。
[0134] 用于本发明的性能增强剂(E)为或选自药学上可接受的熔点较上述可熔融的粘合剂高的药用添加剂和/或活性成分(如上述的药用添加剂E1、药用添加剂E2、表面活性剂E2、表面活性剂E21、表面活性剂E23、糖类E31、活性成分A1或A2等)。上述的药用添加剂E1可选自温度25℃下为固体的下列药用添加剂:药用脂质类添加剂、药用表面活性剂添加剂、药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂中的任意一种或它们任意组合。上述的药用添加剂E2可选自温度25℃下为固体的下列药用添加剂:药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、离子型表面活性剂添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂中的任意一种或它们任意组合。
[0135] 如用于本发明的性能增强剂(E-1)组分(即上述的药用脂质类添加剂)为或选自至少一种药学上可接受的、熔点较上述可熔融的粘合剂(D-1)(即上述的表面活性剂D1)高的较佳地较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂。上述性能增强剂(E-1)(通常)为或选自药学上可接受的、熔点不低于25℃且较上述稀释剂低且较可熔融的粘合剂高的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂。上述性能增强剂(E-1)较佳地为或选自药学上可接受的、熔点不低于40℃且较上述稀释剂低且较可熔融的粘合剂高的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂。该性能增强剂(E-1)可提高或改善可熔融的粘合剂(D-1等)的机械性能和/或耐候性和/或亲水性,从而改善本发明的片剂的机械性能和/或耐候性和/或亲水性。此外,相对于以往技术中100%用量及高比例用量的表面活性剂作粘连剂,该性能增强剂(E-1)可减少上述表面活性剂的用量,从而可能减低其毒副作用,提高片剂的应用安全性。
[0136] 再如用于本发明的性能增强剂(E-2)组分(即上述的药用表面活性剂添加剂)为或选自至少一种药学上可接受的、熔点不低于25℃的(较佳地较上述可熔融的粘合剂(D-2)(即上述可熔融的药用脂质类添加剂D2)高的、更佳地较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低)的表面活性剂。上述性能增强剂(E-2)(通常)为或选自药学上可接受的、熔点不低于25℃且不低于上述可熔融的粘合剂(D-2)的较佳地较上述稀释剂(B)低的更佳地还较上述活性成分(A)低的(可熔融的)表面活性剂。上述性能增强剂(E-2)较佳地选自可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂,以其中性或非离子型表面活性剂为更佳。该性能增强剂可提高或改善可熔融的粘合剂(D-2等)的机械性能和/或可熔融的粘合剂对亲水性稀释剂等的亲合性和/或可熔融的粘合剂在水中的分散性,从而改善本发明的片剂的机械性能和/或亲水性(或水中分散性);或者,该性能增强剂的熔点较上述可熔融的粘合剂(D-2)(即上述可熔融的药用脂质类添加剂D2)高时,还可以改善本发明的片剂的耐候性。
[0137] 又如用于本发明的性能增强剂(E-21)组分(即上述的表面活性剂E21)为或选自至少一种药学上可接受的、常温(温度25℃)下为液体(熔点低于25℃)的可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂。上述性能增强剂(E-22)较佳地为或选自可溶于或分散于水的或亲水性的中性或非离子型表面活性剂。该性能增强剂可提高或改善可熔融的粘合剂对亲水性稀释剂的亲合性和/或可熔融的粘合剂在水中的分散性,从而改善本发明的片剂的机械性能和/或亲水性(或水中分散性);或者,可提高或改善工艺可行性,可在相对较低的温度下生产,节能,降低生产成本,有利于热不稳定的成分的稳定。
[0138] 又如用于本发明的性能增强剂(E-3)组分为或选自至少一种药学上可接受的不低于温度25℃但不高于上述可熔融的糖类D3的糖类E3。该性能增强剂也可改善本发明的片剂的机械性能和/或亲水性。
[0139] 其他用于本发明的性能增强剂见下方介绍。
[0140] 上述可熔融的粘合剂与上述性能增强剂间形成固体分散物(/或体)亦可用作本发明的可熔融的粘合剂和/或性能增强剂。
[0141] 上述性能增强剂(E)或上述温度25℃下为固体的下列药用添加剂的熔点较佳地不低于40℃或50℃且较上述稀释剂低及上述的活性成分至少低5℃(含)且较可熔融的粘合剂至少高5℃(含)。进一步地,该熔点较佳地不低于60℃,更佳地不低于70℃,最更佳地不低于80℃,但较佳地不高于150℃,更佳地不高于120℃;该熔点较佳地比上述稀释剂及上述活性成分的熔点至少低10℃(含),更佳地至少低20℃(含);该熔点较佳地比上述熔融粘合剂的熔点至少高10℃(含),更佳地至少高20℃(含),最佳地至少高30℃(含)。
[0142] “熔融粘合剂”及“性能增强剂”较佳地选择比稀释剂及活性成分的熔点至少低10℃,更佳地至少低20℃的可熔融的物质的优势在于:当这些物质全部熔化时,仅小量或微量的上述稀释剂及活性成分熔化,大量的上述稀释剂及活性成分以原来的形态存在,这样有利于提高固体熔融物及片剂的强度,同时还不影响片剂的崩解性能。
[0143] “性能增强剂”为熔点不低于40℃或50℃或更高且较上述可熔融的粘合剂高的可熔融的物质,其优势在于:有利于片剂能耐受更高气温及提高固体熔融物及片剂的机械性能。
[0144] 下面对本发明所用可熔融的粘合剂(D)及性能改善剂(E)实例作详细说明。
[0145] 一)、表面活性剂(SA)
[0146] 表面活性剂(SA)在本发明既可作上述的可熔融的粘合剂组分又可作上述的性能增强剂组分。
[0147] 用于本发明的表面活性剂(SA)可以是常温(温度25℃)下固体的(以下以S表示),也可以是常温(温度25℃)下液体的(以下以L表示),可以是可溶于或可分散于水的(定义见术语说明部分),也可以是不溶于或不分散于水的(定义见术语说明部分),可以是可熔融的(定义见术语说明部分),也可以是难熔融的(如熔点大于150℃的SA,如离子型SA)。其中,固体的或可溶于或可分散于水的SA优选用于本发明,可溶于或可分散于水的固体的SA特别优选用于本发明。(通常)表面活性剂中的亲脂基为不饱和烷基(如油酰基,亚油酰基,花生油酰基,蓖麻油酰基)或异饱和烷基(异硬脂酰基)等支链饱和烷基或部分C8~C16尤其是C8~C14特别是C8~C12中短链直链饱和烷基时为常温(温度25℃)下液体,(通常)表面活性剂中的亲脂基为C18或更高级的长链直链饱和烷基或亲脂基为部分C8~C16尤其是C8~C14特别是C8~C12中短链直链饱和烷基时为常温(温度25℃)下固体。表面活性剂的亲水性或亲油性也可以通过HLB值来衡量。人们现已对表面活性剂作了深入广泛的研究,表面活性剂的溶解性、熔点或凝固点、HLB值等理化性质可查阅相关专著或文献如Fiedler获得。
[0148] 本发明所使用的“HLB”值是指表面活性剂的亲水性-亲脂性的平衡值,并可以用来定义了表面活性剂的相对亲水性和亲脂性。低HLB值的表面活性剂更亲脂,在油中具有更大的溶解度,而高HLB值的表面活性剂更亲水,在水溶液中具有更大的溶解度。为达到本发明的目的,HLB值小于10的表面活性剂为“亲脂性表面活性剂”,而HLB大于10的表面活性剂为“亲水性表面活性剂”。根据用于指示表面活性剂的半经验公式获得HLB值。其数值范围为1-45,对于非离子表面活性剂为1-20。HLB体系的基础是一些分子具有亲水性基团,另一些分子具有亲脂性基团,而一些分子二者兼有的概念。分子或混合物中每一基团类型的重量百分比预示着该分子结构将显示出何种行为。参见,例如Griffin,WC,J.Soc.Cos.Chem.1:311(1949),以及Griffin,WC,J.Soc.Cos.Chem.5:259(1954)。HLB values可以用于本发明的方法和组合物的示范性表面活性剂的HLB值列于下文的表1。
[0149] 表1
[0150]表面活性剂 HLB 表面活性剂 HLB
PEG-2氢化的蓖麻油 1.7 PEG-10油基醚 12.4
失水山梨醇三油酸酯 1.8 PEG-8异辛苯醚 12.4
失水山梨醇三硬脂酸酯 2.1 PEG-10硬脂基醚 12.4
硬脂酸甘油酯 3.5 PEG-35蓖麻油 12.5
失水山梨醇倍半油酸酯 3.7 PEG-10十六烷基醚 12.9
[0151]莱贝瑞福(Labrafil) 4.0 壬苯聚醇-9 12.9
失水山梨醇油酸酯 4.3 PEG-40蓖麻油 13.0
失水山梨醇单硬脂酸酯 4.7 PEG-10异辛苯醚 13.5
PEG-2油基醚 4.9 PEG-40氢化的蓖麻油 14.0
PEG-2硬脂基醚 4.9 莱贝拉索(Labrasol) 14
PEG-7氢化的蓖麻油 5.0 壬苯聚醇-15 14.2
PEG-2十六烷基醚 5.3 PEG-12十三烷基醚 14.5
PEG-4失水山梨醇硬脂酸酯 5.5 PEG-18十三烷基醚 14.5
PEG-2失水山梨醇异硬脂酸酯 6.0 聚山梨醇酯60 14.9
失水山梨软脂酸酯 6.7 聚山梨醇酯80 15.0
特里同(Triton)SP-135 8.0 PEG-20甘油基硬脂酸酯 15.0
失水山梨醇单月桂酸酯 8.6 PEG-20硬脂酸酯 15.0
PEG-40失水山梨醇全油酸酯 9.5 PEG-20硬脂基醚 15.3
PEG-4月桂基醚 9.7 PEG-20油基醚 15.3
聚山梨醇酯81 10.0 聚山梨醇酯40 15.6
PEG-40失水山梨醇六油酸酯 10.0 PEG20十六烷基醚 15.7
PEG-40失水山梨醇全异硬脂酸酯 10.0 PEG(20)十六烷基醚 15.7
PEG-10橄榄油甘油酯类 10.0 PEG-60氢化的蓖麻油 16.0
PEG山梨醇六油酸酯 10.2 PEG-30硬脂酸酯 16.5
聚山梨醇酯65 10.5 聚山梨醇酯20 16.7
PEG-25氢化的蓖麻油 10.8 PEG-75兰诺琳(lanolin) 16.7
聚山梨醇酯85 11.0 PEG23月桂基醚 16.9
PEG-7甘油基椰油酸酯 11.0 PEG-40硬脂酸酯 17.3
PEG-8硬脂酸酯 11.1 PEG-50硬脂酸酯 17.7
PEG失水山梨醇四油酸酯 11.4 PEG40异辛苯醚 17.9
PEG-15甘油基异硬脂酸酯 12.0 PEG-100硬脂酸酯 18.8
PEG-35杏仁油甘油酯类 12.0 普郎尼克(Pluronic)F68 29.0
[0152] 对于本发明的制剂可以使用多种表面活性剂,包括美国专利6,365,637中所公开的表面活性剂,通过引用将其并入本发明,还包括属于下列种类的化合物:聚乙氧基脂肪酸、聚乙二醇(或PEG化的)脂肪醇醚、聚乙二醇(或PEG化的)脂肪酸酯、聚乙二醇(或PEG化的)脂肪酸一酯和二酯的混合物、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯、醇-油酯基转移产物,聚甘油化的脂肪酸、丙二醇(单)脂肪酸酯、丙二醇酯和丙三醇酯的混合物、甘油一脂肪酸酯和甘油二脂肪酸酯、固醇类表面活性剂(固醇和固醇衍生物)、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基苯酚、失水山梨醇脂肪酸酯,低级醇脂肪酸酯、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物,以及离子型表面活性剂。下文提供了每一种类上述的赋形剂可商业化获得的例子:
[0153] a)、聚乙二醇脂肪酸单脂类、二酯类、单及二酯混合物,其中,(该)脂肪酸(基)优选碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸(基)或其羟基脂肪酸(基),最优选上述直链饱和脂肪酸(基),(该)聚乙二醇基聚合数目优选为约
2至约200,较优选为约4至约150或120,更优选为约8至约100,更优选为约12至约60,更优选为约20至约50,最优选为约30至约40(或者说该聚乙二醇基分子量为约100至约
10000,较佳地约200至约7500或6000,更佳地约400至约5000,更佳地约,600至约2500,更佳地约1000至约2500,最佳地1500至2000,为了区别上述聚合数,以分子量标示聚乙二醇基时,该数值标记于该物质名称最后,如PEG-10月桂酸酯,表示聚乙二醇基聚合数为10,PEG-月桂酸酯1000,表示聚乙二醇基分子量为1000,以下同此,不再提示)。
[0154] a-1)、聚乙二醇脂肪酸单脂类实例包括但不限于PEG6,7,8,9,10,12,15,20,25,30,32,40,45,50,55,100,200,300,400,600等的月桂酸(十二酸)(L)、(肉)豆蔻酸(十四酸)(L)、棕榈酸(十六酸)(L)、硬脂酸(十八酸)(S)、花生酸(二十酸)(S)、山嵛酸(二十二酸)(S)、油酸(L)、蓖麻酸(L)的酯类。例如,PEG-6月桂酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-7油酸酯(L)或月桂酸酯(L)、PEG-8月桂酸酯(L)或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-9油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-10月桂酸酯(L)或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-12月桂酸酯(L)或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)或蓖麻酸酯(L)、PEG-15硬脂酸酯(S)或油酸酯(L)、PEG-20月桂酸酯(L)或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-25硬脂酸酯(S)、PEG-32月桂酸酯或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-30硬脂酸酯(S)、PEG-40月桂酸酯或油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-45硬脂酸酯(S)、PEG-50硬脂酸酯(S)、PEG-55硬脂酸酯(S)、PEG-100油酸酯(L)或硬脂酸酯(S)、PEG-200油酸酯(L)、PEG-油酸酯400(L)、PEG-油酸酯600(L)、PEG-8月桂酸酯(液)、PEG-24月桂酸酯(膏状半固)、PEG-40月桂酸酯(固)、PEG-100月桂酸酯)(固)、PEG-月桂酸酯200(液)、PEG-月桂酸酯400(液)、PEG-月桂酸酯600(膏状半固)、PEG-月桂酸酯1000~6000(固);属于这一群体的表面活性剂例如已知为Cithrol,Algon,Kessco,Lauridac,Mapeg,Cremophor,Emulgante,Nikkol,Myrj,Crodet,Albunol,Lactomul;上述的一种或多种的聚乙氧基脂肪酸;a-2)、聚乙二醇脂肪酸二酯类实例包括但不限于PEG-8,10,12,20,32,150,400等的月桂酸(十二酸)(L)、(肉)豆蔻酸(十四酸)(L)、棕榈酸(十六酸)(L)、硬脂酸(十八酸)(S)、花生酸(二十酸)(S)、山嵛酸(二十二酸)(S)、油酸(L)的二酯类,例如,PEG-8二月桂酸酯(L)或二硬脂酸酯(S)、PEG-10二棕榈酸酯(L)、PEG-12二月桂酸酯(L)或二硬脂酸酯(S)或二油酸酯(L)、PEG-20二月桂酸酯(L)或二
硬脂酸酯(S)或二油酸酯、PEG-32二月桂酸酯或二硬脂酸酯(S)或油酸酯、PEG-150二硬脂酸酯(S),PEG-二油酸酯或二硬脂酸酯400(S);属于这一群体的表面活性剂例如已知为Mapeg,Polyalso,Kessco,Cithrol;上述的一种或多种的聚乙二醇脂肪酸酯;a-3)、聚乙二醇脂肪酸单及二酯混合物实例例如PEG-4~150单及二硬脂酸酯(S)等;属于这一群体的表面活性剂例如已知为Kessco,可商业化获得的例子包括:PEG-4~150单、二月桂酸酯(PEG-200~6000单、二月桂酸酯,Stepan),PEG-4~150单、二油酸酯(PEG-单、二油酸酯200-6000,Stepan),和PEG-4~150单、二硬脂酸酯(PEG-单、二硬脂酸酯200~6000,Stepan),上述的一种或多种的PEG-脂肪酸一酯或二酯混合物;
[0155] b)、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯类,其中,(该)脂肪酸(基)优选碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸(基)或其(单或双)羟基脂肪酸(基),最优选上述直链饱和脂肪酸(基),(该)聚乙二醇基聚合数目优选为约2至约100,较优选为约6至约100,更优选为约8至约60,更优选为约12至约40,最优选为8至30,属于这一群体的表面活性剂例如已知为Tagat,GlyceroxL,Capmul,例如PEG-15或20月桂酸甘油酯(S)或硬脂酸甘油酯(S)或油酸甘油酯(L)、PEG-30或40月桂酸甘油酯(S)或硬脂酸甘油酯(S)、PEG-50或60月桂酸甘油酯(S)或硬脂酸甘油酯(S)等;部分可商业化获得的例子包括:硬脂酸聚乙二醇甘油酯(S)(GELUCIRE50/13,Stearoyl polyoxyl-32glycerides,mp46~51℃),月桂酸聚乙二醇甘油酯(S)(mp42.5~47.5℃,Gelucire44/14);Gelucire39/01(mp39HLB=1)、Gelucire50/01、Gelucire50/02、聚乙二醇-7-硬脂酸酯(S) 63熔点:46~53℃),上述的一种或多种的聚乙二醇和丙三醇脂肪酸酯;
[0156] c)、烷撑多元醇醚或酯或醇-油酯基转移产物,适宜的是C3~5烷撑三醇,尤其是甘油的醚或酯,适宜的C3~5烷撑三醇醚或酯包括混和的醚或醇,即包括其它的醚或酯组分的化合物,例如C3~5烷撑三醇酯和其它单、二或多元醇的转酯产物,尤其适宜的烷撑多元醇醚或酯是混和的C3~5烷撑三醇/或聚(C2~4亚烷基)二醇脂肪酸酯,尤其是混和的甘油/或聚乙二醇或聚丙二醇脂肪酸酯;根据本发明尤其适宜的烷撑多元醇醚或酯包括可以通过甘油酯(例如甘油三酯)和聚(C2~4亚烷基)二醇(例如聚乙二醇)以及任意地甘油进行转酯反应而获得的产物;这类酯交换产物一般通过在聚(C2~4亚烷基)二醇例如聚乙二醇和任意地甘油存在下醇解甘油酯例如甘油三酯(即,以实现从甘油酯向聚烷撑二醇/或甘油成分的转酯,也就是通过聚烷撑二醇醇解/或甘油醇解)来获得。一般来说,这类反应通过在惰性气体、高温、不断的搅拌下所指明的成分(甘油酯、聚烷撑二醇和任意地甘油)的反应来实现;优选的甘油酯是脂肪酸甘油三酯,例如(C10~22脂肪酸)甘油三酯,包括天然和氢化油,尤其是植物油及其氢化油,如橄榄油、杏仁油、花生油、椰子油棕榈油、豆油和麦芽油,尤其是,含有丰富的(C12~18脂肪酸)酯残基的天然或氢化油;优选的聚烷撑二醇物质是聚乙二醇,其分子量通常为约100至约10000(其聚合度通常为2至200),较佳地约200至约7500或6000,更佳地约400至约5000,更佳地约,600至约2500,更佳地约1000至约2500,最佳地1500至2000;因此,适宜的烷撑多元醇醚或酯包括C3~5烷撑三醇酯(例如以可变的相对量存在的单-、二-、三-酯)和聚(C2-4亚烷基)二醇单-和二-酯、以及少量的游离C3~5烷撑三醇和游离聚(C2~5亚烷基)二醇的混合物,正如以上提出的,优选的烷撑三醇部分是甘油基,优选的聚烷撑二醇部分是聚乙二醇,尤其是分子量为大约500至约4000的那些,优选的脂肪酸部分是C10~22脂肪酸酯残基,尤其是饱和的C10~22脂肪酸酯残基;因此,或者是可以将尤其适宜的烷撑多元醇醚或酯定义为:天然或氢化植物油和聚乙二醇以及任意地甘油进行酯交换的产物;或含有甘油单-、二-、三-原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸酯和聚乙二醇单-和二-原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸酯(任选地以及如少量的游离甘油和游离聚乙二醇)的组合物、或由它们组成的组合物。一般优选碘值最高为2的烷撑多元醇醚或酯。应理解,上述及下述烷撑多元醇醚或酯的混合物也可以用于本发明的组合物中。
[0157] 换言之,上述烷撑多元醇醚或酯包括醇-油酯基转移作用的产物。具体地说,可用于本发明的醇-油酯基转移作用的产物包含醇类或如丙三醇、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇等聚醇类,与天然和/或其被氢化的油或可溶于油的维生素类例如,蓖麻油、被氢化的蓖麻油、维生素A,维生素D、维生素E、维生素K、可食用的植物油例如,玉米油、橄榄油、花生油、棕榄仁油、杏仁油、核桃仁油等生成的酯类,属于这一群体的表面活性剂例如已知为Emalex,Cremophor,Emulgante,Eumulgin,Nikkol,Thornley,Simulsol,Cerex,Crovol,Labrasol,Softigen,Gelucire,维生素E TPGS,例如PEG-20蓖麻油(L)或被氢化的蓖麻油(L)或玉米油甘油酯(L)或核桃仁油甘油酯(L)、PEG-23蓖麻油(L)、PEG-25被氢化的蓖麻油(L)或三油酸酯(L)、PEG-35蓖麻油(L)、PEG-30蓖麻油(L)或被氢化的蓖麻油(L)、PEG-38蓖麻油(L)、PEG-40蓖麻油(L)或被氢化的蓖麻油(P)或棕榄仁油(L)、PEG-45被氢化的蓖麻油(P)、PEG-50蓖麻油(L)或被氢化的蓖麻油(P)、PEG-56蓖麻油(L)、PEG-60蓖麻油(P)或被氢化的蓖麻油(P)或玉米油甘油酯(L)或核桃仁油甘油酯(L)、PEG-80被氢化的蓖麻油(P)、PEG-90蓖麻油(S)或被氢化的蓖麻油(S)、PEG-100蓖麻油(S)或被氢化的蓖麻油(S)、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛酸/或癸酸甘油酯、PEG-50氢化蓖麻油(S)、PEG-60氢化蓖麻油(S)、PEG-80氢化蓖麻油(S)、PEG-100氢化蓖麻油(S)、PEG-6辛酸/或癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇-32甘油醇(S)、硬脂酰基聚乙二醇甘油酯(S)、生育基PEG-1000琥珀酸酯(TPGS)(S);上述的一种或多种的醇-油酯基转移产物;
[0158] 下列其固体 实例优选用 于本发明:HETOXIDE HC-60、Jeechem CA-100、Jeechem CA-200(MP,125 ℃)、Jeechem CAH-60、Jeechem CAH-100、Jeechem CAH-200(MP,125 ℃)、Nikkol HCO-80、Nikkol HCO-100、Polyoxyl60hydrogenated castor oil(MP40)、Polyoxyl40hydrogenated castor oil(MP,30 ℃ )、POE Cetyl/Stearyl Ether B3(mp,43-46 ℃ )、Polyoxyl20Cetostearyl Ether B2PH)、
Macrogol Cetostearyl Ether12、Polyoxyetheyene behenyl ether、Simulsol165( 自乳化甘油酯硬脂酸甘油酯+PEG100硬脂酸,mp,55-59℃)、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物(Cremophor RH40熔点约30℃,Cremophor RH60熔点约45℃)、Ceteareth-6(and)
Stearyl Alcohol(Ceteareth-6(and)Stearyl Alcohol)、Ceteareth-25(Cremophor A25)、Polyglyceryl-3Distearate GS32)、NIKKOL Nikkomulese41(山嵛醇、
聚甘油-10五硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸钠,O/W乳化剂,在水中形成凝胶网状结构,优异的防水功效,具有长效保湿功效,可以乳化各种各样的油,熔点在65~75℃之间)、NIKKOLCeralipid PS236(山嵛醇、聚甘油-10五硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸钠、神经酰胺3、神经酰胺2、神经酰胺6II、植物鞘氨醇,含有神经酰胺2、3、6Ⅱ的稳定乳液基料,因为比单独的神经酰胺6熔点更低,更易溶于水,用水稀释时,形成层状结构,保持神经酰胺用水稀释时的稳定性,粉未)、脂肪醇聚氧乙烯醚O-20(MP40~42℃)、鲸蜡醇聚醚-23(mp,
49℃,α-十六烷基-ω-羟基-聚(氧乙烯);聚(氧乙烯)十六烷基醚;聚氧乙烯醚;聚西托醇1000;鲸蜡醇聚醚-7;鲸蜡醇聚醚-13;鲸蜡醇聚醚-14;鲸蜡醇聚醚-15)、乙二醇硬脂酸酯(熔点57~63℃);
[0159] 尤其适宜用于本发明的烷撑多元醇醚或酯是众所周知的并可以从Gattefosse按商品名Gelucire商购获得的那些,特别是以下产品:Gelucire33/01、Gelucire35/10、Gelucire37/02、Gelucire42/12、Gelucire44/14、Gelucire46/07、Gelucire48/09、Gelucire50/02、Gelucire50/13、Gelucire53/10、Gelucire62/05。Gelucire产品是具有两亲特征的惰性半固体蜡状物质。它们通过其熔点和HLB值来识别。大多数Gelucire_品种是饱和的聚乙二醇化的甘油酯,可通过天然或氢化植物油和聚乙二醇进行聚二醇醇解而获得。它们由甘油单、二和三酯和聚乙二醇的单和二脂肪酸酯的混合物组成。(H.Fiedler,上述引文,卷1,676页;厂商信息)。
[0160] d)、被聚甘油化的脂肪酸类包含脂肪酸的聚丙三醇酯类,其中,(该)脂肪酸(基)优选原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸(基)或其(单或双)羟基脂肪酸(基),最优选上述直链饱和脂肪酸(基),(该)聚甘油基或聚丙三醇基的聚合度优选为2~20,更优选为2~10。由于聚甘油脂肪酸酯的安全性,它们已被批准作为食品添加剂。与非离子型聚氧乙烯表面活性剂相比,它们表现出极好的氧化稳定性和pH稳定性。与蔗糖、甘油、失水山梨醇酯等相比,具有极好的热稳定性,因而特别优选用于本发明。属于这一群体的表面活性剂例如已知为Nikkol,Decaglyn,Caprol或Polymuls,Panodan AM VEG,Citrem LC VEG;具体实例如:上述脂肪酸的单甘酯,如乳酸单甘酯(HLB值3~7,S),琥珀酸单甘酯(HLB值5~7,熔点约50℃左右),柠檬酸单甘酯(阴离子型,HLB值4~6,S,如单酸甘油酯的柠檬酸酯),油酸单甘酯,辛酸葵酸酸单甘酯,二乙酰洒石酸单甘酯,(HLB值8~12,S熔点范围在25~40℃),单辛酸甘油酯(熔点40℃),单癸酸甘油酯(熔程56~57℃),辛癸酸甘油酯(L),单月桂酸甘油酯,单、双硬脂酸甘油酯(HLB值3.5~
4,S);以PGFE为主的复合乳化稳定剂;聚甘油单硬脂酸酯(S),优选二聚至十聚甘油硬脂酸酯系列(S),如PEG-5甘油硬脂酸酯PEG-15甘油硬脂酸酯,聚甘油基-10硬脂酸酯,三聚甘油单硬脂酸酯(HLB值6~8,S);二聚至十聚甘油油酸酯系列(L),如聚甘油基-10单及二油酸酯;二聚至十聚甘油棕榈酸酯系列(L);二聚至十聚甘油肉豆蔻酸酯系列(L);二聚至十聚甘油月桂酸酯系列(L),如聚甘油基-10月桂酸酯;聚甘油的聚蓖麻酸酯系列(L),聚甘油基聚蓖麻油酸酯;二聚甘油二聚羟基硬脂酸酯B-18BPH(S);三聚甘油二异硬脂酸酯C-18BI(L);其他实例如,亲油性:聚甘油-2硬脂酸酯、聚甘油-4油酸酯、聚甘油-4五硬脂酸酯(防脂肪结晶剂)、聚甘油-6三硬脂酸酯、聚甘油-6五硬脂酸酯(防脂肪结晶剂)、聚甘油-10三硬脂酸酯、聚甘油-10五硬脂酸酯、聚甘油-10七硬脂酸酯、聚甘油-10三硬脂酸酯、聚甘油-10五羟基硬脂酸酯、聚甘油-10七羟基硬脂酸酯,亲水性:聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10二硬脂酸酯;聚甘油脂肪酸可商业化获得的例子包括:聚甘油-2硬脂酸酯(Nikkol DGMS,Nikko),聚甘油-2油酸酯(Nikkol DGMO,Nikko),聚甘油-2异硬脂酸酯(Nikkol DGMIS,Nikko),聚甘油-3油酸酯(3GO,ABITEC),聚甘油-4油酸酯(Nikkol Tetraglyn1-O,Nikko),聚甘油-4硬脂酸酯(Nikkol Tetraglyn1-S,Nikko),聚甘油-6油酸酯(Drewpol6-1-O,Stepan),聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn1-L,Nikko),聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn1-O,Nikko),聚甘油-10硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn1-S,Nikko),聚甘油-6蓖麻醇酸酯(Nikkol Hexaglyn PR-15,Nikko),聚甘油-10亚油酸酯(NikkolDecaglyn1-LN,Nikko),聚甘油-6五油酸酯(Nikkol Hexaglyn5-O,Nikko),聚甘油-3二油酸酯(Cremophor GO32,BASF),聚甘油-3二硬脂酸酯(Cremophor GS32,BASF),聚甘油-4五油酸酯(Nikkol Tetraglyn5-O,Nikko),聚甘油-6二油酸酯(6G20,ABITEC),聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO,Nikko),聚甘油-10三油酸酯(Nikkol Decaglyn3-O,Nikko),聚甘油-10五油酸酯(Nikkol Decaglyn5-O,Nikko),聚甘油-10七油酸酯(Nikkol Decaglyn7-O,Nikko),聚甘油-10四油酸酯(10G4O,ABITEC),聚甘油-10十异硬脂酸酯(Nikkol Decaglyn10-IS,Nikko),聚甘油-101十油酸酯(Drewpol10-10-O,Stepan),聚甘油基-10单、二油酸酯(PGE860,ABITEC),和聚甘油聚蓖麻醇酸酯(Polymuls,Henkel),上述的一种或多种的聚甘油脂肪酸,
[0161] 其优选的实例如:聚甘油-2~10单(月桂酸~)硬脂酸酯、聚甘油-5~10双(月桂酸~)硬脂酸酯、聚甘油-7~10三(月桂酸~)硬脂酸酯、聚甘油-10三~七羟基(月桂酸~)硬脂酸酯。
[0162] e)、具有例如2至100个,优选5至50个,更优选10至50个[CH2-CH2-O]单元,最优选20至40个该单元(或聚乙二醇基聚合数目为2至100,优选5至50,更优选10至50,最优选20至40)的聚乙二醇(PEG)甾醇醚也包括其与聚氧乙烯烷基醚组合,例如硬脂醇衍生物包含硬脂醇的聚乙二醇衍生物例如,PEG-24胆固醇醚、PEG-30胆醇、PEG-25植物硬脂醇、PEG-30大豆硬脂醇等;(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Solulan或Nikkol BPSH);优选聚合物为已知的并且是可商购获得的,商品名为Solulan C24(Choleth24(和)
Ceteth24),购自Amerchol,或商品名为Forlan C-24(Choleth24(和)Ceteth24),购自R.I.T.A.Corp;也可以应用的类似产品是那些已知的并且是可商购获得的,商品名为Nikkol BPS-30(聚乙氧基化30植物甾醇)或Nikkol  BPSH-25(聚乙氧基化25植物甾烷醇(phytostanol)),购自例如Nikko Chemicals Co.,Ltd;
[0163] f)、聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯也可以用于本发明制剂,其中,(该)脂肪酸(基)优选原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的脂肪酸(基)或其(单或双)羟基脂肪酸(基),最优选上述直链饱和脂肪酸(基),(该)聚乙二醇基聚合
数目优选为约2至约100,较优选为约4至约60,更优选为约4至约40,更优选为约4至约
20,例如聚乙二醇山梨醇酐单硬脂酸酯(液)、PEG-10山梨醇酐月桂酸酯、PEG-20山梨醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐三硬脂酸酯或山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐三油酸酯或山梨醇酐单异硬脂酸酯或山梨醇酐单棕榈酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-4山梨醇酐单月桂酸酯、PEG-5山梨醇酐单油酸酯、PEG-6山梨醇酐单油酸酯或山梨糖醇酐单月桂酸酯或山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-8山梨醇酐单硬脂酸酯、PEG-30山梨醇酐四油酸酯、PEG-40山梨醇酐单油酸酯或山梨醇酐四油酸酯、PEG-60山梨醇酐四硬脂酸酯、PEG-80山梨醇酐单月桂酸酯、PEG山梨醇酐六油酸酯、聚氧乙烯(30/40/60EO)山梨醇四油酸酯、聚氧乙烯木糖醇酐单硬脂酸酯等,其优选实例如Tween61(S)、Tween65(S);属于这一群体的表面活性剂例如已知为Liposor、Tween、Dacol MSS、Nikkol、Emalex、Atlas);上述的一种或多种的聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯;
[0164] g)、聚乙二醇烷基如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和烷基或其(单或双)羟基烷基醚类,优选上述饱和直链烷基醇醚,其中,(该)聚乙二醇基聚合物数目为约2至约100,优选约2至约60,更优选约10至约60,更优选为约10至约50,最优选为约10至约40;其可用实例如PEG-月桂基醚(液,如PEG-9月桂基醚(液)、PEG-23月桂基醚(液))、PEG-10油基醚或棕榈(十六烷基)醚(固,溶于水、a、o)或硬脂(十八烷基)醚(固,溶于水、a、o)、PEG-20油基醚或十六基醚或或硬脂醚、PEG-100硬脂醚等;聚乙二醇烷基醚其中的亲水性SA的实例如:聚乙二醇(60EO)山梨醇四硬脂醚(液)、月桂醇聚醚-21、月桂醇聚醚-25、鲸蜡醇聚醚-6、鲸蜡醇聚醚-7、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-15、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、鲸蜡醇聚醚-25、鲸蜡醇聚醚-30、鲸蜡醇聚醚-40、硬脂醇聚醚-20、油醇聚醚-20、油醇聚醚-50、山嵛醇聚醚-10、山嵛醇聚醚-20、山嵛醇聚醚-30、C12-15链烷醇聚醚-10、PEG-20植物甾醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30植物甾醇,聚乙二醇烷基醚其中的亲油性SA的实例如:鲸蜡醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-4、山嵛醇聚醚-5、PPG-4-鲸蜡醇聚醚-20、PPG-8-鲸蜡醇聚醚-20、PPG-6-癸基十四醇聚醚-12、PPG-6-癸基十四醇聚醚-20、PPG-6-癸基十四醇聚醚-30、羊毛脂醇聚醚-30、羊毛脂醇聚醚-40(聚氧乙烯羊毛脂/或羊毛脂醇/或蜂蜡衍生物)、山梨醇聚醚-20蜂蜡、山梨醇聚醚-6蜂蜡;属于这一群体的表面活性剂例如已知为Volpo、Brij;上述的一种或多种的聚乙二醇烷基醚;
[0165] 也可以使用的类似产品是聚氧乙烯-聚氧丙烯烷基醚,例如C12至C18醇的聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、如聚氧乙烯-20-聚氧丙烯-4-十六烷基醚,其是众所周知的并可商购获得,可来自如Nikkl Chemicals Co.Ltd,商标为NikkolPBC34(Fiedler,上述引文.,卷2,1239页);聚氧丙烯脂肪酸醚,例如AccononE也可以投入使用;另外,聚氧乙烯烷基醚磷酸酯也可以用于本发明制剂,其实例如,二C12-15链烷醇聚醚-10磷酸酯(未中和型,根据使用目的用碱中和)、三-(C12-15链烷醇聚醚-10)磷酸酯;
[0166] h)、糖酯类如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸糖酯类,优选上述饱和直链脂肪酸糖酯类,例如蔗糖二硬脂酸/或单硬脂酸酯(S)、蔗糖单月桂酸酯(S)等;属于这一群体的表面活性剂例如已知为Sucro ester,Crodesta,蔗糖单月桂酸酯,糖酯可商业化获得的例子包括:蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER7,Gattefosse),蔗糖二硬脂酸酯/或单硬脂酸酯(SUCRO ESTER11,Gattefosse),蔗糖二棕榈酸酯,蔗糖单硬脂酸酯(Crodesta F-160,Croda),蔗糖(单)棕榈酸酯(SUCRO ESTER15,Gattefosse)(S),和蔗糖单月桂酸酯(Saccharose单月桂酸酯1695,Mitsubisbi-Kasei)。根据本发明的本发明制剂可以包括上述的一种或多种的糖酯;
[0167] i)、聚乙二醇烷基苯酚(S)也可以用于本发明制剂,(该)聚乙二醇烷基聚合度优选为4~100(更优选为10~40),(该)烷基优选碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和烷基或其(单或双)羟基烷基,优选上述饱和直链烷基,例如PEG-10~100壬基苯酚(Triton X系列)、PEG-15~100辛基苯酚醚(Triton N系列,Rohm&Haas)等,上述的一种或多种的聚乙二醇烷基苯酚;
[0168] j)、聚氧基乙烯-聚氧基丙烯嵌段共聚物(聚羟亚类(poloxamers),通常选用平均分子量为1000~20000,较优选平均分子量为2000~20000,更优选平均
分子量为2000~10000,最优选平均分子量为4000~10000的聚羟亚烃,且氧化乙
烯基(oxyethylene)在分子中占的质量比(Weight percent oxyethylene)通常为
5%~95%,较佳地为30%~90%,更佳地为40%~90%,最佳地为45%~85%,优选实例
如 poloxamer108(L)、poloxamer124(L)、poloxamer188、poloxamer237、poloxamer288、poloxamer338、poloxamer407等;(属于这一群体的表面活性剂例如已知为Synperonic PE,Pluronic,Emkalyx,LutrolTM,Supronic,Monolan,Pluracare,Plurodac);
[0169] k)、离子型表面活性剂包括酸式(性)表面活性剂及其盐(阴离子型)、碱式(性)表面活性剂及其盐(阳离子型)和两性离子表面活性剂,一些可用类型如:
[0170] 含高级烷基(此处术语“高级烷基”是指碳原子数C8-C32,较佳地C10-C22,最佳地C12-C18的饱和或不饱和烷基或其(单或双)羟基烷基,优选上述饱和直链烷基,在本文未特别标明含义均同此。通常每个表面活性剂分子中含1或2个的高级烷基,这有利于表面活性剂从脂质基质中溶出,下方含义同此)的阳离子表面活性剂类,如高级烷基三铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基三甲基铵卤化物、高级烷基铵卤化物、高级烷基苄基二甲基铵盐类、二异丁基苯氧基乙氧基二甲基苄基铵盐类、(高级)烷基吡啶盐类、甜菜碱类(分子结构中包含高级烷基的甜菜碱)、(分子结构中包含高级烷基的)被乙氧化的胺类(聚氧基乙烯基-15椰子胺)、N-高级烷基酰基氨基酸、N-高级烷基酰肌氨酸、N-高级烷酰碱性氨基酸碳原子数为C1-C6的烷烃酯盐、N-高级烷基Gemini类碱性氨基酸盐表面活性剂(其中,-NH-(CH2)n-NH-中的n为1-18,较佳地3-12,更佳地,3-9)、N-碳原子数为C1-C12的(较佳地C1-C8,更佳地C1-C3)烷基酰基-碱性氨基酸高级烷基甘油酯盐类表面活性剂等;
[0171] 高级烷基磺基琥珀酸盐、高级烷基醚-2磺基琥珀酸盐、高级烷基酰甲胺碳原子数为C1~C6的烷烃磺酸盐、高级烷基硫酸盐、高级烷基牛磺酸盐、高级烷基醚硫酸盐、高级烷基甘油基醚磺酸盐酯类、高级烷基脂肪醇聚氧乙烯醚硫酸盐、高级烷基磷酸盐酯类、高级烷基脂肪醇类或脂肪醇乙氧酸盐与磷酸或酸酐的酯化产物、高级烷基酰(酯)-碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐(优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)、高级烷基醚-碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐(优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)、高级烷基氧基醇-碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐(优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)、分子结构中含有高级烷基的拉诺尔(Niranol)C2M(酸式)、磺酸盐基代丁二酸二高级烷基酯、高级烷基(单和/或双高级烷基)甘油碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐(优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐((优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)酯、高级烷基酰基碳原子数为C1~C6的羧酸及其盐(优选碳原子数为C2~C6的多元羧酸及其盐)酯、高级烷基酰基乳酸盐、分子结构中含有高级烷基的生物表面活性剂(如胆酸盐类表面活性剂、高级烷基酰-肽缩合物、磷脂类(如高级烷基甘油磷脂酸、高级烷基磷脂酰丝氨酸、分子结构中含有高级烷基的酸性鞘糖脂类(神经节苷脂类))、鼠李糖脂I-IV、槐糖脂、柯立诺麦克酸(Corynornycolic acid)、斯匹克斯堡酸(spi-culisporic acid),海藻酸盐、丙二醇海藻酸盐,及上述表面活性剂的药用盐,以及它们的混合物。
[0172] 下列每分子中含1或2个的高级烷基的酸性表面活性剂为更优选,因其有更佳地的生物相容性:高级烷基甘油碳原子数为C2~C6的多元羧酸酯、高级烷基酰丙二醇碳原子数为C2~C6的羧酸多元羧酸酯、高级烷基酰基碳原子数为C2~C6多元羧酸酯、高级烷基酰基乳酸、分子结构中含有高级烷基的生物表面活性剂,及它们的药用盐,以及它们的混合物。
[0173] 一些可用的具体实例如,但不限于此:二辛基磺基琥珀酸盐(二辛酯磺基琥珀酸盐)、辛基磺基琥珀酸盐、十一碳烯酸单乙醇酰胺磺基琥珀酸盐,如辛基磺基琥珀酸二钠、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二钠;月桂醚-2磺基琥珀酸盐;N,N-油酰基甲基牛磺酸盐;(正)十二烷基硫酸盐(为优选)、(正)十六烷酰硫酸盐、硬脂酰硫酸盐、十四烷基硫酸盐、椰油/或氢化牛脂硫酸盐;(正)十二烷酸盐、油酸盐、(正)十四烷酸盐、棕榈酸盐、蓖麻油酸盐、硬脂酸盐;月桂酰基牛磺酸盐、和甲基椰油基牛磺酸盐;月桂醚-6柠檬酸盐、PEG-4月桂酰氨(胺基)羧酸盐;laureth-6羧酸盐、PEG-6椰油酰胺基羧酸盐、月桂醚-13羧酸盐、PEG-6椰油酰氨羧酸盐、PEG-7-橄榄油-羧酸盐、PEG月桂醚-3羧酸盐、辛醚-9羧酸盐、鲸蜡醚-13羧酸盐;椰醚硫酸盐;月桂醇聚氧乙烯醚硫酸盐;辛氧基醇-羧酸盐;磺酸盐基代丁二酸二辛酯;乙酰酒石酸单/或双甘油((正)十二酸至(正)十八酸)酯、二乙酰酒石酸单/或双甘油((正)十二酸至(正)十八酸)酯(Diacetyl tartaric acidesters of mono-and diglycerides of fatty acids)、乙二酰酒石酸甘油单/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯、混合乙酸和酒石酸单/或双甘油((正)十二酸至(正)
二十二酸)酯(Mixed acetic and tartaric acid esters of mono-and diglycerides of fatty acids,乙酸酒石酸混合甘油一/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯)、柠檬酸甘油单/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯、琥珀酸甘油单/或二((正)十二
酸至(正)二十二酸)酯、酒石酸甘油一/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯、乳
酸甘油单/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯(Lactic acid esters of mono-and diglycerides of fatty acids)、乙酸甘油一/或二((正)十二酸至(正)二十二酸)酯(Acetic acid esters of mono-and diglycerides of fatty acids单-和二甘油脂类的单/或二乙酰基化的((正)十二酸至(正)二十二酸)酯类)(正)、十八烷醇柠檬酸甘
油单酸酯;(注:本文符号“/”表示“或”或者“和/或”或者“及”等意思,为了简化,一般不再在其他地方标注;在实施例中“/片”等计量单位中,表示则表示在每单个单位中,相当于“每”或英文“per”,即“每片”或““per片”,在此先列出作对照)单(正)十二酸至(正)二十二酸酰柠檬酸盐酯、酒石酸盐单(正)十二酸至(正)二十二酸酰酯、(正)十二酸至(正)二十二酸酰丁烯二酸盐、(正)十二酸至(正)二十二酸酰丙二醇琥珀酸酯盐;辛酰乳酸盐、十二酰乳酸盐、十四酸乳酸盐、十六酸乳酸盐、硬脂酰乳酸盐、异硬脂酰乳酸盐、油酰乳酸盐、椰油酰乳酸盐、12-羟基硬脂酰乳酸盐、硬脂酰-2-乳酸盐、蓖麻油酰乳酸盐以及(正)二十二烷酰基乳酸盐、硬脂酰-2-乳酸盐、硬脂酸乳酸盐;N-高级烷基酰基甘氨酸、N-高级烷基酰基丙氨酸、N-高级烷基酰基缬氨酸、N-高级烷基酰基谷氨酸、N-高级烷基酰基天冬氨酸、N-高级烷基酰基-N-甲基-β-氨基丙酸、N-高级烷基酰基谷氨酸、N-高级烷基酰基天冬氨酸、二-TEA-棕榈酰基天冬氨酸、癸酰基/或癸酸甘油酯谷氨酸、油酰谷氨酸、月桂酰谷氨酸、油酰甘氨酸、硬脂酰甘氨酸、月桂酰丙氨酸;肉豆蔻酰基肌氨酸、TEA月桂酰基肌氨酸、硬脂酰肌氨酸、月桂酰肌氨酸、椰子酰肌氨酸、油酰肌氨酸、棕榈酰肌氨酸;
胆酸盐、牛磺胆酸盐、脱氧胆酸盐、甘氨胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、熊去氧胆酸盐、鹅去氧胆酸盐、鹅脱氧胆酰牛磺酸盐、甘氨鹅脱氧胆酸盐;高级烷基酰甘氨酰替氨酸(如,油酰甘氨酰替氨酸、月桂酰酰甘氨酰替氨酸、硬脂酰甘氨酰替氨酸);正长脂肪链甘油磷脂酸,例如正-醚基-甘油-磷脂酸,具体是月桂酰甘油-磷脂酸、油酰基甘油-磷脂酸、正十四烷基-甘油-磷脂酸;正长链磷酸丝氨酸,具体是月桂酰-(/或肉豆蔻酰-/或油酰-/或棕榈酰-/或硬脂酰)磷酸丝氨酸、十八烯酰-磷酸丝氨酸;蛋/或大豆卵磷脂、被羟基化的卵磷脂、脱脂酸磷脂胆碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丙三醇、磷脂酰基丝氨酸;
[0174] Nα-高级烷基(如(正)十至(正)十八)酰精氨酸甲/或乙酯盐、Nα-高级烷基(如(正)十至(正)十八))酰赖氨酸甲/或乙酯盐、Nα-高级烷基(如十至十八))
酰组氨酸甲/或乙酯盐;
[0175] N1,N3-二(N-高级烷基(如(正)十至(正)十八))酰精氨酸/或赖氨酸/或组氨酸)-1,3-丙二胺盐、N1,N6-二(N-高级烷基(如(正)十至(正)十八))酰精氨酸
/或赖氨酸/或组氨酸)-1,6-己二胺盐、N1,N9-二(N-高级烷基(如(正)十至(正)
十八))酰基精氨酸/或赖氨酸/或组氨酸)-1,9-壬二胺盐;
[0176] 1,2-二(高级烷基(如(正)十至(正)十八))酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰/或赖氨酸/或组氨酸)甘油盐;
[0177] 高级烷基(如(正)十至(正)十八)溴化三胺,高级烷基(如(正)十至(正)十八)溴化三甲胺,高级烷基(如(正)十至(正)十八)溴化三甲胺,高级烷基(如(正)
十至(正)十八)氯化铵,高级烷基(如(正)十至(正)十八)苯基二甲胺盐,二异丁
基苯氧基乙氧基二甲基苄基胺盐,烷基吡啶盐,甜菜碱(三烷基氨基乙酸),月桂酰甜菜碱(N-月桂酰,N,N-二甲基氨基乙酸),和乙氧化胺(聚氧乙烯-15椰油胺);
[0178] 碱性高级烷基酰-肽缩合物(可用的实例如N-椰子酰精氨酸-赖氨酸乙酯、N-硬脂酰精氨酸-组氨酸-丙氨酸-苏氨酸-赖氨酸);
[0179] 碱性鞘糖脂,如神经鞘氨醇、神经酰胺、鞘磷脂;
[0180] 以及上述表面活性剂(包括上述列举的各实例)的药用盐,如其与下述药用酸或碱形成的盐,特别是其铵盐、钠盐、钾盐,或其盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐等;以及上述表面活性剂(包括上述列举的各实例)及其药用盐的混合物。
[0181] 部分特别优选的离子型表面活性剂的例子包括:硬脂酰乳酸钠/或钾/或铵、己酸钠/或钾/或铵、辛酸钠/或钾/或铵,癸酸钠/或钾/或铵、月桂酸钠/或钾/或铵、肉豆蔻酸钠/或钾/或铵、棕榈酸钠/或钾/或铵、棕榈油酸钠/或钾/或铵、油酸钠/或钾/或铵、蓖麻醇酸钠/或钾/或铵、亚油酸钠/或钾/或铵、亚麻酸钠/或钾/或铵、硬脂酸钠/或钾/或铵、月桂基(十二烷基)硫酸钠/或钾/或铵、十二(/或四)烷基硫酸钠/或钾/或铵、月桂基肌氨酸钠/或钾/或铵、二辛基磺基琥珀酸钠/或钾/或铵、胆酸钠/或钾/或铵、牛磺胆酸钠/或钾/或铵、甘胆酸钠/或钾/或铵、脱氧胆酸钠/或钾/或铵、牛磺脱氧胆酸钠/或钾/或铵、甘氨脱氧胆酸钠/或钾/或铵、乌索脱氧胆酸钠/或钾/或铵、鹅脱氧胆酸钠/或钾/或铵、牛磺鹅脱氧胆酸钠/或钾/或铵、甘油基鹅脱氧胆酸钠/或钾/或铵、胆酰肌氨酸钠/或钾/或铵、N-甲酰牛磺胆酸钠/或钾/或铵、卵黄磷脂、氢化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、心磷脂、(神经)鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰丙三醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂、琥珀酰甘油一酯、硬脂酰丙二醇氢琥珀酸盐、单/或双乙酰基酒石酸甘油一酯和二酯、枸橼酸甘油一酯二酯、甘油乳酸脂肪酸酯、酰基乳酰化物、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰-2乳酰钠/或钾/或铵、硬脂酰乳酰钠/或钾/或铵、藻酸盐、丙二醇藻酸酯,上述盐类表面活性剂自然包括其他可联想到的如上述的药用盐。
[0182] l)、一些可用的重要的亲油性表面活性剂(SA)如:
[0183] l-1)、失水山梨醇脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯也可以用于本发明制剂,其HLB值4.7,熔点52~57℃,其实例如山梨坦硬脂酸酯、山梨坦倍半硬脂酸酯、山梨坦三硬脂酸酯;失水山梨醇脂肪酸酯可商业化获得的例子包括:失水山梨醇单月桂酸酯(Span-20,Atlas/ICI,淡黄色至黄色膏状物,溶于油类及多种有机溶剂,不溶于冷水,能分散于热水中),失水山梨醇甘油一棕榈酸酯(Span-40,Atlas/ICI),失水山梨醇单油酸酯(Span-80,Atlas/ICI),失水山梨醇单硬脂酸酯(Span-60,Atlas/ICI,白色或淡黄色蜡状固体,溶于油类及多种有机溶剂,不溶于冷水,能分散于热水中),失水山梨醇三油酸酯(Span-85,Atlas/ICI),失水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C,ICI),失水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65,Atlas/ICI),失水山梨醇单异硬脂酸酯(Crill6,Croda),和失水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15,Nikko),上述的一种或多种的失水山梨醇脂肪酸酯;
[0184] l-2)、聚丙二醇脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯也可以用于本发明制剂,如丙二醇脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯(本品为非离子型乳化剂,HLB值2-3,白色至黄色的固体或粘稠液体,无臭味。是亲油性乳化剂,不溶于水,可溶于乙醇、乙酸乙酯、氯仿等),其可商业化获得的例子包括:丙二醇单辛酸酯(Capryol90,Gattefosse),丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol90,Gattefosse),丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000,BASF),丙二醇肉豆蔻酸myristate(Mirpyl),丙二醇单硬脂酸酯(LIPO PGMS,Lipo Chem.),丙二醇羟基硬脂酸酯,丙二醇蓖麻醇酸酯(PROPYMULS,Henkel),丙二醇异硬脂酸酯,丙二醇单油酸酯(Myverol P-O6,Eastman),丙二醇二辛酸二癸酸酯(200,ABITEC),丙二醇二辛酸酯(800,ABITEC),丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFAC PG,Gattefosse),丙二醇二月桂酸酯,丙二醇二硬脂酸酯(PGDS,Stepan),丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol228,Nikko),和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD,Nikko),上述的一种或多种的丙二醇脂肪酸酯;
[0185] l-3)、丙二醇脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯和丙三醇脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯的混合物也可以用于本发明制剂的亲脂性表面活性剂,一种优选的化合物由丙二醇和丙三醇的油酸酯组成(Arlacel186),这些表面活性剂的例子包括:其油酸酯(ATMOS300,ARLACEL186,ICI),和其硬脂酸酯(ATMOS150),上述的一种或多种的丙二醇酯和丙三醇酯的混合物;
[0186] l-4)、另外,甘油一脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯和/或二脂肪酸(如碳原子数为C8~C32,较优选C10~C22,更优选C12~C18的饱和或不饱和脂肪酸或其(单或双)羟基脂肪酸)酯也可以用于本发明制剂的亲脂性表面活性剂,甘油一酯和二酯可商业化获得的例子包括:棕榈油酸单甘油酯(C16:1)(Larodan),反油酸单甘油酯(C18:1)(Larodan),己酸单甘油酯(C6)(Larodan),辛酸单甘油酯(Larodan),癸酸单甘油酯(Larodan),甘油单月桂酸酯(Larodan),甘油单肉豆蔻酸酯(C14)(Nikkol MGM,Nikko),甘油单油酸酯(C18:1)(PECEOL,Gattefosse),甘油单油酸酯(Myverol,Eastman),丙三醇单油酸酯/或亚油酸酯(OLICINE,Gattefosse),丙三醇单亚油酸酯(Maisine,Gattefosse),甘油蓖麻醇酸酯(701,Huls),甘油单月桂酸酯(MLD,Lonza),丙三醇单棕榈酸酯(Emalex GMS-P,Nihon),丙三醇单硬脂酸酯(GMS,ABITEC),甘油单和二油酸酯(GMO-K,ABITEC),甘油棕榈酸/或硬脂酸酯(CUTINA MD-A,ESTAGEL-G18),甘油乙酸酯(EE,Grunau GmbH),甘油月桂酸酯(312,Huls),甘油枸橼酸酯/或乳酸酯/或油酸酯/或亚油酸酯(375,Huls),甘油辛酸酯(308,HuIs),甘油辛酸酯/或癸酸酯(MCM,ABITEC),辛酸单和二甘油酯(988,Huls),辛酸/或癸酸甘油酯(742,Huls),单和二乙酰基单甘油酯(9-45,Eastman),甘油单硬脂酸酯(MS,Arlacel129,ICI),甘油一和二乳酸酯(LAMEGIN GLP,Henkel),二己酸甘油酯(C6)(Larodan),二癸酸甘油酯(C10)(Larodan),二辛酸甘油酯(C8)(Larodan),二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan),二棕榈酸甘油酯(C16)(Larodan),二硬脂酸甘油酯(Larodan),二月桂酸甘油酯(C12,GDL,ABITEC),二油酸甘油酯(GDO,ABITEC),脂肪酸丙三醇酯(GELUCIRE39/01,Gattefosse),二棕榈油酸甘油酯(C16:1)(Larodan),1、2和1、3-二油酸甘油酯(C18:1)(Larodan),二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan),和二亚油酸甘油酯(C18:2)(Larodan),上述的一种或多种的甘油一酯和二酯;
[0187] l-5)、(PEG固醇类表面活性剂)固醇和固醇衍生物也可以用于本发明制剂的赋形剂,固醇和固醇衍生物可商业化获得的例子包括:胆固醇,谷甾醇,羊毛甾醇,PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24,Amerchol),PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列,Henkel),PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25,Nikko),PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5,Nikko),PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10,Nikko),PEG-20大豆甾醇(NikkolBPS-20,Nikko),和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30,Nikko)。,上述的一种或多种的固醇和固醇衍生物;
[0188] l-6)、低级醇(C2~C4)和脂肪酸(C8~C18)的醚是用于本发明的适合的亲脂性表面活性剂,这些表面活性剂的例子包括:乙基油酸酯(Crodamol EO,Croda),异丙基肉豆蔻酸酯(Crodamol IPM,Croda),异丙基棕榈酸酯(Crodamol IPP,Croda),乙基亚油酸酯(Nikkol VF-E,Nikko),和异丙基亚油酸酯(Nikkol VF-IP,Nikko),上述的一种或多种的低级醇脂肪酸酯;
[0189] m)、各种分子量大小的聚乙二醇(PEG)都是适合用于本发明(亲水性弱表面活性助溶剂),可以在本发明的方法和组合物中使用的聚乙二醇聚合物的平均分子量可以从200Da到20,000Da,优选为800Da到20,000Da,更优选为从800Da到10,000Da,最优选为从
1,000Da到6,000Da。特定的例子包括PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1,000、PEG1,200、PEG1,500、PEG2,000、PEG2,500、PEG3,000、PEG3,350、PEG3,500、PEG3,750、PEG4,000、PEG6,000、PEG8,000、PEG10,000PEG12,000,以及它们的组合物。
[0190] n)、各种分子量大小的聚氧化乙烯(PEO)也都是适合用于本发明(亲水性弱表面活性助溶剂),可以在本发明的方法和组合物中使用的聚氧化乙烯(PEO)的平均分子量可以从20,000Da到10,000,000Da,优选为从30,000Da到4,000,000Da,更优选为从从30,000Da到1,000,000Da,最优选为从从30,000Da到500,000Da。特定的例子如Polyox系列:WSR N-10、WSR N-80、WSR N-750、WSR N-3000、WSR205、WSR1105、WSR N-12K、WSR N-60K、WSR301、WSR Coagulant、WSR303,以及它们的组合物。
[0191] O)、上述表面活性剂包括上述列举的各实例的(任意的)组合物或混合物,上述表面活性剂包括上述列举的各实例间形成固体分散体或均相固溶体及其组合物或混合物,以及它们的组合物或混合物,亦可用于本发明。
[0192] 本发明组合物中的优选表面活性剂属于上述的聚乙二醇脂肪酸酯类、聚乙二醇丙三醇脂肪酸酯类、醇-油酯基转移作用的产物、聚甘油化的脂肪酸酯类或聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物、PEG(特别是PEG1000~6000)类,及其组合物或混合物。较优选地,本发明组合物中的表面活性剂属于上述聚乙二醇硬脂酸酯类。最优选的表面活性剂为聚甘油化的脂肪酸酯类、聚氧基乙烯基-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚氧乙烯氢化蓖麻油(被称为Cremophor的表面活性剂),以及维生素E TPGS(α-生育基-聚乙二醇琥珀酸酯,也缩写为TGPS),尤其是Cremophor RH40或60和维生素ETPGS及PEG1000~6000。一些优选如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如商品名为HCO60,Nikko Chemical Co.,Ltd生产的聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油)、聚山梨酯(如Tween61、Tween65)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如聚乙二醇(40)硬脂酸酯)、维生素E TPGS、PEG1000~6000,以及上述例子的组合物或混合物。
[0193] 在上文及下文所列的合适的表面活性剂中,列出了不同的可能性,例如PEG-20蓖麻油或被氢化的蓖麻油或玉米甘油酯类或被氢化的核桃仁甘油酯类须被读作PEG-20蓖麻油和PEG-20被氢化的蓖麻油和PEG-20玉米甘油酯类和PEG-20被氢化的核桃仁油甘油酯类,其他类推。
[0194] 二)、(可熔融的)脂质类(药用)添加剂
[0195] 药学上可接受的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂在本发明既可作上述的性能增强剂组分,又可作上述的可熔融的粘合剂组分。
[0196] 本发明涉及的药学上可接受的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂为或选自药学上可接受的熔点不低于温度25℃的脂质类(药用)添加剂,较佳地为熔点为35℃~150℃的脂质类(药用)添加剂,更佳地为43℃~120℃的脂质类(药用)添加剂,更佳地为50℃~100℃的脂质类(药用)添加剂,所述脂质类(药用)添加剂包括但不限于熔点不低于温度25℃的脂肪酸(如碳原子数为C8或更高级的脂肪酸)甘油脂、脂肪酸(如碳原子数为C14或更高级的脂肪酸)丙二醇酯、脂肪酸(如碳原子数为C14或更高级的脂肪酸)乙二醇酯、脂肪酸(如碳原子数为C14或更高级的脂肪酸)二乙二醇酯、脂肪酸(如碳原子数为C10或更高级的脂肪酸)、脂肪醇(如碳原子数为C12或更高级的脂肪醇)、脂肪酸脂肪醇酯(如碳原子数为C14或更高级的脂肪酸碳原子数为C14或更高级的脂肪醇脂、碳原子数为C12的脂肪酸碳原子数为C18或更高级的脂肪醇脂、碳原子数为C18或更高级的脂肪酸碳原子数为C12的脂肪醇脂)、脂肪烃(如碳原子数为C31或更高级的脂肪烃)及包含它们的天然产物及其加工品(如动植物油脂类、半合成油脂、蜡类)及其混合物。
[0197] 其中,上述的脂肪酸甘油脂可以是例如脂肪酸甘油一酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸甘油三酯及它们的混合物,此处所述脂肪酸(通常)为碳原子数为C8~C32或更高级的脂肪酸,优选上述的正的饱和脂肪酸(如单癸酸(十酸)、月桂酸(十二酸)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸(十八酸)、花生酸(二十酸)、山嵛酸(二十二酸)、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)),更优选碳原子数为C10~C22的脂肪酸,特别优选碳原子数为C10~C18的脂肪酸,上述的脂肪酸可以是混合脂肪酸(即碳原子数不固定的多种脂肪酸)也可以是碳原子数固定的一种脂肪酸。这些脂肪酸甘油脂的熔点必须不低于温度25℃,较佳地不低于40℃,更佳地不低于60℃,较佳地不高于150℃。优选用于本发明可用于本发明的脂肪酸甘油脂的实例如单辛酸甘油酯(熔点40℃)、单癸酸甘油酯(熔程56~57℃)、二癸酸甘油酯、三癸酸甘油酯(mp,31-32℃)、单月桂酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯(熔点45-47℃),单(肉)豆蔻酸甘油酯(熔点68-70℃)、甘油三(肉)豆蔻酸酯(熔点56-57℃)、二(肉)豆蔻酸甘油酯(熔点59℃)、棕榈酸单甘油酯(熔点65-68℃)、三棕榈酸甘油酯(熔点66-68℃)、双棕榈酸甘油酯(熔点72-74℃)、三硬脂酸甘油酯(熔点72-75℃)、单硬脂酸甘油酯(熔点58-59℃)、二硬脂酸甘油酯(72-74℃)、硬脂酸棕榈酸甘油酯(熔点52~
55℃)、单花生酸甘油酯(熔点84℃)、甘油三花生酸酯(熔点72.2℃)、甘油二花生酸酯(熔点75℃)、山嵛酸单甘油酯、山嵛酸二甘油酯、山嵛酸三甘油酯(混合脂熔点69-74℃)及它们的混合物。可用于本发明的脂肪酸甘油脂的商品实例如Gattefosse Co.,Ltd制造的Suppocire系列中的CP(熔点37~39℃)、C、CM、CS2、CS2X、CT(熔点38~40℃)、D、DM、ND(熔点42~45℃),Dynamic Nobel Chemicals Co.Ltd制造的Witepsol系列中的E75、E76(熔点37~39℃)、H185(熔点38~39℃)、E85(熔点42~44℃)。
[0198] 其中,上述的脂肪酸丙二醇酯优选为碳原子数为C16~C32(更优选C18~C22)或更高级的(正的饱和)脂肪酸丙二醇单或双酯或它们的混合物,所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如丙二醇单硬脂酸酯(熔点大于或等于45℃)、丙二醇单双硬脂酸酯(熔点37.0-42.0℃)。
[0199] 其中,上述的脂肪酸乙二醇酯优选为碳原子数为C16~C32(更优选C18~C22)或更高级的(正的饱和)脂肪酸乙二醇单或双酯或它们的混合物,所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如硬脂酸乙二醇单酯(熔点57~63℃)、硬脂酸乙二醇双酯(熔点60-65℃)、硬脂酸棕榈酸乙二醇酯(熔点54~60℃)。
[0200] 其中,上述的脂肪酸二乙二醇酯优选为碳原子数为C16~C32(更优选C18~C22)或更高级的(正的饱和)脂肪酸二乙二醇单或双酯及硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯或它们的混合物,所述的脂肪酸实例如硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸)。部分可用的商品实例如二乙二醇单硬脂酸酯(熔点约44℃)、二乙二醇二硬脂酸酯、硬脂酸棕榈酸二乙二醇酯(熔点43~50℃)。
[0201] 其中,上述的脂肪酸优选为碳原子数为C12~C32(更优选C14~C24)的或更高级(正的饱和)脂肪酸,最优选为碳原子数为C16~C22的(正的饱和)脂肪酸,实例如正癸酸(mp,27-32℃)、月桂酸(mp,44℃)、(肉)豆蔻酸(十四酸)、棕榈酸(十六酸)、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸(二十四酸、木质素酸,mp84℃)、蜡酸(二十六酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、蜂蜡酸(三十酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸、紫胶蜡酸,mp95~96℃)或它们的混合物。部分可用的商品实例如硬脂酸(中国药典记载,熔点不低于54℃)、花生酸、山萮酸(熔点80℃)。
[0202] 其中,上述的脂肪醇优选为碳原子数为C14~C32(更优选C16~C24)的或更高级(正的饱和)脂肪醇,最优选为碳原子数为C18~C22的(正的饱和)脂肪醇,实例如正十四醇(Mp,35-39℃或38-41℃(纯品))、棕榈醇、硬脂醇、花生醇、山嵛醇、木蜡醇(二十四醇、木质素醇)、蜡醇(二十六醇)、褐煤醇(二十八烷醇)、蜂蜡醇(三十醇)、虫漆蜡醇(三十二烷醇、紫胶蜡醇)或它们的混合物。部分可用的商品实例如正十六醇(熔点45~50℃)、正十八醇正十六醇混合物(熔点48~56℃)、正十八醇(熔点55~60℃)。
[0203] 其中,上述的脂肪酸酯优选为碳原子数为C14~C36的或更高级(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C14~C36的或更高级(正的饱和)脂肪醇形成的酯、碳原子数为C12的(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C18~C36的或更高级(正的饱和)脂肪醇形成的酯、碳原子数为C18的或更高级(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C12的(正的饱和)脂肪醇形成的酯或它们的混合物,其中所述的脂肪酸或醇碳链上的氢可以单或多羟基化,其中,碳原子数为C16~C36的(正的饱和)脂肪酸与碳原子数为C16~C36的(正的饱和)脂肪醇形成的酯为更优选。
[0204] 其中,上述的脂肪烃优选为包含碳链长度为31至70个碳(优选碳链长度为41至57个碳)的直链和无规支链饱和烷烃、环烷烃的微晶蜡
[0205] 其中,包含上述的成分的天然产物及其加工品优选实例如十六醇酯蜡(USPNF20将十六醇酯蜡描述为主要由饱和脂肪醇(C14~C18)和饱和脂肪酸(C14~C18)的酯的混合物,MP43~47℃)、鲸蜡(熔点:44~52℃,是由一系列脂肪酸(C12~C18)与十六醇酯化构成的混合物,十六醇棕榈酸酯(C15H31COOC16H33)是其主要成分,其中十六醇月桂酸酯、十六醇肉豆蔻酸酯、十六醇棕榈酸酯和十六醇硬脂酸酯至少构成了酯类物质总量的85%)、巴西棕榈蜡(蜡酸、蜡醇及其酯占80~58%,游离蜡醇10~12%,酯的化学式为CH3(CH2)n·COO(CH2)n+1CH3,n=22~32,熔点80~88℃)、杨梅蜡、小烛树蜡(主要成分为蜡酸蜡醇脂,30%烷基酯、50%烃类化合物和游离醇、游离酸等熔点66~69℃)、黄蜂蜡或白蜂蜡(蜂蜡70~75%的成分是具有偶数碳链,长度为24至36个碳的单羟基直链一元醇与直链酸酯化所形成的各种酯的混合物。直链酸所含的偶数碳原子最多可达36个,其中一些为C18位的羟基酸。
所形成的酯主要是棕榈酸蜂花酯。同时存在的还有游离酸(约14%)和烃(约12%),以及约1%的游离蜡醇和脂肪酸的硬脂醇酯。熔点:61~65℃)、褐煤蜡(主要成分为碳原子数为22~
32的烷醇与烷酸的脂及其游离单体,熔点:75~88℃)、米糠蜡或脱色米糠蜡(是由高级脂肪酸与高级一元醇组成的酯类混合物。主要成分为蜡酸蜂花酯和蜡酸蜡酯,并含有少量其他酯及极少量醇类和烃类,80-82℃)、中国虫蜡或虫白蜡(熔点应为81~85℃,主要含大分子量的酯类,其中的醇类为廿六醇、廿七醇、廿八醇、卅醇;其中的酸类为廿六酸、廿七酸、廿八酸、卅酸,及少量的棕榈酸、硬脂酸。脂肪族一价酸的酯类混合物的含率占总量的93~
95%,主要有廿四酸廿八酯、廿四酸蜂花酯、廿四酸蜡酯、蜡酸蜡酯、廿七酸廿七酯、褐煤酸蜡酯、蜂花酸廿七酯,此外,尚含游离的蜂花醇,即卅烷醇1%,树脂1~1.5%,廿七烷2~3%,尚含廿七醇、蜡醇等)、紫胶蜡(主要成分树脂酸酯,mp74~82℃)、甘蔗蜡(熔点70~84℃,主要成分为十六碳脂肪酸与三十碳脂肪醇或豆甾醇构成的酯)、日本蜡或日本精蜡(一元酸(棕搁酸约占75%,其它由硬脂酸、油酸等组成)甘油脂约90%,二元酸甘油脂约5~6%,游离脂肪酸2~3%;游离蜡醇1~2%。日本酸中大部分为碳原子数20至22酸。熔点:48~
55℃)、中国木蜡(16酸甘油脂68~80%,油酸甘油脂4~8%,18酸甘油脂5~7%熔点:
48~55℃)、氢化蓖麻油(熔点85~88℃)、氢化植物油(熔点57~85℃),以及它们的混合物。
[0206] 固醇和固醇衍生物也可以用于本发明上述赋形剂,其可商业化获得的例子包括:胆固醇,谷甾醇,羊毛甾醇,它们的脂肪酸酯,如胆固醇脂肪酸酯(其实例如胆固醇硬脂酸酯(熔点82.5℃)、胆固醇肉豆蔻酸酯(熔点70~71℃)、胆固醇油酸酯(熔点44~47℃)、胆固醇棕榈酸酯(熔点90.5℃)),它们的PEG2~100的醚,如PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24,Amerchol),PEG-30胆甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列,Henkel),PEG-25植物甾醇(Nikkol BPSH-25,Nikko),PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5,Nikko),PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10,Nikko),PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20,Nikko),和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30,Nikko),上述的一种或多种的固醇和固醇衍生物。
[0207] 其他可用的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂还包括但不限于萜烯树脂(熔点82~120℃)、对羟基苯甲酸(C1~C22烷基)酯、没食子酸(C1~C22烷基)酯、没食子酸(C1~C22烷基)酯、抗坏血酸(C1~C22烷基)酯、异抗坏血酸(C1~C22烷基)酯、对羟基苯甲酸苄酯(熔点120℃)(其实例如对羟基苯甲酸丙酯(熔点95~98℃)、没食子酸十二醇酯(熔点96~97.5℃)、没食子酸辛酯(熔点99~102℃)、抗坏血酸棕榈酸酯(熔点107~
117℃)、抗坏血酸硬脂酸酯(熔点约116℃)),以及它们的混合物。
[0208] 用于本发明的脂质类(药用)添加剂特别优选那些与体液接触时的熔点不高于温度37℃的或者说在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化的脂质基质。这些脂质基质包括例如碳原子数为C8~C10的脂肪酸甘油脂、一些自乳化脂溶性表面活性剂(如失水山梨醇三硬脂酸酯)及含有一定量表面活性剂的可自乳化的脂质基质(如自乳化单硬脂酸酯、聚西托醇乳化蜡、乳化蜡)。这是因为片剂在体腔内与体液接触时就能液化、乳化或融化将引起药物快速释。
[0209] 其中,硬脂酸、氢化蓖麻油为特别优选,因为它们质地较为坚硬,有利于提高片剂机械性能,氢化蓖麻油为特别优选,因为它还具有较高的熔点,有利于改善或提高片剂的机械性能特别是耐候性。此外,优选的性能增强剂还包括但不限于熔点不低于43℃的脂溶性的且不可溶于水的乳酸脂肪酸丙二醇酯、乳酸脂肪酸甘油酯、脂肪酸乳酰酯,及它们的混合物,尤其优选的是上述硬质的物质,特别是硬度不低于氢化蓖麻油的硬度的70%的上述物质。
[0210] 上述的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂包括它们间的(自然包括上述各列举的实例的)(任意的)组合物或混合物,特别是它们(自然包括上述各列举的实例的)间形成的固体分散体或均相固溶,以及它们的组合物或混合物,也可用于本发明。
[0211] 三)、上述的表面活性剂(包括它们上述列举的各实例)及上述的(可熔融的)脂质类(药用)添加剂(包括它们上述列举的各实例)间形成固体分散物(/或体)或均相固溶体及其(任意)组合物或混合物也可用于本发明,如用作可熔融的粘合剂和/或性能增强剂。
[0212] 四)、(可熔融的)糖类
[0213] 糖类在本发明不仅可作稀释剂(B1、B2),还可作上述性能增强剂(E-3,如糖类E3)和/或上述可熔融的粘合剂(D-3)(即上述的可熔融的糖类D3)。
[0214] 上述可熔融的粘合剂(D-3)(即上述的可熔融的糖类D3)为或选自至少一种熔点相对较低的糖类(以下记述为“糖类Ⅲ”),只要是医药上所允许的、与本发明所用的稀释剂(B)(稀释剂(B)选自糖类时,(以下)则记述为“糖类Ⅰ”))及上述性能增强剂(E-3)糖类(以下记述为“糖类Ⅱ”)(较佳地,还与药物(A))相比熔点相对低的且可熔融固化、维持片剂形状的糖类,则没有特别限制,满意的是熔点约80~约180℃的糖类,更满意的是约80~150℃的糖类,该糖类包括但不限于上述稀释剂(B)中所列的糖类。一些优选实例如有葡萄糖(一水合物、熔点83℃)、木糖醇(熔点93℃)、海藻糖(二水合物、熔点97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点100℃不到)、麦芽糖(熔点102℃)、山梨糖醇(熔点110℃)、赤藓(糖)醇(熔点122℃)、葡萄糖(熔点146℃)、麦芽糖醇(熔点150℃)、甘露糖醇(熔点166℃)、蔗糖(熔点约170℃)等。作为这样的糖类,是由葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、麦芽糖醇及其水合物中所选择的1种或多种糖类。由于糖类本身难以吸湿,最适合的是容易处理的海藻糖、麦芽糖、赤藓醇、或麦芽糖醇,尤其是海藻糖及/或赤藓醇。本发明的糖类,考虑到所适用的药物的化学特性,即药物对温度的稳定性,能够进行适当的选择。并且,这样的糖类可1种或多种组合使用。另外,这些糖类也可以作水合物使用。在水合物和无水合物是熔点不同的糖类时,可以相应地设定适宜的加热温度。
[0215] (与上述可熔融的粘合剂(D-3)对应的)上述性能增强剂(E-3)选自至少一种比上述可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”的熔点高的、较上述稀释剂(B)(如“糖类Ⅰ)的熔点低(较佳地,还较本发明所用的药物(A)的熔点低)的“糖类Ⅱ”,该糖类包括但不限于上述稀释剂(B)中所列的糖类,包括上述的多糖类,特别是其微纤维,如微米级纤维素或微晶纤维素,特别是纳米级微纤维素或微晶纤维素。本文此处所使用的术语“微纤维”是指由于它们的长宽比可(通常)描述为纤维的颗粒材料,用于本文的优选的微纤维的长宽比为约10:1-约500:1,更优选约25:1-300:1。上述“微纤维”的平均粒径(直径)(通常)不大于1μm(约
10000目,泰勒标准),较佳地不大于100nm。为了降低工艺成本,上述“微纤维”的平均粒径(直径)较佳地不小于10nm,更佳地不小于1nm。上述“微纤维”的平均长度(通常)不大于
100μm(约155目,泰勒标准),较佳地不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于
5μm(约2000目,泰勒标准),更更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),最佳地不大于100nm。一些优选实例如有木糖醇(熔点93℃)、海藻糖(二水合物、熔点97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点100℃不到),麦芽糖(熔点102℃)、山梨糖醇(熔点110℃)、赤藓醇(熔点122℃)、葡萄糖(熔点146℃)、麦芽糖醇(熔点150℃)、甘露糖醇(熔点166℃)、蔗糖(熔点约170℃)等。作为这样的糖类,是由木糖醇、海藻糖、山梨糖醇水合物、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖及其水合物中选择1种或多种糖类。
[0216] 糖类在本发明可作上述性能增强剂(E-3),又作上述可熔融的粘合剂(D-3)时,上述稀释剂(B)可以选自糖类,以下记述为“糖类Ⅰ”,该“糖类Ⅰ”选自比上述可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”及性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”的熔点高的(较佳地,还较本发明所用的药物(A)的熔点低)的“糖类Ⅰ”,该糖类包括但不限于上述稀释剂(B)中所列的糖类。一些优选实例如有海藻糖(二水合物、熔点97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点100℃不到),麦芽糖(熔点102℃)、山梨糖醇(熔点110℃)、赤藓醇(熔点122℃)、葡萄糖(熔点146℃)、麦芽糖醇(熔点150℃)、甘露糖醇(熔点166℃)、蔗糖(熔点约170℃)、乳糖(熔点202℃)等。作为这样的糖类,是由海藻糖、山梨糖醇水合物、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖及其水合物中选择1种或多种糖类。
[0217] 如以一些优选具体实例对上述“糖类Ⅲ”、“糖类Ⅱ”及“糖类Ⅰ”作说明,例如作为本发明所用的可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”使用葡萄糖(一水合物、熔点83℃)时,作为上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”,能够使用木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藓醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、或其水合物,上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”选自海藻糖、山梨糖醇水合物、麦芽糖、山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、及其水合物。并且,作为本发明所用的可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”使用木糖醇(熔点93℃)、海藻糖(二水合物,97℃)时,作为上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”能够使用山梨糖醇、赤藓糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、或其水合物,上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”选自赤藓糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、及其水合物。另外,作为本发明所用的可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”使用赤藓醇(熔点122℃时),作为上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”能够使用葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖,上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”选自麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、及其水合物。再有,作为本发明所用的“可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”使用麦芽糖醇(熔点150℃)时,作为上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”能够使用甘露糖醇、蔗糖或乳糖,上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”选自蔗糖、乳糖、及其水合物。如例示,上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”及上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”按照所使用糖类种类适当决定。在选择熔点差大的糖类时,上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”,特别是上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”,满意的是从葡萄糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖和乳糖中选择1种或多种糖类,更满意是麦芽糖醇、蔗糖和乳糖。这些糖类1种或2种以上混合,适当地适量使用。在上述稀释剂(B)“糖类Ⅰ”熔点的温度差小时,片剂中本发明所用的可熔融的粘合剂(D-3)“糖类Ⅲ”和上述性能增强剂(E-3)“糖类Ⅱ”一起与其熔融固化,由于在片剂中所含的糖类形成颗粒间交联,片剂强度增加超过必需值,也可能出现在口腔内不能迅速崩解的问题。因此,选择熔点的温度差较大的糖类,在制造口腔内迅速崩解性片剂上是适合的。作为熔点的差,满意的是10℃以上,更满意的是20℃以上。
[0218] 糖类在本发明(作与上述可熔融的粘合剂(D-1)对应的)上述性能增强剂(E-3),该糖类(E-3)包括但不限于上述稀释剂(B)中所列的糖类。一些优选实例如有葡萄糖(一水合物、熔点83℃)、木糖醇(熔点93℃)、海藻糖(二水合物、熔点97℃)、山梨糖醇(水合物、熔点100℃不到)、麦芽糖(熔点102℃)、山梨糖醇(熔点110℃)、赤藓(糖)醇(熔点122℃)、葡萄糖(熔点146℃)、麦芽糖醇(熔点150℃)、甘露糖醇(熔点166℃)、蔗糖(熔点约170℃)、乳糖(熔点202℃)等。作为这样的糖类,是由葡萄糖、木糖醇、海藻糖、山梨糖醇、麦芽糖、赤藓醇、麦芽糖醇及其水合物中所选择的1种或多种糖类。由于糖类本身难以吸湿,最适合的是容易处理的海藻糖、麦芽糖、赤藓醇、或麦芽糖醇,尤其是海藻糖及/或赤藓醇。本发明的糖类,考虑到所适用的药物的化学特性,即药物对温度的稳定性,能够进行适当的选择。并且,这样的糖类可1种或多种组合使用。另外,这些糖类也可以作水合物使用。在水合物和无水合物是熔点不同的糖类时,可以相应地设定适宜的加热温度。
[0219] 上述可熔融的粘合剂(D-3)和/或上述糖类性能增强剂(E-3)的选择方法或熔点匹配方法可延伸至其他上述可熔融的粘合剂(D)和/或上述糖类性能增强剂(E)的匹配选择,如选用可熔融的药用表面活性剂添加剂配另一高熔点的药用表面活性剂添加剂,可熔融的药用表面活性剂添加剂配药用脂质类添加剂、药用糖类添加剂、药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂中的任意一种或它们任意组合,可熔融的药用脂质类添加剂配药用表面活性剂添加剂,可熔融的药用糖类添加剂配药用环糊精类添加剂、氨基酸类添加剂、可食用肽类添加剂、药用盐类添加剂、药用碱类添加剂、药用酸类添加剂中的任意一种或它们任意组合,均可依法进行。
[0220] 上述可熔融的粘合剂(D-3)和/或上述糖类性能增强剂(E-3)特别优选“成型性大的糖”,它们不仅有利于提高片剂机械性能,而且特别有利于提高其工艺易操作性,弱化或消除原相关技术(参见美国专利US5,576,014)的缺陷,如原技术需在高湿下或高湿高温下对片剂中的“成型性大的糖”进行晶体转化等处理,此等处理可能对片剂中活性成分的稳定性造成不利影响,再如“成型性大的糖”包覆于因溶解性能较好而作稀释剂的“成型性小的糖”上,使该稀释剂溶解造成不利影响,从而使片剂在水中溶解或分散性能下降,此外“成型性大的糖”包覆于大量的“成型性小的糖”上,处理量大,操作时间长,工艺成本高,而本发明仅对小量的包含上述可熔融的粘合剂(D-3)和/或上述糖类性能增强剂(E-3)的粘连剂(C)处理,工作量小,操作时间短,工艺成本低。在本明本文中使用的术语“成型性大的糖”2
(参见美国专利US5,576,014)是指当其150mg被用直径8mm的冲头以10~50kg/cm 的压力制成片剂时,一般显示2kg或2kg以上硬度的糖。这种糖的例子包括山梨糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇、其他寡聚糖等,其中,以麦芽糖和麦芽糖醇为佳。上述寡聚糖优选由2~6个单糖残基组成的寡聚糖,对组成寡聚糖的单糖残基的类型和组合没有限制。寡聚糖的说明性例子包括乳蔗糖(lactosucrose)粉(例如Nyuka Oligo LS-55P(产品名,林原商事公司生产))。这些糖可单独使用或将两种或两种以上混合使用。
[0221] 与“成型性大的糖”相对应的则是“成型性小的糖”(参见美国专利US5,576,014)。在本文中使用的术语“成型性小的糖”是指当其150mg被用直径8mm的冲头以10~50kg/
2
cm 的压力制成片剂时,一般显示0~2kg硬度的糖。这种糖的例子包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇等,其中,以乳糖和甘露醇为佳。这些糖可单独使用或将两种或两种以上混合使用作稀释剂。使用这类稀释剂有利于提高片剂的水溶性或在口腔中的溶解性。
[0222] 糖类在本发明作上述性能增强剂(E-3),对本发明所涉及的可熔融的粘合剂(D-1)和/或可熔融的粘合剂(D-3)起的作用与上述性能增强剂(E1)相同或类近的作用,可提高或改善可熔融的粘合剂(D-1)和/或可熔融的粘合剂(D-3)的机械性能和/或耐候性和/或亲水性,从而改善本发明的片剂的机械性能和/或耐候性和/或亲水性,也可减少上述可熔融的粘合剂(D-1)即表面活性剂的用量,减低其毒副作用,提高片剂的应用安全性。
[0223] 五)、药用(微)(非糖类)性能增强剂(E-4)颗粒及(微)活性成分或药物颗粒(A)(E-5)
[0224] 药用(微)(非糖类)性能增强剂(E-4)及(微)活性成分或药物颗粒(A)(E-5)也可增强或改善片剂机械性能或耐候性或使用安全性。可用于本发明的药用(微)(非糖类)性能增强剂(E-4)主要是药用(微)(非糖类)固体添加剂(E-4),其包括但不限于:药用(优选水溶性或亲水性的无味的)无机盐类或有机盐类添加剂,药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的(优选水溶性或亲水性的)有机碱/或无机碱类添加剂,药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的(优选水溶性或亲水性的)有机酸/或无机酸类添加剂,(优选水溶性或亲水性的)药学上可接受的环糊精类添加剂,(优选水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的)氨基酸,(优选水溶性或亲水性的无味的或呈甜或鲜味的)可食用肽,及它们的混合物,上述成分及具体实例大多在上文稀释剂(B)部分作了介绍,在此不作重述。
[0225] 下面对未在上文稀释剂(B)部分说明的(非糖类)性能增强剂(E-4)作介绍。
[0226] 可用于本发明的药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的药用有机碱类添加剂的优选实例如,但不限于此:碱性氨基酸、药用碱性肽、药用糖胺(优选(单或二)胺基单糖及其胺基(一或二)甲或乙基化或者乙或甲酰化后的衍生物以及由上述胺基单糖衍生而成的胺基寡糖(即双至九糖)及其碱式盐或碱性盐,如脱氧链霉胺、脱氧糖胺(如2-脱氧糖胺)、脱氧葡糖胺(如6-脱氧-D-葡糖胺)、岩藻糖胺、半乳糖胺(如D-半乳糖胺)、还原葡糖胺、氨基葡萄糖、N-甲(或乙)基-D-葡糖胺(葡甲(或乙)胺)、新霉胺(双聚糖胺)、海藻糖胺(双糖胺)、链霉二糖胺、壳二糖、壳寡糖),和它们的混合物。
[0227] 药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的药用无机碱类添加剂的优选实例如,但不限于此:药用金属氧化物(例如氧化镁、氧化钙、氧化、氧化亚铁、氧化锌、氧化铝),药用氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铝、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化铁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化金、氢氧化铝),药用无机碱性盐(如碳酸(正)盐、碱性碳酸(正)盐、碳酸氢盐、甘氨酸碳酸盐、赖氨酸的碳酸盐、精氨酸的碳酸盐、氨基酸的碳酸盐、含糖基的碳酸盐、药用过碳酸盐、药用亚硫酸(正)盐、药用硫代硫酸(正)盐、药用磷酸(正)盐、药用磷酸氢盐,如其钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐,其中优选上述的碳酸盐,碳酸氢盐,甘氨酸碳酸盐,L-赖氨酸的碳酸盐,精氨酸的碳酸盐,氨基酸的碳酸盐,含糖基的碳酸盐,磷酸氢盐,亚硫酸盐,过碳酸盐,如钠盐、钾盐、铵盐,和它们的混合物;其中,药用碳酸盐或碳酸氢盐及有机碱为优选。
[0228] 可用于本发明的药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的药用有机酸类添加剂的优选实例如,但不限于此:顺或反甲基丁烯二酸、二羟顺或反丁烯二酸、马来酸(顺丁烯二酸)、富马酸(反丁烯二酸,延胡索酸)、半乳糖二酸、葡糖二酸、衣康酸(烯二酸类)、苹果酸、草酸丙二酸、丁二酸(琥珀酸)、柠檬酸、酒石酸、柠苹酸、二羟基酒石酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟丙酸(如D-乳酸、L-乳酸)、羟丁酸、羟戊酸、羟己酸、二氢查尔酮、半乳糖醛酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、去氢抗坏血酸、脱氧-L-抗坏血酸、葡萄糖型抗坏血酸、异抗坏血酸、羧基谷氨酸、单乙基酒石酸、葡萄庚糖酸、羟乙酸、牛磺酸、甘草酸、羟谷氨酸、乳糖酸、山梨酸、依地酸、三胺五乙酸、棒酸、核糖核苷酸、脱氧核苷酸、肌苷酸、α-甲基呋喃肌苷酸、腺苷酸、鸟苷酸、胞苷酸、尿苷酸、胸苷酸、次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)、黄嘌呤核苷酸、磷酸化氨基酸(如磷酸酪氨酸、磷酸丝氨酸和磷酸苏氨酸)和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸),以及上述多元有机酸的酸式盐或酸性盐。其中,酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、琥珀酸、牛磺酸,α-羟基酸,抗坏血酸和酸性氨基酸(如谷氨酸、天冬氨酸)、酸性肽,和它们的混合物。
[0229] 可用于本发明的药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的药用无机酸类添加剂的优选实例如,但不限于此:药用金属氧化物,例如氧化锌、氧化铝,及药用无机酸性盐,如药用强酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等)的锌盐、铁盐、亚铁盐、钙盐、镁盐、铝盐等(实例如氯化铁或亚铁或铝、硝酸铁或亚铁或铝、硫酸铁或亚铁或锌或铝或铝钾或铝钠),药用硫酸氢盐,药用亚硫酸氢盐,药用磷酸二氢盐,药用焦硫酸盐,药用焦亚硫酸,如钠盐、钾盐,以及药用固体(室温25℃下)无机酸,例如磷酸。
[0230] 可用于本发明的药学上可接受的常温(温度25℃)下为固体的碱(或酸)还包括上文提及的碱性(或酸性)的药用有机聚合物。
[0231] 可用于本发明的药用(优选水溶性或亲水性的无味的)盐类添加剂及药用(无机)氧化物添加剂的优选实例包括但不限于上述药用无机碱性盐、上述药用无机酸性盐、上述的药用碱或酸的盐、药用无机强酸强碱(中性)盐(如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等的钾、钠盐,优选硫酸盐、磷酸盐)、药用金属氧化物、药用碳素化合物、药用含硅化合物(如硅氧化物、硅酸盐)及其混合物,可用的更优选实例包括但不限于绿坡缕石、皂粘土、碳酸钙、硫酸钙、硫酸钡、炭黑、二氧化硅、氧化铝、氧化锌、二氧化钛、白陶土、云母、滑石、磷酸钙、碳酸镁、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁及其混合物。
[0232] 上述添加剂及其实例的任意混合物也可用于本发明。
[0233] 上述添加剂(E-1~4)颗粒及(微)活性成分或药物颗粒(A)(E-5)的平均粒径(直径)(通常)不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),最佳地不大于100nm,最佳地不小于10nm,特别是不小于1nm。粒径较少的粒子如纳米级的粒子(不大于100nm)可以有利于提高片剂强度和/或耐候性和/或亲水性和/或药物溶出等性能,且越小越好。
[0234] 上述非糖类添加剂(E-4)及多糖类添加剂也可以使用其微纤维形成作性能增强剂(E),如上述的微聚合物类添加剂。本文此处所使用的术语“微纤维”是指由于它们的长宽比可(通常)描述为纤维的颗粒材料,用于本文的优选的微纤维的长宽比为约10:1-约500:1,更优选约25:1-300:1。上述“微纤维”的平均粒径(直径)(通常)不大于1μm(约10000目,泰勒标准),较佳地不大于100nm。为了降低工艺成本,上述“微纤维”的平均粒径(直径)较佳地不小于10nm,更佳地不小于1nm。上述“微纤维”的平均长度(通常)不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约
2000目,泰勒标准),更更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),最佳地不大于100nm。
[0235] 在本发明中,上述可熔融的粘合剂(D)包覆于上述性能增强剂(E)上形成固体包覆物粒子或者上述熔融粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)形成固体分散物(/或体)粒子,从而形成“壳-核结构”。上述的“壳-核结构”中,“壳”可以完全或部分包覆“核”;“壳”内可以含有一个或多个(相同或不同种类的)“核”;“壳”中还可以含有更小的“核”;壳”内的“核”中也可以包含“壳”的组分或更小的“壳-核结构”;还可以是更复杂的壳/壳/核三层、壳/核/壳三层、壳/核/壳/核四层等模态的粒子。上述的“壳-核结构”中,“壳”较佳地占整个结构体积的0.5~50%,更佳地1~30%,最佳地2~10%。
[0236] 本发明所用的上述“壳-核结构”粒子以一定的形状及大小的粒子存于片剂中作为性能改善剂。关于其形状,它们可有任何适合的形状,各种形状的粒子可通过粒子制造技术领域已知的方法制备。其适合的粒子形状的例子包括但不限于:球形、长径比大于1:1的椭圆体粒子、莓形粒子、多瓣形粒子、哑铃形粒于、凝聚粒子、双瓣形粒子、方形、菱形、锥形、卵形、无规则形和空心球粒子等。上述可熔融的粘合剂(D)或上述可熔融的粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)在加热熔融再冷却固化后,上述粒子形状可以进一步地改变,如从上述规则形变成无规则形。关于其大小,(通常)其平均粒径(直径)不大于100μm(约155目,泰勒标准)。较佳地,其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更更更佳地不大于
100nm,最佳地不大于10nm,特别是不小于1nm。一般地,较小的粒子有利于改善片剂片剂性能,如提高片剂强度。
[0237] 本发明使用的“固体分散物(/或体)”(即上述熔融粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)形成固体分散物(/或体)时),通常具有相对严格的“非连续相”(或称“被分散相或分散质相”)与“连续相”(或称“分散剂相”),且二者均可与其他固相(或“第三相”)相接触,没有严格的“外相”与“内相”之分,“非连续相”一般为性能增强剂(E),“连续相”一般为可熔融的粘合剂(D),其中的“非连续相”或被分散的粒子平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,更佳地不大于10nm,最佳地不大于不大于1nm。
[0238] 本发明使用的“固体包覆物”(即上述可熔融的粘合剂(D)包覆于上述性能增强剂(E)上),通常具有相对严格的“外相”与“内相”之分,通常只有“外相”可与其他固相(或“第三相”)相接触,“外相”通常是“连续相”,“内相”可以是“非连续相”(多个核芯)也可以是“连续相”(单个核芯),“内相”一般为性能增强剂(E)或者包含性能增强剂(E)的“固体包覆物”和/或“固体分散物(/或体)”,与之对应的为“外相”一般为可熔融的粘合剂(D),但其中可含有“性能增强剂(E)”或其他成分,其中的“内相”粒子或核芯平均粒径(通常)不大于100μm(约155目,泰勒标准)或者为100μm至10nm(或1nm)(含两端点),较佳地不大于25μm(约500目,泰勒标准)或者为25μm至10nm(或1nm)(含两端点),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准)或者为5μm至10nm(或1nm)(含两端点),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准)或者为1μm至10nm(或1nm)(含两端点),更佳地不大于100nm或者为100nm至10nm(或1nm)(含两端点),最佳地不大于10nm或者为10nm至1nm(含两端点)。
[0239] 从上不难看出,本发明使用的“固体分散物(/或体)”与“固体包覆物”并没有实质性的差别,二者是统一的,并且可以相互转化,如“固体包覆物”其核芯未完全包覆时,可看作“固体分散物”,而“固体分散物(/或体)”的“连续相”受热熔化把其所有“非连续相”完全包覆在内时又可看作“固体包覆物”,“固体包覆物”的“外相”受热熔化把其部分核芯暴露时,又可看作“固体分散物”。
[0240] 上述熔融粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)形成固溶胶或固体溶液(或均相固熔体)(其“非连续相”粒子平均粒径不大于100或10nm,即人们通常说的“固体分散体”)时,可看作为其形成的“固体分散物(/或体)”的特例;上述固溶胶或固体溶液(或均相固熔体)(其“非连续相”粒子平均粒径不大于100或10nm,即人们常说的“固体分散体”)时,即可看作为其形成的“固体包覆物”,又可看作为其形成的“固体分散物(/或体)”,特别是其由喷雾干燥法得到的粉未时(部分实施例由喷雾干燥法得到的固溶胶或固体溶液(或均相固熔体)粉未,仅在文中记为“粉未”,它们既是“固体包覆物”,又是“固体分散物(/或体)”,在此作特别说明),二者更难以区分了。
[0241] 上述可熔融的粘连剂(C1)的用量(通常)占整个片剂总重量的比例为0.5%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),较佳地为1%(wt./wt.)至70%(wt./wt.),更佳地为5%(wt./wt.)至50%(wt./wt.),最佳地为8%(wt./wt.)至30%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量。
[0242] 上述可熔融的粘连剂(C2)的用量(通常)占整个片剂总重量的比例为0.5%(wt./wt.)至99%(wt./wt.),较佳地为1%(wt./wt.)至95%(wt./wt.),更佳地为5%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),最佳地为8%(wt./wt.)至70%(wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量。
[0243] 在上述可熔融的粘连剂(C1-1、C1-2及C1-5)或固体分散物(Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ)中,上述性能增强剂(E:即其中的药用添加剂E1、表面活性剂E2、药用添加剂E2、表面活性剂E23、糖类E3等)占整个上述可熔融的粘连剂的比例可以是任意的,但通常地位于0.005至0.995(重量比),较佳地位于0.05至0.95(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.15至0.85(重量比)(含端点)之间,更更佳地位于0.25至0.75(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.35至0.65(重量比);相应地,上述熔融粘合剂(D:即其中的表面活性剂D1、药用脂质类添加剂D2、可熔融的糖类D3等)占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常地位于0.005至0.995(重量比),较佳地位于0.05至0.95(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.15至0.85(重量比)(含端点)之间,更更佳地位于0.25至0.75(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.35至0.65(重量比)。当本发明的片剂被期望有更好的机性能时,上述比例位于0.3至0.7(重量比)。在上述可熔融的粘连剂(C1-1~C1-2)中,当本发明的片剂被期望有更好的亲水性(或水中分散性)(较佳地,且上述熔融粘合剂(D)亲水)时,上述性能增强剂(E)占整个上述可熔融的粘连剂的比例位于0.005至0.50(重量比)(较佳地0.05至0.45(重量比));当本发明的片剂被期望有更好的耐候性(较佳地,且上述熔融粘合剂(D)亲水)时,上述性能增强剂(E)占整个上述可熔融的粘连剂的比例位于0.50至0.995(重量比),较佳地0.50至0.95(重量比)。在上述可熔融的粘连剂(C1-1~C1-2及C1-5)中,上述熔融粘合剂(D)或上述性能增强剂(E)选自(所列)多组分组合物时,这些组分间用量比可以是任意的。
[0244] 在上述可熔融的粘连剂(C1-3、4)或固体分散物(Ⅲ、Ⅳ)中,上述性能增强剂(E:即其中的可溶于或分散于水的或亲水性的表面活性剂E21)占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常位于0.005至0.50(重量比),较佳地0.005至0.25(重量比),更佳地位于0.01至0.20(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.02至0.15(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.03至0.10(重量比)(含端点)之间;相应地,上述熔融粘合剂(D:即其中的可熔融的亲脂性表面活性剂D11和/或药用脂质类添加剂D21)占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常地位于0.50至0.995(重量比),较佳地0.75至0.995(重量比),更佳地位于0.80至0.99(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.85至0.98(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.90至0.97(重量比)。
[0245] 在上述可熔融的粘连剂(C1-6或C1-7)中,上述可熔融的粘合剂(即可熔融的外覆物D1或D2)包覆于包含上述性能增强剂(E)的核芯1或2上,上述性能增强剂(E:即其中的药用添加剂E1或E2)或上述核芯1或2占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常位于0.05至0.995(重量比),较佳地位于0.125至0.99(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.25至0.98(重量比),更佳地位于0.5至0.95(重量比);相应地,上述熔融粘合剂(D:即其中的可熔融的外覆物D1或D2)占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常位于0.005至0.95(重量比),较佳地位于0.01至0.875(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.02至0.75(重量比),更佳地位于0.05至0.50(重量比)。
[0246] 在上述可熔融的粘连剂(C1-6、7)中,其性能增强剂(E)为或选自至少一种熔点较上述可熔融的外覆物(D)高的含有药用添加剂(E1)的核芯。该核芯中的成分即药用添加剂(E1)可以是单一成分或者多成分也可以是多成分的固体分散物(/或体)或者它们的物理混合物,多成分组分间用量比可以是任意的。
[0247] 在上述可熔融的粘连剂中,还可以进一步包含有其他组分,如下文所述的活性成分或药物(优选脂溶性活性成分或药物)、使活性成分或药物(优选脂溶性活性成分或药物)快速溶解或溶出的药用辅料酸或药用辅料碱、超级崩解剂、不能形成强凝胶的溶胀剂、发泡剂(泡腾剂)等。这些组分粒子粒径(通常)小于30μm(约155目,泰勒标准),较佳地小于10μm(约500目,泰勒标准),更佳地小于5μm(约2000目,泰勒标准),更更佳地小于1μm(约10000目,泰勒标准),更更更佳地小于100nm,最佳地小于10nm。这些
组分在上述可熔融的粘连剂(C1-1~C1-9)中的用量占整个上述可熔融的粘连剂(C1-1~C1-9)总重量的比例为0.1%(wt./wt.)至50%(wt./wt.),较佳地为0.5%(wt./wt.)至
30%(wt./wt.),更佳地为0.5%(wt./wt.)至20%(wt./wt.),最佳地为1%(wt./wt.)至
15%(wt./wt.),以上重量百分比是基于上述可熔融的粘连剂(C1-1~C1-9)的总重量。
[0248] 本发明在此所用的“超级崩解剂”同上文所述的“超级崩解剂”,不再重述。本发明在此所用的“不能形成强凝胶的溶胀剂”同上文所述的“不能形成强凝胶的溶胀剂”,不再重述。超级崩解剂、不能形成强凝胶的溶胀剂、发泡剂(泡腾剂)等组分快速使上述可熔融的粘连剂断裂,从而使片剂更快速崩解,为药物快速释放提供保障。
[0249] 活性成分或药物(优选脂溶性活性成分或药物)在上述可熔融的粘连剂中以上述极细粒子(如粒子粒径小于于5μm或100nm),特别是单分子状态(如粒子粒径小于1nm)分散时特别有利于药物快速释放。
[0250] 三、活性成分或药物
[0251] 作为本发明所用的活性成分,可以是任何药学上的或营养学上的具有治疗作用的或预防作用的物质,就没有特别的限制。本发明可用的活性成分实例列举如下:
[0252] -中枢神经系统药物:-中枢兴奋药:地苯醌、苯甲曲秦、吡拉西坦、吡硫醇、长春西丁、二甲弗林、茴拉西坦、甲氯芬酯、咖啡因、莫达非尼、戊四氮。-镇痛药:布桂嗪、丁丙诺啡、二氢埃托啡、夫洛非宁、荷包牡丹碱、可待因、罗通定、吗啡、麦角胺、美普他酚、美沙酮、奈福泮、哌替啶、匹米诺定、羟考酮、氢吗啡醇、曲马多、舒马普坦、四氢帕马丁、右丙氧芬、右美沙芬、左啡诺、左吗拉胺。-解热镇痛药:阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁、羟布宗、噻拉米特、水杨酸镁、水杨酸咪唑、异丙安替比林。-抗炎镇痛药:阿明洛芬、阿西美辛、阿扎丙宗、安吡昔康、奥古蛋白、奥沙拉秦、贝诺酯、吡洛芬、布洛芬、布西拉明、醋氯芬酸、丁苯羟酸、二氟尼柳、芬布芬、氟比洛芬、氟芬那酸、胍西替柳、环氯茚酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、金硫葡糖、金诺芬、来氟米特、氯芬那酸、洛索洛芬、马兜铃酸、美洛昔康、美沙拉秦、丁美酮、萘普生、尼氟酸、依托度酸、扎托洛芬、愈创蓝油烃、依托芬那酯、伊索昔康、酮洛芬、替诺昔康。-抗痛风药:氨基葡萄糖、苯溴马隆、别嘌醇、秋水仙碱、丙磺舒、伊替马唑。-抗震颤麻痹药:苯海索、比哌立登、多瑞肽、恩他卡朋、金刚烷胺、卡比多巴、喹高利特、雷沙吉兰、美金刚、司来吉兰、托卡朋、溴隐亭、左旋多巴、莫非吉兰、莫西芬辛、帕立太特、多奈哌齐。-抗精神病药:阿立必利、阿尼哌醇、阿扎哌隆、安哌齐特、氨磺必利、奥卡哌酮、奥沙氟嗪、奥昔哌汀、丙氯拉嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、氟哌利多、氟哌噻吨、氟司必林、利培酮、林卡唑、硫必利、硫利达嗪、氯氮平、氯哌帕生、氯哌噻吨、氯普噻吨、洛沙平、莫沙帕明、奈莫必利、哌泊噻嗪、匹莫齐特、普拉克索、瑞莫必利、舒必利、五氟利多、佐替平、溴哌利多、奥氮平。-抗焦虑药:阿普唑仑、艾司唑仑、丁螺环酮、氟他唑仑、劳拉西泮、氯美扎酮、美他沙酮、珠氯噻醇、依替唑仑、氟地西泮。-抗抑郁症药:阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、奥匹哌醇、地昔帕明、地美替林、氟伏沙明、氟西汀、卡匹帕明、氯米帕明、马普替林、米安色林、帕罗西汀、哌甲酯、普罗替林、曲米帕明、舍曲林、圣·约翰草提取物片、维洛沙秦、文拉法辛、西布曲明、西酞普兰、异卡波肼。-抗癫痫药:奥卡西平、贝克拉胺、苯妥英、丙戊酸及其钠、镁盐、甲乙双酮、卡马西平、卡西尼特、拉莫三嗪、利鲁唑、扑米酮、托吡酯、依沙双酮、依他西平、乙苯妥英、乙琥胺、唑尼沙胺、噻加宾、美芬妥英。-镇静药、催眠药、抗惊厥药及其他:奥沙唑仑、巴比妥、苯巴比妥、格鲁米特、喹硫平、尼唑苯酮、天麻素、溴米索伐、依托咪酯、乙酰天麻素、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦、倍他司汀、长春胺、氟桂利嗪、氟美烯酮、氟替尔、环扁桃酯、己酮可可碱、甲磺双氢麦角胺、利扎曲普坦、美西麦角、那拉曲坦、尼可占替诺、尼麦角林、血管舒缓素、烟酸、伊普吲哚、依来曲普坦、依前列醇、异丙佐罗、罂粟碱、佐米曲普坦、左乙拉西坦。-植物神经系统药物:阿罗洛尔、阿普洛尔、阿替洛尔、艾司洛尔、苯扎托品、比索洛尔、东莨菪碱、酒石酸美托洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、莫西赛利、纳多洛尔、山莨菪碱、塞利洛尔、塞他洛尔、噻吗洛尔、坦洛新、索他洛尔、育亨宾、樟柳碱、卡维地洛、坦洛新、托吡卡胺、溴丙胺太林。-循环系统药物:-钙拮抗药:阿尼帕米、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、地伐帕米、法利帕米、桂利嗪、拉西地平、马尼地平、噻帕米、维拉帕米、右维拉帕米。-治疗慢性心功能不全的药物:布拉地新、地高辛、地诺帕明、毒毛花苷K、多巴酚丁胺、多卡巴胺、黄夹苷、米力农、依诺昔酮、左西孟旦、阿利非君。-抗心律失常药:阿普林定、胺碘酮、吡西卡尼、丙吡胺、氟卡尼、奎尼丁、莫地卡尼、莫雷西嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、伊伐布雷定、伊曲卡尼、托西溴苄铵、美西律、司替卡尼。-防治心绞痛药:奥昔非君、单硝酸异山梨酯、川芎嗪、地尔硫卓、丁四硝酯、海索苯定、环磷腺苷、利多氟嗪、麝香酮、双嘧达莫、戊四硝酯、硝酸甘油、伊莫拉明、依他苯酮、环磷腺苷。-周围血管扩张药:阿扑长春胺、长春胺、吡那地尔、长春考酯、长春培醇、达加帕米、丁咯地尔、法舒地尔、戈洛帕米、肼屈嗪、卡屈嗪、米诺地尔、尼可地尔、萘呋胺、曲匹地尔、双肼屈嗪、乌拉地尔、溴长春胺、烟酸肌醇、依那地平、异丙地、异丙沙明、罂粟林、甾伐地尔、左依莫帕米、佐勒汀。-降血压药:阿夫唑嗪、阿拉普利、阿那立肽、氨氯地平、倍他尼定、贝那普利、八厘麻毒素、布那唑嗪、地巴唑、地拉普利、地来洛尔、丁吡考胺、多沙唑嗪、厄贝沙坦、非洛地平、福辛普利、粉防己碱、甲基多巴、黄豆苷元、酒石酸喷托铵、卡托普利、坎地沙坦、喹那普利、可乐定、赖诺普利、雷米普利拉、利美尼定、利舍平、螺普利、洛非西定、美卡拉明、尼伐地平、尼卡地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、帕吉林、培哚普利、群多普利、特拉唑嗪、替莫普利、托洛尼定、西拉普利、硝苯地平、缬沙坦、伊拉地平、依利沙坦、依那吉仑、依那普利、依那普利拉、依普罗沙坦、吲哚拉明、左洛非西定、佐芬普利、佐芬普利拉、替米沙坦。-调节血脂药及抗动脉粥样硬化药:阿托伐他汀、阿昔莫司、苯丙醇胺、苯赖加压素、苯扎贝特、吡卡酯、苄氯贝特、达伐他汀、弹性酶、多巴胺、多培沙明、非诺贝特、氟伐他汀、环丙贝特、吉非贝齐、考来替泊、考来烯胺、克伐他汀、克利贝特、来西贝特、氯贝丁酯、氯贝酸铝、洛伐他汀、美伐他汀、尼卡那汀、尼可贝特、普伐他汀、普罗布考、西立伐他汀、辛伐他汀、亚油酸、益多酯、右甲状腺素钠、猪去氧胆酸。-呼吸系统药物:氨茶碱、氨溴索、奥西那林、奥昔拉定、苯丙哌林、比托特罗、苯佐那酯、吡布特罗、地布酸钠、地美索酯、地普托品、厄多司坦、非诺特罗、福尔可定、海索那林、克仑特罗、氯丁替诺、马布特罗、孟鲁司特、匹考哌林、特布他林、愈创甘油醚、愈创木酚磺酸钾、扎莫特罗、左丙氧芬、异米尼尔、乙酰半胱氨酸、酮替芬、特布他林、妥洛特罗、依普拉酮、萜品醇。-消化系统药物:-抗酸药及治疗消化性溃疡病药:奥美拉唑、巴柳氮、奥诺前列素、恩前列素、法莫替丁、甘羟铝、枸橼酸铋钾、兰索拉唑、雷贝拉唑、硫糖铝、铝镁加、铝酸铋、铝碳酸镁、罗沙前列醇、罗沙替丁、米索前列醇、尼扎替丁、哌仑西平、普劳诺托、泮托拉唑、曲昔派特、索法酮、替仑西平、维生素U、伊索拉定、依卡倍特。-胃肠解痉药:阿地芬宁。-助消化药:奥西肽、促胰酶素淀粉酶、枸橼酸、卡尼汀、胃蛋白酶、西沙必利、胰蛋白酶、胰酶、胰脂肪酶。-止吐药、催吐药及肠胃推动药:昂丹司琼、多潘立酮、格拉司琼、甲氧氯普胺、氯波必利、托烷司琼、伊托必利、岩白菜素、左舒必利、四羟黄酮、来立司琼、林托必利、莫吉司坦、莫沙必利。-肝胆疾病辅助用药:奥拉米特、鹅去氧胆酸、非布丙醇、茴三硫、肌醇、肌苷、联苯双酯、亮菌甲素、硫普罗宁、硫辛酸、马洛替酯、葡醛内酯、齐墩果酸、羟甲香豆素、羟甲烟胺、去氢胆酸、去氢胆酸钠、去氧胆酸、乳果糖、水飞蓟宾、水飞蓟素、西阿尼醇、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、原卟啉钠。-泌尿系统药物:阿米洛利、阿佐塞米、氨苯蝶啶、贝美噻嗪、泊利噻嗪、布美他尼、吡咯他尼、呋塞米、环戊噻嗪、氯索隆、螺利酮、美替拉酮、螺内酯、美夫西特、赖氨加压素、吲达帕胺、依匹噻嗪、依索唑胺、依他尼酸、依他尼酸钠、依托唑啉、乙噻嗪、乙酰唑胺、异丙碘铵、异波帕胺、去氨加压素、双氯非那胺、替普瑞酮、美替拉酮。-影响血液及造血系统的药物:沙格雷酯、乙双香豆素、乙双豆乙酯、华法林、苯茚二酮、醋硝香豆素、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、亚叶酸钙、叶酸、右旋糖酐铁、甲钴胺、富马酸亚铁、葡庚糖酐铁、阿魏酸钠、核苷酸、茴香脑、茜草双酯、鲨肝醇、小檗胺、阿卡地新、阿那格雷、阿前列素、奥扎格雷、贝前列素、吡吗格雷、达美格雷、达唑氧苯、呋格雷酸、利马前列素、氯吡格雷、罗拉格雷、咪唑格雷、莫地帕泛、那法格雷、帕米格雷、前列地尔、曲克芦丁、噻氯匹定、三苯格雷、沙替格雷、舒那格雷、西洛他唑、西前列烯、烟格雷酯、氧格雷酯、伊他格雷、羟苯磺酯钙。-抗变态反应药物:-抗组胺药:阿伐斯汀、阿利马嗪、阿司咪唑、奥沙米特、奥索马嗪、苯海拉明、苯茚胺、丙酰马嗪、布克力嗪、茶苯海明、茶氯酸异丙嗪、氮卓斯汀、丁夫罗林、多拉斯汀、多西拉敏、恩布拉敏、非尼拉敏、非索非那定、二甲茚定、氯雷他定、氯马斯汀、氯哌斯汀、马来酸氯苯那敏、美海屈林、美克洛嗪、美喹他嗪、尼普拉嗪、赛庚啶、司他斯汀、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、右溴苯那敏、扎鲁司特、左卡巴斯汀。-过敏反应介质阻释剂及其他:阿扎他定、氨来呫诺、洛度沙胺、曲尼司特、色甘酸钠、西替利嗪、扎普司特、普克罗米、普昔罗米、他扎司特。-肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素:地夫可特、地塞米松、甲泼尼龙、甲泼尼松、可的松、曲安西龙。-性激素及促性激素:比卡鲁胺、雌酮、雌三醇、醋酸甲羟孕酮、达那唑、夫拉扎勃、氟他胺、己二烯雌酚、己烷雌酚、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羟孕酮、雷洛昔芬、尼鲁米特、孕三烯酮、托瑞米芬、司坦唑醇、炔诺孕酮。-胰岛激素及其它影响血糖的药物:阿卡波糖、吡格列酮、二甲双胍、伏格列波糖、格列本脲、格列吡脲、格列吡嗪、格列丙唑、格列波脲、格列喹酮、格列美脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、米格列醇、曲格列酮、瑞格列奈、妥拉磺脲。-甲状腺激素类药物及抗甲状腺药物:奥替瑞林、泊替瑞林、氮替瑞林、碘塞罗宁、二溴酪氨酸、甲状丙酸、甲状米登、甲状球蛋白、孟替瑞林、咪匹马唑、双碘酪氨酸、替拉曲考、左甲状腺素、左甲状腺素钠、氨噻唑、丙硫氧嘧啶、碘硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑、硫苯唑林。-抗微生物药物/抗生素:-青霉素类:阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、苯唑西林、氟氯西林、海他西林、环己西林、磺苄西林、卡茚西林、氯唑西林、仑氨西林、萘夫西林、匹氨西林、匹美西林、青霉素V、舒他西林、双氯西林、酞氨西林。-头孢菌素类:氯碳头孢、头孢氨苄、头孢丙烯、头孢泊肟、头孢布烯、头孢克洛、头孢克肟、头孢拉定、头孢拉宗、头孢来星、头孢羟氨苄、头孢沙定、头孢特仑、头孢地尼。-β-内酰胺酶抑制剂:克拉维酸、舒巴坦、溴巴坦。-氨基糖苷类:巴龙霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素。-四环素类及其他:
地美环素、多西环素、胍甲环素、美他环素、米诺环素、土霉素、四环素、氯霉素。-大环内酯类:阿奇霉素、醋竹桃霉素、地红霉素、红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、麦白霉素、麦迪霉素、司丙红霉素、依托红霉素、乙酰螺旋霉素。-其他抗细菌感染药:左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、多粘菌素E、克林霉素、林可霉素、磷霉素、米卡霉素、制霉素、黄藤素、小檗碱、胆素、鱼腥草素钠。-抗结核病药:吡嗪酰胺、对氨水杨酸、对氨水杨酸钠、丙硫异烟胺、环丝氨酸、利福布汀、利福喷汀、利福平、乙胺丁醇、异烟肼。-抗真菌药:氟胞嘧啶、氟康唑、灰黄霉素、咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、制霉菌素。-抗病毒药:阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、拉米夫定、利巴韦林、吗啉胍、齐多夫定、去氧氟尿苷、去羟肌苷、扎西他滨。-抗肿瘤药物:白消安、环磷酰胺、洛莫司汀、司莫司汀、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、伊达比星、氨鲁米特、他莫昔芬、阿那曲唑、丙卡巴肼、斑蝥素、卡培他滨、来曲唑、美法仑。-影响机体免疫功能的药物:阿克他利、丙帕锗、硫唑嘌呤、咪唑立宾、他克莫司。-蛋白质:DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶及脂肪酶、多肽、寡肽。-核苷酸。-维生素及营养类药:维生素A、B、C、D、E、K等及其衍生物、氨基酸;-减肥药:阿米雷司、安非拉酮、安非雷司、安非氯醛、奥替他明、苯氟雷司、苯托雷司、苄非他明、丙己君、对氯苯丁胺、非尼雷司、芬布酯芬、氟拉明、芬美曲秦、芬普雷司、芬特明、呋芬雷司。-其他药物:非那雄胺、阿仑膦酸钠、阿洛司琼、奥利司他、依立雄胺、依帕司他、托特罗定、托瑞司他,中草药粉未及含有活性成分的中草药提取物。
[0253] 用于本发明活性物包括以下活性成分其药学上可选用的盐形式、游离酸形式、游离碱形式、水合物、各种晶型及光学异构体。
[0254] 本发明更适合可压性较差的活性成分,如粘性较差的药物(实例如矽炭、硫酸亚铁、硫酸奎宁及溴本辛),粘性很大的药物(如蛋白质类:酵母片和多酶片、中草药浸膏),弹性较大的药物如中草药粉未。
[0255] 对相关活性成分A1的配合量,一般只要是在治疗上安全有效的量则没有特别限定,但相对于片剂重量,较好是在治疗上安全有效(剂)量以上,90%wt./wt.以下的片剂重量(或0.0001%wt./wt.至90%wt./wt.),更好的是在治疗上安全有效(剂)量以上、70%w/w以下的片剂重量(或0.001%wt./wt.至70%wt./wt.),最好的是在治疗上安全有效(剂)量以上、50%w/w以下的片剂重量(或0.001%wt./wt.至50%wt./wt.),以上重量百分比是基于片剂的总重量。
[0256] 对相关活性成分A2在上述可熔融的粘连剂(C2-1、C2-2)中的配合量,上述活性成分A2或核芯3占整个上述可熔融的粘连剂的比例可以是任意的,但通常地位于0.005至0.995(重量比),较佳地位于0.05至0.95(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.15至
0.85(重量比)(含端点)之间,更更佳地位于0.25至0.75(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.35至0.65(重量比);相应地,上述熔融粘合剂(D:即,C2-1中的可熔融的粘合剂D1;C2-2中的可熔融的外覆物D3)占整个上述可熔融的粘连剂的比例通常地位于0.005至
0.995(重量比),较佳地位于0.05至0.95(重量比)(含端点)之间,更佳地位于0.15至
0.85(重量比)(含端点)之间,更更佳地位于0.25至0.75(重量比)(含端点)之间,最佳地位于0.35至0.65(重量比)。
[0257] 当本发明的片剂被期望有更好的机性能时,上述比例位于0.3至0.7(重量比)。当活性成分A2不亲水且片剂被期望有更好的亲水性(或水中分散性)时,上述比例位于0.005至0.50(重量比)(较佳地0.05至0.45(重量比));当本发明的片剂被期望有更好的耐候性时,上述比例位于0.50至0.995(重量比),较佳地0.50至0.95(重量比)。
[0258] 由于本发明可在保持原有的多孔性结构的同时、获得足够的片剂强度,因此可提高相对于片剂重量的药物或活性成分A掺入量。当药物或活性成分A的颗粒直径大的情况下,由于口腔内崩解时有不光滑感的缘故,因而较理想的是平均颗粒直径在250μm以下。必要时,可对药物预先用适当的粉碎机设备粉碎至平均颗粒直径约200μm以下,较好地粉碎至平均颗粒直径约100μm(约155目,泰勒标准)以下,更好地至约25μm以下。
[0259] 对于稳定性不好的活性成分,可用高分子成膜材料、腊等进行包衣。对易挥发的及化学不稳定性等的活性成分可用环糊精及其衍生物进行包合。这样的包衣材料可列举作为高分子物质的水不溶性高分子、胃溶性高分子、肠溶性高分子或者蜡状物质等。
[0260] 本发明涉及的“药学上可接受的添加剂”是指固态制剂包含的一种或多种能彼此混合且无相互作用而不会发生降低固态制剂稳定性和/或效力的固态或液态的且适用于局部或全身给药的药用辅助材料(含其胶囊化物)。本发明涉及的添加剂的选择及其用量的选择根据具体的剂型、固态制剂实际情况、制备方法和主观需求等来确定,不完全局限于本文的限制。作为在本发明所用的其它添加剂,只要是医药上所允许的,可作为添加物使用的各种赋形剂,则没有特别的限制。例如有超级崩解剂、不能形成强凝胶的溶胀剂、发泡剂(泡腾剂)、粘合剂(优选干粘合剂)、润滑剂增塑剂甜味剂、芳香剂、着色剂、酸味调料、稳定剂等。这样的添加剂可使用1种或多种组合使用。在酸味料中,例如有柠檬酸、洒石酸、苹果酸等。在发泡剂中,例如有小苏打等。稳定剂可在药物上进行各种研究来选择。这些添加剂能够适当地适量添加,使某1种和2种以上组合使用。
[0261] 本发明在此所用的“超级崩解剂”同上文所述的“超级崩解剂”,不再重述。本发明在此所用的“不能形成强凝胶的溶胀剂”同上文所述的“不能形成强凝胶的溶胀剂”,不再重述。
[0262] 超级崩解剂、不能形成强凝胶的溶胀剂、发泡剂(泡腾剂)等组分除了包含在上述稀释剂(B)和/或上述可熔融的粘连剂(C)颗粒中外,也可以以外加法掺和在片剂,以使片剂更快速崩解,加速药物快速释放。
[0263] 本发明所用的“干粘合剂”,其作用是使较小粒子粘合在一起,保证制粒后较大的粒子能保持一定的形态,能并确保达到一定的脆性以利于崩解,同时还能确保崩解剂及溶胀剂的作用更有效的发挥,避免溶剂对崩解剂(溶胀剂)的崩解(膨胀)作用的不利影响。有用的干粘合剂包括,但不限于:淀粉,例如土豆、小麦和玉米淀粉;聚乙二醇,尤其是分子量为4000~6000的聚乙二醇;聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮;交联羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素;预胶化淀粉、羧甲基淀粉;微晶纤维素、结晶纤维素、纤维素粉末、硅化的微晶纤维素;磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、滑石粉、高分散性二氧化硅(如Aerosil)、轻质无水硅酸;甘露糖醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖(无水或者作为水合物,例如一水合物)、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或麦芽糖糊精;及共混合物。特别优选地,干粘合剂是微晶纤维素。
[0264] 上述“药学上可接受的添加剂”特别是上述超级崩解剂、不能形成强凝胶的溶胀剂、发泡剂(泡腾剂)、干粘合剂及其混合物在片剂中的用量优选以约0.1~50%(重量/重量),较优选以0.5~40%,更优选以3~30%,这是基于片剂的重量。
[0265] 四、制备方法
[0266] 另一方面,本发明涉及一种性能改善的(亲水性多孔)片剂(或口腔内迅速崩解/或溶解片剂)的制备方法,该方法包含四个基本的工序:
[0267] (1)、可熔融的粘连剂(C)制备工序
[0268] 使作为分散剂的上述可熔融的粘合剂(D)与作为被分散物(分散质)的上述性能增强剂(E)形成固体分散物(/或体)(颗粒物)和/或使上述可熔融的粘合剂(D)包覆于上述性能增强剂(E)的颗粒物形成固体包覆物,得用于本发明的可熔融的粘连剂(C)。该可熔融的粘连剂(C)颗粒物即包含上述可熔融的粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)的固体分散物(/或体)(颗粒物)和/或上述可熔融的粘合剂(D)包覆于上述性能增强剂(E)形成的固体包覆物(颗粒物)的制备方法包括但不限于熔融分散法造粒、溶剂熔融分散法造粒、溶剂分散(如乳化)法造粒及其进一步的喷雾干燥法、喷雾干燥包覆法、(喷雾)包衣法造粒或流化床喷雾包衣造粒法或等。由于已有相关专著对此作了详细说明,如《药物新剂型与新技术》,陆彬,人民卫生出版社,1998年4月第1版,第1、2、5、6章),下面仅对其作简单的说明:
[0269] 1)、作为分散剂的上述可熔融的粘合剂(D)与作为被分散物(分散质)的上述性能增强剂(E)形成固体分散物(/或体)(颗粒物)的制备方法
[0270] 熔融分散法造粒-i:、加热上述可熔融的粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)使其熔化,或者加热上述固体的可熔融的粘合剂(D)使其熔化,加入上述性能增强剂(E)或已粉碎(颗粒俞细俞好,(通常)其平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm)的上述固体的性能增强剂(E)颗粒,使之分散均匀并形成液态混融物((通常)分散质平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm)较佳地形成均相液态熔融物如液体溶液,之后按搅拌造粒法、转动造粒法、冷却粉碎、浇铸、辗压造粒法、挤出滚圆法等各种适宜方法造粒,通常最后按需要过筛得所需大小的颗粒物((通常)小于28目,较佳地小于60目,更佳地小于100目,较佳地小于200目,泰勒标准)。
[0271] 溶剂熔融分散法造粒-i:加热上述固体的可熔融的粘合剂(D)使其熔化,加入溶于或分散于适当可挥发性药用溶剂(如已加热的或未加热的水或挥发油或酒精、丙酮、乙酸乙脂、乙醚或等药用可挥发性有机溶剂及其混合物)的上述性能增强剂(E),使之分散均匀并形成液态混融物((通常)分散质平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm)较佳地形成均相液态熔融物如液体溶液,挥去上述药用溶剂并按搅拌造粒法、转动造粒法、冷却粉碎、浇铸、辗压造粒法、挤出滚圆法等各种适宜方法造粒,通常最后按需要过筛得所需大小的颗粒物((通常)小于28目,较佳地小于60目,更佳地小于100目,较佳地小于
200目,泰勒标准)。此法更适合高熔点或难熔融的或在上述可熔融的粘合剂(D)熔融液中的分散性或溶解性较差的上述(固体的)性能增强剂(E),如离子型表面活性剂、固醇类化合物。
[0272] 溶剂分散法造粒-i:如一实施例,把上述固体的可熔融的粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)溶于和/或分散适量适当可挥发性药用溶剂(如已加热的或未加热的水或挥发油或酒精、丙酮、乙酸乙脂、乙醚或等药用可挥发性有机溶剂及其混合物),使之分散均匀并形成液态分散混合物(如乳剂)(((通常)分散质平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm))较佳地均相液态溶液,挥去上述药用溶剂并按搅拌造粒法、转动造粒法、熔化冷却粉碎、浇铸、辗压造粒法、挤出滚圆法等各种方法造粒,通常最后按需要过筛得所需大小的颗粒物((通常)小于28目,较佳地小于60目,更佳地小于100目,较佳地小于
200目,泰勒标准)。
[0273] 2)、上述可熔融的粘合剂(D)外包覆于上述性能增强剂(E)的颗粒物的制备[0274] 溶剂分散喷雾或冷冻干燥包覆法造粒-i:如一实施例,把上述(固体的)可熔融的粘合剂(D)与上述(固体的)性能增强剂(E)溶于和/或分散适量适当可挥发性药用溶剂(如已加热的或未加热的水或挥发油或酒精、丙酮、乙酸乙脂、乙醚或等药用可挥发性有机溶剂及其混合物),使之分散均匀并形成液态分散混合物(如乳剂)((通常)分散质平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm)较佳地均相液态溶液,喷雾或冷冻干燥上述液态分散混合物(如乳剂)或均相液态溶液(同时也挥去了上述溶剂)即得,通常最后按需要过筛得所需大小的颗粒物。
[0275] 溶剂溶解或分散喷雾包覆法造粒或流化床包覆法造粒法-i:如一实施例,把上述(固体的)可熔融的粘合剂(D)溶于和/或分散适量适当可挥发性药用溶剂(如已加热的或未加热的水或挥发油或酒精、丙酮、乙酸乙脂、乙醚或等药用可挥发性有机溶剂及其混合物),对悬浮(如在流化床中)的上述(固体的)性能增强剂(E)颗粒((通常)其平均粒径不大于100μm(约155目,泰勒标准),较佳地其平均粒径不大于25μm(约500目,泰勒标准),更佳地不大于5μm(约2000目,泰勒标准),更佳地不大于1μm(约10000目,泰勒标准),更佳地不大于100nm,最佳地不大于10nm)喷雾包覆(同时也挥去了上述溶剂)即得,通常最后按需要过筛得所需大小的颗粒物。
[0276] 当中,从生产性方面来看,使上述熔融粘合剂(D)均匀分散在上述性能增强剂(E)表面上,流化床造粒法是满意的。
[0277] 在上述喷雾包覆法中,该包衣厚度与使用包衣增量0.5至200%重量(较佳地1至100%重量,更佳地2至50%重量,最佳地3至20%重量)的上述熔融粘合剂(D)相对应,在具体应用中可适当增减。
[0278] 上述的固体分散物(/或体)(颗粒物)和/或上述的固体包覆物(颗粒物)的制备过程中,有时需要对上述分散相进行分散以达到所需粒子大小的分散相粒子,下面对上述分散相进行分散作简单的说明,详见相关专著或资料,对上述分散相进行分散方法包括但不限于:
[0279] 1)、机械力分散法(借助外界剪切力或撞击力等机械能使微米、亚微米、纳米粒子(分散相)在介质(连续相)中充分分散的一种形式。常用的有高速搅拌、球磨分散、研磨分散、胶体磨分散等。此技术已在药物制剂的制备过程中获得良好应用);
[0280] 2)、声波分散(利用超声空化时产生的局部高温、高压或强冲击波和微射流等,可较大幅度地弱化使之充分分散间的作用能,有效地防止使之充分分散团聚而使之充分分散);
[0281] 3)、高能处理法(不是直接将微米、亚微米、纳米粒子(分散相)分散,而是通过高能粒子作用,在上述粒子表面产生活性点,增加表面活性,使其容易与其它物质发生化学反应或附着,对上述粒子表面改性而达到易分散的目的。高能处理法包括电晕、紫外光、微波、等离了体射线等);
[0282] 4)、化学方法分散(利用纳米、亚微米、微米粒子(分散相)的表面活性基团,与可反应或缔合有机化合物产生化学键或氢键等链接,纳米、亚微米、微米粒子(分散相)因表面连有机化合物支链或基团,在有机介质中具有可溶性,从而增强颖粒在有机介质中的分散)。
[0283] 上述纳米、亚微米、微米颗粒(分散相)在上述可熔融的粘合剂(D)的液相介质中的稳定分散一般包括以下过程:润湿、机械分散及分散稳定。润湿通常指上述颗粒与颗粒之间的界面被颗粒与上述可熔融的粘合剂(D)的液相介质界面所取代的过程,润湿热越大,颗粒在上述可熔融的粘合剂(D)的液相介质中越易分散。机械分散是利用剪切力。将大量颗粒细化,使团聚体解聚、被润湿、被溶解、被包裹吸附的过程。分散稳定是指将原生粒子或较小的团聚体在静电斥力、空间位阻斥力等作用下来屏蔽范德华引力,是颗粒不再聚集的过程。
[0284] 此外,真空压力浸渗法、原位反应复合法、无压浸渗法、喷射共沉积法、机械“合金化”法,也可用于本发明制备包含上述可熔融的粘合剂(D)与上述性能增强剂(E)的固体分散物(/或体)(颗粒物)和/或上述可熔融的粘合剂(D)包覆于上述性能增强剂(E)形成的固体包覆物(颗粒物)。这些方法在本发明还可用于制备药物或药用添加剂的纳米、亚微米及微米粒子,使其微粉化。
[0285] (2)、片剂成形工序
[0286] 即:为了将含有活性成分(A1)、药学上可接受的(可溶于水或亲水性的)稀释剂(B1)、上述可熔融的粘连剂(C1)的片剂原料在制药上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的空间形态(片剂)即维持片剂形式的工序;
[0287] 和/或者
[0288] 为了将含有药学上可接受的(可溶于水或亲水性的)稀释剂(B2)、上述可熔融的粘连剂(C2)的片剂原料在制药上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的片剂空间形态即维持片剂形式的工序。
[0289] 本工序是使本发明涉及的上述制剂原辅料:稀释剂(B1)、活性成分(A1)及可熔融的粘连剂(C1)或稀释剂(B2)、上述可熔融的粘连剂(C2)的颗粒物在制药上呈基本均一分散的状态并使其具有药学上可接受的空间形态即片剂形式,除此外没有特别的限制。对本发明涉及的制剂原辅料通过下列的调制方法,如,采用物理混合、湿法制粒、干法制粒、喷雾干燥法(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成)、流化床造粒(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成)、搅拌造粒法(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成)、转动造粒法(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成)、熔化冷却粉碎(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成或可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序、加热工序及冷却工序集中一步完成)、浇铸(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成或可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序、加热工序及冷却工序集中一步完成)、辗压造粒法(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序集中一步完成)等各种方法造粒;或者完成上述工艺后再进一步如经压制工艺成形为片状;或者已混匀的制剂原辅料直接压片、干粉压片;或者已混匀的制剂原辅料熔化、浇铸制成片剂(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序、加热工序及冷却工序集中一步完成),或者烧结制拉、挤压及随后圆形化、或者直接制成丸或片剂(如,通过平板)(即可熔融的粘连剂(C)制备工序、成形工序、加热工序及冷却工序集中一步完成),或者完成上述工艺后再进一步通过如压制工艺制成片剂。
[0290] 在成形工艺中,(通常)采用压制工艺。这样的压制工艺,(通常)是预先在片剂原辅料掺合润滑剂后采用压片机进行压片。为使片剂的形状维持,压制工艺必需使用不低于最低压力限度的压力,同时,为了获得满意的孔隙率,又需采用较低的压力,此时压片压力(通常)是10-700kg/杵,满意的是30-4OOkg/杵,更满意的是50-250kg/杵。
[0291] 本发明涉及的固体制剂制备方法中的成形工序较佳地采用非压制工艺。
[0292] 如一实施例,把上述制剂原辅料:稀释剂(B1)、活性成分(A1)及可熔融的粘连剂(C1)或稀释剂(B2)、上述可熔融的粘连剂(C2)的颗粒物等混匀后或者溶解和/或混悬于制药上所允许的溶剂中后直接分装于制剂模孔(moulds)或包装材料模压泡眼(blisters of final pack)中,加热,有溶剂时可一并挥去,熔融,冷却。这种工艺无需使用压力。具体操作参见参见US6083531、WO0247607。
[0293] 如另一实施例,把上述的制剂原辅料装入可加热的饲料斗或其他适当容器,加热熔化制剂原辅料如上述可熔融的粘连剂(C),将熔化混合物引入有二反向模制辊的压延机内模制成片剂,而此二反向模制辊表面有互相相反的凹陷以接受并模制片剂组合物。具体操作参见US4880585。
[0294] (3)、片剂加热工序
[0295] 即将由工序(2)得到的片剂成形物加热到上述可熔融的粘连剂(C1和/或C2)中的可熔融成分的熔融温度以上(含熔融温度)的温度使可熔融成分熔化的工序。
[0296] 在本发明的“加热”,用已公知的方法进行,用工序(2)所得的成形物,只要是加热能使在本发明所用的上述熔融粘合剂与上述性能增强剂溶化或上述熔融粘合剂即上述可熔融的粘连剂(C)溶化,除在熔化过程中活性成分、稀释剂及可熔融的粘连剂中的成分在加工或制备过程中即在加热时不降解或不挥发(但下述的降解或挥发致孔剂可除外),或者,上述的活性成分、稀释剂及上述的可熔融的粘连剂中的成分在加工或制备过程中即加热时降解和/或挥发的量不超过加工或制备前的量的10%(较好地不超过加工或制备前的量的5%,更好地不超过加工或制备前的量的2%),更佳地,上述的稀释剂及上述的活性成分不熔化的方法外就没有特别的限制。这样的“加热”工序,例如可以采用通风炉、烘箱、恒温箱进行。温度条件根据本发明所用的(上述的)稀释剂、活性成分、熔融粘合剂与性能增强剂形成的桥连剂颗粒物的种类适当地决定的,只要在(通常)本发明所用的上述熔融粘合剂与上述性能增强剂溶化或上述熔融粘合剂溶化,在该过程中无物质如活性成分在加热时降解或挥发(但下述的降解或挥发致孔剂可除外),更佳地上述的稀释剂及上述的活性成分不熔化就没有特别的限制。在本发明所用的温度(通常)高于(出)上述熔融粘合剂的熔点,更佳地高于(出)上述性能增强剂的熔点,所用的温度(通常)是约40至约150℃,较佳地是约60至约
120℃,更佳地是约70至约90℃。时间条件根据所用稀释剂、活性成分、熔融粘合剂及性能增强剂形成的桥连剂颗粒物的种类、特别是所希望的固体制剂强度、固体制剂崩解性能等来适当地决定,(通常)是0.5至120分,较佳地是1至60分,更佳地是2至30分。
[0297] 本发明的“加热”工序,也可在成型物的表面或邻近其表面加热,使表层如0.1至2mm的深度的上述熔融粘合剂与性能增强剂溶化或上述熔融粘合剂溶化,而内部的熔融粘合剂、性能增强剂维持原状,这样可得到更快速崩解的固体制剂。具体操作参见US6258381。
[0298] (4)、片剂冷却工序
[0299] 即:将由工序(3)得到的片剂成形物中的已熔化的上述可熔融的粘连剂(C1和/或C2)中的可熔融成分冷却凝固的工序。在本发明所谓“冷却”,用已公知的方法进行,只要是本发明所用的上述熔融粘合剂及上述性能增强剂或上述熔融粘合剂熔融后固化(凝固)的方法就没有特别的限制。这样的“冷却”,例如能够采用在室温下放置和冷藏库等低温环境下保存来进行。
[0300] 上述相连的两步或多步或全部工艺可以集中一步完成,如上述工序(2、3、4)中两步或多步。
[0301] 在本发明的一优选具体实施方案中,片剂中还可以含有挥发或降解致孔剂即挥发性组分和/或可降解成无害气体的组分,以获得更大孔隙率的片剂。挥发性组分和/或可降解成无害气体的组分掺合混合到片剂原辅料中制成片剂后,通过在常压或减压条件下加热,将挥发性组分从片剂中挥发除去以形成多孔片剂。挥发性组分优选在熔化阶段挥发除去。在一个优选的制备方法中,将片剂在连续氮气吹洗或减压下加热到45至110℃,较佳地50至80℃,直到挥发性组分全部经升华挥发出去。使用氮气吹洗有助于保护不稳定的活性成分在这些条件下免于降解。然而,对于稳定的活性成分,在温度45至110℃,较佳地50至80℃下,也可使用空气吹洗。合适的挥发性组分及可降解成无害气体的组分包括常压(1atm)或减压(低于1atm)下能升华和/或能分解的物质,其可用于本发明的实例如苯甲酸(mp121.5~123.5℃,100℃开始升华(1atm))、香草醛(mp81~83℃)、乙基香草醛(mp76~
81℃,纯品mp77~78℃)、天然或合成樟脑(天然樟脑mp176~181℃,合成樟脑mp174~
179℃)、右旋樟脑(mp约179.8℃,204℃开始升华(1atm))、左旋樟脑(mp约178.6℃,204℃开始升华(1atm))、外消旋薄荷脑(醇)(mp42~44℃)、左旋薄荷醇(mp41~45℃)、天然或合成片(mp205-210℃)、右旋龙脑(mp约208℃)、左旋龙脑(mp约204℃)、右旋异龙脑(mp约214℃)、左旋异龙脑(mp约214℃)、外消旋异龙脑(mp约212℃)、二硫代草酰胺(二硫代二酰胺)(mp约41℃)、6-甲基-2-硫脲嘧啶(甲基硫氧嘧啶)(mp约330℃,326~331℃分解)、薁磺酸及其盐、叔丁基对羟基茴香醚(mp57~65℃)、二特丁基羟基甲苯(2,6-二特丁基对甲酚)(mp69~71℃)、水杨酸(mp158℃,76℃开始升华)、阿司匹林、乙水杨胺、咖啡因类化合物(如咖啡因水合物(mp238°,178°升华)、咖啡因无水物、柠檬酸咖啡因、苯甲酸咖啡因)、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、尿素、乌拉坦、卤化铵如氯化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵及其混合物,优选苯甲酸、香草醛、乙基香草醛、外消旋薄荷脑(醇)、左旋薄荷醇、天然或合成冰片、左旋异龙脑(mp约214℃)、外消旋异龙脑(mp约212℃)、卤化铵、碳酸氢铵、碳酸铵、醋酸铵及其混合物。挥发性组分的用量为1%至95%重量比,较佳地20%至70%,更佳地30%至50%,这是基于混合时的片剂组分的重量。
[0302] 依照上述各种方法制备的片剂是“多孔”的,(通常)其孔隙率是约10至约95%,满意的是约20至约90%,更满意的是约40至约80%。
[0303] 用上述任一方法制备的片剂都可以包上一薄层包衣材料以改善片刑的表面整体性。合适的包衣材料包括但不限于二糖如蔗糖、多糖如麦芽糖糊精和果胶、和纤维素衍生物如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素,然而,任一包衣都应充分薄并且是可溶于水的,以免妨碍片剂在口中的迅速崩解能力。
[0304] 下面是本发明的部分优选技术方案,单独列出特别说明。
[0305] 优选技术方案1.一种性能改善的片剂,该片剂包含:
[0306] 1)、至少一种活性成分A1;
[0307] 2)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B1;及
[0308] 3)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C1:
[0309] C1-1:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅰ,上述固体分散物Ⅰ含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1,或者,
[0310] C1-2:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅱ,上述固体分散物Ⅱ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2,或者,
[0311] C1-3:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅲ,上述固体分散物Ⅲ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21,或者,
[0312] C1-4:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅳ,上述固体分散物Ⅳ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21,或者,
[0313] C1-5:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅴ,上述固体分散物Ⅴ含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,或者,
[0314] C1-6:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅰ,上述固体包覆物Ⅰ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D1及被上述可熔融的外覆物D1包覆的熔点不低于温度25℃的核芯1,上述可熔融的外覆物D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述核芯1包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,或者,
[0315] C1-7:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅱ,上述固体包覆物Ⅱ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D2及被上述可熔融的外覆物D2包覆的熔点不低于温度25℃的核芯2,上述可熔融的外覆物D2包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯2包含至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,或者,
[0316] C1-8:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-5中的固体分散物进一步任意组合的固体分散物Ⅵ,或者,
[0317] C1-9:上述可熔融的粘连剂C1-1~C1-8中的两种或更多种的混合物;
[0318] 且,上述的稀释剂B1和/或上述的活性成分A1已被上述可熔融的粘连剂C1的固化熔融物粘合桥连;
[0319] 且,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅵ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅰ~Ⅱ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;
[0320] 和/或
[0321] 该片剂包含:
[0322] 1)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B2;
[0323] 2)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C2:
[0324] C2-1:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅶ,上述固体分散物Ⅶ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D1及且至少一种活性成分A2,上述可熔融的粘合剂D1包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,和/或
[0325] C2-2:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅲ,上述固体包覆物Ⅲ包括熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D3及被上述可熔融的外覆物D3包覆的核芯3,上述可熔融的外覆物D3包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1、和/或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3,上述核芯3包含至少一种活性成分A2;
[0326] 且,上述的稀释剂B2已被上述可熔融的粘连剂C2的固化熔融物粘合桥连;
[0327] 且,上述固体分散物(Ⅶ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅲ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm。
[0328] 优选技术方案2.一种性能改善的片剂,该片剂包含:
[0329] 1)、至少一种活性成分A1;
[0330] 2)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B1;及
[0331] 3)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C1:
[0332] C1-10:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅳ,上述固体包覆物Ⅳ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D4及被上述可熔融的外覆物D4包覆的熔点不低于温度25℃的核芯4,上述核芯4包含至少一种熔点不低于温度25℃的药用添加剂E3,上述可熔融的外覆物D4包含至少一种下列的固体分散物:含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1的固体分散物Ⅰ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2的固体分散物Ⅱ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅲ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅳ或它们的任意组合的固体分散物Ⅷ,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅳ、Ⅷ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于100μm,和/或
[0333] C1-11:至少一种熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅴ,上述固体包覆物Ⅴ包括熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D5及被上述可熔融的外覆物D5包覆的熔点不低于温度25℃的核芯5,上述核芯5包含至少一种熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E4,上述可熔融的外覆物D5包含含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2的固体分散物Ⅴ,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B1低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃且可熔融的表面活性剂D1,上述固体分散物(Ⅴ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于100μm;
[0334] 且,上述的稀释剂B1和/或上述的活性成分A1已被上述可熔融的粘连剂C1的固化熔融物粘合桥连;
[0335] 且,上述固体包覆物(Ⅳ~Ⅴ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm;
[0336] 和/或
[0337] 该片剂包含:
[0338] 1)、至少一种药学上可接受的亲水性的稀释剂B2;
[0339] 2)、至少一种选自下列的可熔融的粘连剂C2:
[0340] C2-3:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体分散物Ⅸ,上述固体分散物Ⅸ含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的粘合剂D2及且至少一种活性成分A2,上述可熔融的粘合剂D2包含至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21、或至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21、或至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2或它们的任意组合,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,和/或
[0341] C2-4:至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的固体包覆物Ⅵ,上述固体包覆物Ⅵ包括熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的可熔融的外覆物D6及被上述可熔融的外覆物D6包覆的核芯6,上述核芯6包含至少一种活性成分A2,上述可熔融的外覆物D6包含至少一种下列的固体分散物:含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1及至少一种药学上可接受的熔点较上述可熔融的表面活性剂D1高的药用添加剂E1的固体分散物Ⅰ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D2及至少一种药学上可接受的熔点不低于上述药用脂质类添加剂D2的表面活性剂E2的固体分散物Ⅱ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药学上可接受的亲脂性表面活性剂D11及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅲ、或含有至少一种熔点(较上述稀释剂B2低的但)高于温度25℃的且可熔融的药用脂质类添加剂D21及至少一种药学上可接受的熔点低于温度25℃的亲水性的表面活性剂E21的固体分散物Ⅳ、或含有至少一种药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的但)不低于温度25℃的且可熔融的糖类D3及至少一种药学上可接受的熔点不低于温度25℃的亲水性的药用添加剂E2的固体分散物Ⅴ或它们的任意组合的固体分散物Ⅹ,上述药用添加剂E2不包括药学上可接受的熔点(较上述稀释剂B2低的且)较上述可熔融的糖类D3低的但不低于温度25℃的且可熔融的表面活性剂D1,上述固体分散物(Ⅰ~Ⅴ、Ⅹ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子平均粒径不大于100μm;
[0342] 且,上述的稀释剂B2已被上述可熔融的粘连剂C2的固化熔融物粘合桥连;
[0343] 且,上述固体分散物(Ⅸ)中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物(Ⅵ)中被包覆的核芯平均粒径不大于100μm。
[0344] 优选技术方案3.根据优选技术方案1或2的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于25μm。
[0345] 优选技术方案4.根据优选技术方案1至3中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于5μm。
[0346] 优选技术方案5.根据优选技术方案1至4中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于1μm。
[0347] 优选技术方案6.根据优选技术方案1至5中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于100nm。
[0348] 优选技术方案7.根据优选技术方案1至6中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于10nm。
[0349] 优选技术方案8.根据优选技术方案1至7中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物中的被分散的组分粒子或分散质粒子或非连续相粒子和/或上述固体包覆物中被包覆的核芯平均粒径不大于1nm。
[0350] 优选技术方案9.根据优选技术方案1至8中任意一项的片剂,其中所述的片剂为亲水性多孔片剂。
[0351] 优选技术方案10.根据优选技术方案1至9中任意一项的片剂,其中所述的片剂的孔隙率为20至80%(优选30至60%)。
[0352] 优选技术方案11.根据优选技术方案1至10中任意一项的片剂,其中所述的片剂为口腔内迅速崩解/或迅速溶解片剂。
[0353] 优选技术方案12.根据优选技术方案1至11中任意一项的片剂,其中所述的片剂为服用时不摄取水,在口腔内基本上只用唾液于30秒(优选10秒,更优选5秒)以内崩解/或溶解的片剂。
[0354] 优选技术方案13.根据优选技术方案1至12中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自亲水性的结晶态的颗粒和/或粉未。
[0355] 优选技术方案14.根据优选技术方案1至13中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自在温度25℃的水中的平衡溶解量或分散量不低于10mg/1ml的稀释剂。
[0356] 优选技术方案15.根据优选技术方案1至14中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自在温度25℃的水中的平衡溶解量或分散量不低于33mg/1ml的稀释剂。
[0357] 优选技术方案16.根据优选技术方案1至15中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自在温度25℃的水中的平衡溶解量或分散量不低于100mg/1ml的稀释剂。
[0358] 优选技术方案17.根据优选技术方案1至16中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自其孔隙体积除以总体积所确定的孔隙率高于0.25或其重量除以总体积所确定的密度低于O.75的稀释剂。
[0359] 优选技术方案18.根据优选技术方案1至17中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自含有所述的稀释剂及崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的颗粒物。
[0360] 优选技术方案19.根据优选技术方案18的片剂,其中所述的稀释剂中所含的稀释剂与崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的使用量配比为1︰0.05~0.5(重量比)。
[0361] 优选技术方案20.根据优选技术方案1至19中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自含有单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇或它们的混合物及崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的组合物。
[0362] 优选技术方案21.根据优选技术方案20的片剂,其中所述的稀释剂中所含的单糖或其糖醇、寡糖或其糖醇或它们的混合物与崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂的使用量配比为1︰0.05~0.5(重量比)。
[0363] 优选技术方案22.根据优选技术方案1至21中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自水溶性的糖类。
[0364] 优选技术方案23.根据优选技术方案1至22中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自亲水性的下列药用稀释剂:单糖、寡糖、聚合度为10~100的低聚糖,上述糖的糖醇,上述糖或其糖醇的甲基化衍生物、羟甲基化衍生物、羟乙基化衍生物、羟丙基化衍生物、羟丁基化或上述基团的组合化衍生物,以及它们的混合物。
[0365] 优选技术方案24.根据优选技术方案1至23中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自磷酸钙、磷酸氢钙、甘油磷酸钙、乳酸钙,及它们的水合物,及它们的组合或混合物。
[0366] 优选技术方案25.根据优选技术方案1至24中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自D-蛋氨酸、D-苯丙氨酸、L-组氨酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、L-苏氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸,以及它们的混合物。
[0367] 优选技术方案26.根据优选技术方案1至25中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自L-苏氨酸、L-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸,以及它们的混合物。
[0368] 优选技术方案27.根据优选技术方案1至26中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自L-丙氨酸、甘氨酸,以及它们的混合物。
[0369] 优选技术方案28.根据优选技术方案1至27中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自包含L和/或D-苏氨酸、L和/或D-丙氨酸、甘氨酸、L-羟脯氨酸、L-脯氨酸、赖氨酸及其药用盐、精氨酸及其药用盐的二肽或三肽。
[0370] 优选技术方案29.根据优选技术方案1至28中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自蛋白钙肽、高F值寡肽、矿物元素结合肽、调味肽、甘露聚糖肽,及它们的组合或混合物。
[0371] 优选技术方案30.根据优选技术方案1至29中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自Umami风味肽、短链谷氨酸多肽、Curculin、奇甜蛋白、马槟榔甜蛋白、应乐果甜蛋白、麦若可林,及它们的组合或混合物。
[0372] 优选技术方案31.根据优选技术方案1至30中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或它们的组合,且所述的可熔融的糖类D3和/或药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自山梨糖醇、寡聚糖或它们的组合。
[0373] 优选技术方案32.根据优选技术方案1至31中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇或它们的组合,且所述的可熔融的糖类D3和/或药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自山梨糖醇、麦芽糖、麦芽糖醇或它们的组合。
[0374] 优选技术方案33.根据优选技术方案1至32中任意一项的片剂,其中所述的稀释剂B1和/或稀释剂B2选自乳糖、甘露醇或它们的组合,且所述的可熔融的糖类D3和/或药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自麦芽糖、麦芽糖醇或它们的组合。
[0375] 优选技术方案34.根据优选技术方案1至33中任意一项的片剂,其中所述的活性成分A2的熔点较所述可熔融的粘合剂D1和/或所述的可熔融的外覆物D3的熔点高。
[0376] 优选技术方案35.根据优选技术方案1至34中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的表面活性剂D1和/或可熔融的药用脂质类添加剂D2和/或可熔融的糖类D3的熔点为40至120℃(较佳地45至100℃)。
[0377] 优选技术方案36.根据优选技术方案1至35中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的亲脂性表面活性剂D11或可熔融的药用脂质类添加剂D21的熔点为40至150℃(较佳地45至120℃,更佳地50或60或70或80至120℃)。
[0378] 优选技术方案37.根据优选技术方案1至36中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的表面活性剂D1和/或可熔融的药用脂质类添加剂D2和/或可熔融的糖类D3和/或可熔融的亲脂性表面活性剂D11或可熔融的药用脂质类添加剂D21的熔点较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低20℃。
[0379] 优选技术方案38.根据优选技术方案1至37中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的粘连剂C1-1中的药用添加剂E1的熔点较所述的可熔融的粘连剂C1-1中的可熔融的表面活性剂D1的熔点至少高20℃(更佳地高30℃),和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃(更佳地低20℃);和/或
[0380] 所述的可熔融的粘连剂C1-2中的表面活性剂E2的熔点较所述的可熔融的粘连剂C1-2中的可熔融的药用脂质类添加剂D2的熔点至少高20℃(更佳地高30℃),和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃(更佳地低20℃);和/或
[0381] 所述的可熔融的粘连剂C1-5中的药用添加剂E2的熔点较所述的可熔融的粘连剂C1-5中的可熔融的糖类D3的熔点至少高10℃(较佳地高20℃,更佳地高30℃),和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃(更佳地低20℃);和/或
[0382] 所述的可熔融的粘连剂C1-6中的药用添加剂E3或核芯1的熔点较所述的可熔融的外覆物D1的熔点至少高10℃(较佳地高20℃,更佳地高30℃),和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃(更佳地低20℃);和/或
[0383] 所述的可熔融的粘连剂C1-7中的药用添加剂E4或核芯2的熔点较所述的可熔融的外覆物D2的熔点至少高10℃(较佳地高20℃,更佳地高30℃),和/或较所述的稀释剂和/或所述的活性成分的熔点至少低10℃(更佳地低20℃)。
[0384] 优选技术方案39.根据优选技术方案1至38中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的粘连剂C2-1中的可熔融的粘合剂D1的熔点较所述的活性成分A2的熔点至少低10℃(较佳地低20℃,更佳地低30℃),和/或较所述的稀释剂B2的熔点至少低10℃(较佳地低20℃,更佳地低30℃);和/或
[0385] 所述的可熔融的粘连剂C2-2中的可熔融的外覆物D3的熔点较所述的活性成分A2或核芯3的熔点至少低10℃(较佳地低20℃,更佳地低30℃),和/或较所述的稀释剂B2的熔点至少低10℃(较佳地低20℃,更佳地低30℃)。
[0386] 优选技术方案40.根据优选技术方案1至39中任意一项的片剂,其中所述的表面活性剂选自聚醇与天然的和/或被氢化的油或可溶于油的维生素类生成的酯类,其中的聚醇选自丙三醇、丙二醇、乙二醇、山梨糖醇、季戊四醇、聚合度为2至200的聚乙二醇及它们的组合。
[0387] 优选技术方案41.根据优选技术方案40的片剂,其中所述的天然的和/或被氢化的油或可溶于油的维生素类选自蓖麻油、被氢化的蓖麻油、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、可食用的植物油、被氢化的可食用的植物油及它们的组合。
[0388] 优选技术方案42.根据优选技术方案40的片剂,其中所述的可食用的植物油选自玉米油、橄榄油、花生油、棕榄仁油、杏仁油、核桃仁油、椰子油、棕榈油、豆油和麦芽油及它们的组合。
[0389] 优选技术方案43.根据优选技术方案40的片剂,其中所述的被氢化的可食用的植物油选自被氢化的玉米油、被氢化的橄榄油、被氢化的花生油、被氢化的棕榄仁油、被氢化的杏仁油、被氢化的核桃仁油、被氢化的椰子油、被氢化的棕榈油、被氢化的豆油和被氢化的麦芽油及它们的组合。
[0390] 优选技术方案44.根据优选技术方案1至43中任意一项的片剂,其中所述的表面活性剂D1和/或所述的表面活性剂E2选自亲水性的表面活性剂。
[0391] 优选技术方案45.根据优选技术方案1至44中任意一项的片剂,其中所述的表面活性剂E2选自熔点高于所述的可熔融的药用脂质类添加剂D2至少10℃(较佳地20℃)的表面活性剂。
[0392] 优选技术方案46.根据优选技术方案1至45中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物(Ⅰ~Ⅸ)和/或所述的固体包覆物(Ⅰ~Ⅵ)的熔点较所述的稀释剂B1和/或B2和/或所述的活性成分A1和/或A2的熔点低(较佳地低10℃,更佳地低20℃,最佳地低30℃)。
[0393] 优选技术方案47.根据优选技术方案1至46中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自部分或全部用量所述的稀释剂。
[0394] 优选技术方案48.根据优选技术方案1至47中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E3选自亲水性的药用添加剂(更佳地水溶性的药用添加剂)。
[0395] 优选技术方案49.根据优选技术方案1至48中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或E3和/或E4选自微纤维,该微纤维的长宽比为10:1~500:1,其平均粒径不大于1μm。
[0396] 优选技术方案50.根据优选技术方案1至49中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自崩解剂和/或不能形成强凝胶的溶胀剂。
[0397] 优选技术方案51.根据优选技术方案1至50中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或药用添加剂E2和/或药用添加剂E3和/或药用添加剂E4选自硬脂酰乳酸盐、己酸盐、辛酸盐,癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、棕榈油酸盐、油酸盐、蓖麻醇酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、十二烷基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、月桂基肌氨酸盐、二辛基磺基琥珀酸盐、胆酸盐、牛磺胆酸盐、甘胆酸盐、脱氧胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨脱氧胆酸盐、乌索脱氧胆酸盐、鹅脱氧胆酸盐、牛磺鹅脱氧胆酸盐、甘油基鹅脱氧胆酸盐、胆酰肌氨酸盐、N-甲酰牛磺胆酸盐、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、氢化卵磷脂、溶血磷脂胆碱、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰丙三醇、磷脂酰丝氨酸、琥珀酰甘油一酯盐、硬脂酰丙二醇琥珀酸盐、单/或双乙酰基酒石酸盐甘油一酯和二酯、枸橼酸盐甘油一酯二酯、甘油乳酸盐脂肪酸酯、十至十八酰基乳酸盐、硬脂酰-2乳酰盐、藻酸盐,及其混合物,上述盐选自钠盐、或钾盐、或铵盐。
[0398] 优选技术方案52.根据优选技术方案18至21或50中任意一方案的片剂,其中所述的溶胀剂选自重均分子量大于100000的酸性和/或碱性官能团的中和度为30~100摩尔%的下列聚合物:丙烯酸聚合物、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯酸、丙烯酸-丙烯酸酯聚合物、聚乙烯醇-丙烯酸嵌段共聚物、淀粉接枝丙烯酸聚合物、纤维素接枝丙烯酸聚合物、腐植酸、聚卡波非、海藻酸、聚天冬氨酸、聚谷氨酸、聚混合天冬氨酸和聚混合谷氨酸,聚胺或聚亚胺、聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚乙烯聚胺、聚丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚碳原子数为C1~C4烷基丙烯碳原子数为C1~C4烷基胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯胺、聚羟基碳原子数为C1~C4烷基丙烯原子数为C1~C4烷基胺、氨基多糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、聚天冬酰胺,聚谷氨酰胺,聚赖氨酸,聚精氨酸,聚混合赖氨酸和聚混合精氨酸,及它们的混合物。
[0399] 优选技术方案53.根据优选技术方案52的片剂,其中所述的聚合物的酸性和/或碱性官能团的中和度为40~100摩尔%(更佳地50~100摩尔%)。
[0400] 优选技术方案54.根据优选技术方案1至53中任意一项的片剂,其中所述的固体分散物Ⅰ~Ⅵ还含有活性成分。
[0401] 优选技术方案55.根据优选技术方案1至54中任意一项的片剂,其中所述的固体包覆物粒子和/或所述的固体分散物粒子具有“壳-核结构”,上述的“壳-核结构”中,“壳”可以完全或部分包覆“核”和/或“壳”内可以含有一个或多个“核”。
[0402] 优选技术方案56.根据优选技术方案1至55中任意一项的片剂,其中所述的固体包覆物粒子和/或所述的固体分散物粒子具有“壳-核结构”,上述的“壳-核结构”中,“壳”中还可以含有更小的“核”和/或“壳”内的“核”中包含“壳”的组分或更小的“壳-核结构”。
[0403] 优选技术方案57.根据优选技术方案1至56中任意一项的片剂,其中所述的固体包覆物粒子和/或所述的固体分散物粒子具有“壳-核结构”,上述的“壳-核结构”具有壳/壳/核三层、壳/核/壳三层或壳/核/壳/核四层结构。
[0404] 优选技术方案58.根据优选技术方案1至57中任意一项的片剂,其中所述的固体包覆物粒子和/或所述的固体分散物粒子具有“壳-核结构”,上述的“壳-核结构”中,“壳”较佳地占整个结构体积的0.5~50%。
[0405] 优选技术方案59.根据优选技术方案1至58中任意一项的片剂,其中还包含有至少一种药用添加剂。
[0406] 优选技术方案60.根据优选技术方案1至59中任意一项的片剂,其中所述的活性成分A1的用量为0.001%(wt./wt.)至70%(wt./wt.)(更优选0.001%(wt./wt.)至50%(wt./wt.),最优选0.001%(wt./wt.)至50%(wt./wt.)),所述的稀释剂B1的用量为5%(wt./wt.)至95%(wt./wt.)(更优选10%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),最优选20%(wt./wt.)至80%(wt./wt.)),所述的可熔融的粘连剂C1的用量为1%(wt./wt.)至70%(wt./wt.)(更优选5%(wt./wt.)至50%(wt./wt.),最优选8%(wt./wt.)至30%(wt./wt.)),以上重量百分比是基于片剂的总重量;和/或
[0407] 所述的稀释剂B2的用量为5%(wt./wt.)至99%(wt./wt.)(更优选10%(wt./wt.)至95%(wt./wt.),最优选30%(wt./wt.)至92%(wt./wt.)),所述的可熔融的粘连剂C2的用量为1%(wt./wt.)至95%(wt./wt.)(更优选5%(wt./wt.)至90%(wt./wt.),最优选8%(wt./wt.)至70%(wt./wt.)),以上重量百分比是基于片剂的总重量。
[0408] 优选技术方案61.根据优选技术方案1至60中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的粘连剂C1-1中的药用添加剂E1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-2中的表面活性剂E2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-5中的药用添加剂E2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-6中的药用添加剂E3或所述核芯1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-7中的药用添加剂E4或所述核芯2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-1中的活性成分A2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-2中的活性成分A2或所述核芯3在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.)(优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),所述的可熔融的粘连剂C1-1中的表面活性剂D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-2中的药用脂质类添加剂D2、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-5中的可熔融的糖类D3、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-6中的可熔融的外覆物D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-7中的可熔融的外覆物D2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-1中的可熔融的粘合剂D1、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-2中的可熔融的外覆物D3在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.)(优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选
0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),以上重量比例均是基于可熔融的粘连剂的总重量;和/或
[0409] 所述的可熔融的粘连剂C1-3、和/或可熔融的粘连剂C1-4中的亲水性的表面活性剂E21在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.01(wt./wt.)至0.20(wt./wt.)(优选0.02(wt./wt.)至0.15(wt./wt.),更优选0.03(wt./wt.)至0.10(wt./wt.),最优选0.03(wt./wt.)至0.10(wt./wt.)),所述的可熔融的粘连剂C1-3中的亲脂性表面活性剂D11、和/或可熔融的粘连剂C1-4中药用脂质类添加剂D21在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.80(wt./wt.)至0.99(wt./wt.)(优选0.85(wt./wt.)至0.98(wt./wt.),更优选0.90(wt./wt.)至0.97(wt./wt.),最优选0.90(wt./wt.)至0.97(wt./wt.)),以上重量比例均是基于可熔融的粘连剂的总重量。
[0410] 优选技术方案62.根据优选技术方案2至60中任意一项的片剂,其中所述的可熔融的粘连剂C1-10中的药用添加剂E3或所述核芯4、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-11中的药用添加剂E4或所述核芯5、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-3中的活性成分A2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-4中的活性成分A2或所述核芯6在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.)(优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),所述的可熔融的粘连剂C1-10中的可熔融的外覆物D4、和/或所述的可熔融的粘连剂C1-11中的可熔融的外覆物D5、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-3中的可熔融的粘合剂D2、和/或所述的可熔融的粘连剂C2-3中的可熔融的外覆物D6在其所在的可熔融的粘连剂中占的比例为0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.)(优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),以上重量比例均是基于可熔融的粘连剂的总重量。
[0411] 优选技术方案63.根据优选技术方案2至60中任意一项的片剂,其中所述的药用添加剂E1和/或所述的表面活性剂E2和/或所述的药用添加剂E2在其所在的固体分散物固体分散物(Ⅰ、和/或Ⅱ、和/或Ⅴ)和/或可熔融的粘合剂D2中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.995(wt./wt.)(优选0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.),较优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),所述的可熔融的表面活性剂D1和/或所述的可熔融的药用脂质类添加剂D2和/或所述的可熔融的糖类D3在其所在的固体分散物固体分散物(Ⅰ、和/或Ⅱ、和/或Ⅴ)和/或可熔融的粘合剂D2中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.995(wt./wt.)(优选0.05(wt./wt.)至0.95(wt./wt.),较优选0.15(wt./wt.)至0.85(wt./wt.),更优选0.25(wt./wt.)至0.75(wt./wt.),最优选0.35(wt./wt.)至0.65(wt./wt.)),以上重量比例均是基于该固体分散物和/或可熔融的粘合剂的总重量;和/或[0412] 所述的亲水性的表面活性剂E21在其所在的固体分散物(Ⅲ、和/或Ⅳ)和/或可熔融的粘合剂D2中占的比例为0.005(wt./wt.)至0.25(wt./wt.)(优选0.01(wt./wt.)至0.20(wt./wt.),较优选0.02(wt./wt.)至0.15(wt./wt.),更优选0.03(wt./wt.)至0.10(wt./wt.),最优选0.03(wt./wt.)至0.10(wt./wt.)),所述的可熔融的亲脂性表面活性剂D11和/或所述的药用脂质类添加剂D21在其所在的固体分散物(Ⅲ、和/或Ⅳ)和/或可熔融的粘合剂D2中占的比例为0.75(wt./wt.)至0.995(wt./wt.)(优选0.80(wt./wt.)至0.99(wt./wt.),较优选0.85(wt./wt.)至0.98(wt./wt.),更优选0.90(wt./wt.)至0.97(wt./wt.),最优选0.90(wt./wt.)至0.97(wt./wt.)),以上重量比例均是基于该固体分散物和/或可熔融的粘合剂的总重量。
[0413] 优选技术方案64.根据优选技术方案1至63中任意一项的片剂,其中所述的活性成分A2在水(温度25℃)中的平衡溶解量(水中温度25℃下的溶解度)低于33mg/1ml(溶解质/水)(较佳地低于10mg/1ml(溶解质/水),更佳地低于1mg/1ml(溶解质/水),最佳地低于0.1mg/1ml(溶解质/水))。
[0414] 本发明涉及的片剂相比已有技术制备的的片剂具有至少下列一个或多个优势:
[0415] -更强的机械性能,维护片剂的完整性,提高分剂量的准确性及使用便利性,防止或减少片剂在生产、运输等过程中出现细微或大的裂缝、磨损、破碎,防止不稳定的物质重新暴露于不利的环境中;-更好的药物溶出性能,不仅有利于所载水溶性较好的药物药物的迅速溶出,而且更利于所载水溶性较差的药物药物的迅速溶出;-更好的耐候性,能在夏季耐受更高的气温,在更高的气温下,片剂不会软化,其片剂强度及崩解时间等也不会因此而发生变化(相对于低熔点的表面活性剂或脂质类添加剂);-更好的亲水性或药物溶出性,有较好的溶解或分散或崩解或释药性能(相对于脂质类或亲脂性添加剂或大粒径分散的药物);-更好的安全性,低毒副作用,较少用量的表面活性剂且能获得较好的上述优势(相对于较高比例用量的表面活性剂);-更好的工艺可操作性或易行性,可在相对较低的温度或无湿环境下生产,节能,降低生产成本,有利于提高片剂(不稳定的成分的)稳定性(相对于较高熔点的脂质类添加剂或表面活性剂或糖类粘合剂)。优选实施例
[0416] 以下非选择性实施例进一步描述了本发明范围内的优选实施例。在本发明的范围内这些实施例还可有许多变化。
[0417] 实施例1及其对照例
[0418]
[0419] 【制法】取组分3~4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~9混匀,以压片压力约0.18t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0420] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后(其他)按其实施例同法制备(说明:此处及下文中的各“之后(其他)”是指与前文(相对应的)内容相比(如此处的“实施例1制法”中内容),以“此”为界(如此处的“混匀”),界前的内容刚作了说明(如此处的“取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细)”),界后的内容因与前文相对应的内容相同(如此处是其内容为“以压片压力约0.18t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温5分钟,冷却至室温即可”,不包括界前不同的内容),为了简洁,不重述该相同内容。下文因含义同此,不再作说明了)。
[0421] 实施例2及其对照例
[0422]
[0423] 【实施例2-1制法】取组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分4~5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未2(分散质平均粒径约70~100nm);上述粉未1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0424] 【实施例2-2制法】取组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分4溶于适量酒精中,加入已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分5,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未2;之后(其他)按实施例2-1同法制法(配方不变)。
[0425] 【对照例制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分4~5混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[0426] 实施例3及其对照例
[0427]
[0428] 【实施例3-1制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于100nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~7混匀,以压片压力约0.28t/杵压片(片硬度2.4kp,n=5),片加热至温度80℃并保温8分钟,冷却至室温即可。
[0429] 【实施例3-2制法】取组分3溶于适量酒精中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例3-1同法制法。
[0430] 【实施例3-3制法】取组分4溶于适量水中,在环境温度0℃下,用该溶液对悬浮的已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分3喷雾包衣,之后对上述悬浮的包衣颗粒喷入液态氮或二氧化碳使包衣层固化,随后转移该固化颗粒至低温冷冻干燥设备,在温度0℃以下及真空状态下干燥(使包衣层中的水分从固态不经液态直接转为气态)上述颗粒得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~7混匀,以压片压力约0.28t/杵压片(片硬度2.4kp,n=5),片加热至温度125℃并保温2分钟,冷却至室温即可。
[0431] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0432] 实施例4及其对照例
[0433]
[0434] 【实施例4-1制法】取组分4~5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未1(分散质平均粒径不大于100nm);组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未2;上述粉未1、2与已过100目筛(必要时磨细)的组分6~7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0435] 【实施例4-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,使之微粉化至平均粒径约70~100μm,喷雾干燥该分散液得固体包覆物粉未1;之后(其他)按实施例4-1同法制法(配方不变)。
[0436] 【对照例制法】取组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未;取组分4~7混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述分散物(/体)粉未,混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[0437] 实施例5及其对照例
[0438]
[0439] 【制法】组分1、3及三分一量的组分2共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;组分4~5共溶于适量80%酒精的水溶液,在流化床中用上述溶液对悬浮的剩余量的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未2;上述粉未1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0440] 【对照例制法】组分1、3及三分一量的组分2共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分4~5及余量的组分2混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[0441] 实施例6及其对照例
[0442]
[0443] 【实施例6-1、3制法】取已微粉化至500目(平均粒径约25μm)的组分5,加入已熔化的组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~9混匀,以压片压力约0.6t/杵压片(片硬度4kp,n=5),片再在真空下加热至温度85℃并保温至少5小时,直至组分9挥发完毕,冷却至室温即可。
[0444] 【实施例6-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例6-1同法制法。
[0445] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0446] 说明:在实施例6-1及其对照例、实施例6-2及其对照例、实施例6-3及其对照例中除组分5依次为酪蛋白酸钠、十二烷基硫酸钾、Nα-十二酰精氨酸乙酯盐酸盐外,其他均相同。
[0447] 实施例7及其对照例
[0448]
[0449] 【实施例7-1制法】组分3、4加热熔化,加入组分1的饱和水溶液,混匀,待水分挥发完毕后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于100nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分5~6混合,加入组分2、7,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0450] 【实施例7-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分4,加热使之熔化,强力搅拌使之分散至平均粒径约100nm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、5~6混合,加入组分2、7,混匀,之后(其他)按实施例7-1同法制法(配方不变)。
[0451] 【对照例制法】取组分1、3~6,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2、7混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0452] 实施例8及其对照例
[0453]
[0454] 【实施例8-1制法】组分1、4~6共溶于适量85%酒精水溶液,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3混合,加入组分2,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0455] 【实施例8-2制法】取组分4、6溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径不大于100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3混合,加入组分2,混匀,之后(其他)按实施例8-1同法制法(配方不变)。
[0456] 【对照例制法】取组分1、3~6,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0457] 实施例9及其对照例
[0458]
[0459]
[0460] 【实施例9-1制法】取组6加热熔化,加入组分7,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~5、8混合,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度0.08kp,n=5),片再加热至温度60℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0461] 【实施例9-2制法】取组分6、7溶于适量酒精中,加入微粉化的组分1(平均粒径约5~25μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、4、5、8混合至匀,之后(其他)按实施例9-1同法制法。
[0462] 【实施例9-3制法】取组分6、7加热熔化,加入微粉化的组分2(平均粒径约5~25μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4、5、8混合至匀,之后(其他)按实施例9-1同法制法。
[0463] 【实施例9-4制法】取组6加热熔化,加入微粉化的组分7(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~5、8混合,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度0.08kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0464] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0465] 说明:在实施例9-1及其对照例、实施例9-2及其对照例、实施例9-3及其对照例、实施例9-4及其对照例中除组分7依次为PEG200、PEG200、PEG200、十四酸乳酸钠外,其他均相同。
[0466] 实施例10及其对照例
[0467]
[0468] 【实施例10-1制法】组分1、3~4共溶于适量热乙醇得溶液,在流化床中用上述溶液对悬浮的50%量的微粉化的组分2(平均粒径约50~100μm)喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与余量的组分2混合至匀,以压片压力约0.17t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0469] 【实施例10-2制法】取组分3、4加热熔化,加入适量热乙醇溶解的组分1,混匀,挥去乙醇,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分2混合至匀,之后(其他)按实施例10-1同法制法(配方不变)。
[0470] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0471] 实施例11及其对照例
[0472]
[0473] 【实施例11-1制法】取组5加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0474] 【实施例11-2制法】取组5加热熔化,加入组分4,加入20%量的微粉化的组分2(平均粒径约5~25μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,混匀之后(其他)按实施例11-1同法制法(配方不变)。
[0475] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0476] 实施例12及其对照例
[0477]
[0478] 【实施例12-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、7混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.5t/杵压片(片硬度3.5kp,n=5),片再在真空下加热至温度80℃并保温至少5小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[0479] 【实施例12-2制法】取组分5溶于适量水中,在环境温度0℃下,用该溶液对悬浮的已微粉化至平均粒径约50~100μm的组分4喷雾包衣,之后对上述悬浮的包衣颗粒喷入液态氮或二氧化碳使该颗粒的包衣层固化,随后转移该固化颗粒至低温冷冻干燥设备,在温度0℃以下及真空状态下干燥(使包衣层中的水分从固态不经液态直接转为气态)上述颗粒得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、7混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.5t/杵压片(片硬度3.5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[0480] 【实施例12-3制法】组分4、5共溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;之后(上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、7混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.5t/杵压片(片硬度3.5kp,n=5),片再在真空下加热至温度118℃并保温至少5小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[0481] 【对照例制法】取组分1~5、7,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0482] 说明:在实施例12-1及其对照例、实施例12-2及其对照例、实施例12-3及其对照例中除组分4依次为poloxamer338、poloxamer338、葡糖醛酸外,其他均相同。
[0483] 实施例13及其对照例
[0484]
[0485]
[0486] 【实施例13-1、3制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度140~170℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0487] 【实施例13-2、4制法】取组分5溶于适量水中,用该溶液对已微粉化至平均粒径约60~100μm的组分4喷雾包衣得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例13-1同法制法。
[0488] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0489] 说明:在实施例13-1及其对照例、实施例13-2及其对照例、实施例13-3及其对照例、实施例13-4及其对照例(配方)中除组分4依次为拉克替醇、拉克替醇、2-HP-β-CD、2-HP-β-CD外,其他均相同。
[0490] 实施例14及其对照例
[0491]
[0492] 【制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度55℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0493] 【对照例制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分4~5混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0494] 实施例15及其对照例
[0495]
[0496] 【实施例15-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分8挥发完毕,冷却至室温即可。
[0497] 【实施例15-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约100μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例15-1同法制法(配方不变)。
[0498] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0499] 实施例16及其对照例
[0500]
[0501] 【制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0502] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0503] 实施例17及其对照例
[0504]
[0505] 【实施例17-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0506] 【实施例17-2、3制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例17-1同法制法。
[0507] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0508] 说明:在实施例17-1及其对照例、实施例17-2及其对照例、实施例17-3及其对照例中除组分5依次为月桂基甜菜碱、月桂基甜菜碱、N-十六烷基酰甘氨酸钠外,其他均相同。
[0509] 实施例18及其对照例
[0510]
[0511] 【实施例18-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0512] 【实施例18-2制法】取组分4、5溶于适量酒精中,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约5~25μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例18-1同法制法(配方不变)。
[0513] 【实施例18-3制法】取组分4、5加热熔化,加入组分1(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合至匀,之后(其他)按实施例18-1同法制法(配方不变)。
[0514] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0515] 实施例19及其对照例
[0516]
[0517] 【实施例19-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分6挥发完毕,冷却至室温即可。
[0518] 【实施例19-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例19-1同法制法(配方不变)。
[0519] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0520] 实施例20及其对照例
[0521]
[0522] Simulsol165(自乳化甘油酯,硬脂酸甘油酯+PEG100硬脂酸,mp,55-59℃)[0523] 【制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度70℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0524] 【对照例制法】取组分1~2、4~7,组分3由成分及比例与Simulsol165相同(硬脂酸甘油酯与PEG100硬脂酸等)的等量混合粉替换,混合,过100目筛(必要时磨细),过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0525] 实施例21及其对照例
[0526]
[0527]
[0528] 【实施例21-1~3制法】取组分3、4溶于温度70℃的适量60%乙醇的水溶液,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分5挥发完毕,冷却至室温即可。
[0529] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0530] 说明:在实施例21-1及其对照例、实施例21-2及其对照例、实施例21-3及其对照例(配方)中除组分4依次为2-羟丙基-β-环糊精、L-丙氨酸、苏甲甘肽外,其他均相同。
[0531] 实施例22及其对照例
[0532]
[0533] 【实施例22-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6、7混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0534] 【实施例22-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约0.1~1μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例22-1同法制法。
[0535] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0536] 说明:在实施例22-1及其对照例、实施例22-2及其对照例中除组分5依次为甘油单癸酸酯、十八烷基三甲基氯化铵外,其他均相同。
[0537] 实施例23及其对照例
[0538]
[0539]
[0540] 【实施例23-1~3制法】取组分5溶于至少其重量20倍的温度70℃的水中;取组分4加入于至少其重量20倍的95%酒精中,加热使熔解,搅拌使其分散均匀;上述二液混均后喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7、9混合,加入组分8,混匀,以压片压力约5t/杵压片(片硬度4kp,n=5),片再在真空下加热至温度70℃并保温至少5小时,直至组分9挥发完毕,冷却至室温即可。
[0541] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0542] 说明:在实施例23-1及其对照例、实施例23-2及其对照例、实施例23-3及其对照例(配方)中除组分5依次为麦芽糖基-α-环糊精、谷氨酸钠、丙氨酰谷氨酰胺外,其他均相同。
[0543] 实施例24及其对照例
[0544]
[0545] 【实施例24-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0546] 【实施例24-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例24-1同法制法(配方不变)。
[0547] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0548] 实施例25及其对照例
[0549]
[0550] 【实施例25-1制法】组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;组分1及二分一量的组分2共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2与已过100目筛(必要时磨细)的剩余量的组分2及组分3混合,混匀,以压片压力约1.1t/杵压片(片硬度0.8kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0551] 【实施例25-2制法】取组分5溶于适量含60%乙醇的水中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未1;之后(其他)按实施例25-1同法制法。
[0552] 【实施例25-3制法】取组分5溶于适量的水中,加入已加热熔化的组分4,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;组分1及二分一量的组分2共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2与已过100目筛(必要时磨细)的剩余量的组分2及组分3混合,混匀,以压片压力约1.1t/杵压片(片硬度0.8kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0553] 【对照例制法】组分1及二分一量的组分2共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述分散物(/体)粉未与已过100目筛(必要时磨细)的剩余量的组分2及组分3~5混合,混匀之后(其他)按其实施
例同法制备。
[0554] 说明:在实施例25-1及其对照例、实施例25-2及其对照例、实施例25-3及其对照例中除组分5依次为四辛酸季戌四醇酯、四辛酸季戌四醇酯、硬脂酰丙二醇琥珀酸铵外,其他均相同。
[0555] 实施例26及其对照例
[0556]
[0557] 【实施例26-1制法】取组分3,加热熔化,加入组分4及用适量丙酮溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、5~9混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0558] 【实施例26-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分3,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径不大于100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5~9混合,混匀之后(其他)按实施例26-1同法制法(配方不变)。
[0559] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0560] 实施例27及其对照例
[0561]
[0562] 【实施例27-1制法】取组分4加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0563] 【实施例27-2制法】取组分4加热熔化,加入组分5,加入20%量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例27-1同法制法(配方不变)。
[0564] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0565] 实施例28及其对照例
[0566]
[0567] 【实施例28-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0568] 【实施例28-2制法】取组分5加热熔化,加入微粉化的组分4(平均粒径约50~100μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;之后(其他)按实施例28-1同法制法。
[0569] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0570] 说明:在实施例28-1及其对照例、实施例28-2及其对照例中除组分4依次为PEG1000、牛磺鹅脱氧胆酸外,其他均相同。
[0571] 实施例29及其对照例
[0572]
[0573] 【制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,加入组分6,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0574] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0575] 实施例30及其对照例
[0576]
[0577] 【实施例30-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0578] 【实施例30-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入已微粉化至平均粒径约20~30μm的组分5,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例30-1同法制法(配方不变)。
[0579] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0580] 实施例31及其对照例
[0581]
[0582] 【实施例31-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0583] 【实施例31-2、3制法】取组分4、5溶于适量水中,溶液喷雾干燥得固体分散物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度120~140℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0584] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0585] 说明:在实施例31-1及其对照例、实施例31-2及其对照例、实施例31-3及其对照例(配方)中除组分4依次为Polyox(WSR N-80)、亚油酸钠、半乳糖胺外,其他均相同。
[0586] 实施例32及其对照例
[0587]
[0588] 【实施例32-1制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度98℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0589] 【实施例32-2制法】取组分3溶于适量酒精中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例32-1同法制法(配方不变)。
[0590] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0591] 实施例33及其对照例
[0592]
[0593]
[0594] 【实施例33-1制法】取组分4加热熔化,加入用适量50%酒精溶解的组分1,加入组分5,加热至其熔化,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度140℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0595] 【实施例33-2~5制法】取组分4溶于适量酒精中,加入组分5,使之微粉化,其中实施例33-2至平均粒径约5~25μm、实施例33-3至平均粒径约1~5μm、实施例33-4至平均粒径约0.6~1μm、实施例33-5至平均粒径约50~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀之后(其他)按实施例33-1同法制法。
[0596] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0597] 说明:在实施例33-1及其对照例、实施例33-2及其对照例、实施例33-3及其对照例、实施例33-4及其对照例、实施例33-5及其对照例(配方)中除组分5依次为麦芽糖、麦芽糖、γ-环糊精、L-苏氨酸、甘氨酰脯氨酸二肽外,其他均相同。
[0598] 实施例34及其对照例
[0599]
[0600] 【实施例34-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于1μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0601] 【实施例34-2~5制法】取组分4溶于适量酒精中,加入组分5,使之微粉化,其中实施例34-2至平均粒径约80~100μm、实施例34-3至平均粒径约1~5μm、实施例34-4至平均粒径约0.3~1μm、实施例34-5至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例34-1同法制法。
[0602] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0603] 说明:在实施例34-1及其对照例、实施例34-2及其对照例、实施例34-3及其对照例、实施例34-4及其对照例、实施例34-5及其对照例(配方)中除组分5依次为蔗糖、蔗糖、L-丙氨酰-L-组氨酸二肽、L-甘氨酸-L-色氨酸-L-苯丙氨酸-D-精氨酸四肽盐酸盐、二葡萄糖基-α-环糊精外,其他均相同。
[0604] 实施例35及其对照例
[0605]
[0606]
[0607] 【实施例35-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[0608] 【实施例35-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入组分5,使之微粉化至平均粒径约100~900nm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例35-1同法制法(配方不变)。
[0609] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0610] 实施例36及其对照例
[0611]
[0612] 【制法】取组分3、4,加热熔化,加入已微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与组分2混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[0613] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0614] 实施例37及其对照例
[0615]
[0616] NIKKOL Nikkomulese41(含山嵛醇、聚甘油-10五硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸钠的O/W乳化剂,熔点在65~75℃之间)
[0617] 【制法】组分1及组分3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~7混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[0618] 【对照例制法】组分1及组分3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分2、4、6、7,组分5由组分及配比量与NIKKOL Nikkomulese41(山嵛醇、聚甘油-10五硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸钠)相同的等量的物理混合物替换,混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0619] 实施例38及其对照例
[0620]
[0621]
[0622] 【实施例38-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5及已微粉化至6000~10000目(1~2μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(组分5分散质平均粒径不大于500nm)粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、6、7混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度126℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[0623] 【实施例38-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6、7混合,混匀之后(其他)按实施例38-1同法制法(配方不变)。
[0624] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0625] 实施例39及其对照例
[0626]
[0627] 【制法】组分1及组分3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2与组分
2混合,加入组分6,混匀,以压片压力约1.1t/杵压片(片硬度0.8kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[0628] 【对照例制法】取组分1及组分3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;上述粉未1与过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~5混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[0629] 实施例40及其对照例
[0630]
[0631] (来自RoquetteAmerican,Inc.的含有15%玉米淀粉和85%α-乳糖一水合物的喷雾干燥固体)
[0632] 【制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1及组分2混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度
90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0633] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0634] 实施例41及其对照例
[0635]
[0636] 100(来自Meggle excipients&technology的含有75%α-乳糖一水合物和25%微晶纤维素的喷雾干燥固体)
[0637] 【实施例41-1制法】组分1、3~4共溶于适量热乙醇得溶液,上述溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与组分2混匀,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0638] 【实施例41-2制法】取组分3,加热熔化,加入(用适量水溶解的)组分4的水溶液,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径约0.2~2μm)粉未;上述粉未与组分1(过100目筛(必要时磨细))、2混匀,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0639] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0640] 说明:在实施例41-1及其对照例、实施例41-2及其对照例中除组分4依次为PEG600、N1,N3-二(N-十四酰赖氨酸磷酸盐)-1,3-丙二胺外,其他均相同。
[0641] 实施例42及其对照例
[0642]
[0643] Advantose FS95Fructose(为95%果糖和5%淀粉的共同干燥的物质)。
[0644] 【制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2及组分3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0645] 【对照例制法】取组分1、2、4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分3、5,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0646] 实施例43及其对照例
[0647]
[0648] 【实施例43-1制法】取组分5,加热熔化,加入用适量丙酮溶解的组分1,混匀,再加入组分4加热使之熔化,混匀,挥去溶剂后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3及组分2、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[0649] 【实施例43-2、3制法】取组分4溶于适量水中,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分5,混匀后分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3、已过200目筛(必要时磨细)的组分1及组分2、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度130~140℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0650] 【对照例制法】取组分3~5,过100目筛(必要时磨细),组分1过200目筛(必要时磨细),混合,加入组分2、6,混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[0651] 说明:在实施例43-1及其对照例、实施例43-2及其对照例、实施例43-3及其对照例(配方)中除组分5依次为PEG2500、甘氨脱氧胆酸钠、酒石酸氢钾外,其他均相同。
[0652] 实施例44及其对照例
[0653]
[0654] 【制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分1、2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[0655] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0656] 实施例45及其对照例
[0657]
[0658] 【实施例45-1制法】取组分4、5,加热熔化,加入已微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[0659] 【实施例45-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,加热使之熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约1~5μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分1~3混合,混匀之后(其他)按实施例45-1同法制法(配
方不变)。
[0660] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0661] 实施例46及其对照例
[0662]
[0663]
[0664] T,Roquette American Inc.的麦芽糖糊精和喷雾干燥的葡萄糖
[0665] 【实施例46-1制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于5μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1及组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度
85℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0666] 【实施例46-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分3,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径不大于100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例46-1同法制法(配方不变)
[0667] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0668] 实施例47及其对照例
[0669]
[0670] MANNOGEM EZ 来自SPIPharma.Inc.的喷雾干燥的甘露糖醇
[0671] 【实施例47-1制法】取组分5,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于1μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0672] 【实施例47-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约1~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例47-1同法制法(配方不变)。
[0673] 【对照例制法】取组分1、3~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0674] 实施例48及其对照例
[0675]
[0676] 【实施例48-1制法】取组分1、4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[0677] 【实施例48-2~5制法】取组分4溶于适量水-酒精(1∶1)中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化的组分5(其中实施例48-2微粉化至平均粒径约80~100μm、实施例48-3微粉化至平均粒径约1~5μm、实施例48-4微粉化至平均粒径约1~5μm、实施例
48-5微粉化至平均粒径约5~25μm)喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分1~3混合,混匀之后(其他)按实施例48-1同法制法。
[0678] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0679] 说明:在实施例48-1及其对照例、实施例48-2及其对照例、实施例48-3及其对照例、实施例48-4及其对照例、实施例48-5及其对照例(配方)中除组分5依次为甘露醇、甘露醇、赖-酪-色-甲-甘-谷六肽、(D-)亮氨酸、三甲基-β-环糊精外,其他均相同。
[0680] 实施例49及其对照例
[0681]
[0682] 【实施例49-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0683] 【实施例49-2制法】取组分5溶于适量酒精中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约50~100nm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例49-1同法制法(配方不变)。
[0684] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0685] 实施例50及其对照例
[0686]
[0687] 【实施例50-1制法】取组分4、5,加热熔化,加入已微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度98℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[0688] 【实施例50-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径不大于1μm,该乳液低温冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合至匀,之后(其他)按实施例
50-1同法制法(配方不变)。
[0689] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0690] 实施例51及其对照例
[0691]
[0692]
[0693] 【实施例51-1制法】取组分4、5、6,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于25μm)粉未1;上述粉未1与过100目筛的组分1、2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[0694] 【实施例51-2制法】取组分5、6溶于适量水-酒精(1∶1)中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分1、3、4混合,混匀,之后(其他)按实施例51-1同法制法(配方不变)。
[0695] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0696] 实施例52及其对照例
[0697]
[0698] 【实施例52-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5及用适量酒精溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、6~7混合,加入组分
8,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0699] 【实施例52-2制法】取组分4加热熔化,加入组分5,加入微粉化的组分2(平均粒径约5~25μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6、7混合,加入组分8,混匀之后(其他)按实施例52-1同法制法(配方不变)。
[0700] 【实施例52-3制法】取组分4,加热熔化,加入组分5混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6、7混合,加入组分8,混匀之后(其他)按实施例52-1同法制备。
[0701] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分8,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0702] 实施例53及其对照例
[0703]
[0704] 【实施例53-1制法】组分1、4、5共溶于适量热水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度110℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0705] 【实施例53-2制法】取组分1及4溶于适量热水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例53-1同法制法(配方不变)。
[0706] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0707] 实施例54及其对照例
[0708]
[0709] 【实施例54-1制法】组分1及四分一量的组分5共溶于适量乙醇,用所得溶液在流化床中对悬浮的已微粉化至平均粒径约80~100μm的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)固体包覆物粉未1;取组分4及剩余量的5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未2;上述粉未1、2已过100目筛(必要时磨细)的组分3混合,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[0710] 【实施例54-2制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未1已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度
80℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[0711] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0712] 实施例55及其对照例
[0713]
[0714] 【实施例55-1制法】取组分3,加热熔化,加入用适量水溶解的组分1、4,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0715] 【实施例55-2制法】取组分3、4溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散或包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0716] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0717] 实施例56及其对照例
[0718]
[0719]
[0720] 【实施例56-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与过100目筛的组分1、2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度96℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[0721] 【实施例56-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约100μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与过100目筛的组分1、2、3混合,混匀,之后(其他)按实施例56-1同法制法(配方不变)。
[0722] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0723] 实施例57及其对照例
[0724]
[0725] 【实施例57-1制法】取组分6,加热熔化,加入组分7混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100μm)粉未1;上述粉未与过100目筛的组分1~5混合,加入组分8,混匀,以压片压力约1.9t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度116℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0726] 【实施例57-2制法】取组分7溶于适量水中,加入组分6,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未1;之后(其他)按实施例57-1同法制法(配方不变)。
[0727] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分8,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0728] 实施例58及其对照例
[0729]
[0730] 【实施例58-1~5制法】取组分4,加热熔化,加入用适量水溶解的组分5,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0731] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0732] 说明:在实施例58-1及其对照例、实施例58-2及其对照例、实施例58-3及其对照例、实施例58-4及其对照例、实施例58-5及其对照例(配方)(配方)中除组分5依次为赤藻糖醇、蛋白钙肽、鹅肌肽、3-羟丁基-γ-环糊精、L-羟脯氨酸外,其他均相同。
[0733] 实施例59及其对照例
[0734]
[0735] 【实施例59-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径约60~100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0736] 【实施例59-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约60~100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例59-1同法制法(配方不变)。
[0737] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0738] 实施例60及其对照例
[0739]
[0740] 【实施例60-1制法】取组分3,加热熔化,加入组分4及用适量丙酮溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度135℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0741] 【实施例60-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分3,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约60~100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,混匀之后(其他)按实施例60-1同法制法(配方不变)。
[0742] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0743] 实施例61及其对照例
[0744]
[0745]
[0746] 【实施例61-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5、6及用适量酒精溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、7~9混合,混匀后以压片压力约0.4t/杵压片(片硬度2.8kp,n=5),片再在真空下加热至温度110℃并保温至少1小时,直至组分9挥发完毕,冷却至室温即可。
[0747] 【实施例61-2制法】取组分6溶于适量水中,加入组分4、5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约10~60nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、7~9混合,混匀之后(其他)按实施例61-1同法制法(配方不变)。
[0748] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0749] 实施例62及其对照例
[0750]
[0751] 【实施例62-1制法】用适量95%热酒精溶解的组分1、4,加入用适量热水溶解的组分5,混匀,喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、6~7混合,混匀后以压片压力约
0.4t/杵压片(片硬度2.8kp,n=5),片再在真空下加热至温度120℃并保温至少1小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[0752] 【实施例62-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约10~60nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混合,混匀之后(其他)按
实施例62-1同法制法(配方不变)。
[0753] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0754] 实施例63及其对照例
[0755]
[0756] 【制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0757] 【对照例制法】取组分1、3,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2、4,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0758] 实施例64及其对照例
[0759]
[0760] 【制法】取组分4,加热熔化,加入组分5、6,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、7~9混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0761] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0762] 实施例65及其对照例
[0763]
[0764] 【实施例65-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0765] 【实施例65-2制法】取组分4加热熔化,加入组分5,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例65-1同法制法(配方不变)。
[0766] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0767] 实施例66及其对照例
[0768]
[0769] 【实施例66-1制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径约1~5μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温8分钟,冷却至室温即可。
[0770] 【实施例66-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约约1~5μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例66-1同法制法(配方不变)。
[0771] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0772] 实施例67及其对照例
[0773]
[0774] 【实施例67-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0775] 【实施例67-2制法】取组分4、5溶于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化的(平均粒径约1~5μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例67-1同法制法(配方不变)。
[0776] 【对照例制法】取组分1~5混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0777] 实施例68及其对照例
[0778]
[0779] 【制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合,以压片压力约1.8t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温40分钟,冷却至室温即可。
[0780] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0781] 实施例69及其对照例
[0782]
[0783] 【制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合,以压片压力约1.8t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0784] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[0785] 实施例70及其对照例
[0786]
[0787] 【实施例70-1制法】组分1、4、5共溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、6、7混合,加入组分8,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度170℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0788] 【实施例70-2制法】组分4、5共溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6、7混合,加入组分8,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度170℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0789] 【实施例70-3、4制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6、7混合,加入组分8,混匀,之后(其他)按实施例70-1同法制法。
[0790] 【实施例70-5制法】取组分4、5溶于适量水中,加入微粉化的组分2(平均粒径约0.5~1μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6、7混合,加入组分8,混匀,之后(其他)按实施例70-1同法制法。
[0791] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分8,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0792] 说明:在实施例70-1及其对照例、实施例70-2及其对照例、实施例70-3及其对照例、实施例70-4及其对照例、实施例70-5及其对照例(配方)中除组分5依次为月桂酰乳酸钠、月桂酰乳酸钠、蔗糖、苏氨酸-蛋氨酸-甘氨酸三肽、苏氨酸-蛋氨酸-甘氨酸三肽外,其他均相同。
[0793] 实施例71及其对照例
[0794]
[0795] 【实施例71-1制法】组分1溶于适量酒精中,加入已熔化的组分3、4,混匀,待酒精挥发完后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、5~7混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度78℃并保温1分钟,冷却至室温即可。
[0796] 【实施例71-2制法】取组分3、4加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于100nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5~7混合至匀,之后(其他)按实施例71-1同法制法(配方不变)。
[0797] 【实施例71-3制法】取组分3溶于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~7及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例71-1同法制法(配方不变)。
[0798] 【实施例71-4制法】取组分4溶于适量水中,在环境温度0℃下,用该溶液对悬浮的已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分3喷雾包衣,之后对上述悬浮的包衣颗粒喷入液态氮或二氧化碳使该颗粒的包衣层固化,随后转移该固化颗粒至低温冷冻干燥设备,在温度0℃以下及真空状态下干燥(使包衣层中的水分从固态不经液态直接转为气态)上述颗粒得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~7混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度105℃并保温2分钟,冷却至室温即可。
[0799] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[0800] 说明:在实施例71-1及其对照例、实施例71-2及其对照例(配方)、实施例71-3及其对照例(配方)、实施例71-4及其对照例(配方)中除组分4依次为山嵛酸、山嵛酸、山嵛酸、阿拉伯糖醇外,其他均相同。
[0801] 实施例72及其对照例
[0802]
[0803] 【实施例72-1制法】取组分4、5加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温2分钟,冷却至室温即可。
[0804] 【实施例72-2制法】取组分4溶于或分散于适量水中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约50~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例72-1同法制法(配方不变)。
[0805] 【实施例72-3制法】取组分4加热熔化,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过
100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
72-1同法制法(配方不变)。
[0806] 【对照例制法】取组分1~5混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[0807] 实施例73及其对照例
[0808]
[0809] 【实施例73-1制法】取组分4~5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0810] 【实施例73-2制法】组分4、5溶于或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6、7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120~140℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0811] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0812] 说明:在实施例73-1及其对照例、实施例73-2及其对照例(配方)中除组分4依次为聚环氧乙烷(分子量20万)、D-2-脱氧核糖及组分5依次为甘油单(肉)豆蔻酸酯、壳多糖外,其他均相同。
[0813] 实施例74及其对照例
[0814]
[0815] 【实施例74-1制法】取组分4~5,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约60~100μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分6挥发完毕,冷却至室温即可。
[0816] 【实施例74-2制法】取组分4、5溶于适量水-酒精(1∶1)中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的半量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例74-1同法制法。
[0817] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0818] 说明:在实施例74-1及其对照例、实施例74-2及其对照例(配方)中除组分2依次为羟丁酸钠、Umami风味肽外,其他均相同。
[0819] 实施例75及其对照例
[0820]
[0821] 【实施例75-1制法】组分1、4、5共溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,加入组分6,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度170℃并保温45分钟,冷却至室温即可。
[0822] 【实施例75-2制法】组分4、5共溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例75-1同法制法。
[0823] 【实施例75-3制法】取组分4溶于适量水中,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5、6及余量的组分2混合至匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度130℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0824] 【实施例75-4制法】取组分4加热熔化,加入半量的微粉化的组分5(平均粒径约5~25μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过
100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6及余量的组分5混合至匀,之后(其他)按实施例
75-1同法制法。
[0825] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后按其实施例同法制备。
[0826] 说明:在实施例75-1及其对照例、实施例75-2及其对照例、实施例75-3及其对照例、实施例75-4及其对照例(配方)中除组分5依次为异麦芽糖醇、异麦芽糖醇、蛋白钙肽、蛋白钙肽外,其他均相同。
[0827] 实施例76及其对照例
[0828]
[0829] 【实施例76-1制法】组分3加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~7混匀,以压片压力约0.3t/杵压片(片硬度2.3kp,n=5),片加热至温度90℃并保温7分钟,冷却至室温即可。
[0830] 【实施例76-2制法】组分3加热熔化,加入组分4,加入半量且已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散相或连续相平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、5~7及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例76-1同法制法(配方不变)。
[0831] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0832] 实施例77及其对照例
[0833]
[0834] 【实施例77-1制法】取组分5,加热熔化,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过
100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4、6及余量的组分2混匀,以压片压力约0.28t/杵压片(片硬度2.3kp,n=5),片加热至温度80℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0835] 【实施例77-2制法】取组分6溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4混匀,以压片压力约0.28t/杵压片(片硬度2.3kp,n=5),片加热至温度80℃并保温5分钟,冷却至室温即可(配方不变)。
[0836] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0837] 实施例78及其对照例
[0838]
[0839]
[0840] 【实施例78-1制法】取组分4、5,加热熔化成混熔物,组分1用适量水溶解成近饱和溶液,加入上述混熔物,混匀,等水分挥发完毕后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.6kp,n=5),片加热至温度130℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0841] 【实施例78-2、5~6制法】取组分4、5溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀,之后(其他)按实施例78-1同法制法。
[0842] 【实施例78-3制法】取组分4溶于适量酒精中,加入组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混匀,之后(其他)按实施例78-1同法制法。
[0843] 【实施例78-4制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约5~25μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混匀,之后(其他)按实施例78-1同法制法。
[0844] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0845] 说明:在实施例78-1及其对照例、实施例78-2及其对照例、实施例78-3及其对照例、实施例78-4及其对照例、实施例78-5及其对照例、实施例78-6及其对照例(配方)中除组分5依次为半乳糖、半乳糖、半乳糖、半乳糖、HBe-β-CD、Miraculin(改味糖蛋白)外,其他均相同。
[0846] 实施例79及其对照例
[0847]
[0848] 【实施例79-1制法】加热熔化组分5、6,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4混合,加入组分7,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.6kp,n=5),片加热至温度110℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0849] 【实施例79-2制法】取组分5溶于适量酒精中,加入组分6,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4混匀,加入组分7,混匀,之后(其他)按实施例79-1同法制法(配方不变)。
[0850] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0851] 实施例80及其对照例
[0852]
[0853]
[0854] 【实施例80-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分6挥发完毕,冷却至室温即可。
[0855] 【实施例80-2制法】取组分4、5溶于适量酒精中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的半量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例80-1同法制法(配方不变)。
[0856] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0857] 实施例81及其对照例
[0858]
[0859] 【实施例81-1制法】组分1、4、5溶于适量80%酒精,溶液后喷雾或冷冻干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.1t/杵压片(片硬度0.7kp,n=5),片加热至温度150℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0860] 【实施例81-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入组分2,使之微粉化至平均粒径约80~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例81-1同法制法。
[0861] 【实施例81-3~5制法】取组分4、5溶于适量水中,溶液喷雾干燥得固体包覆物粉未(分散质平均粒径不大于10nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例81-1同法制法。
[0862] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0863] 说明:在实施例81-1及其对照例、实施例81-2及其对照例、实施例81-3及其对照例、实施例81-4及其对照例、实施例81-5及其对照例(配方)中除组分5依次为葡萄糖、葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖基-β-环糊精基-葡萄糖、苏氨酸-异亮氨酸-精氨酸盐酸盐外,其他均相同。
[0864] 实施例82及其对照例
[0865]
[0866] 【实施例82-1、2制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合、加入组分5,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0867] 【实施例82-3制法】取组分3、4溶于适量酒精中,加入组分2,使之微粉化至平均粒径约50~100μm,该分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1混合,加入组分5混匀,之后(其他)按实施例82-1同法制法(配方不变)。
[0868] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分5,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0869] 说明:在实施例82-1及其对照例、实施例82-2及其对照例、实施例82-3及其对照例(配方)中除组分2依次为白陶土、海参胶原蛋白肽、海参胶原蛋白肽外,其他均相同。
[0870] 实施例83及其对照例
[0871]
[0872] 【实施例83-1制法】组分1、4、5溶于适量水,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、6混合,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,加热至温度170℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0873] 【实施例83-2制法】组分4、5溶于适量水,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混合,混匀,之后(其他)按实施例83-1同法制法。
[0874] 【实施例83-3制法】取组分4溶于适量水中,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分2,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5、6混合至匀,之后(其他)按实施例83-1同法制法。
[0875] 【实施例83-4制法】组分4、5溶于适量水,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混合,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,加热至温度150℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0876] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0877] 说明:在实施例83-1及其对照例、实施例83-2及其对照例、实施例83-3及其对照例、实施例83-4及其对照例(配方)中除组分5依次为毛蕊花糖、毛蕊花糖、毛蕊花糖、L-脯氨酸外,其他均相同。
[0878] 实施例84及其对照例
[0879]
[0880] 【实施例84-1制法】组分1、4、5溶于适量95%酒精,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0881] 【实施例84-2制法】取组分4、5溶于适量水中,用该溶液对已微粉化至平均粒径约70~100μm的组分1喷雾包衣得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例84-1同法制法(配方不变)。
[0882] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0883] 实施例85及其对照例
[0884]
[0885] 【实施例85-1制法】取组分6、7,加热熔化,充分混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~5混合、加入8混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0886] 【实施例85-2制法】取组分6、7溶于或分散于适量热水中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4、5、8及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例85-1同法制法(配方不变)。
[0887] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分8,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0888] 实施例86及其对照例
[0889]
[0890] 【制法】取组分3、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、4混合,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0891] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0892] 实施例87及其对照例
[0893]
[0894] 【实施例87-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0895] 【实施例87-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约50~100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例87-1同法制法(配方不变)。
[0896] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0897] 实施例88及其对照例
[0898]
[0899] 【实施例88-1制法】组分1、2溶于适量10%酒精的水溶液,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分5,加热熔化,加入6,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2与已过100目筛(必要时磨细)的组分3、4混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0900] 【实施例88-2制法】取组分5、6加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4混合至匀,之后(其他)按实施例88-1同法制法(配方不变)。
[0901] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0902] 实施例89及其对照例
[0903]
[0904] 【实施例89-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度96℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[0905] 【实施例89-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例89-1同法制法(配方不变)。
[0906] 【实施例89-3制法】取组分4加热熔化,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约50~100μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例89-1同法制法(配方不变)。
[0907] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0908] 实施例90及其对照例
[0909]
[0910] 【实施例90-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0911] 【实施例90-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5~7混合至匀后,之后(其他)按实施例90-1同法制法。
[0912] 【实施例90-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3、6~7混合至匀,之后(其他)按实施例90-1同法制。
[0913] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0914] 说明:在实施例90-1及其对照例、实施例90-2及其对照例、实施例90-3及其对照例(配方)中除组分5依次为甘露庚糖醇、甘露庚糖醇、半乳糖基-γ-环糊精外,其他均相同。
[0915] 实施例91及其对照例
[0916]
[0917] 【实施例91-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于25μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0918] 【实施例91-2制法】取组分5溶于适量水中,在环境温度0℃下,用该溶液对悬浮的已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分4喷雾包衣,之后对上述悬浮的包衣颗粒喷入液态氮或二氧化碳使该颗粒的包衣层固化,随后转移该固化颗粒至低温冷冻干燥设备,在温度0℃以下及真空状态下干燥(使包衣层中的水分从固态不经液态直接转为气态)上述颗粒得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0919] 【实施例91-3制法】取组分4、5溶于适量90%酒精中,该液在流化床中喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0920] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0921] 说明:在实施例91-1及其对照例、实施例91-2及其对照例(配方)、实施例91-3及其对照例(配方)中除组分5依次为鼠李糖、鼠李糖、3-HP-β-CD外,其他均相同。
[0922] 实施例92及其对照例
[0923]
[0924] 【实施例92-1制法】取组分5,加热熔化,加入微粉化的组分2、6(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于
5μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3~4混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0925] 【实施例92-2制法】取组分6溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4混合至匀,之后(其他)按实施例
92-1同法制法(配方不变)。
[0926] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0927] 实施例93及其对照例
[0928]
[0929] 【实施例93-1制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约25μm的组分2及组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于
100nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0930] 【实施例93-2制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0931] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0932] 实施例94及其对照例
[0933]
[0934] 【实施例94-1制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约5μm的30%量的组分2及组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0935] 【实施例94-2制法】取组分4,加热熔化,加入组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0936] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0937] 实施例95及其对照例
[0938]
[0939] 【实施例95-1制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合,加入组分5,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0940] 【实施例95-2制法】取组分3、4加热熔化,加入10%量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1及余量的组分2混合,加入组分5,混匀之后(其他)按实施例95-1同法制法(配方不变)。
[0941] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分5,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0942] 实施例96及其对照例
[0943]
[0944] 【实施例96-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0945] 【实施例96-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约70~100μm的35%量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
96-1同法制法(配方不变)。
[0946] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0947] 实施例97及其对照例
[0948]
[0949]
[0950] 【实施例97-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0951] 【实施例97-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约1~5μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例97-1同法制法(配方不变)。
[0952] 【实施例97-3制法】取组分4溶于适量水中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例97-1同法制法(配方不变)。
[0953] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0954] 实施例98及其对照例
[0955]
[0956] 【实施例98-1制法】组分4、5加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混合,混匀后以压片压力约0.25t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度155℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[0957] 【实施例98-2制法】取组分5溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例98-1同法制法(配方不变)。
[0958] 【实施例98-3制法】取组分5溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3~4、6~8及混合至匀,之后(其他)按实施例98-1同法制法。
[0959] 【实施例98-4制法】取组分4、5溶于适量水中,该液在流化床中喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8及混合至匀,之后(其他)按实施例98-1同法制法。
[0960] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0961] 说明:在实施例98-1及其对照例、实施例98-2及其对照例、实施例98-3及其对照例、实施例98-4及其对照例(配方)中除组分5依次为麦芽糖、麦芽糖、麦芽糖、D-苯丙氨酸外,其他均相同。
[0962] 实施例99及其对照例
[0963]
[0964] 【实施例99-1制法】取组分1、3、4溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、5混合,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度135℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0965] 【实施例99-2制法】取组分3、4溶于适量水中,该液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5混合,加入组分6,之后(其他)按实施例99-1同法制法。
[0966] 【实施例99-3制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例99-1同法制法。
[0967] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[0968] 说明:在实施例99-1及其对照例、实施例99-2及其对照例、实施例99-3及其对照例(配方)中除组分4依次为阿卓糖、阿卓糖、亮氨酸外,其他均相同。
[0969] 实施例100及其对照例
[0970]
[0971] 【实施例100-1制法】取组分3、4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约50~90μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100μm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温35分钟,冷却至室温即可。
[0972] 【实施例100-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分3,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约60~100nm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,之后(其他)按实施例100-1
同法制法(配方不变)。
[0973] 【实施例100-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3混合,之后(其他)按实施例100-1同法制法(配方不变)。
[0974] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0975] 实施例101及其对照例
[0976]
[0977] 【实施例101-1制法】取组分1、3、4溶于适量85%酒精的水溶液,溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0978] 【实施例101-2制法】取组分3,加热熔化,加入用适量85%酒精的水溶液溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4混合至匀,之后(其他)按实施例101-1同法制法(配方不变)。
[0979] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0980] 实施例102及其对照例
[0981]
[0982] 【实施例102-1制法】取组分1、4~6溶于适量的95%酒精-乙醚(2:8),溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度76℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0983] 【实施例102-2制法】取组分4~6溶于适量的95%酒精-乙醚(2:8),溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度76℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[0984] 【实施例102-3制法】取组分5、6溶于或分散于适量水-酒精(1∶1)中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约60~100μm的50%量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例102-1同法制法(配方不变)。
[0985] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[0986] 实施例103及其对照例
[0987]
[0988] 【实施例103-1制法】取组分3溶于适量的乙醚,组分4溶于适量95%酒精,二液混合,混匀后溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[0989] 【实施例103-2制法】取组分4溶于适量水中,再加入组分3,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约1μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例103-1同法制法(配方不变)。
[0990] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),之后按其实施例同法制备。
[0991] 实施例104及其对照例
[0992]
[0993] 【实施例104-1制法】取组分1、3、4溶于适量95%酒精,溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,混匀后以压片压力约0.25t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[0994] 【实施例104-2制法】取组分3、4溶于适量95%酒精中,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约40~100μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例104-1同法
制法(配方不变)。
[0995] 【实施例104-3制法】取组分3、4溶于适量95%酒精中,溶液喷雾干燥得固体分散或包覆物粉未(分散质平均粒径不大于10nm);上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合至匀,之后(其他)按实施例104-1同法制法(配方不变)。
[0996] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),之后按其实施例同法制备。
[0997] 实施例105及其对照例
[0998]
[0999] 【实施例105-1制法】取组分5、6,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4、7混合,加入组分8,混匀后以压片压力约0.27t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温40分钟,冷却至室温即可。
[1000] 【实施例105-2制法】取组分5、6,加热熔化,加入30%量的微粉化至平均粒径约5~25μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3~4、7及余量的组分2混合,加入组分8,混匀,之后(其他)按实施例105-1同法制法(配方不变)。
[1001] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分8,混匀之后按其实施例同法制备。
[1002] 实施例106及其对照例
[1003]
[1004] 【实施例106-1制法】取组分5,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温4分钟,冷却至室温即可。
[1005] 【实施例106-2制法】取组分5,加热熔化,加入组分4,混匀,加入30%量的微粉化至平均粒径约30~60μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,加入组分8,混匀,之后(其他)按实施例106-1同法制法(配方不变)。
[1006] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1007] 实施例107及其对照例
[1008]
[1009] 【实施例107-1制法】取组分3,加热熔化,加入组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度
1.2kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1010] 【实施例107-2制法】取组分3、4溶于适量水中,溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度130~140℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1011] 【对照例制法】取组分1~5,混合(实施例107-1组分4先用组分2吸收),过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1012] 说明:在实施例107-1及其对照例、实施例107-2及其对照例(配方)中除组分3依次为虫漆蜡酸、阿拉伯糖醇及组分4依次为PEG-200蓖麻油、氨基葡萄糖外,其他均相同。
[1013] 实施例108及其对照例
[1014]
[1015] 【实施例108-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片加热至温度110℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[1016] 【实施例108-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例108-1同法制法(配方不变)。
[1017] 【实施例108-3制法】取组分5溶于适量水中,在环境温度0℃下,用该溶液对悬浮的已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分4喷雾包衣,之后对上述悬浮的包衣颗粒喷入液态氮或二氧化碳使该颗粒的包衣层固化,随后转移该固化颗粒至低温冷冻干燥设备,在温度0℃以下及真空状态下干燥(使包衣层中的水分从固态不经液态直接转为气态)上述颗粒得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片加热至温度125℃并保温1分钟,冷却至室温即可。
[1018] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1019] 实施例109及其对照例
[1020]
[1021]
[1022] 【实施例109-1制法】组分1~2溶于适量热水,加入组分3,组分3充分溶胀后,溶液混匀后喷雾干燥,得固体分散物(/体)粉未1;取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未2;上述粉未1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70~90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1023] 【实施例109-2制法】组分1~2溶于或分散于适量热水,加入组分3,组分3充分溶胀后,溶液混匀后喷雾干燥,得固体分散物(/体)粉未1;组分4溶于适量热酒精,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分5,分散液混匀后喷雾干燥得固体包覆物(/体)粉未2;上述粉未1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70~90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1024] 【对照例制法】组分1~2溶于适量水,加入组分3,组分3充分溶胀后,溶液混匀后喷雾干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分4~5,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1025] 说明:在实施例109-1及其对照例、实施例109-2及其对照例(配方)中除组分5依次为月桂酰基肌氨酸、聚天冬氨酸外,其他均相同。
[1026] 实施例110及其对照例
[1027]
[1028] 【实施例110-1制法】取组分4、5加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混匀,以压片压力约0.7t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[1029] 【实施例110-2~3制法】取组分4、5溶于适量热酒精-水(9∶1)液中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物或固体分散体粉未;之后(其他)按实施例110-1同法制法。
[1030] 【实施例110-4制法】取组分4加热熔化,加入微粉化至平均粒径约15~25μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;之后(其他)按实施例110-1同法制法。
[1031] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1032] 说明:在实施例110-1及其对照例、实施例110-2及其对照例、实施例110-3及其对照例、实施例110-4及其对照例(配方)中除组分4依次为棕榈醇、棕榈醇、3-HP-β-CD、棕榈醇,组分5依次为硬脂酰甘氨酸、硬脂酰甘氨酸、硬脂酰甘氨酸、laureth-6羧酸钠外,其他均相同。
[1033] 实施例111及其对照例
[1034]
[1035]
[1036] 【实施例111-1制法】取组分3、4,加热使之熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5~6混匀,以压片压力约0.7t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度85℃并保温至少5小时,直至组分6挥发完毕,冷却至室温即可。
[1037] 【实施例111-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分4,加热使熔化,在高速搅拌至其乳化,乳液中粒子的平均粒径约5~25μm,乳液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例111-1同法制法。
[1038] 【实施例111-3制法】取组分3溶于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化的至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4、5、6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例111-1同法制法。
[1039] 【实施例111-4、5制法】取组分3、4溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例111-1同法制法。
[1040] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1041] 说明:在实施例111-1及其对照例、实施例111-2及其对照例、实施例111-3及其对照例、实施例111-4及其对照例、实施例111-5及其对照例(配方)中除组分4依次为木蜡酸、木蜡酸、磺丁基(醚)-β-环糊精钠盐、磺丁基(醚)-β-环糊精钠盐、仙茅甜蛋白外,其他均相同。
[1042] 实施例112及其对照例
[1043]
[1044] 【实施例112-1制法】取组分3、4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约1μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1045] 【实施例112-2制法】取组分3、4溶于适量酒精中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物或固体分散体粉未;上述粉未与组分2、过100目筛(必要时磨细)的组分1混匀,之后(其他)按实施例112-1同法制法(配方不变)。
[1046] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后按其实施例同法制备。
[1047] 实施例113及其对照例
[1048]
[1049] 【实施例113-1制法】取加入已熔化的组分4、5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1050] 【实施例113-2制法】取组分4、5溶于适量酒精中,加入组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3混匀,之后(其他)按实施例113-1同法制法(配方不变)。
[1051] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1052] 实施例114及其对照例
[1053]
[1054] 【实施例114-1制法】取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100~120℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1055] 【实施例114-2制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约1~5μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80~100℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1056] 【实施例114-3制法】取组分4溶于适量水中,加入组分5的水性胶体(分散质平均粒径30~600nm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀,之后(其他)按实施例114-1同法制法。
[1057] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1058] 说明:在实施例114-1及其对照例、实施例114-2及其对照例、实施例114-3及其对照例(配方)中除组分4依次为巴西棕榈蜡、巴西棕榈蜡、PEG-20甘油基硬脂酸酯及组分5依次为PEG-20失水山梨醇三油酸酯、N,N-油酰基甲基牛磺酸钠、氢氧化铁外,其他均相同。
[1059] 实施例115及其对照例
[1060]
[1061] 【实施例115-1制法】取组分4加热熔化,加入组分5,再加入微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1及半量的平均粒径约25μm的组分2,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3及余量的组分2混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1062] 【实施例115-2制法】取组分4、5溶于适量95%酒精中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约25μm的半量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例115-1同法制法(配方不变)。
[1063] 【实施例115-3制法】取组分4、5溶于适量95%酒精中,该液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混合至匀,之后(其他)按实施例115-1同法制法(配方不变)。
[1064] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1065] 实施例116及其对照例
[1066]
[1067] 【实施例116-1制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度115℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1068] 【实施例116-2制法】取组分3加热熔化,加入半量的微粉化的组分2(平均粒径约1~5μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例116-1同法制法。
[1069] 【实施例116-3制法】取组分3、4溶于或分散于适量热水,混匀,上述液体喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度115℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1070] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1071] 说明:在实施例116-1及其对照例、实施例116-2及其对照例、实施例116-3及其对照例(配方)中除组分4依次为胆固醇棕榈酸酯、胆固醇棕榈酸酯、葡萄糖基-麦芽糖基-γ-环糊精外,其他均相同。
[1072] 实施例117及其对照例
[1073]
[1074] 【实施例117-1制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1kp,n=5),片加热至温度150℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1075] 【实施例117-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例117-1同法制法。
[1076] 【实施例117-3、4制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、5混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例117-1同法制法。
[1077] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1078] 说明:在实施例117-1及其对照例、实施例117-2及其对照例、实施例117-3及其对照例、实施例117-4及其对照例(配方)中除组分4依次为松三糖、松三糖、月桂基硫酸钠、亲水性花生蛋白多肽外,其他均相同。
[1079] 实施例118及其对照例
[1080]
[1081] Grain Processing Corp.的麦芽糖糊精和玉米糖浆的固体快速分散形式。
[1082] 【实施例118-1制法】取组分3、4,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1083] 【实施例118-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混匀,之后(其他)按实施例118-1同法制法。
[1084] 【实施例118-3制法】取组分3、4溶于适量热水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混匀,之后(其他)按实施例118-1同法制法。
[1085] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1086] 说明:在实施例118-1及其对照例、实施例118-2及其对照例、实施例118-3及其对照例(配方)中除组分4依次为单蜂蜡酸甘油酯、单蜂蜡酸甘油酯、L-谷氨酰胺外,其他均相同。
[1087] 实施例119及其对照例
[1088]
[1089] 【实施例119-1制法】取组分4、5,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约1μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3,加入组分6,混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度135℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1090] 【实施例119-2制法】取组分4、5溶于适量热水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6混匀,之后(其他)按实施例119-1同法制法。
[1091] 【实施例119-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例119-1同法制法。
[1092] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1093] 说明:在实施例119-1及其对照例、实施例119-2及其对照例、实施例119-3及其对照例(配方)中除组分5依次为山梨糖醇、山梨糖醇、精制水溶性肝肽外,其他均相同。
[1094] 实施例120及其对照例
[1095]
[1096] 【实施例120-1制法】组分4~5共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1097] 【实施例120-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入微粉化的组分5(平均粒径约5~25μm),分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合至匀,之后(其他)按实施例120-1同法制法(配方不变)。
[1098] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1099] 实施例121及其对照例
[1100]
[1101] 【实施例121-1制法】组分1、3~4共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、5、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度150~160℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1102] 【实施例121-2、3制法】组分3~4共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度150~160℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1103] 【实施例121-4制法】组分3溶于适量水,加入氢氧化铝的水性胶体分散物(分散质平均粒径100~1000nm),分散喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度150~160℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1104] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1105] 说明:在实施例121-1及其对照例、实施例121-2及其对照例、实施例121-3及其对照例、实施例121-4及其对照例中除组分3依次为葡甲胺、葡甲胺、磷酸钠、氢氧化铝外,其他均相同。
[1106] 实施例122及其对照例
[1107]
[1108]
[1109] 【实施例122-1制法】组分1、4~5共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,加入组分6,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度140℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1110] 【实施例122-2制法】组分4~5共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混合,加入组分6,混匀,装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度140℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1111] 【实施例122-3制法】取组分5加热熔化,加入微粉化的组分4(平均粒径约30~100μm),混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3及组分6混合至匀,之后(其他)按实施例122-2同法
制法。
[1112] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6混匀之后按其实施例同法制备。
[1113] 说明:在实施例122-1及其对照例、实施例122-2及其对照例、实施例122-3及其对照例中除组分4依次为丙氨酸-天氨酸二肽、丙氨酸-门天氨酸二肽、酒石酸外,其他均相同。
[1114] 实施例123及其对照例
[1115]
[1116] 【实施例123-1制法】取已微粉化至平均粒径约100μm的组分1、5,加入已熔化的组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、6~8混匀,以压片压力约1t/杵压片(片硬度7kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分8挥发完毕,冷却至室温即可。
[1117] 【实施例123-2制法】取已微粉化至平均粒径约100μm的组分5,加入已熔化的组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混匀,以压片压力约1t/杵压片(片硬度7kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分8挥发完毕,冷却至室温即可。
[1118] 【实施例123-3制法】组分4~5共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混匀,以压片压力约1t/杵压片(片硬度7kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃并保温至少5小时,直至组分8挥发完毕,冷却至室温即可。
[1119] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1120] 说明:在实施例123-1及其对照例、实施例123-2及其对照例、实施例123-3及其对照例中除组分5依次为葡糖二酸、葡糖二酸、顺丁烯二酸外,其他均相同。
[1121] 实施例124及其对照例
[1122]
[1123]
[1124] 【实施例124-1制法】取组分2、5、6,加热熔化,加入微粉化至平均粒径约25μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3、4混合,加入组分
7,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度0.08kp,n=5),片再加热至温度110℃并保温
5分钟,冷却至室温即可。
[1125] 【实施例124-2、3制法】组分2、5、6共溶于或分散于适量热水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4混合,加入组分7,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度0.08kp,n=5),片再加热至温度110℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1126] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分7,混匀之后按其实施例同法制备。
[1127] 说明:在实施例124-1及其对照例、实施例124-2及其对照例、实施例124-3及其对照例中除组分2依次为枸椽酸一水合物、枸椽酸一水合物、硫酸氢钾外,其他均相同。
[1128] 实施例125及其对照例
[1129]
[1130] 【实施例125-1制法】组分1、4~5共溶于适量水中得溶液,在流化床中用上述溶液对悬浮的三分之二量的已微粉化至平均粒径约100μm的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分3、6~9及余量的组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80~90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1131] 【实施例125-2制法】组分1、4~5共溶于适量水中得溶液,上述溶液经喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、6~9混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80~90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1132] 【实施例125-3、4制法】组分4、5共溶于或分散于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~9混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80~90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1133] 【对照例制法】取组分1~9混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[1134] 说明:在实施例125-1及其对照例、实施例125-2及其对照例、实施例125-3及其对照例、实施例125-4及其对照例中除组分4依次为甘-谷二肽、甘-谷二肽、甘-谷二肽、抗坏血酸外,其他均相同。
[1135] 实施例126及其对照例
[1136]
[1137]
[1138] 【实施例126-1制法】组分1、4~5共溶于适量水,喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、6~7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1139] 【实施例126-2、3制法】组分4~5共溶于适量水,喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1140] 【实施例126-4制法】取组分4溶于适量水-酒精(1∶1)中,加入微粉化至平均粒径约1~5μm的组分5,该液在流化床中喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~7混合,混匀,之后按实施例126-1同法制法。
[1141] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[1142] 说明:在实施例126-1及其对照例、实施例126-2及其对照例、实施例126-3及其对照、实施例126-4及其对照例例中除组分5依次为精氨精、精氨精、(脱乙酰)壳寡糖、氢氧化镁外,其他均相同。
[1143] 实施例127及其对照例
[1144]
[1145] 【实施例127-1、2制法】组分5~6共溶于适量水,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4、7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80~110℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1146] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1147] 说明:在实施例127-1及其对照例、实施例127-2及其对照例中除组分6依次为碳酸钠、海藻糖胺外,其他均相同。
[1148] 实施例128及其对照例
[1149]
[1150] 【实施例128-1制法】取组分5溶于适量水中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约0.5~5μm,该液在流化床中喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与组分2、已过100目筛(必要时磨细)的组分3及已过200目筛(必要时磨细)的组分1、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,片加热至温度70~100℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1151] 【实施例128-2制法】组分4~5共溶于适量水,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;之后按实施例128-1同法制法。
[1152] 【对照例制法】取组分1~6,组分3已过100目筛(必要时磨细),组分1、6已过200目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1153] 说明:在实施例128-1及其对照例、实施例128-2及其对照例中除组分4依次为氧化锌、磷酸二氢钠外,其他均相同。
[1154] 实施例129及其对照例
[1155]
[1156] 【制法】组分1、4~5共溶于适量热70%乙醇的水溶液,上述溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与组分2、已过100目筛(必要时磨细)的组分3混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度70℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1157] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1158] 实施例130及其对照例
[1159]
[1160] 【实施例130-1、2制法】组分3~4共溶于适量水中得溶液,上述溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度125~135℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1161] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1162] 说明:在实施例130-1及其对照例、实施例130-2及其对照例中除组分4依次为葡甲胺、1,2-二(月桂酰基)-3-(N-乙酰基精氨酰)甘油盐酸盐外,其他均相同。
[1163] 实施例131及其对照例
[1164]
[1165]
[1166] 【组分1配方/片】:红豆杉皮50g 红参0.166g 甘草0.500g
[1167] 【实施例131-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):以上三味药材,红豆杉皮粉碎,过20目筛,照流浸膏剂与浸膏剂项下的方法(中国药典2000年版一部附录ⅠO),用95%乙醇作溶剂,浸渍48小时后,缓缓渗漉,收集漉液,40℃减压回收乙醇至干,加水和二氯甲烷,充分搅拌混合,静置4小时后分出并收集二氯甲烷液,水液再用二氯甲烷萃取3次,合并各次二氯甲烷液,滤过,减压回收二氯甲烷至干,残余物用醋酸乙酯-甲醇(3∶1)混合溶液溶解,加硅藻土拌匀,减压除去溶剂,装入渗漉桶中,先用正己烷渗漉,继用二氯甲烷渗漉,收集二氯甲烷渗漉液,减压回收二氯甲烷至干,残余物用醋酸乙酯溶解,照柱色谱法(中国药典2000年版一部附录ⅥC),以硅胶为吸收剂,正已烷-丙酮(75∶25)为洗脱剂,洗脱,收集含有紫杉醇的洗脱液,减压回收溶剂至干得干浸膏(Ⅰ),粉碎至约80目;甘草、红参粉碎成粗粉,照流浸膏剂与浸膏剂项下的方法(中国药典2000年版一部附录ⅠO),用70%乙醇作溶剂,浸渍48小时后,缓缓渗漉,收集渗漉液,滤过,滤液回收溶剂至干得干浸膏粉(Ⅱ);上述干浸膏粉(Ⅰ)用适量醋酸乙酯溶解,上述干浸膏粉(Ⅱ)用适量80%乙醇溶解,上述二溶液混合后,加入组分3(聚甘油-10二硬脂酸酯)及组分4(单癸酸甘油酯)溶解,混匀后,溶液喷雾或冷冻干燥得干浸膏粉(Ⅲ)(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);
[1168] 2)、取组分2、组分5~7过80目筛,加入上述干浸膏粉(Ⅲ),混匀,(按所示药物分剂量(即每片含中药提取物167mg,或片重=药物(中药提取物)分剂量/药物(中药提取物)占片重的比例,以下实施例同此,不再重述))分装于适宜泡眼或片剂模中,加热至温度120℃并保温20分钟后冷却至室温即可。
[1169] 【实施例131-2制法】1)、按实施例131-1制法1制得干得干浸膏(Ⅰ)粉及干浸膏粉(Ⅱ);
[1170] 2)、取入组分3(聚甘油-10二硬脂酸酯)及组分4(单癸酸甘油酯)用适量80%乙醇溶解,混匀后,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于10nm);
[1171] 3)、取组分2、组分5~7及干浸膏(Ⅰ)粉及干浸膏粉(Ⅱ)过80目筛(必要时粉碎),加入上述固体分散物(/体)粉未,混匀,之后按其实施例131-1同法制备。
[1172] 【实施例131-1、2对照例制法】取干浸膏粉(Ⅰ)、干浸膏粉(Ⅱ)、组分2~7过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1173] 实施例131-3及其对照例
[1174] 除把实施例131-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4单癸酸甘油酯换成与其等量的组分3聚甘油-10二硬脂酸酯(即组分4去掉,组分3量由12%升增至17%),其他包括制法均不变。
[1175] 本品每片含红豆杉皮以紫杉醇(C47H51No14)计,应为4.5mg~5.5mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10935(ZD-0935)-2002确定。)[1176] 实施例132及其对照例
[1177]
[1178] 【组分1配方/片】:鲜芦笋 15g
[1179] 【实施例132-1制法】1)、取新鲜芦笋,洗净,榨取汁液,汁液过100目筛滤过,取滤液,喷雾干燥成干浸膏粉得组分1;2)、组分3、4加热熔化,混匀,冷却,粉碎过80目筛得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于1μm)粉未;3)、取组分1~2、组分5过80目,与上述固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.8kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温5分钟后冷却至室温即可。
[1180] 【实施例132-1对照例制法】取组分1~5过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1181] 实施例132-2及其对照例
[1182] 【配方】除把实施例132-1及其对照例配方中组分4换成与其等量的组分3(即组分4去掉,组分3量由6%升增至10%),其他均不变。
[1183] 【实施例132-2制法】实施例132-1同法制备组分1;2)、取组分3加热熔化,加入上述组分1,混匀,冷却,粉碎过80目筛得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于1μm)粉未;3)、取组分2、组分4(滑石粉)过80目,与上述固体分散物(/体)粉未,混匀,之后(其他)按实施例132-1同法制备。
[1184] 【对照例132-2制法】取其实施例各组分过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1185] 本品每片含总氨基酸以谷氨酸(C5H9No4)计,不得少于6.0mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10614(ZD-0614)-2002确定。)[1186] 实施例133及其对照例
[1187]
[1188] 【组分1配方/片】:鹿茸0.036g 制何首乌0.750g 淫羊藿0.600g干姜0.150g 甘草0.075g 大枣0.150g
[1189] 【实施例133-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):以上6味中药,取制何首乌、淫羊藿、干姜、甘草、大枣,加水煎煮二次,每次2小时,分次滤过,合并滤液,滤液浓缩至相对密度为1.25~1.32(50℃)的浸膏,加乙醇使含醇量至50~55%,静置24小时,滤过,回收乙醇,浓缩至原浸膏量,加乙醇使含醇量至60~65%,静置24小时,滤过,滤液备用;鹿茸加水煎煮五次,第一、二次各4小时,第三、四次各3小时,第五次2小时,分次滤过,合并滤液并浓缩至相对密度为1.20~1.25(70℃)的浸膏,加入蜂蜡,静置至蜡层完全凝固,除去蜡层,滤过,加80%乙醇0.050ml,静置48小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至相对密度为1.12~1.17(60℃)的浸膏,加80%乙醇0.070ml,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收部分乙醇与上述滤液合并,加入一半量的组分4溶解,加入组分2溶解,混匀,喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm)。
[1190] 2)、另一半量的组分4与加入熔化的组分5,混匀,冷却后粉碎至60~80目得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm);
[1191] 3)、取组分3、6、7过80目筛,加入上述干浸膏粉及固体分散物(/体),混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温2分钟后冷却至室温即可。
[1192] 【实施例133-2制法】1)、不加入组分4及2其他按实施例133-1制法1同法制备组分1。
[1193] 2)、取组分4与加入熔化的组分5,混匀,冷却后粉碎至60~80目得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm);
[1194] 3)、取组分1~3、6~7过80目筛,加入上述固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温2分钟后冷却至室温即可。
[1195] 【对照例制法】组分1制备时不加入组分4及2其他按其实施例同法制备;取组分1~7过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1196] 本品每片含制何首乌以2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖苷(C20H22O9)计,不得少于2.0mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11154(ZD-1154)-2002确定。)
[1197] 实施例134及其对照例
[1198]
[1199] 【实施例134-1制法】1)、取组分3加热熔化,加入已微粉化的组分1(平均粒径约5~25μm),混匀,冷却后粉碎,过100目筛得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于25μm)粉未;上述粉未与已过80目筛的组分2、4~7混合,混匀后以压片压力约1t/杵压片(片硬度8kp,n=5),片再在真空下加热至温度90℃保温至少3小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[1200] 【实施例134-2制法】取组分3溶于适量水-酒精(1∶1)中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约40~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例134-1同法制法(配方不变)。
[1201] 【对照例制法】取组分1~7过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备对照例。
[1202] 本品每片含总黄酮醇苷不得少于19.2mg、萜类内酯不得少于4.8mg。(组分1符合中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11490(ZD-1490)-2002规定。)
[1203] 实施例135及其对照例
[1204]
[1205] 【组分1配方/片】:杜仲叶 6g
[1206] 【制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):取杜仲叶,加水煎煮三次,第一次1小时,第二、第三次各45分钟,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.20(80℃)的浸膏,加5倍量乙醇搅匀,静置过夜,滤过,滤液浓缩至适量,加入三分之二量的组分5溶解,喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)粉未中分散质平均粒径不大于10nm);
[1207] 2)、组分4加热熔化,加入三分之一量的组分5,混匀,冷却后粉碎,过80目筛,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1208] 3)、取组分2、3,过80目筛,加入上述干浸膏粉、固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.35t/杵压片(片硬度3kp,n=5),片再加热至温度55℃并保温1分钟,冷却至室温即可。
[1209] 【对照例制法】组分1按其他按其实施例制法1同法制备;取组分1~4及余量(三分之一量)的组分5混合,过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1210] 本品每片含杜仲叶以绿原酸(C16H18O9)计,不得少于0.50mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10233(ZD-0233)2002确定。)
[1211] 实施例136及其对照例
[1212]
[1213]
[1214] 【组分1配方/片】:益母草 1.25g
[1215] 【制法】1)、取益母草,切碎,加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至每1g含盐酸水苏碱20mg以上的浸膏,用乙醇提取三次,减压回收乙醇至干得干浸膏;
[1216] 2)、组分1(上述干浸膏)、2、3溶于水,喷雾干燥得含干浸膏的固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1217] 3)、组分5加热熔化,加入组分4,混匀,冷却后粉碎,过80目筛得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1218] 4)、取制法2及3的制得物,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至90℃并保温5分钟后冷却,即得。
[1219] 【对照例制法】按其实施例制法1、2同法制备含组分1、2、3的固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;取组分4~6混合,过80目筛,加入固体分散物(/体)粉未,混匀之后按其实施例同法制备。
[1220] 本品每片含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计,应为13.5mg~16.5mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11277(ZD-1277)-2002确定。)
[1221] 实施例137及其对照例
[1222]
[1223] 【组分1配方/片】:丁香叶 1.1168g
[1224] 【实施例137-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):取丁香叶,加水煎煮二次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓縮至适量,加入40%量的组分3溶解,混匀后喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);
[1225] 2)、组分4加热熔化,加入余量即60%量的组分3,混匀,冷却后粉碎,过100目筛,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉、固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温3分钟,冷却至室温即可。
[1226] 【实施例137-2制法】1)、取丁香叶,加水煎煮二次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓縮至适量,喷雾干燥得干浸膏粉;
[1227] 2)、组分4加热熔化,加入组分3,混匀,冷却后粉碎,过100目筛,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1228] 3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉、固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温3分钟,冷却至室温即可。
[1229] 【对照例制法】按实施例137-2制法1相同方法制备组分1的干浸膏粉未;另取组分2~5,过80目筛;混匀上述各组分,之后按其实施例同法制备。
[1230] 本品每片含丁香叶以原儿茶酸(C7H6O4)计,不得少于0.20mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10679(ZD-0679)-2002确定。)
[1231] 实施例138及其对照例
[1232]
[1233] 【组分1配方/片】:穿心莲 1g
[1234] 【实施例138-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):取穿心莲,粉碎成粗粉,用80%乙醇回流提取二次,每次2小时,合并提取液,滤过,滤液加入组分3、4溶解(加热至65℃),混匀,喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);
[1235] 2)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1236] 【实施例138-2制法】1)、取穿心莲,粉碎成粗粉,用80%乙醇回流提取二次,每次2小时,合并提取液,滤过,滤液喷雾干燥得干浸膏粉;
[1237] 2)、取组分3、4用80%乙醇(加热)溶解,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)(其中分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1238] 3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉及固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1239] 【实施例138-1、2对照例制法】按实施例138-2制法1相同方法制备组分1;另取组分2~5,混匀,过80目筛,加入组分1,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1240] 实施例138-3及其对照例
[1241] 除把实施例138-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4换成与其等量的组分3(即组分4去掉,组分3量由8%升增至23%),其他包括制法均不变。
[1242] 本品每片含穿心莲以穿心莲内酯(C20H30O5)计,不得少于2.1mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11355(ZD-1355)-2002确定。)[1243] 实施例139及其对照例
[1244]
[1245] 【组分1配方/片】:黄芫花 2g
[1246] 【实施例139-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):取黄芫花,加水煎煮二次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量,加入组分3及4溶解,混匀,喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);
[1247] 2)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度1kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1248] 【实施例139-2制法】1)、取黄芫花,加水煎煮二次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量后喷雾干燥得干浸膏粉;
[1249] 2)、取组分3、4用适量水溶解,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)(其中分散质平均粒径不大于10nm)粉未;
[1250] 3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉及固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.11t/杵压片(片硬度1kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1251] 【实施例139-1、2对照例制法】按实施例实施例139-2制法1相同方法制备组分1;另取组分2~5,过80目筛,加入组分1,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1252] 实施例139-3及其对照例
[1253] 除把实施例139-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4换成与其等量的组分3(即组分4去掉,组分3量由18%升增至33%),其他包括制法均不变。
[1254] 实施例139-4及其对照例
[1255] 除把实施例139-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分3换成与其等量的组分4(即组分3去掉,组分4量由15%升增至33%),其他包括制法均不变。
[1256] (组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11082(ZD-1082)-2002确定。)
[1257] 实施例140及其对照例
[1258]
[1259] 【组分1配方/片】:吉祥草0.300g 罂粟壳0.200g 矮地茶0.150g虎耳草0.150g 枇杷叶0.150g 桑白皮0.050g
[1260] 【实施例140-1制法】制备含组分1的固体分散物(/体):以上六味药材,加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量,加入组分3及4溶解,混匀,喷雾干燥得干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);取组分2过80目筛,加入上述干浸膏粉,混匀,装于适宜泡眼或片剂模中,加热至温度90℃并保温30分钟后冷却至室温即可。
[1261] 【实施例140-2制法】以上六味药材,加水煎煮二次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量喷雾干燥得干浸膏粉;取组分3、4用适量水溶解,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)(其中分散质平均粒径不大于10nm)粉未;取组分2过80目筛,加入上述干浸膏粉及固体分散物(/体)粉未,混匀,装于适宜泡眼或片剂模中,加热至温度90℃并保温30分钟后冷却至室温即可。
[1262] 【实施例140-1、2对照例制法】按实施例140-2相同方法制备组分1;另取组分2~4,过80目筛,加入组分1,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1263] 实施例140-3及其对照例
[1264] 除把实施例140-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4换成与其等量的组分3(即组分4去掉,组分3量由20%升增至30%),其他包括制法均不变。
[1265] 实施例140-4及其对照例
[1266] 除把实施例140-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分3换成与其等量的组分4(即组分3去掉,组分4量由10%升增至30%),其他包括制法均不变。
[1267] 本品每片含罂粟壳以磷酸可待因(C18H21NO3H3PO4)计,不少于25μg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10201(ZD-0201)-2002确定。)[1268] 实施例141及其对照例
[1269]
[1270]
[1271] 【组分1配方/片】:藏茵陈 1.120g
[1272] 【实施例141-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):取藏茵陈用85%乙醇回流提取三次,每次3小时,滤过,合并提取液,滤过,滤液减压浓缩至适量,加入组分3及4溶解,混匀,喷雾干燥或真空干燥成干浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);
[1273] 2)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.1kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1274] 【实施例141-2制法】1)、取藏茵陈用85%乙醇回流提取三次,每次3小时,滤过,合并提取液,滤过,滤液减压浓缩至适量喷雾干燥或真空干燥成干浸膏粉;
[1275] 2)、取组分3及4用适量30~50%的乙醇水溶液溶解,混匀,溶液喷雾干燥或真空干燥成固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于10nm);
[1276] 3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉及固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.1kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1277] 【实施例141-1、2对照例制法】按实施例141-2制法1相同方法制备组分1;另取组分2~5,过80目筛,加入组分1,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1278] 实施例141-3及其对照例
[1279] 除把实施例141-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4换成与其等量的组分3(即组分4去掉,组分3量由17%升增至25%),其他包括制法均不变。
[1280] 实施例141-4及其对照例
[1281] 除把实施例141-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分3换成与其等量的组分4(即组分3去掉,组分4量由8%升增至25%),及制法中片再加热至温度163℃外,其他均不变。
[1282] 本品每片含藏茵陈以齐墩果酸(C30H48O3)计,不得少于3.5mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11151(ZD-1151)-2002确定。)[1283] 实施例142及其对照例
[1284]
[1285] 【组分1配方/片】:塞隆骨0.500g 雪莲花0.400g 红花0.100g
[1286] 【实施例142-1制法】1)、制备含组分1的固体分散物(/体):以上三味药材,塞隆骨粉碎成粗粉,加水煎煮二次,第一次8小时,第二次4小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量,加入半量的蜜二糖及半量的棉子糖溶解,混匀,喷雾干燥成浸膏粉(Ⅰ)(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);雪莲花碎断与红花混匀,加水煎煮二次,第一次2小时,第二次1小时,滤过,滤液浓缩对适量,加入余量的蜜二糖及棉子糖溶解,混匀,喷雾干燥成浸膏粉(Ⅱ)(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);2)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉(Ⅰ)及(Ⅱ),混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度
1.3kp,n=5),片再加热至温度105℃并保温8分钟,冷却至室温即可。
[1287] 【实施例142-2制法】1)、以上三味药材,塞隆骨粉碎成粗粉,加水煎煮二次,第一次8小时,第二次4小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至适量喷雾干燥成浸膏粉(Ⅰ);雪莲花碎断与红花混匀,加水煎煮二次,第一次2小时,第二次1小时,滤过,滤液浓缩对适量喷雾干燥成浸膏粉(Ⅱ);
[1288] 2)、取组分3及4用适量水溶液溶解,混匀,溶液喷雾干燥或真空干燥成固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于10nm);
[1289] 3)、取组分2、5过80目筛,加入上述干浸膏粉(Ⅰ)、(Ⅱ)及上述固体分散物(/体)粉未,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度105℃并保温8分钟,冷却至室温即可。
[1290] 【对照例制法】按实施例实施例142-2制法1相同方法制备组分1;另取组分2~5,过80目筛,加入组分1,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1291] 本品每片含塞隆骨以异亮氨酸(C6H13NO2)计,不得少于0.20mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-10431(ZD-0431)-2002确定。)[1292] 实施例143及其对照例
[1293]
[1294] 【实施例143-1制法】1)、组分1、3、4用适量90%乙醇加热溶解,混匀,喷雾或冷冻干燥成浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于100nm);
[1295] 2)、取组分2过80目筛,加入上述干浸膏粉,混匀,加入组分5,混匀,装于适宜泡眼或片剂模中,加热至温度90℃并保温5分钟后冷却至室温即可。
[1296] 【实施例143-2制法】1)、组分3、4用适量90%乙醇加热溶解,混匀,喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于100nm);
[1297] 2)、取组分1、2过80目筛,加入上述固体分散物(/体)粉未,混匀,加入组分5,混匀,装于适宜泡眼或片剂模中,加热至温度90℃并保温5分钟后冷却至室温即可。
[1298] 【对照例制法】取组分1~5,过80目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1299] 组分1(提取物制备)依中国卫生部药品标准:WS3-B-1294-93(中药成方制剂第7册第27页)规定的制备方法进行。
[1300] 实施例144及其对照例
[1301]
[1302] 【组分1配方/片】:蒲公英提取物0.125g 黄芩提取物0.025g三棵针提取物0.025g 北豆根提取物0.025g
[1303] 【制法】组分3、4加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于500nm)粉未;取组分1各提取物(依中国卫生部药品标准:WS3-B-2580-97(中药成方制剂第13册第148页)规定的制备方法制备)过100目筛,加入已过100目筛的组分2,加入上述固体分散物(/体)粉未,混匀,加入组分5,混匀,以压片压力约0.18t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温12分钟,冷却至室温即可。
[1304] 【对照例制法】取组分1~5,过100目筛,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1305] 实施例145及其对照例
[1306]
[1307] 【实施例145-1制法】1)、花生壳粉碎成粗粉,用乙醇回流提取3次,每次2小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至相对密度为1.40(20℃)的浸膏;取上述浸膏120mg,加入100mg的PEG2500及30mg的赤藻糖醇,加热使之熔化,混匀,挥发溶剂至物料恒重后(溶剂含量小于1%),冷却后粉碎至100目(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于100nm),再加入已过100目筛的适量的二氧化硅调节物料重至350mg,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.8kp,n=5),片再加热至温度150℃并保温2分钟,冷却至室温即可。
[1308] 【实施例145-2制法】1)、花生壳粉碎成粗粉,用乙醇回流提取3次,每次2小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至相对密度为1.40(20℃)的浸膏;取上述浸膏120mg,制成干浸膏粉并过过100目筛;取100mg的PEG2500及30mg的赤藻糖醇,加热使之熔化,混匀,冷却后粉碎至100目得固体分散物(/体)(其中分散质平均粒径不大于100nm);混合上述干浸膏粉及固体分散物(/体),再加入已过100目筛的适量的二氧化硅调节物料重至350mg,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.8kp,n=5),片再加热至温度150℃并保温2分钟,冷却至室温即可。
[1309] 【对照例制法】花生壳粉碎成粗粉,用乙醇回流提取3次,每次2小时,滤过,合并滤液,减压浓缩至相对密度为1.40(20℃)的浸膏;取上述浸膏0.12g制成干粉并过100目筛,加入已过100目筛的100mg的PEG2500及30mg的赤藻糖醇,再加入已过100目筛的适量的二氧化硅调节物料重至350mg,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1310] (组分1花生壳浸膏制备依中国卫生部药品标准:WS3-B-2390-97(中药成方制剂第12册第138页)规定的制备方法进行。)
[1311] 实施例146及其对照例
[1312]
[1313] 【组分1配方/片】:龙芽楤木干燥茎皮 2.250g
[1314] 【制法】1)、取龙芽楤木干燥茎皮,加水煎煮三次,第一次3小时,第二次2小时,第三次2小时,滤过,合并滤液,滤过,滤液浓缩并喷雾干燥成浸膏粉;
[1315] 2)、组分3、4加热熔化,混匀,冷却,粉碎至80~120目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于100nm)粉未,加入已过80目筛的组分2、5,再加入上述浸膏粉,混匀,以压片压力约0.18t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1316] 【对照例制法】按实施例相同方法制备组分1的干浸膏粉未;另取组分2~5,过80目筛,加入上述干浸膏粉未,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1317] 组分1提取物制备依中国卫生部药品标准:WS3-B-2643-97(中药成方制剂第13册第224页)规定的制备方法进行。
[1318] 实施例147及其对照例
[1319]
[1320]
[1321] 【组分1配方/片】:五味子浸膏0.100g 刺五加膏0.050g
[1322] 【实施例147-1制法】组分1、2、4,共溶于或分散于适量80%的酒精中,溶液喷雾或冷冻干燥成浸膏粉(固体分散物(/体)中分散质平均粒径不大于10nm);上述浸膏粉与组分3混匀后,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温5分钟,冷却至室温即可。组分1各提取物制备依中国卫生部药品标准:WS3-B-2529-97(中药成方制剂第13册第90页)规定的制备方法进行。
[1323] 【对照例制法】组分1~4,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1324] 实施例147-2及其对照例
[1325] 除把实施例147-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分4换成PEG-40硬脂酸酯,其他包括制法均不变。
[1326] 实施例148及其对照例
[1327]
[1328] ※:组分1、2符合中国卫生部药品标准:WS3-B-2527-97(中药成方制剂第13册第88页)规定。
[1329] 【实施例148-1制法】组分4、5加热熔化,加入已微粉化至平均粒径不大于5μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至80~100目,得固体分散物(/体)粉未(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未;取组分2、3、6过80目筛,加入上述固体分散物(/体)粉未及组分7,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1330] 【实施例148-2制法】1)、取组分4、5溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散或包覆物粉未;2)、取组分1、2、3、6过80筛,加入上述固体分散或包覆物粉未及组分7,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片加热至130~150℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1331] 【实施例148-3制法】1)、取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至约为5~25μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;2)、取组分1、2、3、6过80筛,加入上述固体分散或包覆物粉未及组分7,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片加热至120~140℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1332] 【对照例制法】组分1~7,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1333] 说明:在下列实施例及其对照例(配方)中除以下列出的不同成分外,其他均相同:
[1334] 实施例148-1及其对照例组分3为麦芽糖醇,组分4为蔗糖单硬脂酸酯,组分5为胆固醇硬脂酸酯;
[1335] 实施例148-2及其对照例组分3为喷雾干燥甘露醇,组分4为D-核糖,组分5为异亮氨酸-苏氨酸-丙氨酸三肽;
[1336] 实施例148-3及其对照例组分3为Gly-Leu二肽,组分4为阿拉伯糖醇,组分5为麦芽糖醇。
[1337] 实施例149及其对照例
[1338]
[1339]
[1340] 【实施例149-1制法】组分4加热熔化,加入组分3,混匀,冷却后粉碎到80~100目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未;取组分1、2、5、6过80筛,加入上述固体分散物(/体)粉未及组分7,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至80℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1341] 【实施例149-2制法】1)、取组分3、4溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散或包覆物粉未;2)、取组分1、2、5、6过80筛,加入上述固体分散或包覆物粉未及组分7,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至130~160℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1342] 【实施例149-3制法】1)、取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至约为1~5μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;2)、取组分1、2、5、6过80筛,加入上述固体分散或包覆物粉未及组分7,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至120~140℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1343] 【对照例制法】取组分1~7混合,过80目筛,混匀之后按其实施例同法制备。
[1344] 说明:在下列实施例及其对照例(配方)中除以下列出的不同成分外,其他均相同:
[1345] 实施例149-1及其对照例组分1为茶色素干浸膏粉,组分2为甘-谷二肽,组分3为乙基油酸酯,组分4为单月桂酸甘油酯;
[1346] 实施例149-2及其对照例组分1为茶色素干浸膏粉,组分2为喷雾干燥甘露醇,组分3为蜜二糖,组分4为三麦芽糖基-β-环糊精;
[1347] 实施例149-3及其对照例组分1为益母草干浸膏粉,组分2为水苏糖,组分3为来苏糖,组分4为磺丁基-β-环糊精钾盐。
[1348] ★:茶色素干浸膏粉组分1:制备依中国卫生部药品标准:WS3-B-2737-97(中药成方制剂第14册第100页)规定的方法进行。
[1349] ◆:益母草干浸膏粉本品每片含益母草以盐酸水苏碱(C7H13NO2·HCL)计,应为13.5mg~16.5mg。(组分1配方及其制法1:依中国国家药品监督管理局标准(试行):WS-11277(ZD-1277)-2002确定。)
[1350] 实施例150及其对照例
[1351]
[1352] 【实施例150-1制法】1)、取乌骨藤适量,浸泡12小时,加水煎煮三次,第一次2小时,第二次1.5小时,第三次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至干(水分少于1%)得组分1(参见中国卫生部药品标准:WS3—B—3959—98(中药成方制剂第20册第277页));2)、取组分2及组分3加热熔化,加入微粉化至平均粒径不大于1μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至80~100目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)包覆物粉未1;取组分4、5过80筛,加入上述固体粉未1及组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至
110℃并保温25分钟后冷却,即得。
[1353] 【实施例150-2制法】1)、按实施例150-1同法制备组分1;2)、取组分2、3溶于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散或包覆物粉未;取组分1、4、5过80筛,加入上述固体分散或包覆物粉未及组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至130~160℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1354] 【实施例150-3制法】1)、按实施例150-1同法制备组分1;2)、取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至约为1~5μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;取组分1、4、5过80筛,加入上述固体包覆物粉未及组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,加热至130~150℃并保温15分钟后冷却,即得。
[1355] 【对照例制法】1)、按其实施例同法制备组分1;2)、取组分1~5过80筛,加入组分6,混匀之后按其实施例同法制备。
[1356] 说明:在下列实施例及其对照例(配方)中除以下列出的不同成分外,其他均相同:
[1357] 实施例150-1及其对照例组分2为PEG3500,组分3为木糖醇,组分4为荚豆二糖;
[1358] 实施例150-2及其对照例组分2为鹅肌肽,组分3为鼠李糖,组分4为喷雾干燥乳糖;
[1359] 实施例150-3及其对照例组分2为赖氨酸谷氨酸二肽,组分3为山梨醇,组分4为磷酸钙。
[1360] 实施例151及其对照例
[1361]
[1362] 【实施例151-1制法】1)、组分1、3、4共溶入适量90%酒精中,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于10nm);取组分2、5过80目筛,加入上述粉未及组分6,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度117℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1363] 【实施例151-2制法】1)、组分3、4共溶入适量90%酒精中,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥成固体分散物(/体)粉未(其中分散质平均粒径不大于10nm);取组分1、2、5过80目筛,加入上述粉未及组分6,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度117℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1364] 【实施例151-1、2对照例制法】取组分1~5,过80目筛,加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1365] 实施例151-3及其对照例
[1366] 除把实施例151-1及其对照例配方(以及它们的制法)中组分3、4去掉,换成20%量的PEG-100辛基苯酚醚,其他包括制法均不变。
[1367] 组分1含五仁醇按五味子乙素计算,不得低于9.0%,依中国卫生部药品标准:WS3-B-3553-98(中药成方制剂第19册第33页)规定的制备方法制备。
[1368] 实施例152及其对照例
[1369]
[1370]
[1371] 【实施例152-1制法】组分1、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度110℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1372] 【实施例152-2制法】取组分3溶于或分散于适量酒精中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例152-1同法制法(配方不变)。
[1373] 【实施例152-3制法】取组分3溶于或分散于适量酒精中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
152-1同法制法(配方不变)。
[1374] 【对照例制法】取组分1~4混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[1375] 实施例153及其对照例
[1376]
[1377] 【实施例153-1制法】组分1、4共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1378] 【实施例153-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例153-1同法制法(配方不变)。
[1379] 【实施例153-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约50~100μm的二分之一量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例153-1同法制法(配方不变)。
[1380] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1381] 实施例154及其对照例
[1382]
[1383] 【实施例154-1制法】组分1、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~7与上述粉未混合,混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度120℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1384] 【实施例154-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例154-1同法制法(配方不变)。
[1385] 【实施例154-3制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的二分之一量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~7及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例154-1同法制法(配方不变)。
[1386] 【对照例制法】取组分1~7过100目筛(必要时磨细)并混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1387] 实施例155及其对照例
[1388]
[1389] 【实施例155-1制法】取组分4加热熔化,加入微粉化至500目(平均粒径约5~25μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[1390] 【实施例155-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约20~40μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例155-1同法制法(配方不变)。
[1391] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1392] 实施例156及其对照例
[1393]
[1394] 【实施例156-1制法】取组分4,加热熔化,加入用适量酒精溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5~6混合,加入组分7,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1395] 【实施例156-2制法】取组分4溶于或分散于适量热水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例156-1同法制法(配方不变)。
[1396] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分7,混匀之后按其实施例同法制备。
[1397] 实施例157及其对照例
[1398]
[1399] 【实施例157-1制法】取组分5,加热熔化,加入用适量酒精溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与过100目筛的组分2~4混合,加入组分6,混匀,以压片压力约1.9t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1400] 【实施例157-2制法】取组分5溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约0.6~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未1;之后(其他)按实施例157-1同法制法(配方不变)。
[1401] 【实施例157-3制法】取组分5溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4及余量的组分2混合至匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例157-1同法制法(配方不变)。
[1402] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后按其实施例同法制备。
[1403] 实施例158及其对照例
[1404]
[1405] 【制法】取组分3,加热熔化,加入组分1,加热使之完全溶解,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未1;取组分2、4~7混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度95℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1406] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1407] 实施例159及其对照例
[1408]
[1409] 【实施例159-1制法】取组分4用适量热乙醇溶解,加入用适量乙酸乙酯溶解的组分1,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1410] 【实施例159-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例159-1同法制法(配方不变)。
[1411] 【实施例159-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例159-1同法制法(配方不变)。
[1412] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1413] 实施例160及其对照例
[1414]
[1415]
[1416] 【实施例160-1制法】取组分4用适量热乙醇溶解,加入用适量乙酸乙酯溶解的组分1,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1417] 【实施例160-2制法】取组分4加热熔化,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约100nm~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例160-1同法制法(配方不变)。
[1418] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1419] 实施例161及其对照例
[1420]
[1421] 【制法】取组分4用适量热乙醇溶解,加入用适量乙醚溶解的组分1,混匀,溶液在流化床中对40%量的已过100目筛(必要时磨细)的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛的组分3及余量的组分2混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度110℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[1422] 【对照例制法】取组分1~4,过100目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1423] 实施例162及其对照例
[1424]
[1425] 【实施例162-1制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度110℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1426] 【实施例162-2制法】取组分4溶于适量热水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约50~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例162-1同法制法(配方不变)。
[1427] 【实施例162-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例162-1同法制法(配方不变)。
[1428] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1429] 实施例163及其对照例
[1430]
[1431] 【实施例163-1制法】取组分3用适量乙醇溶解,加入用适量乙醚溶解的组分1,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度110℃并保温至少5小时,直至组分4挥发完毕,冷却至室温即可。
[1432] 【实施例163-2制法】取组分3溶于适量乙醇中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例163-1同法制法(配方不变)。
[1433] 【实施例163-3制法】取组分3溶于或分散于适量酒精中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
163-1同法制法(配方不变)。
[1434] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1435] 实施例164及其对照例
[1436]
[1437] 【实施例164-1制法】取组分4,加热熔化,加入用适量乙醚溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1438] 【实施例164-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例164-1同法制法(配方不变)。
[1439] 【实施例164-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约50~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例164-1同法制法(配方不变)。
[1440] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1441] 实施例165及其对照例
[1442]
[1443] 【实施例165-1制法】取组分3用适量乙醇溶解,加入用适量乙醚溶解的组分1,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;取组分2、4~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1444] 【实施例165-2制法】取组分3溶于或分散于适量酒精中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~7及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实
施例165-1同法制法(配方不变)。
[1445] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1446] 实施例166及其对照例
[1447]
[1448]
[1449] 【实施例166-1制法】取组分4用适量乙醇溶解,加入用适量丙酮溶解的组分1,混匀,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度110℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1450] 【实施例166-2制法】取组分4溶于或分散于适量热水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约100nm~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例166-1同法制法(配方不变)。
[1451] 【实施例166-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.6~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例166-1同法制法(配方不变)。
[1452] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1453] 实施例167及其对照例
[1454]
[1455] 【实施例167-1制法】取组分4,加热熔化,加入用适量乙醇溶解的组分1,混匀,挥去溶剂,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1456] 【实施例167-2制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入40%量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例167-1同法制法(配方不变)。
[1457] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1458] 实施例168及其对照例
[1459]
[1460] Advantose FS95Fructose(为95%果糖和5%淀粉的共同干燥的物质)
[1461] 【制法】取组分4,加热熔化,加入用适量乙醇溶解的组分1,混匀,挥去溶剂后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分2及已过100目筛(必要时磨细)的组分3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温
15分钟,冷却至室温即可。
[1462] 【对照例制法】取组分1、3~5,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1463] 实施例169及其对照例
[1464]
[1465]
[1466] 【制法】组分1、3共溶于适量乙醇得溶液,在流化床中用上述溶液对悬浮的60%量的过100目筛(必要时磨细)的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的余量的组分2及组分4混合,混匀之后以压片压力约0.17t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1467] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1468] 实施例170及其对照例
[1469]
[1470] MicroceLac100,来自Meggle excipients&technology的含有75%α-乳糖一水合物和25%微晶纤维素的喷雾干燥固体
[1471] 【实施例170-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至500目(平均粒径约25μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分2混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度150℃并保温
15分钟,冷却至室温即可。
[1472] 【实施例170-2制法】取组分1、3溶于适量酒精中,溶液喷雾得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例170-1同法制法(配方不变)。
[1473] 【对照例制法】取组分1、3,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1474] 实施例171及其对照例
[1475]
[1476] 【制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至150~160目(平均粒径约100μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[1477] 【对照例制法】取组分1~4,过100目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1478] 实施例172及其对照例
[1479]
[1480] T,Roquette American Inc.的麦芽糖糊精和喷雾干燥的葡萄糖
[1481] 【实施例171-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约1~5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度100℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1482] 【实施例172-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约100nm~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例171-1同法制法(配方不变)。
[1483] 【对照例制法】取组分1、3过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1484] 实施例173及其对照例
[1485]
[1486] 【实施例173-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至6000~10000目(1~2μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;取组分2、4~
7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1487] 【实施例173-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约100nm~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例173-1同法制法(配方不变)。
[1488] 【实施例173-3制法】取组分3溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~7及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
173-1同法制法(配方不变)。
[1489] 【对照例制法】取组分1~7过100目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1490] 实施例174及其对照例
[1491]
[1492] 【实施例174-1制法】组分1及组分4共溶于适量乙醇-丙酮(1:1)溶液,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2及组分3、5混合,混匀,以压片压力约1.1t/杵压片(片硬度0.8kp,n=5),片再加热至温度50℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1493] 【实施例174-2制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入30%量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
174-1同法制法(配方不变)。
[1494] 【对照例制法】取组分1~5,过100目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1495] 实施例175及其对照例
[1496]
[1497]
[1498] 【制法】组分1及组分4共溶于适量热乙醇,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5~7混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度110℃并保温至少1小时,直至组分7挥发完毕,冷却至室温即可。
[1499] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1500] 实施例176及其对照例
[1501]
[1502] Cellactose80,来自Meggle excipients&technology的由75%α-乳糖一水合物和25%纤维素粉组成的喷雾干燥的化合物
[1503] 【实施例176-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分2、4、5及组分6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1504] 【实施例176-2制法】取组分3溶于适量热水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约100nm~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例176-1同法制法(配方不变)。
[1505] 【对照例制法】取组分1~6,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1506] 实施例177及其对照例
[1507]
[1508] 【制法】组分1、3共溶于适量热乙醇中,溶液在流化床中对50%量的过100目筛(必要时磨细)的组分2喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未1与过100目筛(必要时磨细)的剩余量的组分2及组分4、5混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1509] 【对照例制法】取过100目筛(必要时磨细)的组分1~5,混合,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1510] 实施例178及其对照例
[1511]
[1512] 【实施例178-1制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至500目(平均粒径约25μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度115℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1513] 【实施例178-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例178-1同法制法(配方不变)。
[1514] 【实施例178-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约60~100μm的40%量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例178-1同法制法(配方不变)。
[1515] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1516] 实施例179及其对照例
[1517]
[1518] 【实施例179-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~6混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1519] 【实施例179-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约60~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例179-1同法制法(配方不变)。
[1520] 【实施例179-3制法】取组分3溶于适量水中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例179-1同法制法(配方不变)。
[1521] 【对照例制法】取组分1~6混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后按其实施例同法制备。
[1522] 实施例180及其对照例
[1523]
[1524] 【实施例180-1制法】取组分1、3用适量乙醚溶解,溶液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~6混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度60℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1525] 【实施例180-2制法】取组分3溶于或分散于适量热水中,加入已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例180-1同法制法(配方不变)。
[1526] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1527] 实施例181及其对照例
[1528]
[1529]
[1530] 【实施例181-1制法】取组分3用适量蒸馏水溶解,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,该液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~5混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度
1.2kp,n=5),片再加热至温度120℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1531] 【实施例181-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的二分之一量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例181-1同法制法(配方不变)。
[1532] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1533] 实施例182及其对照例
[1534]
[1535] 【实施例182-1制法】取组分1、4用适量蒸馏水溶解,混匀,该液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度150℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1536] 【实施例182-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的二分之一量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例182-1同法制法(配方不变)。
[1537] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1538] 实施例183及其对照例
[1539]
[1540] 【实施例183-1制法】组分1、4共溶于适量热乙醇中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度95℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1541] 【实施例183-2制法】取组分4溶于或分散于适量热水中,加入已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分1,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例183-1同法制法(配方不变)。
[1542] 【实施例183-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例183-1同法制法(配方不变)。
[1543] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1544] 实施例184及其对照例
[1545]
[1546] 【实施例184-1制法】组分1、4共溶于适量乙醇中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1547] 【实施例184-2制法】取组分4溶于适量水中,加入已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例184-1同法制法(配方不变)。
[1548] 【实施例184-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入30%量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例184-1同法制法(配方不变)。
[1549] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1550] 实施例185及其对照例
[1551]
[1552] 【实施例185-1制法】组分1约用10倍其体积量的乙醇溶解,组分4约用2倍其体积量的蒸馏水溶解,二液混合,混匀后喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、5、6混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度130℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1553] 【实施例185-2制法】取组分4溶于适量水中,加入已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例185-1同法制法(配方不变)。
[1554] 【实施例185-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入25%量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.6~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5、6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例
185-1同法制法(配方不变)。
[1555] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1556] 实施例186及其对照例
[1557]
[1558] 【实施例186-1制法】组分1、4共溶于适量乙醇中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度100℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1559] 【实施例186-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例186-1同法制法(配方不变)。
[1560] 【实施例186-3制法】取组分4溶于或分散于适量酒精中,加入25%量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例186-1同法制法(配方不变)。
[1561] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1562] 实施例187及其对照例
[1563]
[1564] 【实施例187-1制法】组分1、4溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度160℃并保温3分钟,冷却至室温即可。
[1565] 【实施例187-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3混合,之后(其他)按实施例187-1同法制法(配方不变)。
[1566] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1567] 实施例188及其对照例
[1568]
[1569] 【制法】组分1、3溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未与组分2、4混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度145℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1570] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后按其实施例同法制备。
[1571] 实施例189及其对照例
[1572]
[1573] 【实施例189-1制法】组分1、4溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度150℃并保温至少0.5小时,直至组分5挥发完毕,冷却至室温即可。
[1574] 【实施例189-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例189-1同法制法(配方不变)。
[1575] 【实施例189-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混合,之后(其他)按实施例189-1同法制法(配方不变)。
[1576] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1577] 实施例190及其对照例
[1578]
[1579] 【实施例190-1制法】组分1、4、5溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、6混匀,以压片压力约0.8t/杵压片(片硬度5kp,n=5),片再在真空下加热至温度120℃并保温至少1小时,直至组分6挥发完毕,冷却至室温即可。
[1580] 【实施例190-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5、6混合,之后(其他)按实施例190-1同法制法(配方不变)。
[1581] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1582] 实施例191及其对照例
[1583]
[1584] 【实施例191-1制法】组分1、4、5溶于适量的水,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度150℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[1585] 【实施例191-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混合,之后(其他)按实施例191-1同法制法(配方不变)。
[1586] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1587] 实施例192及其对照例
[1588]
[1589]
[1590] 【实施例192-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至6000~10000目(1~2μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4、5、6混合,混匀后以压片压力约0.25t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温20分钟,冷却至室温即可。
[1591] 【实施例192-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4、5、6混合,之后(其他)按实施例192-1同法制法(配方不变)。
[1592] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),之后按其实施例同法制备。
[1593] 实施例193及其对照例
[1594]
[1595] 【实施例193-1制法】取组分4,加热熔化,加入微粉化至500目(平均粒径约25μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未1与组分2、3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1596] 【实施例193-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约25μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例193-1同法制法(配方不变)。
[1597] 【实施例193-3制法】取组分4溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5混合,之后(其他)按实施例193-1同法制法(配方不变)。
[1598] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1599] 实施例194及其对照例
[1600]
[1601] 【实施例194-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至约平均粒径约1~5μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度140℃并保温35分钟,冷却至室温即可。
[1602] 【实施例194-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4、5混合,之后(其他)按实施例194-1同法制法(配方不变)。
[1603] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1604] 实施例195及其对照例
[1605]
[1606]
[1607] 【实施例195-1制法】取组分4加热熔化,再加入微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,加入组分5,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度80℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1608] 【实施例195-2制法】取组分4溶于适量水中,用该液对三分之一量的悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,加入组分5,混匀,之后(其他)按实施例195-1同法制法(配方不变)。
[1609] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1610] 实施例196及其对照例
[1611]
[1612] 【实施例196-1制法】取组分3加热熔化,再加入微粉化至约6000~10000目(1~2μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,加入组分4,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1613] 【实施例196-2制法】取组分3溶于适量酒精中,加入四分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1及余量的组分2混合,加入组分4,混匀,之后(其他)按实施例196-1同法制法(配方不变)。
[1614] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1615] 实施例197及其对照例
[1616]
[1617] 【实施例197-1制法】取组分3,加热熔化,加入微粉化至约2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4、5、6混合,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1618] 【实施例197-2制法】取组分3溶于适量酒精中,加入二分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~6及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例197-1同法制法(配方不变)。
[1619] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1620] 实施例198及其对照例
[1621]
[1622] 【实施例198-1制法】取组分4用适量水溶解,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀后在流化床中对悬浮的50%量的已过100目筛(必要时磨细)组分2喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的余量的组分2及组分3混合,加入组分5,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度100~150℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1623] 【实施例198-2制法】取组分4溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,加入组分5,混匀,之后(其他)按实施例198-1同法制法(配方不变)。
[1624] 【实施例198-3制法】取组分4溶于适量酒精中,加入四分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,加入组分5,混匀,之后(其他)按实施例198-1同法制法(配方不变)。
[1625] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1626] 实施例199及其对照例
[1627]
[1628] 【实施例199-1制法】取组分1、3、4共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2混合,加入组分5,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1629] 【实施例199-2制法】取组分3、4共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2混合,加入组分5,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度120℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1630] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2、5,混匀之后按其实施例同法制备。
[1631] 实施例200及其对照例
[1632]
[1633] 【实施例200-1制法】组分1、3用适量热乙醇溶解,溶液喷雾或冷冻干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~7混匀,以压片压力约0.3t/杵压片(片硬度2.3kp,n=5),片加热至温度110℃并保温7分钟,冷却至室温即可。
[1634] 【实施例200-2制法】取组分3溶于适量水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例200-1同法制法(配方不变)。
[1635] 【实施例200-3制法】取组分3溶于适量水中,加入四分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~7及余量的组分2混合至匀,之后(其他)按实施例200-1同法制法(配方不变)。
[1636] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1637] 实施例201及其对照例
[1638]
[1639] 【实施例201-1制法】组分1、4溶于适量热乙醇,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度150℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1640] 【实施例201-2制法】取组分4溶于或分散于适量热水中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例201-1同法制法(配方不变)。
[1641] 【实施例201-3制法】取组分4溶于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例201-1同法制法(配方不变)。
[1642] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1643] 实施例202及其对照例
[1644]
[1645] 【实施例202-1制法】组分1、4溶于适量乙醇,溶液后喷雾干燥,得粉未1;上述粉未1与组分2、3、5混合,混匀后以压片压力约0.3t/杵压片(片硬度2.3kp,n=5),,再加热至温度150℃并保温30分钟,冷却至室温即可。
[1646] 【实施例202-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约70~100μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例202-1同法制法(配方不变)。
[1647] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1648] 实施例203及其对照例
[1649]
[1650]
[1651] 【实施例203-1制法】组分1、4溶于适量的乙醇,溶液经喷雾干燥得粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度110℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1652] 【实施例203-2制法】取组分4溶于或分散于适量热水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例203-1同法制法(配方不变)。
[1653] 【实施例203-3制法】取组分4溶于适量酒精中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例203-1同法制法(配方不变)。
[1654] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1655] 实施例204及其对照例
[1656]
[1657] 【实施例204-1制法】组分5用适量的70%酒精(水溶液)溶解,在流化床中对悬浮的已微粉化至平均粒径约80~100μm的组分1喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~4混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.6kp,n=5),片加热至温度120℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1658] 【实施例204-2制法】取组分1、5共溶于或分散于适量70%酒精(水溶液)中,喷雾干燥该液得固体包覆物粉未;之后(其他)按实施例204-1同法制法(配方不变)。
[1659] 【实施例204-3制法】取组分5溶于适量酒精中,加入五分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、4及余量的组分2混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例204-1同法制法(配方不变)。
[1660] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1661] 实施例205及其对照例
[1662]
[1663] 【实施例205-1制法】组分1、4共用适量的酒精溶解,混匀后喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1664] 【实施例205-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入二分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约为5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3、5及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例205-1同法制法(配方不变)。
[1665] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1666] 实施例206及其对照例
[1667]
[1668] 【实施例206-1制法】组分4用约10至20倍其体积量的水溶解,加入微粉化至2000~4000目(平均粒径约5μm)的组分1,混匀后喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3混合,加入组分5,混匀,以压片压力约0.26t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片加热至温度100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1669] 【实施例206-2制法】取组分4溶于适量酒精中,加入三分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约为5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混匀,加入组分5,混匀,之后(其他)按实施例206-1同法制法(配方不变)。
[1670] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1671] 实施例207及其对照例
[1672]
[1673] 【实施例207-1制法】组分3用约10至50倍其体积量的水溶解,加入微粉化至约6000~10000目(1~2μm)的组分1,混匀后喷雾干燥得固体粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4~5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度
120℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1674] 【实施例207-2制法】取组分3溶于适量水中,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约90~100μm的三分之一量的组分2喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4、5及余量的组分2混匀,之后(其他)按实施例207-1同法制法(配方不变)。
[1675] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1676] 实施例208及其对照例
[1677]
[1678] 【实施例208-1制法】组分1、4溶于适量热乙醇,溶液后喷雾干燥,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,加入组分6,混匀,以压片压力约0.1t/杵压片(片硬度0.7kp,n=5),片加热至温度120~160℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1679] 【实施例208-2制法】取组分4溶于适量热酒精中,取组分5溶于适量热水中,二液喷混匀后雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、3混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例208-1同法制法。
[1680] 【实施例208-3制法】取组分4加热熔化,加入已微粉化至500目(平均粒径约25μm)的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例
208-1同法制法(配方不变)。
[1681] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1682] 说明:在实施例208-1及其对照例、实施例208-2及其对照例、实施例208-3及其对照例中除组分4依次为木糖醇酐单硬脂酸酯、木糖醇酐单硬脂酸酯、白蜂蜡外,其他均相同。
[1683] 实施例209及其对照例
[1684]
[1685] 【实施例209-1制法】取组分1、3溶于适量热乙醇,溶液经喷雾干燥得粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4、5混合,加入组分6,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度110℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1686] 【实施例209-2制法】取组分3溶于或分散于适量热酒精中,加入二分之一量的组分2,使之微粉化至平均粒径约为5~25μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4、5及余量的组分2混匀,加入组分6,混匀,之后(其他)按实施例209-1同法制法(配方不变)。
[1687] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1688] 实施例210及其对照例
[1689]
[1690] 【制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分4、5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度75℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1691] 【对照例制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分4~5混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1692] 实施例211及其对照例
[1693]
[1694]
[1695] 【实施例211-1、2制法】取组分4,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1696] 【实施例211-3制法】取组分4,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5(甘氨酸钠碳酸盐)混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1697] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1698] 实施例211-1中组分5为氧化铝,实施例211-2、3中组分5为甘氨酸钠碳酸盐,其他相同。
[1699] 实施例212及其对照例
[1700]
[1701] 【制法】取组分3~5,加热熔化,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分1~2、6~9混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1702] 【对照例制法】取组分1~9,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1703] 实施例213及其对照例
[1704]
[1705]
[1706] 【实施例213-1制法】取组分4、5,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约70~100μm的组分3,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、6、7混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1707] 【实施例213-2制法】取组分4、5,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3、6、7混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1708] 【对照例制法】取组分1~7,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1709] 实施例214及其对照例
[1710]
[1711] 【实施例214-1制法】取组分4,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度75℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1712] 【实施例214-2制法】取组分4,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分1,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度85℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1713] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1714] 实施例215及其对照例
[1715]
[1716] 【实施例215-1制法】取组分4,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,加入组分6,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1717] 【实施例215-2制法】取组分4,加热熔化,加入适量酒精溶解的组分1,混匀,挥去溶剂后冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,加入组分6,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1718] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1719] 实施例216及其对照例
[1720]
[1721] 【制法】取组分3,加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约1~5μm的组分4,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与组分1、2混合(必要时磨细),混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[1722] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1723] 实施例217及其对照例
[1724]
[1725] (来自RoquetteAmerican,Inc.的含有15%玉米淀粉和85%α-乳糖一水合物的喷雾干燥固体)
[1726] 【制法】组分4及组分5共溶于或分散于适量热水中,溶液或分散液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未1与组分1及2混合(必要时磨细),加入组分3混匀,加入组分6混匀,以压片压力约1.1t/杵压片(片硬度0.8kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1727] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分6混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1728] 实施例218及其对照例
[1729]
[1730] 【实施例218-1制法】组分3及组分4共溶于或分散于适量热水中,溶液或分散液喷雾干燥或冷冻干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未与已过100目筛)的组分1及组分2混合(必要时磨细,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1731] 【实施例218-2制法】组分1及组分3共溶于或分散于适量热水中,溶液或分散液喷雾干燥或冷冻干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于500nm)粉未1;上述粉未与已过100目筛)的组分2及组分4混合(必要时磨细,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1732] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1733] 实施例219及其对照例
[1734]
[1735] 100(来自Meggle excipients&technology的含有75%α-乳糖一水合物和25%微晶纤维素的喷雾干燥固体)
[1736] 【制法】组分1、3~4共溶于或分散于适量热水得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与组分2混匀,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温25分钟,冷却至室温即可。
[1737] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1738] 实施例220及其对照例
[1739]
[1740] Advantose FS95Fructose(为95%果糖和5%淀粉的共同干燥的物质)。
[1741] 【制法】组分4~5共溶于或分散于适量热水得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、2及组分3混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度75℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1742] 【对照例制法】取组分1、2、4、5,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分3,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1743] 实施例221及其对照例
[1744]
[1745] 【实施例221-1制法】组分4~5共溶于或分散于适量热水得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与过100目筛的组分1、2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90~100℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[1746] 【实施例221-2制法】组分1、4共溶于或分散于适量热水得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与过100目筛的组分2、3、5混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90~100℃并保温16分钟,冷却至室温即可。
[1747] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1748] 实施例222及其对照例
[1749]
[1750] 【实施例222-1制法】取组分3溶于适量酒精中,用所得液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约25~100μm的组分4喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与组分1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1751] 【实施例222-2制法】取组分3溶于适量酒精中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约0.5~1μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与组分2、4混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1752] 【对照例制法】取组分1、3、4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1753] 实施例223及其对照例
[1754]
[1755] 【制法】取组分4溶于适量酒精中,用所得液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约5~25μm的组分5喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3、6~8混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1756] 【对照例制法】取组分1~8,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1757] 实施例224及其对照例
[1758]
[1759]
[1760] 【实施例224-1制法】取组分3、4溶于适量水中得溶液,该溶液喷雾干燥得固体包覆物或分散体(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2混合,以压片压力约1.8t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1761] 【实施例224-2制法】取组分3溶于适量乙醇中得溶液,用该液对悬浮在流化床中已微粉化至平均粒径约40~100μm的组分1喷雾干燥得固体包覆物粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、4混合,以压片压力约1.8t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1762] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1763] 实施例225及其对照例
[1764]
[1765] 【实施例225-1制法】取组分4、5溶于或分散于适量热水中,所得溶液或分散液喷雾干燥得固体包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度
1.2kp,n=5),片再加热至温度90~100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1766] 【实施例225-2制法】取组分1、4溶于或分散于适量(醋酸或盐酸酸化)水中,所得溶液或分散液喷雾干燥得固体包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分2~3、5混合,混匀后以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90~100℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1767] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1768] 实施例226及其对照例
[1769]
[1770] 【制法】组分3~4共溶于适或分散于量酒精中得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的组分1、2、5、6混匀,以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度70~90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1771] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1772] 实施例227及其对照例
[1773]
[1774] 【制法】组分3~4共溶于适或分散于量热水中得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于10nm)粉未1;取组分1、2、5~7混合,过100目筛(必要时磨细),加入上述粉未1,混匀之后以压片压力约0.2t/杵压片(片硬度1.5kp,n=5),片加热至温度95℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1775] 【对照例制法】取组分1~7混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1776] 实施例228及其对照例
[1777]
[1778] 【实施例228-1制法】取组分4用适量热乙醇溶解,加入用适量乙醚溶解的组分1,混匀,溶液喷雾干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分2、3混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90~110℃并保温6分钟,冷却至室温即可。
[1779] 【实施例228-2制法】取组分4用适量热乙醇溶解,加入半量的组分2,使之微粉化至平均粒径约5μm,分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、3及余量的组分2混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1780] 【对照例制法】取已过100目筛(必要时磨细)的组分1~4,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1781] 实施例229及其对照例
[1782]
[1783] Advantose FS95Fructose(为95%果糖和5%淀粉的共同干燥的物质)
[1784] 【制法】取组分3,加入组分4的水分散体(平均粒径约0.5~5μm),混匀,上述分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与组分2及已过100目筛(必要时磨细)的组分1、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度90℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1785] 【对照例制法】取组分1、3~5,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1786] 实施例230及其对照例
[1787]
[1788] 【制法】组分1、3共溶于适量乙醇得溶液,在流化床中用上述溶液对悬浮的60%量的过100目筛(必要时磨细)的组分2喷雾干燥得固体分散物(/体)粉未;上述粉未与过100目筛(必要时磨细)的余量的组分2及组分4混合,混匀之后以压片压力约0.17t/杵压片(片硬度1.3kp,n=5),片再加热至温度70℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1789] 【对照例制法】取组分1~4,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1790] 实施例231及其对照例
[1791]
[1792] 【实施例231-1制法】组分3~4共溶于适或分散于量热酒精中得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未与过100目筛的组分1、2、5混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1793] 【实施例231-2制法】组分1、4共溶于适或分散于量热酒精中得溶液或分散液,上述溶液或分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未与过100目筛的组分2、3、5混合,混匀,以压片压力约1.5t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温10分钟,冷却至室温即可。
[1794] 【对照例制法】取组分1~5,过100目筛(必要时磨细),混合,混匀之后按其实施例同法制备。
[1795] 实施例232及其对照例
[1796]
[1797] 【制法】组分1、3溶于适量热乙醇中,加入组分4,使之微粉化至平均粒径约1~5μm,所得分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未1;上述粉未1与及组分2、5混合,混匀,以压片压力约2.5t/杵压片(片硬度2kp,n=5),片再加热至温度90℃并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1798] 【对照例制法】取组分1~5,混合,混匀,之后按其实施例同法制备。
[1799] 实施例233及其对照例
[1800]
[1801] 【制法】组分1、3溶于适量热乙醇中,所得分散液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未1;上述粉未1与组分2、4、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度65℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1802] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2,混匀之后按其实施例同法制备。
[1803] 实施例234及其对照例
[1804]
[1805] 【制法】组分3溶于适量热乙醇中,加入组分1,使之微粉化至平均粒径约0.5~5μm,所得分散液喷雾干燥得固体包覆物粉未1;上述粉未1与组分2、4、5混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1806] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后按其实施例同法制备。
[1807] 实施例235及其对照例
[1808]
[1809] 【制法】取组分3,加入组分4的水分散体(平均粒径约0.1~1μm),混匀,上述分散液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与组分1、2混合,加入组分5,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度80℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1810] 【对照例制法】取组分1、3~4,混合,过100目筛(必要时磨细),加入组分2、5,混匀之后按其实施例同法制备。
[1811] 实施例236及其对照例
[1812]
[1813]
[1814] 【制法】组分4、5溶于适量水中,所得溶液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未1;上述粉未1与组分1、2、3、6混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85~95℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1815] 【对照例制法】取组分1~6混合,过100目筛(必要时磨细),混匀,之后(其他)按其实施例同法制备。
[1816] 实施例237及其对照例
[1817]
[1818] 【制法】组分3、4、5溶于或分散于适量热水中,所得溶液或分散液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未1;上述粉未与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~2、6混匀,以压片压力约0.28t/杵压片(片硬度2.4kp,n=5),片加热至温度80~90℃并保温8分钟,冷却至室温即可。
[1819] 【对照例制法】取组分1~6,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1820] 实施例238及其对照例
[1821]
[1822] 【制法】组分1~3共溶于或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;组分4、5溶于适量热水中,所得溶液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未2;上述粉未1、2与已过100目筛(必要时磨细)的组分6~7混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度85℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1823] 【对照例制法】组分1~3共溶或分散于适量水中,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分4~7混合,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1824] 实施例239及其对照例
[1825]
[1826]
[1827] 【实施例239-1、2制法】组分4、5溶于适量热水中,所得溶液喷雾干燥得固体分散或包覆物(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分1~3混合,混匀,以压片压力约0.15t/杵压片(片硬度1.2kp,n=5),片再加热至温度90~100℃(实施例239-1)或130~160℃(实施例239-2)并保温5分钟,冷却至室温即可。
[1828] 【对照例制法】取组分1~5,混合,过100目筛(必要时磨细),混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1829] #说明:实施例239-1中组分4为PEG10000,实施例239-2中组分5为葡萄糖,其他相同。
[1830] 实施例240及其对照例
[1831]
[1832] 【实施例240-1制法】组分1、2、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未1;组分4加热熔化,加入已微粉化至平均粒径约1μm的组分5,混匀,冷却,粉碎至100~120目,得固体分散体粉未2;上述粉未1、2混合,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1833] 【实施例240-2制法】组分2、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质或被包覆物平均粒径不大于10nm)粉未1;组分1、4共溶于或分散于适量热水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)(分散质或被包覆物平均粒径不大于100nm)粉未2;上述粉未1、2混合,加入组分5,混匀后装入适宜泡眼或片剂模中,再加热至温度70℃并保温15分钟,冷却至室温即可。
[1834] 【对照例240-1制法】组分1、2、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分4~5混合,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1835] 【对照例240-2制法】组分2、3共溶于适量水,溶液喷雾或冷冻干燥得固体分散物(/体)粉未1;上述粉未1与已过100目筛(必要时磨细)的组分1、4~5混合,混匀之后(其他)按其实施例同法制备。
[1836] 检测例
[1837] 测定实施例(注:实施例为了简洁在表2中以实例表示)及其对照品样品的硬度、硊碎度、口腔内崩解时间及药物溶出量(速度);对实施例及其对照品样品缓缓加热,观察并计录片剂开始软化时的温度;计算孔隙率(以上均测定9次,取平均值)。
[1838] 其中,口腔内崩解时间通过下列试验测定:
[1839] 在健康成为男子的口腔内即口内不含有水分的口腔内使其含有本发明片剂,测定片剂只用唾液完全崩解、直至溶解的时间。
[1840] 其中,药物溶出量(速度)通过下列试验测定:
[1841] 分别取实施例及其对照品样品1片置入装有相同量约23ml测定用液(溶出介质,一般采用pH值约7±0.2的重蒸馏水或者国家药监部门公开标准如药典中列出的测定用液,其他需特别的另行标示或指定)的可精确定量的圆柱形或其他适宜容器,同法震摇容器1分钟,加测定用液至25.00ml(25℃),同法摇匀(上述整个过程需5分钟内完成),5分钟后立即取适量溶出液(溶出液立即用适当的微孔滤膜滤过,自取样至滤过应在30秒钟内完成)作进一步测定。以测得的溶出量占标示量的百分比表示(以上均测定9次,取平均值)。特别说明,测定含有效(活性)成分的中药提取物的溶出量仅测定在说明书中指出的中国国家药品标准规定要测定含量的中药提取物成分(多成分时测定标准规定含量(限度)最高或者说含量最多的成分)的溶出量,其标示量为该成分标准规定的含量限度的中位值即上下限的平均值(有上下限规定时),或者为该成分标准规定的含量的最低限度(仅规定最低限度时),溶出度以该标示量为基准。
[1842] 其中,片剂的孔隙率(Porosity)通过以下的计算式(I)计算出,记载9片的平均值。
[1843] 计算式(I):
[1844]
[1845] 式中,v:片剂的体积w:片剂组分的重量,ρ:构成片剂组分的比重。
[1846] 结果见表2,结果显示,实施例样品有较好的性能:如机械性能被进一步强化,和/或具有较高的孔隙率,和/或具有较好的耐候性(较高的熔点),和/或具有较好的亲水性或口腔内崩解性能,和/或具有较好的药物溶出性能等中一项或数项性能被改善。
[1847] 表2实施例与其对照品的硬度、硊碎度、口腔内崩解时间、药物溶出量、开始软化的温度及孔隙率的测定结果
[1848] 表2实(施)例与其对照例样品的硬度、硊碎度、(口腔内)崩解时间、(药物)溶出量、(开始)软化温度及孔隙率的测定结果
[1849] 表2-1
[1850]
[1851] 表2-2
[1852]
[1853]
[1854] 表2-3
[1855]
[1856] 表2-4
[1857]
[1858] 表2-5
[1859]
[1860]
[1861] 表2-6
[1862]
[1863] 表2-7
[1864]
[1865]
[1866] 表2-8
[1867]
[1868] 表2-9
[1869]
[1870] 表2-10
[1871]
[1872]
[1873] 表2-11
[1874]
[1875] 表2-12
[1876]
[1877]
[1878] 表2-13
[1879]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例73-1 4.9 0.62 35s - 68℃ 36
其对照例 2.2 1.27 66s - 62℃ 38
实例73-2 5.7 0.47 15s - 116℃ 37
其对照例 2.9 1.16 50s - 92℃ 35
实例74-1 7.9 0.19 17s 60 55℃ 37
其对照例 4.8 0.61 45s 34 40℃ 35
实例74-2 7.7 0.21 11s 72 58℃ 36
其对照例 4.3 0.69 40s 38 40℃ 37
实例75-1 5.9 0.43 5s 99 137℃ 42
实例75-2 4.8 0.60 11s 79 103℃ 40
其对照例 2.8 1.17 46s 61 95℃ 41
实例75-3 5.5 0.47 17s 73 106℃ 40
实例75-4 4.3 0.67 28s 67 101℃ 39
其对照例 2.6 1.19 49s 58 94℃ 41
实例76-1 4.7 0.56 22s 68 57℃ 22
实例76-2 5.8 0.42 13s 86 63℃ 23
其对照例 3.2 0.89 46s 42 41℃ 23
实例77-1 5.2 0.53 18s - 58℃ 22
实例77-2 5.8 0.47 12s - 63℃ 20
其对照例 3.5 0.82 36s - 50℃ 21
实例78-1 5.9 0.31 6s 96 98℃ 31
实例78-2 5.2 0.43 11s 81 76℃ 32
实例78-3 4.3 0.61 15s 70 67℃ 34
实例78-4 4.0 0.65 24s 69 66℃ 35
其对照例 2.6 1.12 48s 58 59℃ 33
实例78-5 5.5 0.38 5s 78 83℃ 34
其对照例 2.9 1.03 28s 60 60℃ 36
实例78-6 5.3 0.40 8s 75 88℃ 35
其对照例 2.8 1.07 32s 61 62℃ 34
[1880] 表2-14
[1881]硬度(kg)硊碎度(%)崩解时间 溶 出 量软化温度 孔隙率(%)
(%)
实例79-1 5.7 0.43 11s 76 76℃ 36
实例79-2 4.8 0.52 18s 68 62℃ 37
其对照例 2.8 1.16 36s 55 52℃ 38
实例80-1 6.8 0.32 23s 78 53℃ 63
[1882]实例80-2 7.8 0.19 17s 89 57℃ 65
其对照例 5.7 0.51 48s 57 46℃ 64
实例81-1 6.3 0.34 7s 95 106℃ 40
实例81-2 3.7 0.67 22s 60 49℃ 41
实例81-3 5.0 0.52 15s 79 57℃ 40
其对照例 2.3 1.22 32s 47 46℃ 39
实例81-4 5.3 0.47 12s 67 59℃ 43
其对照例 2.5 1.18 37s 53 47℃ 41
实例81-5 5.6 0.45 16s 64 60℃ 41
其对照例 2.7 1.13 38s 50 48℃ 40
实例82-1 4.4 0.63 36s 58 67℃ 32
其对照例 2.4 1.09 67s 34 56℃ 31
实例82-2 4.2 0.66 30s 53 69℃ 32
实例82-3 5.3 0.48 20s 68 73℃ 34
其对照例 2.8 1.04 49s 38 58℃ 33
实例83-1 5.5 0.51 5s 101 149℃ 46
实例83-2 4.5 0.67 12s 75 121℃ 43
实例83-3 3.8 0.81 20s 68 115℃ 47
其对照例 2.7 1.17 43s 57 106℃ 44
实例83-4 5.1 0.61 10s 81 128℃ 46
其对照例 2.4 1.19 40s 60 107℃ 45
实例84-1 5.8 0.47 11s 100 77℃ 43
实例84-2 4.2 0.68 23s 78 58℃ 45
其对照例 2.8 1.15 38s 36 53℃ 43
[1883] 表2-15
[1884]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例85-1 4.6 0.61 15s 65 69℃ 31
实例85-2 5.5 0.48 11s 76 63℃ 30
其对照例 2.6 1.19 32s 53 48℃ 29
实例86 5.8 0.45 18s 87 53℃ 33
其对照例 3.2 0.96 47s 42 42℃ 34
实例87-1 4.6 0.63 33s 76 53℃ 38
实例87-2 5.7 0.47 23s 89 55℃ 36
其对照例 2.5 1.20 65s 45 40℃ 37
实例88-1 4.6 0.58 11s 101 43℃ 46
实例88-2 5.0 0.50 22s 78 42℃ 43
其对照例 2.3 1.23 56s 56 38℃ 41
实例89-1 5.8 0.46 19s 76 65℃ 33
实例89-2 4.6 0.58 24s 68 55℃ 32
实例89-3 3.9 0.65 33s 59 51℃ 31
其对照例 2.3 1.17 58s 43 47℃ 30
实例90-1 5.9 0.42 16s - 110℃ 33
实例90-2 4.4 0.57 27s - 84℃ 32
[1885]其对照例 2.8 1.05 49s - 80℃ 33
实例90-3 4.6 0.53 25s - 86℃ 36
其对照例 2.7 1.06 46s - 81℃ 34
[1886] 表2-16
[1887]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例91-1 4.4 0.54 15s 67 63℃ 31
实例91-2 5.2 0.46 12s 72 63℃ 31
其对照例 2.6 1.12 52s 46 49℃ 29
实例91-3 5.6 0.43 11s 61 67℃ 31
其对照例 2.4 1.17 50s 43 50℃ 33
实例92-1 6.4 0.37 17s - 76℃ 34
实例92-2 4.5 0.62 35s - 72℃ 32
其对照例 2.3 1.20 63s - 67℃ 33
实例93-1 5.3 0.44 15s - 75℃ 34
实例93-2 4.1 0.63 33s - 65℃ 31
其对照例 2.6 1.12 67s - 38℃ 32
实例94-1 5.6 0.41 14s - 57℃ 37
实例94-2 4.1 0.59 27s - 45℃ 35
其对照例 2.3 1.12 61s - 36℃ 34
实例95-1 4.3 0.62 49s - 59℃ 31
实例95-2 5.7 0.47 35s - 50℃ 33
其对照例 2.4 1.18 75s - 35℃ 32
实例96-1 4.4 0.58 20s - 53℃ 87
实例96-2 4.9 0.51 13s - 47℃ 56
其对照例 2.6 1.13 58s - 43℃ 45
[1888] 表2-17
[1889]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例97-1 5.5 0.41 23s - 73℃ 45
实例97-2 4.9 0.55 15s - 67℃ 46
实例97-3 5.1 0.49 6s - 63℃ 47
其对照例 2.1 1.23 56s - 56℃ 45
实例98-1 6.2 0.33 15s - 110℃ 25
实例98-2 5.4 0.47 19s - 117℃ 26
实例98-3 5.8 0.40 21s - 120℃ 25
其对照例 3.2 0.89 50s - 105℃ 24
实例98-4 6.0 0.36 19s - 128℃ 25
其对照例 2.7 0.97 54s - 105℃ 27
实例99-1 6.4 0.33 8s 99 114℃ 43
实例99-2 5.3 0.47 15s 78 102℃ 44
其对照例 2.7 1.18 52s 57 94℃ 41
实例99-3 4.8 0.55 26s 75 98℃ 45
其对照例 2.4 1.23 57s 53 93℃ 42
实例100-1 4.5 0.65 8s 88 56℃ 46
[1890]实例100-2 5.6 0.51 3s 73 52℃ 49
实例100-3 3.8 0.88 22s 61 44℃ 48
其对照例 2.2 1.25 40s 52 38℃ 47
实例101-1 5.9 0.48 13s 73 86℃ 44
实例101-2 4.3 0.67 20s 86 42℃ 42
其对照例 2.1 1.28 47s 42 33℃ 43
实例102-1 5.7 0.40 5s 76 65℃ 46
实例102-2 4.8 0.60 13s 51 58℃ 47
实例102-3 3.8 0.71 23s 42 45℃ 47
其对照例 2.6 1.22 40s 33 40℃ 48
[1891] 表2-18
[1892]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例103-1 5.3 0.51 17s - 62℃ 40
实例103-2 4.9 0.63 28s - 54℃ 42
其对照例 2.6 1.25 63s - 43℃ 43
实例104-1 5.8 0.45 15s 78 58℃ 27
实例104-2 5.2 0.52 25s 65 49℃ 26
实例104-3 4.0 0.63 36s 58 44℃ 25
其对照例 2.8 0.99 68s 39 33℃ 24
实例105-1 4.3 0.68 22s - 41℃ 22
实例105-2 5.4 0.47 15s - 47℃ 21
其对照例 3.1 0.95 47s - 30℃ 21
实例106-1 4.5 0.67 25s - 56℃ 34
实例106-2 5.4 0.50 17s - 64℃ 32
其对照例 2.3 1.21 65s - 42℃ 33
实例107-1 4.8 0.57 28s 53 63℃ 34
其对照例 2.3 1.17 65s 35 46℃ 32
实例107-2 5.2 0.49 10s 92 125℃ 45
其对照例 3.0 1.0 40s 55 104℃ 46
实例108-1 6.4 0.36 15s - 70℃ 33
实例108-2 4.1 0.68 26s - 56℃ 35
实例108-3 5.2 0.51 19s - 61℃ 33
其对照例 2.4 1.20 58s - 51℃ 34
实例109-1 4.1 0.65 4s - 47℃ 76
其对照例 2.4 1.15 10s - 38℃ 78
实例109-2 5.3 0.50 2s - 57℃ 87
其对照例 3.0 0.90 7s - 41℃ 85
[1893] 表2-19
[1894]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例110-1 5.1 0.47 12s - 54℃ 50
实例110-2 5.7 0.42 8s - 55℃ 49
其对照例 3.6 0.86 36s - 45℃ 51
实例110-3 6.3 0.36 4s - 73℃ 50
[1895]其对照例 3.5 0.89 24s - 46℃ 52
实例110-4 4.6 0.58 20s - 57℃ 55
其对照例 3.3 0.93 35s - 48℃ 53
实例111-1 6.2 0.40 15s - 68℃ 23
实例111-2 4.8 0.54 22s - 49℃ 24
其对照例 3.7 0.81 46s - 41℃ 23
实例111-3 5.9 0.45 12s - 52℃ 27
实例111-4 6.0 0.42 6s - 75℃ 25
其对照例 3.5 0.83 35s - 42℃ 26
实例111-5 6.6 0.37 8s - 79℃ 24
其对照例 3.9 0.76 40s - 41℃ 27
实例112-1 4.7 0.56 4s 101 56℃ 76
实例112-2 4.3 0.61 6s 78 51℃ 75
其对照例 3.2 0.91 13s 65 37℃ 78
实例113-1 5.0 0.47 23s - 61℃ 29
实例113-2 6.7 0.32 12s - 67℃ 28
其对照例 3.3 0.81 49s - 53℃ 27
实例114-1 4.9 0.52 20s - 57℃ 38
其对照例 2.4 1.18 60s - 32℃ 40
实例114-2 4.2 0.61 26s - 61℃ 44
其对照例 2.6 1.12 65s - 44℃ 42
实例114-3 5.6 0.48 12s - 69℃ 41
其对照例 2.8 1.02 40s - 42℃ 43
实例115-1 6.3 0.35 11s 92 69℃ 31
实例115-2 5.4 0.48 16s 68 66℃ 33
实例115-3 4.1 0.63 28s 52 60℃ 33
其对照例 2.8 0.97 57s 38 48℃ 32
[1896] 表2-20
[1897]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例116-1 4.3 0.62 18s - 67℃ 43
实例116-2 3.8 0.78 13s - 53℃ 45
其对照例 2.2 1.25 52s - 45℃ 43
实例116-3 4.8 0.53 5s - 73℃ 45
其对照例 2.4 1.20 34s - 45℃ 47
实例117-1 5.8 0.42 8s - 112℃ 37
实例117-2 4.2 0.65 17s - 101℃ 38
其对照例 2.5 1.18 40s - 96℃ 36
实例117-3 5.0 0.53 11s - 106℃ 38
其对照例 2.3 1.22 45s - 98℃ 37
实例117-4 4.8 0.57 13s - 109℃ 36
其对照例 2.2 1.24 49s - 97℃ 38
实例118-1 4.4 0.65 4s - 65℃ 41
实例118-2 3.6 0.87 7s - 43℃ 42
[1898]其对照例 2.1 1.26 23s - 35℃ 43
实例118-3 4.8 0.60 2s - 75℃ 44
其对照例 2.3 1.20 21s - 35℃ 46
实例119-1 5.9 0.41 15s 101 115℃ 35
实例119-2 5.1 0.52 22s 83 112℃ 34
其对照例 2.8 1.16 35s 65 100℃ 33
实例119-3 4.8 0.55 12s 80 108℃ 34
其对照例 2.5 1.19 33s 63 101℃ 35
实例120-1 5.9 0.48 8s - 78℃ 46
实例120-2 4.7 0.59 15s - 60℃ 47
其对照例 2.4 1.18 28s - 54℃ 45
实例121-1 5.9 0.40 4s 101 136℃ 44
实例121-2 5.1 0.52 10s 82 125℃ 42
其对照例 2.6 1.15 37s 70 113℃ 43
实例121-3 4.8 0.55 15s 93 137℃ 45
其对照例 2.3 1.19 39s 68 115℃ 44
实例121-4 5.7 0.45 7s 101 143℃ 44
其对照例 2.8 1.10 33s 72 114℃ 42
实例122-1 5.8 0.42 11s 92 93℃ 43
实例122-2 5.3 0.50 18s 68 81℃ 43
其对照例 2.7 1.13 43s 53 55℃ 41
实例122-3 4.2 0.61 27s 76 60℃ 42
其对照例 2.4 1.13 45s 55 56℃ 43
实例123-1 5.5 0.51 15s 98 65℃ 39
实例123-2 4.9 0.58 13s 85 61℃ 39
其对照例 3.0 0.89 31s 68 57℃ 40
实例123-3 6.6 0.32 7s 86 73℃ 43
其对照例 3.2 0.85 30s 69 57℃ 41
实例124-1 5.8 0.38 9s 92 77℃ 36
实例124-2 4.6 0.61 15s 76 71℃ 38
其对照例 2.1 1.25 40s 62 42℃ 37
实例124-3 4.9 0.57 16s 74 74℃ 38
其对照例 2.3 1.21 43s 60 41℃ 36
实例125-1 6.4 0.34 6s 101 76℃ 45
实例125-2 5.5 0.52 12s 99 72℃ 45
实例125-3 5.3 0.54 13s 87 70℃ 45
其对照例 2.0 1.26 37s 76 54℃ 47
实例125-4 4.8 0.60 12s 86 74℃ 44
其对照例 1.8 1.30 34s 75 53℃ 46
[1899] 表2-21
[1900]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例126-1 5.7 0.47 7s 95 85℃ 40
实例126-2 4.9 0.61 12s 79 76℃ 42
[1901]其对照例 2.4 1.20 37s 55 52℃ 41
实例126-3 4.9 0.61 12s 75 76℃ 42
其对照例 2.2 1.23 38s 56 51℃ 43
实例126-4 3.8 0.81 17s 68 55℃ 42
其对照例 2.0 1.27 48s 53 50℃ 44
实例127-1 5.0 0.54 7s 93 76℃ 46
其对照例 2.5 1.12 35s 47 51℃ 43
实例127-2 5.8 0.43 9s 87 72℃ 44
其对照例 3.3 0.97 40s 47 50℃ 46
实例128-1 4.3 0.63 7s 78 48℃ 59
其对照例 2.4 1.18 18s 58 36℃ 57
实例128-2 4.8 0.57 3s 92 63℃ 58
其对照例 2.2 1.23 13s 75 36℃ 56
实例129 5.0 0.52 12s 102 48℃ 31
其对照例 2.6 1.11 31s 67 32℃ 30
实例130-1 5.8 0.43 10s 90 117℃ 28
其对照例 2.9 1.06 27s 69 95℃ 26
实例130-2 5.2 0.48 14s 83 121℃ 27
其对照例 2.7 1.12 32s 65 97℃ 29
实例131-1 5.8 0.42 14s 87 68℃ 45
实例131-2 4.5 0.58 24s 67 56℃ 43
其对照例 3.0 0.90 48s 45 48℃ 44
实例131-3 4.6 0.60 9s 101 56℃ 45
其对照例 2.8 0.92 40s 53 46℃ 46
实例132-1 5.6 0.43 17s 85 58℃ 26
其对照例 3.5 0.81 62s 52 40℃ 28
实例132-2 4.8 0.57 8s 97 51℃ 27
其对照例 3.1 0.89 47s 58 37℃ 29
实例133-1 5.9 0.43 15s 84 76℃ 34
实例133-2 4.3 0.65 25s 63 69℃ 34
其对照例 2.8 1.13 61s 52 56℃ 35
实例134-1 5.9 0.37 14s 106 51℃ 38
实例134-2 5.4 0.46 18s 89 48℃ 39
其对照例 4.3 0.67 33s 60 44℃ 38
[1902] 表2-22
[1903]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例135 4.9 0.65 36s - 47℃ 18
其对照例 3.7 0.81 53s - 38℃ 17
实例136 4.7 0.61 5s - 58℃ 91
其对照例 2.8 0.92 35s - 45℃ 90
实例137-1 5.2 0.48 9s 150 58℃ 38
实例137-2 4.7 0.57 19s 89 56℃ 38
[1904]其对照例 2.6 1.12 57s 73 47℃ 37
实例138-1 5.7 0.43 15s 91 73℃ 37
实例138-2 4.5 0.55 21s 76 61℃ 34
其对照例 2.3 1.18 48s 47 37℃ 36
实例138-3 4.4 0.65 12s 118 45℃ 35
其对照例 2.1 1.23 40s 56 34℃ 37
实例139-1 5.6 0.47 8s - 92℃ 31
实例139-2 4.3 0.61 17s - 67℃ 31
其对照例 2.4 1.23 35s - 56℃ 28
实例139-3 4.4 0.67 18s - 81℃ 29
其对照例 2.0 1.29 41s - 53℃ 30
实例139-4 6.8 0.32 9s - 96℃ 32
其对照例 3.6 0.85 37s - 80℃ 30
实例140-1 5.9 0.37 6s 112 87℃ 53
实例140-2 4.3 0.65 16s 79 75℃ 53
其对照例 2.4 1.19 32s 68 56℃ 55
实例140-3 4.5 0.63 9s 101 79℃ 52
其对照例 2.1 1.22 39s 52 53℃ 53
实例140-4 6.7 0.35 4s 125 98℃ 51
其对照例 3.3 0.98 25s 78 82℃ 53
实例141-1 5.6 0.41 6s 157 79℃ 37
实例141-2 4.2 0.57 16s 89 62℃ 37
其对照例 2.7 1.18 36s 72 38℃ 39
实例141-3 3.8 0.80 10s 135 69℃ 36
其对照例 1.9 1.32 43s 65 35℃ 38
实例141-4 6.5 0.35 4s 116 159℃ 35
其对照例 3.3 0.87 28s 53 150℃ 37
实例142-1 5.9 0.30 7s 118 97℃ 31
实例142-2 4.5 0.52 16s 81 84℃ 28
其对照例 2.9 1.07 36s 62 81℃ 30
[1905] 表2-23
[1906]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例143-1 5.6 0.40 9s 89 79℃ 45
实例143-2 4.2 0.58 17s 61 57℃ 45
其对照例 2.7 1.15 46s 45 41℃ 47
实例144 5.8 0.46 23s - 76℃ 33
其对照例 2.9 1.03 64s - 52℃ 34
实例145-1 6.5 0.38 9s - 89℃ 29
实例145-2 4.8 0.52 17s - 76℃ 26
其对照例 3.0 0.93 42s - 55℃ 28
实例146 6.5 0.37 20s - 73℃ 30
其对照例 3.2 0.89 42s - 37℃ 32
实例147-1 5.4 0.57 14s 98 89℃ 38
[1907]其对照例 2.5 1.12 57s 52 56℃ 39
实例147-2 4.2 0.68 9s 102 77℃ 36
其对照例 2.0 1.24 40s 63 44℃ 37
实例148-1 6.0 0.38 15s 92 67℃ 34
其对照例 2.8 1.08 54s 46 52℃ 36
实例148-2 5.7 0.43 4s 87 121℃ 41
其对照例 3.1 0.93 37s 56 88℃ 40
实例148-3 4.5 0.62 12s 78 112℃ 34
其对照例 2.6 1.12 40s 51 104℃ 35
实例149-1 4.8 0.59 32s 76 65℃ 40
其对照例 2.6 1.12 61s 32 36℃ 42
实例149-2 5.3 0.51 3s 93 123℃ 66
其对照例 2.8 1.06 18s 47 86℃ 65
实例149-3 5.7 0.45 11s 85 117℃ 44
其对照例 3.0 0.98 29s 42 108℃ 45
实例150-1 5.1 0.55 5s - 82℃ 47
其对照例 2.8 1.08 26s - 53℃ 45
实例150-2 4.5 0.63 3s - 132℃ 63
其对照例 2.3 1.19 16s - 89℃ 65
实例150-3 5.5 0.47 14s - 124℃ 41
其对照例 3.1 0.94 39s - 113℃ 40
实例151-1 5.9 0.39 13s 92 85℃ 31
实例151-2 4.3 0.57 19s 62 68℃ 31
其对照例 2.4 1.12 58s 42 52℃ 33
实例151-3 4.0 0.65 12s 99 78℃ 34
其对照例 2.1 1.22 50s 48 56℃ 32
[1908] (说明:实施例143及其对照例中测定丹参酮ⅡA的溶出量;实施例148及其对照例中测定齐墩果酸的溶出量;以测得的片中上述成分的总量作为其溶出量的参照基准)[1909] 表2-24
[1910]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例152-1 4.9 0.67 4s 101 82℃ 42
实例152-2 3.3 0.89 13s 92 46℃ 44
实例152-3 4.0 0.78 6s 82 48℃ 45
其对照例 2.2 1.26 28s 65 42℃ 43
实例153-1 5.8 0.52 9s 100 98℃ 32
实例153-2 4.9 0.69 18s 88 92℃ 31
实例153-3 3.6 0.83 26s 73 90℃ 32
其对照例 2.7 1.14 46s 56 87℃ 33
实例154-1 4.8 0.64 7s 100 102℃ 30
实例154-2 4.6 0.68 9s 95 98℃ 33
实例154-3 5.3 0.57 13s 90 99℃ 32
其对照例 3.1 0.99 49s 60 95℃ 31
实例155-1 5.3 0.55 15s 90 101℃ 36
[1911]实例155-2 4.8 0.61 16s 93 99℃ 37
其对照例 3.2 0.94 52s 57 96℃ 38
实例156-1 4.5 0.73 18s 92 78℃ 42
实例156-2 3.6 0.88 20s 85 61℃ 44
其对照例 2.1 1.26 46s 42 57℃ 43
实例157-1 4.8 0.61 8s 99 65℃ 31
实例157-2 4.2 0.69 10s 92 59℃ 34
实例157-3 5.8 0.52 7s 80 57℃ 33
其对照例 2.7 1.18 43s 47 53℃ 32
实例158 4.9 0.64 20s 99 62℃ 31
其对照例 3.2 0.95 26s 53 57℃ 33
实例159-1 5.4 0.55 15s 88 88℃ 23
实例159-2 4.3 0.67 19s 71 62℃ 25
实例159-3 6.4 0.43 11s 60 67℃ 24
其对照例 3.2 0.97 56s 37 57℃ 26
[1912] 表2-25
[1913]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例160-1 4.9 0.60 21s 82 62℃ 32
实例160-2 4.4 0.68 26s 76 60℃ 34
其对照例 2.8 1.08 68s 38 57℃ 33
实例161 4.7 0.66 13s 91 72℃ 33
其对照例 2.1 1.21 45s 38 36℃ 35
实例162-1 5.3 0.60 23s 76 65℃ 32
实例162-2 4.2 0.72 29s 52 61℃ 35
实例162-3 5.8 0.52 17s 44 63℃ 33
其对照例 2.8 1.12 62s 33 58℃ 34
实例163-1 5.3 0.55 9s 69 89℃ 62
实例163-2 4.8 0.61 6s 55 64℃ 58
实例163-3 5.9 0.50 4s 49 66℃ 60
其对照例 3.8 0.86 28s 38 56℃ 61
实例164-1 4.6 0.63 16s 88 - 57
实例164-2 4.0 0.72 20s 76 - 55
实例164-3 4.8 0.60 22s 51 - 56
其对照例 2.4 1.16 41s 38 - 57
实例165-1 3.9 0.78 19s 99 67℃ 32
实例165-2 5.3 0.58 11s 78 65℃ 33
其对照例 3.1 0.89 24s 56 58℃ 34
实例166-1 4.0 0.72 12s 93 83℃ 50
实例166-2 4.4 0.68 8s 91 75℃ 51
实例166-3 5.2 0.57 4s 58 72℃ 52
其对照例 2.7 1.11 26s 41 40℃ 53
实例167-1 3.0 0.98 22s 101 45℃ 46
实例167-2 5.8 0.51 11s 86 51℃ 47
其对照例 2.2 1.18 24s 70 43℃ 48
[1914]
[1915] 表2-26
[1916]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例168 3.3 0.78 6s 98 58℃ 76
其对照例 2.6 1.09 8s 56 53℃ 73
实例169 5.2 0.53 12s 99 40℃ 41
其对照例 2.5 1.12 43s 32 35℃ 38
实例170-1 4.0 0.65 27s 43 61℃ 41
实例170-2 4.9 0.58 18s 67 97℃ 45
其对照例 2.3 1.18 67s 21 55℃ 43
实例171 4.8 0.60 32s 79 47℃ 36
其对照例 2.6 1.18 56s 41 33℃ 38
实例172-1 3.8 0.82 8s 67 55℃ 52
实例172-2 4.6 0.68 4s 89 62℃ 57
其对照例 2.0 1.23 20s 34 48℃ 54
实例173-1 4.2 0.72 10s 92 59℃ 30
实例173-2 4.8 0.68 7s 101 62℃ 32
实例173-3 6.8 0.39 6s 75 56℃ 29
其对照例 3.2 0.91 40s 47 53℃ 31
实例174-1 3.6 0.88 19s 101 45℃ 36
实例174-2 4.8 0.71 12s 83 44℃ 34
其对照例 2.1 1.22 52s 56 40℃ 37
实例175 4.5 0.63 15s 52 85℃ 65
其对照例 2.6 1.21 39s 24 36℃ 68
[1917] 表2-27
[1918]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例176-1 4.4 0.69 6s 91 57℃ 53
实例176-2 5.2 0.53 4s 102 61℃ 51
其对照例 2.6 1.16 26s 57 51℃ 56
实例177 6.8 0.35 8s 101 62℃ 23
其对照例 2.7 1.18 67s 68 53℃ 25
实例178-1 4.5 0.64 6s 75 107℃ 33
实例178-2 5.3 0.55 4s 89 108℃ 31
实例178-3 6.3 0.41 9s 58 109℃ 33
其对照例 3.2 0.89 43s 37 105℃ 35
实例179-1 5.7 0.45 10s 101 85℃ 32
实例179-2 5.1 0.52 18s 88 83℃ 33
实例179-3 6.8 0.34 8s 81 86℃ 31
其对照例 3.3 0.86 37s 62 81℃ 35
实例180-1 5.3 0.52 14s 95 48℃ 28
实例180-2 4.8 0.63 18s 57 45℃ 30
其对照例 3.0 0.89 65s 29 44℃ 31
实例181-1 4.9 0.61 11s 93 108℃ 32
[1919]实例181-2 5.6 0.52 8s 78 109℃ 33
其对照例 3.3 0.89 37s 51 104℃ 35
实例182-1 5.2 0.54 3s 102 127℃ 83
实例182-2 4.5 0.68 8s 83 92℃ 85
其对照例 2.6 1.07 26s 65 86℃ 88
[1920] 表2-28
[1921]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例183-1 4.7 0.65 18s 91 68℃ 50
实例183-2 4.9 0.61 15s 83 49℃ 49
实例183-3 5.6 0.53 12s 57 51℃ 47
其对照例 2.4 1.12 47s 43 43℃ 52
实例184-1 5.0 0.57 9s 96 86℃ 29
实例184-2 4.2 0.71 12s 83 38℃ 31
实例184-3 4.8 0.63 6s 71 41℃ 30
其对照例 2.3 1.16 43s 38 33℃ 33
实例185-1 6.7 0.39 11s 91 89℃ 33
实例185-2 4.5 0.65 15s 76 42℃ 31
实例185-3 5.8 0.47 6s 63 64℃ 32
其对照例 2.6 1.08 42s 35 37℃ 30
实例186-1 6.8 0.35 9s 102 81℃ 26
实例186-2 5.2 0.48 16s 88 59℃ 28
实例186-3 5.9 0.42 12s 80 61℃ 27
其对照例 3.3 0.86 47s 68 53℃ 30
实例187-1 6.3 0.39 6s 102 - 51
实例187-2 5.5 0.48 12s 89 - 54
其对照例 3.2 0.87 33s 68 - 56
实例188 4.8 0.56 2s 101 - 80
其对照例 2.6 1.12 38s 70 - 83
实例189-1 6.3 0.41 4s 101 89℃ 35
实例189-2 5.0 0.56 8s 87 39℃ 37
实例189-3 5.4 0.50 13s 75 41℃ 36
其对照例 3.6 0.85 32s 63 35℃ 38
实例190-1 5.5 0.54 5s 99 88℃ 55
实例190-2 5.3 0.50 8s 73 53℃ 56
其对照例 3.4 0.89 31s 46 48℃ 58
[1922] 表2-29
[1923]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例191-1 5.8 0.48 12s 101 - 32
实例191-2 6.0 0.43 15s 86 - 33
其对照例 3.0 0.91 38s 48 - 36
实例192-1 4.3 0.64 9s 87 56℃ 27
实例192-2 5.4 0.51 6s 50 57℃ 25
其对照例 3.2 0.92 42s 38 52℃ 28
[1924]实例193-1 4.2 0.65 11s 78 65℃ 43
实例193-2 4.8 0.58 8s 86 66℃ 42
实例193-3 5.5 0.49 5s 60 70℃ 41
其对照例 2.8 1.06 27s 38 62℃ 45
实例194-1 3.7 0.85 11s 97 126℃ 46
实例194-2 6.4 0.41 7s 76 131℃ 43
其对照例 3.3 0.93 23s 58 123℃ 47
实例195-1 4.2 0.67 17s 101 42℃ 32
实例195-2 5.8 0.47 9s 87 44℃ 31
其对照例 3.1 0.92 40s 68 39℃ 33
实例196-1 5.2 0.50 20s 99 55℃ 29
实例196-2 6.9 0.38 15s 78 60℃ 28
其对照例 3.3 0.88 45s 52 47℃ 31
实例197-1 5.3 9.53 18s 92 52℃ 28
实例197-2 6.6 0.41 13s 72 60℃ 27
其对照例 3.0 0.92 41s 50 48℃ 30
实例198-1 4.9 0.60 9s 85 66℃ 29
实例198-2 5.6 0.51 8s 96 73℃ 28
实例198-3 6.5 0.42 6s 72 97℃ 27
其对照例 3.0 0.93 43s 51 58℃ 31
[1925] 表2-30
[1926]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例199-1 4.9 0.54 2s 101 87℃ 87
实例199-2 4.3 0.62 7s 80 72℃ 86
其对照例 2.6 1.19 20s 68 39℃ 84
实例200-1 6.1 0.41 14s 99 88℃ 26
实例200-2 5.8 0.46 17s 93 78℃ 25
实例200-3 5.2 0.53 23s 73 65℃ 27
其对照例 3.3 0.93 52s 58 57℃ 28
实例201-1 4.8 0.61 7s 94 103℃ 55
实例201-2 4.5 0.67 9s 88 71℃ 54
实例201-3 5.3 0.51 5s 67 62℃ 53
其对照例 2.4 1.16 27s 56 57℃ 57
实例202-1 5.5 0.53 26s 86 94℃ 26
实例202-2 6.2 0.40 17s 65 68℃ 28
其对照例 3.3 0.95 68s 42 65℃ 29
实例203-1 4.8 0.63 7s 102 83℃ 51
实例203-2 4.2 0.71 9s 88 51℃ 53
实例203-3 5.6 0.52 5s 78 61℃ 50
其对照例 2.4 1.17 27s 66 47℃ 55
实例204-1 4.8 0.62 12s 94 59℃ 28
实例204-2 5.9 0.48 6s 102 82℃ 27
实例204-3 5.1 0.56 8s 85 64℃ 29
[1927]其对照例 2.9 1.04 49s 74 55℃ 31
实例205-1 4.0 0.67 8s 92 51℃ 31
实例205-2 5.8 0.48 17s 73 46℃ 29
其对照例 2.2 1.21 62s 61 41℃ 33
[1928] 表2-31
[1929]硬度(kg) 硊碎度(%) 崩解时间 溶出量(%) 软化温度 孔隙率(%)
实例206-1 4.6 0.62 23s 85 60℃ 28
实例206-2 5.1 0.54 15s 62 62℃ 26
其对照例 2.8 1.03 68s 47 57℃ 30
实例207-1 4.5 0.64 9s 91 108℃ 52
实例207-2 6.1 0.45 6s 65 107℃ 51
其对照例 2.7 1.06 25s 48 104℃ 53
实例208-1 5.9 0.48 9s 78 93℃ 38
实例208-2 4.3 0.67 11s 43 76℃ 36
其对照例 1.8 1.32 37s 29 53℃ 37
实例208-3 3.3 0.89 25s 36 70℃ 38
其对照例 1.9 1.30 48s 27 65℃ 36
实例209-1 5.3 0.53 6s 85 87℃ 51
实例209-2 4.9 0.61 9s 63 67℃ 52
其对照例 2.3 1.18 38s 41 58℃ 55
实例210 4.3 0.63 3s - 52℃ 63
其对照例 2.9 0.96 11s - 39℃ 67
实例211-1 5.0 0.43 15s - 55℃ 34
其对照例 2.8 0.92 32s - 47℃ 36
实例211-2 5.6 0.37 11s - 53℃ 35
实例211-3 5.4 0.39 9s - 58℃ 38
其对照例 3.2 0.86 24s - 45℃ 37
实例212 5.1 0.45 10s - 55℃ 36
其对照例 3.0 0.88 31s - 33℃ 34
实例213-1 5.5 0.40 23s 92 55℃ 23
实例213-2 4.8 0.58 45s 59 47℃ 25
其对照例 3.0 0.90 56s 47 42℃ 23
实例214-1 5.0 0.49 19s 82 69℃ 32
实例214-2 5.4 0.40 15s 95 62℃ 31
其对照例 2.9 1.05 43s 69 56℃ 33
[1930] 表2-32
[1931]
[1932]
[1933] 表2-33
[1934]
[1935] 表2-34
[1936]
[1937]
[1938] 表2-35
[1939]
[1940] 附:参考文献
[1941] 1、徐翠云,国内外纳米科技研究应用现状及发展趋势分析,中国粉体技术,2002(8)3:32-36。
[1942] 2、张立德,纳米材料研究的进展与我国的对策,科技导报,2000,10:33-34。
[1943] 3、白春礼,纳米科技及其发展进展,中国工程咨询,2000,4:38-41
[1944] 4、张立德、牟季美著,纳米材料和纳米结构,北京:科学出版社,2001,99-102。
[1945] 5、徐国财、张立德著,纳米复合材料,北京:材料科学与工程出版中心,2001,101-105。
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